发明领域

本发明提供新的化合物，它们以与趋化因子受体特异性结合的 方式显示出防止靶细胞免受HIV感染的作用，该特异性结合影响天 然配体或趋化因子与靶细胞的受体例如CXCR4和/或CCR5的结合。

                    发明背景

HIV依靠CD4受体和至少一种在细胞膜表面表达的共同受体， 得以进入宿主细胞。HIV的M-tropic株(亲M株)利用趋化因子受体 CCR5，而HIV的T-tropic株(亲T株)主要利用CXCR4作共同受体， HIV共同受体的用途主要取决于位于病毒外膜蛋白gp120上的V3环 状结构的高变区。gp120和CD4与适当的共同受体结合，造成构像 改变，并使称为gp41的第二种病毒外膜蛋白暴露。gp41蛋白随后与 宿主细胞膜相互作用，致使病毒外膜与细胞融合。随后将病毒遗传 信息传递进宿主细胞，使病毒复制延续。因此，感染HIV的宿主细 胞通常与通过形成CCR5或CXCR4、CD4和gp120的三元复合物获 得进入细胞的病毒相关。

在单独使用或在联合疗法中，可抑制gp120与CCR5/CD4或 CXCR4/CD4相互作用的药物是治疗特征在于分别感染M-tropic或T- tropic株的疾病、障碍或病症的有效治疗药物。

体外研究提供了给予选择性CXCR4拮抗剂可产生有效治疗的证 据，该研究已证实，将CXCR4和CXCR4-中和抗体的选择性配体加 入细胞，可阻断HIV病毒/宿主细胞融合。此外，在人体中使用选择 性CXCR4拮抗剂AMD-3100的研究证实，此类化合物可显著减少那 些双嗜性患者或那些仅存在T-tropic形式病毒的患者的T-tropic HIV 病毒负荷。

除用作HIV进入的协同因子外，近来间接证据表明，HIV病毒 蛋白gp120与CXCR4直接相互作用也可能是通过诱导神经元细胞凋 亡，导致CD8+T-细胞凋亡和AIDS相关痴呆的原因。

由SDF-1与CXCR4结合提供的信号还可在肿瘤细胞增殖和调 节与肿瘤生长有关的血管增生中起重要作用；已知的生血管生长因 子VEG-F和bFGF上调内皮细胞中的CXCR4水平，SDF-1可在体内 诱发新血管形成。此外，表达CXCR4的白血病细胞迁移和在淋巴节 和表达SDF-1的骨髓基质细胞上粘着。

SDF-1与CXCR4结合还涉及动脉粥样硬化、肾同种移植排斥、 哮喘和过敏性气道炎症、早老性痴呆和关节炎的病变。

本发明涉及可用作调节趋化因子受体活性药物的化合物。此类 趋化因子受体包括但不限于CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、 CCR6、CCR7、CCR8、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5。

本发明提供新的化合物，此类化合物通过与趋化因子受体特异 性结合，产生使靶细胞免受HIV感染的保护作用，该特异性结合影 响天然受体或趋化因子与靶细胞的受体，例如CXCR4和/或CCR5 的结合。

                    发明概述

本发明包括式(I)化合物：

所述化合物包括其盐、溶剂化物及其生理学上的功能衍生物，

其中：

t为0、1或2；

各个R独立为H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、- RaAy、-RaOR5或-RaS(O)qR5；

各个R1独立为卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、 环烯基、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、 -NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、 -C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)qR10、-S(O)qAy、 氰基、硝基或叠氮基；

n为0、1或2，如结构式所示，在所示四氢喹啉各处，R1可被 取代；

R2选自H、任选取代的烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔 基、-RaAy、-RaOR5、-RaS(O)qR5；其中R2不为胺或烷基胺，或不被 胺或烷基胺取代；

R3为H、任选取代的烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、 -RaAy、-RaOR5或-RaS(O)qR5，其中当p为0，R3不为胺或烷基胺，或 不被胺或烷基胺取代；

各个R4独立为卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、 环烯基、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、 -NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、 -C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)qR10、-S(O)qAy、 氰基、硝基或叠氮基；

m为0、1或2；

每个R5独立为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、-RaAy或-Ay；

p为0或1；

Y为-NR10-、-O-、-S-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、 -NR10C(O)N(R10)2-、-S(O)q-、-S(O)qNR10-或-NR10S(O)q-；

X为-N(R10)2、-RaN(R10)2、-AyN(R10)2、-RaAyN(R10)2、-AyRaN(R10)2、 -RaAyRaN(R10)2、-Het、-RaHet、-HetN(R10)2、-RaHetN(R10)2、- HetRaN(R10)2、-RaHetRaN(R10)2、-HetRaAy或-HetRaHet，其中当p为 0时，则X不为-N(R10)2；

各个Ra独立为任选取代的亚烷基、亚环烷基、亚链烯基、亚环 烯基或亚炔基；

各个R10独立为H、烷基、环烷基、链烯基、炔基、环烯基、-Ra 环烷基、-RaOH、-RaOR5、-RaNR6R7或-RaHet；

R6和R7各自独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯 基、-Ra环烷基、-RaOH、-RaOR5、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet 或-S(O)qR5；

R8和R9各自独立选自H或烷基；

各个q独立为0、1或2；

各个Ay独立代表任选取代的芳基；且

各个Het独立代表任选取代的4元、5元或6元杂环基或杂芳基。

本发明化合物还包括其药学上可接受的盐其酯。

在一个实施方案中，t为0。

在一个实施方案中，t为1或2。在另一个实施方案中，t为1。

在一个实施方案中，R为H或烷基。

在一个实施方案中，R为H。在一个实施方案中，R为烷基、环 烷基、RaAy、RaOR5。在一个实施方案中，R为烷基或RaOR5。

在一个实施方案中，n为0。

在一个实施方案中，n为1，R1为卤素、卤代烷基、烷基、OR10、 NR6R7、CO2R10、CONR6R7或氰基。

在一个实施方案中，R2为H、任选取代的烷基、卤代烷基或环 烷基。优选R2为任选取代的烷基、卤代烷基或环烷基。在一个实施 方案中，R2为被环烷基任选取代的烷基。在一个实施方案中，R3为 H、任选取代的烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基或炔基。在一个实 施方案中，R2为支链烷基。在一个实施方案中，R2是被环烷基、羟 基或氧代取代的烷基。

在一个实施方案中，R3为RaOR5或RaAy。优选R3为H、烷基、 卤代烷基或环烷基。在一个实施方案中，R3为RaOR5或RaAy。更优 选R3为H或任选取代的烷基。更优选R3为H。在一个实施方案中， R3为RaOR5或烷基。在一个实施方案中，R3为任选取代的烷基，其 中当p为0时，R3不被胺或烷基胺取代。在一个实施方案中，R3为 任选取代的烷基、卤代烷基或环烷基，其中当p为0时，R3不被胺 或烷基胺取代。在一个实施方案中，R3为支链烷基。在一个实施方 案中，R3为被环烷基、羟基或氧代取代的烷基。

在一个实施方案中，m为0。

在一个实施方案中，m为1或2。优选m为1。

当m不为0时，优选R4是一个或多个卤素、卤代烷基、烷基、 OR10、NR6R7、CO2R10、CONR6R7或氰基。

在一个实施方案中，Ra为被至少一个烷基、羟基或氧代任选取 代的亚烷基或亚环烷基。

在一个实施方案中，p为0，X为-RaN(R10)2、-AyRaN(R10)2、 -RaAyRaN(R10)2、-Het、-RaHet、-HetN(R10)2、-RaHetN(R10)2或- HetRaN(R10)2。优选X为-RaN(R10)2、-Het、-RaHet、-HetN(R10)2、- RaHetN(R10)2或-HetRaN(R10)2。更优选X为-Het、-RaHet或-HetN(R10)2。 最优选X为-Het。在一个实施方案中，X为被以下基团任选取代的- Het：烷基、(C＝O)烷基、烷氧基或羟基。在一个实施方案中X为-Het 或-RaHet，且-Het被至少一个烷基任选取代。

在一个实施方案中p为1；Y为-N(R10)-、-O-、-S-、-CONR10、 -NR10CO-或-S(O)qNR10-；X为-RaN(R10)2、-AyRaN(R10)2、 -RaAyRaN(R10)2、-Het、-RaHet、-HetN(R10)2、-RaHetN(R10)2或- HetRaN(R10)2。更优选p为1；Y为-N(R10)-、-CONR10-或-NR10CO-， X为-Het、-RaHet或-HetN(R10)2。最优选Y为-N(R10)-，X为Het。

在一个实施方案中，-Het被至少一个以下基团任选取代：烷基、 -(C＝O)烷基、烷氧基、羟基、卤素、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、 氨基或烷基氨基。在一个实施方案中，-Het被支链烷基取代。

优选Het为哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑、吡啶等。 Het可在碳或氮上被任选取代。

在一个实施方案中，每个R为H；R2为烷基、卤代烷基或环烷 基；R3为烷基、卤代烷基或环烷基；n为0；m为0；p为0；X为- RaN(R10)2、-AyRaN(R10)2、-RaAyRaN(R10)2、-Het、-RaHet、-HetN(R10)2、 -RaHetN(R10)2或-HetRaN(R10)2；Ra为任选取代的亚烷基、亚环烷基、 亚链烯基、亚环烯基或亚炔基；R10为H或烷基。

在一个实施方案中，p为1；Y为C(O)、-N(R10)-、-O-、-S-、- C(O)NR10-、-NR10CO-或-S(O)qNR10-；X为-RaN(R10)2、-AyRaN(R10)2、 -RaAyRaN(R10)2、-Het、-RaHet、-HetN(R10)2、-RaHetN(R10)2或- HetRaN(R10)2；且-Het被至少一个以下基团任选取代：烷基、-(C＝O) 烷基、烷氧基、羟基。

在一个实施方案中，p为1；Y为-C(O)或-C(O)NR10；X为-RaHet 或-Het；且-Het被至少一个烷基任选取代。

优选，取代基-(Y)p-X位于结构式(I-A)或其药学上可接受的盐或 酯中所示的苯并咪唑环上：

其中所有变量定义同式(I)。

本发明的特征为式(I-A)化合物，其中p为0，X为Het，所有其 它变量定义同式(I)。最优选，Het为烷基取代的哌嗪。

本发明的特征为式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐或酯， 其中各个R为H；R2为烷基或环烷基；R3为烷基或环烷基；n为0； m为0；p为0；X为-RaN(R10)2、-AyRaN(R10)2、-RaAyRaN(R10)2、-Het、 -RaHet、-HetN(R10)2、-RaHetN(R10)2或-HetRaN(R10)2；Ra为亚烷基、 亚环烷基、亚链烯基、亚环烯基或亚炔基；且R10为H或烷基。

优选的本发明化合物包括：

1.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺；

2.N-甲基-N-{[1-甲基-7-(1-哌嗪基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

3.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

4.N-甲基-N-{[1-甲基-4-(1-哌嗪基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

5.N-(4-氨基丁基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}- 1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

6.2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2-(1H-咪唑-4- 基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

7.N-(3-氨基丙基)-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}- 1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

8.N-(2-氨基乙基)-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}- 1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

9.N-(3-氨基丙基)-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}- 1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

10.N-(4-氨基丁基)-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}- 1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

11.N-{[5-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺；

12.N-[(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑- 5-基)甲基]-1，3-丙二胺；

13.N-甲基-N-[(5-{[(4-哌啶基甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基) 甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

14.N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

15.N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

16.N-甲基-N-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲 基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

17.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨 基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

18.N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹 啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

19.2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4- 甲酰胺；

20.N-(2-氨基乙基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}- 1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

21.2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2-(1-哌啶基) 丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

22.2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[3-(1-吡咯烷基) 丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

23.N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

24.N-({4-[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲 基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

25.N-({4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N- 甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

26.N-{[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

27.N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

28.N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺；

29.N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；和

30.N-甲基-N-({4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2-基} 甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

及其药学上可接受的盐和酯。

尤其优选的本发明化合物包括：

1.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺；

2.N-甲基-N-{[1-甲基-7-(1-哌嗪基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

3.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

4.N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8- 四氢-8-喹啉胺；

5.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

6.N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

7.N-(2-氨基乙基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}- 1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

8.2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2-(1-哌啶基)丙 基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

9.2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[3-(1-吡咯烷基) 丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

10.N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

11.N-({4-[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲 基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

12.N-({4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N- 甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

13.N-{[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

14.N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

15.N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺；

16.N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；和

17.N-甲基-N-({4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2-基} 甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

及其药学上可接受的盐和酯。

更尤其优选的本发明化合物还包括：

1.N-[2-(1N-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺；

2.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

3.N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

4.N-(2-氨基乙基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}- 1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

5.N-({4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N- 甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

6.N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8- 四氢-8-喹啉胺；

7.N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢 -8-喹啉胺；和

8.N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

及其药学上可接受的盐或酯。

本发明的一个方面包括选自以下的化合物：

1.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺；

2.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

3.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

4.N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

5.N-(2-氨基乙基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}- 1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

6.2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2-(1-哌啶基)丙 基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

7.2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[3-(1-吡咯烷基) 丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

8.N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

9.N-({4-[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲 基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

10.N-({4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N- 甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

11.N-{[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

12.N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

13.N-甲基-N-({4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2-基} 甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

14.2-{[甲基(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5- 甲酰胺；

15.N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

16.N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

17.N-[2-(甲基氨基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

18.N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

19.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹 啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

20.N-甲基-N-({4-[(2-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲 基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

21.N-({4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基羰基]-1H-苯并 咪唑-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

22.N-{[4-(六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

23.N-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲基 -5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

24.N-甲基-N-({4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

25.N-甲基-N-({4-[3-(1-哌啶基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

26.N-{[4-(3-氨基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8- 四氢-8-喹啉胺；

27.2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[3-(4-吗啉基) 丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

28.N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

29.2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-3-吡咯烷基- 1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

30.N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨 基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

31.N-({4-[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲 基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

32.N-({4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N- 甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

33.N-甲基-N-({4-[(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基)羰基]-1H- 苯并咪唑-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

34.[2-(二甲基氨基)乙基](2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)胺；

35.甲基[2-(甲基氨基)乙基](2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)胺；

36.[2-(二甲基氨基)乙基]甲基(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨 基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)胺；

37.N-甲基-N-({4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2-基} 甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

38.N-(1-甲基乙基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

39.N-(1-甲基乙基)-N-({4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪 唑-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

40.N-{1-甲基-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

41.N-甲基-N-{1-甲基-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基] 乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

42.N-({4-[4-(氨基乙酰基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N- 甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

43.(8R)-N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

44.(8S)-N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

45.(8R)-N-乙基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

46.(8S)-N-乙基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

47.(8R)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-丙 基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

48.(8S)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-丙 基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

49.(8S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑- 2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

50.(8R)-N-(环丙基甲基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑- 2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

51.(8S)-N-(环丙基甲基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑- 2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

52.(8S)-N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1H-苯并 咪唑-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

53.(8S)-N-乙基-N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]- 1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

54.(8S)-N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1H-苯并 咪唑-2-基}甲基)-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

55.(8S)-N-甲基-N-({4-[(1R，5R)-7-甲基-3，7-二氮杂二环并[3.3.1] 壬-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

56.N-环丙基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

57.(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

58.(8S)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-{2- [(苯基甲基)氧基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

59.2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}[(8S)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}乙醇；

60.3-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}[(8S)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}-1-丙醇；

61.(8S)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-(苯 基甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

62.N-甲基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

63.N-乙基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

64.N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N- 丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

65.N-(环丙基甲基)-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪 唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

66.(8S)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

67.(8S)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

68.(8S)-N-{[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

69.(8S)-N-{[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-N-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

70.(8S)-N-乙基-N-{[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

71.N-{[5-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲 基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

72.N-{[4-氯-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲 基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

73.N-甲基-N-{(1R)-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

74.N-甲基-N-{(1R)-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2- [(苯基甲基)氧基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

75.N-甲基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2- [(苯基甲基)氧基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

76.N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

77.(8R)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

78.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨 基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

79.2-{{[1-甲基-7-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}[(8S)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}乙醇；

80.3-{{[1-甲基-7-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}[(8S)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}-1-丙醇；

81.2-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}乙醇；

82.3-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}-1-丙醇；

83.N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-胺；

84.N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6，7，8，9-四 氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-胺；

85.N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-胺；

及其药学上可接受的盐或酯。

本发明的一个发明包括选自以下的化合物：

1.N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢 -8-喹啉胺；

2.N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

3.N-甲基-N-({4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲 基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

4.N-甲基-N-({4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲 基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

5.N-(1-甲基乙基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

6.(8R)-N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

7.(8S)-N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

8.(8S)-N-乙基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

9.(8S)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-丙基 -5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

10.(8S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑- 2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

11.(8S)-N-(环丙基甲基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑- 2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

12.(8S)-N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1H-苯并 咪唑-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

13.(8S)-N-乙基-N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]- 1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

14.(8S)-N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1H-苯并 咪唑-2-基}甲基)-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

15.2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}[(8S)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}乙醇；

16.3-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}[(8S)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}-1-丙醇；

17.(8S)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-(苯 基甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

18.N-甲基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

19.N-乙基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

20.N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N- 丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

21.N-(环丙基甲基)-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪 唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

22.(8S)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

23.(8S)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

24.(8S)-N-{[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

25.(8S)-N-{[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-N-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

26.(8S)-N-乙基-N-{[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

27.(8S)-N-乙基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

28.(8R)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

29.(8S)-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

30.(8S)-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-N-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

31.2-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}乙醇；

32.3-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}-1-丙醇；

33.N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-胺；

34.N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-胺；

及其药学上可接受的盐或酯。

本发明的一个方面包括选自以下的化合物：

1.N-甲基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

2.N-乙基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

3.N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-丙 基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

4.N-(环丙基甲基)-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑- 2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

5.(8S)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

6.(8S)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

7.(8S)-N-{[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

8.(8S)-N-{[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- N-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

9.(8S)-N-乙基-N-{[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

10.(8S)-N-乙基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

11.(8R)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

12.(8S)-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

13.(8S)-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-N-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

14.2-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}乙醇；

15.3-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}-1-丙醇；

及其药学上可接受的盐或酯。

本发明的一个方面包括基本上同前文定义的涉及任一实施例的 化合物。

本发明的一个方面包括含有一种或多种本发明化合物和药学上 可接受的载体的药用组合物。

本发明的一个方面包括用作活性治疗物质的一种或多种本发明 化合物。

本发明的一个方面包括用于治疗或预防由不适当的CXCR4活性 引起的疾病和病症的一种或多种本发明化合物。

本发明的一个方面包括用于治疗或预防由不适当的CCR5活性 引起的疾病和病症的一种或多种本发明化合物。

本发明的一个方面包括用于治疗或预防HIV感染、与造血有关 的疾病；控制化疗副作用；增加骨髓移植成功率；促进伤口愈合和 烧伤处理；抗白血病中的细菌感染；炎症；炎性或过敏性疾病；哮 喘；过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎、迟发型 过敏反应、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维变性、系统性红斑狼疮、 关节强硬性脊椎炎、全身性硬化、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮 肌炎、全身性过敏症或过敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏、自身 免疫性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、 重症肌无力、青少年糖尿病、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎 (autoimmune throiditis)、移植物排斥、同种移植物排斥、移植物抗宿 主疾病、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎(ulcerative colitus)、脊椎关节病、硬皮病、银屑病、T-细胞介导的银屑病、炎性 皮肤病、皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、 脉管炎；环死性、皮肤性、过敏性脉管炎；嗜酸性肌炎(eoosinophilic myotis)、嗜酸性筋膜炎；和脑、乳腺、前列腺、肺或造血(haematopoetic) 组织癌的一种或多种本发明化合物。优选所述病症或疾病是HIV感 染、类风湿性关节炎、炎症或癌症。

本发明的一个方面包括一种或多种本发明化合物在制备用于治 疗或预防受趋化因子受体调节的病症或疾病的药物中的用途。优选 所述趋化因子受体是CXCR4或CCR5。

本发明的一个方面包括一种或多种本发明化合物在制备用于以 下疾病的药物中的用途：治疗或预防HIV感染、与造血有关的疾病； 控制化疗副作用；增加骨髓移植成功率；促进伤口愈合和烧伤处理； 抗白血病中的细菌感染；炎症；炎性或过敏性疾病；哮喘；过敏性 鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎、迟发型过敏反应、 间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维变性、系统性红斑狼疮、关节强硬 性脊椎炎、全身性硬化、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮肌炎、全 身性过敏症或过敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏、自身免疫性疾 病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌 无力、青少年糖尿病、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植 物排斥、同种移植物排斥、移植物抗宿主疾病、炎性肠道疾病、节 段性回肠炎、溃疡性结肠炎；脊椎关节病、硬皮病；银屑病、T-细胞 介导的银屑病、炎性皮肤病、皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接 触性皮炎、荨麻疹、脉管炎、环死性、皮肤性、过敏性脉管炎、嗜 酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；和脑、乳腺、前列腺、肺或造血组织癌。 优选所述用途涉及其中所述病症或障碍是HIV感染、类风湿性关节 炎、炎症或癌症的药物。

本发明的一个方面包括治疗或预防受趋化因子受体调节的病症 或疾病的方法，该方法包括给予一种或多种本发明化合物。优选所 述趋化因子受体是CXCR4或CCR5。

本发明的一个方面包括用于以下用途的方法：治疗或预防HIV 感染、与造血有关的疾病；控制化疗副作用；增加骨髓移植成功率； 促进伤口愈合和烧伤处理；抗白血病中的细菌感染；炎症；炎性或 过敏性疾病；哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸 性肺炎、迟发型过敏反应、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维变性、 系统性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬化、斯耶格伦氏综 合征、多肌炎或皮肌炎、全身性过敏症或过敏反应、药物过敏、昆 虫叮咬过敏、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、 系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病、肾小球性肾炎、自 身免疫性甲状腺炎、移植物排斥、同种移植物排斥、移植物抗宿主 疾病、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎；脊椎关节病、 硬皮病；银屑病、T-细胞介导的银屑病、炎性皮肤病、皮炎、湿疹、 特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、脉管炎、环死性、皮肤 性、过敏性脉管炎、嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；和脑、乳腺、前 列腺、肺或造血组织癌，该方法包括给予一种或多种本发明化合物。

本发明的一个方面包括治疗和预防以下疾病的方法：HIV感染、 类风湿性关节炎、炎症或癌症，该方法包括给予一种或多种本发明 化合物。

                    发明详述

在其认可的含义范围内使用术语。以下定义意欲阐明，但不限 制所定义的术语。

本文中使用的术语“烷基”是指直链或支链烃，优选所述烃具有 1-12个碳原子。本文中使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙 基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基。 在一个方面，烷基可任选被环烷基、羟基或氧代中的至少一个取代。

在用于本说明书全文时，优选的原子例如碳原子数由例如短语 “Cx-Cy烷基”代表，Cx-Cy烷基是指含有指定碳原子数的本文定义的烷 基。类似的术语也适用于其它优选的术语和范围。

本文中使用的术语“链烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的直 链或支链脂族烃。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基等。

本文中使用的术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键的直链 或支链脂族烃。实例包括但不限于乙炔基等。

本文中使用的术语″亚烷基″是指任选取代的直链或支链二价烃 基，优选所述支链二价烃基具有1-10个碳原子。本文中使用的″亚烷 基″的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等。 优选的取代基包括烷基、羟基或氧代。

本文中使用的术语″亚链烯基″是指直链或支链二价烃基，优选所 述二价烃基具有1-10个碳原子，含有一个或多个碳-碳双键。实例包 括但不限于1，2-亚乙烯基、亚烯丙基或2-亚丙烯基等。

本文中使用的术语″亚炔基″是指直链或支链二价烃基，优选所述 二价烃基具有1-10个碳原子，含有一个或多个碳-碳三键。实例包括 但不限于亚乙炔基等。

本文中使用的术语“环烷基”是指任选取代的非芳族环烃。示例 性“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。 本文中使用的术语“环烷基”包括任选取代的稠合的多环饱和烃和芳环 系统，即具有小于非累积双键的最大数目的多环烃，例如当饱和烃 环(例如环戊基环)与芳环(本文中的“芳基”例如苯环)稠合时，形成例 如基团例如茚满。优选的取代基包括烷基、链烯基、炔基、烷氧基、 羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和 烷基氨基。

本文中使用的术语“环烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的任 选取代的非芳族环烃，所述环烃任选包括可与环烯基连接的亚烷基 联系物。示例性“环烯基”包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯 基、环己烯基和环庚烯基。优选的取代基包括烷基、链烯基、炔基、 烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、 氨基和烷基氨基。

本文中使用的术语″亚环烷基″是指任选取代的二价非芳族环烃。 示例性“亚环烷基”包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚 环己基和亚环庚基。优选的取代基包括烷基、羟基或氧代。

本文中使用的术语″亚环烯基″是指含有一个和多个碳-碳双键的 任选取代的非芳族二价环烃。示例性“亚环烯基”包括但不限于亚环丙 烯基、亚环丁烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基和亚环庚烯基。

本文中使用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有一或多个不饱和度 并还含有一个或多个杂原子的任选取代的单环或多环系统。优选的 杂原子包括N、O和/或S，包括N氧化物、硫氧化物和二氧化物。 更优选所述杂原子是N。

优选杂环是完全饱和或具有1个或多个不饱和度的3元-12元 环。此类环可任选与一个或多个其它“杂环”或环烷基环稠合。“杂环” 基的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二氧六环、1，3-二氧六 环、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。优选的取 代基包括烷基、-(C＝O)烷基、-SO2烷基、链烯基、炔基、烷氧基、 羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和 烷基氨基。杂环上的取代基可与碳原子或杂原子连接。

本文中使用的术语“芳基”是指任选取代的苯环或任选取代的稠 合的苯环系统，例如蒽、菲或萘环系统。“芳基”的实例包括但不限于 苯基、2-萘基和1-萘基。优选的取代基包括烷基、链烯基、炔基、 烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、 氨基和烷基氨基。

本文中使用的术语“杂芳基”是指任选取代的5元-7元单环芳环， 或含有两个此类芳环的任选取代的稠合双环芳环系统。这些杂芳环 含有一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中N氧化物、硫氧化物和二 氧化物可允许杂原子取代。优选所述杂原子是N。

本文中使用的“杂芳基”的实例包括但不应限于呋喃、噻吩、吡 咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、_唑、异_唑、_二唑、噻二 唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、 苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑基(benzimidizolyl)、咪唑并吡啶基、 吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。优选的取代基包括烷基、链烯基、 炔基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、 酰胺、氨基和烷基氨基。

本文中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

本文中使用的术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的本文 定义的烷基。在本发明中使用的支链或直链“卤代烷基”的实例包括但 不限于被一个或多个卤素例如氟代、氯代、溴代、和碘代独立取代 的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应 解释为包括此类取代基如全氟烷基等。

本文中使用的术语“烷氧基”是指-OR’基团，其中R’为已定义的 烷基。

本文中使用的术语“环烷氧基”是指-OR’基团，其中R’为已定义 的环烷基。

本文中使用的术语“烷氧基羰基”是指基团，例如：

其中R’代表如本文定义的烷基。

本文中使用的术语“芳氧基羰基”是指基团，例如：

其中Ay代表如本文定义的芳基。

本文中使用的术语“硝基”是指-NO2基团。

本文中使用的术语“氰基”是指-CN基团。

本文中使用的术语“叠氮基”是指-N3基团。

本文中使用的术语氨基是指-NR’R”基团，其中R’和R”独立代 表H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。同 样，术语“烷基氨基”包括与氨基连接的亚烷基联系物。本文中使用的 “烷基氨基”的实例包括基团，例如-(CH2)xNH2，其中优选x为1-6。

本文中使用的术语“酰胺”是指-C(O)NR’R”基团，其中R’和R” 独立代表H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳 基。本文中使用的“酰胺”的实例包括基团，例如- C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2等。

在本说明书全文中使用的短语“任选取代的”或其其它变化形式 表示任选的取代，包括用一个或多个取代基进行的多级取代。该术 语应准确或无歧义地解释本文中所述或具体图例中所示取代模式。 更准确地说，本领域普通技术人员会意识到该术语包含提供明显的 修饰，这种修饰包括在附属权利要求的范围内。

