用于增加编码的致病抗原表达的包含或编码组蛋白茎环和聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号的核酸
阅读：392发布：2020-07-12
专利汇可以提供用于增加编码的致病抗原表达的包含或编码组蛋白茎环和聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号的核酸专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种核酸序列，所述核酸序列包含或编码：编码区，所述编码区编码至少一种包含致病 抗原 或其 片段 、变体或衍 生物 的肽或蛋白，至少一个组蛋白茎环和聚腺苷酸序列或聚腺苷 酸化 信号 。此外，本发明提供所述核酸用于增加所编码的肽或蛋白的表达的应用。还公开了其用于制备药物组合物、特别是 疫苗 (例如，用于 治疗 传染病)的应用。本发明还描述了利用包含或编码组蛋白茎环和聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号的核酸增加包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白的表达的方法。，下面是用于增加编码的致病抗原表达的包含或编码组蛋白茎环和聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号的核酸专利的具体信息内容。
1.核酸序列，其包含或编码：
a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
b)至少一种组蛋白茎环，和
c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原。
2.根据权利要求1所述的核酸序列，其中所述传染病是细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等。
3.根据权利要求1或2所述的核酸序列，其中所述致病抗原来源于选自下述列表的病原体：鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)，无形体属(Anaplasma genus)，Anaplasma phagocytophilum，猫钩虫(Ancylostoma braziliense)，十二 指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)，溶血隐秘杆菌(Arcanobacterium haemolyticum)，人蛔虫(Ascaris lumbricoides)，曲霉菌属(Aspergillus genus)，星状病毒科(Astroviridae)，巴贝虫属(Babesia genus)，炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)，蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)，汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)，BK病毒，人芽囊原虫(Blastocystis hominis)，皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)，百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)，伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)，疏螺旋体属(Borrelia genus)，疏螺旋体属物种(Borrelia spp)，布鲁杆菌属(Brucella genus)，马来丝虫(Brugia malayi)，布尼亚病毒科(Bunyaviridae)，洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)和其他伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)物种，鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)，类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)，嵌杯病毒科(Caliciviridae)，弯曲杆菌属(Campylobacter genus)，白色念珠菌(Candida albicans)，念珠菌属物种(Candida spp)，砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)，肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)，鹦鹉热衣原体(Chlamydophila psittaci)，CJD朊病毒，华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)，肉毒梭菌(Clostridium botulinum)，艰难梭菌(Clostridium difficile)，产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)，产气荚膜梭菌，梭菌属物种(Clostridium spp)，破伤风梭菌(Clostridium tetani)，球孢菌属物种(Coccidioides spp)，冠状病毒，白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)，伯内特考克斯体(Coxiella burnetii)，克里米亚-刚果出血热病毒，新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)，隐孢子虫属(Cryptosporidium genus)，巨细胞病毒(CMV)，登革热病毒(DEN-1，DEN-2，DEN-3和DEN-4)，脆弱双核阿米巴(Dientamoeba fragilis)，埃博拉病毒(EBOV)，棘球属(Echinococcus genus)，恰菲埃里希氏体(Ehrlichia chaffeensis)，尤氏埃里希氏体(Ehrlichia ewingii)，埃里希氏体属(Ehrlichia genus)，溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)，肠球菌属(Enterococcus genus)，肠道病毒属，肠道病毒，主要为柯萨奇病毒A病毒和肠道病毒71(EV71)，表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp)，埃巴病毒(EBV)，大肠杆菌(Escherichia coli)O157：H7，O111和O104：H4，肝片形吸虫(Fasciola hepatica)和巨大片形吸虫(Fasciola gigantica)，FFI朊病毒，丝虫目(Filarioidea)超家族，黄病毒，土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)，梭杆菌属(Fusobacterium genus)，白地霉(Geotrichum candidum)，肠贾第虫(Giardia intestinalis)，颚口线虫属物种(Gnathostoma spp)，GSS朊病毒，瓜纳里托病毒，杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，亨尼病毒属(亨德拉病毒尼帕病毒)，甲型肝炎病毒，乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)，丁型肝炎病毒，戊型肝炎病毒，单纯疱疹病毒1和
2(HSV-1和HSV-2)，荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)，HIV(人免疫缺陷病毒)，威尼克何德霉(Hortaea werneckii)，人博卡病毒(HBoV)，人疱疹病毒6(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7)，人偏肺病毒(hMPV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人副流感病毒(HPIV)，日本脑炎病毒，JC病毒，胡宁病毒，金氏金氏菌(Kingella kingae)，肉芽肿杆菌(Klebsiella granulomatis)，库鲁朊病毒，拉沙病毒，嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila)，利什曼原虫属(Leishmania genus)，钩端螺旋体属(Leptospira genus)，单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)，Machupo病毒，马拉色霉菌属物种(Malassezia spp)，马堡病毒，麻疹病毒，横川后殖吸虫(Metagonimus yokagawai)，微孢子虫门(Microsporidia phylum)，传染性软疣病毒(MCV)，腮腺炎病毒，麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)和Mycobacterium lepromatosis，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)，肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)，福氏耐格里原虫(Naegleria fowleri)，美洲板口线虫(Necator americanus)，淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)，脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)，星状诺卡尔菌(Nocardia asteroides)，诺卡尔菌属物种(Nocardia spp)，旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)，恙虫热立克次体(Orientia tsutsugamushi)，正粘病毒科(Orthomyxoviridae)(流感)，巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)，并殖吸虫属物种(Paragonimus spp)，卫斯特曼并殖吸虫(Paragonimus westermani)，细小病毒B19，巴斯德菌属(Pasteurella genus)，疟原虫属(Plasmodium genus)，杰氏肺囊虫(Pneumocystis jirovecii)，脊髓灰质炎病毒，狂犬病病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，鼻病毒属，鼻病毒，痘立克次体(Rickettsia akari)，立克次体属(Rickettsia genus)，普氏立克次体(Rickettsia prowazekii)，立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)，斑疹伤寒立克次体(Rickettsia typhi)，裂谷热病毒，轮状病毒属，风疹病毒，萨比亚病毒，沙门菌属(Salmonella genus)，疥螨(Sarcoptes scabiei)，SARS冠状病毒，血 吸虫属(Schistosoma genus)，志贺菌 属(Shigella genus)，辛诺柏病毒，汉坦病毒属，申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)，葡萄球菌属(Staphylococcus genus)，葡萄球菌属，无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)，绦虫属(Taenia genus)，猪肉绦虫(Taenia solium)，蜱传脑炎病毒(TBEV)，犬弓蛔线虫(Toxocara canis)或猫弓蛔虫(Toxocara cati)，鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)，苍白密螺旋体(Treponema pallidum)，旋毛线虫(Trichinella spiralis)，阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)，发癣菌属物种(Trichophyton spp)，鞭形鞭虫(Trichuris trichiura)，布鲁斯锥虫(Trypanosoma brucei)，克鲁斯锥虫(Trypanosoma cruzi)，尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，重型天花或类天花，vCJD朊病毒，委内瑞拉马脑炎病毒，霍乱弧菌(Vibrio cholerae)，西尼罗河病毒，西部马脑炎病毒，班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)，黄热病病毒，小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)，鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)和假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的核酸序列，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属(Plasmodium)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，登革热病毒，砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，狂犬病病毒和黄热病病毒。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的核酸序列，其中所述致病抗原选自：
●当所述传染病是HIV，优选是人免疫缺陷病毒的感染时：HIV p24抗原，HIV包膜蛋白(Gp120，Gp41，Gp160)，多蛋白GAG，阴性因子蛋白Nef，转录的反式激活剂Tat；
●当所述传染病是砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)感染时：主要外膜蛋白MOMP，可能的外膜蛋白PMPC，外膜复合蛋白B OmcB，热休克蛋白Hsp60 HSP10，蛋白IncA，来自III型分泌系统的蛋白，核糖核苷酸还原酶小链蛋白NrdB，质粒蛋白Pgp3，衣原体外膜蛋白N CopN，抗原CT521，抗原CT425，抗原CT043，抗原TC0052，抗原TC0189，抗原TC0582，抗原TC0660，抗原TC0726，抗原TC0816，抗原TC0828；
●当所述传染病是巨细胞病毒感染时，优选地是巨细胞病毒(CMV)的感染时：pp65抗原，膜蛋白pp15，邻近衣壳的间层蛋白pp150，蛋白M45，DNA聚合酶UL54，解旋酶UL105，糖蛋白gM，糖蛋白gN，糖蛋白H，糖蛋白B gB，蛋白UL83，蛋白UL94，蛋白UL99；
●当所述传染病是登革热时，优选是登革热病毒(DEN-1，DEN-2，DEN-3和DEN-4)-黄病毒感染时：衣壳蛋白C，前膜蛋白prM，膜蛋白M，包膜蛋白E(结构域I，结构域II，结构域II)，蛋白NS1，蛋白NS2A，蛋白NS2B，蛋白NS3，蛋白NS4A，蛋白2K，蛋白NS4B，蛋白NS5；
●当所述传染病是乙型肝炎，优选是乙型肝炎病毒(HBV)感染时：乙型肝炎表面抗原HBsAg，乙型肝炎核心抗原HbcAg，聚合酶，蛋白Hbx，preS2中表面蛋白，表面蛋白L，大S蛋白，病毒蛋白VP1，病毒蛋白VP2，病毒蛋白VP3，病毒蛋白VP4；
●当所述传染病是人乳头瘤病毒(HPV)感染，优选是人乳头瘤病毒(HPV)的感染时：复制蛋白E1，调节蛋白E2，蛋白E3，蛋白E4，蛋白E5，蛋白E6，蛋白E7，蛋白E8，主要衣壳蛋白L1，次要衣壳蛋白L2；
●当所述传染病是人副流感病毒感染，优选是人副流感病毒(HPIV)的感染时：融合蛋白F，血凝素-神经酰胺酶HN，糖蛋白G，基质蛋白M，磷蛋白P，核蛋白N，聚合酶L；
●当所述传染病是狂犬病，优选是狂犬病病毒感染时：血凝素(HA)，神经酰胺酶(NA)，核蛋白(NP)，M1蛋白，M2蛋白，NS1蛋白，NS2蛋白(NEP蛋白：核输出蛋白)，PA蛋白，PB1蛋白(聚合酶碱性1蛋白)，PB1-F2蛋白和PB2蛋白(正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，流感病毒(流感))；核蛋白N，大结构蛋白L，磷蛋白P，基质蛋白M，糖蛋白G；
●当所述传染病是呼吸道合胞病毒感染，优选是呼吸道合胞病毒(RSV)的感染时：融合蛋白F，核蛋白N，基质蛋白M，基质蛋白M2-1，基质蛋白M2-2，磷蛋白P，小疏水蛋白SH，主要表面糖蛋白G，聚合酶L，非结构蛋白1 NS1，非结构蛋白2 NS2；
●当所述传染病是结核病，优选是结核分枝杆菌感染时：分泌抗原SssA(葡萄球菌属(Staphylococcus genus)，葡萄球菌食物中毒)；分泌抗原SssA(葡萄球菌属，例如，金黄色葡萄球菌，葡萄球菌感染)；分子伴侣DnaK，细胞表面脂蛋白Mpt83，脂蛋白P23，磷酸转运系统通透酶蛋白pstA，14kDa抗原，纤连蛋白-结合蛋白C FbpC1，丙氨酸脱氢酶TB43，谷氨酰胺合酶1，ESX-1蛋白，蛋白CFP10，TB10.4蛋白，蛋白MPT83，蛋白MTB12，蛋白MTB8，Rpf-样蛋白，蛋白MTB32，蛋白MTB39，晶体蛋白，热休克蛋白HSP65，蛋白PST-S；
●当所述传染病是黄热病，优选是黄热病病毒的感染时：基因组多蛋白，蛋白E，蛋白M，衣壳蛋白C，蛋白酶NS3，蛋白NS1，蛋白NS2A，蛋白AS2B，蛋白NS4A，蛋白NS4B，蛋白NS5。
6.根据权利要求1-5所述的核酸，其中所述至少一种组蛋白茎环与编码所述至少一种肽或蛋白的编码区是异源的，优选其中所述编码区不编码组蛋白或其具有组蛋白或组蛋白样功能的片段、衍生物或变体。
7.根据权利要求1-6所述的核酸，其中由所述编码区编码的肽或蛋白包含抗原蛋白或其片段、变体或衍生物，所述抗原蛋白或肽的片段、变体或衍生物保留天然存在的全长抗原蛋白或肽的至少50％的生物活性。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的核酸，其中其编码区不编码报道蛋白或标记或选择蛋白。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的核酸序列，其中所述核酸是RNA，优选mRNA。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的核酸序列，其中所述至少一种组蛋白茎环选自下式(I)或(II)：
式(1)(不具有茎边界元件的茎环序列)：
式(II)(具有茎边界元件的茎环序列)：
其中：
茎1或茎2边界元件N1-6 是1-6个、优选2-6个、更优选2-5个、甚至更优选3-5个、最优选4-5个或5个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自下述核苷酸：所述核苷酸选自A，U，T，G和C，或其核苷酸类似物；
茎1[N0-2GN3-5] 与元件茎2反向互补或部分反向互补，并且是5-7个核苷酸的连续序列；
其中N0-2是0-2个、优选0-1个、更优选1个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自下述核苷酸：所述核苷酸选自A，U，T，G和C或其核苷酸类似物；
其中N3-5是3-5个、优选4-5个、更优选4个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自下述核苷酸：所述核苷酸选自A，U，T，G和C或其核苷酸类似物，并且
其中G是鸟苷或其类似物，并且可以任选地被胞苷或其类似物替代，条件是其在茎2中的互补核苷酸胞苷被鸟苷替代；
环序列[N0-4(U/T)N0-4] 位于元件茎1和茎2之间，并且是3-5个核苷酸、更优选4个核苷酸的连续序列；
其中每个N0-4彼此独立地是0-4个、优选1-3个、更优选1-2个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自下述核苷酸：所述核苷酸选自A，U，T，G和C或其核苷酸类似物；并且其中U/T表示尿苷或任选地胸苷；
茎2[N3-5CN0-2] 与元件茎1反向互补或部分反向互补，并且是5-7个核苷酸的连续序列；
其中N3-5是3-5个、优选4-5个、更优选4个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自下述核苷酸：所述核苷酸选自A，U，T，G和C，或其核苷酸类似物；
其中N0-2是0-2个、优选0-1个、更优选1个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自下述核苷酸：所述核苷酸选自A，U，T，G和C或其核苷酸类似物；并且
其中C是胞苷或其类似物，并且可以任选地被鸟苷或其类似物替代，条件是其在茎1中的互补核苷酸鸟苷被胞苷替代；
其中
茎1和茎2能够彼此碱基配对
形成反向互补序列，其中碱基配对可以发生在茎1与茎2之间，或者
形成部分反向互补的序列，其中不完全的碱基配对可以发生在茎1和茎2之间。
11.根据权利要求10所述的核酸序列，其中所述至少一种组蛋白茎环选自下式(Ia)或(IIa)中的至少一个：
式(Ia)(不具有茎边界元件的茎环序列)
式(IIa)(具有茎边界元件的茎环序列)。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的核酸序列，其中所述聚腺苷酸序列包含约25至约400个腺苷核苷酸的序列，优选约50至约400个腺苷核苷酸的序列，更优选约50至约
300个腺苷核苷酸的序列，甚至更优选约50至约250个腺苷核苷酸的序列，最优选约60至约250个腺苷核苷酸的序列。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的核酸序列，其中所述聚腺苷酸化信号包含共有序列NN(U/T)ANA，优选AA(U/T)AAA或A(U/T)(U/T)AAA。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的核酸序列，其中所述核酸序列是修饰的核酸，特别是稳定的核酸。
15.根据权利要求14所述的核酸序列，其中，与野生型核酸的编码区的G/C含量相比，所述修饰的核酸的编码至少一种肽或蛋白的编码区的G/C含量增加，与野生型核酸所编码的氨基酸序列相比，所述修饰的核酸编码的氨基酸序列优选不被修饰。
16.组合物或试剂盒或部件的试剂盒，其包含多种或多于一种核酸序列，所述核酸序列每种为根据权利要求1-15中任一项所述的核酸序列。
17.权利要求1-15中任一项定义的核酸序列或权利要求16定义的组合物或试剂盒或部件的试剂盒，其用作药物。
18.权利要求1-15中任一项定义的核酸序列或权利要求16定义的组合物或试剂盒或部件的试剂盒，其用于治疗传染病。
19.药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项定义的核酸序列或权利要求16定义的组合物和任选的药用载体。
20.权利要求1-15中任一项定义的核酸序列或权利要求16定义的组合物或试剂盒或部件的试剂盒用于增加所述编码的肽或蛋白的表达的应用。
21.权利要求1-15中任一项定义的核酸序列或权利要求16定义的组合物或试剂盒或部件的试剂盒在传染病的治疗中用于增加所述编码的肽或蛋白的表达的应用。
22.一种用于增加所编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：
a)提供权利要求1-15中任一项定义的核酸序列或权利要求16定义的组合物，b)将所述核酸序列或所述组合物应用于或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或生物体。
用于增加编码的致病抗原表达的包含或编码组蛋白茎环和
[0001] 本发明涉及一种核酸序列，所述核酸序列包含或编码：编码区，所述编码区编码至少一种包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白，至少一个组蛋白茎环和聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号。此外，本发明提供所述核酸用于增加所编码的肽或蛋白的表达的应用。还公开了其用于制备药物组合物、特别是疫苗(例如，用于治疗传染病)的应用。本发明还描述了利用包含或编码组蛋白茎环和聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号的核酸增加包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白的表达的方法。
[0002] 通过接种增强适应性免疫性目的在于促进针对体内病原体中存在的特定抗原的有效的应答。使用活的减毒或加热灭活的病原体的传统接种方法已经成功地预防和治疗了传染病，诸如天花(smallpox)、脊髓灰质炎(polio)和白喉(diphtheria)，但是存在一些主要的疾病对其尚没有有效的疫苗可用(例如，疟疾(malaria)和HIV)，或者可用的疫苗仅提供短暂的或部分的保护(例如，霍乱(cholera)和流感(flu))。较新的策略目的是使所选的抗原靶向抗原呈递细胞亚组并且引导免疫系统成为与针对该特定病原体的保护作用相关的Th1和/或Th2型免疫应答。这些目的精确的策略还导致治疗性疫苗的开发，所述治疗性疫苗能够克服病原体诱导的用于免疫逃避的一些免疫缺陷(Gamvrellis，A.，D.Leong等人.(2004)，Immunology and Cell Biology(免疫学和细胞生物学)82，506-516.)。这些新策略中的一种是基因接种。
[0003] 基因治疗和基因接种是已经在疾病的治疗和预防中得到证明的分子医学方法，并且所述方法通常表现出对日常医学实践、特别是对上文提及的疾病的治疗的相当大的作用。这两种方法，即基因治疗和基因接种，都是基于将核酸引入到患者细胞或组织中然后处理由已经引入到细胞或组织中的核酸编码的信息，也就是说，处理所需要的多肽的(蛋白)表达。
[0004] 在基因治疗方法中，典型地是使用DNA，尽管在最近的开发过程中RNA也是已知的。重要的是，在所有这些基因治疗方法中，不管是使用DNA、病毒RNA还是mRNA，mRNA作用为所编码的蛋白的序列信息的信使。
[0005] 通常，认为RNA是不稳定分子：RNA酶是普遍存在的，并且众所周知其是难于灭活的。此外，与DNA相比，RNA还是更化学不稳定的。因此，可能令人惊讶的是，真核细胞中mRNA的“默认状态”特征在于相对的稳定性，并且需要特定的信号来加速个体mRNAs的分解。关于这一发现的主要原因似乎是细胞内mRNA分解几乎专门由核酸外切酶催化。然而，真核mRNAs的末端是通过下述特定的末端结构及其相缔合的蛋白针对这些酶进行保护的：在5’端的m7GpppN CAP和典型地在3’端的聚腺苷酸序列。由此认为这两种末端修饰的去除是mRNA分解的速度限制。尽管稳定元件已经表征为α-珠蛋白mRNA的3’UTR，但是影响真核mRNAs的更新的RNA序列典型地通过加速脱腺苷作用而作用为分解的启动剂(在
Meyer，S.，C.Temme，等人.(2004)，Crit Rev Biochem Mol Biol(生物化学分子生物学重要综述)39(4)：197-216.中综述)。
Meyer，S.，C.Temme，等人.(2004)，Crit Rev Biochem Mol Biol(生物化学分子生物学重要综述)39(4)：197-216.中综述)。
[0006] 如上文提及的，真核mRNAs的5’端典型地在转录后修饰，以携带甲基化的CAP结构，例如，m7GpppN。除了在RNA剪接、稳定和转运中的作用，在翻译起始过程中，CAP结构显著增强40S核糖体亚基向mRNA的5’端的募集。后一种功能需要由真核起始因子复合物eIF4F来识别该CAP结构。聚腺苷酸序列另外通过增加40S亚基到mRNAs的募集而刺激翻
译，这是一种需要聚腺苷酸结合蛋白(PABP)的干预的作用。PABP，最近又证明与eIF4G物理相互作用，eIF4G是CAP-结合的eIF4F复合物的一部分。因此，假设了对加帽的、聚腺苷化的mRNAs的翻译起始的闭环模型(Michel，Y.M.，D.Poncet，等人.(2000)，J Biol Chem(生物化学杂志)275(41)：32268-76.)。
译，这是一种需要聚腺苷酸结合蛋白(PABP)的干预的作用。PABP，最近又证明与eIF4G物理相互作用，eIF4G是CAP-结合的eIF4F复合物的一部分。因此，假设了对加帽的、聚腺苷化的mRNAs的翻译起始的闭环模型(Michel，Y.M.，D.Poncet，等人.(2000)，J Biol Chem(生物化学杂志)275(41)：32268-76.)。
[0007] 几乎所有的真核mRNAs的末端都是通过遍在切割/聚腺苷化机制添加在其3′末端的聚腺苷酸序列。在3′末端存在聚腺苷酸序列是真核mRNAs的最显著的特征之一。在切割后，除了复制依赖性组蛋白转录物之外，大部分前mRNAs都获得聚腺苷化的尾部。在这种情形中，3’末端加工是促进mRNAs从细胞核转运到细胞质并且影响mRNAs的稳定性和翻译的核共转录过程。该3’末端的信息以由切割/聚腺苷化机制引导的两步反应发生，并且取决于在mRNA前体(前mRNAs)中存在两种序列元件：高度保守的核苷酸六聚体AAUAAA(聚腺苷酸化信号)和下游的富含G/U的序列。在第一步中，前mRNAs在这两个元件之间被切割开。在与第一步紧密偶联的第二步中，刚形成的3′端通过添加由200-250个腺苷酸组成的聚腺苷酸序列而延伸，所述聚腺苷酸序列基本上影响mRNA代谢的所有方面，包括mRNA输出、稳定性和翻译(Dominski，Z.和W.F.Marzluff(2007)，Gene(基因)396(2)：373-90.)。
[0008] 这一法则唯一已知的例外是复制依赖性组蛋白mRNAs，其末端是组蛋白茎环而不是聚腺苷酸序列。示例性的组蛋白茎环序列记述在Lopez等人.(Dávila López，M.，&Samuelsson，T.(2008)，RNA(纽约，N.Y.)，14(1)，1-10.doi：10.1261/rna.782308.)中。
[0009] 组蛋白前mRNAs中的茎环典型地接着富含嘌呤的序列，其称为组蛋白下游元件(HDE)。这些前mRNAs在细胞核中在该茎环下游的大约5个核苷酸处由单次内切核酸水解切割而进行加工，该单次内切核酸水解切割由U7 snRNP通过U7 snRNA与HDE的碱基配对进行催化。包含组蛋白茎环结构和组蛋白下游元件(HDE)(U7 snRNP的结合位点)的3’-UTR序列通常称为组蛋白3’-加工信号(例如，参见Chodchoy，N.，N.B.Pandey，等人.(1991).Mol Cell Biol(分子细胞生物学)11(1)：497-509.)。
[0010] 由于需要将刚合成的DNA包装成染色质，组蛋白合成与细胞周期相适应地进行调节。在S期过程中增加的组蛋白类蛋白(histone proteins)合成通过组蛋白基因的转录激活以及组蛋白mRNA水平的转录后调控而实现。这可能表明，组蛋白茎环对于组蛋白表达调节的所有转录后步骤都是重要的。其是有效加工、mRNA输出到细胞质中、负载到多核糖体上和对mRNA稳定性的调节所必需的。
[0011] 在上述情形中，鉴定一种32kDa的蛋白，其在细胞核和细胞质中在组蛋白信使的3’端与组蛋白茎环相缔合。该茎环结合蛋白(SLBP)的表达水平是细胞周期调节的，并且在S期最高，此时组蛋白mRNA水平增加。SLBP是U7 snRNP对组蛋白前mRNA的有效的3’端
加工所必需的。在加工完成后，SLBP保持与成熟的组蛋白mRNAs的末端的茎环缔合，并且在刺激其细胞质中翻译成组蛋白类蛋白。(Dominski，Z.和W.F.Marzluff(2007)，Gene(基因)396(2)：373-90)。有趣的是，SLBP的RNA结合结构域在后生动物和原生动物中都是保守的(Dávila López，M.，&Samuelsson，T.(2008)，RNA(纽约，N.Y.)，14(1)，1-10.doi：
10.1261/rna.782308)，并且能够表明，其与组蛋白茎环序列的结合取决于茎环结构，并且最小的结合位点包含所述茎环的至少3个5’核苷酸和2个3’核苷酸(Pandey，N.B.，等人.(1994)，Molecular and Cellular Biology(分子和细胞生物学)，14(3)，1709-1720和Williams，A.S.，&Marzluff，W.F.，(1995)，Nucleic Acids Research(核酸研究)，23(4)，
654-662.)。
加工所必需的。在加工完成后，SLBP保持与成熟的组蛋白mRNAs的末端的茎环缔合，并且在刺激其细胞质中翻译成组蛋白类蛋白。(Dominski，Z.和W.F.Marzluff(2007)，Gene(基因)396(2)：373-90)。有趣的是，SLBP的RNA结合结构域在后生动物和原生动物中都是保守的(Dávila López，M.，&Samuelsson，T.(2008)，RNA(纽约，N.Y.)，14(1)，1-10.doi：
10.1261/rna.782308)，并且能够表明，其与组蛋白茎环序列的结合取决于茎环结构，并且最小的结合位点包含所述茎环的至少3个5’核苷酸和2个3’核苷酸(Pandey，N.B.，等人.(1994)，Molecular and Cellular Biology(分子和细胞生物学)，14(3)，1709-1720和Williams，A.S.，&Marzluff，W.F.，(1995)，Nucleic Acids Research(核酸研究)，23(4)，
654-662.)。
[0012] 尽管组蛋白基因通常分类为“复制依赖性的”，其产生末端是组蛋白茎环的mRNA，或是“置换型的”，其相反产生携带聚腺苷酸-尾的mRNA，但是，在一些非常少见的情形中已经鉴定了其天然存在的包含组蛋白茎环和聚腺苷酸或寡腺苷酸3’的mRNAs。Sanchez等人使用荧光素酶作为报道蛋白在爪蟾(Xenopus)卵子发生过程中检验了附着在组蛋白mRNA的组蛋白茎环的3’的天然存在的寡腺苷酸尾的作用，并且发现寡腺苷酸尾是在卵子发生过程中使组蛋白mRNA沉默的翻译抑制机制的活性部分，并且去除其是激活组蛋白mRNAs翻译的机制的一部分(Sanchez，R.和W.F.Marzluff(2004)，Mol Cell Biol(分子细胞生物学)24(6)：2513-25)。
[0013] 此外，已经使用编码标记蛋白α珠蛋白的人工构建体研究了在前mRNA加工和mRNA稳定性水平上对复制依赖性组蛋白的调节的需要，这是利用与内含子较少的组蛋白基因相比珠蛋白基因含有内含子的事实。对于这一目的，产生这样的构建体，其中α珠蛋白编码序列之后接着组蛋白茎环信号(组蛋白茎环之后接着组蛋白下游元件)和聚腺苷
酸化信号(Whitelaw，E.，等人.(1986).Nucleic Acids Research(核酸研究)，14(17)，
7059-7070.；Pandey，N.B.，&Marzluff，W.F.(1987).Molecular and Cellular Biology(分子和细胞生物学)，7(12)，4557-4559.；Pandey，N.B.，等人.(1990).Nucleic Acids Research(核酸研究)，18(11)，3161-3170)。
酸化信号(Whitelaw，E.，等人.(1986).Nucleic Acids Research(核酸研究)，14(17)，
7059-7070.；Pandey，N.B.，&Marzluff，W.F.(1987).Molecular and Cellular Biology(分子和细胞生物学)，7(12)，4557-4559.；Pandey，N.B.，等人.(1990).Nucleic Acids Research(核酸研究)，18(11)，3161-3170)。
[0014] Lüscher等人以另一种方法研究了重组组蛋白H4基因的细胞周期依赖性调节。产生这样的构建体，其中H4编码序列之后接着组蛋白茎环信号和聚腺苷酸化信号，这两种加工信号临时由半乳糖激酶编码序列隔开(Lüscher，B.等人.，(1985).Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报)，82(13)，4389-4393)。
[0015] 另外，Stauber等人鉴定了在组蛋白H4 mRNA水平上赋予细胞周期调节所需要的最小序列。对于这些研究，使用这样的构建体，其包含在组蛋白茎环信号(其后接着聚腺苷酸化信号)之前的选择标记黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(GPT)的编码序列
(Stauber，C.等人.，(1986).EMBO J，5(12)，3297-3303)。
(Stauber，C.等人.，(1986).EMBO J，5(12)，3297-3303)。
[0016] 检验组蛋白前mRNA加工，Wagner等人使用在组蛋白茎环信号与聚腺苷酸化信号之间放置EGFP的报道子构建体(以使EGFP仅在组蛋白前mRNA加工被破坏的情形中表达)鉴定了组蛋白前mRNAs切割所需要的因子(Wagner，E.J.等人.，(2007).Mol Cell(分子细胞)28(4)，692-9)。
[0017] 应该注意，聚腺苷化的mRNA的翻译通常需要使得3′聚腺苷酸序列接近5′CAP。这通过聚腺苷酸结合蛋白与真核起始因子eIF4G之间的蛋白-蛋白相互作用而调控。关于复制依赖性的组蛋白mRNAs，已经揭示了类似的机制。在这种情形中，Gallie等人表明组蛋白茎环在功能上与聚腺苷酸序列类似，原因在于其提高翻译效率并且共同依赖于5’-CAP，从而建立有效的翻译水平。他们表明组蛋白茎环足以增加报道mRNA在转染的中国仓鼠
卵巢细胞中的翻译并且是必需的，但是为了最理想地行使功能，必须位于3’-端。因此，与其他mRNAs上的聚腺苷酸尾相似，这些组蛋白mRNAs的3′端似乎是在体内翻译所必需的，并且在功能上与聚腺苷酸尾相似(Gallie，D.R.，Lewis，N.J.，&Marzluff，W.F.(1996)，Nucleic Acids Research(核酸研究)，24(10)，1954-1962)。
卵巢细胞中的翻译并且是必需的，但是为了最理想地行使功能，必须位于3’-端。因此，与其他mRNAs上的聚腺苷酸尾相似，这些组蛋白mRNAs的3′端似乎是在体内翻译所必需的，并且在功能上与聚腺苷酸尾相似(Gallie，D.R.，Lewis，N.J.，&Marzluff，W.F.(1996)，Nucleic Acids Research(核酸研究)，24(10)，1954-1962)。
[0018] 另外，可以显示，SLBP结合在细胞质组蛋白mRNA上，并且是其翻译所需要的。即使SLBP不直接与eIF4G相互作用，但是组蛋白mRNA翻译所需要的结构域与最近鉴定的蛋白SLIP1相互作用。在另一个步骤中，SLIP1与eIF4G相互作用，并且允许组蛋白mRNA循环并通过与聚腺苷化mRNAs翻译相似的机制支持组蛋白mRNA的有效的翻译。
[0019] 如上文提及，基因治疗方法通常使用DNA将编码信息转运到细胞中，然后其转录成mRNA，所述mRNA携带天然存在的mRNA元件，特别是5’-CAP结构和3’聚腺苷酸序列以确保所编码的治疗性蛋白或抗原性蛋白的表达。
[0020] 然而，在多种情形中，不管是使用DNA还是RNA，基于将所述核酸引入到患者细胞或组织中并且随后通过表达由这些核酸编码的需要的多肽的表达系统没有表现出合乎需要的、或者甚至是必需的可能允许有效的治疗的表达水平。
[0021] 在现有技术中，迄今已经进行了不同的尝试在体外和/或体内增加编码的蛋白的表达产率，特别是使用改善的表达系统。现有技术中通常所述的增加表达的方法常规上是基于使用包含特定启动子和相应的调节元件的表达载体或盒。由于这些表达载体或盒典型地局限于特定的细胞系统，因此这些表达系统必须进行修改才能用于不同的细胞系统。然后通常将所述修改的表达载体或盒转染到细胞中并且典型地依赖于特定的细胞系进行处理。因此，优选主要产生对不依赖于对特定细胞类型特异性的启动子和调节元件、能够通过细胞中固有的系统在靶细胞中表达编码的蛋白的那些核酸分子。在这种情形中，在mRNA稳定元件和增加mRNA翻译效率的元件之间可以区分。
[0022] 在其编码序列进行优化并且通常适用于这样的目的的mRNAs记述在申请WO02/098443(CureVac GmbH)中。例如，WO 02/098443描述了以通用形式稳定并且在其编码区翻译优化的mRNAs。WO 02/098443还公开了确定序列修饰的方法。WO 02/098443另外描述了为增加序列中的鸟嘌呤/胞嘧啶(G/C)含量而取代mRNA序列中的腺嘌呤和尿嘧啶
核苷酸的可能性。依据WO 02/098443，所述为增加G/C含量的取代和修改可以用于基因治疗应用，而且还可以用作遗传疫苗用于癌症或传染病的治疗。在这一情形中，WO 02/098443通常提及作为用于所述修饰的基础序列的序列，其中修饰的mRNA编码至少一种生物活性肽或多肽，所述肽或肽在待治疗的患者中例如全然不翻译或不充分翻译的或具有错误的翻译。备选地，WO 02/098443提议编码抗原(例如，致病抗原或病毒抗原)的mRNAs作为所述修饰的基础序列。
核苷酸的可能性。依据WO 02/098443，所述为增加G/C含量的取代和修改可以用于基因治疗应用，而且还可以用作遗传疫苗用于癌症或传染病的治疗。在这一情形中，WO 02/098443通常提及作为用于所述修饰的基础序列的序列，其中修饰的mRNA编码至少一种生物活性肽或多肽，所述肽或肽在待治疗的患者中例如全然不翻译或不充分翻译的或具有错误的翻译。备选地，WO 02/098443提议编码抗原(例如，致病抗原或病毒抗原)的mRNAs作为所述修饰的基础序列。
[0023] 在另一种增加所编码的蛋白的表达的方法中，申请WO 2007/036366记述了长的聚腺苷酸序列(特别是长于120bp)以及β珠蛋白基因的至少两个3’非翻译区的组合对mRNA稳定性和翻译活性的阳性作用。
[0024] 然而，即使所有这些近来的现有技术文献已经尝试提供非常有效的用于基因治疗方法以及另外改善的mRNA稳定性和翻译活性的工具，但是，相对于DNA疫苗和基于DNA的基因治疗方法，仍然存在基于RNA的应用稳定性通常较低的问题。因此，在本领域中仍然存在提供用于基因治疗方法和基因接种或作为上文讨论的常规治疗的补充治疗法的改善的工具，其允许在体内更好地提供所编码的蛋白，例如，通过进一步改善的mRNA稳定性和/或翻译活性，优选用于基因治疗和基因接种。
[0025] 此外，尽管本领域中的所有进展，在不含细胞的系统、细胞或生物体中有效表达所编码的肽或蛋白(重组表达)仍然是具有挑战性的问题。
[0026] 因此，本发明基本目的是提供另外的和/或备选的增加所编码的蛋白的表达的方法，优选地，通过相对于现有技术中已知用于传染病的治疗性或预防性治疗中的基因接种的所述核酸进一步稳定mRNA和/或增加所述mRNA的翻译效率而进行。
[0028] a)编码区，所述编码区编码至少一种包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白；
[0029] b)至少一个组蛋白茎环，和
[0030] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号，
[0031] 优选地用于增加所编码的肽或蛋白的表达。
[0032] 备选地，除组蛋白茎环序列之外的任意适宜的茎环序列(来源于组蛋白基因，特别是H1，H2A，H2B，H3和H4家族的组蛋白基因)都可以由本发明用于其所有的方面和实施方案中。
[0033] 在这一情形中，特别优选的是本发明第一方面所述的本发明的核酸至少部分通过DNA或RNA合成产生，优选如本文所述，或是分离的核酸。
[0034] 本发明是基于本发明人的令人惊讶的发现：聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号与至少一种组蛋白茎环的组合(尽管二者均代表自然中的择一机制)协同作用，原因在于该组合增加蛋白的表达，高于使用任一种单独的元件所观察到的水平数倍(manifold)。观察到聚腺苷酸与至少一种组蛋白茎环的组合的协同作用与聚腺苷酸和组蛋白茎环的顺序无关，并且与聚腺苷酸序列的长度无关。
[0035] 因此，特别优选的是，本发明的核酸序列包含或编码：a)编码区，所述编码区编码至少一种包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白；b)至少一个组蛋白茎环，和c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化序列；优选地用于增加所编码的肽或蛋白的表达，其中所编码的蛋白优选不是组蛋白类蛋白，特别不是H4，H3，H2A和/或H2B组蛋白家族的组蛋白类蛋白或其保留组蛋白(-样)功能(即，形成核小体)的片段、衍生物或变体。此外，所编码的蛋白典型地不对应于H1组蛋白家族的组蛋白接头蛋白。本发明的核酸分子典型地不包含任何调节信号(小鼠组蛋白基因的5’和/或，特别是3’，特别不是小鼠组蛋白基因H2A的5’和/或，特别是3’，并且进一步最优选不是小鼠组蛋白基因H2A614的5’和/或，特别是3’)。特别地，其不包含来自小鼠组蛋白基因的组蛋白茎环和/或组蛋白茎环加工信号，特别地不是小鼠组蛋白基因H2A的组蛋白茎环和/或组蛋白茎环加工信号，最优选不是小鼠组蛋白基因H2A614的组蛋白茎环和/或组蛋白茎环加工信号。
[0036] 此外，本发明的核酸在其元件(a)中典型地不提供报道蛋白(例如，荧光素酶，GFP，EGFP，β-半乳糖苷酶，特别是EGFP)，半乳糖激酶(galK)和/或标记或选择蛋白(例如，α-珠蛋白，半乳糖激酶和黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(GPT))或细菌报道蛋白，例如氯霉素乙酰转移酶(CAT)或其他细菌抗生素抗性蛋白，例如，来源于细菌neo基因的细菌抗生素抗性蛋白。
[0037] 报道、标记或选择蛋白典型地理解为不是本发明所述的抗原性蛋白。报道、标记或选择蛋白或其基础基因(underlying gene)通常用作细菌、细胞培养物、动物或植物中的研究工具。它们赋予表达其的生物体(优选是异源表达)容易鉴别的特性，所述特性可以测量或允许进行选择。具体地，标记或选择蛋白表现出可选择的功能。典型地，所述选择、标记或报道蛋白在人或其他动物中不是天然存在的，而是来源于其他生物体，特别是来源于细菌或植物。因此，来源于低等物种(例如，细菌)的具有选择、标记或报道功能的蛋白优选排除被理解为本发明所述的“抗原性蛋白”。在这一点上，抗原性蛋白意指对应这样的蛋白，所述蛋白引发允许免疫学性保护受试者抵抗在受试者中发生导致疾病状态的病理学反应的生物体或病毒的感染的免疫学反应。特别地，选择、标记或报道蛋白允许通过例如基于荧光或其他分光光度计技术以及针对抗生素的抗性的体外测定来鉴定转化的细胞。因此，赋予转化的细胞所述特性的选择、报道或标记基因典型地不被理解为本发明所述的致病抗原性蛋白。
[0038] 在任何情形中，报道、标记或选择蛋白通常不发挥任何(待治疗的受试者)针对致病抗原的免疫学应答导致的抗原性作用。如果任一种单独的报道、标记或选择蛋白仍然发挥抗原性作用(除了其报道、选择或标记功能之外)，则所述报道、标记或选择蛋白优选不被理解为本发明意义内的“致病抗原”。
[0039] 相比之下，本发明所述的致病抗原(包括其片段、变体和衍生物)，特别排除H1、H2A、H2B、H3和H4家族的组蛋白基因，典型地不表现出选择、标记或报道功能。如果任一单个“致病抗原”仍然应该表现出选择、标记或报道功能(除了其抗原功能之外)，所述致病抗原优选不被理解为本发明意义内的“选择、标记或报道蛋白”。
[0040] 最优选地理解为本发明所述的致病抗原来源于发挥免疫学功能的致病生物体，优选来源于细菌或病毒。典型地，所述抗原不适合作为选择、标记或报道蛋白。
[0041] 因此，优选的是，编码至少一种肽或蛋白的编码区(a)与至少一种组蛋白茎环的至少(b)，或更广泛地，与任意适当的茎环是异源的。换言之，在本发明的情形中，“异源”意指至少一种茎环序列不是天然存在为编码本发明核酸的元件(a)的(致病)抗原性蛋白或肽的特定基因的(调节)序列(例如，在3’UTR)。因此，本发明核酸的(组蛋白)茎环优选来源于不同于包含本发明核酸的元件(a)的编码区的基因的基因的3’UTR。例如，如果本发明核酸是异源的，则元件(a)的编码区不编码组蛋白类蛋白或其(保留组蛋白类蛋白的功能的)片段、变体或衍生物，而是编码发挥生物学功能、优选不同于组蛋白(-样)功能的抗原功能的任意其他的(相同物种或另一种物种的)肽或序列，例如，编码抗原性蛋白(发挥抗原功能，例如，通过引发受试者免疫系统的反应，例如，通过抗体反应，由此允许本发明的核酸在例如哺乳动物、特别是人中作用为疫苗)。
[0042] 在这一情形中，特别优选的是本发明的核酸在5’-至3’-方向上包含或编码：
[0043] a)编码区，所述编码区编码至少一种包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白；
[0044] b)至少一个组蛋白茎环，任选地没有所述组蛋白茎环3’的组蛋白下游元件(HDE)，
[0045] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号。
[0046] 术语“组蛋白下游元件(HDE)”是指在天然存在的组蛋白茎环3’的约15-20个核苷酸的富含嘌呤的多核苷酸片段，其表示参与将组蛋白前mRNA加工为成熟的组蛋白mRNA的U7 snRNA的结合位点。例如，在海胆(sea urchins)中，所述HDE为CAAGAAAGA(Dominski，Z.和W.F.Marzluff(2007)，Gene(基因)396(2)：373-90)。
[0047] 此外，优选地，本发明第一方面所述的本发明的核酸不包含内含子。
[0048] 在另一个特别优选的实施方案中，本发明第一方面所述的本发明的核酸序列从5’到3’包含或编码：
[0049] a)编码区，优选地所述编码区编码至少一种包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白；
[0050] c)聚腺苷酸序列；和
[0051] b)至少一个组蛋白茎环。
[0052] 本发明第一实施方案所述的本发明的核酸序列包含任意适当的核酸，例如，选自任意(单链或双链)DNA，优选地，但不限于此，例如，基因组DNA，质粒DNA，单链DNA分子，双链DNA分子，或可以选自例如任意PNA(肽核酸)或可以选自例如任意(单链或双链)RNA，优选信使RNA(mRNA)；等等。本发明的核酸序列还可以包含病毒RNA(vRNA)。然而，本发明的核酸序列可以不是病毒RNA或者可以不包含病毒RNA。更具体地，本发明的核酸序列可以不包含病毒序列元件，例如，病毒增强子或病毒启动子(例如，没有灭活的病毒启动子或序列元件，更具体地不是通过更换策略灭活)，或其他病毒序列元件，或病毒或反转录病毒核酸序列。更具体地，本发明的核酸序列可以不是反转录病毒或病毒载体或修饰的反转录病毒或病毒载体。