式(I)化合物可具有一种以上的结晶形式，它是一种称为多晶形 的特性，且此类多晶形式(多晶形)在式(I)范围内。通常因温度、压力 或二者变化可产生多晶型。改变结晶方法也可产生多晶型。可通过 本领域中已知的各种物理特性例如x射线衍射图案、溶解度和熔点 区分多晶型。

本文中所述某些化合物含有一个或多个子性中心，或因此可能 存在多种立体异构体。本发明范围包括立体异构体的混合物和纯对 映体，或富含对映体和/或非对映体的混合物。式(I)代表的化合物的 各异构体及其任何完全或部分平衡的混合物也包括在本发明范围 内。本发明还包括上式代表的化合物的各异构体与其其中一个或多 个手性中心反转的异构体的混合物。

一般来说，但并非绝对，本发明的盐是药学上可接受的盐。包 括在术语“药学上可接受的盐”中的盐是指本发明化合物的无毒盐。本 发明化合物的盐可包括酸加成盐。代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸 盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、依地 酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、 乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡 庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇基阿散酸盐 (glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明 (hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺 酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃 酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾、粘酸盐、萘磺酸盐、 硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、 泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠 盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸 盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide、三甲铵和戊酸盐。药学上 不可接受的其它盐可用于制备本发明化合物，应视为形成本发明的 另一方面。

本文中使用的术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中，式I化 合物其或盐或生理学上的功能衍生物)和溶剂形成的可变化学计量的 复合物。用于本发明的此类溶剂不应干扰溶质的生物活性。适宜的 溶剂的非限制性实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所 用的溶剂是药学上可接受的溶剂。适宜的药学上可接受的溶剂的非 限制性实例包括水、乙醇和乙酸。最优选，所用的溶剂是水。

本文中使用的术语“生理学上的功能衍生物”是指本发明化合物 的任何药学上可接受的衍生物，当将其给予哺乳动物时，可(直接或 间接)提供本发明化合物或其活性代谢物。无须不合适的实验，本领 域技术人员就能知晓此类衍生物，例如酯和酰胺。可参考Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷：Principles and Practice中的讲授，有关生理学上的功能衍生物方面的讲授通过 引用结合到本文中。

本文中使用的术语″有效量″表示由例如研究人员或临床医师正在 寻找的引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的药物或药用 物质的量。术语“治疗有效量”表示与未接受这种量的相应患者相比， 产生改善治疗、愈合、预防或缓解疾病、病症或副作用或延缓疾病 或病症发展速度的任何量。该术语也包括在其有效增强正常生理功 能的量的范围内。

本文中使用的术语“调节剂”应包括拮抗剂、激动剂、反向激动 剂、部分激动剂或部分拮抗剂、抑制剂和激活剂。在本发明的一个 优选的实施方案中，通过抑制HIV与趋化因子受体例如靶细胞的 CXCR4和/或CCR5结合，化合物证实具有抗HIV感染的保护作用。 本发明包含包括使靶细胞与有效抑制病毒与趋化因子受体结合的量 的化合物的方法。

除趋化因子受体在HIV感染中所起的作用外，该类受体还涉及 很多种疾病。因此，CXCR4调节剂还具有治疗与造血有关的疾病的 治疗作用，包括但不限于控制化疗的副作用、增加骨髓移植的成功 概率、促进伤口愈合和烧伤治疗，以及抵抗白血病中的细菌感染。 此外，这些化合物还具有治疗与炎症有关的疾病的作用，包括但不 限于炎性或过敏性疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病、过 敏性肺炎、嗜酸性肺炎、迟发型过敏反应、间质性肺病(ILD)(例如特 发性肺纤维变性或与类风湿性关节炎有关的ILD、系统性红斑狼疮、 关节强硬性脊椎炎、全身性硬化、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮 肌炎)；全身性过敏症或过敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏；自身 免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑 狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病；肾小球性肾炎、自身免疫性甲 状腺炎；包括同种移植物排斥或移植物抗宿主疾病在内的移植物排 斥；肠炎例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病； 银屑病(包括T-细胞介导的银屑病)和炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、 特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、脉管炎(例如环死性、皮 肤性和过敏性脉管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；和癌症。

用于治疗时，治疗有效量的式(I)化合物及其盐、溶剂化物以及 生理学上的功能衍生物可以作为原料化学品的形式给药。还可以药 用组合物的形式提供活性成分。

因此，本发明还提供含有有效量的式(I)化合物及其盐、溶剂化 物以及生理学上的功能衍生物，和一种或多种药学上可接受的载体、 稀释剂或赋型剂的药用组合物。式(I)化合物及其盐、溶剂化物以及 生理学上的功能衍生物同本文中所述。按照与制剂中的其它成分配 伍并对药用组合物的接受者无害的原则，此类载体、稀释剂或赋型 剂必须是可接受的。

按照本发明的另一方面，还提供制备药用制剂的方法，该方法 包括使式(I)化合物及其盐、溶剂化物以及生理学上的功能衍生物与 一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂混合。

本发明化合物的治疗有效量将取决于多种因素。例如用药者的 种属、年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重性、制剂的性质 和给药途径均是要考虑的因素。治疗有效量最终应由主治医师或兽 医判断。尽管如此，治疗身体虚弱的人的式(I)化合物的有效量通常 应在0.1-100mg/kg用药者体重(哺乳动物)/每日范围内。更通常，该 有效量应在0.1-10mg/kg体重/每日范围内。因此，对于70kg成年哺 乳动物，一个每日实际量的实例通常为7-700mg。可按每日单剂量 或每日多次(例如2、3、4、5或更多次)分剂量但总日剂量相同的方 式给予该剂量。可按有效量的式(I)化合物本身的某个比率决定盐、 溶剂化物或其生理学上的功能衍生物的有效量。相似的剂量应适合 治疗本文中涉及的其它病症。

可以含有预定量的活性成分/每单位剂量的单位剂量形式提供药 物制剂。根据所治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重和状况， 作为非限制性实例，该单位可含有0.5mg-1g式(I)化合物。优选的 单位剂量制剂是含有上文中阐述的日剂量或分剂量，或其适当分数 的活性成分的那些。可通过药剂领域中任何熟知的方法制备此类药 物制剂。

可通过任何适宜的途径适当地给予药物制剂，例如通过口服(包 括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、阴道或 肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。可通过药剂领域中任 何已知方法，例如通过使活性成分与载体或赋型剂结合在一起制备 此类制剂。作为并不表示限制本发明的实例，据信与其它途径相比， 优选本发明化合物对某些病症和疾病有效的某些途径。

可通过以下独立单位提供适宜口服给药的药物制剂，例如胶囊 或片剂；散剂或颗粒剂；各自含有水或非水液体的溶液剂或混悬剂； 食用泡沫或whips；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。例如，在 口服给药的片剂或胶囊形式中，活性药物成分可与口服无毒的药学 上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等结合。通常，可通过将 化合物粉碎成合适的微小体积，并与适宜的药用载体例如食用碳水 化合物例如淀粉或甘露醇混和制备散剂。也可加入矫味剂、防腐剂、 分散剂和着色剂。

可通过制备粉末、液体或混悬液混合物，及用明胶或某些其它 适宜的壳物质包胶制备胶囊。可将助流剂和润滑剂例如硅胶、滑石 粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入混合物中，然后包胶。 还可加入崩解剂或增溶剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便在 消化胶囊时，改善药物的利用度。此外，在需要或必要时还可将合 适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入混合物中。合适的粘合 剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β乳糖、玉米甜味剂、 天然和合成胶质例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、 聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸 钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限 于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。

例如，可通过制备粉末混合物，制粒或压缩成块，加入润滑剂 和崩解剂，压制成片来配制片剂。可通过使适当粉碎的化合物与稀 释剂或上述基质混和制备粉末混合物。任选的成分包括粘合剂例如 羧甲基纤维素、藻酸盐(aliginates)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶液阻 滞剂例如石蜡、重吸收促进剂例如季铵盐和/或吸收剂例如皂土、高 岭土或磷酸氢二钙。可用粘合剂例如糖浆剂、淀粉糊、阿拉伯胶或 纤维素或高分子物质的溶液，将粉末混合物湿法制粒，然后施压过 筛。作为备选制粒方法，可使粉末混合物快速通过压片机，形成不 规则的块状，击碎成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉 或矿物油润滑颗粒，防止与片剂形成冲粘连。然后将润滑混合物压 制成片剂。也可使本发明化合物与自由流动的惰性载体混和，不经 制粒或压缩块状过程直接压制成片剂。可提供由虫胶封闭包衣、糖 或高分子物质包衣和蜡抛光包衣组成的清晰或不透明的保护性包 衣。可将色素加入这些包衣层，以区分不同单位剂量。

可将口服流体例如溶液、糖浆剂和酏剂制成剂量单位形式，以 便一给定量的单位含有预定量的化合物。可通过例如将化合物溶于 适当矫味的水溶液中制备糖浆剂，而酏剂可用无毒醇类溶媒制备。 通常可通过将化合物分散在无毒溶媒中制备混悬剂。还可以加入增 溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇酯；防 腐剂；矫味添加剂例如欧薄荷油，或天然甜味剂、糖精或其它人造 甜味剂等。

可酌情将口服给药的剂量单位制剂微囊化。也可通过例如包衣 或将将物质微粒包埋在聚合物、蜡等中将该制剂制成长效或缓释剂 型。

还可以脂质体递药系统的形式例如小单层脂质体、大单层脂质 体和多室脂质体给予式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学上的功 能衍生物。可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂制备脂质体。

还可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的独立载体， 递送式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物。

也可将化合物与用作靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类 聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙 烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧乙 烯聚赖氨酸。此外，可使此类化合物与以下可用于实现控制释放药 物的可生物降解的聚合物偶联；例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟丁酸、 聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交 联或两性嵌段共聚物。

可以作为与使用者的表皮保持紧密接触的可分离贴剂提供适宜 透皮给药的药用制剂。例如，可通过在Pharmaceutical Research，3(6)， 318(1986)中概述的电离子渗入疗法，由贴剂递送活性成分，有关此 类递药系统通过引用结合到本文中。

可将适宜局部给药的药用制剂配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、 洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。

当用于治疗眼睛或其它外部组织例如口腔和皮肤时，此类制剂 可作为局部软膏剂或霜剂使用。当配制在软膏剂中时，可将石蜡或 水-可混溶软膏基质与活性成分一起使用。或者，可将活性成分用水 包油基质或油包水基质配制在霜剂中。

适宜局部给予眼睛的药用制剂包括其中活性成分溶于或悬浮于 适当的载体，尤其水溶剂中的滴眼液。

适宜在口腔中局部给药的药用制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

适宜鼻给药的其中载体是固体的药用制剂包括具有粒径在20- 500微米范围内的粗粉末。给予该粉末的方式是用鼻吸入，即通过将 鼻贴近盛粉末的容器，通过鼻道从中迅速吸入。用作鼻喷雾机或鼻 滴剂，给予其中载体为液体的合适制剂包括活性成分的水性或油性 溶液。

适宜吸入给药的药用制剂包括可通过各种计量剂量压力气雾 剂、喷雾器或吹入器产生的细粉尘颗粒或薄雾。

可用栓剂或灌肠剂提供适宜直肠给药的药用制剂。

可用以下剂型提供适宜阴道给药的药用制剂：阴道栓剂、卫生 栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂。

适宜肠胃外给药的药用制剂包括水或非水无菌注射溶液，该溶 液可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期用药者的血液等 渗的溶质；和可包含悬浮剂和增稠剂的水和非水无菌混悬液。可用 单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和针瓶提供制剂，并且可在 冻干(冷冻干燥)条件下储存，临用前，仅需要加入无菌液体载体例如 注射用水。可由无菌粉末、颗粒和片剂临时用注射溶液。

除上述具体成分外，制剂可包含本领域中相关制剂类型的其它 常用物质。例如，适宜口服给药的制剂可包含矫味剂或着色剂。

可单独或与其它治疗药物联合在一起使用本发明化合物及其 盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物。可一起或分别给予式(I)化 合物和其它药物活性物质，当分别给药时，可按任何顺序，同时或 序贯给药。应选择式(I)化合物和其它药物活性剂的量和给药的相对 时间，以便达到需要的协同疗效。可通过按以下形式，同时联合给 药式(I)化合物及其盐、溶剂化物或其生理学上的功能衍生物和其它 治疗药物：(1)含有两种化合物的单一药物组合物；或(2)不同的药 物组合物，各自含有其中一种化合物。或者，可按序贯方式，分别 给予联合药物，其中先一种治疗药物，后给予另一种，反之亦然。 此类序贯给药的时间间隔可长可短。

本发明化合物可用于治疗多种疾病和病症，同样，本发明化合 物可与多种其它可用于治疗或预防那些疾病或病症的合适药物联合 使用。此类化合物可与任何其它药用组合物联合使用，其中这种联 合疗法可用于调节趋化因子受体活性，因而预防和治疗炎性和/或免 疫调节性疾病。

本发明可与一种或多种可用于预防或治疗HIV的药物联合使 用。此类药物的实例包括：

核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、 扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定(stavidine)、阿德福韦、阿德福韦、 二匹伏酯、福齐夫定、todoxil和类似药物；

非核苷酸逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药物，例如 immunocal、奥替普拉等)，例如奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、洛 韦胺、immunocal、奥替普拉和类似药物；

蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那 韦、aprenavir、帕利那韦、拉西那韦和类似药物；

进入抑制剂，例如T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、 BMS-806、5-螺旋弹性蛋白和类似药物；

整联蛋白酶抑制剂，例如L-870、180和类似药物；

芽殖抑制剂，例如PA-344和PA-457和类似药物；和

其它CXCR4和/或CCR5抑制剂，例如Sch-C、Sch-D、TAK779、 UK427、857、TAK449以及在WO 02/74769、PCT/US03/39644、 PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、 PCT/US03/39740和PCT/US03/39732中公开的那些，和类似药物。

本发明化合物与HIV药物联合的范围不限于上述那些，但原则 上包括与任何可用于治疗HIV的药物成分的联合。正如所述，在此 类联合中，可分别或一起给予本发明化合物和其它HIV药物。此外， 可在给予其它药物之前或之后给予一种药物，或同时给予一种药物 和其它药物。

可通过包括熟知的标准合成方法在内的多种方法制备本发明化 合物。以下阐述说明性的一般合成方法，然后在工作实施例中制备 本发明的具体化合物。

在所有下述实施例中，按照合成化学的一般原则，在必要时对 敏感或活性基团使用保护基团。按照有机合成的标准方法(T.W.Green and P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，有关保护基团的内容通过引用结合到本文中)处理保护 基团。在化合物合成的便利阶段，用本领域技术人员显而易见的方 法容易地除去这些基团。方法、反应条件和实施它们的顺序的选择 要与制备式(I)化合物的方法一致。

本领域技术人员会意识到式(I)化合物中是否存在立体中心。因 此，本发明范围包括所有可能的立体异构体，不但包括外消旋化合 物，而且包括各对映体。当需要化合物的单一对映体时，可通过立 体有择合成；拆分终产物或任何便利的中间体，或通过本领域中已 知的手性层析方法得到这种对映体。可通过本领域中已知的任何适 当的方法完成拆分终产物、中间体或原料。参见例如E.L Eliel，S.H. Wilen和L.N.Mander的Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience，1994)，有关立体化学的内容通过引用结合到本 文。

                    实验部分

缩写：

本文中使用的符号和用于这些方法、流程和实施例中的惯例与 目前科学文献，例如Journal of the American Chemical Society或the Journal of Biological Chemistry中使用的那些一致。下列缩写尤其可

用于实施例和说明书全文：

g(克)；              mg(毫克)；

L(升)；              mL(毫升)；

μL(微升)；          psi(磅/英寸2)；

M(摩尔)；            mM(毫摩尔)；

Hz(赫兹)；           MHz(兆赫兹)；

mol(摩尔)；          mmol(毫摩尔)；

RT(室温)；           h(小时)；

min(分钟)；          TLC(薄层层析)；

mp(熔点)；           RP(反相)；

Tr(保留时间)；       TFA(三氟乙酸)；

TEA(三乙胺)；        THF(四氢呋喃)；

TFAA(三氟乙酸酐)；   CD3OD(氘化甲醇)；

CDCl3(氘化氯仿)；   DMSO(二甲基亚砜)；

SiO2(硅胶)；        atm(大气压)；

EtOAc(乙酸乙酯)；    CHCl3(氯仿)；

HCl(盐酸)；          Ac(乙酰基)；

DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；    Me(甲基)；

Cs2CO3(碳酸铯)；   EtOH(乙醇)；

Et(乙基)；           tBu(叔丁基)；

MeOH(甲醇)           p-TsOH(对甲苯磺酸)；

MP-TsOH(来自Argonaut Technologies的与等量p-TsOH结合的 聚苯乙烯树脂)

EDC：        1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

HOBT：       1-羟基苯并三唑

HBTU：       O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐

BOPCl：      二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯

MP-碳酸盐：  大孔性甲基聚苯乙烯碳酸三乙铵

除另有所指外，所有温度用℃(摄氏度)表示。除另有说明外，所 有反应均在室温下进行。

在Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400仪器或 General Electric QE-300上记录1H-NMR谱。按百万分数(ppm，δ单位) 表示化学位移。偶合常数按赫兹(Hz)单位表示。分裂模式说明表观多 重性，表示为s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰) 或br(宽峰)。

在Micromass Ltd.，Altricham，UK的Micromass Platform或ZMD 质谱仪上，使用大气压化学离子化(APCI)或电喷雾离子化(ESI)得到 质谱。

用分析型薄层层析核实无法分离它们，或它们在整个表征过程 中非常不稳定以及随反应进程而变化的中间体纯度。

可通过Ab Initio Vibrational Circular Dichroism(VCD)光谱指定化 合物的绝对构型。用Bomem Chiral RTM VCD分光光度计，在2000 和800cm-1范围内扫描，在CDCl3中得到实验VCD谱。用Gaussian 98 Suite计算程序计算VCD模型光谱。通过将该实验光谱与通过计算的 具有(R)-或(S)-构型的模型结构的VCD光谱对比，进行立体化学归 属。有关这种光谱的描述有：J.R.Chesseman，M.J.Frisch，F.J.Devlin and P.J.Stephens，Chem.Phys.Lett.252(1996)211；P.J.Stephens and F.J.Devlin，Chirality 12(2000)172；and Gaussian 98，Revision A.11.4， M.J.Frisch et al.，Gaussian，Inc.，Pittsburgh PA，2002，其通过引用结合 到本文中。

可通过流程1制备其中所有变量定义同本文，尤其其中R为H， t为1的式(I)化合物。可按本领域技术人员知晓的类似方式制备其中 t为0或2的式(I)化合物。

流程1

更尤其是，可在还原条件下，通过使式(II)化合物与化合物(IV) 反应，或者使式(III)化合物与式(V)化合物反应制备式(I)化合物。可 在惰性溶剂中，在还原剂的存在下，通过用式(IV)或(V)化合物分别 处理式(II)或(III)化合物，进行还原性胺化。可将反应物加热至50-150℃ 或在环境温度下操作。合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氢 呋喃、乙腈、甲苯等。典型的还原剂是硼氢化钠、氰基硼氢化钠、 三乙酸基硼氢化钠等。任选，反应在酸例如乙酸等的存在下进行。

可按文献(J.Org.Chem.，2002，67，2197-2205，有关这种合成通过 引用结合到本文中)中所述制备式(II)化合物。可用有机合成领域技术 人员熟知的方法，通过将式(II)化合物还原性胺化，制备式(III)化合 物。可通过类似于文献(Tet.Lett.1998，39，7467-7470；WO02/092575； WO03/053344；WO03/106430；Science of Synthesis 2002，12，529-612； 有关这种合成通过引用各自结合到本文中)中所述方法制备式(IV)和 (V)化合物。

流程2

可按流程2中概述方法，通过使式(III)化合物与其中LV是离去 基团(例如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根)的式(VI)化合物反应制备式(I) 化合物，其中t为1，每个R为H，所有其它变量定义同上。通常在 合适的溶剂中，任选在碱的存在下，任选加热进行缩合反应。合适 的溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、乙腈、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰 胺等。合适的碱包括三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙 胺、碳酸钾、碳酸钠等。可在室温或任选加热至30-200℃进行反应。 可任选将催化剂例如碘化钾、碘化叔丁铵等加入反应混合物中。

可按与文献(Bioorg Med.Chem.Lett.2003，13，3177；Bioorg.Med. Chem.2004，12，5181，有关这种合成通过引用结合到本文中)中所述 的类似方式制备式(VI)化合物。

流程3

更尤其是，可在酸性条件下，任选加热处理式(XVIII)化合物制 备其中t为1，每个R为H，所有其它变量定义同上的式(I)化合物。 可任选在惰性溶剂的存在下，用合适的酸处理式(XVIII)化合物进行 该反应。反应可在加热至50-200℃或在环境温度下操作。合适的酸 包括乙酸、三氟乙酸、盐酸等。可用酸作溶剂进行反应。其它合适 的溶剂包括四氢呋喃、乙腈、甲苯等。

更尤其是，可按下述，通过使式(XII)化合物与式(XVII)化合物 偶合制备式(XVIII)化合物。可用有机合成领域技术人员熟知的多种 偶合试剂(例如EDC、HOBt/HBTu；BOPCl)进行该偶合。该反应可在 加热或在环境温度下进行。适宜该反应的合适溶剂包括乙腈、四氢 呋喃等。式(XII)化合物有市售，或可通过文献中的已知方法制备。 可由四氢喹啉-8-酮和被保护的甘氨酸衍生物，通过还原性胺化，然 后脱保护制备式(XVII)化合物。

可按流程4中概述的方法制备式(I)化合物，其中Z是合适的保 护基团，t为1，R为H，所有其它变量的定义与式(I)化合物中相同。 可按本领域技术人员知晓的类似方式制备其中t为0或2的式(I)化合 物。

流程4

可通过在酸性条件下，任选加热处理式(XI)化合物制备式(I)化合 物，其中t为1，每个R为H，所有其它变量同前文定义。可任选在 惰性溶剂例如但不限于四氢呋喃、乙腈、甲苯等存在下，通过用合 适的酸处理式(XI)化合物进行该反应。可将反应物加热至50-200℃ 或在环境温度下操作。合适的酸包括乙酸、三氟乙酸、盐酸等。该 反应可用酸作为溶剂进行。

更尤其是，可按下述，通过使式(X)化合物与式(IX)化合物偶合 制备式(XI)化合物。可用有机合成领域技术人员熟知的多种偶合试剂 (例如EDC、HOBt/HBTu；BOPCl)进行该偶合。该反应可在加热或在 环境温度下进行。适宜该反应的合适溶剂包括乙腈、四氢呋喃等。

可通过文献中已知的方法(例如由3-氯-2-硝基苯胺)制备式(X)化合 物。可由式(II)化合物和保护的甘氨酸衍生物(VIII)，通过还原性胺化， 随后脱保护制备式(IX)化合物。或者，可由式(III)化合物和式(VII)化 合物，通过有机合成领域技术人员熟知的方法制备式(IX)化合物。

可按照流程4，用本领域技术人员知晓的非甘氨酸的氨基酸制备 其中一个或两个R不为H，所有其它变量定义同式(I)的式(I)化合物。

可按照流程5制备I-B化合物，其中R3为H；t为1；每个R为 H；W为烷基或另一个适当的保护基团，所有其它变量定义同本文。

流程5

通常，制备其中R3为H，所有其它变量定义同上文的式(I-B)化 合物的方法包括以下步骤：

a)使式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应，随后还原，形成 式(X-A)化合物；和

b)使式(X-A)化合物与式(IX)化合物偶合，伴随加热下用酸处理 偶合产物，形成式I-B化合物。

更尤其是，可通过使式(X-A)化合物与式(IX)化合物偶合，然后 用酸处理，制备式(I-B)化合物。典型的偶合试剂包括EDC、HOBt/HBTu 和BOPCl。可在酸性条件下，任选加热处理酰胺中间体，制备式(I-B) 化合物。也可任选在惰性溶剂的存在下，通过用适当的酸处理进行 该反应。合适的酸包括乙酸、三氟乙酸、盐酸等。适宜该反应的合 适溶剂包括乙腈、四氢呋喃等。可加热至50-200℃或在环境温度下 进行该反应。可用酸作溶剂进行反应。其它合适的溶剂包括甲苯等。 可按前述制备式(IX)化合物。

可任选在溶剂中，任选加热或在微波炉中，通过缩合，随后还 原，由式(XII)化合物和式(XIII)化合物制备式(X-A)化合物。式(XII)和 (XIII)化合物容易购买到或可通过有机化学领域技术人员熟知的条件 制备。

流程6

通常，制备其中t为1，R3为烷基，W为烷基或适当的保护基 团；且所有其它变量定义同上文的式I-B化合物的方法包括以下步 骤：

a)由式(X-A)化合物和保护的甘氨酸制备式(XIV)化合物；

b)由式(XIV)化合物制备式(XV)化合物；

c)由(XV)化合物制备式(XVI)化合物；和

d)使式(II)化合物与式(XVI)化合物反应，形成式(I-B)化合物。

更尤其是，可通过还原性胺化，由式(XVI)化合物和式(II)化合物 制备式(I-B)化合物。可在还原剂的存在下，在惰性溶剂中，通过用 式(XVI)化合物处理式(II)化合物，进行还原性胺化。可加热至50-150℃ 或在环境温度下进行该反应。合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、 四氢呋喃、乙腈、甲苯等。典型的还原剂是硼氢化钠、氰基硼氢化 钠、三乙酸基硼氢化钠等。任选在酸例如乙酸等存在下进行反应。 对于其中R2为H的式(I-B)化合物，可使用第二种还原性胺化步骤将 一种式(I-B)化合物转化为另一种不同的其中R2为烷基的式(I-B)化合 物。

更尤其是，可通过脱保护，由式(XV)化合物制备式(XVI)化合物。 在脱去Cbz保护基团时，催化还原或用酸处理是适当的脱保护方法 之一。对于催化还原反应，合适的催化剂包括在氢气氛下使用Pd/C 等。合适的溶剂包括醇等。对于酸性还原，合适的酸包括三氟乙酸、 盐酸等。

更尤其是，可由式(XIV)化合物制备式(XV)化合物。在溶剂中， 任选加热，且任选在碱的存在下，用适当的烷基卤处理式(XIV)化合 物，得到式(XV)化合物的一种异构体。合适的烷基卤包括甲基碘、 乙基碘等。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯 烷酮、硝基甲烷、乙腈等。合适的碱包括碳酸钾、碳酸铯、氢化钠 等。可任选加热至20-200℃或在微波炉中进行该反应。

更尤其是，可由式(X-A)化合物制备式(XIV)化合物。用Cbz-甘 氨酸和适当的偶合试剂(EDC、HOBt/HBTu和BOPCl)处理式(X-A)化 合物，然后在酸性条件下，任选加热处理得到的酰胺。可任选在惰 性溶剂的存在下，用适当的酸处理，进行该反应。可加热至50-200℃ 或在环境温度下进行反应。合适的酸包括乙酸、三氟乙酸、盐酸等。 可用酸作溶剂进行反应。其它合适的溶剂包括四氢呋喃、乙腈、甲 苯等。

如有机合成领域的技术人员所明了的那样，制备式(XV)化合物 的备选方法需用式(XVII)化合物作原料，环合后，得到下示苯并咪唑 异构体。用Cbz-甘氨酸和适当的偶合试剂(EDC、HOBt/HBTu和BOPCl) 处理式(X-A)化合物，然后在酸性条件下，任选加热处理得到的酰胺。 可通过用适当的酸处理，任选在惰性溶剂存在下，进行该反应。可 加热至50-200℃或在环境温度下进行反应。合适的酸包括乙酸、三 氟乙酸、盐酸等。可用酸作溶剂进行反应。其它合适的溶剂包括四 氢呋喃、乙腈、甲苯等。

可按照流程6，用本领域技术人员知晓的非甘氨酸的氨基酸制备 式(I)化合物，其中t为1，一个或两个R不为H，且所有其它变量定 义同式(I)。

可按照流程7中概括的方法，制备式(I-B)化合物，其中R3为烷 基，t为1，所有其它变量定义同上，W为烷基或合适的保护基团。 可用本领域技术人员知晓的类似方法制备其中t为0或2的式(I-B)化 合物。

流程7

通常，制备其中R3为烷基，t为1，W为烷基或适当的保护基 团，所有其它变量定义同上文的式(I-B)化合物的方法包括以下步骤：

a)由式(X-A)化合物和乙酸基乙酸或有关的乙酸衍生物制 备式(XVIII)化合物；

b)由式(XVIII)化合物制备式(XIX)化合物；

c)由式(XIX)化合物制备式(XX)化合物；和

d)使式(III)化合物与式(XX)化合物反应，形成式(I-B)化合 物。

更尤其是，可通过还原性胺化，由式(XX)化合物和式(III)化合物 制备式(I-B)化合物。可在惰性溶剂中，在还原剂的存在下，通过用 式(XX)化合物处理式(III)化合物，进行还原性胺化。可加热至50-150℃ 或在环境温度下进行反应。合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、 四氢呋喃、乙腈、甲苯等。典型的还原剂包括硼氢化钠、氰硼氢化 钠、三乙酸基硼氢化钠等。任选反应在酸例如乙酸等的存在下进行。

更尤其是，可通过脱保护，然后将醇氧化为醛，由式(XIX)化合 物制备式(XX)化合物。对于脱去OAc保护基团，用碱水溶液处理是 适当的脱保护方法之一。氧化醇的适当方法包括用MnO2和相关氧化 剂，在适宜的溶剂例如乙腈、二氯甲烷、氯仿等中处理。

更尤其是，可由(XVIII)化合物制备式(XIX)化合物。在溶剂中， 任选加热，任选在碱的存在下，用适当的烷基卤处理式(XVIII)化合 物，得到式(XIX)化合物的一种异构体。合适的烷基卤包括甲基碘、 乙基碘等。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯 烷酮、硝基甲烷、乙腈等。合适的碱包括碳酸钾、碳酸铯、氢化钠 等。可任选加热至20-200℃或在微波炉中进行该反应。

更尤其是，可由式(X-A)化合物制备式(XVIII)化合物。用乙酸基 乙酸(或有关乙酸衍生物，例如羟基乙酸)和适当的偶合试剂(HATU、 EDC、HOBt/HBTu和BOPCl)处理式(X-A)化合物，然后在酸性条件 下，任选加热处理得到的酰胺，得到式(XVIII)化合物。可任选在惰 性溶剂中，通过用适宜的酸处理，进行该反应。可加热至50-200℃ 或在环境温度下进行反应。合适的酸包括乙酸、三氟乙酸、盐酸等。 该反应可用酸作为溶剂进行。其它合适的溶剂包括乙腈、甲苯等。

一种备选方法需用式(XXI)化合物为原料，环合后，得到下示苯 并咪唑异构体。用乙酸衍生物和适宜的偶合试剂(EDC、HOBt/HBTu 和BOPCl)处理式(XVII)化合物，然后在酸性条件下，任选加热处理 得到的酰胺。任选在惰性溶剂存在下，用适宜的酸处理，进行该反 应。可加热至50-200℃或在环境温度下进行反应。合适的酸包括乙 酸、三氟乙酸、盐酸等。该反应可用酸作为溶剂进行。其它合适的 溶剂包括四氢呋喃、乙腈、甲苯等。

实施例

实施例1：N-乙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(1.0g，6.8mmol，J.Org.Chem.，2002，67， 2197-2205)的二氯乙烷(75mL)溶液中加入2M乙胺的四氢呋喃(5.1mL， 10.2mmol)和乙酸(0.4mL，10.2mmol)溶液。在3h内，分4批加入三 乙酸基硼氢化钠(2.1g，10.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，加 入饱和碳酸氢钠(25mL)，将两相混合物剧烈搅拌5min。分离各层， 用含0.1％甲醇(2×50mL)的二氯甲烷萃取水层部分。合并有机层，经 硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到棕色油状物。通过经硅胶层析 纯化，用二氯甲烷和2N氨的甲醇溶液洗脱，得到N-乙基-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺，为澄清油状物(0.6g，50％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.34(d，1H)，7.47(d，1H)，7.16(dd，1H)，3.65(t，1H)，2.74-2.58(m，4H)， 2.48-1.97(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.66-1.57(m，2H)，1.06(t，3H)。MS m/z177.1(M+1)。

实施例2：N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于上述方式，由6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮和甲胺制备N-甲 基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到澄清油状物(0.55g，50％收率)。1H-NMR (DMSO-d6)：δ 8.33(d，1H)，7.47(d，1H)，7.16(dd，1H)，3.52(t，1H)，2.71 (t，2H)，2.37(s，3H)，2.00-1.95(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.68-1.60(m， 2H)。MS m/z 163(M+1)。

实施例3：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4- 羧酸

A)2，3-二氨基苯甲酸甲酯：

在氮气氛下，将2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(10g，51mmol)溶于乙 醇(500mL)。在氮气氛下，加入披钯碳(10％w/w，2.7g，2.6mmol)。 在室温下，将反应物置于氢气氛(1atm)下，搅拌16h。用氮气吹洗反 应物，通过硅藻土过滤，浓缩，得到产物(8.39g，99％)，为白色固体。

1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)， 6.37(t，J＝8.1Hz，1H)，6.18(br s，2H)，4.75(br s，2H)，3.74(s，3H)。

B)2-[({[苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯：

向2，3-二氨基苯甲酸甲酯(8.39，50.5mmol)的乙腈(100mL)溶液中 加入二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(phosphinic chloride)(14.3g，56.1 mmol)、苄酯基甘氨酸(16.0g，76.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13.2g， 17.7mL，102mmol)。将溶液在室温下搅拌16h。将反应物浓缩，用 乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释，分离，经硫酸钠干燥，过滤， 浓缩。将该粗酰胺溶于乙酸(100mL)，并在70℃下加热150min。将 反应混合物冷却，浓缩，用乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液 (200mL)稀释，分离，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至红色油状物。使 粗物质在硅胶(5％甲醇/二氯甲烷)上纯化，得到产物(15.1g，87％)，为 棕褐色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)， 7.77(d，1H)，7.35-7.23(m，6H)，5.04(s，2H)，4.49(d，J＝6.1Hz，2H)， 3.92(s，3H)。

C)2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲 酯：

在氮气氛下，将2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪 唑-4-羧酸甲酯(7.0g，21mmol)溶于乙醇(200mL)。加入披钯碳(10％ w/w，2.2g，2.1mmol)。在室温下，将反应物置于氢气氛(1atm)下，搅 拌16h。用氮气吹洗反应物，通过硅藻土过滤，浓缩，得到胺，为 白色固体。将该胺、6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(3.0g，21mmol)和乙酸(1.9 g，31mmol)溶于1，2-二氯乙烷(200mL)，在室温下，在30min内，分 批加入三乙酸基硼氢化钠(6.6g，31mmol)，搅拌反应物2h。用饱和 碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释反应混合物，分离各相，有机相经硫酸 钠干燥，过滤，浓缩。将该粗仲胺、甲醛(37％水溶液，3.1mL，41mmol) 和乙酸(1.9g，31mmol)溶于1，2-二氯乙烷(200mL)，在室温下，在30 min内，分批加入三乙酸基硼氢化钠(6.6g，31mmol)，搅拌反应物1h。 用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释反应混合物，分离，经硫酸钠干 燥，过滤，浓缩。将该粗叔胺在硅胶(2％甲醇/二氯甲烷)上纯化，得 到产物(4.9g，68％)，为黄色泡状物。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.85(s，1H)， 8.61(d，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.27-7.23(m，2H)， 3.98(s，3H)，3.98-3.94(m，1H)，3.87-3.86(m，2H)，2.88-2.66(m，2H)， 2.33(s，3H)，2.08-1.95(m，2H)，1.91-1.85(m，1H)，1.73-1.64(m，1H)。

D)2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸：

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸甲酯(1.5g，4.3mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)，加入氢氧 化锂水溶液(206mg溶于10mL水，8.6mmol)。将反应混合物在70℃ 下搅拌72h。将反应物浓缩，用反相层析(10％-40％乙腈/水/0.1％三 氟乙酸梯度)纯化，得到产物(1.2g，84％)，为棕褐色固体：1H-NMR (DMSO-d6)δ11.99(s，1H)，8.59-8.58(m，1H)，7.55-7.41(m，3H)，7.17- 7.14(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，4.10(br s，1H)，3.97-3.82(m，3H)，2.86- 2.64(m，2H)，2.27(s，3H)，2.11-2.01(m，1H)，1.98-1.80(m，2H)，1.70- 1.60(m，1H)。

实施例4

1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲 酯：和

1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯

将2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯 (170mg，0.50mmol)、碳酸铯(244mg，0.75mmol)和碘甲烷(170mg，1.2 mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)淤浆在室温下搅拌16h。通过硅 藻土过滤反应混合物，浓缩，在硅胶(30％-100％乙酸乙酯/己烷梯度) 上纯化，得到产物，为白色固体

1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯 (44mg，25％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.96(d，1H)，7.54(d，1H)，7.36-7.32 (m，6H)，5.14(s，2H)，4.76(d，2H)，4.01(s，3H)，3.84(s，3H)。 1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯 (94mg，53％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.87(d，1H)，7.78(d，1H)，7.37-7.24 (m，6H)，5.16(s，2H)，4.68(s，2H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)。

实施例5：1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯 并咪唑-7-羧酸甲酯

在氮气氛下，将1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H- 苯并咪唑-7-羧酸甲酯(500mg，1.4mmol)溶于乙醇(200mL)。加入披 钯碳(10％w/w，150mg，0.14mmol)。在室温下，将反应物置于氢气氛 (1atm)下，搅拌16h。用氮气吹洗反应物，通过硅藻土过滤，浓缩， 得到胺，为澄清油状物(220mg)。在室温下，将该胺(220mg，1.07 mmol)、6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(160mg，1.1mmol)、乙酸(96mg，1.6 mmol)和三乙酸基硼氢化钠(340mg，1.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20 mL)，搅拌16h。用二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL) 稀释反应混合物，分离各相，有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至 红色油状物。将该粗仲胺、甲醛(37％水溶液，0.16mL，2.1mmol)、乙 酸(96mg，1.6mmol)和三乙酸基硼氢化钠(340mg，1.6mmol)溶于1，2- 二氯乙烷(20mL)，在室温下，将反应物搅拌2h。用二氯甲烷(100mL) 和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释反应混合物，分离各相，有机相 经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将该粗叔胺在硅胶(2％2M氨的甲醇溶 液/二氯甲烷)上纯化，得到产物(4.9g，68％)，为红色油状物(220mg， 43％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.48(d，1H)，7.85(d，1H)，7.70(d，1H)，7.34(d， 1H)，7.20(t，1H)，7.06-7.03(m，1H)，4.12(d，J＝13.5Hz，1H)，3.99-3.96 (m，8H)，2.88-2.80(m，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.34(s，3H)，2.11-2.01(m， 2H)，2.00-1.80(m，1H)，1.75-1.67(m，1H)。

实施例6：1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯 并咪唑-4-羧酸甲酯

在氮气氛下，将1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H- 苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.0g，2.8mmol)溶于乙醇(200mL)。加入披钯 碳(10％w/w，300mg，0.28mmol)，用氮气吹洗溶液。在室温下，将反 应物置于氢气氛(1atm)下，搅拌16h。用氮气吹洗反应物，通过硅藻 土过滤，浓缩，得到胺，为澄清油状物(490mg)。在室温下，将该胺 (490mg，2.4mmol)、6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(350mg，2.4mmol)、乙酸 (220mg，3.6mmol)和三乙酸基硼氢化钠(760mg，3.6mmol)溶于1，2-二 氯乙烷(20mL)，搅拌16h。用二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水 溶液(100mL)稀释反应混合物，分离各相，有机相经硫酸钠干燥，过 滤，浓缩至油状物。在室温下，将该粗仲胺、甲醛(37％水溶液，0.36mL， 4.8mmol)、乙酸(220mg，3.6mmol)和三乙酸基硼氢化钠(760mg，3.6 mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20mL)，搅拌2h。用二氯甲烷(100mL)和 饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释反应混合物，分离各相，有机相经 硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将该粗叔胺在硅胶(2％2M氨的甲醇溶液/ 二氯甲烷)上纯化，得到产物480mg，47％)，为红色油状物。1H-NMR (CDCl3)δ8.46(d，1H)，7.88(d，1H)，7.48(d，1H)，7.33(d，1H)，7.26(t， 1H)，7.04-7.01(m，1H)，4.18(d，1H)，4.05-3.95(m，8H)，2.88-2.80(m， 1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.35(s，3H)，2.13-2.01(m，3H)，1.77-1.66(m， 1H)。

实施例7：N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8- 喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺

将1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪 唑-7-羧酸甲酯(220mg，0.6mmol)溶于甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)和 氢氧化锂水溶液(1N，2mL，2mmol)，将反应物在70℃下搅拌16h。 再加入一份氢氧化锂水溶液(1N，2mL，2mmol)，将反应物在70℃下 搅拌72h。将反应物冷却至室温，浓缩，得到粗酸。在室温下，将 该粗酸(105mg，0.3mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(109mg， 0.43mmol)、组胺(48mg，0.43mmol)和N，N-二异丙基乙胺(56mg，0.43 mmol)溶于乙腈(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，搅拌反应物16h。 将反应混合物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯 度)纯化，得到产物(42.3mg，18％)，为棕褐色固体。1H-NMR(DMSO-d6) δ9.01(s，1H)，8.82-8.79(m，1H)，8.51(d，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.51(s， 1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.29-723(m，2H)，4.96-4.91(m，1H)，4.76(d，1H)， 4.55(d，1H)，3.65(s，3H)，3.62-3.57(m，2H)，2.96-2.90(m，3H)，2.86- 2.81(m，5H)，2.14-2.04(m，2H)，1.85-1.71(m，1H)。MS m/z444(M+1)。

实施例8：N-甲基-N-{[1-甲基-7-(1-哌嗪基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

在室温下，将1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(105mg，0.3mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基) 次膦酰氯(109mg，0.43mmol)、N-丁氧基羰基哌嗪(80，0.43mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(56mg，0.43mmol)溶于乙腈(5mL)和N，N-二甲基甲 酰胺(2mL)，搅拌反应物16h。将反应混合物浓缩，用反相HPLC (0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺。将该胺溶 于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌3h。将反应物浓缩，干 燥，得到产物(30.0mg，13％)，为粘性黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.01(br s，1H)，8.51(d，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.40-7.27(m，3H)，5.01- 4.90(m，1H)，4.81-4.71(m，1H)，4.59-4.52(m，1H)，4.00-3.84(m，2H)， 3.62(s，3H)，3.54-3.40(m，2H)，3.29-2.97(m，4H)，2.88-2.82(m，5H)， 2.53-2.49(m，1H)，2.16-2.06(m，2H)，1.82-1.69(m，1H)。MS m/z419 (M+1)。

实施例9：N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8- 喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

在室温下，将1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(480mg，1.3mmol)溶于甲醇(5mL)、四 氢呋喃(5mL)和氢氧化锂水溶液(1N，2mL，2mmol)，将反应物在70℃ 下搅拌16h。将反应物冷却至室温，浓缩，得到的酸为1-甲基-2-{[甲 基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸，在下一步 中使用时无须纯化。将该粗酸(100mg，0.29mmol)、二(2-氧代-3-_唑 烷基)次膦酰氯(109mg，0.43mmol)、组胺(48mg，0.43mmol)和N，N- 二异丙基乙胺(56mg，0.43mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，于 室温下搅拌反应物16h。将反应混合物浓缩，用反相HPLC(0％-70％ 乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(40.7mg，18％)，为棕褐 色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.52-9.50(m，1H)，8.95(s，1H)，8.49(d， 1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.81(d，1H)，7.43-7.33(m，3H)，5.00-4.97(m， 1H)，4.82(d，1H)，4.60(d，1H)，3.83(s，3H)，3.78-3.58(m，2H)，2.86-2.81 (m，7H)，2.43-2.35(m，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.83-1.71(m，1H).MS m/z444(M+1)。

实施例10：N-甲基-N-{[1-甲基-4-(1-哌嗪基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

在室温下，将1-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸(100mg，0.29mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基) 次膦酰氯(109mg，0.43mmol)、N-丁氧基羰基哌嗪(80，0.43mmol)和 N，N-二异丙基-乙胺(56mg，0.43mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)， 搅拌反应物16h。将反应混合物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/ 水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到被保护的胺。将该胺溶于二氯甲烷 (2mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌3h。将反应混合物浓缩，用反相HPLC (0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(25.3mg，11％)， 为灰白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.59(d，1H)，8.03(d，1H)，7.73 (d，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.47(t，1H)，7.41(d，1H)，4.69-4.64(m，1H)， 4.56-4.39(m，2H)，3.98-3.91(m，4H)，3.77-3.69(m，1H)，3.64-3.56(m， 2H)，3.51-3.36(m，2H)，3.28-3.20(m，2H)，3.02-2.96(m，2H)，2.70(s， 3H)，2.49-2.42(m，1H)，2.28-2.16(m，2H)，1.99-1.89(m，1H)。MS m/z 419(M+1)。

实施例11：N-(4-氨基丁基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

A)2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸盐酸盐

将2，3-二氨基苯甲酸(950mg，6.2mmol)和氯乙酸(650mg，6.9 mmol)溶于盐酸(5N，25mL)，将溶液加热回流24h。将反应混合物浓 缩至油性棕色固体，用二氯甲烷、乙醚和丙酮研磨。将得到的固体 过滤，用甲醇溶解，浓缩，得到红色固体(900mg，69％)。1H-NMR (DMSO-d6)δ13.30(br s)，12.65(s，1H)，7.88(d，1H)，7.82(d，1H)，7.30 (t，1H)，4.94(s，2H)。

B)N-(4-氨基丁基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯 并咪唑-4-甲酰胺

将2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸盐酸盐(150mg，0.76mmol)、N- 甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺盐酸盐(293mg，0.76mmol)、N，N-二异丙 基乙胺(300mg，2.3mmol)和碘化钾(190mg，1.1mmol)溶于乙腈(10 mL)，将溶液在60℃下加热16h。将反应混合物浓缩至棕色固体， 得到粗酸。将该粗酸(85mg，0.25mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦 酰氯(130mg，0.50mmol)、N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.37 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)溶于乙腈(5mL)，将反 应物在60℃下搅拌72h。再加入等量的二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦 酰氯(100mg，0.40mmol)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg， 0.30mmol)，将反应物在65℃下搅拌16h。搅拌下，使该粗反应混 合物通过MP-TSOH，将该树脂用二氯甲烷冲洗几次，用2M氨的甲 醇溶液使树脂释放游离胺。将该甲醇溶液浓缩，用反相HPLC(0％-70％ 乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，浓缩，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢 钠水溶液稀释，分离各相，有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得 到产物(7.1mg，7％)，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.52-8.49(m， 1H)，7.77(d，1H)，7.68(d，1H)，7.50(d，1H)，7.26-7.18(m，2H)，4.14-4.09 (m，1H)，4.00-3.93(m，2H)，3.42-3.38(m，2H)，2.84-2.76(m，1H)，2.72- 2.59(m，2H)，2.31(s，3H)，2.11-2.00(m，3H)，1.71-1.45(m，4H)，1.24- 1.15(m，2H)。MS m/z407(M+1)。

实施例12：2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2-(1H-咪 唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

A)2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-1，5-二羧 酸1-(1，1-二甲基乙酯)5-甲酯

向N-乙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.725g，4.0mmol)的乙腈(50mL) 溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.5mL，8.0mmol)、2-(氯甲基)-1H-苯 并咪唑-1，5-二羧酸1-(1，1-二甲基乙酯)6-甲酯(WO 02/092575A1，有关 合成通过引用结合到本文中)(1.62g，4.5mmol)和碘化钾(0.35g，2.0 mmol)。将反应混合物置于65℃油浴中，在氮气下搅拌15h。减压 蒸发溶剂，使溶于乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL) 洗涤。分离各层，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水层，合并有机层，经 硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到棕色油状物。经硅胶层析纯化， 用二氯甲烷和2N氨的甲醇溶液洗脱，得到2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8- 喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-1，5-二羧酸1-(1，1-二甲基乙酯)5-甲 酯(0.6g，31％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.65(br s，1H)，11.78(br s，1H)，8.50-8.43(m，2H)，8.00(s，2H)，7.65-7.61(m，1H)，7.50-7.47(m， 2H)，7.19-7.16(m，2H)，6.79(s，1H)，4.07-4.01(m，2H)，3.95-3.91(d，1H)， 3.44-3.41(m，2H)，2.78-2.63(m，4H)，2.12-2.06(m，1H)，1.93-1.79(m， 2H)，1.67-1.59(m，1H)，0.90(t，3H)；MS m/z 465.2(M+1)。

B)2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙 基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

将2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-1，5- 二羧酸1-(1，1-二甲基乙酯)5-甲酯(2.5g，5.4mmol)溶于30ml 1∶1∶1的 四氢呋喃、甲醇、水混合物中。加入现研磨的氢氧化锂(0.39g，16.1 mmol)粉末，安装回流冷凝管，将该系统置于70℃油浴中。将反应 物搅拌16h，然后冷却至室温。滴加冷盐酸(3.2mL)，将溶剂减压蒸 发。将得到的油依次与甲苯(1×15ml)、乙醚(3×50mL)共沸蒸馏， 在高真空下保持16小时，得到黄色固体。将粗酸溶于无水N，N-二甲 基甲酰胺(50mL)，加入树脂-结合四氟苯酚1.44mmol/g(Argonaut Technologies，1.44mmol/g)(5.6g，8.0mmol)、DMAP(0.5g，4.0 mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-三甲基脲_六氟磷酸盐 (HATU)(3.0g，8.0mmol)，将反应混合物缓慢搅拌15h。用DMF(3 ×25mL)、二氯甲烷(3×25mL)洗涤载荷树脂，在高真空下干燥6.5g 橙色粒状物。向部分载荷树脂(0.625g，0.9mmol)的DMF(5mL)中加 入组胺(0.1g，0.9mmol)，在氮气下，搅拌混合物14h。将树脂过滤， 用N，N-二甲基甲酰胺(3×10mL)洗涤，减压蒸发合并的滤液，得到粗 物质。用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)进一步纯 化，中和需要的流分，用1％甲醇的乙酸乙酯溶液(3×25ml)萃取水 层(用NaCl饱和)，得到2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}- N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，为灰白色固体(0.03 g，7％收率)。1H-NMR(CDCl3)：δ12.6(br，s)，11.8(br，s)，8.47(d，2H)， 8.00(s，1H)，7.44(m，2H)，7.17，(t，1H)，6.80(s，1H)，4.02(t，1H).3.91 (Abq，2H)，3.46(q，2H)，2.81-2.63(m，6H)，2.11-2.08(m，1H)，1.92-1.78 (m，2H)，1.69-1.66(m，1H)，0.90(t，3H)；MS m/z444.4(M+1)。

实施例13：N-(3-氨基丙基)-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于上述方法，由2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-1，5-二羧酸1-(1，1-二甲基乙酯)5-甲酯和二氨基丙烷 制备N-(3-氨基丙基)-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H- 苯并咪唑-5-甲酰胺，得到白色固体(0.05g，14％收率)。1H-NMR (DMSO-d6)：δ8.56(d，1H)，8.52(br s，1H)，8.08(s，1H)，7.69(d，1H)， 7.56(t，1H)，7.56(dd，1H)，4.08(t，1H)，4.05(Abq，2H)，3.36(q，2H)， 2.87-2.53(m，6H)，2.14(m，1H)，1.94-1.86(m，2H)，1.72-1.66(m，3H)， 0.96(t，3H)。MS m/z407.2(M+1)。

实施例14：N-(2-氨基乙基)-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于上述方法，由2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-1，5-二羧酸1-(1，1-二甲基乙酯)5-甲酯和乙二胺制备 N-(2-氨基乙基)-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并 咪唑-5-甲酰胺，得到黄色固体(0.03g，8％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)： δ8.50(d，1H)，8.44(br s，1H)，8.06(s，1H)，7.66(d，1H)，7.51(d，1H)， 7.47(d，1H)，7.17(dd，1H)，4.02(t，1H)，3.98(Abq，2H)，3.36(q，2H)， 2.80-2.62(m，6H)，2.09(m，1H)，1.91-1.80(m，2H)，1.63-1.60(m，1H)， 0.89(t，3H)。MS m/z 393.2(M+1)。

实施例15：N-(3-氨基丙基)-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸盐酸盐(Bioorg.Med.Chem. 2004，12，5181；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，3177，有关这种合 成通过引用结合到本文中；290mg，1.2mmol)、N-乙基-5，6，7，8-四氢-8- 喹啉胺(210mg，1.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(470mg，3.6mmol)和 碘化钾(300mg，1.8mmol)溶于乙腈(10mL)，将溶液在60℃下加热16 h。浓缩反应混合物，得到2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸，为棕色固体，该酸为粗产物。使该粗酸(140 mg，0.40mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(200mg，0.80 mmol)、N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.60mmol)和N，N-二 异丙基乙胺(103mg，0.80mmol)溶于乙腈(5mL)，将反应物在60℃下 搅拌72h。再加入等量二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(100mg，0.40 mmol)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.30mmol)，将反应 物在65℃下搅拌16h。用三氟乙酸处理粗反应混合物，使其脱保护， 然后通入MP-TSOH，将树脂用二氯甲烷冲洗几次，用2M氨的甲醇 溶液使树脂释放游离胺。浓缩该甲醇溶液，用反相HPLC(0％-70％乙 腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，浓缩，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠 水溶液稀释，分离各相，有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到 产物(16.2mg，10％)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.56(br s，1H)， 7.77-7.72(m，2H)，7.47(d，1H)，7.26-7.19(m，2H)，4.10-3.93(m，3H)， 3.50-3.41(m，2H)，2.82-2.65(m，6H)，2.16-2.13(m，1H)，1.97-1.63(m， 5H)，0.93(t，3H)。MS m/z407(M+1)。

实施例16：N-(4-氨基丁基)-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(140mg，0.40mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(200mg，0.80 mmol)、N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(113mg，0.60mmol)和N，N-二 异丙基乙胺(103mg，0.80mmol)溶于乙腈(5mL)，将反应物在60℃下 搅拌72h。再加入等量的二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(100mg，0.40 mmol)和N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.30mmol)，将反应 物在65℃下搅拌16h。进行上述脱保护后，搅拌下，将粗反应混合 物通入MP-TSOH，将树脂用二氯甲烷冲洗几次，用2M氨的甲醇 溶液使树脂释放游离胺。浓缩该甲醇溶液，用反相HPLC(0％-70％乙 腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，浓缩，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠 水溶液稀释，分离，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产物(9.7mg，6％)， 为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.56(br s，1H)，7.75-7.50(m，2H)， 7.49(d，1H)，7.25-7.19(m，2H)，4.13-3.99(m，3H)，3.42-3.40(m，2H)， 2.78-2.65(m)，2.12-2.09(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.68-1.52(m，5H)， 0.93(t，3H)。MS m/z421(M+1)。

实施例17：N-{[5-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8- 四氢-8-喹啉胺

A)2-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-5-腈

将3，4-二氨基苄腈(5.0g，38mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦 酰氯(14.3g，56mmol)、甘氨酸苄酯(carbobenzyloxyglycine)(7.9g，38 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(7.3g，9.8mL，56mmol)的乙腈(100mL)溶 液在室温下搅拌16h。再加入二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(4.8g，19 mmol)和甘氨酸苄酯(4.0g，19mmol)，将反应混合物搅拌3h。用乙酸 乙酯(200mL)和水(200mL)稀释反应混合物，分离各相，有机相经硫 酸钠干燥，浓缩至油状物。在室温下，将该粗酰胺溶于乙酸(200mL)， 搅拌4h。将反应物浓缩，用二氯甲烷(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶 液(200mL)稀释，分离各相，有机相经硫酸钠干燥，浓缩至红色油状 物。将粗反应物在硅胶(2％甲醇/二氯甲烷)上纯化，得到苯并咪唑(6.2 g)，为红色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.85(d，1H)，8.08(s，1H)， 7.98-7.95(m，1H)，7.70(d，1H)，7.69-7.50(m，2H)，7.37-7.29(m，4H)， 5.06(s，2H)，4.46(d，2H)。将保护的苯并咪唑(6.2g，20mmol)溶于乙醇 (300mL)，用氮气吹洗溶液。加入披钯碳(10％w/w，1.1g，1mmol)， 再用氮气吹洗溶液。在室温下，将反应物置于氢气氛(1atm)下，搅拌 16h。通过硅藻土过滤反应物，浓缩，在硅胶(2％2M氨的甲醇溶液/ 二氯甲烷)上纯化，得到产物(3.8g，59％3步合计)，为红色泡状物。