[0053] 在任意情形中，本发明的核酸序列可以或可以不包含增强子和/或启动子序列，其可以被修饰或不被修饰或者其可以是激活的或不被激活。所述增强子或启动子可以是植物可表达的或不可表达的，和/或在真核生物中可表达或不可表达和/或在原核生物中可表达或不可表达。本发明的核酸序列可以包含或不包含编码(自我剪接)核酶的序列。
[0054] 在具体的实施方案中，本发明的核酸序列可以是或可以包含自我复制的RNA(复制子)。
[0055] 优选地，本发明的核酸序列是质粒DNA或RNA，特别是mRNA。
[0056] 在本发明第一方面的具体的实施方案中，本发明的核酸是包含在适于体外转录的核酸中的核酸序列，特别是包含在适当的体外转录载体中的核酸序列(例如，包含用于体外转录的特定启动子(诸如T3、T7或Sp6启动子)的质粒或线性核酸序列)。
[0057] 在本发明第一方面的其他特别优选的实施方案中，本发明的核酸包含在适于在表达系统中(例如，在表达载体或质粒中)、特别是在原核(例如，细菌，如大肠杆菌(E.coli)，或真核(例如，哺乳动物细胞，如CHO细胞，酵母细胞或昆虫细胞或完整生物体，如植物或动物)表达系统中)转录和/或翻译的核酸。
[0058] 术语“表达系统”意指适于产生肽、蛋白或RNA，特别是mRNA(重组表达)的系统(细胞培养物或完整生物体)。
[0059] 本发明第一方面所述的本发明的核酸序列包含或编码至少一个组蛋白茎环。在本发明的情形中，所述组蛋白茎环典型地来源于组蛋白基因，并且包含两个相邻的完全或部分反向互补序列的分子内碱基配对，由此形成茎环。不管其是组蛋白茎环还是不是组蛋白茎环，茎环通常可以存在于单链DNA中，或者更常见地存在于RNA中。该结构还称为发夹或发夹环，并且通常由连续序列内的茎和(末端)环组成，其中所述茎由两条由在一定程度上作为间隔体的短序列隔开的相邻的完全或部分反向互补的序列形成，所述作为间隔体的短序列成为所述茎环结构的环。这两条相邻的完全或部分反向互补的序列可以定义为，例如，茎环元件茎1和茎2。当这两条相邻的完全或部分反向互补的序列，例如，茎环元件茎1和茎2，彼此形成碱基配对时，形成双链的核酸序列片段，其在其末端包含由位于连续序列上的茎环元件茎1和茎2之间的短序列形成的不配对的环，从而形成茎环。不配对的环由此典型地表示核酸不能与这些茎环元件中的任一个碱基配对的区域。形成的棒棒糖-形状的结构是多种RNA二级结构的主要结构单元。因此，茎环结构的形成依赖于产生的茎和环区域的稳定性，其中第一前提条件典型地是存在可以自身向后折叠形成配对双链的序列。配对的茎环元件的稳定性由长度、其包含的错配或凸起的数量(少量错配典型地是可耐受的，尤其是在长的双链片段中)以及配对区的碱基组成决定。在本发明的情形中，3-15个碱基的环长度是可能的，但是更优选的最佳环长度是3-10个碱基，更优选3-8个，3-7个，3-6个或甚至更优选4-5个碱基，并且最优选4个碱基。形成双链结构的茎序列典型地具有5-10个碱基的长度，更优选5-8个碱基的长度。
[0060] 在本发明的情形中，组蛋白茎环典型地来源于组蛋白基因(例如，来源于组蛋白家族H1，H2A，H2B，H3，H4的基因)，并且包含两条相邻的完全或部分反向互补的序列的分子内碱基配对，由此形成茎环。典型地，组蛋白3′UTR茎环是参与组蛋白mRNAs的核质转运以及在细胞质中的稳定性和翻译效率的调节的RNA元件。后生动物组蛋白基因的mRNAs缺少聚腺苷化和聚-A尾，相比之下，3′端加工在该高度保守的茎环与下游约20个核苷酸处的富含嘌呤的区域(组蛋白下游元件，或HDE)之间的位点发生。组蛋白茎环被31kDa茎环结合蛋白(SLBP-也称为组蛋白发夹结合蛋白或HBP)结合。所述组蛋白茎环结构优选由本发明与其他序列元件和结构组合使用，所述其他序列元件和结构不天然存在于(意指在未转化的或生物体/细胞中)组蛋白基因中，而是按照本发明组合以提供人造的异源核酸。因此，本发明特别是基于这样的发现：组蛋白茎环结构与其他异源序列元件的人工(非天然的)组合提供有利的作用，所述其他异源序列元件不存在于组蛋白基因中或后生动物组蛋白基因中，并且分离自编码不同于组蛋白的蛋白的基因的可操作和/或调节序列区域(影响转录和/或翻译)。因此，本发明的一个方面提供组蛋白茎环结构与不存在于后生动物组蛋白基因中的聚腺苷酸序列或表示聚腺苷酸化信号的序列(编码区的3’-端)的组合。按照本发明的另一个优选的方面，提供组蛋白茎环结构与编码优选不存在于后生动物组蛋白基因中的致病抗原的编码区的组合(编码区和组蛋白茎环序列是异源的)。优选地，如果所述致病抗原完全不存在于后生动物中，而是来源于单细胞生物体，例如，细菌，或来源于病毒。在一个更优选的实施方案中，本发明核酸的所有元件(a)、(b)和(c)彼此是异源的，并且由三种不同的来源人工组合，例如，抗原编码区来源于细菌或病毒，组蛋白茎环来源于后生动物组蛋白基因，聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号来源于例如不同于组蛋白基因的后生动物基因。
[0061] 因此，组蛋白茎环是本文所述的茎环结构，如果优选是官能化限定的，则其表现出/保留与其天然结合配偶体茎环结合蛋白(SLBP-也称作组蛋白发夹结合蛋白或HBP)结合的特性。
[0062] 按照本发明，权利要求1的组件(b)所述的组蛋白茎环序列可以不是来源于小鼠组蛋白类蛋白。更特别地，所述组蛋白茎环序列可以不是来源于小鼠组蛋白基因H2A614。此外，本发明的核酸可以不包含小鼠组蛋白茎环序列也不包含小鼠组蛋白基因H2A614。此外，即使本发明的核酸序列可以包含至少一种哺乳动物组蛋白基因，但是本发明的核酸序列可以不包含茎环加工信号，更具体地，小鼠组蛋白加工信号，并且最具体地，可以不包含小鼠茎环加工信号H2kA614。然而，所述至少一种哺乳动物组蛋白基因可以不是WO 01/12824的Seq.ID No.7。
[0063] 按照本发明第一方面的一个优选的实施方案，本发明的核酸序列包含或编码至少一种组蛋白茎环序列，优选按照下式(I)或(II)中的至少一种所述。
[0064] 式(I)(不具有茎边界元件的茎环序列)：
[0065]
[0066] 式(II)(具有茎边界元件的茎环序列)：
[0067]
[0068] 其中：
[0069] 茎1或茎2边界元件N1-6 是1-6个、优选2-6个、更优选2-5个、甚至更优选3-5个、最优选4-5个或5个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自下述核苷酸：所述核苷酸选自A，U，T，G和C，或其核苷酸类似物；
[0070] 茎1[N0-2GN3-5] 与元件茎2反向互补或部分反向互补，并且是5-7个核苷酸的连续序列；
[0071] 其中N0-2是0-2个、优选0-1个、更优选1个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自下述核苷酸：所述核苷酸选自A，U，T，G和C或其核苷酸类似物；
[0072] 其中N3-5是3-5个、优选4-5个、更优选4个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自下述核苷酸：所述核苷酸选自A，U，T，G和C或其核苷酸类似物，并且
[0073] 其中G是鸟苷或其类似物，并且可以任选地被胞苷或其类似物替代，条件是其在茎2中的互补核苷酸胞苷被鸟苷替代；
[0074] 环序列[N0-4(U/T)N0-4] 位于元件茎1和茎2之间，并且是3-5个核苷酸、更优选4个核苷酸的连续序列；
[0075] 其中每个N0-4彼此独立地是0-4个、优选1-3个、更优选1-2个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自下述核苷酸：所述核苷酸选自A，U，T，G和C或其核苷酸类似物；并且
[0076] 其中U/T表示尿苷或任选地胸苷；
[0077] 茎2[N3-5CN0-2] 与元件茎1反向互补或部分反向互补，并且是5-7个核苷酸的连续序列；
[0078] 其中N3-5是3-5个、优选4-5个、更优选4个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自下述核苷酸：所述核苷酸选自A，U，T，G和C，或其核苷酸类似物；
[0079] 其中N0-2是0-2个、优选0-1个、更优选1个N的连续序列，其中每个N彼此独立地选自下述核苷酸：所述核苷酸选自A，U，T，G和C，或其核苷酸类似物；并且
[0080] 其中C是胞苷或其类似物，并且可以任选地被鸟苷或其类似物替代，条件是其在茎1中的互补核苷酸鸟苷被胞苷替代；
[0081] 其中
[0082] 茎1和茎2能够彼此碱基配对形成反向互补序列，其中碱基配对可以发生在茎1与茎2之间，例如，通过核苷酸A与U/T或G与C的沃森-克里克碱基配对或通过非沃森-克里克碱基配对，例如摆动碱基配对，反向沃森-克里克碱基配对，Hoogsteen碱基配对，反向Hoogsteen碱基配对，或者能够彼此碱基配对形成部分反向互补的序列，其中，基于一个茎中的一个或多个碱基在另一个茎的反向互补序列中不具有互补碱基，不完全的碱基配对可以发生在茎1和茎2之间。
[0083] 在上述情形中，摆动碱基配对典型地是两个核苷酸之间的非沃森-克里克碱基配对。在本发明的情形中，可以使用的四个主要的摆动碱基对是鸟苷-尿苷，肌苷-尿苷，肌苷-腺苷，肌苷-胞苷(G-U/T，I-U/T，I-A和I-C)和腺苷-胞苷(A-C)。
[0084] 因此，在本发明的情形中，摆动碱基是这样的碱基，其与上述另一个碱基形成摆动碱基对。因此，非沃森-克里克碱基配对，例如，摆动碱基配对，可以发生在本发明所述的蛋白茎环结构的茎中。
[0085] 在上述情形中，部分反向互补序列在由茎1与茎2的碱基配对形成的茎环序列的茎结构中包含最多2个、优选仅一个错配。换言之，茎1和茎2优选能够在茎1和茎2的整个序列上彼此(完全)碱基配对(100％可能正确的沃森-克里克或非沃森-克里克碱基配对)，由此形成反向互补序列，其中每个碱基具有其正确的沃森-克里克或非沃森-克里克碱基悬垂物作为互补结合配偶体。备选地，茎1和茎2优选能够在茎1和茎2的整个序列
上彼此部分碱基配对，其中100％可能正确的沃森-克里克或非沃森-克里克碱基配对中的至少约70％，75％，80％，85％，90％或95％被正确的沃森-克里克或非沃森-克里克碱基配对占据，并且其余碱基的至多约30％，25％，20％，15％，10％或5％是不配对的。
上彼此部分碱基配对，其中100％可能正确的沃森-克里克或非沃森-克里克碱基配对中的至少约70％，75％，80％，85％，90％或95％被正确的沃森-克里克或非沃森-克里克碱基配对占据，并且其余碱基的至多约30％，25％，20％，15％，10％或5％是不配对的。
[0086] 按照本发明第一方面的优选的实施方案，本文定义的本发明的核酸序列的所述至少一个组蛋白茎环序列(具有茎边界元件)包含约15-约45个核苷酸的长度，优选约15至约40个核苷酸的长度，优选约15至约35个核苷酸的长度，优选约15至约30个核苷酸
的长度，并且甚至更优选约20至约30个核苷酸的长度，并且最优选约24至约28个核苷酸的长度。
的长度，并且甚至更优选约20至约30个核苷酸的长度，并且最优选约24至约28个核苷酸的长度。
[0087] 按照本发明第一方面的进一步优选的实施方案，本文定义的本发明的核酸序列的所述至少一个组蛋白茎环序列(不具有茎边界元件)包含约10至约30个核苷酸的长度，优选约10至约20个核苷酸的长度，优选约12至约20个核苷酸的长度，优选约14至约20
个核苷酸的长度，并且甚至更优选约16至约17个核苷酸的长度，并且最优选约16个核苷酸的长度。
个核苷酸的长度，并且甚至更优选约16至约17个核苷酸的长度，并且最优选约16个核苷酸的长度。
[0088] 按照本发明第一方面的进一步优选的实施方案，按照本发明第一方面所述的本发明的核酸序列可以包含或编码至少一种按照下列具体的式(Ia)或(IIa)中的至少一个所述的组蛋白茎环序列：
[0089] 式(Ia)(不具有茎边界元件的茎环序列)：
[0090]
[0091] 式(IIa)(具有茎边界元件的茎环序列)：
[0092]
[0093] 其中：
[0094] N，C，G，T和U 如上文定义。
[0095] 按照第一方面的另一个更特别优选的实施方案，本发明的核酸序列可以包含或编码至少一种按照下述具体的式(Ib)或(IIb)中的至少一个所述的组蛋白茎环序列：
[0096] 式(Ib)(不具有茎边界元件的茎环序列)：
[0097]
[0098] 式(IIb)(具有茎边界元件的茎环序列)：
[0099]
[0100] 其中：N，C，G，T和U 如上文定义。
[0101] 按照本发明第一方面的甚至更优选的实施方案，本发明第一方面所述的本发明的核酸序列可以包含或编码至少一种按照下述具体的式(Ic)-(Ih)或(IIc)-(IIh)中的至少一个所述的组蛋白茎环序列，备选地以其茎环结构并且作为表示按照实施例1产生的组蛋白茎环序列的线性序列显示：
[0102] 式(Ic)：(不具有茎边界元件的后生动物和原生动物组蛋白茎环共有序列)：
[0103]
[0104] (线性序列)(SEQ ID NO：1)
[0105] 式(IIc)：(具有茎边界元件的后生动物和原生动物组蛋白茎环共有序列)：
[0106]
[0107] (线性序列)(SEQ ID NO：2)
[0108] 式(Id)：(不具有茎边界元件)
[0109]
[0110] (线性序列)(SEQ ID NO：3)
[0111] 式(IId)：(具有茎边界元件)
[0112]
[0113] (线性序列)(SEQ ID NO：4)
[0114] 式(Ie)：(不具有茎边界元件的原生动物组蛋白茎环共有序列)
[0115]
[0116] (线性序列)(SEQ ID NO：5)
[0117] 式(IIe)：(具有茎边界元件的原生动物组蛋白茎环共有序列)
[0118]
[0119] (线性序列)(SEQ ID NO：6)
[0120] 式(If)：(不具有茎边界元件的后生动物组蛋白茎环共有序列)
[0121]
[0122] (线性序列)(SEQ ID NO：7)
[0123] 式(IIf)：(具有茎边界元件的后生动物组蛋白茎环共有序列)
[0124]
[0125] (线性序列)(SEQ ID NO：8)
[0126] 式(Ig)：(不具有茎边界元件的脊椎动物组蛋白茎环共有序列)
[0127]
[0128] (线性序列)(SEQ ID NO：9)
[0129] 式(IIg)：(具有茎边界元件的脊椎动物组蛋白茎环共有序列)
[0130]
[0131] (线性序列)(SEQ ID NO：10)
[0132] 式(Ih)：(不具有茎边界元件的人组蛋白茎环共有序列(智人(Homo sapiens)))[0133]
[0134] (线性序列)(SEQ ID NO：11)
[0135] 式(IIh)：(具有茎边界元件的人组蛋白茎环共有序列(智人))
[0136]
[0137] (线性序列)(SEQ ID NO：12)
[0138] 其中在上述式(Ic)-(Ih)或(IIc)-(IIh)中的每一个式中：N，C，G，A，T和U如上文定义；每个U可以被T替代；茎元件1和2中的每个(高度)保守的G或C可以被其互补核苷酸碱基C或G替代，条件是其在对应的茎中的互补核苷酸平行地被其互补核苷酸替代；
和/或G，A，T，U，C，R，Y，M，K，S，W，H，B，V，D和N是如下表中定义的核苷酸：
和/或G，A，T，U，C，R，Y，M，K，S，W，H，B，V，D和N是如下表中定义的核苷酸：
[0139]缩写 核苷酸碱基 备注
G G 鸟嘌呤
A A 腺嘌呤
T T 胸腺嘧啶
U U 尿嘧啶
C C 胞嘧啶
R G或A 嘌呤
Y T/U或C 嘧啶
M A或C 氨基
K G或T/U 酮
S G或C 强(3个氢键)
W A或T/U 弱(2个氢键)
H A或C或T/U 不是G
B G或T/U或C 不是A
V G或C或A 不是T/U
D G或A或T/U 不是C
N G或C或T/U或A任意碱基
* 存在或不存在 碱基可以存在或不存在
G G 鸟嘌呤
A A 腺嘌呤
T T 胸腺嘧啶
U U 尿嘧啶
C C 胞嘧啶
R G或A 嘌呤
Y T/U或C 嘧啶
M A或C 氨基
K G或T/U 酮
S G或C 强(3个氢键)
W A或T/U 弱(2个氢键)
H A或C或T/U 不是G
B G或T/U或C 不是A
V G或C或A 不是T/U
D G或A或T/U 不是C
N G或C或T/U或A任意碱基
* 存在或不存在 碱基可以存在或不存在
[0140]
[0141] 在这一情形中，特别优选的是，按照本发明的式(I)或(Ia)-(Ih)或(II)或(IIa)-(IIh)中的至少一个式所述的组蛋白茎环序列选自天然存在的组蛋白茎环序列，更特别优选地选自原生动物或后生动物组蛋白茎环序列，并且甚至更特别优选地选自脊椎动物，最优选的选自哺乳动物组蛋白茎环序列，尤其是选自人组蛋白茎环序列。
[0142] 按照第一方面的特别优选的实施方案，按照本发明的式(I)或(Ia)-(Ih)或(II)或(IIa)-(IIh)中的至少一个式所述的组蛋白茎环序列是这样的组蛋白茎环序列，所述组蛋白茎环序列在每个核苷酸位置包含图1-5所示的后生动物和原始动物(图1)、原生动物(图2)、后生动物(图3)、脊椎动物(图4)和人(图5)中天然存在的组蛋白茎环序列的最常见的核苷酸，或最常见的或第二最常见的核苷酸。在这一情形中，特别优选的是，所有核苷酸中至少80％、优选至少85％或最优选至少90％对应于天然存在的组蛋白茎环序列的最常见的核苷酸。
[0143] 在第一方面的另一个具体的实施方案中，按照本发明的具体的式(I)或(Ia)-(Ih)中的至少一个式所述的组蛋白茎环序列选自下述表示按照实施例1产生的组蛋白茎环序列的组蛋白茎环序列(不具有茎边界元件)：
[0144] VGYYYYHHTHRVVRCB(按照式(Ic)的SEQ ID NO：13)
[0145] SGYYYTTYTMARRRCS(按照式(Ic)的SEQ ID NO：14)
[0146] SGYYCTTTTMAGRRCS(按照式(Ic)的SEQ ID NO：15)
[0147] DGNNNBNNTHVNNNCH(按照式(Ie)的SEQ ID NO：16)
[0148] RGNNNYHBTHRDNNCY(按照式(Ie)的SEQ ID NO：17)
[0149] RGNDBYHYTHRDHNCY(按照式(Ie)的SEQ ID NO：18)
[0150] VGYYYTYHTHRVRRCB(按照式(If)的SEQ ID NO：19)
[0151] SGYYCTTYTMAGRRCS(按照式(If)的SEQ ID NO：20)
[0152] SGYYCTTTTMAGRRCS(按照式(If)的SEQ ID NO：21)
[0153] GGYYCTTYTHAGRRCC(按照式(Ig)的SEQ ID NO：22)
[0154] GGCYCTTYTMAGRGCC(按照式(Ig)的SEQ ID NO：23)
[0155] GGCTCTTTTMAGRGCC(按照式(Ig)的SEQ ID NO：24)
[0156] DGHYCTDYTHASRRCC(按照式(Ih)的SEQ ID NO：25)
[0157] GGCYCTTTTHAGRGCC(按照式(Ih)的SEQ ID NO：26)
[0158] GGCYCTTTTMAGRGCC(按照式(Ih)的SEQ ID NO：27)
[0159] 此外，在这一情形中，下述按照具体的式(II)或(IIa)-(IIh)中的一个式所述的按照实施例1产生的组蛋白茎环序列(具有茎边界元件)是特别优选的：
[0160] H*H*HHVVGYYYYHHTHRVVRCBVHH*N*N*(按照式(IIc)的SEQ ID NO：28)
[0161] M*H*MHMSGYYYTTYTMARRRCSMCH*H*H*(按照式(IIc)的SEQ ID NO：29)
[0162] M*M*MMMSGYYCTTTTMAGRRCSACH*M*H*(按照式(IIc)的SEQ ID NO：30)
[0163] N*N*NNNDGNNNBNNTHVNNNCHNHN*N*N*(按照式(IIe)的SEQ ID NO：31)
[0164] N*N*HHNRGNNNYHBTHRDNNCYDHH*N*N*(按照式(IIe)的SEQ ID NO：32)
[0165] N*H*HHVRGNDBYHYTHRDHNCYRHH*H*H*(按照式(IIe)的SEQ ID NO：33)
[0166] H*H*MHMVGYYYTYHTHRVRRCBVMH*H*N*(按照式(IIf)的SEQ ID NO：34)
[0167] M*M*MMMSGYYCTTYTMAGRRCSMCH*H*H*(按照式(IIf)的SEQ ID NO：35)
[0168] M*M*MMMSGYYCTTTTMAGRRCSACH*M*H*(按照式(IIf)的SEQ ID NO：36)
[0169] H*H*MAMGGYYCTTYTHAGRRCCVHN*N*M*(按照式(IIg)的SEQ ID NO：37)
[0170] H*H*AAMGGCYCTTYTMAGRGCCVCH*H*M*(按照式(IIg)的SEQ ID NO：38)
[0171] M*M*AAMGGCTCTTTTMAGRGCCMCY*M*M*(按照式(IIg)的SEQ ID NO：39)
[0172] N*H*AAHDGHYCTDYTHASRRCCVHB*N*H*(按照式(IIh)的SEQ ID NO：40)
[0173] H*H*AAMGGCYCTTTTHAGRGCCVMY*N*M*(按照式(IIh)的SEQ ID NO：41)
[0174] H*M*AAAGGCYCTTTTMAGRGCCRMY*H*M*(按照式(IIh)的SEQ ID NO：42)
[0175] 按照本发明第一方面进一步优选的实施方案，本发明的核酸序列包含或编码至少一种与按照具体的式(I)或(Ia)-(Ih)或(II)或(IIa)-(IIh)中至少一个式所述的组蛋白茎环序列中不到100％保守的核苷酸或与天然存在的组蛋白茎环序列显示出至少约80％、优选至少约85％、更优选至少约90％、或甚至更优选至少约95％的序列同一性的组蛋白茎环序列。
[0176] 在一个优选的实施方案中，所述组蛋白茎环序列不包含环序列5’-UUUC-3’。更具体地，所述组蛋白茎环序列分别不包含茎1序列5’-GGCUCU-3’和/或茎2序列
5’-AGAGCC-3’。在另一个优选的实施方案中，所述茎环序列不包含环序列5’-CCUGCCC-3’或环序列5’-UGAAU-3’。更具体地，所述茎环不包含茎1序列5’-CCUGAGC-3’或分别不包含茎1序列5’-ACCUUUCUCCA-3’和/或茎2序列5’-GCUCAGG-3’或5’-UGGAGAAAGGU-3’。
此外，只要本发明不具体限制为组蛋白茎环序列，则茎环序列优选不是来源于哺乳动物胰岛素受体3’-非翻译区。此外，优选地，本发明的核酸可以不包含组蛋白茎环加工信号，特别是不包含来源于小鼠组蛋白基因H2A614基因(H2kA614)的那些。
5’-AGAGCC-3’。在另一个优选的实施方案中，所述茎环序列不包含环序列5’-CCUGCCC-3’或环序列5’-UGAAU-3’。更具体地，所述茎环不包含茎1序列5’-CCUGAGC-3’或分别不包含茎1序列5’-ACCUUUCUCCA-3’和/或茎2序列5’-GCUCAGG-3’或5’-UGGAGAAAGGU-3’。
此外，只要本发明不具体限制为组蛋白茎环序列，则茎环序列优选不是来源于哺乳动物胰岛素受体3’-非翻译区。此外，优选地，本发明的核酸可以不包含组蛋白茎环加工信号，特别是不包含来源于小鼠组蛋白基因H2A614基因(H2kA614)的那些。
[0177] 按照本发明第一方面所述的本发明的核酸序列可以任选地包含或编码聚腺苷酸序列。当存在时，所述聚腺苷酸序列包含约30个或更优选地约25至约400个腺苷核苷酸的序列，优选约50至约400个腺苷核苷酸的序列，更优选约50至约300个腺苷核苷酸的序列，甚至更优选约50至约250个腺苷核苷酸的序列，最优选约60至约250个腺苷核苷酸的序列。在这一情形中，术语“约”是指其后数值的±10％的偏差。因此，所述聚腺苷酸序列包含至少25个或多于25个，更优选地至少30个，更优选地至少50个腺苷核苷酸。因此，所述聚腺苷酸序列典型地不包含少于20个腺苷核苷酸。更具体地，其不包含10个和/或少于10个腺苷核苷酸。
[0178] 优选地，本发明所述的核酸不包含由下述组成的组的组件中的一个或两个或至少一个或几乎一个或全部：编码核酶(优选自我剪接核酶)的序列，病毒核酸序列，组蛋白茎环加工信号，特别是来源于小鼠组蛋白H2A614基因的组蛋白茎环加工序列，Neo基因，灭活的启动子序列和灭活的增强子序列。甚至更优选地，本发明所述的核酸不包含核酶，优选不包含自我剪接的核酶，并且不包含由下述组成的组中的一种：Neo基因，灭活的启动子序列，灭活的增强子序列，组蛋白茎环加工信号，特别是来源于小鼠组蛋白H2A614基因的组蛋白茎环加工序列。因此，所述核酸可以是既不包含核酶(优选自我剪接核酶)也不包含Neo或者备选地既不包含核酶(优选自我剪接核酶)也不包含任何抗性基因(例如，通常用于选择)的优选模式。在另一种优选的模式中，本发明的核酸可以既不包含核酶(优选自我剪接核酶)也不包含组蛋白茎环加工信号，特别是来源于小鼠组蛋白H2A614基因的组蛋白茎环加工序列。
[0179] 备选地，按照本发明的第一方面，本发明的核酸序列任选地包含聚腺苷酸化信号，所述聚腺苷酸化信号在本文中定义为通过特定的蛋白因子(例如，切割和聚腺苷酸化特异性因子(CPSF)，切割刺激因子(CstF)，切割因子I和II(CF I和CF II)，聚腺苷酸聚合酶(PAP))向(转录的)mRNA传送多腺苷酸化的信号。在这一情形中，优选包含NN(U/T)ANA共有序列的共有聚腺苷酸化信号。在特别优选的方面中，所述聚腺苷酸化信号包含下述序列中的一种：AA(U/T)AAA或A(U/T)(U/T)AAA(其中尿苷通常存在于RNA中，并且胸苷通常存在于DNA中)。在一些实施方案中，用于本发明的核酸的聚腺苷酸化信号不对应于U3 snRNA，U5，来自人基因G-CSF的聚腺苷化加工信号，或SV40聚腺苷酸化信号序列。特别地，上述聚腺苷酸化信号不与任意抗生素抗性基因(或任意其他报道、标记或选择基因)组合，特别是不与抗性neo基因(新霉素磷酸转移酶)(作为本发明核酸的元件(a)所述的编码
区的基因)组合。并且，上述聚腺苷酸化信号(其典型的不存在于本发明的核酸中)中的任一种优选不与本发明核酸中的组蛋白茎环或来自小鼠组蛋白基因H2A614的组蛋白茎环加工序列组合。
区的基因)组合。并且，上述聚腺苷酸化信号(其典型的不存在于本发明的核酸中)中的任一种优选不与本发明核酸中的组蛋白茎环或来自小鼠组蛋白基因H2A614的组蛋白茎环加工序列组合。
[0180] 按照本发明第一方面所述的本发明的核酸序列可以另外编码这样的蛋白或肽，所述蛋白或肽包含致病抗原或其片段、变体或衍生物。所述致病抗原来源于致病性生物体，特别是细菌、病毒或原生动物(多细胞)致病性生物体，其激发受试者、特别是哺乳动物受试者、更特别是人的免疫学反应。更特别地，致病抗原优选是表面抗原，例如，位于病毒或细菌或原生动物生物体的表面上的蛋白(或蛋白的片段，例如，表面抗原的外部部分)。
[0181] 致病抗原是优选来源于与传染病相关的病原体的肽或蛋白抗原，其优选地选自来源于下述病原体的抗原：鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)，无形体属(Anaplasma genus)，Anaplasma phagocytophilum，猫钩虫(Ancylostoma braziliense)，十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)，溶血隐秘杆菌(Arcanobacterium haemolyticum)，人蛔虫(Ascaris lumbricoides)，曲霉菌属(Aspergillus genus)，星状病毒科(Astroviridae)，巴贝虫属(Babesia genus)，炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)，蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)，汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)，BK病毒，人芽囊原虫
(Blastocystis hominis)，皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)，百日咳博德特
氏菌(Bordetella pertussis)，伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)，疏螺旋体属
(Borrelia genus)，疏螺旋体属物种(Borrelia spp)，布鲁杆菌属(Brucella genus)，马来丝虫(Brugia malayi)，布尼亚病毒科(Bunyaviridae family)，洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)和其他伯克霍尔德氏菌属物种(Burkholderia species)，
鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)，类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)，嵌杯病毒科(Caliciviridae family)，弯曲杆菌属(Campylobacter
genus)，白色念珠菌(Candida albicans)，念珠菌属物种(Candida spp)，砂眼衣原
体(Chlamydia trachomatis)，肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)，鹦鹉热衣原体(Chlamydophila psittaci)，CJD朊病毒，华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)，肉
毒梭菌(Clostridium botulinum)，艰难梭菌(Clostridium difficile)，产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)，产气荚膜梭菌，梭菌属物种(Clostridium spp)，破伤风梭菌(Clostridium tetani)，球孢菌属物种(Coccidioides spp)，冠状病毒(coronaviruses)，白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)，伯内特考克斯体(Coxiella burnetii)，克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)，新型隐球
菌(Cryptococcus neoformans)，隐孢子虫属(Cryptosporidium genus)，巨细胞病
毒(Cytomegalovirus，CMV)，登革 热病毒(Dengue viruses)(DEN-1，DEN-2，DEN-3 和DEN-4)，脆弱双核阿米巴(Dientamoeba fragilis)，埃博拉病毒(Ebolavirus，EBOV)，棘球属(Echinococcus genus)，恰菲埃里希氏体(Ehrlichia chaffeensis)，尤氏埃
里希氏体(Ehrlichia ewingii)，埃里希氏体属(Ehrlichia genus)，溶组织内阿米巴
(Entamoeba histolytica)，肠球菌属(Enterococcus genus)，肠道病毒属(Enterovirus genus)，肠道病毒(Enteroviruses)，主要为柯萨奇病毒A病毒(mainly Coxsackie
A virus)和肠道病毒71(EV71)，表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp)，埃巴病毒
(Epstein-Barr Virus，EBV)，大肠杆菌(Escherichia coli)O157：H7，O111和O104：H4，肝片形吸虫(Fasciola hepatica)和巨大片形吸虫(Fasciola gigantica)，FFI朊病毒，丝虫目超家族(Filarioidea superfamily)，黄病毒(Flaviviruses)，土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)，梭杆菌属(Fusobacterium genus)，白地霉(Geotrichum candidum)，肠贾第虫(Giardia intestinalis)，颚口线虫属物种(Gnathostoma spp)，GSS朊病毒，瓜纳里托病毒(Guanarito virus)，杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，亨尼病毒属(Henipavirus)(亨德拉病毒(Hendra virus)尼帕病毒(Nipah virus))，甲型肝
炎病毒(Hepatitis A Virus)，乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)，丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)，丁型肝炎病毒(Hepatitis D Virus)，戊型肝炎病毒(Hepatitis E Virus)，单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus)1和2(HSV-1和HSV-2)，荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)，HIV(人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus))，威尼克何德霉(Hortaea werneckii)，人博卡病毒(Human bocavirus，HBoV)，人疱疹病毒
6(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7)，人偏肺病毒(Human metapneumovirus，hMPV)，人乳头瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)，人副流感病毒(Human parainfluenza viruses，HPIV)，日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus)，JC病毒，胡宁病毒(Junin virus)，金氏金氏菌(Kingella kingae)，肉芽肿杆菌(Klebsiella granulomatis)，库鲁朊病毒(Kuru prion)，拉沙病毒(Lassa virus)，嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila)，利什曼原虫属(Leishmania genus)，钩端螺旋体属(Leptospira genus)，单核细胞增
生利斯特菌(Listeria monocytogenes)，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)，Machupo病毒，马拉色霉菌属物种(Malassezia spp)，马堡病毒(Marburg virus)，麻疹病毒(Measles virus)，横川后殖吸虫(Metagonimus yokagawai)，微孢子虫门(Microsporidia phylum)，传染性软疣病毒(Molluscum
contagiosum virus，MCV)，腮腺炎病毒(Mumps virus)，麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)和Mycobacterium lepromatosis，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)，肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)，福氏耐格里原虫(Naegleria fowleri)，美洲板口线虫(Necator americanus)，淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)，脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)，星状诺卡尔菌(Nocardia asteroides)，诺卡尔菌属物种(Nocardia spp)，旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)，恙虫热立克次体(Orientia tsutsugamushi)，正粘病毒科(Orthomyxoviridae family)(流感(Influenza))，巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)，并殖吸虫属物种(Paragonimus spp)，卫斯特曼并殖吸虫(Paragonimus westermani)，细小病毒(Parvovirus)B19，巴斯德菌属(Pasteurella genus)，疟原虫属(Plasmodium
genus)，杰氏肺囊虫(Pneumocystis jirovecii)，脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)，狂犬病病毒(Rabies virus)，呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)，鼻病毒属(Rhinovirus)，鼻病毒(rhinoviruses)，痘立克次体(Rickettsia akari)，立克
次体属(Rickettsia genus)，普氏立克次体(Rickettsia prowazekii)，立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)，斑疹伤寒立克次体(Rickettsia typhi)，裂谷热病毒(Rift Valley fever virus)，轮状病毒属(Rotavirus)，风疹病毒(Rubella virus)，萨比亚病毒(Sabia virus)，沙门菌属(Salmonella genus)，疥螨(Sarcoptes scabiei)，SARS冠状病毒(SARS coronavirus)，血吸虫属(Schistosoma genus)，志贺菌属(Shigella genus)，辛诺柏病毒(Sin Nombre virus)，汉坦病毒属(Hantavirus)，申克孢子丝菌
(Sporothrix schenckii)，葡萄球菌属(Staphylococcus genus)，葡萄球菌属，无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)，绦虫属(Taenia genus)，猪肉绦虫(Taenia solium)，蜱传脑炎病毒(Tick-borne encephalitis virus，TBEV)，犬弓蛔线虫(Toxocara canis)或猫弓蛔虫(Toxocara cati)，鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)，苍白密螺旋体(Treponema pallidum)，旋毛线虫(Trichinella spiralis)，阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)，发癣菌属物种(Trichophyton spp)，鞭形鞭虫(Trichuris trichiura)，布鲁斯锥虫(Trypanosoma brucei)，克鲁斯锥虫
(Trypanosoma cruzi)，尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum)，水痘-带状疱疹病毒(Varicella zoster virus，VZV)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，重型天花(Variola major)或类天花(Variola minor)，vCJD朊病毒，委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)，霍乱弧菌(Vibrio cholerae)，西尼罗河病毒(West Nile virus)，西部马脑炎病毒(Western equine encephalitis virus)，班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)，黄热病病毒(Yellow fever virus)，小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia
enterocolitica)，鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)和假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)。
(Blastocystis hominis)，皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)，百日咳博德特
氏菌(Bordetella pertussis)，伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)，疏螺旋体属
(Borrelia genus)，疏螺旋体属物种(Borrelia spp)，布鲁杆菌属(Brucella genus)，马来丝虫(Brugia malayi)，布尼亚病毒科(Bunyaviridae family)，洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)和其他伯克霍尔德氏菌属物种(Burkholderia species)，
鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)，类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)，嵌杯病毒科(Caliciviridae family)，弯曲杆菌属(Campylobacter
genus)，白色念珠菌(Candida albicans)，念珠菌属物种(Candida spp)，砂眼衣原
体(Chlamydia trachomatis)，肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)，鹦鹉热衣原体(Chlamydophila psittaci)，CJD朊病毒，华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)，肉
毒梭菌(Clostridium botulinum)，艰难梭菌(Clostridium difficile)，产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)，产气荚膜梭菌，梭菌属物种(Clostridium spp)，破伤风梭菌(Clostridium tetani)，球孢菌属物种(Coccidioides spp)，冠状病毒(coronaviruses)，白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)，伯内特考克斯体(Coxiella burnetii)，克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)，新型隐球
菌(Cryptococcus neoformans)，隐孢子虫属(Cryptosporidium genus)，巨细胞病
毒(Cytomegalovirus，CMV)，登革 热病毒(Dengue viruses)(DEN-1，DEN-2，DEN-3 和DEN-4)，脆弱双核阿米巴(Dientamoeba fragilis)，埃博拉病毒(Ebolavirus，EBOV)，棘球属(Echinococcus genus)，恰菲埃里希氏体(Ehrlichia chaffeensis)，尤氏埃
里希氏体(Ehrlichia ewingii)，埃里希氏体属(Ehrlichia genus)，溶组织内阿米巴
(Entamoeba histolytica)，肠球菌属(Enterococcus genus)，肠道病毒属(Enterovirus genus)，肠道病毒(Enteroviruses)，主要为柯萨奇病毒A病毒(mainly Coxsackie
A virus)和肠道病毒71(EV71)，表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp)，埃巴病毒
(Epstein-Barr Virus，EBV)，大肠杆菌(Escherichia coli)O157：H7，O111和O104：H4，肝片形吸虫(Fasciola hepatica)和巨大片形吸虫(Fasciola gigantica)，FFI朊病毒，丝虫目超家族(Filarioidea superfamily)，黄病毒(Flaviviruses)，土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)，梭杆菌属(Fusobacterium genus)，白地霉(Geotrichum candidum)，肠贾第虫(Giardia intestinalis)，颚口线虫属物种(Gnathostoma spp)，GSS朊病毒，瓜纳里托病毒(Guanarito virus)，杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，亨尼病毒属(Henipavirus)(亨德拉病毒(Hendra virus)尼帕病毒(Nipah virus))，甲型肝
炎病毒(Hepatitis A Virus)，乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)，丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)，丁型肝炎病毒(Hepatitis D Virus)，戊型肝炎病毒(Hepatitis E Virus)，单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus)1和2(HSV-1和HSV-2)，荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)，HIV(人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus))，威尼克何德霉(Hortaea werneckii)，人博卡病毒(Human bocavirus，HBoV)，人疱疹病毒
6(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7)，人偏肺病毒(Human metapneumovirus，hMPV)，人乳头瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)，人副流感病毒(Human parainfluenza viruses，HPIV)，日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus)，JC病毒，胡宁病毒(Junin virus)，金氏金氏菌(Kingella kingae)，肉芽肿杆菌(Klebsiella granulomatis)，库鲁朊病毒(Kuru prion)，拉沙病毒(Lassa virus)，嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila)，利什曼原虫属(Leishmania genus)，钩端螺旋体属(Leptospira genus)，单核细胞增
生利斯特菌(Listeria monocytogenes)，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)，Machupo病毒，马拉色霉菌属物种(Malassezia spp)，马堡病毒(Marburg virus)，麻疹病毒(Measles virus)，横川后殖吸虫(Metagonimus yokagawai)，微孢子虫门(Microsporidia phylum)，传染性软疣病毒(Molluscum
contagiosum virus，MCV)，腮腺炎病毒(Mumps virus)，麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)和Mycobacterium lepromatosis，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)，肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)，福氏耐格里原虫(Naegleria fowleri)，美洲板口线虫(Necator americanus)，淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)，脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)，星状诺卡尔菌(Nocardia asteroides)，诺卡尔菌属物种(Nocardia spp)，旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)，恙虫热立克次体(Orientia tsutsugamushi)，正粘病毒科(Orthomyxoviridae family)(流感(Influenza))，巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)，并殖吸虫属物种(Paragonimus spp)，卫斯特曼并殖吸虫(Paragonimus westermani)，细小病毒(Parvovirus)B19，巴斯德菌属(Pasteurella genus)，疟原虫属(Plasmodium
genus)，杰氏肺囊虫(Pneumocystis jirovecii)，脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)，狂犬病病毒(Rabies virus)，呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)，鼻病毒属(Rhinovirus)，鼻病毒(rhinoviruses)，痘立克次体(Rickettsia akari)，立克
次体属(Rickettsia genus)，普氏立克次体(Rickettsia prowazekii)，立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)，斑疹伤寒立克次体(Rickettsia typhi)，裂谷热病毒(Rift Valley fever virus)，轮状病毒属(Rotavirus)，风疹病毒(Rubella virus)，萨比亚病毒(Sabia virus)，沙门菌属(Salmonella genus)，疥螨(Sarcoptes scabiei)，SARS冠状病毒(SARS coronavirus)，血吸虫属(Schistosoma genus)，志贺菌属(Shigella genus)，辛诺柏病毒(Sin Nombre virus)，汉坦病毒属(Hantavirus)，申克孢子丝菌