1H-NMR(DMSO-d6)δ7.99(s，1H)，7.62(d，1H)，7.50(d，1H)，3.94(s， 2H)。

B)2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-腈

在室温下，将2-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-5-腈(3.6g，20mmol)、 6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(3.0mg，20mmol)、乙酸(1.8g，30mmol)和三乙 酸基硼氢化钠(6.4g，30mmol)溶于1，2-二氯乙烷(150mL)，搅拌16h。 用水(200mL)稀释反应混合物，分离各液相，有机相经硫酸钠干燥， 过滤，浓缩至红色油状物。在室温下，将该粗仲胺、甲醛(37％水溶 液，4.5mL，60mmol)、乙酸(1.8g，30mmol)和三乙酸基硼氢化钠(6.4g， 30mmol)溶于1，2-二氯乙烷(150mL)，搅拌16h。用二氯甲烷(100mL) 和水(200mL)稀释反应混合物，分离，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。 将粗叔胺在硅胶(2％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)上纯化，得到产物， 为红色固体(3.8g，60％两步合计)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.59(s，1H)， 8.49(d，1H)，7.97(s，1H)，7.66(d，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.19-7.16(m， 1H)，4.11(s，2H)，4.01-3.97(m，2H)，3.05-2.96(m，1H)，2.85-2.78(m， 1H)，2.73-2.66(m，1H)，2.33(s，3H)，2.10-1.93(m，2H)，1.74-1.64(m， 1H)。MS m/z318(M+1)。

C)N-{[5-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8- 喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-腈(880 mg，2.8mmol)溶于甲醇制氨溶液(7M，35mL)，加入阮内镍(催化量)， 用氮气吹洗溶液。将反应物置于氢气氛(60psi)下，搅拌72h。通过 硅藻土过滤反应物，浓缩，得到产物(420mg，47％)，为棕色油状物。 一小部分用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得 到产物，为三氟乙酸盐棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.61(d，1H)， 8.26(br s，3H)，7.90(d，1H)，7.78(s，1H)，7.71(d，1H)，7.56-7.53(m，1H)， 7.40(d，1H)，4.47-4.72(m，1H)，4.60(d，1H)，4.44(d，1H)，4.18-4.14(m， 2H)，2.88-2.78(m，2H)，2.65(s，3H)，2.36-2.27(m，1H)，2.09-1.92(m， 2H)，1.83-1.70(m，1H)。

实施例18：N-[(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并 咪唑-5-基)甲基]-1，3-丙二胺

A)(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯：

将(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.4mmol)溶于二氯甲烷 (5mL)，冷却至0℃，加入Dess-Martin periodinane(600mg，1.4mmol)， 将反应物升温至室温，搅拌过夜。用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL) 和饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应(20mL)，搅拌10min，分离，浓缩， 得到产物(240mg，99％)，为澄清油状物。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.60(s， 1H)，6.86(br s，1H)，3.21-3.16(m，2H)，2.51-2.47(m，2H)，1.34(s，9H)。

B)N-[(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基) 甲基]-1，3-丙二胺：

将N-{[5-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺(100mg，0.30mmol)、N-(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(52 mg，0.30mmol)和乙酸(27mg，0.45mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10mL)。 在30min内，分批加入三乙酸基硼氢化钠(95mg，0.45mmol)。将反 应物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用反相HPLC(0％-70％ 乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺。在室温下，将该 氨基甲酸酯溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌3h。将反 应物浓缩，溶于水，冻干，得到三氟乙酸盐(2.5mg，1％)，为白色结 晶固体：MS m/z379(M+1)。

实施例19：N-甲基-N-[(5-{[(4-哌啶基甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2- 基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

A)4-甲酰基-1-哌啶羧酸叔丁酯：

将4-羟甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯(130mg，0.60mmol)溶于二氯甲烷 (5mL)，冷却至0℃，加入Dess-Martin periodinane(260mg，0.60 mmol)，将反应物升温至室温，搅拌过夜。用10％硫代硫酸钠水溶液 (20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)猝灭反应，搅拌10min，分离， 浓缩，得到产物(125mg，98％)，为澄清油状物。1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.56(s，1H)，5.74(s，1H)，3.79-3.76(m，2H)，2.89-2.84(m，2H)，1.82-1.77 (m，2H)，1.37(s，9H)，1.37(s，9H)，1.34-1.27(m，2H)。

B)N-甲基-N-[(5-{[(4-哌啶基甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲 基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

将N-{[5-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺(100mg，0.30mmol)、4-甲酰基-1-哌啶羧酸叔丁酯(64mg， 0.30mmol)和乙酸(27mg，0.45mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10mL)。在30 min内，分批加入三乙酸基硼氢化钠(95mg，0.45mmol)。将反应物在 室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/ 水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺。在室温下，将该氨基甲 酸酯溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌3h。将反应物浓 缩，溶于水，冻干，得到产物(14.5mg，6％，为浅棕色固体：1H-NMR DMSO-d6)δ8.92-8.84(m，1H)，8.63-8.52(m，1H)，7.80-7.75(m，2H)， 7.68(d，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.38-7.35(m，2H)，4.81-4.76(m，1H)， 4.60(d，1H)，4.45(d，1H)，4.26-4.23(m，2H)，3.28-3.23(m，2H)，2.87- 2.81(m，6H)，2.72(s，3H)，2.42-2.29(m，1H)，2.07-1.72(m，7H)，1.33- 1.24(m，1H)。MS m/z419(M+1)。

实施例20：N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(190mg，0.56mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(280mg，1.1 mmol)、N-[4-(氨基甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，1.1mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol)溶于乙腈(3mL)和N，N-二甲基甲 酰胺(2mL)，将反应物在35℃下搅拌16h。将反应物浓缩，用反相 HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺。将 该氨基甲酸酯溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌2h，浓 缩，冻干除去水，得到产物(35mg，8％)，为棕褐色三氟乙酸盐：1H- NMR(CD3OD)δ8.31-8.30(m，2H)，7.88-7.86(m，2H)，7.48-7.37(m， 6H)，4.60-4.33(m，1H)，4.30-425(m，2H)，4.23(d，1H)，4.10-4.09(m， 2H)，3.95-3.83(m，2H)，3.28(d，1H)，3.03-3.00(m，1H)，2.38(s，3H)， 2.35-1.92(m，4H)。MS m/z 455(M+1)。

实施例21：N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(190mg，0.56mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(220mg，0.85 mmol)、N-丁氧基羰基哌嗪(104mg，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺 (110mg，0.85mmol)溶于乙腈(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，将反 应物在35℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用反相HPLC(0％-70％ 乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺(56mg)。将该胺溶 于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌3h。将反应物浓缩，溶于 水，冻干，得到产物(68mg，30％)，为灰白色三氟乙酸盐：1H-NMR (DMSO-d6)δ8.62(d，1H)，7.94(d，1H)，7.72(d，1H)，7.58-7.54(m，1H)， 7.41-7.35(m，2H)，4.74-4.70(m，1H)，4.60(d，1H)，4.48(d，1H)，4.38(s， 2H)，3.25(br s，4H)，3.13(br s，4H)，2.88-2.80(m，2H)，2.65(s，3H)，2.36- 2.30(m，1H)，2.08-1.96(m，2H)，1.82-1.72(m，1H)。  MS m/z 405 (M+1)。

实施例22：N-甲基-N-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基} 甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

在室温下，将N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺三(三氟盐酸盐)(28mg，0.04mmol)甲醛 (37％水溶液，0.2mL)、乙酸(催化量)和三乙酸基硼氢化钠(17mg，0.08 mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)，搅拌3h。将反应物浓缩，用反相HPLC (0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到胺。将反应物浓缩， 溶于水，冻干，得到产物(21mg，67％)，为三氟乙酸盐黄色结晶：1H- NMR(DMSO-d6)δ10.90(br s，1H)，8.60(d，1H)，7.86(d，1H)，7.76(d， 1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.35-7.33(m，2H)，4.77-4.73(m，1H)，4.63(d， 1H)，4.49(d，1H)，3.47-3.31(m，4H)，3.17-3.05(m，4H)，2.87-2.80(m， 2H)，2.79(s，3H)，2.67(s，3H)，2.38-2.31(m，1H)，2.09-1.98(m，2H)， 1.82-1.62(m，1H)。MS m/z419(M+1)。

实施例23：N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(190mg，0.56mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(220mg，0.85 mmol)、组胺(0.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(110mg，0.85mmol)溶 于乙腈(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，将反应物在35℃下搅拌16 h。将反应混合物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙 酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(21mg，6％)，为浅棕色三氟乙 酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20-9.18(m，1H)，8.99(s，1H)，8.53(d， 1H)，7.82-7.75(m，3H)，7.45-7.40(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，4.78-4.74 (m，1H)，4.67(d，1H)，4.53(d，1H)，4.36-4.34(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)， 3.68-3.57(m，2H)，2.81-2.73(m，2H)，2.73(s，3H)，2.42-2.35(m，1H)， 2.07-1.97(m，2H)，1.79-1.72(m，1H)。MS m/z430(M+1)。

实施例24：N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8- 喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(115mg，0.45 mmol)、[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]胺二盐酸盐(59mg，0.30mmol) 和N，N-二异丙基乙胺(155mg，1.20mmol)溶于乙腈(3mL)和N，N-二甲 基甲酰胺(2mL)，将反应物在室温下搅拌72h。将反应混合物浓缩， 用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去 水，得到产物(25mg，12％)，为黄色三氟盐酸盐：1H-NMR(DMSO-d6) δ9.18(t，1H)，8.95(s，1H)，8.53(d，1H)，7.83-7.75(m，3H)，7.46(s，1H)， 7.44-7.40(m，1H)，7.33(t，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.68(d，1H)，4.54(d，

1H)，2.94-2.88(m，2H)，2.84-2.79(m，2H)，2.73(s，3H)，2.44-2.33(m， 1H)，2.08-1.99(m，2H)，1.80-1.71(m，1H)。MS m/z 444(M+1)。

实施例25：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑- 4-甲酰胺

将实施例6的2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯 并咪唑-4-羧酸甲酯转化为实施例17中的活性聚合物载体上的四氟酚 酯。将载荷树脂(550mg，0.40mmol)用N，N-二甲基甲酰胺(10mL)稀 释，使氨气在淤浆中鼓泡10min。将反应物在室温下搅拌16h，过 滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化， 冻干除去水，得到产物(31mg，14％)，为白色三氟乙酸盐：1H-NMR (DMSO-d6)δ8.58-8.55(m，1H)，8.53-8.52(m，1H)，7.87-7.81(m，2H)， 7.74-7.69(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.32(t，1H)，4.79-4.70(m，2H)， 4.59(d，1H)，2.84-2.77(m，5H)，2.44-2.37(m，1H)，2.10-1.98(m，2H)， 1.79-1.70(m，1H)。MS m/z 336(M+1)。

实施例26：N-(2-氨基乙基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸甲酯转化为前述实施例中所述活性聚合物载体上的四氟酚酯。将 该载荷树脂(550mg，0.40mmol)用N，N-二甲基甲酰胺(10mL)稀释，加 入1，2-乙二胺(48mg，0.8mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，过滤， 浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干 除去水，得到产物，为三氟乙酸盐(38mg，13％)，为黄色固体：1H-NMR (DMSO-d6)δ9.18-9.12(m，1H)，8.55-8.54(m，1H)，7.87-7.77(m，4H)， 7.45-7.34(m，2H)，4.80-4.72(m，1H)，4.70(d，1H)，4.57(d，1H)，3.64(m， 2H)，3.05-2.99(m，2H)，2.87-2.78(m，1H)，2.75(s，3H)，2.45-2.33(m， 2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.82-1.74(m，1H)。MS m/z 379(M+1)。

实施例27：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2-(1-哌啶 基)丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸甲酯转化为前述活性聚合物载体上的四氟酚酯。将该载荷树脂(400 mg，0.30mmol)用N，N-二甲基甲酰胺(6mL)稀释，加入[2-(1-哌啶基) 丙基]胺(85mg，0.60mmol)。将反应在室温下搅拌16h，过滤，浓缩 用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去 水，得到产物(13mg，5％)，为油性黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：8.56 (d，1H)，7.86-7.78(m，4H)，7.47-7.44(m，1H)，7.37-7.33(m，2H)，4.80- 4.76(m，1H)，4.71(d，1H)，4.56(d，1H)，3.44-3.39(m，4H)，3.10-3.04(m， 2H)，2.88-2.77(m，4H)，2.77(s，3H)，2.43-2.31(m，1H)，2.09-1.91(m， 4H)，1.81-1.59(m，6H)，1.40-1.29(m，1H)。

实施例28：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[3-(1-吡咯 烷基)丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸甲酯转化为上述活性聚合物载体上的四氟酚酯。将该载荷树脂(400 mg，0.30mmol)用N，N-二甲基甲酰胺(6mL)稀释，加入[2-(1-吡咯烷基) 丙基]胺(77mg，0.60mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，过滤，浓 缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除 去水，得到产物(13mg，5％)，为黄色油状物：1H-NMR(DMSO-d6) 9.65-9.64(m，1H)，9.21-9.17(m，1H)，8.56(d，1H)，7.86-7.83(m，2H)， 7.78(d，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.35(t，1H)，4.85-4.77(m，1H)，4.72(d， 1H)，4.58(d，1H)，3.58-3.52(m，2H)，3.46-3.42(m，2H)，3.21-3.15(m， 3H)，3.01-2.93(m，3H)2.85-2.81(m，2H)，2.75(s，3H)，2.45-2.37(m，1H)， 2.10-1.72(m，7H)。MS m/z 447(M+1)。

实施例29：N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸甲酯转化为上述活性聚合物载体上的四氟酚酯。将该载荷树脂(400 mg，0.30mmol)用N，N-二甲基甲酰胺(6mL)稀释，加入N，N-二甲基丙 二胺(0.60mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，过滤，浓缩，用反 相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得 到产物，为三氟乙酸盐(13mg，5％)，为黄色油状物：1H-NMR(DMSO-d6) 9.51-9.43(m，1H)，9.22-9.17(m，1H)，8.55(d，1H)，7.88-7.83(m，2H)， 7.77(d，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.35(t，1H)，4.84-4.74(m，1H)，4.71(d， 1H)，4.58(d，1H)，3.44-3.39(m，2H)，3.12-3.07(m，2H)，2.86-2.76(m， 10H)，2.44-2.35(m，1H)，2.09-2.00(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.78-1.68 (m，2H)。MS m/z 421(M+1)。

实施例30：N-({4-[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)- N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(80mg，0.24mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(91mg，0.37 mm0l)、4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基 乙胺(62mg，0.48mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，将反应物在 室温下搅拌72h。将反应混合物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/ 水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺。将该氨基甲酸酯溶于二 氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌2h，浓缩，用反相HPLC (0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(32 mg，17％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(d，1H)，7.88(br s， 2H)，7.77(d，1H)，7.72(d，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.30(t，1H)，7.21(m， 1H)，4.79-4.75(m，1H)，4.60(d，1H)，4.47(d，1H)，3.33-3.22(m，1H)， 3.05-2.89(m，2H)，2.85-2.79(m，2H)，2.73(s，3H)，2.42-2.32(m，2H)， 2.07-1.71(m，6H)，1.52-1.37(m，2H)。MS m/z 419(M+1)。

实施例31：N-({4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲 基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(115mg，0.45 mmol)、3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(89mg，0.48mmol)和N，N-二异丙 基乙胺(89mg，0.48mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，将反应物 在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈 /水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺。将该氨基甲酸酯溶于 二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌2h，浓缩，用反相HPLC (0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(17 mg，18％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.55(d，1H)，8.10-7.93 (m，2H)，7.77-7.73(m，2H)，7.46-7.39(m，2H)，7.31(t，1H)，4.77-4.73(m， 1H)，4.65(d，1H)，4.52(d，1H)，3.89-3.76(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)， 2.84-2.73(m，4H)，2.44-2.30(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，2.07-1.90(m， 4H)，1.79-1.66(m，2H)。MS m/z 405(M+1)。

实施例32：N-{[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑- 2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲醛：

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸甲酯(1.0g，2.9mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃。滴 加氢化铝锂(1M的THF溶液，2.9mL)，使反应升温至室温。再滴加 一份氢化铝锂(1M的THF溶液，2.9mL)，将反应物搅拌30min。加 入酒石酸钾钠水溶液(5％，50mL)和乙酸乙酯(50mL)猝灭反应。将两 相溶液分离，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至黄色泡状物。将该醇溶 于二氯甲烷(20mL)，在2分钟内，分次加入Dess-Martin periodinane (1.3g，0.31mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。用5％硫代硫酸钠 水溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭反应，搅拌1h， 用二氯甲烷(2×100mL)萃取，浓缩，在硅胶(2％-5％2M氨的甲醇溶 液/二氯甲烷梯度)上纯化，得到产物(700mg，71％)，为棕色泡状物。 1H-NMR(DMSO-d6)δ13.38(br s，1H)，10.18(s，1H)，8.77-8.64(m，1H)， 7.92-7.77(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.26-7.23(m， 1H)，4.04-3.92(m，3H)，2.87-2.66(m，2H)，2.32(s，3H)，2.11-2.03(m， 1H)，1.99-1.85(m，2H)，1.73-1.64(m，1H)。

B)N-{[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲 醛(100mg，0.30mmol)、组胺(69mg，0.60mmol)、乙酸(28mg，0.47 mmol)和三乙酸基硼氢化钠(100mg，0.47mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10 mL)，在室温下搅拌16h。将反应物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙 腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(84.5mg，36％)，为灰白色 固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.56(d，1H)，7.86(d，1H)， 7.69(d，1H)，7.49-7.48(m，2H)，7.40-7.32(m，2H)，4.81-4.76(m，1H)， 4.60(d，1H)，4.55(s，2H)，4.46(d，1H)，3.32(t，2H)，3.09(t，2H)，2.87- 2.79(m，2H)，2.69(s，3H)，2.39-2.31(m，1H)，2.09-1.98(m，2H)，1.82- 1.70(m，1H)。MS m/z 416(M+1)。

实施例33：N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲 醛(100mg，0.30mmol)、N-丁氧基羰基哌嗪(115mg，0.60mmol)、乙 酸(28mg，0.47mmol)和三乙酸基硼氢化钠(100mg，0.47mmol)溶于 1，2-二氯乙烷(10mL)，在室温下搅拌16h。将反应物浓缩，用反相HPLC (0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺。将该氨基 甲酸酯溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌3h。 将反应物浓缩，溶于水，冻干，得到产物(68mg，30％)，为灰白色固 体：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.62(d，1H)，7.94(d，1H)，7.72(d，1H)，7.58- 7.54(m，1H)，7.41-7.35(m，2H)，4.74-4.70(m，1H)，4.60(d，1H)，4.48(d， 1H)，4.38(s，2H)，3.25(br s，4H)，3.13(br s，4H)，2.88-2.80(m，2H)，2.65 (s，3H)，2.36-2.30(m，1H)，2.08-1.96(m，2H)，1.82-1.72(m，1H)。MS m/z 391(M+1)。

实施例34：N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8- 四氢-8-喹啉胺

A)4-(3-氨基-2-硝基苯基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯：

在氮气氛下，将3-氯-2-硝基苯胺(3.0g，17.4mmol)和Boc-哌嗪(3.6 g，19.1mmol)溶于DMF(50mL)，加入碳酸钾(4.8g，34.7mmol)，将 反应物置于130℃油浴中。将混合物搅拌72h，冷却至室温，蒸发 溶剂。将残渣溶于乙酸乙酯(100mL)，用10％溴化锂洗涤，经硫酸钠 干燥，过滤，蒸发。经硅胶层析纯化，用0-2％甲醇/二氯甲烷梯度洗 脱，得到橙色固体(2.25g，40％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.16(t，1H)， 6.61(d，1H)，6.43(d，1H)，5.92(s，2H)，3.41-3.35(m，4H)，2.86-2.82(m， 4H)，1.44(s，9H)。MS m/z 345.1(M+23)。

B)4-{2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-基}-1-哌嗪 羧酸1，1-二甲基乙酯：

将4-(3-氨基-2-硝基苯基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(2.2g，6.8 mmol)溶于乙醇(75mL)，用氮气吹扫15min。加入10％Pd/C(0.25g)， 用H2吹扫系统，并在氢气氛下，搅拌3h。通过硅藻土垫过滤反应物， 蒸发，得到油性残渣，将该残渣与乙醚(2×25mL)共沸蒸馏，在高真 空下放置14h。将该苯胺溶于乙腈，加入Cbz-甘氨酸(1.6g，7.5mmol)、 DIPEA(1.3mL，7.5mmol)、BOP-Cl(1.9g，7.5mmol)，搅拌反应物14 h。蒸发溶剂，将得到油溶于乙酸乙酯(50mL)，用NaHCO3(2×25mL) 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过将残渣在乙酸(100mL)中加 热(65℃)，搅拌3h，使该粗酰胺环合为苯并咪唑。粗产物经柱层析(CC) 纯化，用1-5％2N NH3/甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-{2-[({[(苯甲基) 氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙 酯，为棕色固体(2.2g，69％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.2(br s，1H)，7.91 (t，1H)，7.41-7.34(m，5H)，7.04(m，2H)，6.55(m，1H)，5.10(s，2H)，4.45 (d，2H)，3.55(m，4H)，3.50-3.36(m，4H)，1.44(s，9H)。MS m/z 466.1 (M+1)。

C)4-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)- 1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯：

按类似于前述方式，由4-{2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]- 1H-苯并咪唑-4-基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(2.2g，4.7mmol)，通 过脱保护，和依次用6，7-二氢-8(5H)喹啉酮和甲醛进行还原性胺化， 制备4-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4- 基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯，得到棕褐色固体(0.8g，35％收率)。 1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.2(br s，1H)，8.51(d，1H)，7.55(d，1H)，7.22(d， 1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.50(m，1H)，4.08(Abq，2H)，4.00(t，1H)，3.54 (m，4H)，3.54-3.38(m，4H)，2.85-2.68(m，2H)，2.27(s，3H)，2.16-1.94(m， 3H)，1.76-1.64(m，1H)，1.45(s，9H)。MS m/z 477.2(M+1)。

D)N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8- 喹啉胺：

将4-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4- 基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.5g，0.1mmol)溶于无水甲醇(2 mL)。加入4N盐酸的二氧六环(2mL)溶液，搅拌反应物2.5h，此时 蒸发溶剂。用饱和碳酸氢钠水溶液中和得到的油，用1％甲醇的乙酸 乙酯溶液(3×25mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，蒸 发。经反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，将需要 的流分中和，用1％甲醇的乙酸乙酯溶液(3×25ml)萃取水层(用NaCl 饱和)，得到N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8- 四氢-8-喹啉胺，为白色固体(0.3g，76％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.3(br s，1H)，8.51(d，1H)，7.55(d，1H)，7.22(d，1H)，7.08-7.00(m，2H)， 6.50(m，1H)，4.07(Abq，2H)，3.95(t，1H)，3.55(m，4H)，3.14(m，4H)， 3.14(m，4H)，2.88-2.68(m，2H)，2.27(s，3H)，2.16-1.94(m，3H)，1.76- 1.64(m，1H)，1.45。MS m/z 377.2(M+1)。

实施例35：N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于上述方式，由N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.5g，0.1mmol)和甲醛(15mL，0.2 mmol)制备N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到产物，为白色固体(0.3g，60％收率)。1H- NMR(DMSO-d6)：δ12.2(br s，1H)，8.44(d，1H)，7.48(d，1H)，7.16(dd， 1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.43(m，1H)，4.00(Abq，2H)，3.91(t，1H)，3.44 (m，4H)，2.84-2.74(m，1H)，2.70-2.56(m，5H)，2.31(s，3H)，2.21(s，3H)， 2.16-1.88(m，3H)，1.68-1.56(m，1H)。MS m/z 391.1(M+1)。HRMS(M+1) C23H31N6理论值(391.2610)，实测值391.2595。

可用手性层析或通过超临界流体层析分离R和S异构体，SFC条件： Chiralpcel OJ-H(3cm)，1500psi，27℃，2ml/min，5％甲醇(0.5％DIPEA)， 30％CH2Cl2。

实施例36：N-甲基-N-({4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2- 基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于上述方式，由N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.5g，0.1mmol)和异丁醛(18mL，0.2 mmol)制备N-甲基-N-({4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2- 基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到产物，为白色固体(0.4g，72％ 收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.2(br s，1H)，8.46(d，1H)，7.49(d，1H)， 7.17(dd，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.41(d，1H)，4.01(Abq，2H)，3.92(t， 1H)，3.43(m，4H)，2.85-2.75(m，1H)，2.66(m，1H)，2.58-2.46(m，4H)， 2.22(s，3H)，2.10-2.00(m，3H)，1.95-1.88(m，2H)，1.80(sept，1H)，1.70- 1.57(m，1H)，0.86(d，6H)。MS m/z 433.1(M+1)。HRMS(M+1) C26H37N6理论值(433.3080)，实测值433.3076。

实施例37：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑- 5-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(190mg，0.56mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。将HATU(430 mg，1.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol)加入反应物， 使氨气在悬浮液中鼓泡10分钟，将反应物搅拌16h。用乙酸乙酯(20 mL)和水(20mL)稀释反应物，分离，浓缩有机相。用反相HPLC (0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化粗物质，得到产物，为棕色 固体(6.4mg，2％，棕褐色固体)，为三氟乙酸盐：MS m/z 336(M+1)。

实施例38：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基}-N-(哌啶-4-基 甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(153mg，0.6 mmol)、4-(氨基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(130mg，0.60mmol) 和N，N-二异丙基乙胺(116mg，0.90mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3 mL)，将反应物在40℃下搅拌16h。将反应物浓缩，溶于甲醇(2mL) 和4N HCl的二氧六环(2mL)溶液，搅拌2h，浓缩。用反相HPLC (0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化反应混合物，浓缩流分，得 到产物(8.4mg，4％，浅棕色结晶固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR (DMSO-d6)δ8.58-8.52(m，3H)，8.26-8.16(m，1H)，8.14(s，1H)，7.81- 7.76(m，2H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47-7.44(m，1H)，4.85-4.80(m， 1H)，4.62(d，1H，J＝15Hz)，4.46(d，1H，J＝15Hz)，3.27-3.23(m，2H)， 3.19-3.16(m，2H)，2.85-2.78(m，2H)，2.73(s，3H)，2.39-2.33(m，1H)， 2.08-1.96(m，2H)，1.85-1.72(m，4H)，1.37-1.26(m，2H)。MS m/z 433.16 (M+1)。

实施例39：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-(3-吡啶基 甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于制备2-{[甲基(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基}-N-(哌 啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[甲基(5，6，7，8-四氢 -8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(190mg，0.56mmol)、二(2- 氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(280mg，1.1mmol)、2-(甲基氨基)吡啶(120 mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol)制备2-{[甲基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-(3-吡啶基甲基)-1H-苯并咪唑-5- 甲酰胺，得到三氟乙酸盐，为黄色结晶固体(46mg，11％)：1H-NMR (DMSO-d6)δ9.26-9.23(m，1H)，8.76(s，1H)，8.68-8.66(m，1H)，8.59- 8.58(m，1H)，8.21(s，1H)，8.19-8.17(m，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.76- 7.70(m，2H)，7.51-7.48(m，1H)，4.84-4.80(m，1H)，4.65-4.59(m，3H)， 4.48(d，1H，J＝15Hz)，2.87-2.62(m，2H)，2.73(s，3H)，2.40-2.33(m， 1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.82-1.72(m，1H)。MS m/z 427.1(M+1)。