(Sporothrix schenckii)，葡萄球菌属(Staphylococcus genus)，葡萄球菌属，无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)，绦虫属(Taenia genus)，猪肉绦虫(Taenia solium)，蜱传脑炎病毒(Tick-borne encephalitis virus，TBEV)，犬弓蛔线虫(Toxocara canis)或猫弓蛔虫(Toxocara cati)，鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)，苍白密螺旋体(Treponema pallidum)，旋毛线虫(Trichinella spiralis)，阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)，发癣菌属物种(Trichophyton spp)，鞭形鞭虫(Trichuris trichiura)，布鲁斯锥虫(Trypanosoma brucei)，克鲁斯锥虫
(Trypanosoma cruzi)，尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum)，水痘-带状疱疹病毒(Varicella zoster virus，VZV)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，重型天花(Variola major)或类天花(Variola minor)，vCJD朊病毒，委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)，霍乱弧菌(Vibrio cholerae)，西尼罗河病毒(West Nile virus)，西部马脑炎病毒(Western equine encephalitis virus)，班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)，黄热病病毒(Yellow fever virus)，小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia
enterocolitica)，鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)和假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)。
[0182] 在这一情形中，特别优选的是来自选自下述的病原体的抗原：流感病毒(Influenza virus)，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属(Plasmodium)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus
aureus)，登革热病毒，砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，狂犬病病毒和黄热病病毒。
aureus)，登革热病毒，砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，狂犬病病毒和黄热病病毒。
[0183] 此外，所述致病抗原(来源于与传染病相关的病原体的抗原)可以优选地选自下述抗原：外膜蛋白A OmpA，生物膜相关的蛋白Bap，转运蛋白MucK(鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)，不动杆菌感染(Acinetobacter infections))；可变表面糖蛋白VSG，微管相关的蛋白MAPP15，反式唾液酸酶TSA(布鲁斯锥虫(Trypanosoma brucei)，非洲昏睡病(African sleeping sickness)(非洲锥虫病(African trypanosomiasis)))；
HIV p24抗原，HIV包膜蛋白(Gp120，Gp41，Gp160)，多蛋白GAG，阴性因子蛋白Nef，转录的反式激活剂Tat(HIV(人免疫缺陷病毒)，AIDS(获得性免疫缺陷综合征(Acquired
immunodeficiency syndrome))；半乳糖抑制性粘附蛋白GIAP，29kDa抗原Eh29，Gal/GalNAc凝集素，蛋白CRT，125kDa免疫显性抗原，蛋白M17，粘附素ADH112，蛋白STIRP(溶组织内阿米巴，阿米巴疾病(Amoebiasis))；主要表面蛋白1-5(MSP1a，MSP1b，MSP2，MSP3，MSP4，MSP5)，IV型分泌系统蛋白(VirB2，VirB7，VirB 11，VirD4)(微粒孢子虫属(Anaplasma genus)，微粒孢子虫病(Anaplasmosis))；保护性抗原PA，水肿因子EF，致死因子LF，S-层同源蛋白SLH(炭疽芽孢杆菌，炭疽(Anthrax))；acranolysin，磷脂酶D，胶原蛋白结合蛋白CbpA(溶血隐秘杆菌(Arcanobacterium haemolyticum)，溶血隐秘杆菌感染)；核壳蛋白NP，糖蛋白前体GPC，糖蛋白GP1，糖蛋白GP2(胡宁病毒，阿根廷出血热(Argentine
hemorrhagic fever))；壳多糖-蛋白层蛋白，14kDa表面抗原A14，主要精子蛋白MSP，MSP聚合-组织蛋白MPOP，MSP纤维蛋白2 MFP2，MSP聚合-激活激酶MPAK，ABA-1-样蛋白ALB，蛋白ABA-1，皮菌素CUT-1(人蛔虫，蛔虫病(Ascariasis))；41kDa变应原Asp v13，变应原Asp f3，主要分生孢子棒状表面蛋白A(major conidial surface protein rodlet A)，蛋白酶Pep1p，GPI-锚定蛋白Gel1p，GPI-锚定蛋白Crf1p(曲霉菌属，曲 霉菌病
(Aspergillosis))；家族VP26蛋白，VP29蛋白(星状病毒科(Astroviridae)，星状病毒属感染(Astrovirus infection))；棒状体相关蛋白1 RAP-1，裂殖子表面抗原MSA-1，
MSA-2(a1，a2，b，c)，12D3，11C5，21B4，P29，变体红细胞表面抗原VESA1，顶膜抗原1 AMA-1(巴贝虫属(Babesia genus)，巴贝虫病(Babesiosis))；溶血素，肠毒素C，PXO1-51，葡糖酸氧化酶，ABC-转运蛋白，青霉素-结合蛋白，锌转运蛋白家族蛋白，假尿苷合酶Rsu，质粒复制蛋白RepX，寡内肽酶F，原噬菌体膜蛋白，蛋白HemK，鞭毛抗原H，28.5-kDa细胞表面抗原(蜡状芽孢杆菌，蜡状芽孢杆菌感染)；大T抗原LT，小T抗原，衣壳蛋白VP1，衣壳蛋白VP2(BK病毒，BK病毒感染)；29kDa-蛋白，胱天蛋白酶-3-样抗原，糖蛋白(人芽囊原虫，人芽囊原虫感染)；酵母表面粘附素WI-1(皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)，芽生菌病(Blastomycosis))；核蛋白N，聚合酶L，基质蛋白Z，糖蛋白GP(Machupo病毒，玻利维亚出血热(Bolivian hemorrhagic fever))；外表面蛋白A OspA，外表面蛋白OspB，外表面蛋白OspC，核心蛋白多糖结合蛋白A DbpA，核心蛋白多糖结合蛋白B DbpB，鞭毛丝
41kDa核心蛋白Fla，碱性膜蛋白A前体BmpA(免疫显性抗原P39)，外表面22kDa脂蛋白前体(抗原IPLA7)，可变表面脂蛋白vlsE(疏螺旋体属，疏螺旋体感染)；肉毒菌毒素神经毒素BoNT/A1，BoNT/A2，BoNT/A3，BoNT/B，BoNT/C，BoNT/D，BoNT/E，BoNT/F，BoNT/G，重组肉毒菌毒素F Hc结构域FHc(肉毒梭菌，肉毒中毒(Botulism)(和婴儿肉毒中毒(Infant
botulism)))；核壳蛋白，糖蛋白前体(萨比亚病毒，巴西出血热(Brazilian hemorrhagic fever))；铜/锌超氧化物歧化酶SodC，细菌铁蛋白Bfr，50S核糖体蛋白RplL，含有OmpA-样跨膜结构域的蛋白Omp31，免疫原性39-kDa蛋白M5 P39，锌ABC转运蛋白周质锌-结合蛋白znuA，周质免疫原性蛋白Bp26，30S核糖体蛋白S12 RpsL，甘油醛-3-磷酸脱氢酶Gap，
25kDa外膜免疫原性蛋白前体Omp25，侵入性蛋白B lalB，触发因子Tig，分子伴侣DnaK，推定的肽基-脯氨酰顺反异构酶SurA，脂蛋白Omp19，外膜蛋白MotY Omp16，保守的外膜蛋白D15，苹果酸脱氢酶Mdh，IV型分泌系统的组分(T4SS)VirJ，未知功能的脂蛋白
BAB1_0187(布鲁杆菌属(Brucella genus)，布鲁杆菌病(Brucellosis))；ABC转运蛋白家族成员(LolC，OppA和PotF)，推定的脂蛋白释放系统跨膜蛋白LolC/E，鞭毛蛋白FliC，伯克霍尔德氏菌胞内运动性ABimA，细菌延伸因子-Tu EF-Tu，17kDa OmpA-样蛋白，boaA编码蛋白，boaB编码蛋白(洋葱伯克霍尔德氏菌和其他伯克霍尔德氏菌物种，伯克霍尔德氏菌感染)；分枝酰-转移酶Ag85A，热休克蛋白Hsp65，蛋白TB10.4，19kDa抗原，蛋白PstS3，热休克蛋白Hsp70(溃疡分枝杆菌，布路里溃疡(Buruli ulcer))；诺如病毒(norovirus)主要和次要病毒衣壳蛋白VP1和VP2，基因组多蛋白，札幌病毒衣壳蛋白VP1，蛋白Vp3，基因组多蛋白(嵌杯病毒科，杯状病毒感染(Calicivirus infection)(诺如病毒和札幌病毒
(Sapovirus))；主要外膜蛋白PorA，鞭毛蛋白FlaA，表面抗原CjaA，纤连蛋白结合蛋白CadF，天冬氨酸/谷氨酸-结合ABC转运蛋白Peb1A，蛋白FspA1，蛋白FspA2(弯曲杆菌属(Campylobacter genus)，弯曲菌病(Campylobacteriosis))；糖酵解酶烯醇化酶，分泌的天冬氨酰蛋白酶SAP1-10，糖磷脂酰肌醇(GPI)-连接的细胞壁蛋白，蛋白Hyr1，补体受体
3-相关的蛋白CR3-RP，粘附素Als3p，热休克蛋白90kDa hsp90，细胞表面疏水性蛋白
CSH(通常是白色念珠菌(Candida albicans)和其他念珠菌属物种，念珠菌病
(Candidiasis))；17-kDa抗原，蛋白P26，三聚体自发转运蛋白粘附素TAAs，巴尔通氏体属(Bartonella)粘附素A BadA，可变表达的外膜蛋白Vomps，蛋白Pap3，蛋白HbpA，包膜相关的蛋白酶HtrA，蛋白OMP89，蛋白GroEL，蛋白LalB，蛋白OMP43，二氢硫辛酰胺琥珀酰转移酶SucB(汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)，猫抓病(Cat-scratch disease))；无鞭毛体表面蛋白-2，无鞭毛体-特异性表面蛋白SSP4，梭菌蛋白酶(cruzipain)，反式唾液酸酶TS，锥鞭毛体表面糖蛋白TSA-1，补体调控蛋白CRP-10，蛋白G4，蛋白G2，paraxonemal杆状蛋白PAR2，副鞭毛体杆状组分Par1，粘蛋白-相关的表面蛋白MPSP(克鲁斯锥虫，Chagas病(美国锥虫病(American trypanosomiasis)))；包膜糖蛋白(gB，gC，gE，gH，gI，gK，gL)(水痘-带状疱疹病毒(VZV)，水痘(Chickenpox))；主要外膜蛋白MOMP，可能的外膜蛋白PMPC，外膜复合物蛋白B OmcB，热休克蛋白Hsp60 HSP10，蛋白IncA，来自III型分泌系统的蛋白，核糖核苷酸还原酶小链蛋白NrdB，质粒蛋白Pgp3，衣原体外蛋白N CopN，抗原CT521，抗原CT425，抗原CT043，抗原TC0052，抗原TC0189，抗原TC0582，抗原TC0660，抗原TC0726，抗原TC0816，抗原TC0828(砂眼衣原体，衣原体属(Chlamydia))；低钙响应蛋白E LCrE，衣原体外蛋白N CopN，丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶PknD，酰基-载体-蛋白S-丙二酰转移酶FabD，单链DNA-结合蛋白Ssb，主要外膜蛋白MOMP，外膜蛋白2 Omp2，多形膜蛋白家族(Pmp1，Pmp2，Pmp3，Pmp4，Pmp5，Pmp6，Pmp7，Pmp8，Pmp9，Pmp10，Pmp11，Pmp12，Pmp13，Pmp14，Pmp15，Pmp16，Pmp17，Pmp18，Pmp19，Pmp20，Pmp21)(肺炎衣原体，肺炎衣原体感染)；霍乱毒素B CTB，毒素共同调节的菌毛蛋白A TcpA，毒素共同调节的菌毛蛋白TcpF，毒素共同调节的菌毛生物合成蛋白F TcpF，霍乱肠毒素亚基A，霍乱肠毒素亚基B，热稳定性肠毒素ST，甘露糖敏感性血细胞凝集素MSHA，外膜蛋白U Porin ompU，Poring B蛋白，多形膜蛋白-D(霍乱弧菌，霍乱)；丙酰-CoA羧化酶PCC，14-3-3蛋白，抑制素，半胱氨酸蛋白酶，谷胱甘肽转移酶，钙结合微丝蛋白，组织蛋白酶L蛋白酶CatL，间层蛋白20.8kDa TP20.8，间层蛋白
31.8kDa TP31.8，溶血磷脂酸磷酸酶LPAP，(华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)，华支睾吸虫病(Clonorchiasis))；表面层蛋白SLPs，谷氨酸脱氢酶抗原GDH，毒素A，毒素B，半胱氨酸蛋白酶Cwp84，半胱氨酸蛋白酶Cwp13，半胱氨酸蛋白酶Cwp19，细胞壁蛋白CwpV，鞭毛蛋白FliC，鞭毛蛋白FliD(艰难梭菌，艰难梭菌感染)；鼻病毒属：衣壳蛋白VP1，VP2，VP3，VP4；冠状病毒：sprike蛋白S，包膜蛋白E，膜蛋白M，核壳蛋白N(通常是鼻病毒和冠状病毒，感冒(急性病毒鼻咽炎(Acute viral rhinopharyngitis)；急性鼻卡他(Acute
coryza)))；朊病毒蛋白Prp(CJD朊病毒，克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD))；
包膜蛋白Gc，包膜蛋白Gn，核壳蛋白(克里米亚-刚果出血热病毒，克里米亚-刚果出血热(Crimean-Congo hemorrhagic fever，CCHF))；毒力相关的DEAD-盒RNA解旋酶VAD1，半乳糖木甘露聚糖(galactoxylomannan)-蛋白GalXM，glucuronoxylomannan GXM，甘露糖蛋白MP(新型隐球菌，隐球菌病(Cryptococcosis))；酸性核糖体蛋白P2 CpP2，粘蛋白抗原Muc1，Muc2，Muc3 Muc4，Muc5，Muc6，Muc7，表面粘附蛋白CP20，表面粘附蛋白CP23，表面蛋白CP12，表面蛋白CP21，表面蛋白CP40，表面蛋白CP60，表面蛋白CP15，表面相关的糖肽gp40，表面相关的糖肽gp15，卵囊壁蛋白AB，抑制蛋白PRF，腺苷三磷酸双磷酸酶(隐孢子虫属(Cryptosporidium genus)，隐孢子虫病(Cryptosporidiosis))；脂肪酸和视黄醇结合蛋白-1 FAR-1，金属蛋白酶的组织抑制剂TIMP(TMP)，半胱氨酸蛋白酶ACEY-1，半胱氨酸蛋白酶ACCP-1，表面抗原Ac-16，分泌的蛋白2 ASP-2，金属蛋白酶1 MTP-1，天冬氨酰蛋白酶抑制剂API-1，表面相关的抗原SAA-1，成年人特异性分泌的因子Xa丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝剂AP，组织蛋白酶D-样天冬氨酸蛋白酶ARR-1(通常是猫钩虫；多种其他寄生虫，皮肤幼虫移行症(Cutaneous larva migrans，CLM))；组织蛋白酶L-样蛋白酶，53/25-kDa抗原，
8kDa家族成员，具有边缘胰蛋白酶样活性的囊虫(cysticercus)蛋白TsAg5，六钩蚴蛋白TSOL18，六钩蚴蛋白TSOL45-1A，乳酸脱氢酶ALDHA，乳酸脱氢酶B LDHB(猪肉绦虫，囊虫病(Cysticercosis))；pp65抗原，膜蛋白pp15，邻近衣壳的间层蛋白pp150，蛋白M45，DNA聚合酶UL54，解旋酶UL105，糖蛋白gM，糖蛋白gN，糖蛋白H，糖蛋白BgB，蛋白UL83，蛋白UL94，蛋白UL99(巨细胞病毒(CMV)，巨细胞病毒感染)；衣壳蛋白C，前膜蛋白prM，膜蛋白M，包膜蛋白E(结构域I，结构域II，结构域II)，蛋白NS1，蛋白NS2A，蛋白NS2B，蛋白NS3，蛋白NS4A，蛋白2K，蛋白NS4B，蛋白NS5(登革热病毒(DEN-1，DEN-2，DEN-3和DEN-4)-黄病毒属，登革热)；39kDa蛋白(脆弱双核阿米巴，双核阿米巴病(Dientamoebiasis))；白喉毒素前体Tox，白喉毒素DT，菌毛蛋白特异性分拣酶SrtA，轴菌毛蛋白SpaA，tip pilin蛋白SpaC，次要菌毛蛋白SpaB，表面相关的蛋白DIP1281(白喉棒杆菌(Corynebacterium
diphtheriae)，白喉(Diphtheria))；糖蛋白GP，核蛋白NP，次要基质蛋白VP24，主要基质蛋白VP40，转录激活剂VP30，聚合酶辅因子VP35，RNA聚合酶L(埃博拉病毒(Ebolavirus，EBOV)，埃博拉病毒出血热(Ebola hemorrhagic fever))；朊病毒蛋白(vCJD朊病毒，变异克-雅病(variant Creutzfeldt-Jakob disease，vCJD，nvCJD))；UvrABC系统蛋白B，蛋白Flp1，蛋白Flp2，蛋白Flp3，蛋白TadA，血红蛋白受体HgbA，外膜蛋白TdhA，蛋白CpsRA，调节剂CpxR，蛋白SapA，18kDa抗原，外膜蛋白NcaA，蛋白LspA，蛋白LspA1，蛋白LspA2，蛋白LspB，外膜组分DsrA，凝集素DltA，脂蛋白Hlp，主要外膜蛋白OMP，外膜蛋白OmpA2(杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)，软下疳(Chancroid))；天冬氨酰蛋白酶1 Pep1，磷脂酶B PLB，α-甘露糖苷酶1 AMN1，葡聚糖基转移酶(glucanosyltransferase)GEL1，脲酶URE，过氧化物酶体基质蛋白Pmp1，富含脯氨酸的抗原Pra，人T-细胞反应性蛋白TcrP(粗球孢子 菌 (Coccidioides immitis) 和 Coccidioides posadasii， 球 孢 菌 病
(Coccidioidomycosis))；变应原Tri r2，热休克蛋白60 Hsp60，真菌肌动蛋白Act，抗原Tri r2，抗原Tri r4，抗原Tri t1，蛋白IV，甘油-3-磷酸脱氢酶Gpd1，渗透感受器
(osmosensor)HwSho1A，渗透感受器HwSho1B，组氨酸激酶HwHhk7B，变应原Mala s1，变应原Mala s11，硫氧还蛋白Trx Mala s13，变应原Mala f，变应原Mala s(通常是发癣菌属物利(Trichophyton spp)，表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp.)，马拉色霉菌属物种
(Malassezia spp.)，威尼克何德霉(Hortaea werneckii，皮癣病(Dermatophytosis))；蛋白EG95，蛋白EG10，蛋白EG18，蛋白EgA31，蛋白EM18，抗原EPC1，抗原B，抗原5，蛋白P29，蛋白14-3-3，8-kDa蛋白，亲肌肉抗原(myophilin)，热休克蛋白20 HSP20，糖蛋白GP-89，脂肪酸结合蛋白FAPB(棘球属(Echinococcus genus)，棘球蚴病(Echinococcosis))；主要表面蛋白2 MSP2，主要表面蛋白4 MSP4，MSP变体SGV1，MSP变体SGV2，外膜蛋白OMP，外膜蛋白19 OMP-19，主要抗原性蛋白MAP1，主要抗原性蛋白MAP1-2，主要抗原性蛋白MAP1B，主要抗原性蛋白MAP1-3，Erum2510编码蛋白，蛋白GroEL，蛋白GroES，30-kDA主要外膜蛋白，GE
100-kDa蛋白，GE 130-kDa蛋白，GE 160-kDa蛋白(埃里希体属(Ehrlichia genus)，埃里希体病(Ehrlichiosis))；分泌的抗原SagA，sagA-样蛋白SalA和SalB，胶原蛋白粘附素Scm，表面蛋白Fms1(EbpA(fm)，Fms5(EbpB(fm)，Fms9(EpbC(fm)和Fms10，蛋白EbpC(fm)，
96kDa免疫保护性糖蛋白G1(肠球菌属(Enterococcus genus)，肠球菌感染)；基因组多蛋白，聚合酶3D，病毒衣壳蛋白VP1，病毒衣壳蛋白VP2，病毒衣壳蛋白VP3，病毒衣壳蛋白VP4，蛋白酶2A，蛋白酶3C(肠道病毒属(Enterovirus genus)，肠道病毒感染)；外膜蛋白OM，
60kDa外膜蛋白，细胞表面抗原OmpA，细胞表面抗原OmpB(sca5)，134kDa外膜蛋白，31kDa外膜蛋白，29.5kDa外膜蛋白，细胞表面蛋白SCA4，细胞表面蛋白Adr1(RP827)，细胞表面蛋白Adr2(RP828)，细胞表面蛋白SCA1，侵入性蛋白invA，细胞侵入性蛋白fts，分泌蛋白sec 0家族，毒力蛋白virB，tlyA，tlyC，微小菌素-样蛋白Plp，蛋白质前体易位酶SecA，120-kDa表面蛋白抗原SPA，138kD复合物抗原，主要100-kD蛋白(蛋白I)，胞质内蛋白D，保护性表面蛋白抗原SPA(普氏立克次体，流行性斑疹伤寒(Epidemic typhus))；埃巴核抗原
(EBNA-1，EBNA-2，EBNA-3A，EBNA-3B，EBNA-3C，EBNA-前导蛋白(EBNA-LP))，潜伏膜蛋白(LMP-1，LMP-2A，LMP-2B)，早期抗原EBV-EA，膜抗原EBV-MA，病毒衣壳抗原EBV-VCA，碱性核酸酶EBV-AN，糖蛋白H，糖蛋白gp350，糖蛋白gp110，糖蛋白gp42，糖蛋白gHgL，糖蛋白gB(埃巴病毒(EBV)，埃巴病毒感染性单核细胞增多症(Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis))；衣壳蛋白VP2，衣壳蛋白VP1，主要蛋白NS1(细小病毒属(Parvovirus)B19，传染性红斑(Erythema infectiosum)(第五病))；pp65抗原，糖蛋白105，主要衣壳蛋白，包膜糖蛋白H，蛋白U51(人疱疹病毒6(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7)，幼儿急疹
(Exanthem subitum))；硫氧还-谷胱甘肽蛋白还原酶TGR，组织蛋白酶L1和L2，Kunitz-型蛋白KTM，亮氨酸氨基肽酶LAP，半胱氨酸蛋白酶Fas2，皂化蛋白-样蛋白-2 SAP-2，硫氧还蛋白过氧化物酶TPx，Prx-1，Prx-2，组织蛋白酶1半胱氨酸蛋白酶CL3，蛋白酶组织蛋白酶L CL1，磷酸甘油激酶PGK，27-kDa分泌蛋白，60kDa蛋白HSP35α，谷胱甘肽转移酶GST，
28.5kDa间层抗原28.5kDa TA，组织蛋白酶B3蛋白酶CatB3，I型半胱氨酸蛋白酶抑制剂stefin-1，组织蛋白酶L5，组织蛋白酶L1g和组织蛋白酶B，脂肪酸结合蛋白FABP，亮氨酸氨基肽酶LAP(肝片形吸虫(Fasciola hepatica)和巨大片形吸虫(Fasciola gigantica)，片形吸虫病(Fasciolosis))；朊病毒蛋白(FFI朊病毒，家族致命性失眠症(Fatal familial insomnia，FFI))；毒液变应原同系物样蛋白VAL-1，冗余幼虫转录物ALT-1，冗余幼虫转录物ALT-2，硫氧还蛋白过氧化物酶TPX，黄蜂变应原同源物VAH，硫氧还蛋白过氧化物酶2 TPX-2，抗原性蛋白SXP(肽N，N1，N2，和N3)，活化相关的蛋白-1 ASP-1，硫氧还蛋白TRX，谷氨酰胺转移酶BmTGA，谷胱甘肽-S-转移酶GST，肌球蛋白，黄蜂变应原同源物VAH，175kDa胶原酶，甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH，表皮胶原Col-4，分泌的幼虫酸性蛋白SLAPs，壳多糖酶CHI-1，麦芽糖结合蛋MBP，糖酵解酶果糖-1，6-二磷酸醛缩酶Fba，原肌球蛋白TMY-1，线虫特异性基因产物OvB20，癌半胱氨酸蛋白酶抑制剂(onchocystatin)CPI-2，Cox-2(丝虫目超家族(Filarioidea superfamily)，丝虫病(Filariasis))；磷脂酶C PLC，热不稳定肠毒素B，Iota毒素组分Ib，蛋白CPE1281，丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶，延伸因子G EF-G，产气荚膜梭菌细胞溶素O Pfo，甘油醛-3-磷酸脱氢酶GapC，果糖-二磷酸醛缩酶Alf2，产气荚膜梭菌肠毒素CPE，α毒素AT，α类毒素ATd，ε-类毒素ETd，蛋白HP，大细胞毒素TpeL，内-β-N-乙酰氨基葡糖苷酶Naglu，磷酸甘油酸变位酶Pgm(产气荚膜梭菌，产气荚膜梭菌引起的食物中毒)；白细胞毒素lktA，粘附素FadA，外膜蛋白RadD，高分子量精氨酸-结合蛋白(梭杆菌属(Fusobacterium genus)，梭杆菌感染(Fusobacterium
infection))；磷脂酶C PLC，热不稳定肠毒素B，Iota毒素组分Ib，蛋白CPE1281，丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶，延伸因子G EF-G，产气荚膜梭菌细胞溶素O Pfo，甘油醛-3-磷酸脱氢酶GapC，果糖-二磷酸醛缩酶Alf2，产气荚膜梭菌肠毒素CPE，α毒素AT，α类毒素ATd，ε-类毒素ETd，蛋白HP，大细胞毒素TpeL，内-β-N-乙酰氨基葡糖苷酶Naglu，磷酸甘油酸变位酶Pgm(通常为产气荚膜梭菌；其他梭菌属物种，气性坏疽(Gas gangrene)(气性坏疽(Clostridial myonecrosis)))；脂酶A，脂酶B，过氧化物酶Dec1(念珠地丝菌(Geotrichum candidum)，地丝菌病(Geotrichosis))；朊病毒蛋白(GSS朊病毒，格-施-沙综合征
( GSS))；cyst壁蛋白CWP1，CWP2，CWP3，
变体表面蛋白VSP，VSP1，VSP2，VSP3，VSP4，VSP5，VSP6，56kDa抗原，丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶PFOR，醇脱氢酶E ADHE，α-贾地虫蛋白，α8-贾地虫蛋白，α1-贾地虫蛋白，β-贾地虫蛋白，半胱氨酸蛋白酶，谷胱甘肽-S-转移酶GST，精氨酸脱亚氨基酶ADI，果糖-1，
6-二磷酸醛缩酶FBA，贾地虫滋养体抗原(Giardia trophozoite antigens)GTA(GTA1，GTA2)，鸟氨酸羧基转移酶OCT，纹状纤维组装样蛋白(striated fiber-asseblin-like protein)SALP，尿苷磷酰基-样蛋白UPL，α-微管蛋白，β-微管蛋白(肠贾第虫(Giardia intestinalis)，贾第虫病(Giardiasis))；ABC转运蛋白家族成员(LolC，OppA和PotF)，推定的脂蛋白释放系统跨膜蛋白LolC/E，鞭毛蛋白FliC，伯克霍尔德氏菌胞内运动性A
BimA，细菌延伸因子-TuEF-Tu，17kDa OmpA-样蛋白，boaA编码蛋白(鼻疽伯克霍尔德氏菌，马鼻疽(Glanders))；环孢素A受体CyP，24kDa三期幼虫蛋白GS24，排泄-分泌产物
ESPs(40，80，120和208kDa)(棘颚口线虫(Gnathostoma spinigerum)和刚棘颚口虫
(Gnathostoma hispidum)，颚口线虫病(Gnathostomiasis))；菌毛蛋白，次要菌毛蛋白相关的亚基pilC，主要菌毛蛋白亚基和变体pilE，pilS，相变异蛋白porA，孔蛋白B PorB，蛋白TraD，奈瑟菌属(Neisserial)外膜抗原H.8，70kDa抗原，主要外膜蛋白PI，外膜蛋白PlA和P1B，W抗原，表面蛋白A NspA，转铁蛋白结合蛋白TbpA，转铁蛋白结合蛋白TbpB，PBP2，mtrR编码蛋白，ponA编码蛋白，膜通透酶FbpBC，FbpABC蛋白系统，LbpAB蛋白，外膜蛋白Opa，外膜转运蛋白FetA，铁抑制调节剂MpeR(淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)，淋病
(Gonorrhea))；外膜蛋白A OmpA，外膜蛋白C OmpC，外膜蛋白K17 OmpK17(肉芽肿杆菌(Klebsiella granulomatis)，腹股沟肉芽肿(Granuloma inguinale，Donovanosis))；纤连蛋白结合蛋白Sfb，纤连蛋白/纤连蛋白结合蛋白FBP54，纤连蛋白结合蛋白FbaA，1型M蛋白Emm1，6型M蛋白Emm6，免疫球蛋白-结合蛋白35 Sib35，表面蛋白R28 Spr28，超氧化物歧化酶SOD，C5a肽酶ScpA，抗原I/II AgI/II，粘附素AspA，G-相关的α2-巨球蛋白-结合蛋白GRAB，表面纤维状蛋白M5(酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，A组链球菌感染)；C蛋白β抗原，精氨酸脱亚氨基酶蛋白，粘附素BibA，105kDA蛋白BPS，表面抗原c，表面抗原R，表面抗原X，胰蛋白酶抗性蛋白R1，胰蛋白酶抗性蛋白R3，胰蛋白酶抗性蛋白R4，表面免疫原性蛋白Sip，表面蛋白Rib，富含亮氨酸的重复蛋白LrrG，富含丝氨酸的重复蛋白Srr-2，C蛋白α-抗原Bca，β抗原Bag，表面抗原ε，α-样蛋白ALP1，α-样蛋白ALP5表面抗原δ，α-样蛋白ALP2，α-样蛋白ALP3，α-样蛋白ALP4，Cβ蛋白Bac(无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)，B组链球菌感染)；转铁蛋白结合蛋白2 Tbp2，磷酸酶P4，外膜蛋白P6，肽多糖-相关的脂蛋白Pal，蛋白D，蛋白E，粘附和穿透蛋白Hap，外膜蛋白26 Omp26，外膜蛋白P5(Fimbrin)，外膜蛋白D15，外膜蛋白OmpP2，5′-核苷酸酶NucA，外膜蛋白P1，外膜蛋白P2，外膜脂蛋白Pcp，脂蛋白E，外膜蛋白P4，岩藻酮糖激酶FucK，[Cu，Zn]-超氧化物歧化酶SodC，蛋白酶HtrA，蛋白O145，α-半乳糖苷基神经酰胺(流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)，流感嗜血菌感染)；聚合酶3D，病毒衣壳蛋白VP1，病毒衣壳蛋白VP2，病毒衣壳蛋白VP3，病毒衣壳蛋白VP4，蛋白酶2A，蛋白酶3C(肠道病毒属
(Enteroviruses)，主要是柯萨奇病毒A(Coxsackie A virus)和肠道病毒71(EV71)，手足口病(Hand，foot and mouth disease，HFMD))；RNA聚合酶L，蛋白L，糖蛋白Gn，糖蛋白Gc，核壳蛋白S，包膜糖蛋白G1，核蛋白NP，蛋白N，多蛋白M(辛诺柏病毒(Sin Nombre virus)，汉坦病毒属(Hantavirus)，汉坦病毒肺综合征(Hantavirus Pulmonary Syndrome，HPS))；
热休克蛋白HspA，热休克蛋白HspB，柠檬酸合酶GltA，蛋白UreB，热休克蛋白Hsp60，嗜中性白血病活化蛋白NAP，过氧化氢酶KatA，空泡形成细胞毒素VacA，尿素酶αUreA，尿素酶βUreb，蛋白Cpn10，蛋白groES，热休克蛋白Hsp10，蛋白MopB，细胞毒素相关的10kDa蛋白CAG，36kDa抗原，β-内酰胺酶HcpA，β-内酰胺酶HcpB(幽门螺杆菌(Helicobacter
pylori)，幽门螺杆菌感染)；完整的膜蛋白，凝集倾向的蛋白，O-抗原，毒素-抗原Stx2B，毒素-抗原Stx1B，粘附-抗原片段Int28，蛋白EspA，蛋白EspB，亲密素，蛋白Tir，蛋白IntC300，蛋白Eae(大肠杆菌(Escherichia coli)O157：H7，O111和O104：H4，溶血尿毒症综合征(Hemolytic-uremic syndrome，HUS)；RNA聚合酶L，蛋白L，糖蛋白Gn，糖蛋白Gc，核壳蛋白S，包膜糖蛋白G1，核蛋白NP，蛋白N，多蛋白M(布尼亚病毒科(Bunyaviridae)家族，伴有肾综合征的出血热(Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)；糖蛋白G，基质蛋白M，核蛋白N，融合蛋白F，聚合酶L，蛋白W，蛋白C，磷蛋白p，非结构蛋白V(亨尼病毒属(亨德拉病毒尼帕病毒)，亨尼病毒感染)；多蛋白，糖蛋白Gp2，甲型肝炎表面抗原HBAg，蛋白2A，病毒蛋白VP1，病毒蛋白VP2，病毒蛋白VP3，病毒蛋白VP4，蛋白P1B，蛋白P2A，蛋白P3AB，蛋白P3D(甲型肝炎病毒，甲型肝炎)；乙型肝炎表面抗原HBsAg，乙型肝炎核心抗原HbcAg，聚合酶，蛋白Hbx，preS2中表面蛋白，表面蛋白L，大S蛋白，病毒蛋白VP1，病毒蛋白VP2，病毒蛋白VP3，病毒蛋白VP4(乙型肝炎病毒(HBV)，乙型肝炎)；包膜糖蛋白E1 gp32 gp35，包膜糖蛋白E2 NS1 gp68 gp70，衣壳蛋白C，核心蛋白核，多蛋白，病毒蛋白VP1，病毒蛋白VP2，病毒蛋白VP3，病毒蛋白VP4，抗原G，蛋白NS3，蛋白NS5A，(丙型肝炎病毒，丙型肝炎)；病毒蛋白VP1，病毒蛋白VP2，病毒蛋白VP3，病毒蛋白VP4，大肝炎δ抗原，小肝炎δ抗原(丁型肝炎病毒，丁型肝炎)；病毒蛋白VP1，病毒蛋白VP2，病毒蛋白VP3，病毒蛋白VP4，衣壳蛋白E2(戊型肝炎病毒，戊型肝炎)；糖蛋白LUL1，尿嘧啶-DNA转葡糖基酶UL2，蛋白UL3，蛋白UL4，DNA复制蛋白UL5，门蛋白(portal protein)UL6，病毒体成熟蛋白UL7，DNA解旋酶UL8，复制起点-结合蛋白UL9，糖蛋白M UL10，蛋白UL11，碱性核酸外切酶UL12，丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶UL13，间层蛋白(tegument protein)UL14，末端酶UL15，间层蛋白UL16，蛋白UL17，衣壳蛋白VP23 UL18，主要衣壳蛋白VP5 UL19，膜蛋白UL20，间层蛋白UL21，糖蛋白H(UL22)，胸苷激酶UL23，蛋白UL24，蛋白UL25，衣壳蛋白P40(UL26，VP24，VP22A)，糖蛋白B(UL27)，ICP18.5蛋白(UL28)，主要DNA-结合蛋白ICP8(UL29)，DNA聚合酶UL30，核基质蛋白UL31，包膜糖蛋白UL32，蛋白UL33，内核膜蛋白UL34，衣壳蛋白
VP26(UL35)，大间层蛋白UL36，衣壳组装蛋白UL37，VP19C蛋白(UL38)，核糖核苷酸还原酶(大亚基)UL39，核糖核苷酸还原酶(小亚基)UL40，间层蛋白/病毒体宿主关闭VHS蛋白
(UL41)，DNA聚合酶持续合成因子UL42，膜蛋白UL43，糖蛋白C(UL44)，膜蛋白UL45，间层蛋白VP11/12(UL46)，间层蛋白VP13/14(UL47)，病毒体成熟蛋白VP16(UL48，α-TIF)，包膜蛋白UL49，dUTP二磷酸酶UL50，间层蛋白UL51，DNA解旋酶/引物酶复合蛋白UL52，糖蛋白K(UL53)，转录调节蛋白IE63(ICP27，UL54)，蛋白UL55，蛋白UL56，病毒复制蛋白
ICP22(IE68，US1)，蛋白US2，丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶US3，糖蛋白G(US4)，糖蛋白
J(US5)，糖蛋白D(US6)，糖蛋白I(US7)，糖蛋白E(US8)，间层蛋白US9，衣壳/间层蛋白US10，Vmw21蛋白(US11)，ICP47蛋白(IE12，US12)，主要转录激活剂ICP4(IE175，RS1)，E3泛素连接酶ICP0(IE110)，潜伏相关的蛋白1 LRP1，潜伏相关的蛋白2 LRP2，神经毒力因子RL1(ICP34.5)，潜伏相关的转录物LAT(单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)，单纯疱疹
(Herpes simplex))；热休克蛋白Hsp60，细胞表面蛋白H1C，IV型二肽基肽酶DppIV，M抗原，70kDa蛋白，17kDa组蛋白样蛋白(荚膜组织胞浆菌，组织胞浆菌病(Histoplasmosis))；
脂肪酸和视黄醇结合蛋白-1 FAR-1，金属蛋白酶组织抑制剂TIMP(TMP)，半胱氨酸蛋白酶ACEY-1，半胱氨酸蛋白酶ACCP-1，表面抗原Ac-16，分泌的蛋白2 ASP-2，金属蛋白酶1 MTP-1，天冬氨酰蛋白酶抑制剂API-1，表面相关的抗原SAA-1，表面相关的抗原SAA-2，成年人特异性分泌的因子Xa，丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝血剂AP，组织蛋白酶D-样天冬氨酸蛋白酶ARR-1，谷胱甘肽S-转移酶GST，天冬氨酸蛋白酶APR-1，乙酰胆碱酯酶AChE(十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)和美洲板口线虫(Necator americanus)，钩虫感染
(Hookworm infection))；蛋白NS1，蛋白NP1，蛋白VP1，蛋白VP2，蛋白VP3(人博卡病毒(HBoV)，人博卡病毒感染)；主要表面蛋白2 MSP2，主要表面蛋白4 MSP4，MSP变体SGV1，MSP变体SGV2，外膜蛋白OMP，外膜蛋白19 OMP-19，主要抗原性蛋白MAP1，主要抗原性蛋白MAP1-2，主要抗原性蛋白MAP1B，主要抗原性蛋白MAP1-3，Erum2510编码蛋白，蛋白GroEL，蛋白GroES，30-kDA主要外膜蛋白，GE 100-kDa蛋白，GE 130-kDa蛋白，GE 160-kDa蛋白(尤氏埃里 希氏体(Ehrlichia ewingii)，人尤 氏埃里希体 病(Human ewingii
ehrlichiosis))；主要表面蛋白1-5(MSP1a，MSP1b，MSP2，MSP3，MSP4，MSP5)，IV型分泌系统(secreotion system)蛋白VirB2，VirB7，VirB11，VirD4(嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)，人粒细胞边虫病(Human granulocytic anaplasmosis，HGA))；蛋白NS1，小疏水蛋白NS2，SH蛋白，融合蛋白F，糖蛋白G，基质蛋白M，基质蛋白M2-1，基质蛋白M2-2，磷蛋白P，核蛋白N，聚合酶L(人偏肺病毒(Human metapneumovirus，hMPV)，人偏肺病毒感染)；主要表面蛋白2 MSP2，主要表面蛋白4 MSP4，MSP变体SGV1，MSP变体SGV2，外膜蛋白OMP，外膜蛋白19 OMP-19，主要抗原性蛋白MAP1，主要抗原性蛋白MAP1-2，主要抗原性蛋白MAP1B，主要抗原性蛋白MAP1-3，Erum2510编码蛋白，蛋白GroEL，蛋白GroES，30-kDA主要外膜蛋白，GE 100-kDa蛋白，GE 130-kDa蛋白，GE 160-kDa蛋白(恰菲埃里希氏体，人单核细胞埃里希氏体病(Human monocytic ehrlichiosis))；复制蛋白E1，调节蛋白E2，蛋白E3，蛋白E4，蛋白E5，蛋白E6，蛋白E7，蛋白E8，主要衣壳蛋白L1，次要衣壳蛋白L2(人乳头瘤病毒(HPV)，人乳头瘤病毒(HPV)感染)；融合蛋白F，血凝素-神经酰胺酶HN，糖蛋白G，基质蛋白M，磷蛋白P，核蛋白N，聚合酶L(人副流感病毒(HPIV)，人副流感病毒感染)；
血凝素(HA)，神经酰胺酶(NA)，核蛋白(NP)，M1蛋白，M2蛋白，NS1蛋白，NS2蛋白(NEP蛋白：核输出蛋白)，PA蛋白，PB1蛋白(聚合酶碱性1蛋白)，PB1-F2蛋白和PB2蛋白(正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，流感病毒(流感(flu)))；基因组多蛋白，蛋白E，蛋白M，衣壳蛋白C(日本脑炎病毒，日本脑炎)；RTX毒素，IV型菌毛，主要菌毛亚基PilA，调节转录因子PilS和PilR，蛋白σ54，外膜蛋白(金氏金氏菌，金氏金氏菌感染)；朊病毒蛋白(库鲁朊病毒，库鲁病(Kuru))；核蛋白N，聚合酶L，基质蛋白z，糖蛋白GP(拉沙病毒(Lassa
virus)，拉沙热(Lassa fever))；肽多糖-相关的脂蛋白PAL，60kDa伴侣蛋 白
Cpn60(groEL，HspB)，IV型菌毛蛋白PilE，外膜蛋白MIP，主要外膜蛋白MompS，锌金属蛋白酶 MSP( 嗜 肺 军 团 病 杆 菌，军 团 杆 菌 病 (Legionellosis)( 军 团 病
(Legionnaires′disease)，庞蒂亚克热(Pontiac fever)))；P4核酸酶，蛋白WD，核糖核苷酸还原酶M2，表面膜糖蛋白Pg46，半胱氨酸蛋白酶CP，葡萄糖-调节的蛋白78 GRP-78，阶段特异性S抗原-样蛋白A2，ATP酶F1，β-微管蛋白，热休克蛋白70 Hsp70，KMP-11，糖蛋白GP63，蛋白BT1，核苷水解酶NH，细胞表面蛋白B1，核糖体蛋白P1-样蛋白P1，固醇
24-c-甲基转移酶SMT，LACK蛋白，组蛋白H1，SPB1蛋白，硫醇特异性抗氧化剂TSA，蛋白抗原STl1，信号肽酶SP，组蛋白H2B，表面抗原PSA-2，半胱氨酸蛋白酶b Cpb(利什曼原虫属(Leishmania genus)，利什曼病(Leishmaniasis))；主要膜蛋白I，富含丝氨酸的抗
原-45kDa，10kDacaperonin GroES，HSPkDa抗原，氨基-氧代壬酸酯合酶AONS，蛋白重组酶A RecA，乙酰基-/丙酰基-辅酶A羧化酶α，丙氨酸消旋酶，60kDa伴侣蛋白2，ESAT-6-样蛋白EcxB(L-ESAT-6)，蛋白Lsr2，蛋白ML0276，肝素-结合血凝素HBHA，热休克蛋白65 Hsp65，mycP1或ML0041编码蛋白，htrA2或ML0176编码蛋白，htrA4或ML2659编码蛋白，gcp或ML0379编码蛋白，clpC或ML0235编码蛋白(麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)和Mycobacterium lepromatosis，麻风(Leprosy))；外膜蛋白LipL32，膜蛋白LIC10258，膜蛋白LP30，膜蛋白LIC12238，Ompa-样蛋白Lsa66，表面蛋白LigA，表面蛋白LigB，主要外膜蛋白OmpL1，外膜蛋白LipL41，蛋白LigAni，表面蛋白LcpA，粘附蛋白LipL53，外膜蛋白UpL32，表面蛋白Lsa63，鞭毛蛋白FlaB1，膜脂蛋白LipL21，膜蛋白pL40，钩端螺旋体表面粘附素Lsa27，外膜蛋白OmpL36，外膜蛋白OmpL37，外膜蛋白OmpL47，外膜蛋白OmpL54，酰基转移酶LpxA(钩端螺旋体属(Leptospira genus)，钩端螺旋体病(Leptospirosis))；李斯特菌溶菌素(listeriolysin)O前体Hly(LLO)，侵入相关的蛋白Iap(P60)，李斯特菌溶菌素调节蛋白PrfA，锌金属蛋白酶Mpl，磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶C PLC(PlcA，PlcB)，O-乙酰基转移酶Oat，ABC-转运蛋白通透酶Im.G_1771，粘附蛋白LAP，LAP受体Hsp60，粘附素LapB，溶血素李斯特菌溶菌素O LLO，蛋白ActA，内化蛋白AInlA，蛋白lnlB(单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)，李斯特菌病(Listeriosis))；外表面蛋白A OspA，外表面蛋白OspB，外表面蛋白OspC，核心蛋白聚糖结合蛋白A DbpA，核心蛋白聚糖结合蛋白
BDbpB，鞭毛丝41kDa核心蛋白Fla，碱性膜蛋白A BmpA(免疫显性抗原P39)，外表面22kDa脂蛋白前体(抗原IPLA7)，可变的表面脂蛋白vlsE(通常是伯氏疏螺旋体(Borrelia
burgdorferi)和其他疏螺旋体属(Borrelia)物种，莱姆病(Lyme disease)(莱姆包柔氏体螺旋病(Lyme borreliosis)))；毒液变应原同系物-样蛋白VAL-1，冗余幼虫转录物
ALT-1，冗余幼虫转录物ALT-2，硫氧还蛋白过氧化物酶TPX，黄蜂变应原同源物VAH，硫氧还蛋白过氧化物酶2 TPX-2，抗原性蛋白SXP(肽N，N1，N2和N3)，活化相关的蛋白-1 ASP-1，硫氧还蛋白TRX，谷氨酰胺转移酶BmTGA，谷胱甘肽-S-转移酶GST，肌球蛋白，黄蜂变应原同源物VAH，175kDa胶原酶，甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH，表皮胶原Col-4，分泌的幼虫酸性蛋白SLAPs，壳多糖酶CHI-1，麦芽糖结合蛋白MBP，糖酵解酶果糖-1，6-二磷酸醛缩酶Fba，原肌球蛋白TMY-1，线虫特异性基因产物OvB20，癌半胱氨酸蛋白酶抑制剂CPI-2，蛋白Cox-2(班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)和马来丝虫(Brugia malayi)，淋巴性丝虫病(Lymphatic filariasis)(象皮肿(Elephantiasis)))；糖蛋白GP，基质蛋白Z，聚合酶L，核蛋白N(淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎(Lymphocytic choriomeningitis))；凝血酶敏感蛋白-相关的无名蛋白TRAP，SSP2子孢子表面蛋白2，顶膜抗原1 AMA1，棒状体膜抗原RMA1，酸性碱性重复抗原ABRA，细胞穿程蛋白PF(cell-traversal protein PF)，蛋白Pvs25，裂殖子表面蛋白1 MSP-1，裂殖子表面蛋白2 MSP-2，环感染的红细胞表面抗原RESALiver阶段抗原3 LSA-3，蛋白Eba-175，丝氨酸重复抗原5 SERA-5，环子孢子蛋白CS，裂殖子表面蛋白3 MSP3，裂殖子表面蛋白8 MSP8，烯醇化酶PF10，肝细胞红细胞蛋白17kDa HEP17，红细胞膜蛋白1 EMP1，蛋白Kβ裂殖子表面蛋白4/5 MSP 4/5热休克蛋白Hsp90，富含谷氨酸的蛋白GLURP，裂殖子表面蛋白4 MSP-4，蛋白STARP，环子孢子蛋白-相关的抗原前体CRA(疟原虫属(Plasmodium genus)，疟疾(Malaria))；核蛋白N，膜相关的蛋白VP24，次要核蛋白VP30，聚合酶辅因子VP35，聚合酶L，基质蛋白VP40，包膜糖蛋白GP(马堡病毒(Marburg virus)，马堡出血热(Marburg hemorrhagic fever，MHF))；蛋白C，基质蛋白M，磷蛋白P，非结构蛋白V，血凝素糖蛋白H，聚合酶L，核蛋白N，融合蛋白F(麻疹病毒(Measles virus)，麻疹(Measles))；ABC转运蛋白家族成员(LolC，OppA和PotF)，推定的脂蛋白释放系统跨膜蛋白LolC/E，鞭毛蛋白FliC，伯克霍尔德氏菌胞内运动性A BimA，细菌延伸因子-Tu EF-Tu，17kDaOmpA-样蛋白，boaA编码蛋白，boaB编码蛋白(鼻疽伯克霍尔德氏菌，类鼻疽(Melioidosis)(惠特莫尔病(Whitmore′s disease)))；菌毛蛋白，次要菌毛相关的亚基pilC，主要菌毛亚基和变体pilE，pilS，相变异蛋白porA，孔蛋白B PorB，蛋白TraD，奈瑟菌属外膜抗原H.8，70kDa抗原，主要外膜蛋白PI，外膜蛋白蛋白PlA和P1B，W抗原，表面蛋白A NspA，转铁蛋白结合蛋白TbpA，转铁蛋白结合蛋白TbpB，PBP2，mtrR编码蛋白，ponA编码蛋白，膜通透酶FbpBC，FbpABC蛋白系统，LbpAB蛋白，外膜蛋白Opa，外膜转运蛋白FetA，铁抑制调节剂MpeR，因子H-结合蛋白fHbp，粘附素NadA，蛋白NhbA，抑制剂FarR(脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)，脑膜炎球菌病(Meningococcal disease))；66kDa蛋白，22kDa蛋白(通常是横川后殖吸虫(Metagonimus yokagawai)，后殖 吸虫病
(Metagonimiasis))；极性管蛋白(吞微孢子属(Glugea)中34，75和170kDa，在脑炎微孢子虫属(Encephalitozoon)中35，55和150kDa)，驱动蛋白-相关的蛋白，RNA聚合酶II最大的亚基，相似或完整的膜蛋白YIPA，抗沉默蛋白1，热休克转录因子HSF，蛋白激酶，胸苷激 酶，NOP-2 样 核 仁 蛋 白 (微 孢 子 门 (Microsporidia phylum)，微 孢 子 虫 病(Microsporidiosis))；CASP8和FADD-样凋亡调节剂，谷胱甘肽过氧化酶GPX1，RNA解旋酶NPH-II NPH2，聚腺苷酸聚合酶催化亚基PAPL，主要包膜蛋白P43K，早期转录因子70kDa亚基VETFS，早期转录因子82kDa亚基VETFL，G1-型金属内肽酶，核苷三磷酸酶I NPH1，复制蛋白A28-样MC134L，RNA聚合酶7kDa亚基RPO7(传染性软疣病毒(Molluscum contagiosum virus，MCV))，触染性软疣(Molluscum contagiosum，MC))；基质蛋白M，磷蛋白P/V，小疏水蛋白SH，核蛋白N，蛋白V，融合糖蛋白F，血凝素-神经氨酸酶HN，RNA聚合酶L(腮腺炎病毒(Mumps virus)，流行性腮腺炎(Mumps))；外膜蛋白OM，细胞表面抗原OmpA，细胞表面抗原OmpB(sca5)，细胞表面蛋白SCA4，细胞表面蛋白SCA1，胞质内的蛋白D，晶状表面层蛋白SLP，保护性表面蛋白抗原SPA(斑疹伤寒立克次体(Rickettsia typhi)，鼠型斑疹伤寒(Murine typhus)(地方性斑疹伤寒(Endemic typhus)))；粘附素P1，粘附P30，蛋白p116，蛋白P40，细胞骨架蛋白HMW1，细胞骨架蛋白HMW2，细胞骨架蛋白HMW3，MPN152编码蛋白，MPN426编码蛋白，MPN456编码蛋白，MPN-500编码蛋白(肺炎支原体，支原体肺炎
(Mycoplasma pneumonia))；NocA，铁依赖性调节蛋白，VapA，VapD，VapF，VapG，酪蛋白水解蛋白酶，丝端-相关的43-kDa蛋白，蛋白P24，蛋白P61，15-kDa蛋白，56-kDa蛋白(通常是星状诺卡尔菌(Nocardia asteroides)和其他诺卡尔菌属(Nocardia)物种，诺卡菌病
(Nocardiosis))；毒液变应原同系物-样蛋白VAL-1，冗余幼虫转录物ALT-1，冗余幼虫转录物ALT-2，硫氧还蛋白过氧化物酶TPX，黄蜂变应原同源物VAH，硫氧还蛋白过氧化物酶2 TPX-2，抗原性蛋白SXP(肽N，N1，N2和N3)，活化相关的蛋白-1 ASP-1，硫氧还蛋白TRX，谷氨酰胺转移酶BmTGA，谷胱甘肽-S-转移酶GST，肌球蛋白，黄蜂变应原同源物VAH，175kDa胶原酶，甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH，表皮胶原Col-4，分泌的幼虫酸性蛋白SLAPs，壳多糖酶CHI-1，麦芽糖结合蛋白MBP，糖酵解酶果糖-1，6-二磷酸醛缩酶Fba，原肌球蛋白TMY-1，线虫特异性基因产物OvB20，癌半胱氨酸蛋白酶抑制剂CPI-2，Cox-2(旋盘尾丝虫
(Onchocerca volvulus)，盘尾丝虫病(Onchocerciasis)(河盲(River blindness)))；
43kDa分泌的糖蛋白，糖蛋白gp0，糖蛋白gp75，抗原Pb27，抗原Pb40，热休克蛋白Hsp65，热休克蛋白Hsp70，热休克蛋白Hsp90，蛋白P10，磷酸丙糖异构酶TPI，N-乙酰基-葡糖胺-结合 凝 集 素 Paracoccin，28kDa蛋 白Pb28( 巴 西 副 球 孢 子 菌(Paracoccidioides brasiliensis)，副球孢子菌病(Paracoccidioidomycosis)(南美芽生菌病(South
American blastomycosis)))；28-kDa梭菌蛋白酶-样半胱氨酸蛋白酶Pw28CCP(通常是卫斯特曼并殖吸虫(Paragonimus westermani)和其他并殖吸虫属(Paragonimus)物种，并殖吸虫病(Paragonimiasis))；外膜蛋白OmpH，外膜蛋白Omp28，蛋白PM1539，蛋白PM0355，蛋白PM1417，修复蛋白MutL，蛋白BcbC，蛋白(prtein)PM0305，甲酸脱氢酶-N，蛋白PM0698，蛋白PM1422，DNA旋转酶，脂蛋白PlpE，粘附蛋白Cp39，血红素获得系统受体HasR，39kDa荚膜蛋白，铁调节的OMP IROMP，外膜蛋白OmpA87，伞毛蛋白Ptf，伞毛亚基蛋白PtfA，转铁蛋白结合蛋白Tbpl，酯酶MesA，多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)毒素PMT，粘附蛋白Cp39(巴斯德菌属(Pasteurella genus)，巴斯德菌病(Pasteurellosis))；″丝状血凝素FhaB，腺苷酸环化酶CyaA，百日咳毒素亚基4前体PtxD，百日咳杆菌粘附素前体Prn，毒素亚基1 PtxA，蛋白Cpn60，蛋白brkA，百日咳毒素亚基2前体PtxB，百日咳毒素亚基3前体PtxC，百日咳毒素亚基5前体PtxE，百日咳杆菌粘附素Prn，蛋白Fim2，蛋白Fim3；″(百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)，百日咳(Pertussis，Whooping cough))；″F1荚膜抗原，毒力相关的V抗原，分泌的效应子蛋白LcrV，V抗原，外膜蛋白酶Pla，分泌的效应子蛋白YopD，推定的分泌的蛋白-酪氨酸磷酸酶YopH，针状复合物主要亚基YscF，蛋白激酶YopO，推定的自发转运蛋白YapF，内膜ABC-转运蛋白YbtQ(Irp7)，推定的糖结合蛋白YPO0612，热休克蛋白90 HtpG，推定的硫酸酯酶蛋白YdeN，外膜脂蛋白载体蛋白LolA，分泌伴侣蛋白YerA，推定的脂蛋白YPO0420，溶血素活化剂蛋白HpmB，鼠疫菌素/耶尔森氏菌素外膜受体Psn，分泌的效应子蛋白YopE，分泌的效应子蛋白YopF，分泌的效应子蛋白YopK，外膜蛋白YopN，外膜蛋白YopM，凝固酶/纤维蛋白溶酶前体Pla；″(鼠疫耶尔森氏菌
(Yersinia pestis)，鼠疫(Plague))；蛋白PhpA，表面粘附素PsaA，肺炎链球菌溶血素Ply，ATP-依赖性蛋白酶Clp，硫辛酸-蛋白连接酶LplA，细胞壁表面锚定蛋白psrP，分拣酶
SrtA，谷氨酰基-tRNA合酶GltX，胆碱结合蛋白A CbpA，肺炎球菌表面蛋白A PspA，肺炎球菌表面蛋白C PspC，6-磷酸葡糖酸脱氢酶Gnd，铁结合蛋白PiaA，胞壁质水解酶LytB，proteon LytC，蛋白酶A1(肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，肺炎球菌感染
(Pneumococcal infection))；主要表面蛋白B，kexin-样蛋白酶KEX1，蛋白A12，55kDa抗原P55，主要表面糖蛋白Msg(杰氏肺囊虫，肺囊虫肺炎(Pneumocystis pneumonia，PCP))；
基因组多蛋白，聚合酶3D，病毒衣壳蛋白VP1，病毒衣壳蛋白VP2，病毒衣壳蛋白VP3，病毒衣壳蛋白VP4，蛋白酶2A，蛋白酶3C(脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)，脊髓灰质炎
(Poliomyelitis))；蛋白Nfal，毒蜥外泌肽-3，分泌性脂酶，组织蛋白酶B-样蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白酶，过氧化物氧还蛋白，蛋白CrylAc(通常是福氏耐格里原虫
(Naegleria fowleri)，原发性阿米巴脑膜脑炎(Primary amoebic meningoencephalitis，PAM))；未知蛋白(agnoprotein)，大T抗原，小T抗原，主要衣壳蛋白VP1，次要衣壳蛋白Vp2(JC病毒，进行性多病灶脑白质病(Progressive multifocal leukoencephalopathy))；
低钙响应性蛋白E LCrE，衣原体外蛋白N CopN，丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶PknD，酰基-载体-蛋白S-丙二酰转移酶FabD，单链DNA-结合蛋白Ssb，主要外膜蛋白MOMP，外膜蛋白
2Omp2，多形膜蛋白家族(Pmp1，Pmp2，Pmp3，Pmp4，Pmp5，Pmp6，Pmp7，Pmp8，Pmp9，Pmp10，Pmp11，Pmp12，Pmp13，Pmp14，Pmp15，Pmp16，Pmp17，Pmp18，Pmp19，Pmp20，Pmp21)(鹦鹉热衣原体(Chlamydophila psittaci)，鹦鹉热(Psittacosis))；外膜蛋白P1，热休克蛋白B HspB，肽ABC转运蛋白，GTP-结合蛋白，蛋白IcmB，核糖核酸酶R，磷酸酶SixA，蛋白DsbD，外膜蛋白TolC，DNA-结合蛋白PhoB，ATPase DotB，热休克蛋白B HspB，膜蛋白Coml，28kDa蛋白，DNA-3-甲基腺嘌呤糖苷酶I，p外膜蛋白OmpH，外膜蛋白AdaA，甘氨酸裂解系统T-蛋白(伯内特考克斯体(Coxiella burnetii)，Q热(Q fever))；核蛋白N，大结构蛋白L，磷蛋白P，基质蛋白M，糖蛋白G(狂犬病病毒，狂犬病(Rabies))；融合蛋白F，核蛋白N，基质蛋白M，基质蛋白M2-1，基质蛋白M2-2，磷蛋白P，小疏水蛋白SH，主要表面糖蛋白G，聚合酶L，非结构蛋白1 NS1，非结构蛋白2 NS2(呼吸道合胞病毒(RSV)，呼吸道合胞病毒感染)；
基因组多蛋白，聚合酶3D，病毒衣壳蛋白VP1，病毒衣壳蛋白VP2，病毒衣壳蛋白VP3，病毒衣壳蛋白VP4，蛋白酶2A，蛋白酶3C(鼻病毒属(Rhinovirus)，鼻病毒感染)；外膜蛋白OM，细胞表面抗原OmpA，细胞表面抗原OmpB(sca5)，细胞表面蛋白SCA4，细胞表面蛋白SCA1，蛋白PS120，胞质内蛋白D，保护性表面蛋白抗原SPA(立克次体属(Rickettsia genus)，立克次体感染(Rickettsial infection))；外膜蛋白OM，细胞表面抗原OmpA，细胞表面抗原
OmpB(sca5)，细胞表面蛋白SCA4，细胞表面蛋白SCA1，胞质内蛋白D(螨立克次体
(Rickettsia akari)，立克次体痘(Rickettsialpox))；包膜糖蛋白GP，聚合酶L，核蛋白N，非结构蛋白NSS(裂谷热病毒(Riff Valley fever virus)，裂谷热(Riff Valley fever，RVF))；外膜蛋白OM，细胞表面抗原OmpA，细胞表面抗原OmpB(sca5)，细胞表面蛋白SCA4，细胞表面蛋白SCA1，胞质内蛋白D(立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)，洛矶山斑疹热(Rocky mountain spotted fever，RMSF))；″非结构蛋白6 NS6，非结构蛋白2 NS2，中间体衣壳蛋白VP6，内部衣壳蛋白VP2，非结构蛋白3 NS3，RNA-定向的RNA聚合酶L，蛋白VP3，非结构蛋白1 NS1，非结构蛋白5 NS5，外衣壳糖蛋白VP7，非结构糖蛋白4 NS4，外衣壳蛋白VP4；″(轮状病毒属(Rotavirus)，轮状病毒感染(Rotavirus infection))；多蛋白P200，糖蛋白E1，糖蛋白E2，蛋白NS2，衣壳蛋白C(风疹病毒(Rubella virus)，风疹(Rubella))；
伴侣蛋白GroEL(MopA)，磷酸肌醇磷酸酶SopB，热休克蛋白HslU，伴侣蛋白DnaJ，蛋白TviB，蛋白IroN，鞭毛蛋白FliC，侵入蛋白SipC，糖蛋白gp43，外膜蛋白Lamb，外膜蛋白PagC，外膜蛋白TolC，外膜蛋白NmpC，外膜蛋白FadL，转运蛋白SadA，转移酶WgaP，效应子蛋白SifA，SteC，SseL，SseJ 和 SseF( 沙 门 菌 属 (Salmonella genus)，沙 门 菌 病(Salmonellosis))；″蛋白14，非结构蛋白NS7b，非结构蛋白NS8a，蛋白9b，蛋白3a，核蛋白N，非结构蛋白NS3b，非结构蛋白NS6，蛋白7a，非结构蛋白NS8b，膜蛋白M，包膜小膜蛋白EsM，复制酶多蛋白1a，spike糖蛋白S，复制酶多蛋白lab；″(SARS冠状病毒，SARS(严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome)))；丝氨酸蛋白酶，非典型疥螨属(Sarcoptes)抗原1 ASA1，谷胱甘肽S-转移酶GST，半胱氨酸蛋白酶，丝氨酸蛋白酶，脱脂载脂蛋白(疥螨(Sarcoptes scabiei)，疥疮(Scabies))；谷胱甘肽S-转移酶GST，副肌球蛋白，血红蛋白酶SM32，主要卵抗原，14kDa脂肪酸-结合蛋白Sm14，主要幼虫表面抗原P37，22,6kDa间层抗原，钙激活中性蛋白酶CANP，三磷酸异构酶Tim，表面蛋白9B，外衣壳蛋白VP2，23kDa完整的膜蛋白Sm23，Cu/Zn-超氧化物歧化酶，糖蛋白Gp，肌球蛋白(血吸虫属(Schistosoma genus)，血吸虫病(Schistosomiasis)(裂体吸虫病(Bilharziosis)))；
60kDa伴侣蛋白，56kDa型-特异性抗原，丙酮酸磷酸二激酶，4-羟基苯酸酯辛异戊二烯基转移酶(恙虫热立克次体(Orientia tsutsugamushi)，恙虫热斑疹伤寒(Scrub typhus))；脱氢酶GuaB，侵入蛋白Spa32，侵染素IpaA，侵染素IpaB，侵染素IpaC，侵染素IpaD，侵染素IpaH，侵染素IpaJ(志贺菌属(Shigella genus)，细菌性痢疾(Shigellosis)(杆菌性痢疾(Bacillary dysentery)))；蛋白P53，病毒体蛋白US10同系物，转录调节剂IE63，转录反式激活剂IE62，蛋白酶P33，α反式-结合因子74kDa蛋白，脱氧尿苷5′-三磷酸核苷酸水解酶，转录反式激活剂IE4，膜蛋白UL43同系物，核磷蛋白UL3同系物，核蛋白UL4同系物，复制起点-结合蛋白，膜蛋白2，磷蛋白32，蛋白57，DNA聚合酶持续合成因子，门蛋白54，DNA引物酶，间层蛋白UL14同系物，间层蛋白UL21同系物，间层蛋白UL55同系物，三分末端酶亚基(tripartite terminase subunit)UL33同系物，三分末端酶亚基UL15同系物，衣壳-结合蛋白44，病毒体-包装蛋白43(水痘-带状疱疹病毒(VZV)，带状疱疹(Shingles，Herpes zoster))；截短的3-β羟基-5-烯类固醇脱氢酶同系物，病毒体膜蛋白A13，蛋白A19，蛋白A31，截短的蛋白A35同系物，蛋白A37.5同系物，蛋白A47，蛋白A49，蛋白A51，脑信号蛋白-样蛋白A43，丝氨酸蛋白酶抑制剂1，丝氨酸蛋白酶抑制剂2，丝氨酸蛋白酶抑制剂3，蛋白A6，蛋白B15，蛋白C1，蛋白C5，蛋白C6，蛋白F7，蛋白F8，蛋白F9，蛋白F11，蛋白F14，蛋白F15，蛋白F16(重型天花或类天花，天花(Smallpox)(痘症(Variola)))；粘附素/糖蛋白gp70，蛋白酶(申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)，孢子丝菌病
(Sporotrichosis))；血红素-铁结合蛋白IsdB，胶原粘附素Cna，聚集因子A ClfA，蛋白MecA，纤连蛋白-结合蛋白AFnbA，A型肠毒素EntA，B型肠毒素EntB，C型肠毒素EntC1，C型肠毒素EntC2，D型肠毒素EntD，E型肠毒素EntE，中毒性休克综合征毒素-1 TSST-1，葡激酶(Staphylokinase)，青霉素结合蛋白2a PBP2a(MecA)，分泌抗原SssA(葡萄球菌属(Staphylococcus genus)，葡萄球菌食物中毒(Staphylococcal food poisoning))；血红素-铁结合蛋白蛋白IsdB，胶原粘附素Cna，聚集因子A ClfA，蛋白MecA，纤连蛋白-结合蛋白蛋白AFnbA，A型肠毒素EntA，B型肠毒素EntB，C型肠毒素EntC1，C型肠毒素EntC2，D型肠毒素EntD，E型肠毒素EntE，中毒性休克综合征毒素-1 TSST-1，葡激酶，青霉素结合蛋白2a PBP2a(MecA)，分泌抗原SssA(葡萄球菌属，例如，金黄色葡萄球菌，葡萄球菌感染(Staphylococcal infection))；抗原Ss-IR，抗原NIE，strongylastacin，Na+-K+ATP酶Sseat-6，原肌球蛋白SsTmy-1，蛋白LEC-5，41kDa a抗原P5，41-kDa幼虫蛋白，31-kDa幼虫蛋白，28-kDa幼虫蛋白(粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)，类圆线虫病
(Strongyloidiasis))；甘油磷酸二酯磷酸二酯酶GlpQ(Gpd)，外膜蛋白TmpB，蛋白Tp92，抗原TpF1，重复蛋白Tpr，重复蛋白F TprF，重复蛋白G TprG，重复蛋白I TprI，重复蛋白J TprJ，重复蛋白K TprK，密螺旋体膜蛋白A TmpA，脂蛋白，15kDa Tpp15，47kDa膜抗原，小铁蛋白TpF1，粘附素Tp0751，脂蛋白TP0136，蛋白TpN17，蛋白TpN47，外膜蛋白TP0136，外膜蛋白TP0155，外膜蛋白TP0326，外膜蛋白TP0483，外膜蛋白TP0956(苍白密螺旋体
(Treponema pallidum)，梅毒(Syphilis))；组织蛋白酶L-样蛋白酶，53/25-kDa抗原，8kDa家族成员，具有边缘胰蛋白酶-样活性的囊尾蚴蛋白TsAg5，六钩蚴蛋白TSOL18，六钩蚴蛋白TSOL45-1A，乳酸脱氢酶A LDHA，乳酸脱氢酶B LDHB(绦虫属(Taenia genus)，绦虫病(Taeniasis))；破伤风毒素TetX，破伤风毒素C TTC，140kDa S层蛋白，黄素蛋白β-亚基CT3，磷脂酶(卵磷脂酶)，磷载体蛋白HPr(破伤风梭菌(Clostridium tetani)，破伤风(Tetanus)(牙关紧闭症(Lockjaw)))；基因组多蛋白，蛋白E，蛋白M，衣壳蛋白C(蜱传脑炎病毒(Tick-borne encephalitis virus，TBEV)，蜱传脑炎(Tick-borne encephalitis))；
58-kDa抗原，68-kDa抗原，弓蛔虫属(Toxocara)幼虫排泄-分泌抗原TES，32-kDa糖蛋白，糖蛋白TES-70，糖蛋白GP31，排泄-分泌抗原TcES-57，肠周流体抗原Pe，可溶性提取物抗原Ex，排泄/分泌幼虫抗原ES，抗原TES-120，多蛋白变应原TBA-1，组织蛋白酶L-样半胱氨酸蛋白酶c-cpl-1，26-kDa蛋白(犬弓蛔线虫(Toxocara canis)或猫弓蛔虫(Toxocara cati)，弓蛔虫病(Toxocariasis)(眼幼虫移行症(Ocular Larva Migrans，OLM)和内脏幼虫移行症(Visceral Larva Migrans，VLM)))；微丝蛋白(MIC1，MIC2，MIC3，MIC4，MIC5，MIC6，MIC7，MIC8)，棒状蛋白Rop2，棒状蛋白(Rop1，Rop2，Rop3，Rop4，Rop5，Rop6，Rop7，Rop16，Rjop17)，蛋白SR1，表面抗原P22，主要抗原p24，主要表面抗原p30，致密颗粒蛋白(GRA1，GRA2，GRA3，GRA4，GRA5，GRA6，GRA7，GRA8，GRA9，GRA10)，28kDa抗原，表面抗原SAG1，SAG2相关的抗原，核苷-三磷酸酶1，核苷-三磷酸酶2，蛋白Stt3，含有HesB-样结构域的蛋白，菱形样蛋白酶5，toxomepsin 1(鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)，弓形虫病
(Toxoplasmosis))；43kDa分泌的糖蛋白酶，53kDa分泌的糖蛋白酶，副肌球蛋白，抗原Ts21，抗原Ts87，抗原p46000，TSL-1抗原，小窝蛋白-1 CAV-1，49kDa新生幼虫抗原，前列腺血清酸性磷酸酶同源物，丝氨酸蛋白酶，丝氨酸蛋白酶抑制剂，45-kDa糖蛋白Gp45(旋毛线虫(Trichinella spiralis)，旋毛虫病(Trichinellosis))；Myb-样转录因子(Myb1，Myb2，Myb3)，粘附蛋白AP23，粘附蛋白AP33，粘附素蛋白AP33-3，粘附素AP51，粘附素AP65，粘附蛋白AP65-1，α-辅肌动蛋白，驱动蛋白-相关的蛋白，teneurin，62kDa蛋白酶，枯草杆菌蛋白酶-样丝氨酸蛋白酶SUB1，半胱氨酸蛋白酶基因3CP3，α-烯醇化酶Eno1，半胱氨酸蛋白酶CP30，热休克蛋白(Hsp70，Hsp60)，免疫原性蛋白P270，(阴道毛滴虫
(Trichomonas vaginalis)，滴虫病(Trichomoniasis))；β-微管蛋白，47-kDa蛋白，分泌性白细胞-样蛋白酶-1 SLP-1，50-kDa蛋白TT50，17kDa抗原，43/47kDa蛋白(鞭形鞭虫(Trichuris trichiura)，鞭虫病(Trichuriasis)(鞭虫感染(Whipworm infection)))；蛋白ESAT-6(EsxA)，10kDa滤出物抗原EsxB，分泌的抗原85-B FBPB，纤连蛋白-结合蛋白A FbpA(Ag85A)，丝氨酸蛋白酶PepA，PPE家族蛋白PPE18，纤连蛋白-结合蛋白D FbpD，免疫原性蛋白MPT64，分泌的蛋白MPT51，过氧化氢酶-过氧化物酶-过氧亚硝酸酶
(peroxynitritase)T KATG，周质磷酸-结合脂蛋白PSTS3(PBP-3，Phos-1)，铁调节的肝素结合血凝素Hbha，PPE家族蛋白PPE14，PPE家族蛋白PPE68，蛋白Mtb72F，蛋白Apa，免疫原性蛋白MPT63，周质磷酸-结合脂蛋白PSTS1(PBP-1)，分子伴侣DnaK，细胞表面脂蛋白
Mpt83，脂蛋白P23，磷酸转运系统通透酶蛋白pstA，14kDa抗原，纤连蛋白-结合蛋白C FbpC1，丙氨酸脱氢酶TB43，谷氨酰胺合酶1，ESX-1蛋白，蛋白CFP10，TB10.4蛋白，蛋白MPT83，蛋白MTB12，蛋白MTB8，Rpf-样蛋白，蛋白MTB32，蛋白MTB39，晶体蛋白，热休克蛋白HSP65，蛋白PST-S(通常是结核分枝杆菌，肺结核(Tuberculosis))；外膜蛋白FobA，外膜蛋白FobB，胞内生长基因座lglC1，胞内生长基因座IglC2，氨基转移酶Wbtl，伴侣蛋白GroEL，
17kDa主要膜蛋白TUL4，脂蛋白LpnA，壳多糖酶家族18蛋白，异柠檬酸脱氢酶，Nif3家族蛋白，IV型菌毛糖基化蛋白，外膜蛋白tolC，FAD结合家族蛋白，type IV菌毛多聚体外膜蛋白，二组分传感器蛋白KdpD，伴侣蛋白DnaK，蛋白TolQ(土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)，土拉菌病(Tularemia))；″MB抗原，尿素酶，蛋白GyrA，蛋白GyrB，蛋白ParC，蛋白ParE，脂质相关的膜蛋白LAMP，胸苷激酶TK，磷脂酶PL-A1，磷脂酶PL-A2，磷脂酶PL-C，表面表达的96-kDa抗原；″(尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum)，尿素分解尿素支原体感染)；非结构多蛋白，结构多蛋白，衣壳蛋白CP，蛋白E1，蛋白E2，蛋白E3，蛋白酶P1，蛋白酶P2，蛋白酶P3(委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine
encephalitis virus)，委内瑞拉马脑炎(Venezuelan equine encephalitis))；糖蛋白GP，基质蛋白Z，聚合酶L，核蛋白N(瓜纳里托病毒(Guanarito virus)，委内瑞拉出血热
(Venezuelan hemorrhagic fever))；多蛋白，蛋白E，蛋白M，衣壳蛋白C，蛋白酶NS3，蛋白NS1，蛋白NS2A，蛋白AS2B，brotein NS4A，蛋白NS4B，蛋白NS5(西尼罗河病毒(West Nile virus)，西尼罗热(West Nile Fever))；衣壳蛋白CP，蛋白E1，蛋白E2，蛋白E3，蛋白酶P2(西部马脑炎病毒(Western equine encephalitis virus)，西方马脑炎(Western
equine encephalitis))；基因组多蛋白，蛋白E，蛋白M，衣壳蛋白C，蛋白酶NS3，蛋白NS1，蛋白NS2A，蛋白AS2B，蛋白NS4A，蛋白NS4B，蛋白NS5(黄热病病毒(Yellow fever virus)，黄热病(Yellow fever))；摊定的Yop靶向蛋白YobB，效应子蛋白YopD，效应子蛋白YopE，蛋白YopH，效应子蛋白YopJ，蛋白易位蛋白YopK，效应子蛋白YopT，蛋白％kA，鞭毛生物合成蛋白FlhA，肽酶M48，钾流出系统KefA，转录调节剂RovA，粘附素Ifp，易位蛋白LcrV，蛋白PcrV，侵染素Inv，外膜蛋白OmpF-样孔蛋白，粘附素YadA，蛋白激酶C，磷脂酶C1，蛋白PsaA，甘露糖基转移酶-样蛋白WbyK，蛋白YscU，抗原YPMa(假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)，假结核耶尔森氏菌感染)；效应子蛋白YopB，60kDa伴侣蛋白，蛋白WbcP，酪氨酸-蛋白磷酸酶YopH，蛋白YopQ，肠毒素，半乳糖苷通透酶，还原酶NrdE，蛋白YasN，侵染素Inv，粘附素YadA，外膜孔蛋白F OmpF，蛋白UspA1，蛋白EibA，蛋白Hia，细胞表面蛋白Ail，伴侣蛋白SycD，蛋白LcrD，蛋白LcrG，蛋白LcrV，蛋白SycE，蛋白YopE，调节剂蛋白TyeA，蛋白YopM，蛋白YopN，蛋白YopO，蛋白YopT，蛋白YopD，蛋白酶ClpP，蛋白MyfA，蛋白FilA和蛋白PsaA(小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)，耶尔森氏菌病(Yersiniosis))。
HIV p24抗原，HIV包膜蛋白(Gp120，Gp41，Gp160)，多蛋白GAG，阴性因子蛋白Nef，转录的反式激活剂Tat(HIV(人免疫缺陷病毒)，AIDS(获得性免疫缺陷综合征(Acquired
immunodeficiency syndrome))；半乳糖抑制性粘附蛋白GIAP，29kDa抗原Eh29，Gal/GalNAc凝集素，蛋白CRT，125kDa免疫显性抗原，蛋白M17，粘附素ADH112，蛋白STIRP(溶组织内阿米巴，阿米巴疾病(Amoebiasis))；主要表面蛋白1-5(MSP1a，MSP1b，MSP2，MSP3，MSP4，MSP5)，IV型分泌系统蛋白(VirB2，VirB7，VirB 11，VirD4)(微粒孢子虫属(Anaplasma genus)，微粒孢子虫病(Anaplasmosis))；保护性抗原PA，水肿因子EF，致死因子LF，S-层同源蛋白SLH(炭疽芽孢杆菌，炭疽(Anthrax))；acranolysin，磷脂酶D，胶原蛋白结合蛋白CbpA(溶血隐秘杆菌(Arcanobacterium haemolyticum)，溶血隐秘杆菌感染)；核壳蛋白NP，糖蛋白前体GPC，糖蛋白GP1，糖蛋白GP2(胡宁病毒，阿根廷出血热(Argentine
hemorrhagic fever))；壳多糖-蛋白层蛋白，14kDa表面抗原A14，主要精子蛋白MSP，MSP聚合-组织蛋白MPOP，MSP纤维蛋白2 MFP2，MSP聚合-激活激酶MPAK，ABA-1-样蛋白ALB，蛋白ABA-1，皮菌素CUT-1(人蛔虫，蛔虫病(Ascariasis))；41kDa变应原Asp v13，变应原Asp f3，主要分生孢子棒状表面蛋白A(major conidial surface protein rodlet A)，蛋白酶Pep1p，GPI-锚定蛋白Gel1p，GPI-锚定蛋白Crf1p(曲霉菌属，曲 霉菌病
(Aspergillosis))；家族VP26蛋白，VP29蛋白(星状病毒科(Astroviridae)，星状病毒属感染(Astrovirus infection))；棒状体相关蛋白1 RAP-1，裂殖子表面抗原MSA-1，
MSA-2(a1，a2，b，c)，12D3，11C5，21B4，P29，变体红细胞表面抗原VESA1，顶膜抗原1 AMA-1(巴贝虫属(Babesia genus)，巴贝虫病(Babesiosis))；溶血素，肠毒素C，PXO1-51，葡糖酸氧化酶，ABC-转运蛋白，青霉素-结合蛋白，锌转运蛋白家族蛋白，假尿苷合酶Rsu，质粒复制蛋白RepX，寡内肽酶F，原噬菌体膜蛋白，蛋白HemK，鞭毛抗原H，28.5-kDa细胞表面抗原(蜡状芽孢杆菌，蜡状芽孢杆菌感染)；大T抗原LT，小T抗原，衣壳蛋白VP1，衣壳蛋白VP2(BK病毒，BK病毒感染)；29kDa-蛋白，胱天蛋白酶-3-样抗原，糖蛋白(人芽囊原虫，人芽囊原虫感染)；酵母表面粘附素WI-1(皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)，芽生菌病(Blastomycosis))；核蛋白N，聚合酶L，基质蛋白Z，糖蛋白GP(Machupo病毒，玻利维亚出血热(Bolivian hemorrhagic fever))；外表面蛋白A OspA，外表面蛋白OspB，外表面蛋白OspC，核心蛋白多糖结合蛋白A DbpA，核心蛋白多糖结合蛋白B DbpB，鞭毛丝
41kDa核心蛋白Fla，碱性膜蛋白A前体BmpA(免疫显性抗原P39)，外表面22kDa脂蛋白前体(抗原IPLA7)，可变表面脂蛋白vlsE(疏螺旋体属，疏螺旋体感染)；肉毒菌毒素神经毒素BoNT/A1，BoNT/A2，BoNT/A3，BoNT/B，BoNT/C，BoNT/D，BoNT/E，BoNT/F，BoNT/G，重组肉毒菌毒素F Hc结构域FHc(肉毒梭菌，肉毒中毒(Botulism)(和婴儿肉毒中毒(Infant
botulism)))；核壳蛋白，糖蛋白前体(萨比亚病毒，巴西出血热(Brazilian hemorrhagic fever))；铜/锌超氧化物歧化酶SodC，细菌铁蛋白Bfr，50S核糖体蛋白RplL，含有OmpA-样跨膜结构域的蛋白Omp31，免疫原性39-kDa蛋白M5 P39，锌ABC转运蛋白周质锌-结合蛋白znuA，周质免疫原性蛋白Bp26，30S核糖体蛋白S12 RpsL，甘油醛-3-磷酸脱氢酶Gap，
25kDa外膜免疫原性蛋白前体Omp25，侵入性蛋白B lalB，触发因子Tig，分子伴侣DnaK，推定的肽基-脯氨酰顺反异构酶SurA，脂蛋白Omp19，外膜蛋白MotY Omp16，保守的外膜蛋白D15，苹果酸脱氢酶Mdh，IV型分泌系统的组分(T4SS)VirJ，未知功能的脂蛋白
BAB1_0187(布鲁杆菌属(Brucella genus)，布鲁杆菌病(Brucellosis))；ABC转运蛋白家族成员(LolC，OppA和PotF)，推定的脂蛋白释放系统跨膜蛋白LolC/E，鞭毛蛋白FliC，伯克霍尔德氏菌胞内运动性ABimA，细菌延伸因子-Tu EF-Tu，17kDa OmpA-样蛋白，boaA编码蛋白，boaB编码蛋白(洋葱伯克霍尔德氏菌和其他伯克霍尔德氏菌物种，伯克霍尔德氏菌感染)；分枝酰-转移酶Ag85A，热休克蛋白Hsp65，蛋白TB10.4，19kDa抗原，蛋白PstS3，热休克蛋白Hsp70(溃疡分枝杆菌，布路里溃疡(Buruli ulcer))；诺如病毒(norovirus)主要和次要病毒衣壳蛋白VP1和VP2，基因组多蛋白，札幌病毒衣壳蛋白VP1，蛋白Vp3，基因组多蛋白(嵌杯病毒科，杯状病毒感染(Calicivirus infection)(诺如病毒和札幌病毒
(Sapovirus))；主要外膜蛋白PorA，鞭毛蛋白FlaA，表面抗原CjaA，纤连蛋白结合蛋白CadF，天冬氨酸/谷氨酸-结合ABC转运蛋白Peb1A，蛋白FspA1，蛋白FspA2(弯曲杆菌属(Campylobacter genus)，弯曲菌病(Campylobacteriosis))；糖酵解酶烯醇化酶，分泌的天冬氨酰蛋白酶SAP1-10，糖磷脂酰肌醇(GPI)-连接的细胞壁蛋白，蛋白Hyr1，补体受体
3-相关的蛋白CR3-RP，粘附素Als3p，热休克蛋白90kDa hsp90，细胞表面疏水性蛋白
CSH(通常是白色念珠菌(Candida albicans)和其他念珠菌属物种，念珠菌病
(Candidiasis))；17-kDa抗原，蛋白P26，三聚体自发转运蛋白粘附素TAAs，巴尔通氏体属(Bartonella)粘附素A BadA，可变表达的外膜蛋白Vomps，蛋白Pap3，蛋白HbpA，包膜相关的蛋白酶HtrA，蛋白OMP89，蛋白GroEL，蛋白LalB，蛋白OMP43，二氢硫辛酰胺琥珀酰转移酶SucB(汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)，猫抓病(Cat-scratch disease))；无鞭毛体表面蛋白-2，无鞭毛体-特异性表面蛋白SSP4，梭菌蛋白酶(cruzipain)，反式唾液酸酶TS，锥鞭毛体表面糖蛋白TSA-1，补体调控蛋白CRP-10，蛋白G4，蛋白G2，paraxonemal杆状蛋白PAR2，副鞭毛体杆状组分Par1，粘蛋白-相关的表面蛋白MPSP(克鲁斯锥虫，Chagas病(美国锥虫病(American trypanosomiasis)))；包膜糖蛋白(gB，gC，gE，gH，gI，gK，gL)(水痘-带状疱疹病毒(VZV)，水痘(Chickenpox))；主要外膜蛋白MOMP，可能的外膜蛋白PMPC，外膜复合物蛋白B OmcB，热休克蛋白Hsp60 HSP10，蛋白IncA，来自III型分泌系统的蛋白，核糖核苷酸还原酶小链蛋白NrdB，质粒蛋白Pgp3，衣原体外蛋白N CopN，抗原CT521，抗原CT425，抗原CT043，抗原TC0052，抗原TC0189，抗原TC0582，抗原TC0660，抗原TC0726，抗原TC0816，抗原TC0828(砂眼衣原体，衣原体属(Chlamydia))；低钙响应蛋白E LCrE，衣原体外蛋白N CopN，丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶PknD，酰基-载体-蛋白S-丙二酰转移酶FabD，单链DNA-结合蛋白Ssb，主要外膜蛋白MOMP，外膜蛋白2 Omp2，多形膜蛋白家族(Pmp1，Pmp2，Pmp3，Pmp4，Pmp5，Pmp6，Pmp7，Pmp8，Pmp9，Pmp10，Pmp11，Pmp12，Pmp13，Pmp14，Pmp15，Pmp16，Pmp17，Pmp18，Pmp19，Pmp20，Pmp21)(肺炎衣原体，肺炎衣原体感染)；霍乱毒素B CTB，毒素共同调节的菌毛蛋白A TcpA，毒素共同调节的菌毛蛋白TcpF，毒素共同调节的菌毛生物合成蛋白F TcpF，霍乱肠毒素亚基A，霍乱肠毒素亚基B，热稳定性肠毒素ST，甘露糖敏感性血细胞凝集素MSHA，外膜蛋白U Porin ompU，Poring B蛋白，多形膜蛋白-D(霍乱弧菌，霍乱)；丙酰-CoA羧化酶PCC，14-3-3蛋白，抑制素，半胱氨酸蛋白酶，谷胱甘肽转移酶，钙结合微丝蛋白，组织蛋白酶L蛋白酶CatL，间层蛋白20.8kDa TP20.8，间层蛋白
31.8kDa TP31.8，溶血磷脂酸磷酸酶LPAP，(华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)，华支睾吸虫病(Clonorchiasis))；表面层蛋白SLPs，谷氨酸脱氢酶抗原GDH，毒素A，毒素B，半胱氨酸蛋白酶Cwp84，半胱氨酸蛋白酶Cwp13，半胱氨酸蛋白酶Cwp19，细胞壁蛋白CwpV，鞭毛蛋白FliC，鞭毛蛋白FliD(艰难梭菌，艰难梭菌感染)；鼻病毒属：衣壳蛋白VP1，VP2，VP3，VP4；冠状病毒：sprike蛋白S，包膜蛋白E，膜蛋白M，核壳蛋白N(通常是鼻病毒和冠状病毒，感冒(急性病毒鼻咽炎(Acute viral rhinopharyngitis)；急性鼻卡他(Acute
coryza)))；朊病毒蛋白Prp(CJD朊病毒，克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD))；
包膜蛋白Gc，包膜蛋白Gn，核壳蛋白(克里米亚-刚果出血热病毒，克里米亚-刚果出血热(Crimean-Congo hemorrhagic fever，CCHF))；毒力相关的DEAD-盒RNA解旋酶VAD1，半乳糖木甘露聚糖(galactoxylomannan)-蛋白GalXM，glucuronoxylomannan GXM，甘露糖蛋白MP(新型隐球菌，隐球菌病(Cryptococcosis))；酸性核糖体蛋白P2 CpP2，粘蛋白抗原Muc1，Muc2，Muc3 Muc4，Muc5，Muc6，Muc7，表面粘附蛋白CP20，表面粘附蛋白CP23，表面蛋白CP12，表面蛋白CP21，表面蛋白CP40，表面蛋白CP60，表面蛋白CP15，表面相关的糖肽gp40，表面相关的糖肽gp15，卵囊壁蛋白AB，抑制蛋白PRF，腺苷三磷酸双磷酸酶(隐孢子虫属(Cryptosporidium genus)，隐孢子虫病(Cryptosporidiosis))；脂肪酸和视黄醇结合蛋白-1 FAR-1，金属蛋白酶的组织抑制剂TIMP(TMP)，半胱氨酸蛋白酶ACEY-1，半胱氨酸蛋白酶ACCP-1，表面抗原Ac-16，分泌的蛋白2 ASP-2，金属蛋白酶1 MTP-1，天冬氨酰蛋白酶抑制剂API-1，表面相关的抗原SAA-1，成年人特异性分泌的因子Xa丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝剂AP，组织蛋白酶D-样天冬氨酸蛋白酶ARR-1(通常是猫钩虫；多种其他寄生虫，皮肤幼虫移行症(Cutaneous larva migrans，CLM))；组织蛋白酶L-样蛋白酶，53/25-kDa抗原，
8kDa家族成员，具有边缘胰蛋白酶样活性的囊虫(cysticercus)蛋白TsAg5，六钩蚴蛋白TSOL18，六钩蚴蛋白TSOL45-1A，乳酸脱氢酶ALDHA，乳酸脱氢酶B LDHB(猪肉绦虫，囊虫病(Cysticercosis))；pp65抗原，膜蛋白pp15，邻近衣壳的间层蛋白pp150，蛋白M45，DNA聚合酶UL54，解旋酶UL105，糖蛋白gM，糖蛋白gN，糖蛋白H，糖蛋白BgB，蛋白UL83，蛋白UL94，蛋白UL99(巨细胞病毒(CMV)，巨细胞病毒感染)；衣壳蛋白C，前膜蛋白prM，膜蛋白M，包膜蛋白E(结构域I，结构域II，结构域II)，蛋白NS1，蛋白NS2A，蛋白NS2B，蛋白NS3，蛋白NS4A，蛋白2K，蛋白NS4B，蛋白NS5(登革热病毒(DEN-1，DEN-2，DEN-3和DEN-4)-黄病毒属，登革热)；39kDa蛋白(脆弱双核阿米巴，双核阿米巴病(Dientamoebiasis))；白喉毒素前体Tox，白喉毒素DT，菌毛蛋白特异性分拣酶SrtA，轴菌毛蛋白SpaA，tip pilin蛋白SpaC，次要菌毛蛋白SpaB，表面相关的蛋白DIP1281(白喉棒杆菌(Corynebacterium
diphtheriae)，白喉(Diphtheria))；糖蛋白GP，核蛋白NP，次要基质蛋白VP24，主要基质蛋白VP40，转录激活剂VP30，聚合酶辅因子VP35，RNA聚合酶L(埃博拉病毒(Ebolavirus，EBOV)，埃博拉病毒出血热(Ebola hemorrhagic fever))；朊病毒蛋白(vCJD朊病毒，变异克-雅病(variant Creutzfeldt-Jakob disease，vCJD，nvCJD))；UvrABC系统蛋白B，蛋白Flp1，蛋白Flp2，蛋白Flp3，蛋白TadA，血红蛋白受体HgbA，外膜蛋白TdhA，蛋白CpsRA，调节剂CpxR，蛋白SapA，18kDa抗原，外膜蛋白NcaA，蛋白LspA，蛋白LspA1，蛋白LspA2，蛋白LspB，外膜组分DsrA，凝集素DltA，脂蛋白Hlp，主要外膜蛋白OMP，外膜蛋白OmpA2(杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)，软下疳(Chancroid))；天冬氨酰蛋白酶1 Pep1，磷脂酶B PLB，α-甘露糖苷酶1 AMN1，葡聚糖基转移酶(glucanosyltransferase)GEL1，脲酶URE，过氧化物酶体基质蛋白Pmp1，富含脯氨酸的抗原Pra，人T-细胞反应性蛋白TcrP(粗球孢子 菌 (Coccidioides immitis) 和 Coccidioides posadasii， 球 孢 菌 病
(Coccidioidomycosis))；变应原Tri r2，热休克蛋白60 Hsp60，真菌肌动蛋白Act，抗原Tri r2，抗原Tri r4，抗原Tri t1，蛋白IV，甘油-3-磷酸脱氢酶Gpd1，渗透感受器
(osmosensor)HwSho1A，渗透感受器HwSho1B，组氨酸激酶HwHhk7B，变应原Mala s1，变应原Mala s11，硫氧还蛋白Trx Mala s13，变应原Mala f，变应原Mala s(通常是发癣菌属物利(Trichophyton spp)，表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp.)，马拉色霉菌属物种
(Malassezia spp.)，威尼克何德霉(Hortaea werneckii，皮癣病(Dermatophytosis))；蛋白EG95，蛋白EG10，蛋白EG18，蛋白EgA31，蛋白EM18，抗原EPC1，抗原B，抗原5，蛋白P29，蛋白14-3-3，8-kDa蛋白，亲肌肉抗原(myophilin)，热休克蛋白20 HSP20，糖蛋白GP-89，脂肪酸结合蛋白FAPB(棘球属(Echinococcus genus)，棘球蚴病(Echinococcosis))；主要表面蛋白2 MSP2，主要表面蛋白4 MSP4，MSP变体SGV1，MSP变体SGV2，外膜蛋白OMP，外膜蛋白19 OMP-19，主要抗原性蛋白MAP1，主要抗原性蛋白MAP1-2，主要抗原性蛋白MAP1B，主要抗原性蛋白MAP1-3，Erum2510编码蛋白，蛋白GroEL，蛋白GroES，30-kDA主要外膜蛋白，GE
100-kDa蛋白，GE 130-kDa蛋白，GE 160-kDa蛋白(埃里希体属(Ehrlichia genus)，埃里希体病(Ehrlichiosis))；分泌的抗原SagA，sagA-样蛋白SalA和SalB，胶原蛋白粘附素Scm，表面蛋白Fms1(EbpA(fm)，Fms5(EbpB(fm)，Fms9(EpbC(fm)和Fms10，蛋白EbpC(fm)，
96kDa免疫保护性糖蛋白G1(肠球菌属(Enterococcus genus)，肠球菌感染)；基因组多蛋白，聚合酶3D，病毒衣壳蛋白VP1，病毒衣壳蛋白VP2，病毒衣壳蛋白VP3，病毒衣壳蛋白VP4，蛋白酶2A，蛋白酶3C(肠道病毒属(Enterovirus genus)，肠道病毒感染)；外膜蛋白OM，
60kDa外膜蛋白，细胞表面抗原OmpA，细胞表面抗原OmpB(sca5)，134kDa外膜蛋白，31kDa外膜蛋白，29.5kDa外膜蛋白，细胞表面蛋白SCA4，细胞表面蛋白Adr1(RP827)，细胞表面蛋白Adr2(RP828)，细胞表面蛋白SCA1，侵入性蛋白invA，细胞侵入性蛋白fts，分泌蛋白sec 0家族，毒力蛋白virB，tlyA，tlyC，微小菌素-样蛋白Plp，蛋白质前体易位酶SecA，120-kDa表面蛋白抗原SPA，138kD复合物抗原，主要100-kD蛋白(蛋白I)，胞质内蛋白D，保护性表面蛋白抗原SPA(普氏立克次体，流行性斑疹伤寒(Epidemic typhus))；埃巴核抗原
(EBNA-1，EBNA-2，EBNA-3A，EBNA-3B，EBNA-3C，EBNA-前导蛋白(EBNA-LP))，潜伏膜蛋白(LMP-1，LMP-2A，LMP-2B)，早期抗原EBV-EA，膜抗原EBV-MA，病毒衣壳抗原EBV-VCA，碱性核酸酶EBV-AN，糖蛋白H，糖蛋白gp350，糖蛋白gp110，糖蛋白gp42，糖蛋白gHgL，糖蛋白gB(埃巴病毒(EBV)，埃巴病毒感染性单核细胞增多症(Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis))；衣壳蛋白VP2，衣壳蛋白VP1，主要蛋白NS1(细小病毒属(Parvovirus)B19，传染性红斑(Erythema infectiosum)(第五病))；pp65抗原，糖蛋白105，主要衣壳蛋白，包膜糖蛋白H，蛋白U51(人疱疹病毒6(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7)，幼儿急疹
(Exanthem subitum))；硫氧还-谷胱甘肽蛋白还原酶TGR，组织蛋白酶L1和L2，Kunitz-型蛋白KTM，亮氨酸氨基肽酶LAP，半胱氨酸蛋白酶Fas2，皂化蛋白-样蛋白-2 SAP-2，硫氧还蛋白过氧化物酶TPx，Prx-1，Prx-2，组织蛋白酶1半胱氨酸蛋白酶CL3，蛋白酶组织蛋白酶L CL1，磷酸甘油激酶PGK，27-kDa分泌蛋白，60kDa蛋白HSP35α，谷胱甘肽转移酶GST，
28.5kDa间层抗原28.5kDa TA，组织蛋白酶B3蛋白酶CatB3，I型半胱氨酸蛋白酶抑制剂stefin-1，组织蛋白酶L5，组织蛋白酶L1g和组织蛋白酶B，脂肪酸结合蛋白FABP，亮氨酸氨基肽酶LAP(肝片形吸虫(Fasciola hepatica)和巨大片形吸虫(Fasciola gigantica)，片形吸虫病(Fasciolosis))；朊病毒蛋白(FFI朊病毒，家族致命性失眠症(Fatal familial insomnia，FFI))；毒液变应原同系物样蛋白VAL-1，冗余幼虫转录物ALT-1，冗余幼虫转录物ALT-2，硫氧还蛋白过氧化物酶TPX，黄蜂变应原同源物VAH，硫氧还蛋白过氧化物酶2 TPX-2，抗原性蛋白SXP(肽N，N1，N2，和N3)，活化相关的蛋白-1 ASP-1，硫氧还蛋白TRX，谷氨酰胺转移酶BmTGA，谷胱甘肽-S-转移酶GST，肌球蛋白，黄蜂变应原同源物VAH，175kDa胶原酶，甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH，表皮胶原Col-4，分泌的幼虫酸性蛋白SLAPs，壳多糖酶CHI-1，麦芽糖结合蛋MBP，糖酵解酶果糖-1，6-二磷酸醛缩酶Fba，原肌球蛋白TMY-1，线虫特异性基因产物OvB20，癌半胱氨酸蛋白酶抑制剂(onchocystatin)CPI-2，Cox-2(丝虫目超家族(Filarioidea superfamily)，丝虫病(Filariasis))；磷脂酶C PLC，热不稳定肠毒素B，Iota毒素组分Ib，蛋白CPE1281，丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶，延伸因子G EF-G，产气荚膜梭菌细胞溶素O Pfo，甘油醛-3-磷酸脱氢酶GapC，果糖-二磷酸醛缩酶Alf2，产气荚膜梭菌肠毒素CPE，α毒素AT，α类毒素ATd，ε-类毒素ETd，蛋白HP，大细胞毒素TpeL，内-β-N-乙酰氨基葡糖苷酶Naglu，磷酸甘油酸变位酶Pgm(产气荚膜梭菌，产气荚膜梭菌引起的食物中毒)；白细胞毒素lktA，粘附素FadA，外膜蛋白RadD，高分子量精氨酸-结合蛋白(梭杆菌属(Fusobacterium genus)，梭杆菌感染(Fusobacterium
infection))；磷脂酶C PLC，热不稳定肠毒素B，Iota毒素组分Ib，蛋白CPE1281，丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶，延伸因子G EF-G，产气荚膜梭菌细胞溶素O Pfo，甘油醛-3-磷酸脱氢酶GapC，果糖-二磷酸醛缩酶Alf2，产气荚膜梭菌肠毒素CPE，α毒素AT，α类毒素ATd，ε-类毒素ETd，蛋白HP，大细胞毒素TpeL，内-β-N-乙酰氨基葡糖苷酶Naglu，磷酸甘油酸变位酶Pgm(通常为产气荚膜梭菌；其他梭菌属物种，气性坏疽(Gas gangrene)(气性坏疽(Clostridial myonecrosis)))；脂酶A，脂酶B，过氧化物酶Dec1(念珠地丝菌(Geotrichum candidum)，地丝菌病(Geotrichosis))；朊病毒蛋白(GSS朊病毒，格-施-沙综合征
( GSS))；cyst壁蛋白CWP1，CWP2，CWP3，
变体表面蛋白VSP，VSP1，VSP2，VSP3，VSP4，VSP5，VSP6，56kDa抗原，丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶PFOR，醇脱氢酶E ADHE，α-贾地虫蛋白，α8-贾地虫蛋白，α1-贾地虫蛋白，β-贾地虫蛋白，半胱氨酸蛋白酶，谷胱甘肽-S-转移酶GST，精氨酸脱亚氨基酶ADI，果糖-1，
6-二磷酸醛缩酶FBA，贾地虫滋养体抗原(Giardia trophozoite antigens)GTA(GTA1，GTA2)，鸟氨酸羧基转移酶OCT，纹状纤维组装样蛋白(striated fiber-asseblin-like protein)SALP，尿苷磷酰基-样蛋白UPL，α-微管蛋白，β-微管蛋白(肠贾第虫(Giardia intestinalis)，贾第虫病(Giardiasis))；ABC转运蛋白家族成员(LolC，OppA和PotF)，推定的脂蛋白释放系统跨膜蛋白LolC/E，鞭毛蛋白FliC，伯克霍尔德氏菌胞内运动性A
BimA，细菌延伸因子-TuEF-Tu，17kDa OmpA-样蛋白，boaA编码蛋白(鼻疽伯克霍尔德氏菌，马鼻疽(Glanders))；环孢素A受体CyP，24kDa三期幼虫蛋白GS24，排泄-分泌产物
ESPs(40，80，120和208kDa)(棘颚口线虫(Gnathostoma spinigerum)和刚棘颚口虫
(Gnathostoma hispidum)，颚口线虫病(Gnathostomiasis))；菌毛蛋白，次要菌毛蛋白相关的亚基pilC，主要菌毛蛋白亚基和变体pilE，pilS，相变异蛋白porA，孔蛋白B PorB，蛋白TraD，奈瑟菌属(Neisserial)外膜抗原H.8，70kDa抗原，主要外膜蛋白PI，外膜蛋白PlA和P1B，W抗原，表面蛋白A NspA，转铁蛋白结合蛋白TbpA，转铁蛋白结合蛋白TbpB，PBP2，mtrR编码蛋白，ponA编码蛋白，膜通透酶FbpBC，FbpABC蛋白系统，LbpAB蛋白，外膜蛋白Opa，外膜转运蛋白FetA，铁抑制调节剂MpeR(淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)，淋病
(Gonorrhea))；外膜蛋白A OmpA，外膜蛋白C OmpC，外膜蛋白K17 OmpK17(肉芽肿杆菌(Klebsiella granulomatis)，腹股沟肉芽肿(Granuloma inguinale，Donovanosis))；纤连蛋白结合蛋白Sfb，纤连蛋白/纤连蛋白结合蛋白FBP54，纤连蛋白结合蛋白FbaA，1型M蛋白Emm1，6型M蛋白Emm6，免疫球蛋白-结合蛋白35 Sib35，表面蛋白R28 Spr28，超氧化物歧化酶SOD，C5a肽酶ScpA，抗原I/II AgI/II，粘附素AspA，G-相关的α2-巨球蛋白-结合蛋白GRAB，表面纤维状蛋白M5(酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，A组链球菌感染)；C蛋白β抗原，精氨酸脱亚氨基酶蛋白，粘附素BibA，105kDA蛋白BPS，表面抗原c，表面抗原R，表面抗原X，胰蛋白酶抗性蛋白R1，胰蛋白酶抗性蛋白R3，胰蛋白酶抗性蛋白R4，表面免疫原性蛋白Sip，表面蛋白Rib，富含亮氨酸的重复蛋白LrrG，富含丝氨酸的重复蛋白Srr-2，C蛋白α-抗原Bca，β抗原Bag，表面抗原ε，α-样蛋白ALP1，α-样蛋白ALP5表面抗原δ，α-样蛋白ALP2，α-样蛋白ALP3，α-样蛋白ALP4，Cβ蛋白Bac(无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)，B组链球菌感染)；转铁蛋白结合蛋白2 Tbp2，磷酸酶P4，外膜蛋白P6，肽多糖-相关的脂蛋白Pal，蛋白D，蛋白E，粘附和穿透蛋白Hap，外膜蛋白26 Omp26，外膜蛋白P5(Fimbrin)，外膜蛋白D15，外膜蛋白OmpP2，5′-核苷酸酶NucA，外膜蛋白P1，外膜蛋白P2，外膜脂蛋白Pcp，脂蛋白E，外膜蛋白P4，岩藻酮糖激酶FucK，[Cu，Zn]-超氧化物歧化酶SodC，蛋白酶HtrA，蛋白O145，α-半乳糖苷基神经酰胺(流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)，流感嗜血菌感染)；聚合酶3D，病毒衣壳蛋白VP1，病毒衣壳蛋白VP2，病毒衣壳蛋白VP3，病毒衣壳蛋白VP4，蛋白酶2A，蛋白酶3C(肠道病毒属
(Enteroviruses)，主要是柯萨奇病毒A(Coxsackie A virus)和肠道病毒71(EV71)，手足口病(Hand，foot and mouth disease，HFMD))；RNA聚合酶L，蛋白L，糖蛋白Gn，糖蛋白Gc，核壳蛋白S，包膜糖蛋白G1，核蛋白NP，蛋白N，多蛋白M(辛诺柏病毒(Sin Nombre virus)，汉坦病毒属(Hantavirus)，汉坦病毒肺综合征(Hantavirus Pulmonary Syndrome，HPS))；
热休克蛋白HspA，热休克蛋白HspB，柠檬酸合酶GltA，蛋白UreB，热休克蛋白Hsp60，嗜中性白血病活化蛋白NAP，过氧化氢酶KatA，空泡形成细胞毒素VacA，尿素酶αUreA，尿素酶βUreb，蛋白Cpn10，蛋白groES，热休克蛋白Hsp10，蛋白MopB，细胞毒素相关的10kDa蛋白CAG，36kDa抗原，β-内酰胺酶HcpA，β-内酰胺酶HcpB(幽门螺杆菌(Helicobacter