实施例40：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-(4-吡啶基 甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于制备2-{[甲基(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基}-N-(哌 啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[甲基(5，6，7，8-四氢 -8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(190mg，0.56mmol)、二(2- 氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(280mg，1.1mmol)、胺(120mg，1.1mmol) 和N，N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol)制备2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8- 喹啉基)氨基]甲基}-N-(4-吡啶基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，得到 三氟乙酸盐，为棕色结晶固体(66mg，19％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.36-9.34(m，1H)，8.78-8.76(m，2H)，8.59-8.58(m，1H)，8.25(s，1H)， 7.88-7.80(m，4H)，7.43(d，1H，J＝8.5Hz)，7.51-7.48(m，1H)，4.85-4.81 (m，1H)，4.70-4.69(m，2H)，4.65(d，1H，J＝15Hz)，4.49(d，1H，J＝15 Hz)，2.88-2.77(m，2H)，2.73(s，3H)，2.40-2.35(m，1H)，2.09-1.98(m， 2H)，1.82-1.73(m，1H)。MS m/z 427.15(M+1)。

实施例41：N-(环己基甲基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于制备2-{[甲基(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基}-N-(哌 啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[甲基(5，6，7，8-四氢 -8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(190mg，0.56mmol)、二(2- 氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(280mg，1.1mmol)、4-(氨基甲基)环己烷 (130mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol)制备N-(环 己基甲基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑- 5-甲酰胺，得到三氟乙酸盐，为黄色固体(24.7mg，7％)：1H-NMR (DMSO-d6)δ8.59-8.58(m，1H)，8.48-8.45(m，1H)，8.16(s，1H)，7.85- 7.99(m，2H)，7.67(d，1H，J＝8.6Hz)，7.51-7.48(m，1H)，4.85-4.81(m， 1H)，4.63(d，1H，J＝15Hz)，4.47(d，1H，J＝15Hz)，3.13-3.10(m，2H)， 2.87-2.82(m，2H)，2.74(s，3H)，2.39-2.34(m，1H)，2.07-1.99(m，2H)， 1.79-1.53(m，7H)，1.19-1.11(m，3H)，0.95-0.87(m，2H)。MS m/z 432.2 (M+1)。

实施例42：N-甲基-N-{[5-({4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-哌啶基}羰基)- 1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(190mg，0.56mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(215mg，0.84 mmol)、4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]哌啶(155mg，0.84mmol)和N，N-二异 丙基乙胺(0.15mL，0.84mmol)溶于乙腈(5mL)，将反应物在40℃下 搅拌16h。将反应物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟 乙酸梯度)纯化粗产物。用NaHCO3中和需要的流分，用EtOAc(4×10 mL)萃取，合并，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色固体(17mg， 6％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，8.45(d，1H)，7.48(m，3H)， 7.17(t，1H)，7.11(s，1H)，4.04(s，2H)，3.92(t，1H)，2.83-2.75(m，2H)， 2.68-2.50(m，6H)，2.24(s，3H)，2.07-2.01(m，1H)，1.95-1.87(m，2H)， 1.70-1.53(m，7H)，1.45-1.41(m，2H)，1.21(s，1H)，1.13-1.02(m，2H)。 MS m/z 501(M+1)。

实施例43：2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2-(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[乙基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.625g，0.9mmol)和[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]胺二盐 酸盐(0.165g，0.9mmol)制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，得到黄 色固体(0.035g，9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.50(d，1H)，8.46(t， 1H)，8.01(s，1H)，7.63(d，1H)，7.49(m，3H)，7.18(m，1H)，6.88(s，1H)， 4.65(dd，1H)，4.06(1/2ABq，1H)，4.04(t，1H)，3.93(1/2ABq，1H)，3.56 (s，3H)，3.44(dd，2H)，2.80-2.64(m，4H)，2.14-2.05(m，1H)，1.96-1.7(m， 2H)，1.68-1.55(m，1H)，0.91(t，3H)。MS m/z 458(M+1)。

实施例44：N-(5-氨基戊基)-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[乙基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.625g，0.9mmol)和二氨基戊烷(0.09g，0.9mmol)制备N-(5- 氨基戊基)-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑- 5-甲酰胺，得到白色固体(0.02g，5％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.56 (d，1H)，8.48(t，1H)，8.08(s，1H)，7.69(d，1H)，7.56(t，2H)，7.24(dd，1H)， 4.09(t，1H)，4.06(q，2H)，3.30(d，2H)，2.76-2.70(m，6H)，2.21-2.10(m， 1H)，2.01-1.82(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.60-1.49(m，3H)，1.43-1.33 (m，2H)，0.96(t，3H)。MS m/z 435(M+1)。

实施例45：N-乙基-N-{[5-(4-吗啉基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[乙基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.625g，0.9mmol)和吗啉(0.08mL，0.9mmol)制备N-乙基- N-{[5-(4-吗啉基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉 胺，得到白色固体(0.036g，10％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.6(br s，1H)，8.53(d，1H)，7.53(m，2H)，7.49(d，1H)，7.17(m，2H)，4.04(1/2 ABq，1H)，4.02(t，1H)，3.91(1/2ABq，1H)，3.57(s，4H)，3.49(s，4H)， 2.82-2.64(m，4H)，2.15-2.06(m，1H)，1.96-1.76(m，2H)，1.69-1.55(m， 1H)，0.91(t，3H)。MS m/z 420(M+1)。

实施例46：N-{[5-({4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-哌嗪基}羰基)-1H-苯并 咪唑-2-基]甲基}-N-乙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[乙基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.625g，0.9mmol)和N，N-二乙基-2-(1-哌嗪基)乙胺(0.17g， 0.9mmol)制备N-{[5-({4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-哌嗪基}羰基)-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基}-N-乙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到白色固体 (0.036g，10％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.6(br s，1H)，8.51(d，1H)， 7.53(m，2H)，7.49(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.12(s，1H)，4.04(1/2ABq， 1H)，4.02(t，1H)，3.91(1/2ABq，1H)，3.46(s，4H)，3.32(s，4H)，2.81-2.62 (m，4H)，2.47-2.38(m，8H)，2.15-2.06(m，1H)，1.96-1.76(m，2H)，1.68- 1.55(m，1H)，0.91(t，9H)。MS m/z 518(M+1)。

实施例47：N-[(2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并 咪唑-5-基)羰基]-L-组氨酸甲酯

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[乙基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.625g，0.9mmol)和L-组氨酸甲酯(0.15g，0.9mmol)制备 N-[(2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰 基]-L-组氨酸甲酯，得到白色固体(0.05g，10％收率)。1H-NMR (DMSO-d6)：δ12.7(br s，)，11.8(br s，1H)，8.77(s，1H)，8.51(d，1H)，8.02 (s，1H)，7.63(s，1H)，7.56(s，1H)，7.47(d，1H)，7.18(m，1H)，6.89(s，1H)， 4.65(dd，1H)，4.06(1/2ABq，1H)，4.04(t，1H)，3.91(1/2ABq，1H)，3.57 (s，4H)，3.59(s，3H)，3.00(s，2H)，2.80-2.64(m，4H)，2.14-2.05(m，1H)， 1.96-1.7(m，2H)，1.68-1.57(m，1H)，0.91(t，3H)。MS m/z 502(M+1)。

实施例48：N-乙基-N-({5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基} 甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[乙基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.150g，0.22mmol)和甲基哌嗪(0.25g，0.25mmol)制备N-乙 基-N-({5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺，得到黄色泡状物(0.015g，15％收率)。1H-NMR(DMSO- d6)：δ12.6(br s，1H)，8.57(d，1H)，7.64-7.56(s，1H)，7.54(d，2H)，7.23dd， 1H)，7.20-7.13(s，1H)，4.10(1/2ABq，1H)，4.07(t，1H)，3.97(1/2ABq， 1H)，3.54(s，4H)，2.85-2.68(m，4H)，2.34(s，4H)，2.22(s，3H)，2.19-2.01 (m，1H)，2.02-1.80(m，2H)，1.75-1.64(m，1H)，0.97(t，3H)。MS m/z 433 (M+1)。

实施例49：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[乙基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.150g，0.22mmol)和N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺(0.25g，0.25 mmol)制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，得到黄色泡状物(0.009g， 15％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.6(br s，1H)，8.56(d，1H)，7.64- 7.55(s，1H)，7.54(d，2H)，7.23dd，1H)，7.20-7.13(s，1H)，4.65(dd，1H)， 4.10(1/2ABq，1H)，4.07(t，1H)，3.97(1/2ABq，1H)，3.36(s，6H)，2.99(s， 3H)，2.30-2.10(m，3H)，2.1-1.80(m，4H)，1.79-1.61(m，1H)，0.97(t， 3H)。MS m/z 435(M+1)。

实施例50：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[乙基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.150g，0.22mmol)和N，N-二甲基-1，2-乙二胺(0.25g，0.25 mmol)制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，得到黄色泡状物(0.009g，15％收 率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.6(br s，1H)，8.56(d，1H)，8.32(t，1H)， 8.07(s，1H)，7.73-7.63(s，1H)，7.59(s，1H)，7.54(d，1H)，7.23dd，1H)， 4.65(dd，1H)，4.12(1/2ABq，1H)，4.09(t，1H)，4.02(1/2ABq，1H)，3.40 (dd，2H)，3.36(s，6H)，2.99(s，3H)，2.85-2.68(m，4H)，2.48(t，2H)，2.24 (s，3H)，2.21-2.09(m，1H)，2.00-1.83(m，2H)，1.79-1.61(m，1H)，0.97(t， 3H)。MS m/z 421(M+1)。

实施例51：N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹 啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[甲基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.450g，0.37mmol)和N，N’-二甲基-1，2-乙二胺(0.35g，0.4 mmol)制备N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹 啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，得到黄色泡状物(0.025g， 15％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.56(s，1H)，7.64(m，2H)，7.59(m， 3H)，4.20-4.01(m，4H)，3.81(m，1H)，3.11(m，2H)，2.80(s，3H)，2.65(s， 3H)，2.1(m，4H)，2.07-1.90(m，2H)，1.78-1.62(m，1H)。MS m/z 407 (M+1)。

实施例52：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[甲基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.450g，0.37mmol)和N，N-二甲基-1，2-乙二胺(0.35g，0.4 mmol)制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，得到黄色泡状物(0.015g，10％收 率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.57(s，1H)，7.66(d，2H)，7.34-7.30(m，3H)， 4.16(dd，2H)，4.06(t，1H)，3.82(m，1H)，3.52-3.41(m，1H)，3.15-3.01(m， 1H)，2.87-2.75(m，4H)，2.69(s，3H)，2.16(m，4H)，2.07-1.88(m，2H)， 1.77-1.63(m，1H)。MS m/z 407(M+1)。

实施例53：N-[2-(甲基氨基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨 基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[甲基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.450g，0.37mmol)和(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基 乙酯(0.35g，0.4mmol)制备N-[2-(甲基氨基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四 氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，得到黄色泡状物 (0.012g，8％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，7.82(d，1H)， 7.73(d，1H)，7.55(d，1H)，7.29(t，1H)，7.23(dd，1H)，4.16(s，2H)，4.03(t， 1H)，3.58(dd，2H)，2.91-2.68(m，2H)，2.86(t，2H)，2.44(s，3H)，2.35(s， 3H)，2.19-2.08(m，1H)，2.06-1.98(m，2H)，1.73-1.68(m，1H)。MS m/z 393(M+1)。

实施例54：N-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[甲基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.450g，0.37mmol)和2，2-二甲基-1，3-丙二胺(0.40g，0.4 mmol)制备N-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，得到黄色泡状物(0.022g，13％收 率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.53(d，1H)，7.84(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55 (d，1H)，7.32(t，1H)，7.23(dd，1H)，4.17(s，2H)，4.03(t，1H)，3.37-3.35 (m，2H)，2.93-2.73(m，2H)，2.35(s，3H)，2.13-1.93(m，4H)，1.76-1.65(m， 2H)。MS m/z 421(M+1)。

实施例55：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8- 喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由2-{[甲基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸五氟苯基酯结 合的树脂(0.450g，0.37mmol)和1N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺(0.35g， 0.4mmol)制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢- 8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，得到黄色泡状物(0.012g， 8％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.54(d，1H)，7.82(d，1H)，7.58(t，1H)， 7.56(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.20(t，1H)，7.12(s，1H)，4.10(s，2H)，3.97(t， 1H)，3.67(s，1H)，3.07(s，2H)，2.92-2.66(m，4H)，2.29(s，9H)，2.13-1.91 (m，4H)，1.82(s，3H)，1.75-1.62(m，1H)。MS m/z 421(M+1)。

实施例56：4-[(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并 咪唑-5-基)羰基]-1-哌嗪羧酸苯甲酯(中间体)

由2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(190mg，0.56mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(280mg，1.1 mmol)、胺(150mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol) 制备4-[(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5- 基)羰基]-1-哌嗪羧酸苄酯，得到三氟乙酸盐，为黄色固体(20mg，5％)： 1H-NMR(DMSO-d6)δ.8.59-8.58(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.70-7.68 (m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，7.34-7.27(m，6H)，5.07(s，2H)，4.78-4.74(m， 1H)，4.59(d，1H，J＝15.2Hz)，4.43(d，1H，J＝15.2Hz)，3.58-3.34(br m， 8H)，2.86-2.78(m，2H)，2.68(s，3H)，2.38-2.32(m，1H)，2.09-1.95(m， 2H)，1.81-1.71(m，1H)。MS m/z 539.24(M+1)。

实施例57：N-甲基-N-{[5-(1-哌嗪基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将4-[(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑- 5-基)羰基]-1-哌嗪羧酸苯甲酯(10mg，0.13mmol)和钯(10％w/w载于 碳上)溶于乙醇(10mL)，并置于氢气氛下。搅拌4h后，通过硅藻土 过滤反应物，浓缩，得到产物(4.1mg，42％，白色固体)，为三氟乙酸 盐：MS m/z 405(M+1)。

实施例58：N-甲基-N-({5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基} 甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

由2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(190mg，0.56mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(280mg，1.1 mmol)、1-甲基哌嗪(110mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(220mg， 1.7mmol)制备N-甲基-N-({5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1H-苯并咪唑-2- 基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到三氟乙酸盐，为白色固体(75.4 mg，17％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ10.61(br s，1H)，8.62-8.61(m，1H)， 7.94-7.92(m，1H)，7.78(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz)，7.58-7.54(m， 1H)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，4.75-4.72(m，1H)，4.59(d，1H，J＝15.2 Hz)，4.43(d，1H，J＝15.2Hz)，3.62-3.08(br m，8H)，2.86-2.84(m，2H)， 2.80(s，3H)，2.61(s，3H)，2.33-2.30(m，1H)，2.06-1.95(m，2H)，1.81-1.70 (m，1H)。MS m/z 419.20(M+1)。

实施例59：N-甲基-N-[(5-{[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]羰基}-1H-苯并咪唑- 2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

由2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(190mg，0.56mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(280mg，1.1 mmol)、1-苄基哌嗪(200mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(220mg， 1.7mmol)制备N-甲基-N-[(5-{[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]羰基}-1H-苯并咪 唑-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到三氟乙酸盐，为白色固体(96 mg，20％)：1H-NMR(CD3OD)δ8.76-8.74(m，1H)，8.30-8.28(m，1H)， 7.97-7.94(m，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7062-7.59(m，1H)，7.53-7.47(m， 5H)，4.58-4.54(m，2H)，4.50-4.44(m，3H)，4.39-4.32(m，4H)，3.94-3.91 (m，3H)，3.30-3.26(m，2H)，3.06-3.00(m，2H)，2.39(s，3H)，2.39-2.31(m， 1H)，2.23-2.17(m，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.97-1.87(m，1H)。MS m/z 495.38(M+1)。

实施例60：N-[(5-{[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基) 甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

由2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(190mg，0.56mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(280mg，1.1 mmol)、(4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(300mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基 乙胺(380mg，2.8mmol)制备N-[(5-{[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基}-1H- 苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到三氟乙酸 盐，为灰白色固体(60mg，13％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.75-8.74(m， 1H)，8.27-8.25(m，1H)，7.87-7.79(m，3H)，7.58-7.56(m，1H)，7.22-7.18 (m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，4.58-4.54(m，1H)，4.52(d，1H，J＝15.8Hz)， 4.33(d，1H，J＝15.8Hz)，3.98-3.55(br m，4H)，3.27-3.08(br m，4H)， 3.02-2.99(m，2H)，2.41(s，3H)，2.37-2.31(m，1H)，2.23-2.18(m，1H)， 2.11-2.01(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)。MS m/z 515.15(M+1)。

实施例61：N-(5-氨基戊基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(180mg，0.54mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(275mg，1.1 mmol)、Boc保护的胺(164mg，0.81mmol)和N，N-二异丙基乙胺(140mg， 1.1mmol)溶于乙腈(5mL)，将反应物在60℃下搅拌16h。用乙酸乙 酯(20mL)和水(20mL)稀释反应物，分离，浓缩有机相。将该粗氨基 甲酸酯溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌4h。将反应物浓 缩，用乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，分离， 浓缩有机相。用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化 反应混合物，浓缩流分，用乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液 (20mL)稀释，分离，浓缩有机相，得到产物(50mg，23％)，为棕褐色 固体。MS m/z 336(M+1)。

实施例62：N-甲基-N-[(4-{[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]羰基}-1H-苯并咪唑- 2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪 唑-4-羧酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(115 mg，0.45mmol)、N-苄基哌嗪(53mg，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺 (58mg，0.45mmol)的方式，制备N-甲基-N-[(4-{[4-(苯甲基)-1-哌嗪基] 羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到三氟乙酸 盐，为黄色固体(95mg，38％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58-8.56(m，1H)， 7.85-7.83(m，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.50-7.45(m，6H)，7.36-7.34(m， 2H)，4.76-4.72(m，1H)，4.60(d，1H，J＝14.8Hz)，4.48(d，1H，J＝14.8 Hz)，4.42-4.37(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.49-2.98(br m，8H)，2.91- 2.78(m，2H)，2.69(s，3H)，2.37-2.31(m，1H)，2.08-1.97(m，2H)，1.80- 1.69(m，1H)。MS m/z 495.19(M+1)。

实施例63：N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹 啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(190mg，0.56mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(220mg，0.85 mmol)、{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(104mg， 0.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(110mg，0.85mmol)溶于乙腈(5mL) 和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，将反应物在35℃下搅拌16h。将反应 物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得 到保护的胺。将该氨基甲酸酯溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(2 mL)，搅拌3h。将反应物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(56mg，13％，浅棕色固体)，为三氟乙 酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47-8.46(m，1H)，8.11(br s，2H)，7.90- 7.88(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.73-7.64(m，4H)，7.39-7.32(m，5H)， 4.58-4.55(m，2H)，4.13-4.08(m，3H)，4.00-3.95(m，2H)，2.82-2.75(m， 2H)，2.72(s，3H)，2.31-2.26(m，1H)，2.05-1.94(m，2H)，1.63-1.57(m， 1H)。MS m/z 455.15(M+1)。

实施例64：N-[2-(甲氧基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(115mg，0.45 mmol)、(甲氧基)乙胺(34mg，0.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(58mg， 0.45mmol)溶于乙腈(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，将反应物在 35℃下搅拌64h。将反应物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(9mg，5％，黄色固体)，为三氟乙酸盐： 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.26(br s，1H)，8.55-8.54(m，1H)，7.88-7.86(m， 1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，4.84-4.80 (m，1H)，4.70(d，1H，J＝15Hz)，4.55(d，1H，J＝15Hz)，3.53-3.51(m， 2H)，3.48-3.47(m，2H)，3.24(s，3H)，2.90-2.80(m，2H)，2.79(s，3H)， 2.46-2.34(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.84-1.70(m，1H)。MS m/z 394.16 (M+1)。

实施例65：N-[(4-{[4-(氨基乙酰基)-1-哌嗪基]羰基}-1H-苯并咪唑-2- 基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将N-苄氧基哌嗪(624mg，2.8mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦 酰氯(1.07g，4.2mmol)、N-(叔丁基羧基)甘氨酸(500mg，2.8mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(540mg，4.2mmol)溶于乙腈(20mL)，将反应物搅 拌64h。将反应物用乙酸乙酯(30mL)和水(50mL)稀释，分离，有机 相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产物，为油状物：1H-NMR(DMSO-d6) δ7.37-7.28(m，5H)，6.73-6.70(m，1H)，5.06(s，2H)，3.76-3.73(m，2H)， 3.39-3.34(m，8H)，1.34(s，9H)。将保护的胺和Pd/C(10％w/w，催化量) 溶于乙醇(300mL)，在氢气氛下放置16h。将反应物通过硅藻土过滤， 浓缩，得到产物(670mg，98％两步合计)，为白色固体：1H-NMR (DMSO-d6)δ6.68-6.66(m，1H)，3.73-3.71(m，2H)，3.34-3.29(m，4H)， 2.66-2.62(m，4H)，1.35(s，9H)。

B)N-[(4-{[4-(氨基乙酰基)-1-哌嗪基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]- N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(150mg，0.44mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(167mg，0.66 mmol)、[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.66mmol) 和N，N-二异丙基乙胺(85mg，0.66mmol)溶于乙腈(3mL)和N，N-二甲 基甲酰胺(2mL)，将反应物搅拌16h。将反应物浓缩，用反相HPLC (0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺。将该氨基 甲酸酯溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌3h，浓缩，冻 干除去水，得到产物(113mg，32％，黄色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR (DMSO-d6)δ8.55-8.54(m，1H)，8.05(br s，3H)，7.81-7.79(m，1H)，7.75- 7.74(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，4.84-4.79(m，1H)， 4.64(d，1H，J＝15Hz)，4.51(d，1H，J＝15Hz)，3.91-3.86(m，2H)，3.57- 3.32(m，8H)，2.87-2.80(m，2H)，2.74(s，3H)，2.41-2.31(m，1H)，2.09- 2.00(m，2H)，1.81-1.71(m，1H)。MS m/z 462.20(M+1)。

实施例66：2-{4-[(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯 并咪唑-4-基)羰基]-1-哌嗪基}乙酰胺

A)2-(1-哌嗪基)乙酰胺：

将N-苄氧基哌嗪(575mg，2.6mmol)、2-溴乙酰胺(360mg，2.6 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(85mg，0.66mmol)溶于乙腈(15mL)，将 反应物搅拌64h。将反应物用乙酸乙酯(30mL)和水(50mL)稀释，分 离，有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到保护的胺，为油状物： 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.35-7.28(m，5H)，7.19(br s，1H)，7.09(br s，1H)， 5.04(s，2H)，3.41-3.37(m，4H)，2.84(s，2H)，2.38-2.36(m，4H)。将该保 护的胺和Pd/C(10％w/w，催化量)溶于乙醇(200mL)，在氢气氛下放 置16h。将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，得到产物(290mg，78％2 步合计，白色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.08(br s， 2H)，4.33-4.30(m，1H)，2.75(s，2H)，2.68-2.66(m，4H)，2.30-2.28(m， 4H)。

B)2-{4-[(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4- 基)羰基]-1-哌嗪基}乙酰胺：

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(115mg，0.45 mmol)、2-(1-哌嗪基)乙酰胺(64mg，0.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺 (58mg，0.45mmol)溶于乙腈(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，搅拌 反应物16h。将反应物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三 氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(35mg，15％，黄色固体)， 为三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.56-8.55(m，1H)，7.97(br s，1H)， 7.82-7.80(m，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.69(br s，1H)，7.48-7.45(m，1H)， 7.33-7.32(m，2H)，4.76-4.72(m，1H)，4.61(d，1H，J＝14.8Hz)，4.498(d， 1H，J＝14.8Hz)，3.92(s，2H)，3.70-3.09(br m，8H)，2.89-2.76(m，2H)， 2.72(s，3H)，2.38-2.32(m，1H)，2.08-1.97(m，2H)，1.79-1.70(m，1H)。 MS m/z 462.30(M+1)。

实施例67：N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8- 喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(50mg，0.15mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(56mg，0.25 mmol)、[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]胺二盐酸盐(59mg，0.30mmol) 和N，N-二异丙基乙胺(78mg，0.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5 mL)，将反应物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用反相HPLC (0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(39 mg，33％，黄色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.26-9.24 (m，1H)，8.99(s，1H)，8.54-8.53(m，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.49(s，1H)， 7.44-7.41(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，4.79-4.75(m，1H)，4.68(d，1H，J＝ 15Hz)，4.54(d，1H，J＝15Hz)，3.79(s，3H)，3.67-3.62(m，2H)，2.96- 2.91(m，2H)，2.84-2.80(m，2H)，2.72(s，3H)，2.42-2.34(m，1H)，2.09- 1.98(m，2H)，1.80-1.71(m，1H)。MS m/z 444.24(M+1)。

实施例68：N-甲基-N-[(4-{[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]羰基}-1H-苯 并咪唑-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(75mg，0.22mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(84mg，0.33 mmol)、1-(2-吡啶基甲基)哌嗪(58mg，0.33mmol)和N，N-二异丙基乙 胺(43mg，0.33mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，将反应物在室 温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水 /0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(90mg，49％，黄色 固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67-8.66(m，1H)，8.56- 8.55(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.77-7.73(m，1H)， 7.53-7.45(m，3H)，7.34-7.32(m，2H)，4.77-4.72(m，1H)，4.62-4.58(d，1H， J＝14.9Hz)，4.49-4.46(m，3H)，3.93-3.62(br m，4H)，3.36-3.22(br m， 4H)，2.88-2.75(m，2H)，2.71(s，3H)，2.38-2.29(m，1H)，2.06-1.96(m， 2H)，1.79-1.68(m，1H)。MS m/z 496.22(M+1)。

实施例69：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2-(3-吡啶 基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

用N，N-二甲基甲酰胺(10mL)稀释2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸五氟苯基酯结合的树脂(400mg，0.30 mmol)，加入2-(3-吡啶基)乙基]胺(73mg，0.6mmol)。将反应物在室 温下搅拌16h，过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三 氟乙酸梯度)纯化。冻干除去水，得到产物(11mg，5％，棕色固体)， 为三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16-9.14(m，1H)，8.62(s，1H)， 8.57-8.55(m，1H)，8.52-8.50(m，1H)，8.02(d，1H，J＝8.5Hz)，7.81-7.73 (m，3H)，7.61-7.57(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，4.78- 4.74(m，1H)，4.67(d，1H，J＝14.7Hz)，4.53(d，1H，J＝14.7Hz)，3.68- 3.61(m，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.84-2.78(m，2H)，2.72(s，3H)，2.41- 2.35(m，1H)，2.08-1.99(m，2H)，1.79-1.69(m，1H)。MS m/z 441.08 (M+1)。

实施例70：N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四 氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

用N，N-二甲基甲酰胺(10mL)稀释2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸五氟苯基酯结合的树脂(400mg，0.30 mmol)，加入[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]甲胺(84mg，0.6 mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，过滤，浓缩，用反相HPLC (10％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(1.5 mg，2％，黄色固体)，为三氟乙酸盐：MS m/z 458.09(M+1)。

实施例71：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2-(4-吡啶 基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

用N，N-二甲基甲酰胺(10mL)稀释2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸五氟苯基酯结合的树脂(400mg，0.30 mmol)，加入2-(4-吡啶基)乙基]胺(0.50mL)。将反应物在50℃下搅 拌16h，过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸 梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(10mg，4％，红色固体)，为三氟 乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.24-9.21(m，1H)，8.71-8.70(m，2H)， 8.55-8.54(m，1H)，7.83-7.74(m，5H)，7.46-7.43(m，1H)，7.35-7.31(m， 1H)，4.79-4.75(m，1H)，4.68(d，1H，J＝14.9Hz)，4.53(d，1H，J＝14.9 Hz)，3.75-3.69(m，2H)，3.11-3.08(m，2H)，2.85-2.79(m，2H)，2.71(s， 3H)，2.42-2.33(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.83-1.72(m，1H)。MS m/z 441(M+1)。