pylori)，幽门螺杆菌感染)；完整的膜蛋白，凝集倾向的蛋白，O-抗原，毒素-抗原Stx2B，毒素-抗原Stx1B，粘附-抗原片段Int28，蛋白EspA，蛋白EspB，亲密素，蛋白Tir，蛋白IntC300，蛋白Eae(大肠杆菌(Escherichia coli)O157：H7，O111和O104：H4，溶血尿毒症综合征(Hemolytic-uremic syndrome，HUS)；RNA聚合酶L，蛋白L，糖蛋白Gn，糖蛋白Gc，核壳蛋白S，包膜糖蛋白G1，核蛋白NP，蛋白N，多蛋白M(布尼亚病毒科(Bunyaviridae)家族，伴有肾综合征的出血热(Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)；糖蛋白G，基质蛋白M，核蛋白N，融合蛋白F，聚合酶L，蛋白W，蛋白C，磷蛋白p，非结构蛋白V(亨尼病毒属(亨德拉病毒尼帕病毒)，亨尼病毒感染)；多蛋白，糖蛋白Gp2，甲型肝炎表面抗原HBAg，蛋白2A，病毒蛋白VP1，病毒蛋白VP2，病毒蛋白VP3，病毒蛋白VP4，蛋白P1B，蛋白P2A，蛋白P3AB，蛋白P3D(甲型肝炎病毒，甲型肝炎)；乙型肝炎表面抗原HBsAg，乙型肝炎核心抗原HbcAg，聚合酶，蛋白Hbx，preS2中表面蛋白，表面蛋白L，大S蛋白，病毒蛋白VP1，病毒蛋白VP2，病毒蛋白VP3，病毒蛋白VP4(乙型肝炎病毒(HBV)，乙型肝炎)；包膜糖蛋白E1 gp32 gp35，包膜糖蛋白E2 NS1 gp68 gp70，衣壳蛋白C，核心蛋白核，多蛋白，病毒蛋白VP1，病毒蛋白VP2，病毒蛋白VP3，病毒蛋白VP4，抗原G，蛋白NS3，蛋白NS5A，(丙型肝炎病毒，丙型肝炎)；病毒蛋白VP1，病毒蛋白VP2，病毒蛋白VP3，病毒蛋白VP4，大肝炎δ抗原，小肝炎δ抗原(丁型肝炎病毒，丁型肝炎)；病毒蛋白VP1，病毒蛋白VP2，病毒蛋白VP3，病毒蛋白VP4，衣壳蛋白E2(戊型肝炎病毒，戊型肝炎)；糖蛋白LUL1，尿嘧啶-DNA转葡糖基酶UL2，蛋白UL3，蛋白UL4，DNA复制蛋白UL5，门蛋白(portal protein)UL6，病毒体成熟蛋白UL7，DNA解旋酶UL8，复制起点-结合蛋白UL9，糖蛋白M UL10，蛋白UL11，碱性核酸外切酶UL12，丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶UL13，间层蛋白(tegument protein)UL14，末端酶UL15，间层蛋白UL16，蛋白UL17，衣壳蛋白VP23 UL18，主要衣壳蛋白VP5 UL19，膜蛋白UL20，间层蛋白UL21，糖蛋白H(UL22)，胸苷激酶UL23，蛋白UL24，蛋白UL25，衣壳蛋白P40(UL26，VP24，VP22A)，糖蛋白B(UL27)，ICP18.5蛋白(UL28)，主要DNA-结合蛋白ICP8(UL29)，DNA聚合酶UL30，核基质蛋白UL31，包膜糖蛋白UL32，蛋白UL33，内核膜蛋白UL34，衣壳蛋白
VP26(UL35)，大间层蛋白UL36，衣壳组装蛋白UL37，VP19C蛋白(UL38)，核糖核苷酸还原酶(大亚基)UL39，核糖核苷酸还原酶(小亚基)UL40，间层蛋白/病毒体宿主关闭VHS蛋白
(UL41)，DNA聚合酶持续合成因子UL42，膜蛋白UL43，糖蛋白C(UL44)，膜蛋白UL45，间层蛋白VP11/12(UL46)，间层蛋白VP13/14(UL47)，病毒体成熟蛋白VP16(UL48，α-TIF)，包膜蛋白UL49，dUTP二磷酸酶UL50，间层蛋白UL51，DNA解旋酶/引物酶复合蛋白UL52，糖蛋白K(UL53)，转录调节蛋白IE63(ICP27，UL54)，蛋白UL55，蛋白UL56，病毒复制蛋白
ICP22(IE68，US1)，蛋白US2，丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶US3，糖蛋白G(US4)，糖蛋白
J(US5)，糖蛋白D(US6)，糖蛋白I(US7)，糖蛋白E(US8)，间层蛋白US9，衣壳/间层蛋白US10，Vmw21蛋白(US11)，ICP47蛋白(IE12，US12)，主要转录激活剂ICP4(IE175，RS1)，E3泛素连接酶ICP0(IE110)，潜伏相关的蛋白1 LRP1，潜伏相关的蛋白2 LRP2，神经毒力因子RL1(ICP34.5)，潜伏相关的转录物LAT(单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)，单纯疱疹
(Herpes simplex))；热休克蛋白Hsp60，细胞表面蛋白H1C，IV型二肽基肽酶DppIV，M抗原，70kDa蛋白，17kDa组蛋白样蛋白(荚膜组织胞浆菌，组织胞浆菌病(Histoplasmosis))；
脂肪酸和视黄醇结合蛋白-1 FAR-1，金属蛋白酶组织抑制剂TIMP(TMP)，半胱氨酸蛋白酶ACEY-1，半胱氨酸蛋白酶ACCP-1，表面抗原Ac-16，分泌的蛋白2 ASP-2，金属蛋白酶1 MTP-1，天冬氨酰蛋白酶抑制剂API-1，表面相关的抗原SAA-1，表面相关的抗原SAA-2，成年人特异性分泌的因子Xa，丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝血剂AP，组织蛋白酶D-样天冬氨酸蛋白酶ARR-1，谷胱甘肽S-转移酶GST，天冬氨酸蛋白酶APR-1，乙酰胆碱酯酶AChE(十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)和美洲板口线虫(Necator americanus)，钩虫感染
(Hookworm infection))；蛋白NS1，蛋白NP1，蛋白VP1，蛋白VP2，蛋白VP3(人博卡病毒(HBoV)，人博卡病毒感染)；主要表面蛋白2 MSP2，主要表面蛋白4 MSP4，MSP变体SGV1，MSP变体SGV2，外膜蛋白OMP，外膜蛋白19 OMP-19，主要抗原性蛋白MAP1，主要抗原性蛋白MAP1-2，主要抗原性蛋白MAP1B，主要抗原性蛋白MAP1-3，Erum2510编码蛋白，蛋白GroEL，蛋白GroES，30-kDA主要外膜蛋白，GE 100-kDa蛋白，GE 130-kDa蛋白，GE 160-kDa蛋白(尤氏埃里 希氏体(Ehrlichia ewingii)，人尤 氏埃里希体 病(Human ewingii
ehrlichiosis))；主要表面蛋白1-5(MSP1a，MSP1b，MSP2，MSP3，MSP4，MSP5)，IV型分泌系统(secreotion system)蛋白VirB2，VirB7，VirB11，VirD4(嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)，人粒细胞边虫病(Human granulocytic anaplasmosis，HGA))；蛋白NS1，小疏水蛋白NS2，SH蛋白，融合蛋白F，糖蛋白G，基质蛋白M，基质蛋白M2-1，基质蛋白M2-2，磷蛋白P，核蛋白N，聚合酶L(人偏肺病毒(Human metapneumovirus，hMPV)，人偏肺病毒感染)；主要表面蛋白2 MSP2，主要表面蛋白4 MSP4，MSP变体SGV1，MSP变体SGV2，外膜蛋白OMP，外膜蛋白19 OMP-19，主要抗原性蛋白MAP1，主要抗原性蛋白MAP1-2，主要抗原性蛋白MAP1B，主要抗原性蛋白MAP1-3，Erum2510编码蛋白，蛋白GroEL，蛋白GroES，30-kDA主要外膜蛋白，GE 100-kDa蛋白，GE 130-kDa蛋白，GE 160-kDa蛋白(恰菲埃里希氏体，人单核细胞埃里希氏体病(Human monocytic ehrlichiosis))；复制蛋白E1，调节蛋白E2，蛋白E3，蛋白E4，蛋白E5，蛋白E6，蛋白E7，蛋白E8，主要衣壳蛋白L1，次要衣壳蛋白L2(人乳头瘤病毒(HPV)，人乳头瘤病毒(HPV)感染)；融合蛋白F，血凝素-神经酰胺酶HN，糖蛋白G，基质蛋白M，磷蛋白P，核蛋白N，聚合酶L(人副流感病毒(HPIV)，人副流感病毒感染)；
血凝素(HA)，神经酰胺酶(NA)，核蛋白(NP)，M1蛋白，M2蛋白，NS1蛋白，NS2蛋白(NEP蛋白：核输出蛋白)，PA蛋白，PB1蛋白(聚合酶碱性1蛋白)，PB1-F2蛋白和PB2蛋白(正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，流感病毒(流感(flu)))；基因组多蛋白，蛋白E，蛋白M，衣壳蛋白C(日本脑炎病毒，日本脑炎)；RTX毒素，IV型菌毛，主要菌毛亚基PilA，调节转录因子PilS和PilR，蛋白σ54，外膜蛋白(金氏金氏菌，金氏金氏菌感染)；朊病毒蛋白(库鲁朊病毒，库鲁病(Kuru))；核蛋白N，聚合酶L，基质蛋白z，糖蛋白GP(拉沙病毒(Lassa
virus)，拉沙热(Lassa fever))；肽多糖-相关的脂蛋白PAL，60kDa伴侣蛋 白
Cpn60(groEL，HspB)，IV型菌毛蛋白PilE，外膜蛋白MIP，主要外膜蛋白MompS，锌金属蛋白酶 MSP( 嗜 肺 军 团 病 杆 菌，军 团 杆 菌 病 (Legionellosis)( 军 团 病
(Legionnaires′disease)，庞蒂亚克热(Pontiac fever)))；P4核酸酶，蛋白WD，核糖核苷酸还原酶M2，表面膜糖蛋白Pg46，半胱氨酸蛋白酶CP，葡萄糖-调节的蛋白78 GRP-78，阶段特异性S抗原-样蛋白A2，ATP酶F1，β-微管蛋白，热休克蛋白70 Hsp70，KMP-11，糖蛋白GP63，蛋白BT1，核苷水解酶NH，细胞表面蛋白B1，核糖体蛋白P1-样蛋白P1，固醇
24-c-甲基转移酶SMT，LACK蛋白，组蛋白H1，SPB1蛋白，硫醇特异性抗氧化剂TSA，蛋白抗原STl1，信号肽酶SP，组蛋白H2B，表面抗原PSA-2，半胱氨酸蛋白酶b Cpb(利什曼原虫属(Leishmania genus)，利什曼病(Leishmaniasis))；主要膜蛋白I，富含丝氨酸的抗
原-45kDa，10kDacaperonin GroES，HSPkDa抗原，氨基-氧代壬酸酯合酶AONS，蛋白重组酶A RecA，乙酰基-/丙酰基-辅酶A羧化酶α，丙氨酸消旋酶，60kDa伴侣蛋白2，ESAT-6-样蛋白EcxB(L-ESAT-6)，蛋白Lsr2，蛋白ML0276，肝素-结合血凝素HBHA，热休克蛋白65 Hsp65，mycP1或ML0041编码蛋白，htrA2或ML0176编码蛋白，htrA4或ML2659编码蛋白，gcp或ML0379编码蛋白，clpC或ML0235编码蛋白(麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)和Mycobacterium lepromatosis，麻风(Leprosy))；外膜蛋白LipL32，膜蛋白LIC10258，膜蛋白LP30，膜蛋白LIC12238，Ompa-样蛋白Lsa66，表面蛋白LigA，表面蛋白LigB，主要外膜蛋白OmpL1，外膜蛋白LipL41，蛋白LigAni，表面蛋白LcpA，粘附蛋白LipL53，外膜蛋白UpL32，表面蛋白Lsa63，鞭毛蛋白FlaB1，膜脂蛋白LipL21，膜蛋白pL40，钩端螺旋体表面粘附素Lsa27，外膜蛋白OmpL36，外膜蛋白OmpL37，外膜蛋白OmpL47，外膜蛋白OmpL54，酰基转移酶LpxA(钩端螺旋体属(Leptospira genus)，钩端螺旋体病(Leptospirosis))；李斯特菌溶菌素(listeriolysin)O前体Hly(LLO)，侵入相关的蛋白Iap(P60)，李斯特菌溶菌素调节蛋白PrfA，锌金属蛋白酶Mpl，磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶C PLC(PlcA，PlcB)，O-乙酰基转移酶Oat，ABC-转运蛋白通透酶Im.G_1771，粘附蛋白LAP，LAP受体Hsp60，粘附素LapB，溶血素李斯特菌溶菌素O LLO，蛋白ActA，内化蛋白AInlA，蛋白lnlB(单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)，李斯特菌病(Listeriosis))；外表面蛋白A OspA，外表面蛋白OspB，外表面蛋白OspC，核心蛋白聚糖结合蛋白A DbpA，核心蛋白聚糖结合蛋白
BDbpB，鞭毛丝41kDa核心蛋白Fla，碱性膜蛋白A BmpA(免疫显性抗原P39)，外表面22kDa脂蛋白前体(抗原IPLA7)，可变的表面脂蛋白vlsE(通常是伯氏疏螺旋体(Borrelia
burgdorferi)和其他疏螺旋体属(Borrelia)物种，莱姆病(Lyme disease)(莱姆包柔氏体螺旋病(Lyme borreliosis)))；毒液变应原同系物-样蛋白VAL-1，冗余幼虫转录物
ALT-1，冗余幼虫转录物ALT-2，硫氧还蛋白过氧化物酶TPX，黄蜂变应原同源物VAH，硫氧还蛋白过氧化物酶2 TPX-2，抗原性蛋白SXP(肽N，N1，N2和N3)，活化相关的蛋白-1 ASP-1，硫氧还蛋白TRX，谷氨酰胺转移酶BmTGA，谷胱甘肽-S-转移酶GST，肌球蛋白，黄蜂变应原同源物VAH，175kDa胶原酶，甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH，表皮胶原Col-4，分泌的幼虫酸性蛋白SLAPs，壳多糖酶CHI-1，麦芽糖结合蛋白MBP，糖酵解酶果糖-1，6-二磷酸醛缩酶Fba，原肌球蛋白TMY-1，线虫特异性基因产物OvB20，癌半胱氨酸蛋白酶抑制剂CPI-2，蛋白Cox-2(班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)和马来丝虫(Brugia malayi)，淋巴性丝虫病(Lymphatic filariasis)(象皮肿(Elephantiasis)))；糖蛋白GP，基质蛋白Z，聚合酶L，核蛋白N(淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎(Lymphocytic choriomeningitis))；凝血酶敏感蛋白-相关的无名蛋白TRAP，SSP2子孢子表面蛋白2，顶膜抗原1 AMA1，棒状体膜抗原RMA1，酸性碱性重复抗原ABRA，细胞穿程蛋白PF(cell-traversal protein PF)，蛋白Pvs25，裂殖子表面蛋白1 MSP-1，裂殖子表面蛋白2 MSP-2，环感染的红细胞表面抗原RESALiver阶段抗原3 LSA-3，蛋白Eba-175，丝氨酸重复抗原5 SERA-5，环子孢子蛋白CS，裂殖子表面蛋白3 MSP3，裂殖子表面蛋白8 MSP8，烯醇化酶PF10，肝细胞红细胞蛋白17kDa HEP17，红细胞膜蛋白1 EMP1，蛋白Kβ裂殖子表面蛋白4/5 MSP 4/5热休克蛋白Hsp90，富含谷氨酸的蛋白GLURP，裂殖子表面蛋白4 MSP-4，蛋白STARP，环子孢子蛋白-相关的抗原前体CRA(疟原虫属(Plasmodium genus)，疟疾(Malaria))；核蛋白N，膜相关的蛋白VP24，次要核蛋白VP30，聚合酶辅因子VP35，聚合酶L，基质蛋白VP40，包膜糖蛋白GP(马堡病毒(Marburg virus)，马堡出血热(Marburg hemorrhagic fever，MHF))；蛋白C，基质蛋白M，磷蛋白P，非结构蛋白V，血凝素糖蛋白H，聚合酶L，核蛋白N，融合蛋白F(麻疹病毒(Measles virus)，麻疹(Measles))；ABC转运蛋白家族成员(LolC，OppA和PotF)，推定的脂蛋白释放系统跨膜蛋白LolC/E，鞭毛蛋白FliC，伯克霍尔德氏菌胞内运动性A BimA，细菌延伸因子-Tu EF-Tu，17kDaOmpA-样蛋白，boaA编码蛋白，boaB编码蛋白(鼻疽伯克霍尔德氏菌，类鼻疽(Melioidosis)(惠特莫尔病(Whitmore′s disease)))；菌毛蛋白，次要菌毛相关的亚基pilC，主要菌毛亚基和变体pilE，pilS，相变异蛋白porA，孔蛋白B PorB，蛋白TraD，奈瑟菌属外膜抗原H.8，70kDa抗原，主要外膜蛋白PI，外膜蛋白蛋白PlA和P1B，W抗原，表面蛋白A NspA，转铁蛋白结合蛋白TbpA，转铁蛋白结合蛋白TbpB，PBP2，mtrR编码蛋白，ponA编码蛋白，膜通透酶FbpBC，FbpABC蛋白系统，LbpAB蛋白，外膜蛋白Opa，外膜转运蛋白FetA，铁抑制调节剂MpeR，因子H-结合蛋白fHbp，粘附素NadA，蛋白NhbA，抑制剂FarR(脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)，脑膜炎球菌病(Meningococcal disease))；66kDa蛋白，22kDa蛋白(通常是横川后殖吸虫(Metagonimus yokagawai)，后殖 吸虫病
(Metagonimiasis))；极性管蛋白(吞微孢子属(Glugea)中34，75和170kDa，在脑炎微孢子虫属(Encephalitozoon)中35，55和150kDa)，驱动蛋白-相关的蛋白，RNA聚合酶II最大的亚基，相似或完整的膜蛋白YIPA，抗沉默蛋白1，热休克转录因子HSF，蛋白激酶，胸苷激 酶，NOP-2 样 核 仁 蛋 白 (微 孢 子 门 (Microsporidia phylum)，微 孢 子 虫 病(Microsporidiosis))；CASP8和FADD-样凋亡调节剂，谷胱甘肽过氧化酶GPX1，RNA解旋酶NPH-II NPH2，聚腺苷酸聚合酶催化亚基PAPL，主要包膜蛋白P43K，早期转录因子70kDa亚基VETFS，早期转录因子82kDa亚基VETFL，G1-型金属内肽酶，核苷三磷酸酶I NPH1，复制蛋白A28-样MC134L，RNA聚合酶7kDa亚基RPO7(传染性软疣病毒(Molluscum contagiosum virus，MCV))，触染性软疣(Molluscum contagiosum，MC))；基质蛋白M，磷蛋白P/V，小疏水蛋白SH，核蛋白N，蛋白V，融合糖蛋白F，血凝素-神经氨酸酶HN，RNA聚合酶L(腮腺炎病毒(Mumps virus)，流行性腮腺炎(Mumps))；外膜蛋白OM，细胞表面抗原OmpA，细胞表面抗原OmpB(sca5)，细胞表面蛋白SCA4，细胞表面蛋白SCA1，胞质内的蛋白D，晶状表面层蛋白SLP，保护性表面蛋白抗原SPA(斑疹伤寒立克次体(Rickettsia typhi)，鼠型斑疹伤寒(Murine typhus)(地方性斑疹伤寒(Endemic typhus)))；粘附素P1，粘附P30，蛋白p116，蛋白P40，细胞骨架蛋白HMW1，细胞骨架蛋白HMW2，细胞骨架蛋白HMW3，MPN152编码蛋白，MPN426编码蛋白，MPN456编码蛋白，MPN-500编码蛋白(肺炎支原体，支原体肺炎
(Mycoplasma pneumonia))；NocA，铁依赖性调节蛋白，VapA，VapD，VapF，VapG，酪蛋白水解蛋白酶，丝端-相关的43-kDa蛋白，蛋白P24，蛋白P61，15-kDa蛋白，56-kDa蛋白(通常是星状诺卡尔菌(Nocardia asteroides)和其他诺卡尔菌属(Nocardia)物种，诺卡菌病
(Nocardiosis))；毒液变应原同系物-样蛋白VAL-1，冗余幼虫转录物ALT-1，冗余幼虫转录物ALT-2，硫氧还蛋白过氧化物酶TPX，黄蜂变应原同源物VAH，硫氧还蛋白过氧化物酶2 TPX-2，抗原性蛋白SXP(肽N，N1，N2和N3)，活化相关的蛋白-1 ASP-1，硫氧还蛋白TRX，谷氨酰胺转移酶BmTGA，谷胱甘肽-S-转移酶GST，肌球蛋白，黄蜂变应原同源物VAH，175kDa胶原酶，甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH，表皮胶原Col-4，分泌的幼虫酸性蛋白SLAPs，壳多糖酶CHI-1，麦芽糖结合蛋白MBP，糖酵解酶果糖-1，6-二磷酸醛缩酶Fba，原肌球蛋白TMY-1，线虫特异性基因产物OvB20，癌半胱氨酸蛋白酶抑制剂CPI-2，Cox-2(旋盘尾丝虫
(Onchocerca volvulus)，盘尾丝虫病(Onchocerciasis)(河盲(River blindness)))；
43kDa分泌的糖蛋白，糖蛋白gp0，糖蛋白gp75，抗原Pb27，抗原Pb40，热休克蛋白Hsp65，热休克蛋白Hsp70，热休克蛋白Hsp90，蛋白P10，磷酸丙糖异构酶TPI，N-乙酰基-葡糖胺-结合 凝 集 素 Paracoccin，28kDa蛋 白Pb28( 巴 西 副 球 孢 子 菌(Paracoccidioides brasiliensis)，副球孢子菌病(Paracoccidioidomycosis)(南美芽生菌病(South
American blastomycosis)))；28-kDa梭菌蛋白酶-样半胱氨酸蛋白酶Pw28CCP(通常是卫斯特曼并殖吸虫(Paragonimus westermani)和其他并殖吸虫属(Paragonimus)物种，并殖吸虫病(Paragonimiasis))；外膜蛋白OmpH，外膜蛋白Omp28，蛋白PM1539，蛋白PM0355，蛋白PM1417，修复蛋白MutL，蛋白BcbC，蛋白(prtein)PM0305，甲酸脱氢酶-N，蛋白PM0698，蛋白PM1422，DNA旋转酶，脂蛋白PlpE，粘附蛋白Cp39，血红素获得系统受体HasR，39kDa荚膜蛋白，铁调节的OMP IROMP，外膜蛋白OmpA87，伞毛蛋白Ptf，伞毛亚基蛋白PtfA，转铁蛋白结合蛋白Tbpl，酯酶MesA，多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)毒素PMT，粘附蛋白Cp39(巴斯德菌属(Pasteurella genus)，巴斯德菌病(Pasteurellosis))；″丝状血凝素FhaB，腺苷酸环化酶CyaA，百日咳毒素亚基4前体PtxD，百日咳杆菌粘附素前体Prn，毒素亚基1 PtxA，蛋白Cpn60，蛋白brkA，百日咳毒素亚基2前体PtxB，百日咳毒素亚基3前体PtxC，百日咳毒素亚基5前体PtxE，百日咳杆菌粘附素Prn，蛋白Fim2，蛋白Fim3；″(百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)，百日咳(Pertussis，Whooping cough))；″F1荚膜抗原，毒力相关的V抗原，分泌的效应子蛋白LcrV，V抗原，外膜蛋白酶Pla，分泌的效应子蛋白YopD，推定的分泌的蛋白-酪氨酸磷酸酶YopH，针状复合物主要亚基YscF，蛋白激酶YopO，推定的自发转运蛋白YapF，内膜ABC-转运蛋白YbtQ(Irp7)，推定的糖结合蛋白YPO0612，热休克蛋白90 HtpG，推定的硫酸酯酶蛋白YdeN，外膜脂蛋白载体蛋白LolA，分泌伴侣蛋白YerA，推定的脂蛋白YPO0420，溶血素活化剂蛋白HpmB，鼠疫菌素/耶尔森氏菌素外膜受体Psn，分泌的效应子蛋白YopE，分泌的效应子蛋白YopF，分泌的效应子蛋白YopK，外膜蛋白YopN，外膜蛋白YopM，凝固酶/纤维蛋白溶酶前体Pla；″(鼠疫耶尔森氏菌
(Yersinia pestis)，鼠疫(Plague))；蛋白PhpA，表面粘附素PsaA，肺炎链球菌溶血素Ply，ATP-依赖性蛋白酶Clp，硫辛酸-蛋白连接酶LplA，细胞壁表面锚定蛋白psrP，分拣酶
SrtA，谷氨酰基-tRNA合酶GltX，胆碱结合蛋白A CbpA，肺炎球菌表面蛋白A PspA，肺炎球菌表面蛋白C PspC，6-磷酸葡糖酸脱氢酶Gnd，铁结合蛋白PiaA，胞壁质水解酶LytB，proteon LytC，蛋白酶A1(肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，肺炎球菌感染
(Pneumococcal infection))；主要表面蛋白B，kexin-样蛋白酶KEX1，蛋白A12，55kDa抗原P55，主要表面糖蛋白Msg(杰氏肺囊虫，肺囊虫肺炎(Pneumocystis pneumonia，PCP))；
基因组多蛋白，聚合酶3D，病毒衣壳蛋白VP1，病毒衣壳蛋白VP2，病毒衣壳蛋白VP3，病毒衣壳蛋白VP4，蛋白酶2A，蛋白酶3C(脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)，脊髓灰质炎
(Poliomyelitis))；蛋白Nfal，毒蜥外泌肽-3，分泌性脂酶，组织蛋白酶B-样蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白酶，过氧化物氧还蛋白，蛋白CrylAc(通常是福氏耐格里原虫
(Naegleria fowleri)，原发性阿米巴脑膜脑炎(Primary amoebic meningoencephalitis，PAM))；未知蛋白(agnoprotein)，大T抗原，小T抗原，主要衣壳蛋白VP1，次要衣壳蛋白Vp2(JC病毒，进行性多病灶脑白质病(Progressive multifocal leukoencephalopathy))；
低钙响应性蛋白E LCrE，衣原体外蛋白N CopN，丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶PknD，酰基-载体-蛋白S-丙二酰转移酶FabD，单链DNA-结合蛋白Ssb，主要外膜蛋白MOMP，外膜蛋白
2Omp2，多形膜蛋白家族(Pmp1，Pmp2，Pmp3，Pmp4，Pmp5，Pmp6，Pmp7，Pmp8，Pmp9，Pmp10，Pmp11，Pmp12，Pmp13，Pmp14，Pmp15，Pmp16，Pmp17，Pmp18，Pmp19，Pmp20，Pmp21)(鹦鹉热衣原体(Chlamydophila psittaci)，鹦鹉热(Psittacosis))；外膜蛋白P1，热休克蛋白B HspB，肽ABC转运蛋白，GTP-结合蛋白，蛋白IcmB，核糖核酸酶R，磷酸酶SixA，蛋白DsbD，外膜蛋白TolC，DNA-结合蛋白PhoB，ATPase DotB，热休克蛋白B HspB，膜蛋白Coml，28kDa蛋白，DNA-3-甲基腺嘌呤糖苷酶I，p外膜蛋白OmpH，外膜蛋白AdaA，甘氨酸裂解系统T-蛋白(伯内特考克斯体(Coxiella burnetii)，Q热(Q fever))；核蛋白N，大结构蛋白L，磷蛋白P，基质蛋白M，糖蛋白G(狂犬病病毒，狂犬病(Rabies))；融合蛋白F，核蛋白N，基质蛋白M，基质蛋白M2-1，基质蛋白M2-2，磷蛋白P，小疏水蛋白SH，主要表面糖蛋白G，聚合酶L，非结构蛋白1 NS1，非结构蛋白2 NS2(呼吸道合胞病毒(RSV)，呼吸道合胞病毒感染)；
基因组多蛋白，聚合酶3D，病毒衣壳蛋白VP1，病毒衣壳蛋白VP2，病毒衣壳蛋白VP3，病毒衣壳蛋白VP4，蛋白酶2A，蛋白酶3C(鼻病毒属(Rhinovirus)，鼻病毒感染)；外膜蛋白OM，细胞表面抗原OmpA，细胞表面抗原OmpB(sca5)，细胞表面蛋白SCA4，细胞表面蛋白SCA1，蛋白PS120，胞质内蛋白D，保护性表面蛋白抗原SPA(立克次体属(Rickettsia genus)，立克次体感染(Rickettsial infection))；外膜蛋白OM，细胞表面抗原OmpA，细胞表面抗原
OmpB(sca5)，细胞表面蛋白SCA4，细胞表面蛋白SCA1，胞质内蛋白D(螨立克次体
(Rickettsia akari)，立克次体痘(Rickettsialpox))；包膜糖蛋白GP，聚合酶L，核蛋白N，非结构蛋白NSS(裂谷热病毒(Riff Valley fever virus)，裂谷热(Riff Valley fever，RVF))；外膜蛋白OM，细胞表面抗原OmpA，细胞表面抗原OmpB(sca5)，细胞表面蛋白SCA4，细胞表面蛋白SCA1，胞质内蛋白D(立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)，洛矶山斑疹热(Rocky mountain spotted fever，RMSF))；″非结构蛋白6 NS6，非结构蛋白2 NS2，中间体衣壳蛋白VP6，内部衣壳蛋白VP2，非结构蛋白3 NS3，RNA-定向的RNA聚合酶L，蛋白VP3，非结构蛋白1 NS1，非结构蛋白5 NS5，外衣壳糖蛋白VP7，非结构糖蛋白4 NS4，外衣壳蛋白VP4；″(轮状病毒属(Rotavirus)，轮状病毒感染(Rotavirus infection))；多蛋白P200，糖蛋白E1，糖蛋白E2，蛋白NS2，衣壳蛋白C(风疹病毒(Rubella virus)，风疹(Rubella))；
伴侣蛋白GroEL(MopA)，磷酸肌醇磷酸酶SopB，热休克蛋白HslU，伴侣蛋白DnaJ，蛋白TviB，蛋白IroN，鞭毛蛋白FliC，侵入蛋白SipC，糖蛋白gp43，外膜蛋白Lamb，外膜蛋白PagC，外膜蛋白TolC，外膜蛋白NmpC，外膜蛋白FadL，转运蛋白SadA，转移酶WgaP，效应子蛋白SifA，SteC，SseL，SseJ 和 SseF( 沙 门 菌 属 (Salmonella genus)，沙 门 菌 病(Salmonellosis))；″蛋白14，非结构蛋白NS7b，非结构蛋白NS8a，蛋白9b，蛋白3a，核蛋白N，非结构蛋白NS3b，非结构蛋白NS6，蛋白7a，非结构蛋白NS8b，膜蛋白M，包膜小膜蛋白EsM，复制酶多蛋白1a，spike糖蛋白S，复制酶多蛋白lab；″(SARS冠状病毒，SARS(严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome)))；丝氨酸蛋白酶，非典型疥螨属(Sarcoptes)抗原1 ASA1，谷胱甘肽S-转移酶GST，半胱氨酸蛋白酶，丝氨酸蛋白酶，脱脂载脂蛋白(疥螨(Sarcoptes scabiei)，疥疮(Scabies))；谷胱甘肽S-转移酶GST，副肌球蛋白，血红蛋白酶SM32，主要卵抗原，14kDa脂肪酸-结合蛋白Sm14，主要幼虫表面抗原P37，22,6kDa间层抗原，钙激活中性蛋白酶CANP，三磷酸异构酶Tim，表面蛋白9B，外衣壳蛋白VP2，23kDa完整的膜蛋白Sm23，Cu/Zn-超氧化物歧化酶，糖蛋白Gp，肌球蛋白(血吸虫属(Schistosoma genus)，血吸虫病(Schistosomiasis)(裂体吸虫病(Bilharziosis)))；
60kDa伴侣蛋白，56kDa型-特异性抗原，丙酮酸磷酸二激酶，4-羟基苯酸酯辛异戊二烯基转移酶(恙虫热立克次体(Orientia tsutsugamushi)，恙虫热斑疹伤寒(Scrub typhus))；脱氢酶GuaB，侵入蛋白Spa32，侵染素IpaA，侵染素IpaB，侵染素IpaC，侵染素IpaD，侵染素IpaH，侵染素IpaJ(志贺菌属(Shigella genus)，细菌性痢疾(Shigellosis)(杆菌性痢疾(Bacillary dysentery)))；蛋白P53，病毒体蛋白US10同系物，转录调节剂IE63，转录反式激活剂IE62，蛋白酶P33，α反式-结合因子74kDa蛋白，脱氧尿苷5′-三磷酸核苷酸水解酶，转录反式激活剂IE4，膜蛋白UL43同系物，核磷蛋白UL3同系物，核蛋白UL4同系物，复制起点-结合蛋白，膜蛋白2，磷蛋白32，蛋白57，DNA聚合酶持续合成因子，门蛋白54，DNA引物酶，间层蛋白UL14同系物，间层蛋白UL21同系物，间层蛋白UL55同系物，三分末端酶亚基(tripartite terminase subunit)UL33同系物，三分末端酶亚基UL15同系物，衣壳-结合蛋白44，病毒体-包装蛋白43(水痘-带状疱疹病毒(VZV)，带状疱疹(Shingles，Herpes zoster))；截短的3-β羟基-5-烯类固醇脱氢酶同系物，病毒体膜蛋白A13，蛋白A19，蛋白A31，截短的蛋白A35同系物，蛋白A37.5同系物，蛋白A47，蛋白A49，蛋白A51，脑信号蛋白-样蛋白A43，丝氨酸蛋白酶抑制剂1，丝氨酸蛋白酶抑制剂2，丝氨酸蛋白酶抑制剂3，蛋白A6，蛋白B15，蛋白C1，蛋白C5，蛋白C6，蛋白F7，蛋白F8，蛋白F9，蛋白F11，蛋白F14，蛋白F15，蛋白F16(重型天花或类天花，天花(Smallpox)(痘症(Variola)))；粘附素/糖蛋白gp70，蛋白酶(申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)，孢子丝菌病
(Sporotrichosis))；血红素-铁结合蛋白IsdB，胶原粘附素Cna，聚集因子A ClfA，蛋白MecA，纤连蛋白-结合蛋白AFnbA，A型肠毒素EntA，B型肠毒素EntB，C型肠毒素EntC1，C型肠毒素EntC2，D型肠毒素EntD，E型肠毒素EntE，中毒性休克综合征毒素-1 TSST-1，葡激酶(Staphylokinase)，青霉素结合蛋白2a PBP2a(MecA)，分泌抗原SssA(葡萄球菌属(Staphylococcus genus)，葡萄球菌食物中毒(Staphylococcal food poisoning))；血红素-铁结合蛋白蛋白IsdB，胶原粘附素Cna，聚集因子A ClfA，蛋白MecA，纤连蛋白-结合蛋白蛋白AFnbA，A型肠毒素EntA，B型肠毒素EntB，C型肠毒素EntC1，C型肠毒素EntC2，D型肠毒素EntD，E型肠毒素EntE，中毒性休克综合征毒素-1 TSST-1，葡激酶，青霉素结合蛋白2a PBP2a(MecA)，分泌抗原SssA(葡萄球菌属，例如，金黄色葡萄球菌，葡萄球菌感染(Staphylococcal infection))；抗原Ss-IR，抗原NIE，strongylastacin，Na+-K+ATP酶Sseat-6，原肌球蛋白SsTmy-1，蛋白LEC-5，41kDa a抗原P5，41-kDa幼虫蛋白，31-kDa幼虫蛋白，28-kDa幼虫蛋白(粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)，类圆线虫病
(Strongyloidiasis))；甘油磷酸二酯磷酸二酯酶GlpQ(Gpd)，外膜蛋白TmpB，蛋白Tp92，抗原TpF1，重复蛋白Tpr，重复蛋白F TprF，重复蛋白G TprG，重复蛋白I TprI，重复蛋白J TprJ，重复蛋白K TprK，密螺旋体膜蛋白A TmpA，脂蛋白，15kDa Tpp15，47kDa膜抗原，小铁蛋白TpF1，粘附素Tp0751，脂蛋白TP0136，蛋白TpN17，蛋白TpN47，外膜蛋白TP0136，外膜蛋白TP0155，外膜蛋白TP0326，外膜蛋白TP0483，外膜蛋白TP0956(苍白密螺旋体
(Treponema pallidum)，梅毒(Syphilis))；组织蛋白酶L-样蛋白酶，53/25-kDa抗原，8kDa家族成员，具有边缘胰蛋白酶-样活性的囊尾蚴蛋白TsAg5，六钩蚴蛋白TSOL18，六钩蚴蛋白TSOL45-1A，乳酸脱氢酶A LDHA，乳酸脱氢酶B LDHB(绦虫属(Taenia genus)，绦虫病(Taeniasis))；破伤风毒素TetX，破伤风毒素C TTC，140kDa S层蛋白，黄素蛋白β-亚基CT3，磷脂酶(卵磷脂酶)，磷载体蛋白HPr(破伤风梭菌(Clostridium tetani)，破伤风(Tetanus)(牙关紧闭症(Lockjaw)))；基因组多蛋白，蛋白E，蛋白M，衣壳蛋白C(蜱传脑炎病毒(Tick-borne encephalitis virus，TBEV)，蜱传脑炎(Tick-borne encephalitis))；
58-kDa抗原，68-kDa抗原，弓蛔虫属(Toxocara)幼虫排泄-分泌抗原TES，32-kDa糖蛋白，糖蛋白TES-70，糖蛋白GP31，排泄-分泌抗原TcES-57，肠周流体抗原Pe，可溶性提取物抗原Ex，排泄/分泌幼虫抗原ES，抗原TES-120，多蛋白变应原TBA-1，组织蛋白酶L-样半胱氨酸蛋白酶c-cpl-1，26-kDa蛋白(犬弓蛔线虫(Toxocara canis)或猫弓蛔虫(Toxocara cati)，弓蛔虫病(Toxocariasis)(眼幼虫移行症(Ocular Larva Migrans，OLM)和内脏幼虫移行症(Visceral Larva Migrans，VLM)))；微丝蛋白(MIC1，MIC2，MIC3，MIC4，MIC5，MIC6，MIC7，MIC8)，棒状蛋白Rop2，棒状蛋白(Rop1，Rop2，Rop3，Rop4，Rop5，Rop6，Rop7，Rop16，Rjop17)，蛋白SR1，表面抗原P22，主要抗原p24，主要表面抗原p30，致密颗粒蛋白(GRA1，GRA2，GRA3，GRA4，GRA5，GRA6，GRA7，GRA8，GRA9，GRA10)，28kDa抗原，表面抗原SAG1，SAG2相关的抗原，核苷-三磷酸酶1，核苷-三磷酸酶2，蛋白Stt3，含有HesB-样结构域的蛋白，菱形样蛋白酶5，toxomepsin 1(鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)，弓形虫病
(Toxoplasmosis))；43kDa分泌的糖蛋白酶，53kDa分泌的糖蛋白酶，副肌球蛋白，抗原Ts21，抗原Ts87，抗原p46000，TSL-1抗原，小窝蛋白-1 CAV-1，49kDa新生幼虫抗原，前列腺血清酸性磷酸酶同源物，丝氨酸蛋白酶，丝氨酸蛋白酶抑制剂，45-kDa糖蛋白Gp45(旋毛线虫(Trichinella spiralis)，旋毛虫病(Trichinellosis))；Myb-样转录因子(Myb1，Myb2，Myb3)，粘附蛋白AP23，粘附蛋白AP33，粘附素蛋白AP33-3，粘附素AP51，粘附素AP65，粘附蛋白AP65-1，α-辅肌动蛋白，驱动蛋白-相关的蛋白，teneurin，62kDa蛋白酶，枯草杆菌蛋白酶-样丝氨酸蛋白酶SUB1，半胱氨酸蛋白酶基因3CP3，α-烯醇化酶Eno1，半胱氨酸蛋白酶CP30，热休克蛋白(Hsp70，Hsp60)，免疫原性蛋白P270，(阴道毛滴虫
(Trichomonas vaginalis)，滴虫病(Trichomoniasis))；β-微管蛋白，47-kDa蛋白，分泌性白细胞-样蛋白酶-1 SLP-1，50-kDa蛋白TT50，17kDa抗原，43/47kDa蛋白(鞭形鞭虫(Trichuris trichiura)，鞭虫病(Trichuriasis)(鞭虫感染(Whipworm infection)))；蛋白ESAT-6(EsxA)，10kDa滤出物抗原EsxB，分泌的抗原85-B FBPB，纤连蛋白-结合蛋白A FbpA(Ag85A)，丝氨酸蛋白酶PepA，PPE家族蛋白PPE18，纤连蛋白-结合蛋白D FbpD，免疫原性蛋白MPT64，分泌的蛋白MPT51，过氧化氢酶-过氧化物酶-过氧亚硝酸酶
(peroxynitritase)T KATG，周质磷酸-结合脂蛋白PSTS3(PBP-3，Phos-1)，铁调节的肝素结合血凝素Hbha，PPE家族蛋白PPE14，PPE家族蛋白PPE68，蛋白Mtb72F，蛋白Apa，免疫原性蛋白MPT63，周质磷酸-结合脂蛋白PSTS1(PBP-1)，分子伴侣DnaK，细胞表面脂蛋白
Mpt83，脂蛋白P23，磷酸转运系统通透酶蛋白pstA，14kDa抗原，纤连蛋白-结合蛋白C FbpC1，丙氨酸脱氢酶TB43，谷氨酰胺合酶1，ESX-1蛋白，蛋白CFP10，TB10.4蛋白，蛋白MPT83，蛋白MTB12，蛋白MTB8，Rpf-样蛋白，蛋白MTB32，蛋白MTB39，晶体蛋白，热休克蛋白HSP65，蛋白PST-S(通常是结核分枝杆菌，肺结核(Tuberculosis))；外膜蛋白FobA，外膜蛋白FobB，胞内生长基因座lglC1，胞内生长基因座IglC2，氨基转移酶Wbtl，伴侣蛋白GroEL，
17kDa主要膜蛋白TUL4，脂蛋白LpnA，壳多糖酶家族18蛋白，异柠檬酸脱氢酶，Nif3家族蛋白，IV型菌毛糖基化蛋白，外膜蛋白tolC，FAD结合家族蛋白，type IV菌毛多聚体外膜蛋白，二组分传感器蛋白KdpD，伴侣蛋白DnaK，蛋白TolQ(土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)，土拉菌病(Tularemia))；″MB抗原，尿素酶，蛋白GyrA，蛋白GyrB，蛋白ParC，蛋白ParE，脂质相关的膜蛋白LAMP，胸苷激酶TK，磷脂酶PL-A1，磷脂酶PL-A2，磷脂酶PL-C，表面表达的96-kDa抗原；″(尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum)，尿素分解尿素支原体感染)；非结构多蛋白，结构多蛋白，衣壳蛋白CP，蛋白E1，蛋白E2，蛋白E3，蛋白酶P1，蛋白酶P2，蛋白酶P3(委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine
encephalitis virus)，委内瑞拉马脑炎(Venezuelan equine encephalitis))；糖蛋白GP，基质蛋白Z，聚合酶L，核蛋白N(瓜纳里托病毒(Guanarito virus)，委内瑞拉出血热
(Venezuelan hemorrhagic fever))；多蛋白，蛋白E，蛋白M，衣壳蛋白C，蛋白酶NS3，蛋白NS1，蛋白NS2A，蛋白AS2B，brotein NS4A，蛋白NS4B，蛋白NS5(西尼罗河病毒(West Nile virus)，西尼罗热(West Nile Fever))；衣壳蛋白CP，蛋白E1，蛋白E2，蛋白E3，蛋白酶P2(西部马脑炎病毒(Western equine encephalitis virus)，西方马脑炎(Western
equine encephalitis))；基因组多蛋白，蛋白E，蛋白M，衣壳蛋白C，蛋白酶NS3，蛋白NS1，蛋白NS2A，蛋白AS2B，蛋白NS4A，蛋白NS4B，蛋白NS5(黄热病病毒(Yellow fever virus)，黄热病(Yellow fever))；摊定的Yop靶向蛋白YobB，效应子蛋白YopD，效应子蛋白YopE，蛋白YopH，效应子蛋白YopJ，蛋白易位蛋白YopK，效应子蛋白YopT，蛋白％kA，鞭毛生物合成蛋白FlhA，肽酶M48，钾流出系统KefA，转录调节剂RovA，粘附素Ifp，易位蛋白LcrV，蛋白PcrV，侵染素Inv，外膜蛋白OmpF-样孔蛋白，粘附素YadA，蛋白激酶C，磷脂酶C1，蛋白PsaA，甘露糖基转移酶-样蛋白WbyK，蛋白YscU，抗原YPMa(假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)，假结核耶尔森氏菌感染)；效应子蛋白YopB，60kDa伴侣蛋白，蛋白WbcP，酪氨酸-蛋白磷酸酶YopH，蛋白YopQ，肠毒素，半乳糖苷通透酶，还原酶NrdE，蛋白YasN，侵染素Inv，粘附素YadA，外膜孔蛋白F OmpF，蛋白UspA1，蛋白EibA，蛋白Hia，细胞表面蛋白Ail，伴侣蛋白SycD，蛋白LcrD，蛋白LcrG，蛋白LcrV，蛋白SycE，蛋白YopE，调节剂蛋白TyeA，蛋白YopM，蛋白YopN，蛋白YopO，蛋白YopT，蛋白YopD，蛋白酶ClpP，蛋白MyfA，蛋白FilA和蛋白PsaA(小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)，耶尔森氏菌病(Yersiniosis))。
[0184] (括号中的是所述抗原所来源于的特定的病原体或病原体家族以及所述病原体与之相关的传染病)
[0185] 本发明第一方面所述的本发明的核酸的编码区可以作为单顺反子、双顺反子或甚至多顺反子核酸而存在，即为携带一种、两种或更多种蛋白或肽的编码序列的核酸。在双顺反子或甚至多顺反子核酸中的所述编码序列可以被至少一个内部核糖体进入位点(IRES)序列(例如，如本文所述)或被信号肽隔开，所述信号肽诱导所产生的包含数个蛋白或肽的多肽的切割。
[0186] 按照本发明的第一方面，本发明的核酸序列包含编码区，所述编码区编码包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白。优选地，所编码的致病抗原不是组蛋白类蛋白。在本发明的情形中，所述组蛋白类蛋白典型地是在真核细胞核中发现的强碱性蛋白，其包装并且使DNA按秩序成为称为核小体的结构单位。组蛋白类蛋白是染色质的组要蛋白成分，作为DNA围绕其缠绕的轴，并且在基因调节中起作用。如果没有组蛋白，染色体中未缠绕的DNA将非常长(在人DNA中，长度与宽度的比率大于10,000,000)。例如，每个人体细胞具有约1.8米长的DNA，但是缠绕在组蛋白上，其具有约90毫米长的染色质，当在有丝分裂过程中复制并压缩时，其产生约120微米的染色体。更优选地，在本发明的情形中，所述组蛋白类蛋白典型地定义为选自下述五种主要种类的组蛋白中的一种的高度保守的蛋白：H1/H5，H2A，H2B，H3和H4″，优选选自哺乳动物组蛋白，更优选选自人组蛋白或组蛋白类蛋白。所述组蛋白或组蛋白类蛋白典型地分成两个超级种类：定义为核心组蛋白，包括组蛋白H2A，H2B，H3和H4；和定义为接头组蛋白，包括组蛋白H1和H5。
[0187] 在这一情形中，接头组蛋白，优选地排除在待审的发明的保护范围之外，优选哺乳动物接头组蛋白，更优选人接头组蛋白，典型地选自H1，包括H1F，特别包括H1F0，H1FNT，H1FOO，H1FX和H1H1，特别包 括HISTlH1A，HIST1H1B，HIST1H1C，HIST1H1D，HIST1H1E，HIST1H1T；并且
[0188] 此外，核心组蛋白，优选地排除在待审的发明的保护范围之外，优选哺乳动物核心组蛋白，更优选人核心组蛋白，典型地选自H2A，包括H2AF，特别包括H2AFB1，H2AFB2，H2AFB3，H2AFJ，H2AFV，H2AFX，H2AFY，H2AFY2，H2AFZ，和H2A1，特 别包 括 HIST1H2AA，HIST1H2AB，HIST1H2AC，HIST1H2AD，HIST1H2AE，HIST1H2AG，HIST1H2AI，HIST1H2AJ，HIST1H2AK，HIST1H2AL，HIST1H2AM，和H2A2，特别包括HIST2H2AA3，HIST2H2AC；H2B，包括H2BF，特别包括H2BFM，H2BFO，H2BFS，H2BFWT H2B1，特别包括HIST1H2BA，HIST1H2BB，HIST1H2BC，HIST1H2BD，HIST1H2BE，HIST1H2BF，HIST1H2BG，HIST1H2BH，HIST1H2BI，HIST1H2BJ，HIST1H2BK，HIST1H2BL，HIST1H2BM，HIST1H2BN，HIST1H2BO，和H2B2，特别包括HIST2H2BE；H3，包括H3A1，特别包括HIST1H3A，HIST1H3B，HIST1H3C，HIST1H3D，HIST1H3E，HIST1H3F，HIST1H3G，HIST1H3H，HIST1H3I，HIST1H3J，和H3A2，特别包括HIST2H3C，和H3A3，特别包括HIST3H3；H4，包括H41，特别包括HIST1H4A，HIST1H4B，HIST1H4C，HIST1H4D，HIST1H4E，HIST1H4F，HIST1H4G，HIST1H4H，HIST1H4I，HIST1H4J，HIST1H4K，HIST1H4L，和H44，特别包括HIST4H4，和H5。
[0189] 按照本发明的第一方面，本发明的核酸包含编码区，所述编码区编码包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白。优选地，所编码的致病抗原不是报道蛋白(例如，荧光素酶，绿色荧光蛋白(GFP)，增强的绿色荧光蛋白(EGFP)，β-半乳糖苷酶)，并且不是标记或选择蛋白(例如，α-珠蛋白，半乳糖激酶和黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(GPT))。优选地，本发明的核酸序列不包含抗生素抗性基因，例如，(细菌)neo基因序列(新霉素抗性基因)或CAT基因序列(编码氯霉素乙酰转移酶；氯霉素抗性基因)。
[0190] 上文定义的本发明的核酸包含或编码：a)编码区，所述编码区编码包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白；b)至少一个组蛋白茎环，和c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化序列；优选地用于增加所编码的肽或蛋白的表达，其中所编码的肽或蛋白优选不是组蛋白类蛋白，不是报道蛋白和/或不是标记或选择蛋白，如上文定义。本发明的核酸的元件b)至c)可以以任意顺序存在于本发明的核酸中，即，元件a)，b)和c)可以从5’至3’方向以a)，b)和c)或a)，c)和b)的顺序存在于本发明的核酸序列中，其中也可以包含本文所述的其他元件，诸如5’-CAP结构，聚(C)序列，稳定序列，IRES序列等。本发明的核酸的元件a)至c)中的每一个，特别是在双顺反子或多顺反子构建体中的a)和/或元件b)和c)中的每一个，更优选元件b)在本发明的核酸中也可以重复至少一次，优选两次或更多次。例如，本发明的核酸可以例如以下述顺序显示其序列元件a)，b)和任选的c)：
[0191] 5’-编码区-组蛋白茎环-聚腺苷酸序列-3’；或
[0192] 5’-编码区-组蛋白茎环-聚腺苷酸化信号-3’；或
[0193] 5’-编码区-聚腺苷酸序列-组蛋白茎环-3’；或
[0194] 5’-编码区-聚腺苷酸化信号-组蛋白茎环-3’；或
[0195] 5’-编码区-编码区-组蛋白茎环-聚腺苷酸化信号-3’；或
[0196] 5’-编码区-组蛋白茎环-组蛋白茎环-聚腺苷酸序列-3’；或
[0197] 5’-编码区-组蛋白茎环-组蛋白茎环-聚腺苷酸化信号-3’；等等。
[0198] 在这一情形中，特别优选的是本发明的核酸序列包含或编码：a)编码区，所述编码区编码包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白；b)至少一个组蛋白茎环，和c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化序列；优选地用于增加所编码的肽或蛋白的表达，其中所编码的蛋白优选不是组蛋白类蛋白，不是报道蛋白(例如，荧光素酶，GFP，EGFP，β-半乳糖苷酶，特别是EGFP)和/或不是标记或选择蛋白(例如，α-珠蛋白，半乳糖激酶和黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(GPT))。
[0199] 在第一方面的进一步优选的实施方案中，本文定义的本发明的核酸序列还可以以修饰的核酸的形式存在。
[0200] 在这一情形中，本文定义的本发明的核酸序列可以被修饰，以提供“稳定的核酸”，优选稳定的RNA，更优选基本上耐受体内降解(例如，通过核酸外切酶或核酸内切酶降解)的RNA。例如，稳定的核酸可以通过改变本发明的核酸序列的编码区的G/C含量，通过引入核苷酸类似物(例如，具有主链修饰、糖修饰或碱基修饰的核苷酸)或通过在本发明核酸序列的3’-和/或5’-非翻译区引入稳定序列而获得。
[0201] 如上文提及，本文定义的本发明的核酸序列可以包含核苷酸类似物/修饰，例如，主链修饰，糖修饰或碱基修饰。与本发明相联系的主链修饰是这样的修饰，即，本文定义的本发明的核酸序列中所包含的核苷酸的主链的磷酸被化学修饰。与本发明相联系的糖修饰是本文定义的本发明的核酸序列的核苷酸的糖的化学修饰。此外，与本发明相联系的碱基修饰是本发明的核酸序列的核酸分子的核苷酸的碱基结构部分的化学修饰。在这一情形中，核苷酸类似物或修饰优选选自适于转录和/或翻译的核苷酸类似物。
[0202] 在本发明第一方面的特别优选的实施方案中，本文定义的核苷酸类似物/修饰选自下述碱基修饰：所述碱基修饰另外增加所编码的蛋白的表达，并且优选地选自：2-氨基-6-氯嘌呤核苷-5′-三磷酸，2-氨基腺苷-5′-三磷酸，2-硫代胞苷-5′-三磷酸，2-硫代尿苷-5′-三磷酸，4-硫代尿苷-5′-三磷酸，5-氨基烯丙基胞苷-5′-三磷
酸，5-氨基烯丙基尿苷-5′-三磷酸，5-溴胞苷-5′-三磷酸，5-溴尿苷-5′-三磷酸，
5-碘胞苷-5′-三磷酸，5-碘尿苷-5′-三磷酸，5-甲基胞苷-5′-三磷酸，5-甲基尿
苷-5′-三磷酸，6-氮胞苷-5′-三磷酸，6-氮尿苷-5′-三磷酸，6-氯嘌呤核苷-5′-三磷酸，7-脱氮腺苷-5′-三磷酸，7-脱氮鸟苷-5′-三磷酸，8-氮杂腺苷-5′-三磷酸，
8-叠氮腺苷-5′-三磷酸，苯并咪唑-核苷-5′-三磷酸，N1-甲基腺苷-5′-三磷酸，
N1-甲基鸟苷-5′-三磷酸，N6-甲基腺苷-5′-三磷酸，O6-甲基鸟苷-5′-三磷酸，假
尿苷-5′-三磷酸，或嘌呤霉素-5′-三磷酸，黄苷-5′-三磷酸。对于核苷酸，特别优选的是选自由下述组成的碱基修饰的核苷酸的组的碱基修饰：5-甲基胞苷-5′-三磷酸，
7-脱氮鸟苷-5′-三磷酸，5-溴胞苷-5′-三磷酸和假尿苷-5′-三磷酸。
酸，5-氨基烯丙基尿苷-5′-三磷酸，5-溴胞苷-5′-三磷酸，5-溴尿苷-5′-三磷酸，
5-碘胞苷-5′-三磷酸，5-碘尿苷-5′-三磷酸，5-甲基胞苷-5′-三磷酸，5-甲基尿
苷-5′-三磷酸，6-氮胞苷-5′-三磷酸，6-氮尿苷-5′-三磷酸，6-氯嘌呤核苷-5′-三磷酸，7-脱氮腺苷-5′-三磷酸，7-脱氮鸟苷-5′-三磷酸，8-氮杂腺苷-5′-三磷酸，
8-叠氮腺苷-5′-三磷酸，苯并咪唑-核苷-5′-三磷酸，N1-甲基腺苷-5′-三磷酸，
N1-甲基鸟苷-5′-三磷酸，N6-甲基腺苷-5′-三磷酸，O6-甲基鸟苷-5′-三磷酸，假
尿苷-5′-三磷酸，或嘌呤霉素-5′-三磷酸，黄苷-5′-三磷酸。对于核苷酸，特别优选的是选自由下述组成的碱基修饰的核苷酸的组的碱基修饰：5-甲基胞苷-5′-三磷酸，
7-脱氮鸟苷-5′-三磷酸，5-溴胞苷-5′-三磷酸和假尿苷-5′-三磷酸。
[0203] 按照另一个实施方案，本文定义的本发明的核酸序列可以包含脂质修饰。所述脂质-修饰的核酸典型地包含本文定义的核酸。本文定义的本发明的核酸序列的所述脂质-修饰的核酸分子典型地进一步包含与所述核酸分子共价连接的至少一个接头，和与各个接头共价连接的至少一个脂质。备选地，所述脂质-修饰的核酸分子包含如本文定义的至少一种核酸分子和与所述核酸分子共价连接(不用接头)的至少一个(双功能)脂质。根据第三备选方案，所述脂质-修饰的核酸分子包含如本文定义的核酸分子，与所述核酸分子共价连接的至少一个接头和与各个接头共价连接的至少一个脂质，以及还有与所述核酸分子共价连接(不用接头)的至少一个(双功能)脂质。在这一情形中，特别优选的是，脂质修饰存在于线性的本发明的核酸序列的末端。
[0204] 按照本发明第一方面另一个优选的实施方案，本文定义的本发明的核酸序列，特别是如果提供为(m)RNA，由此可以通过添加所谓的“5′CAP”结构而针对RNA酶的降解而稳定。
[0205] 按照本发明第一方面进一步优选的实施方案，本文定义的本发明的核酸序列可以由至少10个胞苷的序列、优选至少20个胞苷、更优选至少30个胞苷的序列(所谓的“聚(C)序列”)修饰。特别地，本发明的核酸序列可以包含或编码典型地约10-200个胞苷核苷酸、优选约10-100个胞苷核苷酸、更优选约10-70个胞苷核苷酸或甚至更优选约20-50个或甚至20-30个胞苷核苷酸的聚(C)序列。该聚(C)序列优选位于包含在本发明第一方面所述的本发明的核酸中的编码区的3’。
[0206] 在本发明的一个特别优选的实施方案中，与其特定的野生型编码区(即，未修饰的编码区)的G/C含量相比，本文定义的本发明的核酸序列的编码区(编码至少一种包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白)的G/C含量被改变，特别地被增加。与特定野生型编码区编码的氨基酸序列相比，该编码区所编码的氨基酸序列优选没有改变。
[0207] 本文定义的本发明的核酸序列编码区的G/C-含量的改变是基于这样的事实，即，要被翻译的任意mRNA区的序列对于该mRNA的有效翻译是重要的。因此，各种核苷酸的组成和序列是重要的。特别地，与具有增加的A(腺苷)/U(尿嘧啶)含量的mRNA序列相比，具有增加的G(鸟苷)/C(胞嘧啶)含量的mRNA序列更稳定。因此，按照本发明，与其野生型编码序列相比，所述编码区的密码子是改变的，但是保留翻译的氨基酸序列，以使其包含增加量的G/C核苷酸。关于几种密码子编码同一种氨基酸(所谓的遗传密码的简并性)的事实，可以确定对稳定性最有利的密码子(所谓的替代密码子使用(alternative codon usage))。
[0208] 与其野生型编码区相比，取决于本文定义的本发明的核酸序列的编码区所编码的氨基酸，对于所述核酸序列，例如编码区的修饰存在多种可能性。在由仅含有G或C核苷酸的密码子编码的氨基酸的情形中，不需要对该密码子的修饰。因此，由于不存在A或U，关于Pro(CCC或CCG)，Arg(CGC或CGG)，Ala(GCC或GCG)和Gly(GGC或GGG)的密码子不需要修饰。
[0209] 相比之下，含有A和/或U核苷酸的密码子可以通过编码相同的氨基酸但是不含有A和/或U的其他密码子的替代而进行修饰。这些的实例如下：
[0210] Pro的密码子可以由CCU或CCA修饰为CCC或CCG；
[0211] Arg的密码子可以由CGU或CGA或AGA或AGG修饰为CGC或CGG；
[0212] Ala的密码子可以由GCU或GCA修饰为GCC或GCG；
[0213] Gly的密码子可以由GGU或GGA修饰为GGC或GGG。
[0214] 在其他情形中，尽管不能从密码子中消除A或U核苷酸，但是其可以通过使用含有较低A和/或U核苷酸含量的密码子来减少A和U的含量。这些的实例如下：
[0215] Phe的密码子可以由UUU修饰为UUC；
[0216] Leu的密码子可以由UUA，UUG，CUU或CUA修饰为CUC或CUG；
[0217] Ser的密码子可以由UCU或UCA或AGU修饰为UCC，UCG或AGC；
[0218] Tyr的密码子可以由UAU修饰为UAC；
[0219] Cys的密码子可以由UGU修饰为UGC；
[0220] His的密码子可以由CAU修饰为CAC；
[0221] Gln的密码子可以由CAA修饰为CAG；
[0222] Ile的密码子可以由AUU或AUA修饰为AUC；
[0223] Thr的密码子可以由ACU或ACA修饰为ACC或ACG；
[0224] Asn的密码子可以由AAU修饰为AAC；
[0225] Lys的密码子可以由AAA修饰为AAG；
[0226] Val的密码子可以由GUU或GUA修饰为GUC或GUG；
[0227] Asp的密码子可以由GAU修饰为GAC；
[0228] Glu的密码子可以由GAA修饰为GAG；
[0229] 终止密码子UAA可以修饰为UAG或UGA。
[0230] 另一方面，在Met(AUG)和Trp(UGG)密码子的情形中，没有序列修饰的可能性。
[0231] 上文列出的置换可以单独或以所有可能的组合使用，从而与其特定的野生型编码区(即，原始序列)相比，增加本文定义的本发明的核酸序列的编码区的G/C含量。因此，例如，关于野生型序列中存在的Thr的所有的密码子都可以修饰为ACC(或ACG)。
[0232] 在上述情形中，显示了mRNA中存在的密码子。因此，在相应的编码特定mRNA的DNA中，mRNA中存在的尿苷也可以存在为胸苷。
[0233] 优选地，与野生型编码区的G/C含量相比，本文定义的本发明的核酸序列的编码区的G/C含量增加至少7％，更优选增加至少15％，特别优选地增加至少20％。根据具体的实施方案，在编码至少一种包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白的编码区中至少5％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，更优选至少70％，甚至更优选至少80％且最优选至少90％，95％或甚至100％的可取代的密码子被取代，由此增加所述编码区的G/C含量。
[0234] 在这一情形中，特别优选的是，与野生型编码区相比，将本文定义的本发明的核酸序列的编码区的G/C含量增加至最大(即，100％可取代的密码子)。
[0235] 按照本发明，本文定义的本发明的核酸序列的编码至少一种包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白的编码区的进一步优选的修饰是基于这样的发现，即，翻译效率还取决于tRNAs在细胞中存在的不同频率。因此，如果在本文定义的本发明的核酸序列的编码区中存在增加程度的所谓的“稀少密码子”，与其中存在编码相对“常见的”tRNAs的密码子的情形相比，相应的修饰的核酸序列以显著更少的程度翻译。
[0236] 在这一情形中，与相对应的野生型编码区相比，本发明的核酸序列的编码区优选被修饰，以使编码在细胞中相对稀少的tRNA的野生型序列的至少一个密码子交换为编码在细胞中相对常见且与所述相对稀少的tRNA携带相同的氨基酸的tRNA的密码子。通过这种修饰，本文定义的本发明的核酸序列的编码区被修饰，以插入关于常见的tRNAs是可用的密码子。换言之，按照本发明，通过这种修饰，编码在细胞中相对稀少的tRNA的野生型编码区的所有密码子可以交换为编码在细胞中相对常见且在每种情形中与所述相对稀少的tRNA携带相同的氨基酸的tRNA的密码子。
[0237] 哪些tRNAs在细胞中相对常见，相比之下，哪些tRNAs相对稀少，对于本领域技术人员是已知的；例如，参考Akashi，Curr.Opin.Genet.Dev.(现代遗传发育观点)2001，11(6)：660-666。特别优选为特定氨基酸使用最常见的tRNA的密码子，例如，Gly密码子，其利用在(人)细胞中最常见的tRNA。
[0238] 在这种情形中，特别优选的是，在不改变由核酸序列的编码区所编码的肽或蛋白的氨基酸序列的前提下，将本文定义的本发明的核酸序列的编码区中增加的(特别是最大化的)序列G/C含量与“常见”密码子联系起来。这种优选的实施方案允许提供特别有效翻译的和稳定的(修饰的)本文定义的本发明的核酸序列。
[0239] 按照本发明第一方面的另一个优选的实施方案，本文定义的本发明的核酸序列优选另外具有至少一个5′和/或3′稳定序列。这些在5’和/或3’非翻译区的稳定序列具有增加核酸、特别是胞质中的mRNA的半衰期的作用。这些稳定序列可以与在病毒、细菌和真核生物中存在的天然存在的序列具有100％的序列同一性，但是也可以是部分或完全合成的。可以提及(α-)珠蛋白基因(例如，来自智人(Homo sapiens)或光滑爪蟾(Xenopus laevis))的非翻译序列(UTR)作为可以在本发明中用于稳定的核酸的稳定序列的实例。稳定序列的另一个实例具有通式：(C/U)CCANxCCC(U/A)PyxUC(C/U)CC(SEQ ID NO：55)，其包含在编码(α-)珠蛋白、(I)型-胶原蛋白、15-脂氧合酶或编码酪氨酸羟化酶的非常稳定的RNAs的3’-UTRs中(参见Holcik等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学
报)1997，94：2410-2414)。所述稳定序列当然能够单独使用或与另一种组合使用并且还与本领域技术人员已知的其他稳定序列组合使用。在这一情形中，特别优选的是，α珠蛋白基因的3’UTR序列位于包含在本发明第一方面所述的本发明的核酸序列的编码至少一种包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白的编码区的3’。
报)1997，94：2410-2414)。所述稳定序列当然能够单独使用或与另一种组合使用并且还与本领域技术人员已知的其他稳定序列组合使用。在这一情形中，特别优选的是，α珠蛋白基因的3’UTR序列位于包含在本发明第一方面所述的本发明的核酸序列的编码至少一种包含致病抗原或其片段、变体或衍生物的肽或蛋白的编码区的3’。
[0240] 碱基的置换、添加或消除优选地用本文定义的本发明的核酸序列使用用于制备所述核酸序列的DNA基质通过公知的定点诱变技术或使用寡核苷酸连接策略进行(参见，例如，Maniatis等人.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual(分子克隆：实验手册)，Cold Spring Harbor Laboratory Press，第3版，Cold Spring Harbor，NY，2001)。
[0241] 上述任一种修饰可以适用于本文定义的本发明的核酸序列，并且适用于用在本发明的情形中的任一种核酸，并且，如果适当的或必要的，可以彼此以任意组合来组合，条件是，这些修饰的组合在各个核酸中彼此不干扰。因此，本领域技术人员能够作出选择。
[0242] 按照本发明使用的本文定义的核酸序列可以使用本领域已知的任意方法制备，包括合成法，诸如例如，固相合成，以及体外方法，诸如体外转录反应或体内反应，诸如DNA质粒在细菌中的体内繁殖。
[0243] 在这样的方法中，为了制备本文定义的本发明的核酸序列，特别是当所述核酸是mRNA的形式时，可以在体外转录相对应的DNA分子。该DNA基质优选地包含合适的启动子，例如T7或SP6启动子，以用于体外转录，其后跟随着关于待制备的核酸分子(例如mRNA)的需要的核苷酸序列和体外转录的终止信号。形成至少一种目的RNA基质的DNA分子可以通过发酵增殖和随后分离为可以在细菌内复制的质粒的一部分来制备。可以作为适合于本发明提及的质粒是例如质粒pT7Ts(GenBank编号U26404；Lai等人，Development(发育)1995，121：2349-2360)， 系列，例如 (GenBank编号X65300；来
自Promega)和pSP64(GenBank编号X65327)；还参考：Mezei和Storts，Purification of PCR Products(PCR产物的纯化)，在：Griffin和Griffin(编)，PCR Technology：Current Innovation(PCR技术：当前改革)中，CRC Press(CRC出版社)，Boca Raton，FL，2001中。
自Promega)和pSP64(GenBank编号X65327)；还参考：Mezei和Storts，Purification of PCR Products(PCR产物的纯化)，在：Griffin和Griffin(编)，PCR Technology：Current Innovation(PCR技术：当前改革)中，CRC Press(CRC出版社)，Boca Raton，FL，2001中。
[0244] 本文定义的本发明的核酸序列以及由该核酸序列编码的蛋白或肽可以包含这些序列的片段或变体。所述片段或变体可以典型地包含这样的序列，所述序列在核酸水平或氨基酸水平上与上文提及的核酸中的一种，或与由本发明的核酸序列编码的蛋白或肽或序列中的一种具有至少5％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，优选至少70％，更优选至少80％，同等地更优选至少85％，甚至更优选至少90％和最优选至少95％或甚至97％，98％或99％的序列同一性，至完整的野生型序列。
[0245] 在本发明的情形中，蛋白或肽的“片段”(例如，由本文定义的本发明的核酸序列编码)可以包含本文定义的蛋白或肽的序列，关于其氨基酸序列(或其编码核酸分子)，与原始(天然)蛋白(或其编码核酸分子)的氨基酸序列相比，其是N端、C端和/或序列内部截短/变短的。因此，所述截短可以在氨基酸水平或相应地在核酸水平上发生。因此，关于本文定义的所述片段的序列同一性可以优选地指本文定义的完整的蛋白或肽或所述蛋白或肽的完整的(编码)核酸。同样地，在本发明的情形中核酸的“片段”可以包含本文定义的核酸的序列，关于其核酸分子，与原始(天然)核酸分子相比，其是5’-，3’-和/或序列内部截短/变短的。因此，关于本文定义的所述片段的序列同一性可以优选指本文定义的完整的核酸，并且优选的序列同一性水平如本文所示。与全长天然肽或蛋白相比，片段具有相同的生物学功能或特异性的活性或者至少保留所述天然全长蛋白至少50％、更优选至少
70％、甚至更优选至少90％的活性(如在适当的功能测定中测量，例如，通过定量生物体B细胞应答)，例如其特异性抗原特性。因此，在优选的实施方案中，所述“片段”是全长抗原蛋白的一部分，其对免疫系统发挥如本文所述的抗原特性。
70％、甚至更优选至少90％的活性(如在适当的功能测定中测量，例如，通过定量生物体B细胞应答)，例如其特异性抗原特性。因此，在优选的实施方案中，所述“片段”是全长抗原蛋白的一部分，其对免疫系统发挥如本文所述的抗原特性。
[0246] 在本发明的情形中，蛋白或肽的片段(例如，由本文定义的本发明的核酸序列编码)还可以包含本文定义的蛋白或肽的序列，该序列具有约6至约20个或甚至更多个氨基酸的长度，例如，由I类MHC分子加工并呈递的片段，优选具有约8至约10个氨基酸的长度，例如，8，9或10个氨基酸的长度，(或者甚至6，7，11或12个氨基酸)，或由II类MHC分子加工并呈递的片段，优选具有约13个以上的氨基酸的长度，例如，13，14，15，16，17，18，19，20或甚至更多个氨基酸的长度，其中这些片段可以选自氨基酸序列的任一部分。这些片段典型地以由所述肽片段和MHC分子组成的复合物的形式被T细胞识别，即，所述片段典型地不以其天然形式被识别。本文定义的蛋白或肽的片段可以包含那些蛋白或肽的至少一个表位。此外，蛋白的结构域，如胞外结构域、胞内结构域或跨膜结构域以及蛋白的缩短或截短版本，也可以理解为包含蛋白的片段。
[0247] 本文定义的蛋白或肽的片段(例如，由本文定义的本发明的核酸序列编码)还可以包含这些蛋白或肽的表位。在本发明的情形中，蛋白的T细胞表位或部分可以包括优选具有约6至约20个或甚至更多个氨基酸的长度的片段，例如，由I类MHC分子加工和呈递的片段，优选具有约8-约10个氨基酸的长度，例如，8，9，或10个氨基酸(或甚至11或12个氨基酸)，或通过II类MHC分子加工和呈递的片段，优选具有约13个以上氨基酸的长度，例如，13，14，15，16，17，18，19，20个或甚至更多个氨基酸，其中这些片段可以选自氨基酸序列的任一部分。这些片段典型地以由所述肽片段和MHC分子组成的复合物的形式被T细胞识别，即，所述片段典型地不以其天然形式被识别。
[0248] B细胞表位典型地是位于本文定义的(天然)蛋白或肽抗原外表面上的片段，优选地具有5至15个氨基酸，更优选地具有5至12个氨基酸，甚至更优选地具有6至9个氨基酸，其可以被抗体识别，即，以其天然形式被抗体识别。
[0249] 蛋白或肽的此类表位还可以选自本文提及的所述蛋白或肽的变体中的任一种。在这一情形中，抗原决定簇可以是构象或不连续的表位，其由本文定义的蛋白或肽的片段组成，所述片段在本文定义的蛋白或肽的氨基酸序列上是不连续的，但是在三维结构上聚在一起；或者是由单一多肽链组成的连续或线性的表位。
[0250] 在本发明的情形中定义的蛋白或肽的“变体”可以由本文定义的本发明的核酸序列编码。由此，可以产生具有与原始序列在一个或多个突变(2，3，4，5，6，7个以上)，诸如一个或多个置换的、插入的和/或缺失的氨基酸处不同的氨基酸序列的蛋白或肽。“变体”关于全长蛋白序列的优选的序列同一性水平典型地如本文所示。优选地，与全长天然肽或蛋白相比，这些片段和/或变体具有相同的生物学功能或特异性的活性或者至少保留所述天然全长蛋白至少50％、更优选至少70％、甚至更优选至少90％的活性(如在适当的功能测定中测量，例如，通过定量生物体B细胞应答)，例如其特异性抗原特性。因此，在优选的实施方案中，“变体”是全长抗原蛋白的变体，其在免疫系统上发挥本文所述的程度的抗原特性。
[0251] 在本发明的情形中定义的蛋白或肽的“变体”(例如，由本文定义的核酸编码)与其天然的(即，未突变的)生理学序列相比可以包含保守氨基酸取代。这些氨基酸序列及其编码核苷酸序列特别都在本文定义的术语变体的涵盖下。其中来源于同一类的氨基酸彼此交换的取代称为保守取代。具体地，这些是具有脂族侧链、带正电荷或负电荷的侧链、在侧链中有芳香基团的氨基酸，或是这样的氨基酸，即所述氨基酸的侧链可以参与氢键，例如，具有羟基官能的侧链。这意味着，例如，具有极性侧链的氨基酸被具有相似极性侧链的另一种氨基酸替代，或者例如，以疏水侧链为特征的氨基酸被另一种具有类似的疏水侧链的氨基酸取代(例如，丝氨酸(苏氨酸)被苏氨酸(丝氨酸)取代，或亮氨酸(异亮氨酸)被异亮氨酸(亮氨酸)取代)。特别地，插入和取代可能在不引起三维结构改变或不影响结合区的那些序列位置。例如，使用CD光谱(圆二色谱)可以容易地确定插入或缺失对三维结构的改变(Urry，1985，Absorption，Circular Dichroism and ORD of Polypeptides(多肽的吸光度、圆二色性和ORD)，在：Modern Physical Methods in Biochemistry(生物化学中的现代物理方法)，Neuberger等人，(编)，Elsevier，Amsterdam)中。
[0252] 此外，本文定义的可以由本文定义的本发明的核酸序列编码的蛋白或肽的变体还可以包含那些序列，其中所述核酸的核苷酸按照遗传密码的简并性交换而不导致蛋白或肽相应的氨基酸序列改变，即，所述氨基酸序列或其至少部分在上述意义内的一个或多个突变处与原始序列没有区别。
[0253] 为了确定两个序列相同的百分数，所述序列例如，本文定义的核酸序列或氨基酸序列，优选由本文定义的本发明的核酸序列编码的氨基酸序列或氨基酸序列本身，可以比对所述序列，以随后彼此比较。因此，例如，第一序列的位置可以与第二序列的相应位置进行比较。如果第一序列中的位置被与第二序列中某位置相同的成分占据，则这两个序列在该位置是相同的。如果这不是这样的情形，则所述序列在该位置是不同的。如果与第一序列相比，在第二序列中存在插入，则可以在第一序列中插入缺口以允许进一步的比对。如果与第一序列相比，在第二序列中存在缺失，则可以在第二序列中插入缺口以允许进一步的比对。然后，两个序列相同的百分数是相同位置的数目除以位置总数(包括仅在一个序列中占据的那些位置)的函数。两个序列相同的百分数可以使用数学算法确定。可以使用的一种优选的但非限制性的数学算法的实例是Karlin等人，(1993)，PNAS USA，90：5873-5877或Altschul等人，(1997)，Nucleic Acids Res.(核酸研究)，25：3389-3402的算法。这样的算法整合在BLAST程序中。通过该程序能够鉴定与本发明的序列在某种程度上相同的序列。
[0254] 本文定义的本发明的核酸序列可以编码肽或蛋白的衍生物。所述肽或蛋白的衍生物是来源于另一种分子(如所述肽或蛋白)的分子。“衍生物”典型地包含天然肽或蛋白的全长序列以及另外的序列特征，例如，在N端或在C端，其可以对天然全长肽/蛋白表现出另外的功能。同样地，所述衍生物具有相同的生物学功能或特异性的活性或者至少保留天然全长蛋白至少50％，更优选至少70％，甚至更优选至少90％(如在适当的功能测定中测量)的活性，例如，其特异性的抗原特性。由此，“衍生物”还包括包含与独特的肽/蛋白融合的用于本发明的肽或蛋白或天然全长蛋白(或其变体或片段)的(嵌合的)融合蛋白/肽，例如，为所述融合肽/蛋白赋予两种以上的生物学功能。例如，融合体包含标记，诸如例如，表位，例如，FLAG表位或V5表位或HA表位。例如，所述表位是FLAG表位。例如，这样的标记用于纯化所述融合蛋白。
[0255] 在这一情形中，蛋白或肽的“变体”可以与所述蛋白或肽的10，20，30，50，75或100个氨基酸的片段具有至少70％，75％，80％，85％，90％，95％，98％或99％的氨基酸同一性。类似地，核酸序列的“变体”或具体地其“片段”可以与所述核酸序列的10，20，30，50，75或100个核苷酸的片段具有至少70％，75％，80％，85％，90％，95％，98％或99％的核苷酸同一性；然而，典型地是与天然存在的全长序列相比。典型地，在“片段”的情形中，对于(所述片段)在全长蛋白的一部分上的长度(反映与所述片段相同的长度)确定该片段的
序列同一性，所述长度表现出最高水平的序列同一性。
序列同一性，所述长度表现出最高水平的序列同一性。
[0256] 在本发明第一方面的另一个优选的实施方案中，本发明的核酸序列与载体、转染或复合试剂缔合，以增加本发明的核酸序列的转染效率和/或免疫刺激性特性。在这一情形中，适于增加转染效率的特别优选的试剂是阳离子或聚阳离子化合物，包括鱼精蛋白，核仁蛋白，精胺或亚精胺，或其它阳离子肽或蛋白质，诸如聚-L-赖氨酸(PLL)，聚-精氨酸，碱性多肽，细胞渗透肽(CPPs)，包括HIV结合肽，HIV-1 Tat(HIV)，Tat-衍生的肽，穿膜肽，VP22衍生的或类似的肽，HSV VP22(单纯疱疹(Herpes simplex))，MAP，KALA或蛋白转导结构域(PTDs)，PpT620，富含脯氨酸的肽，富含精氨酸的肽，富含赖氨酸的肽，一种或多种MPG-肽，Pep-1，L-寡聚体，降钙素肽，触角足衍生肽(特别地来自果蝇触角足(Drosophila antennapedia))，pAntp，pIsl，FGF，乳铁蛋白，Transportan，Buforin-2，Bac715-24，SynB，SynB(1)，pVEC，hCT-衍生的肽，SAP或组蛋白。另外，优选的阳离子或聚阳离子蛋白或肽可以选自具有下述总式的蛋白或肽：(Arg)1；(Lys)m；(His)n；(Orn)o；(Xaa)x，其中l+m+n+o+x＝8-15，并且l，m，n或o彼此独立地可以是选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15的任意数字，条件是Arg，Lys，His和Orn的总含量占该寡肽全部氨基酸的至少50％；并且Xaa可以是选自除Arg、Lys、His或Orn之外的天然(＝天然存在的)或非天然氨基
酸中的任一种氨基酸；x是选自0，1，2，3或4的任意数字，条件是，Xaa的总含量不超过该寡肽全部氨基酸的50％。在这一情形中，特别优选的阳离子肽是，例如，Arg7，Arg8，Arg9，H3R9，R9H3，H3R9H3，YSSR9SSY，(RKH)4，Y(RKH)2R等。可以用作转染剂的特别优选的阳离子或聚阳离子化合物可以包括阳离子多糖，例如，壳聚糖，1，5-二甲基-1，5-二氮十一亚甲基聚甲溴化物(polybrene)，阳离子聚合物，例如，聚乙烯亚胺(PEI)，阳离子脂质，例如，DOTMA：
[1-(2，3-二油酰氧基)丙基)]-N，N，N-三甲基氯化铵，DMRIE，二-C14-脒，DOTIM，SAINT，DC-Chol，BGTC，CTAP，DOPC，DODAP，DOPE：二油基磷脂酰乙醇胺，DOSPA，DODAB，DOIC，DMEPC，DOGS：Dioctadecylamidoglicylspermin，DIMRI：二肉豆蔻酰-氧丙基二甲基羟乙基溴化铵，DOTAP：二油基氧基-3-(三甲基铵基)丙烷，DC-6-14：O，O-双十四酰基-N-(α-三甲基铵基乙酰基)二乙醇胺氯化物，CLIP1：外消旋-[(2，3-双十八基氧基丙基)(2-羟乙基)]-二甲基氯化铵，CLIP6：外消旋-[2(2，3-双十六基氧基丙基-氧基甲氧基)乙基]
三甲基铵，CLIP9：外消旋-[2(2，3-双十六基氧基丙基-氧基琥珀酰基氧基)乙基]-三甲基铵，oligofectamine，或阳离子或聚阳离子聚合物，例如，修饰的聚氨基酸，诸如β-氨基酸-聚合物或反向聚酰胺(reversed polyamides)等，改性的聚乙烯，诸如PVP(聚(N-乙基-4-乙烯基吡啶溴化物))等，改性的丙烯酸酯，诸如pDMAEMA(聚(二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯))等，改性的氨基胺(Amidoamines)，诸如pAMAM(聚(氨基胺))等，改性的聚β氨基酯(PBAE)，诸如二胺末端修饰的1，4丁二醇双丙烯酸酯-共-5-氨基-1-戊醇聚合物等，树枝状聚合物(dendrimers)，诸如聚丙胺树枝状聚合物或基于pAMAM的树枝状聚合物等，聚亚胺，诸如PEI：聚(乙烯亚胺)，聚(丙烯亚胺)等，聚烯丙基胺，基于糖骨架的聚合物，诸如基于环糊精的聚合物，基于葡聚糖的聚合物，壳聚糖等，基于甲硅烷骨架的聚合物，诸如PMOXA-PDMS共聚物等，由一个或多个阳离子嵌段(例如选自上文提及的阳离子聚合物)的组合和一个或多个亲水或疏水嵌段(例如，聚乙二醇)的组合组成的嵌段聚合物等。
酸中的任一种氨基酸；x是选自0，1，2，3或4的任意数字，条件是，Xaa的总含量不超过该寡肽全部氨基酸的50％。在这一情形中，特别优选的阳离子肽是，例如，Arg7，Arg8，Arg9，H3R9，R9H3，H3R9H3，YSSR9SSY，(RKH)4，Y(RKH)2R等。可以用作转染剂的特别优选的阳离子或聚阳离子化合物可以包括阳离子多糖，例如，壳聚糖，1，5-二甲基-1，5-二氮十一亚甲基聚甲溴化物(polybrene)，阳离子聚合物，例如，聚乙烯亚胺(PEI)，阳离子脂质，例如，DOTMA：
[1-(2，3-二油酰氧基)丙基)]-N，N，N-三甲基氯化铵，DMRIE，二-C14-脒，DOTIM，SAINT，DC-Chol，BGTC，CTAP，DOPC，DODAP，DOPE：二油基磷脂酰乙醇胺，DOSPA，DODAB，DOIC，DMEPC，DOGS：Dioctadecylamidoglicylspermin，DIMRI：二肉豆蔻酰-氧丙基二甲基羟乙基溴化铵，DOTAP：二油基氧基-3-(三甲基铵基)丙烷，DC-6-14：O，O-双十四酰基-N-(α-三甲基铵基乙酰基)二乙醇胺氯化物，CLIP1：外消旋-[(2，3-双十八基氧基丙基)(2-羟乙基)]-二甲基氯化铵，CLIP6：外消旋-[2(2，3-双十六基氧基丙基-氧基甲氧基)乙基]
三甲基铵，CLIP9：外消旋-[2(2，3-双十六基氧基丙基-氧基琥珀酰基氧基)乙基]-三甲基铵，oligofectamine，或阳离子或聚阳离子聚合物，例如，修饰的聚氨基酸，诸如β-氨基酸-聚合物或反向聚酰胺(reversed polyamides)等，改性的聚乙烯，诸如PVP(聚(N-乙基-4-乙烯基吡啶溴化物))等，改性的丙烯酸酯，诸如pDMAEMA(聚(二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯))等，改性的氨基胺(Amidoamines)，诸如pAMAM(聚(氨基胺))等，改性的聚β氨基酯(PBAE)，诸如二胺末端修饰的1，4丁二醇双丙烯酸酯-共-5-氨基-1-戊醇聚合物等，树枝状聚合物(dendrimers)，诸如聚丙胺树枝状聚合物或基于pAMAM的树枝状聚合物等，聚亚胺，诸如PEI：聚(乙烯亚胺)，聚(丙烯亚胺)等，聚烯丙基胺，基于糖骨架的聚合物，诸如基于环糊精的聚合物，基于葡聚糖的聚合物，壳聚糖等，基于甲硅烷骨架的聚合物，诸如PMOXA-PDMS共聚物等，由一个或多个阳离子嵌段(例如选自上文提及的阳离子聚合物)的组合和一个或多个亲水或疏水嵌段(例如，聚乙二醇)的组合组成的嵌段聚合物等。
[0257] 在这一情形中，特别优选的是本发明的核酸至少部分与阳离子或聚阳离子化合物、优选阳离子蛋白或肽复合。部分意指只有一部分本发明的核酸与阳离子或聚阳离子化合物复合，并且其余的本发明的核酸是未复合的形式(“游离的”)。优选地，复合的核酸∶游离的核酸的比率选自约5∶1(w/w)至约1∶10(w/w)的范围，更优选约4∶1(w/w)至约1∶8(w/w)的范围，甚至更优选约3∶1(w/w)至约1∶5(w/w)或1∶3(w/w)的范围，
最优选复合的核酸∶游离的核酸的比率选自约1∶1(w/w)的比率。
最优选复合的核酸∶游离的核酸的比率选自约1∶1(w/w)的比率。
[0258] 优选地，本发明的核酸序列以裸露形式或复合形式提供，所述复合形式例如通过不论何种化学结构的聚阳离子化合物、优选聚阳离子(多)肽或合成的聚阳离子化合物复合。优选地，所述核酸序列不与包装细胞一起提供。
[0259] 在另一个方面，本发明提供组合物或试剂盒或部件的试剂盒，其包含多种或多于一种，优选2-10种，更优选2-5种，最优选2-4种本文定义的本发明的核酸序列。这些本发明的组合物包含多于一种本发明的核酸序列，优选地编码不同的肽或蛋白，所述肽或蛋白优选地包含不同的致病抗原或其片段、变体或衍生物。
[0260] 按照另一个方面，本发明还提供用于增加所编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：例如，a)提供本文定义的本发明的核酸序列或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物，b)将本文定义的本发明的核酸序列或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物用于或施用于表达系统，例如，不含细胞的表达系统、细胞(例如，表达宿主细胞或体细胞)、组织或生物体。所述方法可以用于实验室、用于研究、用于诊断、用于肽或蛋白的商业生产和/或用于治疗目的。在这一情形中，典型地在制备本文定义的本发明的核酸序列或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物后，典型地以例如裸露或复合形式或作为本文所述的药物组合物或疫苗，优选通过转染或通过使用本文所述的任一种施用模式应用于或施用于不含细胞的表达系统、细胞(例如，表达宿主细胞或体细胞)、组织或生物体。所述方法可以在体外、体内或离体进行。所述方法可以进一步在治疗特定疾病的情形中进行，特别在治疗传染病(优选如本文所定义)的情形中进行。
[0261] 在这一情形中，体外在本文中定义为将本文定义的本发明的核酸或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物转染或转导到在生物体外的培养物中的细胞中；体内在本文中定义为通过将本发明的核酸或本发明的组合物应用到完整生物体或个体上而将本发明的核酸或包含多种本发明的核酸序列的本发明的组合物转染或转导到细胞中，离体在本文中定义为将本发明的核酸或包含多种本发明的核酸序列的本发明的组合物转染或转导到生物体或个体之外的细胞中并且随后将所转染的细胞应用到所述生物体或个体。
[0262] 同样地，按照另一个方面，本发明还提供本文定义的本发明的核酸序列或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物用于增加所编码的肽或蛋白的表达的应用，优选用于诊断或治疗目的的应用，例如，通过将本文定义的本发明的核酸序列或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物应用或施用到例如不含细胞的表达系统、细胞(例如，表达宿主细胞或体细胞)、组织或生物体中。所述应用可以用于实验室、用于研究、用于诊断、用于肽或蛋白的商业生产和或用于治疗目的。在这一情形中，典型地在制备本文定义的本发明的核酸序列或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物之后，典型地，优选以裸露形式或复合形式或作为本文所述的药物组合物或疫苗，优选通过转染或通过使用本文所述的任一种施用模式应用于或施用于不含细胞的表达系统、细胞(例如，表达宿主细胞或体细胞)、组织或生物体。所述应用可以在体外、体内或离体进行。所述应用可以进一步在治疗特定疾病的情形中进行，特别在治疗传染病(优选如本文所定义)的情形中进行。
[0263] 在另一个方面，本发明还涉及本发明的表达系统，所述表达系统包含本发明第一方面所述的本发明的核酸序列或表达载体或质粒。在这一情形中，所述表达系统可以是不含细胞的表达系统(例如，体外转录/翻译系统)、细胞表达系统(例如，哺乳动物细胞，如CHO细胞，昆虫细胞，酵母细胞，细菌细胞，如大肠杆菌(E.coli))或用于表达肽或蛋白的生物体(例如植物或动物，如母牛)。
[0264] 另外，按照另一个方面，本发明还涉及本文定义的本发明的核酸或包含多种本文定义的本发明的核酸序列(其意指典型地多于1，2，3，4，5，6或多于10种核酸，例如，2-10种，优选2至5种核酸)的本发明的组合物用于制备增加编码的肽或蛋白的表达(例如，用于治疗优选如本文定义的传染病)的药物组合物的应用，例如，将本文定义的本发明的核酸或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物应用于或施用于细胞(例如，表达宿主细胞或体细胞)、组织或生物体，优选以裸露形式或复合形式或作为本文所述的药物组合物或疫苗应用或施用，更优选使用本文所述的任一种施用模式应用或施用。
[0265] 因此，在一个特别优选的方面，本发明还提供药物组合物，其包含本文定义的本发明的核酸或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物以及任选地药用载体和/或赋形剂(vehicle)。
[0266] 本发明的药物组合物包含至少一种本文定义的本发明的核酸作为第一成分。
[0267] 本发明的药物组合物可以任选地包含至少一种另外的药物活性组分作为第二成分。在这种联系下，药物活性组分是具有治愈、减轻或预防本文提及的特定的适应证或疾病(优选传染病)的治疗作用的化合物。所述化合物包括，不暗示任何限制，肽或蛋白，优选如本文定义，核酸，优选如本文定义，(治疗活性的)低分子量有机或无机化合物(分子量小于5000，优选小于1000)，糖，抗原或抗体，优选如本文定义，现有技术已知的治疗剂，抗原性细胞，抗原性细胞片段，细胞级分；细胞壁成分(例如，多糖)，修饰的、减毒的或去活性的(例如，化学去活性或通过辐照)病原体(病毒、细菌等)，佐剂，优选如本文定义，等等。
[0268] 此外，本发明的药物组合物可以包含药用载体和/或赋形剂。在本发明的情形中，药用载体典型地包括本发明的药物组合物的液体或非液体基础。如果本发明的药物组合物以液体形式提供，则所述载体典型地是不含致热原的水；等渗的盐水或缓冲的(水性)溶液，例如，磷酸、柠檬酸等缓冲的溶液。参考特定的参比介质，注射缓冲液可以是高渗的、等渗的或低渗的，即，参考特定的参比介质，缓冲液可以具有更高、相等的或更低的盐含量，其中，优选可以使用前述盐的所述浓度，其不引起由于渗透性或其他浓度作用导致的细胞损害。参比介质是，例如，在“体内”方法中存在的液体，诸如血液、淋巴、细胞质液体，或其他体液，或例如可以在“体外”方法中用作参比介质的液体，诸如常规的缓冲液或液体。所述常规的缓冲液或液体是技术人员已知的。Ringer-乳酸盐溶液是特别优选的液体基础。
[0269] 然而，一种或多种相容的固体或液体填充剂或稀释剂或包封化合物也可以用于本发明的药物组合物，其适于施用给待治疗的患者。术语“相容的”用作本文中意指本发明的药物组合物的这些组成成分能够与本文定义的本发明的核酸以这样的方式混合，所述方式是指不发生将基本上减少本发明的药物组合物在典型应用条件下的药物有效性的相互作用。
[0270] 按照一个具体的实施方案，本发明的药物组合物可以包含佐剂。在该情形中，佐剂可以理解为适于起始或增加先天性免疫系统的免疫应答(即，非特异性免疫应答)的任意化合物。换言之，当施用时，本发明的药物组合物优选地引发由任选地包含在其中的佐剂引起的先天性免疫应答。优选地，所述佐剂可以选自技术人员已知并且适于本情形的的任一种佐剂，即，支持在哺乳动物中诱导先天性免疫应答，例如，上文定义的佐剂蛋白或下文定义的佐剂。
[0271] 对于本发明的核酸序列，适于储存和递送的特别优选的佐剂是上文定义的阳离子或聚阳离子化合物作为赋形剂、转染剂或复合剂。
[0272] 本发明的药物组合物可以另外包含一种或多种辅助物质，如果需要的话，以增加其免疫原性或免疫刺激性能力。由此优选地获得本文定义的本发明的核酸序列和辅助物质(其可以任选地包含本发明的药物组合物中)的协同作用。取决于辅助物质的不同类型，在这一方面可以考虑多种机制。例如，允许树突细胞(DCs)成熟的化合物，例如，脂多糖，TNF-α或CD40配体，形成第一类适当的辅助物质。通常，可以使用以“危险信号”形式影响免疫系统的任何试剂(LPS，GP96等)或允许免疫应答以靶向方式增强和/或影响的细胞因子(诸如GM-CFS)作为辅助物质。特别优选的辅助物质是进一步促进先天性免疫应答的细胞因子，诸如单核因子，淋巴因子，白介素或趋化因子，诸如IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-12，IL-13，IL-14，IL-15，IL-16，IL-17，IL-18，IL-19，IL-20，IL-21，IL-22，IL-23，IL-24，IL-25，IL-26，IL-27，IL-28，IL-29，IL-30，IL-31，IL-32，IL-33，IFN-α，IFN-β，IFN-γ，GM-CSF，G-CSF，M-CSF，LT-β或TNF-α，生长因子，诸如hGH。
[0274] 本发明的药物组合物还可以另外包含任一种其他化合物，所述化合物已知由于其与人Toll样受体TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9，TLR10的结合亲和性(作为配体)，或由于其与鼠Toll样受体TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9，TLR10，TLR11，TLR12或TLR13的结合亲和性(作为配体)而具有免疫刺激性。
[0275] 本发明的药物组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入型储库(implanted reservoir)施用。术语肠胃外用于本文中时包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内、颅内、经皮、皮内、肺内、腹膜内、心内、动脉内和舌下注射或输注技术。
[0276] 优选地，本发明的药物组合物可以通过肠胃外注射，更优选通过皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内、颅内、经皮、皮内、肺内、腹膜内、心内、动脉内和舌下注射或经由输注技术施用。特别优选的是皮内和肌内注射。本发明的药物组合物的无菌可注射形式可以是水性或油质混悬液。这些混悬液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。
[0277] 本文定义的本发明的药物组合物还可以以任何口服可接受的剂型，包括但不限于，胶囊剂、片剂、水性混悬液或溶液口服施用。
[0278] 本发明的药物组合物还可以局部施用，特别是当治疗靶标包括容易通过局部施用接近的区域或器官，例如包括皮肤或任何其他可接近的上皮组织的疾病时。合适的局部制剂对于这些区域或器官的每一个容易地制备。为了局部施用，本发明的药物组合物可以以合适的膏剂来配制，所述膏剂包含悬浮或溶解在一种或多种载体中的本文定义的本发明的核酸。
[0279] 本发明的药物组合物典型地包含“安全且有效量”的本发明的药物组合物的组分，特别是本文定义的本发明的核酸序列。用于本文中时，“安全且有效量”意指足以显著诱导如本文中定义的疾病或病症的正向改善的本文定义的本发明的核酸序列的量。然而，同时，“安全且有效量”足够小到避免严重的副作用，并且允许合理的优势和风险之间的关系。这些限制的确定典型地属于合理的医学判断范围之内。
[0280] 本发明的药物组合物可以用于人，并且还用于兽医用医学目的，优选用于人医学目的，一般作为药物组合物或作为疫苗施用。
[0281] 按照另一个特别优选的方面，本发明的药物组合物(或本文定义的本发明的核酸序列或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物)可以提供为疫苗或用作疫苗。典型地，所述疫苗如上文关于药物组合物所定义。另外，所述疫苗典型地包含：本文定义的本发明的核酸或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物。
[0282] 本发明的疫苗还可以包含本文关于本发明的药物组合物定义的药用载体、佐剂和/或赋形剂。在本发明的疫苗的具体情形中，药用载体的选择原则上取决于本发明的疫苗施用的方式。例如，本发明的疫苗可以系统或局部地施用。系统施用的途径通常包括，例如，经皮、口服、肠胃外途径，包括皮下、静脉内、肌内、动脉内、皮内和腹膜内注射和/或鼻内施用途径。口服施用的途径通常包括，例如，局部施用途径，以及皮内、经皮、皮下或肌内注射或病灶内、颅内、肺内、心内和舌下注射。更优选地，疫苗可以通过皮内、皮下或肌内途径施用。因此，本发明的疫苗优选以液体(或有时以固体)形式配制。
[0283] 本发明的疫苗另外可以包含一种或多种辅助物质，如果需要的话，以增加其免疫原性或免疫刺激性能力。特别优选的是关于所述药物组合物定义的作为辅助物质或添加剂的佐剂。
[0284] 本发明还提供本文定义的本发明的核酸序列、包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物、本发明的药物组合物、本发明的疫苗或包含其的试剂盒的一些应用和用途，本发明的药物组合物、本发明的疫苗都包含本文定义的本发明的核酸序列。
[0285] 按照一个具体的方面，本发明涉及本文定义的本发明的核酸序列或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物作为药物、优选作为疫苗(特别是在传染病的治疗中)的第一医学用途。
[0286] 按照另一个方面，本发明涉及本文定义的本发明的核酸序列或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物用于治疗本文定义的传染病的第二医学用途，优选涉及本文定义的本发明的核酸序列、包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物、包含其的药物组合物或疫苗、或包含其的试剂盒在制备用于预防、治疗和/或减轻本文定义的传染病的药物中的用途。优选地，所述药物组合物或疫苗用于施用给有此需要的患者而用于这一目的。
[0287] 优选地，本文提及的传染病优选地选自病毒、细菌、原生动物和朊病毒传染病。所述传染病典型地选自由下述组成的列表：不动杆菌属(Acinetobacter)感染，非洲昏睡病(African sleeping sickness)(非洲锥虫病(African trypanosomiasis))，AIDS(获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome))，阿米巴疾病(Amoebiasis)，微粒孢子虫病(Anaplasmosis)，炭疽(Anthrax)阑尾炎(Appendicitis)，溶血隐秘杆菌(Arcanobacterium haemolyticum)感染，阿根廷出血热(Argentine hemorrhagic
fever)，蛔虫病(Ascariasis)，曲霉菌病(Aspergillosis)，星状病毒属(Astrovirus)感染，足癣(Athlete′s foot)，巴贝虫病(Babesiosis)，蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)感染，细菌性脑膜炎(Bacterial meningitis)，细菌性肺炎(Bacterial pneumonia)，细菌性阴道病(Bacterial vaginosis，BV)，拟杆菌属(Bacteroides)感染，小袋虫病
(Balantidiasis)，贝利蛔线虫属(Baylisascaris)感染，血吸虫病(Bilharziosis)，BK病毒感染，黑色毛结节菌病(Black piedra)，人芽囊原虫(Blastocystis hominis)感染，芽生菌病(Blastomycosis)，玻利维亚出血热(Bolivian hemorrhagic fever)，疏螺旋体属(Borrelia)感染(疏螺旋体病(Borreliosis))，肉毒中毒(Botulism)(以及婴儿型肉毒中毒(Infant botulism))，牛绦虫(Bovine tapeworm)，巴西出血热(Brazilian hemorrhagic fever)，布鲁杆菌病(Brucellosis)，伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)感染，布路里溃疡(Buruli ulcer)，杯状病毒(Calicivirus)感染(诺如病毒和札幌病毒(Sapovirus))，弯曲菌病(Campylobacteriosis)，念珠菌病(Candidiasis)(Candidosis)，犬绦虫(Canine tapeworm)感染，猫抓病(Cat-scratch disease)，Chagas病(美洲锥虫病(American
trypanosomiasis))，软下疳(Chancroid)，水痘(Chickenpox)，衣原体(Chlamydia)感染，砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)感染，肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)感染，霍乱(Cholera)，着色真菌病(Chromoblastomycosis)，腹股沟淋巴肉芽肿(Climatic bubo)，华支睾吸虫病(Clonorchiasis)，艰难梭菌(Clostridium difficile)感染，球孢菌病(Coccidioidomycosis)，感冒(Cold)，科罗拉多蜱传热(Colorado tick fever，CTF)，普通感冒(Common cold)(急性病毒性鼻咽炎(Acute viral rhinopharyngitis)；急性鼻炎(Acute coryza))，尖锐湿疣(Condyloma acuminata)，结膜炎(Conjunctivitis)，克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)，克里米亚-刚果出血热(Crimean-Congo hemorrhagic fever，CCHF)，隐 球 菌 病 (Cryptococcosis)，隐 孢 子 虫 病 (Cryptosporidiosis)，皮肤幼虫移行症(Cutaneous larva migrans，CLM)，皮肤利什曼虫病(Cutaneous
Leishmaniosis)，环孢子虫感染(Cyclosporiasis)，囊虫病(Cysticercosis)，巨细胞病毒(Cytomegalovirus)感染，登革热(Dengue fever)，脚气(Dermatophytosis)，双核阿米巴病(Dientamoebiasis)，白喉(Diphtheria)，裂头绦虫病(Diphyllobothriasis)，Donavanosis，龙 线 虫 病 (Dracunculiasis)，早 夏 季 脑 膜 脑 炎 (Early summer meningoencephalitis，FSME)，埃博拉病毒出血热(Ebola hemorrhagic fever)，棘球蚴病(Echinococcosis)，埃里希体病(Ehrlichiosis)，蛲虫病(Enterobiasis)(蛲虫
(Pinworm)感染)，肠球菌(Enterococcus)感染，肠道病毒(Enterovirus)感染，流行性斑疹伤寒(Epidemic typhus)，会厌炎(Epiglottitis)，埃巴病毒传染性单核细胞增多症(Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis)，传染性红斑(Erythema infectiosum)(第五大病)，幼儿急疹(Exanthem subitum)，姜片虫病(Fasciolopsiasis)，片形吸虫病(Fasciolosis)，家族致命性失眠症(Fatal familial insomnia，FFI)，第五大病，丝虫病(Filariasis)，鱼肉中毒(Fish poisoning)(鱼肉和蚌肉毒(Ciguatera))，鱼绦虫(Fish tapeworm)，流感(Flu)，产气荚膜梭菌引起的食物中毒(Food poisoning by Clostridium perfringens)，狐狸绦虫(Fox tapeworm)，自由生活阿米巴感染(Free-living amebic infection)，梭杆菌(Fusobacterium)感染，气性坏疽(Gas gangrene)，地丝菌病