实施例72：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[3-(2-氧代- 1-吡咯烷基)丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

用N，N-二甲基甲酰胺(6mL)稀释2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸五氟苯基酯结合的树脂(400mg，0.30 mmol)，加入1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(85mg，0.60mmol)。将反应 物在室温下搅拌72h，过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(6.5mg，3％，黄色固体)， 为三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.27-9.23(m，1H)，8.52-8.51(m， 1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.75-7.73(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.37-7.33 (m，1H)，4.83-4.79(m，1H)，4.73(d，1H，J＝14.8Hz)，4.58(d，1H，J＝ 14.8Hz)，3.35-3.20(m，7H)，2.87-2.81(m，5H)，2.44-2.38(m，1H)，2.22- 2.17(m，2H)，2.09-2.02(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)。 MS m/z 461.22(M+1)。

实施例73：N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹 啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

用N，N-二甲基甲酰胺(6mL)稀释2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸五氟苯基酯结合的树脂(400mg，0.30 mmol)，加入[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]胺(94mg，0.60mmol)。将反应 物在室温下搅拌72h，过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(14.8mg，6％)，为黄色 固体：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20-9.16(m，1H)，8.56-8.55(m，1H)， 7.86-7.78(m，3H)，7.47-7.43(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，4.80-4.76(m， 1H)，4.70(d，1H，J＝14.7Hz)，4.56(d，1H，J＝14.7Hz)，3.65-3.35(m， 6H)，3.02-2.93(m，3H)，2.85-2.79(m，5H)，2.74(s，3H)，2.43-2.36(m， 1H)，2.11-1.99(m，2H)，1.91-1.70(m，3H)。MS m/z 476.32(M+1)。

实施例74：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[3-(4-吗啉 基)丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

用N，N-二甲基甲酰胺(6mL)稀释2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸五氟苯基酯结合的树脂(400mg，0.30 mmol)，加入[[3-(4-吗啉基)丙基]胺(86mg，0.60mmol)。将反应物在 室温下搅拌72h，过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(11.7mg，5％，黄色固体)， 为三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.83(br s，1H)，9.22-9.18(m，1H)， 8.56-8.55(m，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.79-7.77(m，1H)，7.46-7.43(m， 1H)，7.37-7.33(m，1H)，4.81-4.75(m，1H)，4.71(d，1H，J＝14.8Hz)， 4.57(d，1H，J＝14.8Hz)，4.00-3.93(m，2H)，3.67-3.58(m，2H)，3.43- 3.39(m，4H)，3.18-3.13(m，2H)，3.10-2.98(m，2H)，2.87-2.79(m，2H)， 2.75(s，3H)，2.43-2.35(m，1H)，2.11-2.00(m，2H)，1.97-1.87(m，2H)， 1.83-1.70(m，1H)。MS m/z 463.23(M+1)。

实施例75：N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

用N，N-二甲基甲酰胺(5mL)稀释2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸五氟苯基酯结合的树脂(400mg，0.30 mmol)，加入2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(132mg，0.60mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(155mg，1.20mmol)。将反应物在室温下搅拌16h， 过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化， 冻干除去水，得到产物(6.7mg，3％，黄色固体)，为三氟乙酸盐：1H- NMR(DMSO-d6)δ9.95-9.92(m，1H)，8.44-8.43(m，1H)，7.95(d，1H，J＝ 8.4Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67-7.63(m，3H)，7.41-7.37(m，2H)， 7.35-7.31(m，1H)，4.99-4.94(m，2H)，4.78-4.73(m，1H)，4.67(d，1H，J＝ 15.6Hz)，4.53(d，1H，J＝15.6Hz)，2.72(s，3H)，2.68-2.62(m，2H)，2.42 (m，1H)，2.04-1.94(m，2H)，1.78-1.64(m，1H)。MS m/z 466.27(M+1)。

实施例76：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2-(2-吡啶 基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

用N，N-二甲基甲酰胺(5mL)稀释2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸五氟苯基酯结合的树脂(400mg，0.30 mmol)，加入[2-(2-吡啶基)乙基]胺(2mL)。将反应物在室温下搅拌40 h，过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度) 纯化，冻干除去水，得到产物(14mg，6％，黄色固体)，为三氟乙酸盐： 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.22-9.19(m，1H)，8.64(d，1H，J＝6.1Hz)，8.53 (d，1H，J＝6.1Hz)，8.04-7.99(m，1H)，7.81-7.74(m，3H)，7.56-7.48(m， 2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，4.78-4.73(m，1H)，4.66(d，1H， J＝14.7Hz)，4.51(d，1H，J＝14.7Hz)，3.77-3.72(m，2H)，3.15-3.11(m， 2H)，2.84-2.76(m，2H)，2.72(s，3H)，2.41-2.33(m，1H)，2.08-1.97(m， 2H)，1.79-1.68(m，1H)。MS m/z 441.24(M+1)。

实施例77：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-4-哌啶基- 1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(80mg，0.24mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(91mg，0.37 mmol)、4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(96mg，0.48mmol)和N，N- 二异丙基乙胺(62mg，0.48mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅 拌反应物72h。将反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙 腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺，为白色固体。将该 氨基甲酸酯溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌2h。将反 应物浓缩，冻干除去水，得到产物(80mg，44％，黄色固体)，为三氟 乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03-9.00(m，1H)，8.64-8.59(m，1H)， 8.53-8.53(m，1H)，8.44-8.37(m，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.77-7.75(m， 1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.36-7.32(m，2H)，4.78-4.75(m，1H)，4.68(d，1H， J＝14.7Hz)，)，4.54(d，1H，J＝14.7Hz)，4.15-4.06(m，1H)，3.35-3.29 (m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.84-2.79(m，2H)，2.75(s，3H)，2.42-2.34(m， 1H)，2.09-1.98(m，4H)，1.80-1.64(m，3H)。MS m/z 419.11(M+1)。

实施例78：2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-3-吡咯烷基 -1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(80mg，0.24mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(91mg，0.37 mmol)、3-氨基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(90mg，0.48mmol)和N，N-二异 丙基乙胺(62mg，0.48mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反 应物72h。将反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/ 水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺，为白色固体。将该氨基 甲酸酯溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌2h。将反应物 浓缩，冻干除去水，得到产物(54.7mg，31％，粘性棕色固体)，为三 氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(br s，1H)，8.96(br s，1H)，8.88(br s，1H)，8.53(d，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.76(d，1H)，7.44-7.34(m，2H)， 4.78-4.67(m，2H)，4.60-4.54(m，2H)，4.35(t，1H)，3.83(t，1H)，3.54-3.45 (m，1H)，3.39-3.14(m，3H)，2.76-2.74(m，1H)，2.73(s，3H)，2.35-2.21(m， 2H)，2.09-1.98(m，2H)，1.82-1.69(m，1H)。MS m/z 405.07(M+1)。

实施例79：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(80mg，0.24mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(91mg，0.37 mmol)、[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺(mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙 胺(62mg，0.48mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应物72 h。将反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(38mg，20％，棕色固体)，为三氟乙酸 盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.17-9.13(m，1H)，9.12(s，1H)，8.52-8.51(m， 1H)，7.84-7.80(m，3H)，7.76-7.74(m，1H)，7.69-7.68(m，1H)，7.43-7.40 (m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.70(d，1H，J＝15.0Hz)， 4.56(d，1H，J＝15.0Hz)，4.27-4.23(m，2H)，3.39-3.33(m，2H)，2.84- 2.78(m，2H)，2.73(s，3H)，2.43-2.35(m，1H)，2.11-2.01(m，4H)，1.79- 1.71(m，1H)。MS m/z 444.04(M+1)。

实施例80：N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢 -8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(80mg，0.24mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(91mg，0.37 mmol)、N，N，2，2-四甲基-1，3-丙二胺(63mg，0.48mmol)和N，N-二异丙 基乙胺(62mg，0.48mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应 物72h。将反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(43mg，23％，黄色固体)，为三氟乙酸 盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.46-9.43(m，1H)，9.05-9.01(m，1H)，8.56- 8.55(m，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.86-7.81(m，2H)，7.49-7.46(m，1H)， 7.41-7.37(m，1H)，4.85-4.81(m，1H)，4.71-4.67(m，1H)，4.54-4.50(m， 1H)，3.45-3.32(m，2H)，3.01-3.00(m，2H)，2.87(d，6H，J＝4.6Hz)，2.84- 2.81(m，2H)，2.76(s，3H)，2.43-2.36(m，1H)，2.09-2.02(m，2H)，1.81- 1.71(m，1H)，1.05(d，6H，J＝11.7Hz)。MS m/z 449.14(M+1)。

实施例81：N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(115mg，0.45 mmol)、[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]胺(77mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基 乙胺(78mg，0.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应物72 h。将反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(20mg，8％，黄色固体)，为三氟乙酸 盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，9.24-9.21(m，1H)，8.50-8.48(m， 1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.72-7.70(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.39-7.30 (m，3H)，7.16(s，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，4.78-4.74(m， 1H)，4.68(d，1H，J＝14.9Hz)，4.55(d，1H，J＝14.9Hz)，3.66-3.55(m， 2H)，2.97-2.93(m，2H)，2.81-2.74(m，2H)，2.72(s，3H)，2.40-2.32(m， 1H)，2.05-1.94(m，2H)，1.80-1.66(m，1H)。MS m/z 479.08(M+1)。

实施例82：N-({4-[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)- N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(80mg，0.24mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(91mg，0.37 mmol)、4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基 乙胺(62mg，0.48mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应物72 h。将反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺，为白色固体。将该氨基甲酸酯 溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌2h。将反应物浓缩， 用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去 水，得到产物(32mg，17％，白色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR (DMSO-d6)δ8.54-8.53(m，1H)，7.88(br s，2H)，7.78-7.76(m，1H)，7.72- 7.70(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.22-7.20(m，1H)， 4.79-4.75(m，1H)，4.60(d，1H，J＝15.0Hz)，)，4.47(d，1H，J＝15.0Hz)， 3.70-3.56(m，1H)，3.31-3.20(m，2H)，3.10-2.89(m，2H)，2.85-2.79(m， 2H)，2.74(s，3H)，2.40-2.29(m，1H)，2.08-1.67(m，5H)，1.49-1.35(m， 2H)。MS m/z 419.08(M+1)。

实施例83：N-({4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1H-基并咪唑-2-基}甲 基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(115mg，0.45 mmol)、3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.48mmol)和N，N-二异丙 基乙胺(78mg，0.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应 物72h。将反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺，为白色固体。将该氨基甲酸酯 溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌2h。将反应物浓缩， 用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去 水，得到产物(17mg，3％，白色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR 8.07(br s，1H)，7.94(br s，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.33-7.29 (m，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.54-4.50(m，1H)，3.91- 3.70(m，2H)，3.67-3.54(m，2H)，3.47-3.37(m，1H)，2.85-2.78(m，2H)， 2.73(s，3H)，2.43-2.33(m，1H)，2.23-1.88(m，4H)，1.78-1.66(m，1H)。 MS m/z 405.07(M+1)。

实施例84：N-({4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲 基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(151mg，0.60 mmol)、1-乙酰基哌嗪(76mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(78mg， 0.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应物72h。将反应 混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯 度)纯化，得到产物(67mg，33％，白色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR (DMSO-d6)δ8.53-8.51(m，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)， 7.33-7.26(m，2H)，4.89-4.84(m，1H)，4.66(d，1H，J＝15.2Hz)，4.52(d， 1H，J＝15.2Hz)，3.72-3.19(m，8H)，2.89-2.79(m，2H)，2.77(s，3H)， 2.40-2.30(m，1H)，2.09-1.89(m，5H)，1.80-1.71(m，1H)。MS m/z 447.05 (M+1)。

实施例85：N-[(4-{[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基) 甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(151mg，0.60 mmol)、1-(乙基磺酰基)哌嗪(105mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙 胺(78mg，0.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应物72 h。将反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(101mg，46％，白色固体)，为三氟乙 酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.55-8.53(m，1H)，7.79-7.72(m，2H)， 7.46-7.43(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，4.84-4.80(m，1H)，4.66-4.62(m， 1H)，4.53-4.49(m，1H)，3.76-3.11(m，8H)，3.08-3.03(m，2H)，2.90-2.81 (m，2H)，2.77(s，3H)，2.42-2.30(m，1H)，2.09-1.96(m，2H)，1.82-1.71(m， 1H)，1.21-1.17(m，3H)。MS m/z 497.0(M+1)。

实施例86：N-甲基-N-({4-[(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基)羰基]- 1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(151mg，0.60 mmol)、N-甲基高哌嗪(67mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(78mg， 0.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应物72h。将反应 混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯 度)纯化，得到产物(82mg，35％，黄色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR (CDCl3)δ11.62(br s，1H)，9.05-8.96(m，1H)，8.17-8.15(m，1H)，7.93- 7.91(m，1H)，7.79(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，4.58-4.31(m，3H)，4.17- 3.88(m，1H)，3.80-3.55(m，3H)，3.49-3.20(m，2H)，3.03-3.00(m，2H)， 2.93(d，3H，J＝6.6Hz)，2.63-2.52(m，1H)，2.45-2.23(m，4H)，2.09-1.80 (m，3H)。MS m/z 433.1(M+1)。

实施例87：N-甲基-N-[(4-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]羰基}-1H-苯并 咪唑-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(151mg，0.60 mmol)、N-异丙基哌嗪(75mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(78mg， 0.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应物72h。将反应 混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯 度)纯化，得到产物(82mg，35％，黄色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR (DMSO-d6)δ9.87(br s，1H)，8.56-8.55(m，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.47- 7.44(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.62(d，1H，J＝14.8 Hz)，4.49(d，1H，J＝14.8Hz)，3.54-3.03(m，9H)，2.86-2.81(m，2H)，2.75 (s，3H)，2.39-2.33(m，1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.83-1.67(m，1H)，1.25(d， 6H，J＝6.6Hz)。MS m/z 447.09(M+1)。

实施例88：N-(1-甲基-4-哌啶基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(80mg，0.24mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(92mg，0.36 mmol)、1-甲基-4-哌啶胺(55mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(47 mg，0.36mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应物16h。将 反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙 酸梯度)纯化，得到产物(87mg，47％，黄色固体)，为三氟乙酸盐： 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.72(br s，1H)，9.06-9.04(m，1H)，8.55-8.54(m， 1H)，7.89-7.83(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.37-7.33 (m，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.70(d，1H，J＝15.0Hz)，4.55(d，1H，J＝ 15.0Hz)，4.25-4.01(m，2H)，3.51-3.46(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)，3.26- 3.07(m，2H)，2.85-2.73(m，8H)，2.46-2.35(m，1H)，2.12-2.02(m，3H)， 1.83-1.69(m，2H)。MS m/z 433.12(M+1)。

实施例89：N-[(4-{[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-1H-苯并咪唑-2- 基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(90mg，0.24mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(100mg，0.40 mmol)、N，N-二甲基-3-吡咯烷胺(62mg，0.54mmol)和N，N-二异丙基 乙胺(52mg，0.40mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应物16 h。将反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-60％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(48mg，23％，红色固体)，为三氟乙酸 盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(br s，1H)，8.56-8.55(m，1H)，7.79-7.77 (m，2H)，7.47-7.41(m，2H)，7.34-7.31(m，1H)，4.79-4.74(m，1H)，4.65(d， 1H，J＝14.7)，4.52(d，1H，J＝14.7)，4.03-3.55(m，5H)，2.90-2.73(m， 11H)，2.41-1.99(m，5H)，1.81-1.69(m，1H)。MS m/z 433.32(M+1)。

实施例90：N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N-甲基-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8- 喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(113mg，0.45 mmol)、[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]甲胺(75mg，0.60mmol，按照Tett.Lett. (1967)，23，239-242制备)和N，N-二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)溶于 N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应物16h。将反应混合物过滤，浓 缩，用反相HPLC(0％-60％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到产 物(17mg，7％，黄色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99 (br s，1H)，8.75(br s，1H)，8.53-8.51(m，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.69- 7.66(m，1H)，7.57(br s，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.26(br s，1H)，7.14(br s， 1H)，4.60(d，1H，J＝14.9Hz)，4.48(d，1H，J＝14.9Hz)，3.81-3.73(m， 2H)，3.64-3.55(m，2H)，3.12-2.76(m，5H)，2.72(s，3H)，2.39-2.29(m， 1H)，2.06-1.96(m，2H)，1.77-1.68(m，1H)。MS m/z 444.06(M+1)。

实施例91：N-甲基-N-({4-[(2-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基} 甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(50mg，0.15mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(57mg，0.22 mmol)、3-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(60mg，0.30mmol)和N，N-二异丙 基乙胺(28mg，0.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应 物16h。将反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-60％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺。将该氨基甲酸酯溶于二氯甲烷(5 mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌1小时，浓缩，用反相HPLC(0％-60％ 乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(32mg，28％，黄色固体)， 为三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.40-9.32(m，1H)，8.80(br s，1H)， 8.56-8.55(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.50-7.46(m， 1H)，7.36-7.29(m，2H)，4.85-4.75(m，1H)，4.62(d，1H，J＝15.8Hz)， 4.51-4.45(m，1H)，3.30-2.95(m，6H)，2.87-2.80(m，3H)，2.74(s，3H)， 2.40-2.31(m，1H)，2.09-1.98(m，2H)，1.83-1.70(m，1H)，1.30-1.26(m， 3H)，MS m/z 419.07(M+1)。

实施例92：N-({4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基羰基]-1H-苯 并咪唑-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(100mg，0.30mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(113mg，0.45 mmol)、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(71mg，0.36 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)溶于N，N-二甲基甲酰 胺(5mL)，搅拌反应物16h。将反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC (0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到保护的胺。将该氨基 甲酸酯溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌2h，浓缩，用反 相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(9.2mg， 4％，黄色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(br s，1H)， 8.81(br s，1H)，8.53-8.51(m，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.47-7.28(m，3H)， 4.91-4.38(m，4H)，3.82-3.46(m，2H)，3.39-3.14(m，2H)，2.88-2.72(m， 5H)，2.40-2.32(m，1H)，2.16-1.96(m，2H)，1.81-1.63(m，1H)。MS m/z 417.10(M+1)。

实施例93：N-{[4-(六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基羰基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸(90mg，0.27mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(100mg，0.40 mmol)、N-叔丁氧基高哌嗪(108mg，0.54mmol)和N，N-二异丙基乙胺 (52mg，0.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌反应物16h。 将反应混合物过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-60％乙腈/水/0.1％三氟 乙酸梯度)纯化，得到保护的胺。将该氨基甲酸酯溶于二氯甲烷(5mL) 和三氟乙酸(2mL)，搅拌3h，浓缩，用反相HPLC(0％-60％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，得到产物(52mg，25％，白色固体)，为三氟乙酸 盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.81(br s，1H)，8.56-8.55(m，1H)，7.82-7.79 (m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.48-4.75(m，1H)，7.33-7.31(m，2H)，4.82- 4.74(m，1H)，4.63-4.59(m，1H)，4.50-4.46(m，1H)，3.90-3.82(m，1H)， 3.80-3.68(m，1H)，3.61-3.49(m，1H)，3.39-3.12(m，5H)，2.87-2.80(m， 2H)，2.75(s，3H)，2.41-2.30(m，1H)，2.09-1.95(m，3H)，1.90-1.71(m， 2H)。MS m/z 433.12(M+1)。

实施例94：N-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N- 甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-基并咪唑-4-甲醛：

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸甲酯(1.0g，2.9mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液在冰浴中冷却， 滴加氢化铝锂溶液(1.0M的THF溶液，2.9mL，2.9mmol)。使反应混 合物升温至室温，搅拌30min。再加入一份氢化铝锂(2.9mL，2.9 mmol)，搅拌30min。用Rochelle氏盐水溶液(5％w/v，20mL)猝灭反 应。将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩， 得到粗醇(900mg，98％)，为黄色泡状物。将该醇溶于二氯甲烷(20 mL)，并分批加入Dess-Martin periodane(1.3g，3.1mmol)。将反应物 在室温下搅拌1小时，用硫代硫酸钠水溶液(5％w/v，50mL)和饱和碳 酸氢钠水溶液(50mL)猝灭，搅拌30min。将猝灭的反应物用二氯甲 烷(2×100mL)萃取，浓缩，经硅胶柱层析(2％-5％2M氨的甲醇溶液/ 二氯甲烷梯度)，得到产物(700mg，71％)，为棕色泡状物：1H-NMR (DMS0-d6)δ13.40(s，1H)，10.18(s，1H)，8.73(s，1H)，7.91-7.89(m，1H)， 7.83-7.79(m，1H)，7.54(d，1H，J＝7.7Hz)，7.37-7.33(m，1H)，7.26-7.22 (m，1H)，4.02-3.95(m，3H)，2.86-2.78(m，1H)，2.73-2.65(m，1H)，2.32(s， 3H)，2.10-2.04(m，1H)，1.99-1.85(m，2H)，1.73-1.64(m，1H)。

B)3-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)- 1-丙醇：

向2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲 醛(700mg，2.2mmol)的甲苯(20mL)溶液中一次性加入(三苯基亚正膦 基)乙酸甲酯(880mg，2.6mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，浓缩， 经硅胶柱层析(2％-5％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷梯度)纯化，得到 酯(900mg)，为棕色油状物。将该酯溶于无水THF(10mL)，滴加氢 化铝锂(1.0M的THF溶液，6.6mL，6.6mmol)。将反应物搅拌2h，用 水猝灭，用Rochelle氏盐水溶液(5％w/v)洗涤，并用乙酸乙酯(2×50mL) 萃取。将有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到该饱 和醇和烯丙醇的混合物。将混合物和钯(10％w/w载于碳上，催化量) 溶于甲醇(100mL)，将混合物在氢气氛(50psi)下放置48h。将反应混 合物通过硅藻土过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三 氟乙酸梯度)纯化，得到产物(295mg，37％，黄色固体)，为三氟乙酸 盐：1H-NMR(CDCl3)δ9.06-9.04(m，1H)，8.17-8.15(m，1H)，7.78-7.74 (m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，4.56- 4.42(m，2H)，4.36-4.32(m，1H)，3.74-3.72(m，2H)，3.12-3.08(m，2H)， 2.46-2.39(m，1H)，2.33(s，3H)，2.27-2.15(m，2H)，2.03-1.84(m，5H)。

C)3-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基) 丙醛

向3-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4- 基)-1-丙醇(295mg，0.84mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中一次性加入 IBX聚苯乙烯(2.2g，2.40mmol，NovaBiochem，1.4mmol/g)。将淤浆搅 拌16h，过滤，浓缩，得到产物，为澄清油状物。在后续步骤中使 用该粗醛。

D)N-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲基- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向3-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4- 基)丙醛(60mg，0.17mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中加入乙酸(15μL， 0.26mmol)、三乙酸基硼氢化钠(66mg，0.26mmol)和二甲胺(2M的 THF溶液，0.17mL，0.34mmol)。将反应物搅拌16h，用反相HPLC (0％-50％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(34 mg，28％，澄清油状物)，为三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.52(br s，1H)，8.57(d，1H)，7.82(d，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.24(t，1H)，7.14(d， 1H)，4.77-4.72(m，1H)，4.58(d，1H)，4.45(d，1H)，3.09-3.05(m，2H)， 2.96-2.92(m，2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.86-2.74(m，7H)，2.71(s，3H)， 2.37-2.31(m，1H)，2.07-1.98(m，3H)，1.81-1.70(m，1H)。MS m/z 378.28 (M+1)。

实施例95：N-甲基-N-({4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲 基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向3-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4- 基)丙醛(60mg，0.17mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中加入乙酸(15μL， 0.26mmol)、三乙酸基硼氢化钠(66mg，0.26mmol)和吡咯烷(24mg， 0.34mmol)。将反应物搅拌16h，用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(25mg，20％，澄清油状 物)，为三氟乙酸盐：1H-NMR(CDCl3)δ11.65(br s，1H)，9.16(d，1H)， 8.16(d，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.66(d，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.31- 7.29(m，1H)，4.60-4.48(m，2H)，4.35-4.31(m，1H)，3.79-3.76(m，2H)， 3.33-3.28(m，2H)，3.03-2.95(m，5H)，2.49-2.44(m，1H)，2.35-2.30(m， 2H)，2.26-1.84(m，8H)。MS m/z 404.16(M+1)。

实施例96：N-甲基-N-({4-[3-(1-哌啶基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲 基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向3-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4- 基)丙醛(60mg，0.17mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中加入乙酸(15μL， 0.26mmol)、三乙酸基硼氢化钠(66mg，0.26mmol)和哌啶(29mg，0.34 mmol)。将反应物搅拌16h，用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三 氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(24mg，19％，澄清油状物)， 为三氟乙酸盐：1H-NMR(CDCl3)δ11.19(br s，1H)，9.14(d，1H)，8.15(d， 1H)，7.77-7.76(m，1H)，7.66(d，1H)，7.43(t，1H)，7.30(d，1H)，4.60-4.47 (m，2H)，4.35-4.31(m，1H)，3.62-3.59(m，2H)，3.23-3.17(m，2H)，3.02- 2.98(m，4H)，2.73-2.64(m，3H)，2.50-2.44(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35- 2.33(m，1H)，2.25-2.21(m，2H)，2.06-1.83(m，6H)，1.46-1.37(m，1H)。 MS m/z 418.15(M+1)。

实施例97：N-{[4-(3-氨基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向3-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4- 基)丙醛(120mg，0.34mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入乙酸铵(260mg， 3.40mmol)和氰基硼氢化钠(110mg，1.7mmol)。将反应物在50℃下 搅拌16h，冷却。滴加5N HCl，将反应物搅拌2h，浓缩，用反相 HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到 产物(31mg，13％，棕褐色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.62(d，1H)，7.98(d，1H)，7.84(br s，2H)，7.61-7.54(m，2H)，7.31(t，1H)， 7.19(d，1H)，4.68-4.64(m，1H)，4.55(d，1H)，4.40(d，1H)，3.01-2.97(m， 2H)，2.87-2.79(m，4H)，2.54(s，3H)，2.30-2.23(m，1H)，2.07-2.01(m， 1H)，1.99-1.89(m，3H)，1.81-1.70(m，1H)。MS m/z 350.14(M+1)。

实施例98：N-[(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢- 8-喹啉胺

A)(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)氨 基甲酸1，1-二甲基乙酯：

将2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧 酸甲酯(1.3g，3.7mmol)溶于甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)和水(5mL)。 加入氢氧化锂(265mg，11.1mmol)。将反应混合物在70℃搅拌72h。 蒸发至干，加入苯(10mL)，蒸发，加入Et2O(10mL)，蒸发。真空 干燥。将一部分(50％)溶于tBuOH(20mL)，加入三乙胺(0.27mL，1.9 mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.53mL，1.9mmol)，在N2下，将混 合物加热回流24h。蒸发溶剂，将残渣溶于EtOAc，依次用以下溶 液各10mL洗涤；10％柠檬酸、水、饱和NaHCO3和饱和NaCl。有 机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。柱层析(1-5％2N NH3/MeOH/CH2Cl2 洗脱，得到黄色固体(0.25g，30％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.46(m，1H)， 7.48(d，2H)，7.16(dd，2H)，7.02(m，1H)，4.10(br s，1H)，4.03-3.99(m， 2H)，3.91(t，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.70-2.62(m，1H)，2.27(s，3H)， 2.10-2.00(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.68-1.59(m，1H)1.47(s，9H)。 MS m/z 408(M+1)。

B)N-[(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉 胺：

将(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基) 氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.25g，0.6mmol)溶于甲醇(2mL)和4N HCl 的二氧六环溶液，在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发，将残渣溶于EtOAc， 依次用5mL饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机层经Na2SO4干燥， 过滤，蒸发。柱层析(1-5％2N NH3/MeOH/CH2Cl2，得到黄色固体(0.175 g，92％)。

或者，可通过以下方法合成N-[(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲 基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

A)2-(氯甲基)-4-硝基-1H-苯并咪唑

将(2-氨基-3-硝基苯基)胺(2g，13mmol)和氯乙酸(1.47g，15.6 mmol)溶于5N HCl(10mL)，在120℃下搅拌12h。将反应混合物冷 却至室温，将固体过滤，依次用3×5mL冰水、丙酮和乙醚洗涤，然 后真空干燥，得到棕色固体(2.75g，85％)：1H-NMR(D2O)δ8.33(d，1H)， 8.09(d，1H)，7.62(t，1H)，5.07(s，2H)。MS m/z 308(M+1)。

B)N-甲基-N-[(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉 胺：

将N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(1.94g，7.7mmol)、KI(1.93g， 11.6mmol)、DIPEA(3.4mL，19.3mmol)和2-(氯甲基)-4-硝基-1H-苯 并咪唑盐酸盐(1.25g，7.7mmol)溶于乙腈(50mL)，在70℃下搅拌12 h。蒸发溶剂和水。有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。柱层析(0-2％ 2N NH3/MeOH/CH2Cl2洗脱，得到棕色油状物(1.4g，54％)：1H-NMR (DMSO-d6)δ13.7(br s，1H)，8.61(d，1H)，8.10(d，1H)，8.04(d，1H)，7.56 (d，1H)，7.36(t，1H)，7.26(dd，1H)，4.04-3.97(m，3H)，2.87-2.78(m，1H)， 2.74-2.67(m，1H)，2.23(s，3H)，2.10-2.03(m，1H)，1.99-1.86(m，2H)， 1.67-1.56(m，1H)。MS m/z 338(M+1)。

C)N-[(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉 胺：

将N-甲基-N-[(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹 啉胺(0.4g，1.1mmol)溶于EtOH(10mL)，用N2吹扫。加入10％披钯 碳，用H2吹扫该非均相混合物。在H2气氛下，搅拌混合物直至TLC 显示原料不存在。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到油状物(0.36g，定 量收率)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.44(d，1H)，7.50(d，1H)，7.18(dd，2H)， 6.79(t，1H)，6.65(d，1H)，6.27(d，1H)，5.15(br s，2H)，3.97(s，2H)，3.93 (t，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.69-2.60(m，1H)，2.21(s，3H)，2.10-2.00(m， 1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.67-1.56(m，1H)1.47(s，9H)。MS m/z 308 (M+1)。

实施例99：N1-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并 咪唑-4-基)甘氨酰胺

将N-[(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹 啉胺(010g，0.32mmol)、N-羰基苄氧基甘氨酸(0.075g，0.39mmol)、 二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(0.09g，0.35mmol)和N，N-二异丙基乙 胺(0.07mL，0.39mmol)溶于乙腈(5mL)，将反应物在室温下搅拌12 h。将反应物浓缩，用乙酸乙酯(25mL)稀释，用饱和NaHCO3(5mL) 洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化该酰胺。合并需要的流分，加入NaCl直至溶液饱 和，用EtOAc(5×20mL)中和和萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥， 过滤，浓缩，得到油状物。将该化合物溶于EtOH(5mL)，用N2吹扫， 加入10％披钯碳(0.01g)，用H2冲洗系统，在H2气氛下搅拌2h。产 物经以上方案的反相HPLC纯化，得到白色泡状物(10mg，25％)：1H- NMR(CD3OD)δ8.68(d，1H)，8.14(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.65(d，1H)， 7.56(d，1H)，7.42(t，1H)，4.56(dd，1H)，4.49(1/2ABq，1H)，4.36 (1/2ABq，1H)，4.02(s，2H)，2.97(m，2H)，2.51(s，3H)，2.40-2.32(m，1H)， 2.22-2.16(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)，1.95-1.84(m，1H)。MS m/z 405 (M+1)。

实施例100：N-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并 咪唑-4-基)-3-(1-哌啶基)丙酰胺

将N-[(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹 啉胺(0.1g，0.32mmol)、3-(1-哌啶基)丙酸(0.055g，0.35mmol)、二(2- 氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(0.09g，0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺 (0.07mL，0.39mmol)溶于乙腈(5mL)，将反应物在室温下搅拌12h。 将反应物浓缩，用乙酸乙酯(25mL)稀释，用饱和NaHCO3(5mL)洗 涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化该酰胺。合并的需要的流分，加入NaCl直至溶液 饱和，用EtOAc(5×20mL)中和和萃取。合并有机层，经Na2SO4干 燥，过滤，浓缩，得到泡状物(12mg，9％)：1H-NMR(CD3OD)δ8.47(d， 1H)，7.57(d，2H)，7.33(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.16(t，1H)，4.11(t，1H)， 4.09(1/2ABq，1H)，3.92(1/2ABq，1H)，3.52(t，1H)，3.46(t，1H)，3.03(m， 4H)，2.89(t，2H)，2.81(t，2H)，2.73(t，2H)，2.19-2.02(m，2H)，2.12(s， 3H)，2.01-1.92(m，2H)，1.73(m，3H)，1.66(m，1H)，1.58(m，4H)。MS m/z 447(M+1)。

实施例101：N-{[4-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按Liu，J.等Synthesis 2003，17，2661-2666的方案制备N-{[4-(1H- 咪唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺。 将N-[(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺 (0.2g，0.65mmol)和40乙二醛水溶液(0.080mL，0.68mmol)溶于甲醇 (5mL)，将反应物在室温下搅拌14h。加入固体NH4Cl(0.07g，1.3 mmol)、37％甲醛水溶液(0.1mL)，1.3mmol)和甲醇(8mL)，搅拌混合 物1小时。加入H3PO4(0.2mL)，加热至80℃，保持5小时。冷却 至室温，再搅拌12小时。将反应物浓缩，用乙酸乙酯(25mL)稀释， 用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用反相 HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化产物。合并所需流 分，加入NaCl直至溶液饱和，用EtOAc(5×20mL)中和和萃取。合 并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体(0.010g，4％)： 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.45(d，1H)，8.00(s，1H)，7.48(t， 2H)，7.37(d，1H)，7.22(t，1H)，7.17(dd，1H)，7.09(s，1H)，4.10(dd，2H)， 3.96(t，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.69-2.62(m，1H)，2.26(s，3H)，2.09-2.02 (m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)。MS m/z 359(M+1)。

实施例102：N-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并 咪唑-4-基)-3-吡啶甲酰胺

按类似于制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-N-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由N-[(4-氨基-1H- 苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.1g，0.32 mmol)、烟酸(0.045g，0.35mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(0.09 g，0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.39mmol)制备N-(2-{[甲 基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)-3-吡啶甲酰 胺，得到黄色固体(0.02g，15％)：1H-NMR(CD3OD)δ9.31(d，1H)，8.81 (d，1H)，8.57(d，1H)，8.50(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.48(d， 1H)，7.30(t，1H)，7.27(d，1H)，4.18(1/2ABq，1H)，4.17(t，1H)，4.00 (1/2ABq，1H)，2.98-2.87(m，2H)，2.25-1.97(m，3H)，2.18(s，3H)，1.86- 1.73(m，1H)。MS m/z 413(M+1)。

实施例103：N-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并 咪唑-4-基)-4-吡啶甲酰胺

按类似于本文中所述制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由 N-[(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.1 g，0.32mmol)、异烟酸(0.045g，0.35mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次 膦酰氯(0.09g，0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.39mmol) 制备N-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4- 基)-4-吡啶甲酰胺，得到黄色固体(0.02g，15％)：1H-NMR(CD3OD)δ 8.82(d，2H)，8.49(d，1H)，8.10(d，2H)，7.74(s，1H)，7.62(d，1H)，7.48(d， 1H)，7.30(t，1H)，7.26(d，1H)，4.17(1/2ABq，1H)，4.15(t，1H)，4.00 (1/2ABq，1H)，2.96-2.78(m，2H)，2.25-1.97(m，3H)，2.17(s，3H)，1.86- 1.73(m，1H)。MS m/z 413(M+1)。

实施例104：1-甲基-N-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H- 苯并咪唑-4-基)-L-脯氨酰胺

按类似于本文中所述制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由 N-[(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.1 g，0.32mmol)、N-甲基-L-脯氨酸(0.047g，0.35mmol)、二(2-氧代-3-_ 唑烷基)次膦酰氯(0.09g，0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.07mL， 0.39mmol)制备1-甲基-N-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-4-基)-L-脯氨酰胺，得到棕褐色固体(0.02g，15％)： 1H-NMR(CD3OD)δ8.54(d，1H)，7.98(d，1H)，7.64(d，1H)，7.35(d，1H)， 7.30(dd，1H)，7.23(t，1H)，4.21(t，1H)，4.18(1/2ABq，1H)，4.01 (1/2ABq，1H)，3.15(dd，1H)，2.99-2.75(m，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.57 (s，3H)，2.46-2.34(m，2H)，2.27-1.90(m，6H)，2.18(s，3H)，1.86-1.76(m， 1H)。MS m/z 413(M+1)。

实施例105：2-甲基-N-1-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}- 1H-苯并咪唑-4-基)丙氨酰胺

A){1，1-二甲基-2-[(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯 并咪唑-4-基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸1苯甲酯：

按类似于实施例x中制备2-{[乙基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 甲基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的方式，由 N-[(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.1 g，0.32mmol)、2-甲基-N-{[(苯甲基)氧基]羰基}丙氨酸(0.1g，0.35 mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(0.09g，0.35mmol)和N，N-二 异丙基乙胺(0.07mL，0.39mmol)制备{1，1-二甲基-2-[(2-{[甲基(5，6，7，8- 四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)氨基]-2-氧代乙基}氨基 甲酸苯甲酯，得到油状物(0.02g，12％)：1H-NMR(CD3OD)δ8.54(d， 1H)，7.80(s，1H)，7.63(d，1H)，7.40-7.15(m，8H)，5.11(s，2H)，4.17(t， 1H)，4.15(1/2ABq，1H)，3.98(1/2ABq，1H)，3.15(dd，2H)，2.99-2.76(m， 2H)，2.23-2.10(m，2H)，2.12(s，3H)，2.10-1.98(m，1H)，1.87-1.71(m， 1H)，1.66(s，6H)。MS m/z 527(M+1)。

B)2-甲基-N-1-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪 唑-4-基)丙氨酰胺：

将{1，1-二甲基-2-[(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}- 1H-苯并咪唑-4-基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸苯甲酯(0.015g，0. mmol)溶于EtOH(5mL)，用N2吹扫，加入10％披钯碳(0.01g)，用H2 冲洗系统，在H2气氛下搅拌2h。用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化产物。合并需要的流分，加入NaCl直至溶液饱和， 用Et0Ac(5×20mL)中和和萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过 滤，浓缩，得到油状物(5mg，45％)：1H-NMR(CD3OD)δ8.47(d，1H)， 7.79(s，1H)，7.57(d，1H)，7.29(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.1t7(t，1H)，4.14 (t，1H)，4.12(1/2ABq，1H)，3.94(1/2ABq，1H)，2.90-2.72(m，2H)，2.20- 2.02(m，2H)，2.11(s，3H)，2.02-1.93(m，1H)，1.79-1.68(m，1H)，1.67(s， 6H)。MS m/z 393(M+1)。

实施例106：[3-(二甲基氨基)丙基](2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨 基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)胺

A)在微波炉中，将3-氯-2-硝基苯胺(300mg，1.7mmol)的N，N-二甲 基-1，3-丙二胺(1.5mL)溶液在150℃下加热15min。将溶液用乙酸乙 酯(30mL)稀释，用水(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至 红色油状物。在硅胶(0％-10％2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化粗 物质，得到N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-硝基-1，3-苯二胺(150mg，37％)， 为红色油状物：1H-NMR(CDCl3)δ6.68(t，1H)，6.30(d，1H)，6.25(d， 1H)，3.21-3.18(m，2H)，2.71-2.68(m，2H)，2.35(s，6H)，1.24-1.21(m， 2H)。

B)将N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-硝基-1，3-苯二胺(150mg，0.63mmol) 和披钯碳(10％w/w，催化量)的乙醇(100mL)溶液在氢气氛下搅拌3 h。通过硅藻土过滤反应物，浓缩，得到N1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3- 苯三胺(120mg，92％)，为棕色油状物：1H-NMR(CDCl3)δ6.70(t，1H)， 6.30-6.26(m，2H)，3.19(t，2H)，2.50(t，2H)，2.31(s，6H)，1.89-1.83(m， 2H)。

C)将N1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3-苯三胺(120mg，0.58mmol)、N- 甲基-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)甘氨酸(127mg，0.58mmol)、二(2-氧 代-3-_唑烷基)次膦酰氯(221mg，0.87mmol)和N，N-二异丙基乙胺(112 mg，0.87mmol)的溶液溶于乙腈(10mL)，将反应物在室温下搅拌16h。 将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥， 过滤，浓缩。将该粗酰胺溶于乙酸(10mL)，在70℃加热3h，浓缩， 用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，在硅胶(2％- 10％2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)再纯化，得到产物(37mg，16％，白 色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR(CDCl3)δ8.56(d，1H)，7.43(d，1H)， 7.16-7.13(m，1H)，7.06(t，1H)，6.84(d，1H)，6.35(d，1H)，4.07(d，1H)， 3.99-3.95(m，1H)，3.90(d，1H)，3.34(t，2H)，2.89-2.82(m，1H)，2.77-2.62 (m，3H)，2.40(s，6H)，2.38(s，3H)，2.14-1.89(m，5H)，1.76-1.68(m， 1H)。MS m/z 393.27(M+1)。

实施例107：[2-(二甲基氨基)乙基](2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨 基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)胺

A)在微波炉中，将3-氯-2-硝基苯胺(300mg，1.7mmol)的N，N-二甲 基-1，3-乙二胺(1.5mL)在150℃下加热15min。用二氯甲烷稀释溶液， 将粗物质在硅胶(0％-10％2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化，得到 N-[3-(二甲基氨基)乙基]-2-硝基-1，3-苯二胺(126mg，33％)，为红色固 体：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.32(t，1H)，7.30(br s，2H)，7.06(t，1H)，6.07 (d，1H)，5.85(d，1H)，3.21-3.16(m，2H)，2.53-2.49(m，2H)，2.19(s， 3H)。

B)在氢气氛下，将N-[3-(二甲基氨基)乙基]-2-硝基-1，3-苯二胺(126mg， 0.56mmol)和披钯碳(10％w/w，催化量)的乙醇(100mL)溶液搅拌16 h。通过硅藻土过滤反应物，浓缩，得到N1-[3-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3- 苯三胺(114mg，＞99％)，为红色-棕色：1H-NMR(DMSO-d6)δ6.40(t， 1H)，6.06(d，1H)，5.96(d，1H)，3.07(t，2H)，2.56-2.49(m，2H)，2.22(s， 6H)。

C)将N1-[3-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3-苯三胺(114mg，0.59mmol)、N- 甲基-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)甘氨酸(129mg，0.59mmol)、二(2-氧 代-3-_唑烷基)次膦酰氯(227mg，0.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(115 mg，0.89mmol)的溶液溶于乙腈(10mL)，将反应物在室温下搅拌16h。 浓缩反应物，将粗酰胺溶于乙酸(10mL)，在70℃下加热2h，浓缩。 将粗物质在硅胶(2％-15％2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化，用反 相HPLC(0％-35％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)再纯化。冻干除去水， 得到产物(76mg，18％，粘性棕色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR (CDCl3)δ9.06(d，1H)，8.13(d，1H)，7.73(t，1H)，7.32(t，1H)，7.07(d， 1H)，6.57(d，1H)，4.48(d，1H)，4.31-4.24(m，2H)，3.75-3.72(m，2H)， 3.50-3.46(m，2H)，3.00-2.98(m，1H)，2.94(s，6H)，2.51-2.42(m，1H)， 2.31-2.23(m，4H)，2.03-1.84(m，3H)。MS m/z 379.15(M+1)。

实施例108：甲基[2-(甲基氨基)乙基](2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)胺

A)将N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(2.0g，22.7mmol)和二碳酸二叔丁酯 (4.95g，22.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶于搅拌2h，过滤，浓缩滤液， 得到一和二保护胺的混合物。在微波炉中，将混合物(1g)和3-氯-2-硝 基苯胺(500mg，2.9mmol)在150℃下加热45min，在硅胶(0％-100％ 乙酸乙酯/己烷梯度)上纯化，得到{2-[(3-氨基-2-硝基苯基)(甲基)氨基] 乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(360mg，38％)，为红色油状物：1H-NMR (CDCl3)δ7.08(t，1H)，6.46-6.37(m，1H)，6.28-6.26(m，1H)，3.44-3.19 (m，4H)，2.86-2.78(m，6H)，1.45(s，9H)。

B)在氢气氛下，将{2-[(3-氨基-2-硝基苯基)(甲基)氨基]乙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯(360mg，1.11mmol)和披钯碳(10％w/w，催化量)的乙醇 (50mL)溶液搅拌16h。通过硅藻土过滤反应物，浓缩，得到{2-[(2，3- 二氨基苯基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(306mg，94％)，为 棕色油状物：1H-NMR(CDCl3)δ6.67-6.64(m，2H)，6.54-6.52(m，1H)， 3.41-3.20(m，6H)，3.07-2.96(m，2H)，2.87-2.78(m，3H)，2.70-2.64(m， 3H)，1.45(s，9H)。

C)将{2-[(2，3-二氨基苯基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(153 mg，0.52mmol)、N-甲基-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)甘氨酸(114mg，0.52 mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(199mg，0.78mmol)和N，N- 二异丙基乙胺(101mg，0.78mmol)溶于乙腈(5mL)，在室温下搅拌2h。 将反应物浓缩，用乙酸(50mL)溶解，在70℃下加热2h。将反应物 浓缩，用二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(5mL)溶解，搅拌2h，浓缩。 用反相HPLC(0％-40％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化粗产物，冻干 除去水，得到产物(71mg，19％，粘性棕色固体)，为三氟乙酸盐：1H- NMR(CD3OD)δ8.71(d，1H)，8.19(d，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.42-7.35 (m，2H)，7.05(d，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.54(d，1H)，4.42(d，1H)，3.67- 3.63(m，2H)，3.36-3.33(m，2H)，3.03-2.96(m，2H)，2.95(s，3H)，2.79(s， 3H)，2.51(s，3H)，2.40-2.33(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，2.13-2.02(m， 1H)，1.96-1.85(m，1H)。MS m/z 379.22(M+1)。

实施例109：[2-(二甲基氨基)乙基]甲基(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)胺

A)({4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)氨 基甲酸苯甲酯

A)在微波炉中，将3-氯-2-硝基苯胺(550mg，3.2mmol)的N，N，N- 三甲基-1，2-乙二胺(2mL)溶液在150℃下加热15min。将该粗物质在 硅胶(0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度)上纯化，得到N-[2-(二甲基氨基)乙 基]-N-甲基-2-硝基-1，3-苯二胺(380mg，50％)，为红色固体：1H-NMR (CD3OD)δ7.09(t，1H)，6.45-6.40(m，2H)，3.15-3.11(m，2H)，2.73(s， 3H)，2.51-2.47(m，2H)，2.23(s，6H)。在氢气氛下，将N-[2-(二甲基氨 基)乙基]-N-甲基-2-硝基-1，3-苯二胺(380mg，1.6mmol)和披钯碳(10％ w/w，催化量)的乙醇(100mL)溶液搅拌60h。通过硅藻土过滤反应物， 浓缩。将该粗三胺、N-{[(苯甲基)氧基]羰基}甘氨酸(368mg，1.76 mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(611mg，2.4mmol)和N，N-二 异丙基乙胺(310mg，2.4mmol)溶于乙腈(20mL)，将反应物在室温下 搅拌16h。浓缩反应物，将该粗酰胺溶于乙酸(30mL)，在70℃下加热 2h，浓缩。将粗物质在硅胶(0％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上 纯化，得到产物(255mg，42％)，为棕色固体：1H-NMR(CD3OD)δ 7.40-7.29(m，7H)，7.07(d，1H)，5.12(s，2H)，4.73(s，2H)，3.64-3.60(m， 2H)，3.41-3.38(m，2H)，2.91(s，9H)。

B)[2-(二甲基氨基)乙基]甲基(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲 基}-1H-苯并咪唑-4-基)胺：

在氢气氛下，将({4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-1H-苯并咪 唑-2-基}甲基)氨基甲酸苯甲酯(255mg，0.67mmol)和披钯碳(10％w/w， 催化量)的乙醇(40mL)溶液搅拌16h。将反应物通过硅藻土过滤，浓 缩，得到N-[2-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]-N，N′，N′-三甲基-1，2-乙二 胺(160mg，96％)：1H-NMR(CD3OD)δ7.21(t，1H)，7.13(d，1H)，6.76(d， 1H)，4.46(s，2H)，3.95-3.92(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.06(s，6H)，2.97 (s，3H)。

C)将N-[2-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]-N，N′，N′-三甲基-1，2-乙二胺 (100mg，0.40mmol)、6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(59mg，0.40mmol)、乙 酸(36mg，0.60mmol)和三乙酸基硼氢化钠(127mg，0.60mmol)溶于 1，2-二氯乙烷(5mL)，在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，将该粗仲 胺、甲醛(37％水溶液，0.09mL，1.2mmol)、乙酸(36mg，0.60mmol)和 三乙酸基硼氢化钠(127mg，0.60mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)，在室 温下搅拌90min。浓缩反应混合物，将粗叔胺在硅胶(0％-7％2M氨的 甲醇溶液/二氯甲烷)上纯化，得到产物，为浅棕褐色固体(25mg， 16％)。1H-NMR(CD3OD)δ8.49(d，1H)，7.58(d，1H)7.26-7.23(m，1H)， 7.13-7.07(m，2H)，6.69-6.64(m，1H)，4.14-4.08(m，2H)，3.93(d，1H)， 3.00(s，3H)，2.92-2.63(m，4H)，2.58-2.55(m，2H)，2.27(s，6H)，2.25-2.13 (m，1H)，2.10(s，3H)，2.08-1.94(m，2H)，1.78-1.70(m，1H)。MS m/z 393.29(M+1)。

实施例110：N-{[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N- 甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺(0.05g，0.1mmol)、DIPEA(0.028mL，0.16mmol)和乙酸 酐(0.015mL，0.15mmol)加入CH2Cl2(3mL)，搅拌1h。浓缩，用乙 酸乙酯(25mL)稀释，用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥， 过滤，浓缩。用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化 产物。合并需要的流分，加入NaCl直至溶液饱和，用EtOAc(5×20mL) 中和和萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色 固体(0.1g，18％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.2(br s，1H)，8.45(d， 1H)，7.49(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.02-6.93(m，2H)，6.45(m，1H)，4.02 (ABq，2H)，3.93(t，1H)，3.59(s，4H)，3.45(m，4H)，2.83-2.75(m，1H)， 2.66(d，1H)，2.23(s，3H)，2.01(s，3H)，2.08-2.00(m，1H)，1.93(m，1H)， 1.68-1.56(m，1H)。MS m/z 419(M+1)。

实施例111：N-甲基-N-({4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2- 基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于上述方式，由N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.15g，0.4mmol)和丙酮(0.08mL，1.2 mmol)制备N-甲基-N-({4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2- 基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到棕褐色固体(0.05g，23％收率)。

1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.46(d，1H)，7.50(d，1H)，7.18(t，1H)，6.98(t， 2H)，6.42(s，1H)，4.02(Abq，2H)，3.92(t，1H)，3.41(s，4H)，2.77(m，1H)， 2.75-2.55(m，5H)，2.22(s，3H)，2.10-1.99(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)， 1.70-1.59(m，1H)，1.02(d，6H)。MS m/z 419(M+1)。

实施例112：N-(1-甲基乙基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)将6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(4.0g，27mmol)、甘氨酸苄酯(5.6g，34 mmol)和乙酸(2.0mL，34mmol)溶于二氯乙烷(50mL)。在1h内，分 三等份分批加入三乙酸基硼氢化钠(7.2g，34mmol)，搅拌14h。加入 饱和NaHCO3(25mL)，搅拌混合物30min，分离各层，用CH2Cl2萃 取水层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到油状物。 将一部分该中间体(2.5g，8.4mmol)溶于二氯乙烷(50mL)，加入丙酮(1 mL，12.6mmol)、乙酸(0.75mL，12.6mmol)、三乙酸基硼氢化钠(2.7g， 12.6mmol)，搅拌反应物12h。按以上方式对反应物进行后处理，经 柱层析(1％-5％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，得到油状物(2.0g， 86％)：MS m/z 339(M+1)。

B)在氢气氛下，4-(3-氨基-2-硝基苯基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.5 g，1.55mmol)和披钯碳(10％ w/w，催化量)的乙醇(25mL)溶液搅拌6 h。将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，在高真空下放置，得到微红色 油状物。

在氢气氛下，将N-(1-甲基乙基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)甘氨酸苯 甲酯(0.575g，1.7mmol)和披钯碳(10％ w/w，催化量)的乙醇(50mL)溶 液搅拌4h。将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，在高真空下放置，得 到棕褐色固体。将该中间体溶于乙腈(25mL)，加入二(2-氧代-3-_唑 烷基)次膦酰氯(0.435g，0.1.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.7 mmol)，在室温下搅拌12h。将反应物浓缩，用乙酸(50mL)溶解， 在70℃下加热2h。将反应物浓缩，用EtOAc(50mL)溶解，用饱和 NaHCO3(3×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，经柱层析 (1％-5％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，得到黄色泡状物(0.25g， 32％)。将该泡状物溶于CH2Cl2(2.5mL)和三氟乙酸(2.5mL)，搅拌2h， 浓缩。向该粗胺加入二氯乙烷(5mL)、37％甲醛(0.025mL，0.37 mmol)、乙酸(0.025mL，0.37mmol)和三乙酸基硼氢化钠(0.78g，0.37 mmol)。搅拌反应混合物1h，加入饱和NaHCO3溶液(2.5mL)，搅拌 15min。分离各层，用CH2Cl2(3×5mL)萃取水层，合并有机层，经 Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三氟 乙酸梯度)纯化。合并需要的流分，加入NaCl直至溶液饱和，用EtOAc (5×20mL)中和和萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩， 得到白色固体(57mg，55％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ13.1(br s，1H)，8.59 (d，1H)，7.48(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.94(t，1H)，6.44(s，1H) 4.02(1/2ABq，1H)，4.00(t，1H)，3.92(1/2ABq，1H)，3.48(s，4H)，2.93 (sep，1H)，2.80-2.61(m，6H)，2.37(s，3H)，2.08(m，1H)，1.84(m，2H)， 1.60(m，1H)，1.05(d，3H)，0.91(d，3H)。MS m/z 419(M+1)。

实施例113：N-(1-甲基乙基)-N-({4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-1H-苯 并咪唑-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备N-(1-甲基乙基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并 咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方式，由4-(2-{[(1-甲基乙 基)(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)-1-哌嗪羧酸 1，1-二甲基乙酯(0.125g，0.25mmol)，通过脱保护和用丙酮(0.025mL， 0.37mmol)还原性胺化，制备N-(1-甲基乙基)-N-({4-[4-(1-甲基乙基)- 1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到白色 固体(0.035g，31％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ13.1(br s，1H)，8.60(s， 1H)，7.49(d，1H)，7.21(t，1H)，7.07(d，1H)，6.93(t，1H)，6.40(s，1H)， 4.02(1/2Abq，1H)，4.00(t，1H)，3.91(1/2Abq，1H)，3.44-3.25(m，4H) 2.94(m，1H)，2.79-2.62(m，7H)，2.21-2.04(m，1H)，1.93-1.80(m，2H)， 1.66-1.56(m，1H)，1.04(d，9H)，0.91(d，3H)。MS m/z 447(M+1)。

实施例114：N-{1-甲基-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)在氢气氛下，将3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯胺(0.7g，3.0mmol) 和披钯碳(10％ w/w，70mg)的乙醇(50mL)溶液搅拌3h。将反应物通 过硅藻土过滤，浓缩，在高真空下放置，得到微红色油状物。将该 中间体溶于乙腈(10mL)，加入乙酸(0.68mL，4.5mmol)、2-甲基-N- {[(苯甲基)氧基氧基]羰基}丙氨酸(1.9g，4.5mmol)和二(2-氧代-3-_唑 烷基)次膦酰氯(1.15g，4.5mmol)，搅拌反应物12h。将反应混合物浓 缩，用乙酸(10mL)稀释，在70℃下搅拌2h sat.。将反应混合物浓 缩，经柱层析(1％-5％2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，得到黄色泡 状物(0.74g，60％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ12.0(br s，1H)，7.(s，1H)，7.34 (m，5H)，6.95(dd，1H)，6.91(d，1H)，6.4(d，1H)，4.94(s，2H)，3.45(s，4H)， 2.58(s，4H)，2.21(s，3H)，1.62(s，6H)。MS m/z 408(M+1)。