(Geotrichosis)，格-施-沙综 合征( syndrome，
GSS)，贾第虫病(Giardiasis)，马鼻疽(Glanders)，颚口线虫病(Gnathostomiasis)，淋病(Gonorrhea)，腹股沟肉芽肿(Granuloma inguinale)(腹股沟肉芽肿(Donovanosis))，A组链球菌感染，B组链球菌感染，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)感染，手
足口病(Hand foot and mouth disease，HFMD)，汉坦病毒肺综合征(Hantavirus
Pulmonary Syndrome，HPS)，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染，溶血尿毒症综合征(Hemolytic-uremic syndrome，HUS)，肾综合征出血热(Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)，亨尼病毒(Henipavirus)感染，甲型肝炎(Hepatitis A)，乙型肝炎(Hepatitis B)，丙型肝炎(Hepatitis C)，丁型肝炎(Hepatitis D)，戊型肝炎(Hepatitis E)，单纯疱疹(Herpes simplex)，I型单纯疱疹，II型单纯疱疹，带状疱疹(Herpes
zoster)，组织胞浆菌病(Histoplasmosis)，空心疣(Hollow warts)，钩虫(Hookworm)感染，人博卡病毒感染，人ewingii埃里希体病(Human ewingii ehrlichiosis)，人粒细胞微粒孢子虫病(Human granulocytic anaplasmosis，HGA)，人偏肺病毒(metapneumovirus)感染，人单核细胞埃里希体病(Human monocytic ehrlichiosis)，人乳头瘤病毒(HPV)感染，人副流感病毒感染，膜壳绦虫病(Hymenolepiasis)，流感(Influenza)，等孢子球虫病(Isosporiasis)，日本脑炎(Japanese encephalitis)，川崎病(Kawasaki disease)，角膜炎(Keratitis)，金氏金氏杆菌(Kingella kingae)感染，库鲁病(Kuru)，兰伯鞭
毛虫病(Lambliasis)(贾第虫病(Giardiasis))，拉沙热(Lassa fever)，军团杆菌病
(Legionellosis)(军团病(Legionnaires′disease)，庞蒂亚克热(Pontiac fever))，利什曼病(Leishmaniasis)，麻风(Leprosy)，钩端螺旋体病(Leptospirosis)，虱(Lice)，李斯特菌病(Listeriosis)，莱姆包柔氏体螺旋病(Lyme borreliosis)，莱姆病(Lyme disease)，淋巴性丝虫病(Lymphatic filariasis)(象皮肿(Elephantiasis))，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎(Lymphocytic choriomeningitis)，疟疾(Malaria)，马堡出血热
(Marburg hemorrhagic fever，MHF)，马堡病毒(Marburg virus)，麻疹(Measles)，类鼻疽(Melioidosis)(惠特莫尔病(Whitmore′s disease))，脑膜炎(Meningitis)，
脑膜炎球菌病(Meningococcal disease)，后殖吸虫病(Metagonimiasis)，微孢子虫病(Microsporidiosis)，微小绦虫(Miniature tapeworm)，流产(Miscarriage)(前列腺炎症(prostate inflammation))，触染性软疣(Molluscum contagiosum，MC)，单核细胞增多症(Mononucleosis)，流行性腮腺炎(Mumps)，鼠型斑疹伤寒(Murine typhus)(地方性斑疹伤寒(Endemic typhus))，马杜拉分枝菌病(Mycetoma)，支原体人型(Mycoplasma hominis)，支原体肺炎(Mycoplasma pneumonia)，蝇蛆病(Myiasis)，尿布皮炎(Nappy/diaper
dermatitis)，新生儿结膜炎(Neonatal conjunctivitis)(新生儿眼炎(Ophthalmia
neonatorum))，新生儿脓毒症(Neonatal sepsis)(绒毛膜羊膜炎(Chorioamnionitis))，诺卡菌病(Nocardiosis)，坏疽性口炎(Noma)，诺沃克病毒(Norwalk virus)感染，盘尾丝虫病(Onchocerciasis)(河盲(River blindness))，骨髓炎(Osteomyelitis)，中耳
炎(Otitis media)，副球孢子菌病(Paracoccidioidomycosis)(南美芽生菌病(South
American blastomycosis))，并殖吸虫病(Paragonimiasis)，副伤寒(Paratyphus)，巴斯德菌病(Pasteurellosis)，头虱病(Pediculosis capitis)(头虱(Head lice))，体虱病(Pediculosis corporis)(体虱(Body lice))，阴虱病(Pediculosis pubis)(阴虱(Pubic lice)，螃蟹虱(Crab lice))，盆腔炎性疾病(Pelvic inflammatory disease，PID)，百日咳(Pertussis)(Whooping cough)，传染性单核细胞增多症(Pfeiffer′s glandular fever)，鼠疫(Plague)，肺炎球菌(Pneumococcal)感染，肺囊虫肺炎(Pneumocystis
pneumonia，PCP)，肺炎(Pneumonia)，小儿麻痹症(Polio)(儿童期残废(childhood
lameness))，脊髓灰质炎(Poliomyelitis)，猪绦虫(Porcine tapeworm)，Prevotella感染，原发性阿米巴脑膜脑炎(Primary amoebic meningoencephalitis，PAM)，进行性多病灶脑白质病(Progressive multifocal leukoencephalopathy)，假格鲁布(Pseudo-croup)，鹦鹉热(Psittacosis)，Q热(Q fever)，兔热病(Rabbit fever)，狂犬病(Rabies)，鼠咬热(Rat-bite fever)，莱特尔综合征(Reiter′s syndrome)，呼吸道合胞病毒感染(RSV)，鼻孢子菌病(Rhinosporidiosis)，鼻病毒(Rhinovirus)感染，立克次体(Rickettsial)感染，立克次体痘(Rickettsialpox)，裂谷热(Riff Valley fever，RVF)，洛矶山斑疹热(Rocky mountain spotted fever，RMSF)，轮状病毒(Rotavirus)感染，风疹(Rubella)，副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphus)，伤寒沙门氏菌(Salmonella typhus)，沙门菌病(Salmonellosis)，SARS(严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome))，疥疮(Scabies)，猩红热(Scarlet fever)，血吸虫病(Schistosomiasis)(裂体吸虫病
(Bilharziosis))，恙虫热斑疹伤寒(Scrub typhus，Sepsis)，细菌性痢疾(Shigellosis)(杆菌性痢疾(Bacillary dysentery))，带状疱疹(Shingles)，天花(Smallpox)(痘
症(Variola))，软下疳(Soft chancre)，孢子丝菌病(Sporotrichosis)，葡萄球菌食物中毒(Staphylococcal food poisoning)，葡萄球菌(Staphylococcal)感染，类圆线虫病(Strongyloidiasis)，梅毒(Syphilis)，绦虫病(Taeniasis)，破伤风(Tetanus)，三日热(Three-day fever)，蜱传脑炎(Tick-borne encephalitis)，须癣(Tinea barbae)(触染性须疮(Barber′s itch))，头癣(Tinea capitis)(头皮癣(Ringworm of the
Scalp))，体癣(Tinea corporis)(体癣(Ringworm of the Body))，股癣(Tinea cruris)(股部表皮癣菌病(Jock itch))，手癣(Tinea manuum)(手癣(Ringworm of the Hand))，掌黑癣(Tinea nigra)，脚癣(Tinea pedis)(脚癣(Athlete’s foot))，甲癣(Tinea
unguium)(甲癣(Onychomycosis))，花斑癣(Tinea versicolor)(花斑糠疹(Pityriasis versicolor))，弓蛔虫病(Toxocariasis)(眼幼虫移行症(Ocular Larva Migrans，OLM)和内脏幼虫移行症(Visceral Larva Migrans，VLM))，弓形虫病(Toxoplasmosis)，旋毛虫病(Trichinellosis)，滴虫病(Trichomoniasis)，鞭虫病(Trichuriasis)(鞭虫(Whipworm)感染)，Tripper，锥虫病(Trypanosomiasis)(非洲锥虫病(sleeping sickness))，
恙虫病(Tsutsugamushi disease)，肺结核(Tuberculosis)，土拉菌病(Tularemia)，
斑疹伤寒(Typhus)，斑疹伤寒热(Typhus fever)，尿素分解尿素支原体(Ureaplasma
urealyticum)感染，阴道炎(Vaginitis)(阴道炎(Colpitis))，变异克-雅病(Variant Creutzfeldt-Jakob disease，vCJD，nvCJD)，委内 瑞拉 马脑炎 (Venezuelan equine encephalitis)，委内瑞拉出血热(Venezuelan hemorrhagic fever)，病毒性肺炎(Viral pneumonia)，内脏利什曼虫病(Visceral Leishmaniosis)，疣(Warts)，西尼罗热(West Nile Fever)，西方马脑炎(Western equine encephalitis)，白色毛结节菌病(White piedra)(白癣(Tinea blanca))，百日咳(Whooping cough)，酵母真菌斑点(Yeast fungus spots)，黄热(Yellow fever)，假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)感染，耶尔森氏菌病(Yersiniosis)和接合菌病(Zygomycosis)。
fever)，蛔虫病(Ascariasis)，曲霉菌病(Aspergillosis)，星状病毒属(Astrovirus)感染，足癣(Athlete′s foot)，巴贝虫病(Babesiosis)，蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)感染，细菌性脑膜炎(Bacterial meningitis)，细菌性肺炎(Bacterial pneumonia)，细菌性阴道病(Bacterial vaginosis，BV)，拟杆菌属(Bacteroides)感染，小袋虫病
(Balantidiasis)，贝利蛔线虫属(Baylisascaris)感染，血吸虫病(Bilharziosis)，BK病毒感染，黑色毛结节菌病(Black piedra)，人芽囊原虫(Blastocystis hominis)感染，芽生菌病(Blastomycosis)，玻利维亚出血热(Bolivian hemorrhagic fever)，疏螺旋体属(Borrelia)感染(疏螺旋体病(Borreliosis))，肉毒中毒(Botulism)(以及婴儿型肉毒中毒(Infant botulism))，牛绦虫(Bovine tapeworm)，巴西出血热(Brazilian hemorrhagic fever)，布鲁杆菌病(Brucellosis)，伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)感染，布路里溃疡(Buruli ulcer)，杯状病毒(Calicivirus)感染(诺如病毒和札幌病毒(Sapovirus))，弯曲菌病(Campylobacteriosis)，念珠菌病(Candidiasis)(Candidosis)，犬绦虫(Canine tapeworm)感染，猫抓病(Cat-scratch disease)，Chagas病(美洲锥虫病(American
trypanosomiasis))，软下疳(Chancroid)，水痘(Chickenpox)，衣原体(Chlamydia)感染，砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)感染，肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)感染，霍乱(Cholera)，着色真菌病(Chromoblastomycosis)，腹股沟淋巴肉芽肿(Climatic bubo)，华支睾吸虫病(Clonorchiasis)，艰难梭菌(Clostridium difficile)感染，球孢菌病(Coccidioidomycosis)，感冒(Cold)，科罗拉多蜱传热(Colorado tick fever，CTF)，普通感冒(Common cold)(急性病毒性鼻咽炎(Acute viral rhinopharyngitis)；急性鼻炎(Acute coryza))，尖锐湿疣(Condyloma acuminata)，结膜炎(Conjunctivitis)，克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)，克里米亚-刚果出血热(Crimean-Congo hemorrhagic fever，CCHF)，隐 球 菌 病 (Cryptococcosis)，隐 孢 子 虫 病 (Cryptosporidiosis)，皮肤幼虫移行症(Cutaneous larva migrans，CLM)，皮肤利什曼虫病(Cutaneous
Leishmaniosis)，环孢子虫感染(Cyclosporiasis)，囊虫病(Cysticercosis)，巨细胞病毒(Cytomegalovirus)感染，登革热(Dengue fever)，脚气(Dermatophytosis)，双核阿米巴病(Dientamoebiasis)，白喉(Diphtheria)，裂头绦虫病(Diphyllobothriasis)，Donavanosis，龙 线 虫 病 (Dracunculiasis)，早 夏 季 脑 膜 脑 炎 (Early summer meningoencephalitis，FSME)，埃博拉病毒出血热(Ebola hemorrhagic fever)，棘球蚴病(Echinococcosis)，埃里希体病(Ehrlichiosis)，蛲虫病(Enterobiasis)(蛲虫
(Pinworm)感染)，肠球菌(Enterococcus)感染，肠道病毒(Enterovirus)感染，流行性斑疹伤寒(Epidemic typhus)，会厌炎(Epiglottitis)，埃巴病毒传染性单核细胞增多症(Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis)，传染性红斑(Erythema infectiosum)(第五大病)，幼儿急疹(Exanthem subitum)，姜片虫病(Fasciolopsiasis)，片形吸虫病(Fasciolosis)，家族致命性失眠症(Fatal familial insomnia，FFI)，第五大病，丝虫病(Filariasis)，鱼肉中毒(Fish poisoning)(鱼肉和蚌肉毒(Ciguatera))，鱼绦虫(Fish tapeworm)，流感(Flu)，产气荚膜梭菌引起的食物中毒(Food poisoning by Clostridium perfringens)，狐狸绦虫(Fox tapeworm)，自由生活阿米巴感染(Free-living amebic infection)，梭杆菌(Fusobacterium)感染，气性坏疽(Gas gangrene)，地丝菌病
(Geotrichosis)，格-施-沙综 合征( syndrome，
GSS)，贾第虫病(Giardiasis)，马鼻疽(Glanders)，颚口线虫病(Gnathostomiasis)，淋病(Gonorrhea)，腹股沟肉芽肿(Granuloma inguinale)(腹股沟肉芽肿(Donovanosis))，A组链球菌感染，B组链球菌感染，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)感染，手
足口病(Hand foot and mouth disease，HFMD)，汉坦病毒肺综合征(Hantavirus
Pulmonary Syndrome，HPS)，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染，溶血尿毒症综合征(Hemolytic-uremic syndrome，HUS)，肾综合征出血热(Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)，亨尼病毒(Henipavirus)感染，甲型肝炎(Hepatitis A)，乙型肝炎(Hepatitis B)，丙型肝炎(Hepatitis C)，丁型肝炎(Hepatitis D)，戊型肝炎(Hepatitis E)，单纯疱疹(Herpes simplex)，I型单纯疱疹，II型单纯疱疹，带状疱疹(Herpes
zoster)，组织胞浆菌病(Histoplasmosis)，空心疣(Hollow warts)，钩虫(Hookworm)感染，人博卡病毒感染，人ewingii埃里希体病(Human ewingii ehrlichiosis)，人粒细胞微粒孢子虫病(Human granulocytic anaplasmosis，HGA)，人偏肺病毒(metapneumovirus)感染，人单核细胞埃里希体病(Human monocytic ehrlichiosis)，人乳头瘤病毒(HPV)感染，人副流感病毒感染，膜壳绦虫病(Hymenolepiasis)，流感(Influenza)，等孢子球虫病(Isosporiasis)，日本脑炎(Japanese encephalitis)，川崎病(Kawasaki disease)，角膜炎(Keratitis)，金氏金氏杆菌(Kingella kingae)感染，库鲁病(Kuru)，兰伯鞭
毛虫病(Lambliasis)(贾第虫病(Giardiasis))，拉沙热(Lassa fever)，军团杆菌病
(Legionellosis)(军团病(Legionnaires′disease)，庞蒂亚克热(Pontiac fever))，利什曼病(Leishmaniasis)，麻风(Leprosy)，钩端螺旋体病(Leptospirosis)，虱(Lice)，李斯特菌病(Listeriosis)，莱姆包柔氏体螺旋病(Lyme borreliosis)，莱姆病(Lyme disease)，淋巴性丝虫病(Lymphatic filariasis)(象皮肿(Elephantiasis))，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎(Lymphocytic choriomeningitis)，疟疾(Malaria)，马堡出血热
(Marburg hemorrhagic fever，MHF)，马堡病毒(Marburg virus)，麻疹(Measles)，类鼻疽(Melioidosis)(惠特莫尔病(Whitmore′s disease))，脑膜炎(Meningitis)，
脑膜炎球菌病(Meningococcal disease)，后殖吸虫病(Metagonimiasis)，微孢子虫病(Microsporidiosis)，微小绦虫(Miniature tapeworm)，流产(Miscarriage)(前列腺炎症(prostate inflammation))，触染性软疣(Molluscum contagiosum，MC)，单核细胞增多症(Mononucleosis)，流行性腮腺炎(Mumps)，鼠型斑疹伤寒(Murine typhus)(地方性斑疹伤寒(Endemic typhus))，马杜拉分枝菌病(Mycetoma)，支原体人型(Mycoplasma hominis)，支原体肺炎(Mycoplasma pneumonia)，蝇蛆病(Myiasis)，尿布皮炎(Nappy/diaper
dermatitis)，新生儿结膜炎(Neonatal conjunctivitis)(新生儿眼炎(Ophthalmia
neonatorum))，新生儿脓毒症(Neonatal sepsis)(绒毛膜羊膜炎(Chorioamnionitis))，诺卡菌病(Nocardiosis)，坏疽性口炎(Noma)，诺沃克病毒(Norwalk virus)感染，盘尾丝虫病(Onchocerciasis)(河盲(River blindness))，骨髓炎(Osteomyelitis)，中耳
炎(Otitis media)，副球孢子菌病(Paracoccidioidomycosis)(南美芽生菌病(South
American blastomycosis))，并殖吸虫病(Paragonimiasis)，副伤寒(Paratyphus)，巴斯德菌病(Pasteurellosis)，头虱病(Pediculosis capitis)(头虱(Head lice))，体虱病(Pediculosis corporis)(体虱(Body lice))，阴虱病(Pediculosis pubis)(阴虱(Pubic lice)，螃蟹虱(Crab lice))，盆腔炎性疾病(Pelvic inflammatory disease，PID)，百日咳(Pertussis)(Whooping cough)，传染性单核细胞增多症(Pfeiffer′s glandular fever)，鼠疫(Plague)，肺炎球菌(Pneumococcal)感染，肺囊虫肺炎(Pneumocystis
pneumonia，PCP)，肺炎(Pneumonia)，小儿麻痹症(Polio)(儿童期残废(childhood
lameness))，脊髓灰质炎(Poliomyelitis)，猪绦虫(Porcine tapeworm)，Prevotella感染，原发性阿米巴脑膜脑炎(Primary amoebic meningoencephalitis，PAM)，进行性多病灶脑白质病(Progressive multifocal leukoencephalopathy)，假格鲁布(Pseudo-croup)，鹦鹉热(Psittacosis)，Q热(Q fever)，兔热病(Rabbit fever)，狂犬病(Rabies)，鼠咬热(Rat-bite fever)，莱特尔综合征(Reiter′s syndrome)，呼吸道合胞病毒感染(RSV)，鼻孢子菌病(Rhinosporidiosis)，鼻病毒(Rhinovirus)感染，立克次体(Rickettsial)感染，立克次体痘(Rickettsialpox)，裂谷热(Riff Valley fever，RVF)，洛矶山斑疹热(Rocky mountain spotted fever，RMSF)，轮状病毒(Rotavirus)感染，风疹(Rubella)，副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphus)，伤寒沙门氏菌(Salmonella typhus)，沙门菌病(Salmonellosis)，SARS(严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome))，疥疮(Scabies)，猩红热(Scarlet fever)，血吸虫病(Schistosomiasis)(裂体吸虫病
(Bilharziosis))，恙虫热斑疹伤寒(Scrub typhus，Sepsis)，细菌性痢疾(Shigellosis)(杆菌性痢疾(Bacillary dysentery))，带状疱疹(Shingles)，天花(Smallpox)(痘
症(Variola))，软下疳(Soft chancre)，孢子丝菌病(Sporotrichosis)，葡萄球菌食物中毒(Staphylococcal food poisoning)，葡萄球菌(Staphylococcal)感染，类圆线虫病(Strongyloidiasis)，梅毒(Syphilis)，绦虫病(Taeniasis)，破伤风(Tetanus)，三日热(Three-day fever)，蜱传脑炎(Tick-borne encephalitis)，须癣(Tinea barbae)(触染性须疮(Barber′s itch))，头癣(Tinea capitis)(头皮癣(Ringworm of the
Scalp))，体癣(Tinea corporis)(体癣(Ringworm of the Body))，股癣(Tinea cruris)(股部表皮癣菌病(Jock itch))，手癣(Tinea manuum)(手癣(Ringworm of the Hand))，掌黑癣(Tinea nigra)，脚癣(Tinea pedis)(脚癣(Athlete’s foot))，甲癣(Tinea
unguium)(甲癣(Onychomycosis))，花斑癣(Tinea versicolor)(花斑糠疹(Pityriasis versicolor))，弓蛔虫病(Toxocariasis)(眼幼虫移行症(Ocular Larva Migrans，OLM)和内脏幼虫移行症(Visceral Larva Migrans，VLM))，弓形虫病(Toxoplasmosis)，旋毛虫病(Trichinellosis)，滴虫病(Trichomoniasis)，鞭虫病(Trichuriasis)(鞭虫(Whipworm)感染)，Tripper，锥虫病(Trypanosomiasis)(非洲锥虫病(sleeping sickness))，
恙虫病(Tsutsugamushi disease)，肺结核(Tuberculosis)，土拉菌病(Tularemia)，
斑疹伤寒(Typhus)，斑疹伤寒热(Typhus fever)，尿素分解尿素支原体(Ureaplasma
urealyticum)感染，阴道炎(Vaginitis)(阴道炎(Colpitis))，变异克-雅病(Variant Creutzfeldt-Jakob disease，vCJD，nvCJD)，委内 瑞拉 马脑炎 (Venezuelan equine encephalitis)，委内瑞拉出血热(Venezuelan hemorrhagic fever)，病毒性肺炎(Viral pneumonia)，内脏利什曼虫病(Visceral Leishmaniosis)，疣(Warts)，西尼罗热(West Nile Fever)，西方马脑炎(Western equine encephalitis)，白色毛结节菌病(White piedra)(白癣(Tinea blanca))，百日咳(Whooping cough)，酵母真菌斑点(Yeast fungus spots)，黄热(Yellow fever)，假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)感染，耶尔森氏菌病(Yersiniosis)和接合菌病(Zygomycosis)。
[0288] 在进一步优选的方面，本文定义的本发明的核酸序列或包含多种本文定义的本发明的核酸序列的本发明的组合物可以用于制备药物组合物或疫苗，特别是用于本文定义的目的。
[0289] 本发明的药物组合物或疫苗可以进一步用于治疗疾病或病症，优选本文定义的传染病。
[0290] 按照最后的方面，本发明还提供试剂盒，特别是部件的试剂盒。所述试剂盒，特别是部件的试剂盒，典型地包含单独的至少一种本文定义的本发明的核酸序列、包含本发明的核酸序列的本发明的药物组合物或疫苗或与本文定义的其他组分组合作为组分。所述至少一种本文定义的本发明的核酸序列，例如，任选地与本文定义的其他组分组合，其中所述至少一种本发明的核酸与包含一种或多种其他组分的试剂盒的至少一个其他部分分开提供(试剂盒的第一部分)。例如，本发明的药物组合物和/或本发明的疫苗可以存在于试剂盒的不同部分中。例如，一个实例，试剂盒的至少一个部分可以包含至少一种本文定义的本发明的核酸序列，并且所述试剂盒的至少一个其他部分包含至少一种本文定义的其他组分，例如，所述试剂盒的至少一个其他部分可以包含至少一种药物组合物或疫苗或其部分，例如，所述试剂盒的至少一个部分可以包含本文定义的本发明的核酸序列，所述试剂盒的至少一个其他部分包括至少一种本文定义的其他组分，所述试剂盒的至少一个其他部分包括本发明的药物组合物或疫苗中的至少一种组分或者包括作为整体的本发明的药物组合或疫苗，并且所述试剂盒的至少一个其他部分，例如，包含至少一种药物载体或赋形剂等。如果所述试剂盒或部件的试剂盒包含多种本发明的核酸序列(其典型地意指多于1、2、3、
4、5、6种或多于10种核酸，例如，2-10种，优选2-5种核酸)，所述试剂盒的一个组件可以包含仅一种、几种或全部该试剂盒所包含的本发明的核酸序列。在备选的实施方案中，每一种本发明的核酸序列可以包含在试剂盒的不同/分开的组件中，以使每个组件形成所述试剂盒的一部分。此外，多于一种核酸可以包含在作为试剂盒的一部分的第一组件中，而一种或多种其他(第二、第三等)组件(提供试剂盒的一个或多个其他部分)可以包含一种或多
于一种本发明的核酸，其可以与第一组件相同或部分相同或不同。所述试剂盒或部件的试剂盒还可以包含技术说明书，其具有关于本发明的核酸序列、本发明的药物组合物或本发明的疫苗的施用和剂量的信息或关于任意其组件或部分(例如，如果所述试剂盒制备为部件的试剂盒)的信息。
4、5、6种或多于10种核酸，例如，2-10种，优选2-5种核酸)，所述试剂盒的一个组件可以包含仅一种、几种或全部该试剂盒所包含的本发明的核酸序列。在备选的实施方案中，每一种本发明的核酸序列可以包含在试剂盒的不同/分开的组件中，以使每个组件形成所述试剂盒的一部分。此外，多于一种核酸可以包含在作为试剂盒的一部分的第一组件中，而一种或多种其他(第二、第三等)组件(提供试剂盒的一个或多个其他部分)可以包含一种或多
于一种本发明的核酸，其可以与第一组件相同或部分相同或不同。所述试剂盒或部件的试剂盒还可以包含技术说明书，其具有关于本发明的核酸序列、本发明的药物组合物或本发明的疫苗的施用和剂量的信息或关于任意其组件或部分(例如，如果所述试剂盒制备为部件的试剂盒)的信息。
[0291] 综上所述，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0292] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0293] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0294] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0295] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原。本发明还提供包含至少一种所述核酸序列的组合物或试剂盒或部件的试剂盒。此外，本发明提供所述核酸序列作为药物、优选用于治疗传染病、更优选在用于治疗传染病的还包含药用载体的药物组合物中的应用。此外，本发明提供用于增加编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：提供所述核酸序列或包含所述核酸序列的组合物，并且将所述核酸序列或所述组合物应用或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或/和生物体。
[0296] 更优选地，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0297] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0298] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0299] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0300] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原，更优选地，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属，金黄色葡萄球菌，登革热病毒，砂眼衣原体，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌，狂犬病病毒和黄热病病毒。本发明还提供包含至少一种所述核酸序列的组合物或试剂盒或部件的试剂盒。此外，本发明提供所述核酸序列作为药物、优选用于治疗传染病、更优选在用于治疗传染病的还包含药用载体的药物组合物中的应用。此外，本发明提供用于增加编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：提供所述核酸序列或包含所述核酸序列的组合物，并且将所述核酸序列或所述组合物应用或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或/和生物体。
[0301] 更优选地，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0302] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0303] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0304] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0305] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原，更优选地，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属，金黄色葡萄球菌，登革热病毒，砂眼衣原体，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌，狂犬病病毒和黄热病病毒，甚至更优选地，当所述传染病是HIV时，优选是人免疫缺陷病毒的感染时，所述抗原选自HIV p24抗原，HIV包膜蛋白(Gp120，Gp41，Gp160)，多蛋白GAG，阴性因子蛋白Nef，转录的反式激活剂Tat。本发明还提供包含至少一种所述核酸序列的组合物或试剂盒或部件的试剂盒。此外，本发明提供所述核酸序列作为药物、优选用于治疗传染病、更优选在用于治疗传染病的还包含药用载体的药物组合物中的应用。此外，本发明提供用于增加编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：提供所述核酸序列或包含所述核酸序列的组合物，并且将所述核酸序列或所述组合物应用或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或/和生物体。
[0306] 更优选地，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0307] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0308] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0309] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0310] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原，更优选地，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属，金黄色葡萄球菌，登革热病毒，砂眼衣原体，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌，狂犬病病毒和黄热病病毒，甚至更优选地，当所述传染病是砂眼衣原体感染时，所述抗原选自主要外膜蛋白MOMP，可能的外膜蛋白PMPC，外膜复合蛋白B OmcB，热休克蛋白Hsp60HSP10，蛋白IncA，来自III型分泌系统的蛋白，核糖核苷酸还原酶小链蛋白NrdB，质粒蛋白Pgp3，衣原体外膜蛋白N CopN，抗原CT521，抗原CT425，抗原CT043，抗原TC0052，抗原TC0189，抗原TC0582，抗原TC0660，抗原TC0726，抗原TC0816，抗原TC0828。本发明还提供包含至少一种所述核酸序列的组合物或试剂盒或部件的试剂盒。此外，本发明提供所述核酸序列作为药物、优选用于治疗传染病、更优选在用于治疗传染病的还包含药用载体的药物组合物中的应用。此外，本发明提供用于增加编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：提供所述核酸序列或包含所述核酸序列的组合物，并且将所述核酸序列或所述组合物应用或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或/和生物体。
[0311] 更优选地，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0312] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0313] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0314] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0315] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原，更优选地，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属，金黄色葡萄球菌，登革热病毒，砂眼衣原体，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌，狂犬病病毒和黄热病病毒，甚至更优选地，当所述传染病是巨细胞病毒感染时，优选地是巨细胞病毒(CMV)的感染时，所述抗原选自pp65抗原，膜蛋白pp15，邻近衣壳的间层蛋白pp150，蛋白M45，DNA聚合酶UL54，解旋酶UL105，糖蛋白gM，糖蛋白gN，糖蛋白H，糖蛋白B gB，蛋白UL83，蛋白UL94，蛋白UL99。本发明还提供包含至少一种所述核酸序列的组合物或试剂盒或部件的试剂盒。此外，本发明提供所述核酸序列作为药物、优选用于治疗传染病、更优选在用于治疗传染病的还包含药用载体的药物组合物中的应用。此外，本发明提供用于增加编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：提供所述核酸序列或包含所述核酸序列的组合物，并且将所述核酸序列或所述组合物应用或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或/和生物体。
[0316] 更优选地，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0317] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0318] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0319] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0320] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原，更优选地，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属，金黄色葡萄球菌，登革热病毒，砂眼衣原体，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌，狂犬病病毒和黄热病病毒，甚至更优选地，当所述传染病是登革热时，优选是登革热病毒(DEN-1，DEN-2，DEN-3和DEN-4)-黄病毒(Flaviviruses)感染时，所述抗原选自衣壳蛋白C，前膜蛋白prM，膜蛋白M，包膜蛋白E(结构域I，结构域II，结构域II)，蛋白NS1，蛋白NS2A，蛋白NS2B，蛋白NS3，蛋白NS4A，蛋白2K，蛋白NS4B，蛋白NS5。本发明还提供包含至少一种所述核酸序列的组合物或试剂盒或部件的试剂盒。此外，本发明提供所述核酸序列作为药物、优选用于治疗传染病、更优选在用于治疗传染病的还包含药用载体的药物组合物中的应用。此外，本发明提供用于增加编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：提供所述核酸序列或包含所述核酸序列的组合物，并且将所述核酸序列或所述组合物应用或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或/和生物体。
[0321] 更优选地，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0322] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0323] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0324] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0325] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原，更优选地，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属，金黄色葡萄球菌，登革热病毒，砂眼衣原体，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌，狂犬病病毒和黄热病病毒，甚至更优选地，当所述传染病是乙型肝炎，优选是乙型肝炎病毒(HBV)感染时，所述抗原选自乙型肝炎表面抗原HBsAg，乙型肝炎核心抗原HbcAg，聚合酶，蛋白Hbx，preS2中表面蛋白，表面蛋白L，大S蛋白，病毒蛋白VP1，病毒蛋白VP2，病毒蛋白VP3，病毒蛋白VP4。本发明还提供包含至少一种所述核酸序列的组合物或试剂盒或部件的试剂盒。此外，本发明提供所述核酸序列作为药物、优选用于治疗传染病、更优选在用于治疗传染病的还包含药用载体的药物组合物中的应用。此外，本发明提供用于增加编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：提供所述核酸序列或包含所述核酸序列的组合物，并且将所述核酸序列或所述组合物应用或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或/和生物体。
[0326] 更优选地，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0327] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0328] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0329] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0330] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原，更优选地，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属，金黄色葡萄球菌，登革热病毒，砂眼衣原体，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌，狂犬病病毒和黄热病病毒，甚至更优选地，当所述传染病是人乳头瘤病毒(HPV)感染，优选是人乳头瘤病毒(HPV)的感染时，所述抗原选自复制蛋白E1，调节蛋白E2，蛋白E3，蛋白E4，蛋白E5，蛋白E6，蛋白E7，蛋白E8，主要衣壳蛋白L1，次要衣壳蛋白L2。本发明还提供包含至少一种所述核酸序列的组合物或试剂盒或部件的试剂盒。此外，本发明提供所述核酸序列作为药物、优选用于治疗传染病、更优选在用于治疗传染病的还包含药用载体的药物组合物中的应用。此外，本发明提供用于增加编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：提供所述核酸序列或包含所述核酸序列的组合物，并且将所述核酸序列或所述组合物应用或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或/和生物体。
[0331] 更优选地，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0332] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0333] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0334] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0335] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原，更优选地，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属，金黄色葡萄球菌，登革热病毒，砂眼衣原体，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌，狂犬病病毒和黄热病病毒，甚至更优选地，当所述传染病是人副流感病毒感染，优选是人副流感病毒(HPIV)的感染时，所述抗原选自融合蛋白F，血凝素-神经酰胺酶HN，糖蛋白G，基质蛋白M，磷蛋白P，核蛋白N，聚合酶L。本发明还提供包含至少一种所述核酸序列的组合物或试剂盒或部件的试剂盒。此外，本发明提供所述核酸序列作为药物、优选用于治疗传染病、更优选在用于治疗传染病的还包含药用载体的药物组合物中的应用。此外，本发明提供用于增加编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：提供所述核酸序列或包含所述核酸序列的组合物，并且将所述核酸序列或所述组合物应用或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或/和生物体。
[0336] 更优选地，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0337] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0338] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0339] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0340] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原，更优选地，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属，金黄色葡萄球菌，登革热病毒，砂眼衣原体，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌，狂犬病病毒和黄热病病毒，甚至更优选地，当所述传染病是狂犬病，优选是狂犬病病毒感染时，所述抗原选自血凝素(HA)，神经酰胺酶(NA)，核蛋白(NP)，M1蛋白，M2蛋白，NS1蛋白，NS2蛋白(NEP蛋白：核输出蛋白)，PA蛋白，PB1蛋白(聚合酶碱性1蛋白)，PB1-F2蛋白和PB2蛋白(正粘病毒科，流感病毒(流感))；核蛋白N，大结构蛋白L，磷蛋白P，基质蛋白M，糖蛋白；最优选地，所述抗原来源于正粘病毒科的病毒，最优选来源于流感病毒，最优选来源于血凝素(HA)，神经酰胺酶(NA)，核蛋白(NP)，基质蛋白(M1)和(M2)中的一种或两种，聚合酶蛋白(PB1)，(PB2)，和蛋白NS1与NS2。本发明还提供包含至少一种所述核酸序列的组合物或试剂盒或部件的试剂盒。此外，本发明提供所述核酸序列作为药物、优选用于治疗传染病、更优选在用于治疗传染病的还包含药用载体的药物组合物中的应用。此外，本发明提供用于增加编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：提供所述核酸序列或包含所述核酸序列的组合物，并且将所述核酸序列或所述组合物应用或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或/和生物体。
[0341] 更优选地，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0342] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0343] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0344] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0345] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原，更优选地，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属，金黄色葡萄球菌，登革热病毒，砂眼衣原体，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌，狂犬病病毒和黄热病病毒，甚至更优选地，当所述传染病是呼吸道合胞病毒感染，优选是呼吸道合胞病毒(RSV)的感染时，所述抗原选自融合蛋白F，核蛋白N，基质蛋白M，基质蛋白M2-1，基质蛋白M2-2，磷蛋白P，小疏水蛋白SH，主要表面糖蛋白G，聚合酶L，非结构蛋白1 NS1，非结构蛋白2 NS2。
[0346] 更优选地，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0347] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0348] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0349] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0350] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原，更优选地，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属，金黄色葡萄球菌，登革热病毒，砂眼衣原体，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌，狂犬病病毒和黄热病病毒，甚至更优选地，当所述传染病是结核病(Tuberculosis)，优选是结核分枝杆菌感染时，所述抗原选自分泌抗原SssA(葡萄球菌属(Staphylococcus genus)，葡萄球菌食物中毒)；分泌抗原SssA(葡萄球菌属，例如，金黄色葡萄球菌，葡萄球菌感染)；分子伴侣DnaK，细胞表面脂蛋白Mpt83，脂蛋白P23，磷酸转运系统通透酶蛋白pstA，14kDa抗原，纤连蛋白-结合蛋白C FbpC1，丙氨酸脱氢酶TB43，谷氨酰胺合酶1，ESX-1蛋白，蛋白CFP10，TB10.4蛋白，蛋白MPT83，蛋白MTB12，蛋白MTB8，Rpf-样蛋白，蛋白MTB32，蛋白MTB39，晶体蛋白，热休克蛋白HSP65，蛋白PST-S。本发明还提供包含至少一种所述核酸序列的组合物或试剂盒或部件的试剂盒。此外，本发明提供所述核酸序列作为药物、优选用于治疗传染病、更优选在用于治疗传染病的还包含药用载体的药物组合物中的应用。此外，本发明提供用于增加编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：提供所述核酸序列或包含所述核酸序列的组合物，并且将所述核酸序列或所述组合物应用或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或/和生物体。
[0351] 更优选地，本发明提供包含或编码下述的核酸序列：
[0352] a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；
[0353] b)至少一种组蛋白茎环，和
[0354] c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；
[0355] 其中所述肽或蛋白包含致病抗原或其片段、变体或衍生物，特别是来自与传染病相关的病原体的抗原，优选来自与细菌感染、病毒感染、原生动物感染、真菌感染等传染病相关的病原体的抗原，更优选地，其中所述致病抗原来源于选自下述的病原体：流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，单纯疱疹病毒(HSV)，人乳头瘤病毒(HPV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，疟原虫属，金黄色葡萄球菌，登革热病毒，砂眼衣原体，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒(HBV)，结核分枝杆菌，狂犬病病毒和黄热病病毒，甚至更优选地，当所述传染病是黄热病，优选是黄热病病毒的感染时，所述抗原选自基因组多蛋白，蛋白E，蛋白M，衣壳蛋白C，蛋白酶NS3，蛋白NS1，蛋白NS2A，蛋白AS2B，蛋白NS4A，蛋白NS4B，蛋白NS5。本发明还提供包含至少一种所述核酸序列的组合物或试剂盒或部件的试剂盒。此外，本发明提供所述核酸序列作为药物、优选用于治疗传染病、更优选在用于治疗传染病的还包含药用载体的药物组合物中的应用。此外，本发明提供用于增加编码的肽或蛋白的表达的方法，所述方法包括下述步骤：提供所述核酸序列或包含所述核酸序列的组合物，并且将所述核酸序列或所述组合物应用或施用至不含细胞的表达系统、细胞、组织或/和生物体。
[0356] 在本发明中，如果没有另外指明，则各备选方案和各实施方案的不同的特征可以彼此组合。此外，如果没有特别提及，术语“包含”不应该解释为意指“由……组成”。然而，在本发明的情形中，在适用时，术语“包含”可以被术语“由……组成”替代。
[0358] 下述附图意欲进一步举例说明本发明，并且不应该解释为将本发明限制于此。
[0359] 图1：显示由后生动物和原生动物茎环序列产生的组蛋白茎环共有序列(由Dávila López，M.，&Samuelsson，T.(2008)，RNA(纽约，N.Y.)，14(1)，1-10.doi：10.1261/rna.782308报道)。比对来自后生动物和原生动物的4001条组蛋白茎环序列，并且对该茎环序列中的每个位置显示存在的核苷酸的量。使用单字母核苷酸密码给出表示在所分析的序列中存在的所有核苷酸的所产生的共有序列。除了共有序列之外，显示表示在所分析的序列中存在的至少99％，95％和90％的核苷酸的序列。
[0360] 图2：显示由原生动物茎环序列产生的组蛋白茎环共有序列的(由Dávila López，M.，&Samuelsson，T.(2008)，RNA(纽约，N.Y.)，14(1)，1-10.doi：10.1261/rna.782308报道)。比对来自原生动物的131条组蛋白茎环序列，并且对该茎环序列中的每个位置显示存在的核苷酸的量。使用单字母核苷酸密码给出表示在所分析的序列中存在的所有核苷酸的所产生的共有序列。除了共有序列之外，显示表示在所分析的序列中存在的至少99％，95％和90％的核苷酸的序列。
[0361] 图3：显示由后生动物茎环序列产生的组蛋白茎环共有序列(由Dávila López，M.，&Samuelsson，T.(2008)，RNA(纽约，N.Y.)，14(1)，1-10.doi：10.1261/rna.782308报道)。比对来自后生动物的3870条组蛋白茎环序列，并且对该茎环序列中的每个位置显示存在的核苷酸的量。使用单字母核苷酸密码给出表示在所分析的序列中存在的所有核苷酸的所产生的共有序列。除了共有序列之外，显示表示在所分析的序列中存在的至少99％，95％和90％的核苷酸的序列。
[0362] 图4：显示由脊椎动物茎环序列产生的组蛋白茎环共有序列(由Dávila López，M.，&Samuelsson，T.(2008)，RNA(纽约，N.Y.)，14(1)，1-10.doi：10.1261/rna.782308报道)。比对来自脊椎动物的1333条组蛋白茎环序列，并且对该茎环序列中的每个位置显示存在的核苷酸的量。使用单字母核苷酸密码给出表示在所分析的序列中存在的所有核苷酸的所产生的共有序列。除了共有序列之外，显示表示在所分析的序列中存在的至少99％，95％和90％的核苷酸的序列。
[0363] 图5：显示由人(智人(Homo sapiens))茎环序列产生的组蛋白茎环共有序列(由Dávila López，M.，&Samuelsson，T.(2008)，RNA(纽约，N.Y.)，14(1)，1-10.doi：10.1261/rna.782308报道)。比对来自人的84条组蛋白茎环序列，并且对该茎环序列中的每个位置显示存在的核苷酸的量。使用单字母核苷酸密码给出表示在所分析的序列中存在的所有核苷酸的所产生的共有序列。除了共有序列之外，显示表示在所分析的序列中存在的至少99％，95％和90％的核苷酸的序列。
[0364] 图6至19：显示来自体外转录的mRNAs。
[0365] 给出通过体外转录得到的mRNAs的命名和序列。使用下述缩写：
[0366] ppLuc(GC)： 编码北美萤火虫(Photinus pyralis)的荧光素酶的富含GC的mRNA序列
[0367] ag： α珠蛋白基因的3’非翻译区(UTR)
[0368] A64： 具有64个腺苷酸的聚腺苷酸-序列
[0369] A120： 具有120个腺苷酸的聚腺苷酸-序列
[0370] 组蛋白SL： 组蛋白茎环
[0371] aCPSL： 已经针对其αCP-2KL蛋白的特异性结合从文库中选择的茎环
[0372] PolioCL： 来自脊髓灰质炎病毒(Polio virus)基因组RNA的5’三叶草形[0373] G30： 具有30个鸟苷酸的聚(G)序列
[0374] U30： 具有30个尿苷酸的聚(U)序列
[0375] SL： 非特异性/人工茎环
[0376] N32： 32个核苷酸的非特异性序列
[0377] 在所述序列中，突出显示下述元件：
[0378] 编码区(ORF)(大写字母)，ag(粗体)，组蛋白SL(下划线)，所检测的其他独特的序列(斜体)。
[0379] 图6：显示ppLuc(GC)-ag(SEQ ID NO：43)的mRNA序列。
[0380] 通过在紧接在α-珠蛋白3’-UTR(ag)后的限制性位点使原始载体线性化，获得缺少聚腺苷酸序列的mRNA。
[0381] 图7：显示ppLuc(GC)-ag-A64(SEQ ID NO：44)的mRNA序列。
[0382] 通过在紧接在A64聚腺苷酸-序列后的限制性位点使原始载体线性化，获得末端具有A64聚腺苷酸序列的mRNA。
[0383] 图8：显示ppLuc(GC)-ag-组蛋白SL(SEQ ID NO：45)的mRNA序列。
[0384] A64聚腺苷酸序列被组蛋白SL替代。用于该实例的组蛋白茎环序列获自Cakmakci等人.(2008).Molecular and Cellular Biology(分子和细胞生物学)，28(3)，1182-1194。
[0385] 图9：显示ppLuc(GC)-ag-A64-组蛋白SL(SEQ ID NO：46)的mRNA序列。
[0386] 组蛋白SL附加在A64聚腺苷酸的3’。
[0387] 图10：显示ppLuc(GC)-ag-A120(SEQ ID NO：47)的mRNA序列。
[0388] A64聚腺苷酸序列被A120聚腺苷酸序列替代。
[0389] 图11：显示ppLuc(GC)-ag-A64-ag(SEQ ID NO：48)的mRNA序列。第二个α-珠蛋白3’-UTR附加在A64聚腺苷酸的3’。
[0390] 图12：显示ppLuc(GC)-ag-A64-aCPSL(SEQ ID NO：49)的mRNA序列。
[0391] 茎环附加在A64聚腺苷酸的3’。茎环已经针对其αCP-2KL蛋白特异性结合从文库中选择(Thisted等人.，(2001)，The Journal of Biological Chemistry(生物化学杂志)，276(20)，17484-17496)。αCP-2KL是αCP-2的同种型，其是最强表达的αCP蛋白(α-珠蛋白mRNA聚(C)结合蛋白)(Makeyev等人.，(2000)，Genomics(基因组)，67(3)，301-316)，一组RNA结合蛋白，其结合α-珠蛋白3’-UTR(Chkheidze等人.，(1999)，Molecular and Cellular Biology(分子和细胞生物学)，19(7)，4572-4581)。
[0392] 图13：显示ppLuc(GC)-ag-A64-PolioCL(SEQ ID NO：50)的mRNA序列。
[0393] 来自脊髓灰质炎病毒基因组RNA的5’三叶草形附加在A64聚腺苷酸的3’。
[0394] 图14：显示ppLuc(GC)-ag-A64-G30(SEQ ID NO：51)的mRNA序列
[0395] 30个鸟苷酸的片段附加在A64聚腺苷酸的3’。
[0396] 图15：显示ppLuc(GC)-ag-A64-U30(SEQ ID NO：52)的mRNA序列
[0397] 30个尿苷酸的片段附加在A64聚腺苷酸的3’。
[0398] 图16：显示ppLuc(GC)-ag-A64-SL(SEQ ID NO：53)的mRNA序列茎环附加在A64聚腺苷酸的3’。茎的上部和环取自(Babendure等人.，(2006)，RNA(纽约，N.Y.)，12(5)，851-861)。该茎环由长为17个碱基对的富含CG的茎和长为6个碱基的环组成。
[0399] 图17：显示ppLuc(GC)-ag-A64-N32(SEQ ID NO：54)
[0400] 通过在备选的限制性位点将原始载体线性化，获得在聚腺苷酸后有32个另外的核苷酸的mRNA。
[0401] 图18：显示HA(H1N1/PR8)(GC)-ag-A64-C30(SEQ ID NO：55)的mRNA序列
[0402] 图19：显示HA(H1N1/PR8)(GC)-ag-A64-C30-组蛋白SL(SEO ID NO：56)的mRNA序列
[0403] 图20：显示聚腺苷酸与组蛋白SL的组合以协同方式增加mRNA的蛋白表达。
[0404] 检验聚腺苷酸序列、组蛋白SL以及聚腺苷酸与组蛋白SL的组合对mRNA的荧光素酶表达的作用。因此，将不同的mRNAs电穿孔至HeLa细胞中。在转染后6、24和48小时测量荧光素酶水平。不具有聚腺苷酸序列和组蛋白SL的mRNA有很少的荧光素酶表达。聚腺苷酸序列或组蛋白SL增加荧光素酶水平。然而，引人注意的是，聚腺苷酸和组蛋白SL的组合进一步强烈增加荧光素酶水平，高于用单独的每种元件所观察到的水平的数倍，因此它们是协同作用的。数据绘制为一式三份转染的平均值RLU±SD(相对光单位±标准偏差)。具体的RLU总结在实施例11.2中。
[0405] 图21：显示聚腺苷酸与组蛋白SL的组合增加mRNA的蛋白表达与其顺序无关。
[0406] 检验聚腺苷酸序列、组蛋白SL、聚腺苷酸与组蛋白SL的组合以及它们的顺序对mRNA的荧光素酶表达的作用。因此，将不同的mRNAs脂质转染至HeLa细胞中。在转染开始后6、24和48小时测量荧光素酶水平。A64聚腺苷酸序列或组蛋白SL都产生可比较的荧光素酶水平。将聚腺苷酸序列的长度由A64增加至A120或增加至A300适度地增加荧光素酶水平。相比之下，与延长聚腺苷酸序列相比，聚腺苷酸与组蛋白SL的组合增加荧光素酶水平要多得多。由于其增加荧光素酶水平高于用单独的每种元件所观察到的水平的数倍，因此，聚腺苷酸与组蛋白SL的组合协同作用。使用A64-组蛋白SL或组蛋白SL-A250 mRNA观察到聚腺苷酸与组蛋白SL的组合的协同作用，这与聚腺苷酸和组蛋白SL的顺序无关，并且与聚腺苷酸的长度无关。数据绘制为一式三份转染的平均值RLU±SD。具体的RLU总结在实施例11.3中。
[0407] 图22：显示聚腺苷酸与组蛋白SL的组合对蛋白表达的增加是特异性的。
[0408] 检验聚腺苷酸与组蛋白SL的组合或聚腺苷酸与备选序列的组合对mRNA的荧光素酶表达的作用。因此，将不同的mRNAs电穿孔至HeLa细胞中。在转染后6、24和48小时测量荧光素酶水平。聚腺苷酸序列或组蛋白SL都产生可比较的荧光素酶水平。聚腺苷酸与组蛋白SL的组合强烈增加荧光素酶水平，高于用单独的每种元件所观察到的水平的数倍，因此，组合是协同作用的。相比之下，与仅含有聚腺苷酸序列的mRNA相比，聚腺苷酸与其他序列中的任一种的组合对荧光素酶水平没有影响。因此，将聚腺苷酸与组蛋白SL组合特异性并且协同地起作用。数据绘制为一式三份转染的平均值RLU±SD。具体的RLU总结在实施例11.4中。
[0409] 图23：显示聚腺苷酸与组蛋白SL的组合在体内以协同方式增加mRNA的蛋白表达。
[0410] 检验聚腺苷酸序列、组蛋白SL和聚腺苷酸与组蛋白SL的组合在体内对mRNA的荧光素酶表达的作用。因此，将不同的mRNAs皮内注射到小鼠中。在注射后16小时将小鼠处死，并且测量注射部位的荧光素酶水平。荧光素酶由具有组蛋白SL或聚腺苷酸序列的mRNA表达。然而，令人注意的是，聚腺苷酸与组蛋白SL的组合强烈增加荧光素酶水平，高于用单独的每种元件所观察到的水平的数倍，因此，组合是协同作用的。数据绘制为平均值RLU±SEM(相对光单位±平均值的标准误差)。具体的RLU总结在实施例11.5中。
[0411] 图24：显示聚腺苷酸与组蛋白SL的组合增加由mRNA接种激发的抗体的水平。
[0412] 检验聚腺苷酸序列和聚腺苷酸与组蛋白SL的组合对由mRNA接种激发的抗HA抗体的诱导的作用。因此，将Balb/c小鼠皮内接种不同的mRNAs。使用连续稀释的血清，通过ELISA分析接种的和对照小鼠中HA-特异性抗体的水平。抗HA IgG1由仅具有聚腺苷酸序列的mRNA诱导。然而，令人注意的是，聚腺苷酸与组蛋白SL的组合强烈增加抗HAIgG1水平，高于仅用聚腺苷酸序列观察到的水平。
实施例：
实施例：
[0413] 下述实施例意欲进一步举例说明本发明，并且不应该解释为将本发明限制于此。
[0414] 1.产生组蛋白-茎环共有序列
[0415] 在实验之前，基于后生动物和原生动物组蛋白茎环序列确定组蛋白茎环共有序列。序列取自由Lopez等人.(Dávila López，M.，&Samuelsson，T.(2008)，RNA(纽约，N.Y.)，14(1)，1-10.doi：10.1261/rna.782308)提供的附录，其通过检索基因组序列和表达的序列标签而鉴定了大量的天然组蛋白茎环序列。首先，将所有来自后生动物和原生动物的序列(4001条序列)、或所有来自原生动物(131条序列)或备选地来自后生动物(3870条序
列)或来自脊椎动物(1333条序列)或来自人(84条序列)的序列分组并且比对。然后，
为每个位置确定存在的核苷酸的量。基于这样得到的表，产生表示在所分析的序列中存在的所有核苷酸的5组不同的序列的共有序列。另外，也得到更加限制性的共有序列，其愈加强调保守的核苷酸。
列)或来自脊椎动物(1333条序列)或来自人(84条序列)的序列分组并且比对。然后，
为每个位置确定存在的核苷酸的量。基于这样得到的表，产生表示在所分析的序列中存在的所有核苷酸的5组不同的序列的共有序列。另外，也得到更加限制性的共有序列，其愈加强调保守的核苷酸。
[0416] 2.制备DNA-模板
[0417] 构建用于体外转录的载体，其包含T7启动子，之后接着富含GC的编码北美萤火虫荧光素酶的序列(ppLuc(GC))，α-珠蛋白的3’非翻译区(UTR)的中心部分(ag)和聚腺苷酸序列。聚腺苷酸序列紧接着限制性位点，该限制性位点用于在体外转录之前将载体线性化，从而获得末端为A64聚腺苷酸序列的mRNA。因此，通过体外转录由该载体获得的mRNA命名为“ppLuc(GC)-ag-A64”。
[0418] 在体外转录之前在备选的限制性位点将该载体线性化允许获得延伸带有另外的3’A64核苷酸或缺少A64的mRNA。另外，原始载体被修饰以包含备用序列。总之，通过体外转录由这些载体获得下述mRNAs(图6-17中给出了mRNA序列)：
[0419]
[0420]
[0421] 此外，相应地按照上述制备编码致病抗原HA(H1N1/PR8)的DNA质粒序列。
[0422] 总之，通过体外转录由这些载体获得下述mRNAs(图18-19中给出了mRNA序列)：
[0423] HA(H1N1/PR8)(GC)-ag-A64-C30(SEQ ID NO：55)
[0424] HA(H1N1/PR8)(GC)-ag-A64-C30-组蛋白SL(SEQ ID NO：56)
[0425] 3.体外转录
[0426] 将实施例2所述的DNA模板线性化并且使用T7聚合酶在体外转录。然后，通过DNA酶处理消化该DNA模板。通过向转录反应中加入过量的N7-甲基-鸟苷-5′-三磷
酸-5′-鸟苷，使得所有的mRNA-转录物包含5′-CAP结构。纯化这样得到的mRNA并且
重悬在水中。
酸-5′-鸟苷，使得所有的mRNA-转录物包含5′-CAP结构。纯化这样得到的mRNA并且
重悬在水中。
[0427] 4.mRNA的酶促腺苷酸化
[0428] 将两种mRNAs酶促腺苷酸化：
[0429] ppLuc(GC)-ag-A64和ppLuc(GC)-ag-组蛋白SL。
[0430] 为了这一目的，按照供应商的使用说明，将RNA与大肠杆菌聚腺苷酸-聚合酶和ATP(聚腺苷酸聚合酶定制试剂盒(Poly(A)Polymerase Tailing Kit)，Epicentre，
Madison，USA)温育。纯化具有延伸的聚腺苷酸序列的mRNA并且重悬在水中。通过琼脂糖凝胶电泳确定聚腺苷酸序列的长度。起始mRNAs延伸大约250个腺苷酸，得到的mRNAs分别命名为：
Madison，USA)温育。纯化具有延伸的聚腺苷酸序列的mRNA并且重悬在水中。通过琼脂糖凝胶电泳确定聚腺苷酸序列的长度。起始mRNAs延伸大约250个腺苷酸，得到的mRNAs分别命名为：
[0431] ppLuc(GC)-ag-A300和ppLuc(GC)-ag-组蛋白SL-A250。
[0432] 5.通过mRNA电穿孔进行荧光素酶表达
[0433] 将HeLa细胞胰蛋白酶化处理并用opti-MEM洗涤。将每份200μlopti-MEM中的5
1x10 个细胞用0.5μg ppLuc-编码mRNA电穿孔。单独电穿孔不编码ppLuc的mRNA作为
对照。将电穿孔的细胞接种在24孔平板的1ml RPMI 1640培养基中。在转染后6、24或
48小时，吸出培养基，并将细胞在200μl裂解缓冲液(25mM Tris，pH 7.5(HCl)，2mM EDTA，
10％甘油，1％Triton X-100，2mM DTT，1mM PMSF)中裂解。在测量ppLuc活性之前将裂解物保存在-20℃。
1x10 个细胞用0.5μg ppLuc-编码mRNA电穿孔。单独电穿孔不编码ppLuc的mRNA作为
对照。将电穿孔的细胞接种在24孔平板的1ml RPMI 1640培养基中。在转染后6、24或
48小时，吸出培养基，并将细胞在200μl裂解缓冲液(25mM Tris，pH 7.5(HCl)，2mM EDTA，
10％甘油，1％Triton X-100，2mM DTT，1mM PMSF)中裂解。在测量ppLuc活性之前将裂解物保存在-20℃。
[0434] 6.通过mRNA脂质转染进行荧光素酶表达
[0435] 将HeLa细胞以每孔2x104个细胞的密度接种在96孔平板中。次日，将细胞在opti-MEM中洗涤，然后在150μl opti-MEM中用0.25μgLipofectin-复合的ppLuc-编码mRNA转染。单独脂质转染不编码ppLuc的mRNA作为对照。在一些孔中，在转染开始后6小时，吸出opti-MEM，并且在200μl裂解缓冲液中裂解细胞。在其余的孔中，此时将opti-MEM更换为RPMI 1640培养基。在这些孔中，在转染开始后24或48小时，吸出培养基，并且在
200μl裂解缓冲液中裂解细胞。在测量ppLuc活性之前将裂解物保存在-20℃。
200μl裂解缓冲液中裂解细胞。在测量ppLuc活性之前将裂解物保存在-20℃。
[0436] 7.荧光素酶测量
[0437] 使用50μl裂解物和200μl荧光素缓冲液(25mM甘氨酰甘氨酸，pH7.8(NaOH)，15mM MgSO4，2mM ATP，75μM荧光素)在BioTek SynergyHT平板读数仪中在5秒测量时间内以相对光单位(RLU)测量ppLuc活性。通过从总RLU中减去对照RNA的RLU而计算具体
的RLU。
的RLU。
[0438] 8.通过皮内mRNA注射进行荧光素酶表达(体内荧光素酶表达)
[0439] 小鼠用甲苯噻嗪(Rompun)和Ketavet的混合物麻醉。皮内注射每种ppLuc-编码mRNA(每次注射体积为50μl的0.5μg mRNA)。单独注射不编码ppLuc的mRNA作为对照。注射后16小时，将小鼠处死，并且收集组织。将组织样品在液氮中骤然冷冻，并且在800μl裂解缓冲液(25mM Tris，pH 7.5(HCl)，2mM EDTA，10％甘油，1％Triton X-100，2mMDTT，1mM PMSF)中在组织层(Qiagen)中裂解。随后，将样品在4℃以13500rpm离心10分钟。在测
量ppLuc活性之前将裂解物保存在-80℃(参见7.荧光素酶测量)。
量ppLuc活性之前将裂解物保存在-80℃(参见7.荧光素酶测量)。
[0440] 9.检测抗原-特异性B-细胞免疫应答(抗体)
[0441] 将BALB/c小鼠(每组8只)在7天内两次皮内接种包含10μg编码HA的mRNA(A/Puerto Rico/8/34的血凝素，SEQ ID NO.55和56)的疫苗。对于阴性对照，将小鼠用缓冲液处理。
[0442] 通过检测HA蛋白特异性抗体进行抗议特异性免疫应答的检测。因此，在最后一次接种后四周，从接种的小鼠采集血液样品，并且制备血清。将 平板(NalgeneNnnc International)用HA蛋白(Charles River Laboratories)包被。在用含有0.05％吐温-20和1％BSA的1×PBS封闭后，平板用稀释的小鼠血清(1∶50)温育。随后，加入生物素-偶联的二级抗体(抗-小鼠-IgG Dianova，cat.#115035003)。在洗涤后，将平板用辣根过氧化物酶-链霉抗生物素蛋白温育，然后测量ABTS底物(2，2’-连氮基-双(3-乙基-苯并噻唑啉-6-磺酸))的转化。该实验的结果显示在图24中。
[0443] 10.通过ELISPOT检测抗原-特异性细胞免疫应答(T细胞免疫应答)：
[0444] 将C57BL/6小鼠皮内接种与鱼精蛋白复合的HA编码mRNA(A/Puerto Rico/8/34的血凝素，SEQ ID NO.55和56)(7天内接种两次)。对照小鼠用缓冲液处理。最后一次接种后1周将小鼠处死，取出脾脏并且分离脾细胞。在来自上述抗原(肽文库)的肽的存在下，将脾细胞再刺激7天，或者与由用编码所述抗原的mRNA电穿孔的首次用于实验的同源小鼠的骨髓细胞产生的树突细胞共同温育。为了确定抗原-特异性细胞免疫应答，在再刺激后测量INFγ分泌。为了检测INFγ，将包被多筛选平板(coat multiscreen plate，Millipore)用包含针对INFγ的抗体(BD Pharmingen，Heidelberg，德国)的包被缓冲液0.1M碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液pH 9.6(10.59g/l Na2CO3，8.4g/l NaHCO3)温育过夜。在平板中，刺激剂和效应细胞以1：20的比率一起温育24小时。将平板用1×PBS洗涤，并且用生物素-偶联的二级抗体温育。在用1×PBS/0.05％吐温-20洗涤后，向平板中加入底物(5-溴-4-氯-3-吲
哚基磷酸/硝基蓝四唑液体底物系统，购白Sigma Aldrich，Taufkirchen，德国)，并且可以视觉检测该底物的转化。
哚基磷酸/硝基蓝四唑液体底物系统，购白Sigma Aldrich，Taufkirchen，德国)，并且可以视觉检测该底物的转化。
[0445] 11.结果
[0446] 11.1组蛋白茎环序列：
[0447] 为了表征组蛋白茎环序列，将来自后生动物和原生动物(4001条序列)、或来自原生动物(131条序列)或备选地来自后生动物(3870条序列)或米自脊椎动物(1333条序列)或米自人(84条序列)的序列分组并且比对。然后，对于每个位置确定存在的核苷酸的量。基于这样得到的表，产生表示在所分析的序列中存在的所有核苷酸的5组不同的序列的共有序列。在组合的后生动物和原生动物的共有序列中，有3个核苷酸是保守的，即，环中的T/U和茎中的G和C(形成碱基对)。在结构上，典型地形成6个碱基对的茎和4个核
苷酸的环。然而，背离的结构是常见的：在84条人组蛋白茎环中，有两条包含仅5个核苷酸的茎(包含4个碱基对和一个错配)。另一个人组蛋白茎环包含仅5个碱基对的茎。另外
四条人组蛋白茎环包含6个核苷酸长的茎，但是分别在三个不同的位置包含一个错配。此外，四条人组蛋白茎环分别在两个不同位置包含一个摆动碱基对。由于已经在盘基网柄菌(D.discoideum)中鉴定了5个核苷酸的环，因此，关于所述环，不严格需要4个核苷酸的长度。
苷酸的环。然而，背离的结构是常见的：在84条人组蛋白茎环中，有两条包含仅5个核苷酸的茎(包含4个碱基对和一个错配)。另一个人组蛋白茎环包含仅5个碱基对的茎。另外
四条人组蛋白茎环包含6个核苷酸长的茎，但是分别在三个不同的位置包含一个错配。此外，四条人组蛋白茎环分别在两个不同位置包含一个摆动碱基对。由于已经在盘基网柄菌(D.discoideum)中鉴定了5个核苷酸的环，因此，关于所述环，不严格需要4个核苷酸的长度。
[0448] 除了表示在所分析的序列中存在的所有核苷酸的共有序列之外，还获得了更加限制性的共有序列，其愈加强调保守核苷酸。总之，获得下述序列：
[0449] (Cons)：表示所有存在的核苷酸
[0450] (99％)：表示所有存在的核苷酸中的至少99％
[0451] (95％)：表示所有存在的核苷酸中的至少95％
[0452] (90％)：表示所有存在的核苷酸中的至少90％
[0453] 组蛋白茎环序列分析的结构总结在下表1-5中(也参见图1-5)：
[0454] 表1：后生动物和原生动物组蛋白茎环共有序列：(基于4001条后生动物和原生动物组蛋白茎环序列的比对)(还参见图1)
[0455]＜ ＜ ＜ ＜ ＜ ＜ · · · · ＞ ＞ ＞ ＞ ＞ ＞
#A 22241586307528721284184 0 13 12 9 1 47 59 0 675 3818195 1596523 0 14 372761 771 20122499#T 172 188 47 205 19 6 0 569 1620199 3947383037044001182 1 21 15 11 0 179 8 64 557 201 690#C 15572211875 918 2675270 0 33942342378351 119 227 0 31407 50 31 16 40013543154 387026361744674#G 25 16 4 6 23 3541400125 27 10 2 5 11 0 4 175 3735235934510 265 112 4 37 43 138ConsN* N* N N N N G N N N N N N T N N N N N C N N N N* N* N*
99％H* H* H H V V G Y Y Y Y H H T H R V V R C B V H H* N* N*
95％M* H* M H M S G Y Y Y T T Y T M A R R R C S M C H* H* H*
90％M* M* M M M S G Y Y C T T T T M A G R R C S A C H* M* H*
#A 22241586307528721284184 0 13 12 9 1 47 59 0 675 3818195 1596523 0 14 372761 771 20122499#T 172 188 47 205 19 6 0 569 1620199 3947383037044001182 1 21 15 11 0 179 8 64 557 201 690#C 15572211875 918 2675270 0 33942342378351 119 227 0 31407 50 31 16 40013543154 387026361744674#G 25 16 4 6 23 3541400125 27 10 2 5 11 0 4 175 3735235934510 265 112 4 37 43 138ConsN* N* N N N N G N N N N N N T N N N N N C N N N N* N* N*
99％H* H* H H V V G Y Y Y Y H H T H R V V R C B V H H* N* N*
95％M* H* M H M S G Y Y Y T T Y T M A R R R C S M C H* H* H*
90％M* M* M M M S G Y Y C T T T T M A G R R C S A C H* M* H*
[0456] 表2：原生动物组蛋白茎环共有序列：(基于131条原生动物组蛋白茎环序列的比对)(还参见图2)
[0457]＜ ＜ ＜ ＜ ＜ ＜ · · · · ＞ ＞ ＞ ＞ ＞ ＞
#A 52 32 71 82 76 13 0 12 12 9 1 46 3 0 75 82 53 79 20 0 4 94 17 35 74 56
#T 20 32 37 21 8 3 0 21 85 58 86 70 65 131 28 1 17 13 10 0 15 7 31 32 20 28#C 45 59 20 25 38 0 0 86 8 54 42 13 58 0 27 2 6 31 10 131 112 5 82 58 30 40#G 14 8 3 3 9 115 131 12 26 10 2 2 5 0 1 46 55 8 91 0 0 25 1 6 7 7
ConsN* N* N N N D G N N N N N N T N N N N N C H N N N* N* N*
99％N* N* N N N D G N N N B N N T H V N N N C H N H N* N* N*
95％N* N* H H N R G N N N Y H B T H R D N N C Y D H H* N* N*
90％N* H* H H V R G N D B y H Y T H R D H N C Y R H H* H* H*
#A 52 32 71 82 76 13 0 12 12 9 1 46 3 0 75 82 53 79 20 0 4 94 17 35 74 56
#T 20 32 37 21 8 3 0 21 85 58 86 70 65 131 28 1 17 13 10 0 15 7 31 32 20 28#C 45 59 20 25 38 0 0 86 8 54 42 13 58 0 27 2 6 31 10 131 112 5 82 58 30 40#G 14 8 3 3 9 115 131 12 26 10 2 2 5 0 1 46 55 8 91 0 0 25 1 6 7 7
ConsN* N* N N N D G N N N N N N T N N N N N C H N N N* N* N*
99％N* N* N N N D G N N N B N N T H V N N N C H N H N* N* N*
95％N* N* H H N R G N N N Y H B T H R D N N C Y D H H* N* N*
90％N* H* H H V R G N D B y H Y T H R D H N C Y R H H* H* H*
[0458] 表3：后生动物组蛋白茎环共有序列：(基于3870条(包括1333条脊椎动物序列)后生动物组蛋白茎环序列的比对)(还参见图3)
[0459]＜ ＜ ＜ ＜ ＜ ＜ · · · · ＞ ＞ ＞ ＞ ＞ ＞
#A 21721554300427901208171 0 1 0 0 0 1 56 0 600 3736142 1517503 0 10 363344 736 19382443#T 152 156 10 184 11 3 0 548 1535141 3861376036393870154 0 4 2 1 0 164 1 33 525 181 662#C 15122152855 893 2637270 0 3308233437299 106 169 0 31135 44 0 6 38703431149 378825781714634#G 11 8 1 3 14 3426387013 1 0 0 3 6 0 3 129 3680235133600 265 87 3 31 36 131ConsN* N* N N N N G N B Y Y N N T N V N D N C N N N N* N* N*
99％H* H* M H M V G Y Y Y T Y H T H R V R R C B V M H* H* N*
95％M* M* M M M S G Y Y C T T Y T M A G R R C S M C H* H* H*
90％M* M* M M M S G Y Y C T T T T M A G R R C S A C H* M* H*
#A 21721554300427901208171 0 1 0 0 0 1 56 0 600 3736142 1517503 0 10 363344 736 19382443#T 152 156 10 184 11 3 0 548 1535141 3861376036393870154 0 4 2 1 0 164 1 33 525 181 662#C 15122152855 893 2637270 0 3308233437299 106 169 0 31135 44 0 6 38703431149 378825781714634#G 11 8 1 3 14 3426387013 1 0 0 3 6 0 3 129 3680235133600 265 87 3 31 36 131ConsN* N* N N N N G N B Y Y N N T N V N D N C N N N N* N* N*
99％H* H* M H M V G Y Y Y T Y H T H R V R R C B V M H* H* N*
95％M* M* M M M S G Y Y C T T Y T M A G R R C S M C H* H* H*
90％M* M* M M M S G Y Y C T T T T M A G R R C S A C H* M* H*
[0460] 表4：脊椎动物组蛋白茎环共有序列：(基于1333条脊椎动物组蛋白茎环序列的比对)(还参见图4)
[0461]＜ ＜ ＜ ＜ ＜ ＜ · · · · ＞ ＞ ＞ ＞ ＞ ＞
#A 661146 1315 1323 9208 0 1 0 0 0 1 4 0 4411333 0 1199 21 0 1 1126 26 81 380960#T 63 121 2 2 6 2 0 39 1217 2 1331 1329 1207 1333 30 0 1 0 1 0 2 1 22 91 91 12#C 6011062 16 6 4031 0 1293 116 1331 2 0 121 0 8620 2 0 0 1333 1328 128 1284 1143 834361#G B 4 0 2 4 1322 1333 0 0 0 0 3 1 0 0 0 1330 134 1311 0 2 78 1 18 28 0
Cons N* N* H N N N G H Y Y Y D N T H A B R D C N N N N* N* H*
99％ H* H* M A M G G Y Y C T T Y T H A G R R C C V H N* N* M*
95％ H* H* A A M G G C Y C T T Y T M A G R G C C V C H* H* M*
90％ M* M* A A M G G C T C T T T T M A G R G C C M C Y* M* M*
#A 661146 1315 1323 9208 0 1 0 0 0 1 4 0 4411333 0 1199 21 0 1 1126 26 81 380960#T 63 121 2 2 6 2 0 39 1217 2 1331 1329 1207 1333 30 0 1 0 1 0 2 1 22 91 91 12#C 6011062 16 6 4031 0 1293 116 1331 2 0 121 0 8620 2 0 0 1333 1328 128 1284 1143 834361#G B 4 0 2 4 1322 1333 0 0 0 0 3 1 0 0 0 1330 134 1311 0 2 78 1 18 28 0
Cons N* N* H N N N G H Y Y Y D N T H A B R D C N N N N* N* H*
99％ H* H* M A M G G Y Y C T T Y T H A G R R C C V H N* N* M*
95％ H* H* A A M G G C Y C T T Y T M A G R G C C V C H* H* M*
90％ M* M* A A M G G C T C T T T T M A G R G C C M C Y* M* M*
[0462] 表5：智人组蛋白茎环共有序列：(基于84条人组蛋白茎环序列的比对)(还参见图5)
[0463]46 3 71 0 *H *H *M *M
01 42 44 6 *N *N *N *H
0 52 75 2 *B *B *Y *Y
5 4 57 0 H H M M
96 0 5 01 V V V R
＞ 0 0 48 0 C C C C
4
＞ 0 0 8 0 C C C C
＞ 3 0 0 18 R R G G
＞ 56 0 0 91 R R R R
3
＞ 0 0 1 8 S S G G
＞ 48 0 0 0 A A A A
· 21 5 76 0 H H H M
· 0 48 0 0 T T T T
· 0 18 3 0 Y Y T T
· 1 08 0 3 D D T T
＜ 0 48 0 0 T T T T
4
＜ 0 0 8 0 C C C C
＜ 0 76 71 0 Y Y Y Y
＜ 1 1 28 0 H H C C
＜ 0 0 0 48 G G G G
＜ 1 2 0 18 D D G G
67 2 6 0 H H M A
48 0 0 0 A A A A
48 0 0 0 A A A A
71 6 16 0 *H *H *H *M
01 8 26 4 *N *N *H *H
A# T# C# G# snoC ％99 ％59 ％09
01 42 44 6 *N *N *N *H
0 52 75 2 *B *B *Y *Y
5 4 57 0 H H M M
96 0 5 01 V V V R
＞ 0 0 48 0 C C C C
4
＞ 0 0 8 0 C C C C
＞ 3 0 0 18 R R G G
＞ 56 0 0 91 R R R R
3
＞ 0 0 1 8 S S G G
＞ 48 0 0 0 A A A A
· 21 5 76 0 H H H M
· 0 48 0 0 T T T T
· 0 18 3 0 Y Y T T
· 1 08 0 3 D D T T
＜ 0 48 0 0 T T T T
4
＜ 0 0 8 0 C C C C
＜ 0 76 71 0 Y Y Y Y
＜ 1 1 28 0 H H C C
＜ 0 0 0 48 G G G G
＜ 1 2 0 18 D D G G
67 2 6 0 H H M A
48 0 0 0 A A A A
48 0 0 0 A A A A
71 6 16 0 *H *H *H *M
01 8 26 4 *N *N *H *H
A# T# C# G# snoC ％99 ％59 ％09
[0464] 其中所用的缩写定义如下：
[0465]
[0466]
[0467] 11.2聚腺苷酸与组蛋白SL的组合以协同方式增加mRNA的蛋白表达。
[0468] 为了研究聚腺苷酸与组蛋白SL的组合对mRNA的蛋白表达的作用，合成了在α-珠蛋白3’-UTR的3’具有不同的序列的mRNAs：仅以3’-UTR的3’结尾的mRNAs，由此缺少聚腺苷酸序列和组蛋白SL，或者包含A64聚腺苷酸序列或相反包含组蛋白SL，或者在
3’-UTR的3’包含A64聚腺苷酸和组蛋白SL二者。将荧光素酶编码mRNAs或对照mRNA电
穿孔至HeLa细胞中。在转染后6、24和48小时测量荧光素酶水平(见下表6和图20)。
3’-UTR的3’包含A64聚腺苷酸和组蛋白SL二者。将荧光素酶编码mRNAs或对照mRNA电
穿孔至HeLa细胞中。在转染后6、24和48小时测量荧光素酶水平(见下表6和图20)。
[0469] 表6：
[0470]
[0471] 由不具有聚腺苷酸序列和组蛋白SL的mRNA仅有少量荧光素酶表达。聚腺苷酸序列或组蛋白SL增加荧光素酶水平至相似的程度。每种mRNA产生比缺少聚腺苷酸和组蛋白SL二者的mRNA高得多的荧光素酶水平。然而，令人注意的是，聚腺苷酸与组蛋白SL的组合进一步强烈地增加荧光素酶水平，高于用每种单独的元件观察到的水平数倍。在相同的mRNA中由于组合聚腺苷酸与组蛋白SL引起的荧光素酶水平升高的幅度表明它们是协同作用的。
[0472] 通过将来自聚腺苷酸-组蛋白SL mRNA(+/+)的信号除以来自组蛋白SLmRNA(-/+)加聚腺苷酸mRNA(+/-)的信号的和来量化聚腺苷酸与组蛋白SL之间的协同性
(见下表7)。
(见下表7)。
[0473] 表7：
[0474]
[0475] 这样计算的因子表明来自组合聚腺苷酸与组蛋白SL的mRNA的荧光素酶水平比如果单纯加合聚腺苷酸与组蛋白SL的作用将预测的荧光素酶水平高多少。来自组合聚腺苷酸与组蛋白SL的mRNA的荧光素酶水平是单纯加合它们的作用的水平的多至16.6倍高。该结果证实聚腺苷酸与组蛋白SL的组合在蛋白表达中实施了显著的协同性增加。
[0476] 11.3聚腺苷酸与组蛋白SL的组合增加mRNA的蛋白表达与其顺序无关
[0477] 聚腺苷酸与组蛋白SL的组合的作用可能取决于聚腺苷酸序列的长度以及聚腺苷酸与组蛋白SL的顺序。因此，合成具有增加的聚腺苷酸序列长度的mRNAs和具有相反顺序的聚腺苷酸与组蛋白SL的mRNA：两种mRNAs在3’-UTR的3’包含A120或A300聚腺苷酸序列。另一种mRNA在3’-UTR的3’首先包含组蛋白SL，其后接着A250聚腺苷酸序列。将荧光素酶编码mRNAs或对照mRNA脂质转染至HeLa细胞中。在转染开始后6、24和48小时
测量荧光素酶水平(见下表8和图21)。
测量荧光素酶水平(见下表8和图21)。
[0478] 表8：
[0479]
[0480] A64聚腺苷酸序列或组蛋白SL二者都产生可比较的荧光素酶水平。与之前的实验一致，A64与组蛋白SL的组合的确强烈增加荧光素酶水平，高于用单独的每种元件观察到的水平数倍。在相同的mRNA中由于组合聚腺苷酸与组蛋白SL导致的荧光素酶水平升高的幅度证明它们是协同作用的。如之前，基于A64-组蛋白SL、A64和组蛋白SL mRNA的荧光素酶水平定量A64与组蛋白SL之间的协同性(见下表9)。来自组合A64与组蛋白SL的mRNA的荧光素酶水平是单纯加合聚腺苷酸与组蛋白SL的作用的多至61.7倍高。
[0481] 表9：
[0482]
[0483] 相比之下，聚腺苷酸序列的长度由A64增加至A120或增加至A300仅适度地增加荧光素酶水平(见表8和图19)。还将具有最长的聚腺苷酸序列(即A300)的mRNA与这样的mRNA进行比较，其中相似长度的聚腺苷酸序列与组蛋白SL组合，即，组蛋白SL-A250。除了具有长的聚腺苷酸序列之外，该mRNA中组蛋白SL与聚腺苷酸的顺序相对于A64-组蛋白SL mRNA是相反的。A250与组蛋白SL的组合强烈增加荧光素酶水平，高于用组蛋白SL或A300观察到的水平的数倍。同样地，如之前，比较来自组蛋白SL-A250 mRNA的RLU与来自A300 mRNA加组蛋白SL mRNA的RLU，来定量A250与组蛋白SL之间的协同性(见下表10)。
来自组合A250与组蛋白SL的mRNA的荧光素酶水平是单纯加合聚腺苷酸与组蛋白SL的作
用的多至17.0倍高。
来自组合A250与组蛋白SL的mRNA的荧光素酶水平是单纯加合聚腺苷酸与组蛋白SL的作
用的多至17.0倍高。
[0484] 表10：
[0485]
[0486] 总之，对于基本上不同长度的聚腺苷酸，已经证明组蛋白SL与聚腺苷酸的组合对由mRNA的蛋白表达的高度协同作用，并且同聚腺苷酸与组蛋白SL的顺序无关。
[0487] 11.4通过聚腺苷酸与组蛋白SL的组合引起蛋白表达的增加是特异性的
[0488] 为了研究聚腺苷酸与组蛋白SL的组合对由mRNA的蛋白表达是否是特异性的，合成具有与聚腺苷酸组合的备选序列的mRNAs：这些mRNAs在A64的3’分别包含七种不同序列中的一种。将荧光素酶编码mRNAs或对照mRNA电穿孔至HeLa细胞。在转染或6、24和48小时测量荧光素酶水平(见下表11和图22)。
[0489] 表11：
[0490]
[0491] 聚腺苷酸序列或组蛋白SL二者都产生可比较的荧光素酶水平。同样地，聚腺苷酸与组蛋白SL的组合强烈增加荧光素酶水平，高于用单独的每种元件观察到的水平数倍，因此，二者是协同作用的。相比之下，与仅包含聚腺苷酸序列的mRNA相比，组合聚腺苷酸与任一种备选序列对荧光素酶水平没有作用。因此，聚腺苷酸与组蛋白SL的组合以协同方式增加由mRNA的蛋白表达，并且该作用是特异性的。
[0492] 11.5聚腺苷酸与组蛋白SL的组合在体内以协同方式增加由mRNA的蛋白表达。
[0493] 为了研究聚腺苷酸与组蛋白SL的组合在体内对由mRNA的蛋白表达的作用，将在α-珠蛋白3’-UTR的3’具有不同序列的荧光素酶编码mRNAs或对照mRNA皮内注射到小鼠中：在3’-UTR的3’包含A64聚腺苷酸序列或相反包含组蛋白SL、或包含A64聚腺苷酸与组蛋白SL二者的mRNAs。在注射后16小时测量荧光素酶水平(见下表12和图23)。
[0494] 表12：
[0495]mRNA 16小时的RLU
ppLuc(GC)-ag-A64-组蛋白SL 38081
ppLuc(GC)-ag-组蛋白SL 137
ppLuc(GC)-ag-A64 4607
ppLuc(GC)-ag-A64-组蛋白SL 38081
ppLuc(GC)-ag-组蛋白SL 137
ppLuc(GC)-ag-A64 4607
[0496] 由具有组蛋白SL或聚腺苷酸序列的mRNA表达荧光素酶。然而，令人注意的是，聚腺苷酸与组蛋白SL的组合进一步强烈增加荧光素酶水平，高于用单独的每种元件观察到的水平数倍。在相同的mRNA中由于组合聚腺苷酸与组蛋白SL导致的荧光素酶水平增加的幅度表明它们是协同作用的。
[0497] 通过将来自聚腺苷酸-组蛋白SL mRNA(+/+)的信号除以来自组蛋白SLmRNA(-/+)加聚腺苷酸mRNA(+/-)的信号的和而量化聚腺苷酸与组蛋白SL之间的协同性
(见下表13)。
(见下表13)。
[0498] 表13：
[0499]A64 组蛋白SL 16小时的RLU
+ + 38081
- + 137
+ - 4607
协同性 8.0
+ + 38081
- + 137
+ - 4607
协同性 8.0
[0500] 这样计算的因子表明来自组合聚腺苷酸与组蛋白SL的mRNA的荧光素酶水平比单纯加合聚腺苷酸与组蛋白SL的作用预测的水平高多少。来自组合聚腺苷酸与组蛋白SL的mRNA的荧光素酶水平是单纯加合其作用的水平的8倍高。这一结果证实聚腺苷酸与组蛋白SL的组合在体内蛋白表达中实施显著的协同增加。
[0501] 11.6聚腺苷酸与组蛋白SL的组合增加通过接种mRNA引发的抗体的水平。
[0502] 为了研究聚腺苷酸与组蛋白SL的组合对由mRNA接种引发的抗体的诱导的作用，将Balb/c小鼠皮内接种具有突变的α-珠蛋白3’-UTR的不同序列3’的编码HA的mRNAs。mRNAs在3’-UTR的3’包含A64聚腺苷酸序列或包含A64聚腺苷酸与组蛋白SL二者。用血清的连续稀释液通过ELISA分析接种的和对照小鼠中的HA-特异性抗体的水平(见图24)。
[0503] 由仅具有聚腺苷酸序列的mRNA诱导抗HA IgG1。然而，令人注意的是，聚腺苷酸与组蛋白SL的组合强烈增加抗HAIgG1水平，高于仅用聚腺苷酸序列观察到的水平。
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