B)按类似于本文中所述方式，由{1-甲基-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H- 苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸苯甲酯(0.73g，1.79mmol)，通过脱保 护，然后用6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(263mg，1.79mmol)还原性胺化， 制备N-{1-甲基-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到白色固体泡状物(0.18g，24％)：1H-NMR (DMSO-d6)δ12.9(br s，1H)，8.50(d，1H)，7.50(d，1H)，7.22(dd，1H)， 6.95(dd，1H)，6.91(d，1H)，6.40(d，1H)，3.79(s，1H)，3.49(s，4H)，2.58(s， 4H)，2.75-2.60(m，2H)，2.22(s，3H)，1.76(m，2H)，1.67-1.60(m，1H)， 1.59(s，3H)，1.56(s，3H)，1.51-1.42(m，1H)。MS m/z 405(M+1)。

实施例115：N-甲基-N-{1-甲基-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑- 2-基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备[2-(二甲基氨基)乙基]甲基(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8- 喹啉基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)胺的方式，由N-{1-甲基-1-[4- (4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺 (0.17g，0.4mmol)和甲醛(37％水溶液，0.05mL，0.6mmol)制备N-甲基- N-{1-甲基-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺，得到白色固体(0.45g，26％)：1H-NMR(CD3OD)δ8.58(d， 1H)，7.46(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.05(t，1H)，6.66(d，1H)， 4.12(t，1H)，3.37(s，4H)，2.87(s，4H)，2.86-2.71(m，1H)，2.62(m，1H)， 2.48(s，3H)，2.00(m，3H)，1.91(m，1H)，1.67(s，3H)，1.62(s，3H)。MS m/z 419(M+1)。

实施例116：N-({4-[4-(氨基乙酰基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲 基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺(0.05g，0.1mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(0.037 g，0.14mmol)、N，N-二异丙基乙胺(28mL，0.16mmol)和N-Boc-甘氨 酸(0.025g，0.14mmol)溶于乙腈(3mL)，搅拌12h。将反应物浓缩， 用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化。合并需要的 流分，加入NaCl直至溶液饱和，用EtOAc(5×20mL)中和和萃取。 合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到油状物。将该油状 物溶于5N HCl的二氧六环(1mL)和甲醇(1mL)溶液，搅拌1小时。 将溶液浓缩，用以上方案的反相HPLC纯化，得到白色固体(0.025g， 45％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.44(d，1H)，7.49(d，1H)，7.17(dd， 1H)，7.03(s，1H)，6.97(t，1H)，6.45(s，1H)，4.01(ABq，2H)，3.91(t，1H)， 3.65(s，4H)，3.53(m，4H)，2.43(s，2H)，2.81-2.74(m，1H)，2.66(d，1H)， 2.21(s，3H)，2.02(m，1H)，1.93(m，2H)，1.64(m，1H)。MS m/z 434 (M+1)。

实施例117：N-甲基-N-({4-[4-(2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-1H-苯并咪唑 -2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

由N-甲基-N-{[4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺(0.05g，0.1mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(0.037 g，0.14mmol)、N，N-二异丙基乙胺(28mL，0.16mmol)和吡啶甲酸(0.025 g，0.14mmol)制备N-甲基-N-({4-[4-(2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-1H-苯 并咪唑-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺。将上述试剂溶于乙腈 (3mL)，搅拌12h。将反应物浓缩，用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化。合并需要的流分，加入NaCl直至溶液饱和，用 EtOAc(5×20mL)中和和萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤， 浓缩，得到白色固体。将该油溶于5N HCl的二氧六环(1mL)和甲醇(1 mL)溶液，搅拌1小时。将溶液浓缩，经以上方案经反相HPLC纯化， 得到白色固体(0.040g，62％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.2(br，s)， 8.60(D，1H)8.47(d，1H)，7.93(t，1H)，7.61(d，1H)，7.48(dd，2H)，7.18 (d，1H)，7.05(d，1H)，6.98(t，1H)，6.46(d，1H)，4.03(ABq，2H)，3.93(t， 1H)，3.84(s，2H)，3.58(m，4H)，3.38(s，2H)，2.43(s，2H)，2.84-2.75(m， 1H)，2.67(d，1H)，2.23(s，3H)，2.03(m，1H)，1.94(m，2H)，1.64(m， 1H)。MS m/z 482(M+1)。

实施例118：N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯

向(8R)-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺 (4.4g，15.6mmol)的二氯乙烷(0.2L)溶液中加入乙酸(1.8mL，31.2 mmol)、乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液，6.36g，31.2mmol)和三乙酸基 硼氢化钠(6.6g，31.2mmol)。将反应物在室温下搅拌14h，用水(0.1L) 和二氯甲烷(0.1L)稀释，分离各层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经 柱层析(0％-100％ EtOAc/己烷梯度)纯化，得到油状物(4.2g 73％)。1H- NMR(DMSO-d6)δ8.37(d，1H)，7.41(d，3H)，7.12(dd，1H)，6.85(d，2H)， 4.70(q，1H)，3.85(q，2H)，3.80(t，1H)，3.71(s，3H)，3.12(ABq，2H)， 2.77-2.69(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，1.96(m，1H)，1.78(m，2H)，1.44 (m，1H)，1.20(d，3H)，1.06(t，3H)。在室温下，将该粗叔胺(2.2g，6.0 mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)，搅拌2h。将反应物浓 缩，用EtOAc(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到澄清油状物(149mg，59％)：1H-NMR (DMSO-d6)δ8.35(d，1H)，7.48(d，1H)，7.17(t，1H)，4.10(q，2H)，3.66(d， 1H)，3.48(ABq，2H)，2.73(m，2H)，2.00(m，1H)，1.88(m，1H)，1.67-1.53 (m，2H)，1.19(t，3H)。

实施例119：N-甲基-N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯

向N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯(0.1g，0.42mmol)的二 氯乙烷(0.2L)溶液中加入乙酸(0.035mL，0.63mmol)、甲醛(37％，0.01 mL，0.82mmol)和三乙酸基硼氢化钠(134mg，6.3mmol)。将反应物在 室温下搅拌2h，用饱和NaHCO3溶液(0.1L)和二氯甲烷(0.1L)稀释， 分离各层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状物(0.27g 52％)。

1H-NMR(CD3OD)δ8.35(d，1H)，7.50(d，1H)，7.17(dd，1H)，4.11(q， 2H)，3.96(dd，1H)，3.41(s，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.73(m，1H)，2.37(s， 3H)，2.07-1.97(m，3H)，1.69(m，1H)，1.23(t，3H)。MS m/z 249(M+1)。

实施例120：N-乙基-N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯

按类似于制备N-甲基-N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯的 方式，由N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯(0.47g，2.0mmol)、 乙酸(0.23mL，4.0mmol)、乙醛(0.22mL，4.0mmol)和三乙酸基硼氢化 钠(848mg，4.0mmol)制备N-乙基-N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸 乙酯，得到黄色油状物(0.27g 52％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.38(d，1H)， 7.45(d，1H)，7.00(t，1H)，4.11(q，2H)，3.54(1/2ABq，1H)，3.48(1/2ABq， 1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.70-2.63(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，2.05-1.97 (m，1H)，1.83(m，1H)，1.68(m，1H)，1.22(t，3H)，1.07(t，3H)。MS m/z 263(M+1)。

实施例121：N-丙基-N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯

按类似于制备N-甲基-N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯的 方式，由N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸丙酯(0.47g，2.0mmol)、 乙酸(0.23mL，4.0mmol)、丙醛(0.29mL，4.0mmol)和三乙酸基硼氢化 钠(848mg，4.0mmol)制备N-丙基-N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸 乙酯，得到澄清油状物(0.52g 95％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.42(d，1H)， 7.34(d，1H)，7.05(t，1H)，4.12(q，2H)，3.74(m，1H)，3.60(1/2ABq，1H)， 3.40(1/2ABq，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.72-2.65(m，3H)，2.16-2.07(m， 1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.86(m，1H)，1.48(quin，1H)，1.25(t，3H)，0.85(t， 3H)。MS m/z 277(M+1)。

实施例122：N-(环丙基甲基)-N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯

按类似于制备N-甲基-N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯的 方式，由N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯(0.47g，2.0mmol)、 乙酸(0.23mL，4.0mmol)、环丙基甲醛(0.3mL，4.0mmol)和三乙酸基 硼氢化钠(848mg，4.0mmol)制备N-(环丙基甲基)-N-[(8R)-5，6，7，8-四氢 -8-喹啉]甘氨酸乙酯，得到澄清油状物(0.44g 76％)。1H-NMR(CDCl3)δ 8.42(d，1H)，7.34(d，1H)，7.03(t，1H)，4.22(dd，1H)，4.13(q，2H)，3.58 (ABq，2H)，2.84-2.76(m，1H)，2.70(m，1H)，2.62(dd，1H)，2.17-2.08(m， 1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.92-1.38(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.25(t，3H)， 0.97-0.86(m，1H)，0.44(ddd，2H)，0.08(ddd，2H)。MS m/z 289(M+1)。

实施例123：N-环丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(200mg，1.36mmol)的二氯乙烷(7mL)溶 液中加入环丙胺(95μL，1.37mmol)、乙酸(117μL，2.04mmol)和三乙 酸基硼氢化钠(432mg，2.04mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时， 再加入95μL环丙胺。然后，将混合物在室温下搅拌15小时，用二氯 甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液萃取。分离有机层，再用二氯甲烷萃 取水层。合并有机层，经硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析(0-7.5％氢氧 化铵-乙腈)纯化，得到定量收率的N-环丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺， 为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)□8.36(d，J＝4.5Hz，1H)， 7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，3.92(m，1H)， 3.08(br，1H)，2.83-2.69(m，2H)，2.26(m，1H)，2.17(m，1H)，2.00-1.84 (m，2H)，1.73(m，1H)，0.54(m，1H)，0.46-0.37(m，3H)；MS m/z 189 (M+1)。

实施例124：(8S)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺 (2.0g，7.1mmol)的二氯乙烷(70mL)溶液中加入乙酸(637mg，10.6 mmol)甲醛(37％水溶液，1.06mL，14.2mmol)和三乙酸基硼氢化钠 (2.25g，10.6mmol)。将反应物在室温下搅拌1h，再加入一份甲醛(37％ 水溶液，1.06mL，14.2mmol)，将反应物在室温下搅拌2h。将反应混 合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释，用氯仿/异丙醇(3∶1，2×100 mL)萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。在室温下， 将该粗叔胺溶于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(5mL)，搅拌16h。将 反应物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释，用氯仿/异丙醇(3∶1， 2×200mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将该粗胺在硅胶(0％- 10％2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化，得到产物(1.04g，90％)，为 棕色油状物：1H-NMR(CD3OD)δ8.37(d，1H)，7.54(d，1H)，7.21-7.18 (m，1H)，3.73-3.70(m，1H)，3.30(s，3H)，2.89-2.76(m，2H)，2.22-2.16(m， 1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)。MS m/z 163(M+1)。

实施例125：(8R)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备(8S)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方式，由(8R)- N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.89g，3.2 mmol)制备(8R)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到油状物(0.35g， 53％)，其1H-NMR和MS数据与(8S)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的 相应数据匹配。

实施例126：(8S)-N-乙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向由(S)-(-)-1-(4甲氧基苯基)乙胺和6，7-二氢-8(5H)喹啉酮制备的 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(300mg， 1.06mmol)(J.Org.Chem.，2002，67，2197-2205，有关这种合成通过引 用结合到本文中)的二氯乙烷(3mL)溶液中加入乙酸(96mg，1.60 mmol)、乙醛(2mL)和三乙酸基硼氢化钠(339mg，1.60mmol)。将反 应物在室温下搅拌16h，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，用二 氯甲烷(50mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。在室温下，将该 粗叔胺溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)，搅拌16h。将反应物 浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，用氯仿/异丙醇(3∶1，2×50 mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将该粗胺在硅胶(0％-10％2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化，得到产物(145mg，78％)，为棕色油 状物：1H-NMR(CDCl3)δ8.40(d，1H)，7.38(d，1H)，7.09-7.06(m，1H)， 3.86-3.83(m，1H)，2.90-2.71(m，4H)，2.23-2.17(m，1H)，2.07-1.97(m， 1H)，1.86-1.69(m，2H)，1.23(t，3H)。MS m/z 177.17(M+1)。

实施例127：(8S)-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺 (300mg，1.06mmol)的二氯乙烷(3mL)溶液中加入乙酸(96mg，1.60 mmol)、丙醛(123mg，2.12mmol)和三乙酸基硼氢化钠(339mg，1.60 mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL) 稀释，用二氯甲烷(50mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。在室 温下，将该粗叔胺溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)，搅拌16h。 将反应物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，用氯仿/异丙醇 (3∶1，3×50mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将该粗胺在硅胶 (0％-10％2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化，得到产物(121mg， 60％)，为棕色油状物：1H-NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H)，7.36(d，1H)， 7.07-7.04(m，1H)，3.80-3.77(m，1H)，2.87-2.64(m，4H)，2.19-2.13(m， 1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.82-1.68(m，2H)，1.67-1.56(m，2H)，0.97(t， 3H)。MS m/z 191.17(M+1)。

实施例128：(8S)-N-(1-甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(25 mg，0.16mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，搅拌4 h。蒸发溶液，经柱层析(0％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)纯化， 得到产物，为油状物1H-NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H)，7.38(d，1H)，7.08 (dd，1H)，4.07(t，1H)，3.50(br s，2H)，2.86-2.71(m，2H)，2.27-2.16(m， 1H)，2.19-2.13(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.83-1.69(m，2H)。MS m/z 149(M+1)。向(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺中加入甲醇(1mL)、丙酮(25 mL，0.32mmol)和原甲酸三甲酯(0.55mL，0.5mmol)。搅拌反应混合物 1h，然后缓慢加入硼氢化钠(20mg，0.5mmol)，搅拌1h。加入NaHCO3 饱和溶液(2mL)和EtOAc(5mL)，分离各液层。用EtOAc(3×5mL) 萃取水层，合并萃取层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析(0％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，得到产物(10mg，％)，为澄清油状 物：1H-NMR(CDCl3)δ8.37(d，1H)，7.34(d，1H)，7.03(dd，1H)，4.07(t， 1H)，3.04(sept，1H)，2.85-2.69(m，2H)，2.24(br s，1H)，2.15-2.09(m，1H)， 2.01-1.94(m，1H)，1.77-1.68(m，2H)1.17(d，6H)。MS m/z 191.17 (M+1)。

实施例129：(8S)-N-(苯甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺 (300mg，1.06mmol)的二氯乙烷(3mL)溶液中加入乙酸(96mg，1.60 mmol)、苯甲醛(225mg，2.12mmol)和三乙酸基硼氢化钠(339mg，1.60 mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL) 稀释，用二氯甲烷(50mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。在室 温下，将该叔胺溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)，搅拌16h。 将反应物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，用氯仿/异丙醇 (3∶1，3×50mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将粗胺在硅胶 (0％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化，得到产物(149mg， 59％)，为澄清油状物：1H-NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H)，7.42-7.40(m， 2H)，7.37-7.30(m，3H)，7.25-7.21(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，4.00(d， 1H)，3.90(d，1H)，3.86-3.84(m，1H)，2.87-2.71(m，2H)，2.23-2.16(m， 1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.87-1.70(m，2H)。MS m/z 239.17(M+1)。

实施例130：N-甲基-N-[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸

将(8S)-N-乙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.55g，3.1mmol)、乙酸溴 苄酯(0.65g，2.8)和N，N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.1mmol)溶于CH2Cl2 (25mL)。将反应物在室温下搅拌14h，用饱和NaHCO3(10mL)稀释， 分离各层，水层用CH2Cl2(3×10mL)萃取，合并萃取层，经硫酸钠 干燥，过滤，浓缩。经柱层析(1％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度) 纯化，得到油状物。将该油溶于乙醇(25mL)，加入披钯碳(10％ w/w，5.0 mg)，将反应物在氢气氛下搅拌4h。通过硅藻土过滤反应物，浓缩， 在高真空下放置，得到棕褐色固体(0.6g 82％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)，7.60(d，1H)，7.28(t，1H)，4.35(m，1H)，3.41(1/2ABq，1H)， 3.24(1/2ABq，1H)，2.81-2.74(m，2H)，2.44(s，3H)，2.12(m，1H)，1.95(m， 1H)，1.82(m，1H)，1.70(m，1H)。MS m/z 221(M+1)。

实施例131：N-乙基-N-[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸

按类似于制备N-甲基-N-[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸的方 式，由(8S)-N-乙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.55g，2.8mmol)和乙酸溴 苄酯(0.65g，2.8)制备N-乙基-N-[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸，得 到油状物(0.6g，70％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.42(d，1H)，7.61(d，1H)， 7.29(t，1H)，4.39(m，1H)，3.40(1/2ABq，1H)，3.28(1/2ABq，1H)，2.94- 2.87(m，1H)，2.85-2.66(m，3H)，2.54-2.47(m，2H)，2.19(m，1H)，1.94(m， 1H)，1.83-1.68(m，2H)，1.05(t，3H)。MS m/z 235(M+1)。

实施例132：N-丙基-N-[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸

按类似于制备N-甲基-N-[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸的方 式，由(8S)-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.55g，2.7mmol)和乙酸溴 苄酯(0.65g，2.8mmol)制备N-丙基-N-[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨 酸，得到油状物(0.5g，53％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.40(d，1H)，7.60(d， 1H)，7.28(t，1H)，4.29(m，1H)，3.53(ABq，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.54- 2.47(m，2H)，2.14(m，1H)，1.95(m，1H)，1.81-1.67(m，2H)，1.51-1.40(m， 2H)，0.79(t，3H)。MS m/z 249(M+1)。

实施例133A：(8R)-N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向N-甲基-N-[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯(550mg，1.6 mmol)的THF/甲醇/水(5mL/5mL/5mL/)溶液中加入氢氧化锂(192mg， 8mmol)，搅拌14h，减压蒸发，得到白色固体。按类似于制备N-甲 基-N-{[5-({4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-哌啶基}羰基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方式，由该粗酸和3-(4-甲基-1-哌嗪 基)-1，2-苯二胺(330mg，1.6mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯 (814mg，3.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.4mmol)制备(8R)- N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺，得到白色固体(110mg，17％)：1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.2 (br s，1H)，8.44(d，1H)，7.48(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.00-6.93(m，2H)， 6.43(m，1H)，4.04(ABq，2H)，3.93(t，1H)，3.44(m，4H)，2.84-2.74(m， 1H)，2.67-2.63(m，5H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，2.08-2.02(m，1H)， 1.98-1.89(m，2H)，1.68-1.56(m，1H)。MS m/z 391.1(M+1)。

实施例133B：(8S)-N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于本文中所述方式制备(8S)-N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺。H-NMR和MS 与(8R)-N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的相应谱匹配。

实施例134：(8R)-N-乙基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备(8R)-N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑 -2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方式，由N-乙基-N-[(8R)-5，6，7，8- 四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯(273mg，1.0mmol)制备(8R)-N-乙基-N-{[4-(4- 甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到 白色固体(75mg，20％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，8.55(d， 1H)，7.54(d，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.10(d，1H)，7.00(t，1H)，6.46(d， 1H)，4.09-4.03(m，2H)，3.94(d，1H)，3.52-3.40(m，6H)，3.23-3.07(m， 1H)，2.87-2.62(m，5H)，2.26(s，3H)，2.20-2.09(m，1H)，2.00-1.82(m， 2H)，1.75-1.61(m，1H)，0.97(t，3H)。MS m/z 405(M+1)。

实施例135：(8S)-N-乙基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于本文中所述方式，由(8S)-N-乙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺 和4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛通过还原性胺化，制备 (8S)-N-乙基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到白色固体(40mg，38％)。1H-NMR和MS 数据与(8R)-N-乙基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的相应数据匹配。

实施例136：(8R)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备(8S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H- 苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方式，由(8R)-N-丙基- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.05mg，0.26mmol)和4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H- 苯并咪唑-2-甲醛(0.1g，0.39mmol)制备(8R)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)- 1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到白色固 体(25mg，23％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ12.43(s，1H)，8.57-8.56(m，1H)， 7.54(d，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.10(d，1H)，7.00(t，1H)，6.46(d，1H)， 4.13-3.94(m，3H)，3.55-3.44(m，4H)，2.89-2.60(m，8H)，2.27(s，3H)， 2.23-2.11(m，1H)，2.01-1.82(m，2H)，1.75-1.58(m，1H)，1.42-1.29(m， 2H)，0.76(t，3H)。MS m/z 419(M+1)。

实施例137：(8S)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备(8S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H- 苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方式，由(8S)-N-丙基- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.025mg，0.13mmol)和4-(4-甲基-1-哌嗪基)- 1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.05g，0.2mmol)制备(8S)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到白 色固体(16mg，29％)：1H-NMR和MS数据与(8R)-N-{[4-(4-甲基-1-哌 嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的相应 数据匹配。

实施例138：(8S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪 唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(25mg，0.16mmol)的甲醇(3mL)溶 液中加入丙酮(25mL，0.33mmol)和原甲酸三甲酯(55mL，0.55 mmol)。将反应物在室温下搅拌1h，加入硼氢化钠(0.02g，0.55 mmol)。将反应物在室温下搅拌1h，加入碳酸氢钠水溶液(2mL)， 搅拌0.5h。蒸发中间体，用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三氟乙 酸梯度)纯化。合并需要的流分，加入NaCl直至溶液饱和，用EtOAc (5×20mL)中和和萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩， 得到油状物。将该中间体溶于二氯乙烷(5mL)、乙酸(15mL，0.25 mmol)、4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.06g，0.25mmol)， 加入三乙酸基硼氢化钠(50g，0.25mmol)，搅拌反应物12h，加入饱 和NaHCO3(5mL)，搅拌15min。分离水层，用CH2Cl2(3×5mL)萃 取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。按以上纯化产物， 得到灰白色固体(20mg，28％)：1H-NMR(d6-DMSO)δ13.1(br s，1H)， 8.66(d，1H)，7.56(d，1H)，7.27(t，1H)，7.13(d，1H)，6.99(t，1H)，6.47(s， 1H)，4.08(1/2ABq，1H)，4.06(t，1H)，3.98(1/2ABq，1H)，3.48(s，4H)， 3.00(sep，1H)，2.85(m，1H)，2.70(m，1H)，2.58(s，4H)，2.30(s，3H)，2.13 (m，1H)，1.94(m，2H)，1.68(m，1H)，1.11(d，3H)，0.98(d，3H)。MS m/z 419(M+1)。

实施例139：(8R)-N-(环丙基甲基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并 咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备(8R)-N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑 -2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方式，由N-(环丙基甲基)-N- [(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸乙酯(650mg，2.3mmol)制备(8R)-N- (环丙基甲基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到白色固体(60mg，6％)：1H-NMR(DMSO- d6)δ8.56-8.55(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.10(d， 1H)，7.00(t，1H)，6.46(d，1H)，4.20-4.00(m，3H)，3.55-3.40(m，2H)， 2.91-2.63(m，2H)，2.63-2.56(m，8H)，2.34-2.10(m，4H)，2.03-1.83(m， 2H)，1.76-1.55(m，1H)，0.90-0.77(m，1H)，0.33-0.30(m，2H)，0.04-0.02 (m，2H)。MS m/z 431(M+1)。

实施例140：(8S)-N-(环丙基甲基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并 咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于本文中所述方式，通过还原性胺化，由(8S)-N-(环丙基 甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(25mg，0.13mmol)和4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.05g，0.2mmol)制备(8S)-N-(环丙基甲基)- N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉 胺，得到白色固体(20mg，35％)。1H-NMR和MS数据与(8R)-N-(环丙 基甲基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺的相应数据匹配。

实施例141：(8S)-N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1H- 苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)将3-氯2-硝基苯胺(0.25g，1.4mmol)和(8aR)-八氢吡咯并[1，2-a]吡 嗪(0.5g，4.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.75mL，4.0mmol)溶于DMF (2mL)，将反应混合物在130℃下加热4h。将反应物冷却，浓缩， 经柱层析(1％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，得到红色固体 (0.2g，54％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.09(t，1H)，6.50(d，1H)，6.36(d， 1H)，5.83(br s，2H)，5.74(s，1H)，3.07(m，1H)，2.94(m，4H)，2.79(t，1H)， 2.18-1.94(m，3H)，1.75-1.60(m，4H)，1.26(m，1H)。

B)将3-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-硝基苯胺(0.55g， 0.2mmol)和披钯碳(10％ w/w，5.0mg)溶于乙醇(10mL)，将反应物在 在氢气氛下搅拌4h。将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，放置在高真 空下，使用得到的粗二胺。在室温下，将该二胺和N-甲基-N-[(8S)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸、乙腈、N，N-二异丙基乙胺、二(2-氧代-3- _唑烷基)次膦酰氯混和在一起，搅拌12h。将反应物浓缩，用乙酸 乙酯(200mL)稀释。将有机相用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，分离，用 乙酸乙酯(3×25mL)萃取水层。将有机萃取液合并，经硫酸钠干燥， 过滤，浓缩至棕色液体。按类似于本文中所述方式，用乙酸处理该 棕色液体，使环合为苯并咪唑。浓缩，通过按本文中所述方案的反 相HPLC纯化，得到橙色固体(20mg，24％)：1H-NMR(CD3OD)δ8.53 (d，1H)，7.63(d，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.23-7.14(m，2H)，6.79(d，1H)， 4.21-4.14(m，2H)，4.01-3.80(m，3H)，3.28-3.19(m，2H)，3.05-2.59(m， 6H)，2.45-2.37(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，2.15(s，3H)，2.15-1.76(m， 6H)，1.64-1.54(m，1H)。MS m/z 417(M+1)。

实施例142：(8S)-N-乙基-N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)- 基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备(8S)-N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)- 基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方式， 由3-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-硝基苯胺(0.55g，0.2 mmol)和N-乙基-N-[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]甘氨酸制备(8S)-N-乙基- N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲 基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到橙色固体(20mg，23％)。1H-NMR (CD3OD)δ8.54(d，1H)，7.60(d，1H)，7.29-7.13(m，3H)，6.78(d，1H)， 4.20-4.13(m，1H)，4.13-3.82(m，4H)，3.29-3.20(m，2H)，3.06-2.38(m， 9H)，2.32-2.25(m，1H)，2.13-1.89(m，5H)，1.81-1.54(m，2H)，0.96(t， 3H)。MS m/z 431(M+1)。

实施例143：(8S)-N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1H- 苯并咪唑-2-基}甲基)-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备(8S)-N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)- 基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方式， 制备(8S)-N-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1H-苯并咪唑 -2-基}甲基)-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到棕褐色固体(50mg， 56％)。1H-NMR(CD3OD)δ8.55(d，1H)，7.61(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.22 (d，1H)，7.16(t，1H)，6.78(d，1H)，4.18(t，1H)，4.07(ABq，2H)，4.06-3.80 (m，2H)，3.26-3.18(m，2H)，3.05-2.53(m，7H)，2.44-2.25(m，3H)，2.13- 1.89(m，5H)，1.82-1.72(m，1H)，1.63-1.53(m，1H)，1.37-1.28(m，2H)， 0.74(t，3H)。MS m/z 445(M+1)。

实施例144：(8S)-N-甲基-N-({4-[(1R，5R)-7-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1] 壬-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)按类似于本文中所述方式，由N-甲基-N-[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉] 甘氨酸苯甲酯(0.055g，0.2mmol)和(1S，5S)-7-(3-氨基-2-硝基苯基)-3，7- 二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.1g，0.2mmol)制备 (1S，5S)-7-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑 -4-基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸1，1-二甲基乙酯，得到棕褐 色固体(110mg，71％)：1H-NMR(CD3OD)δ1H-NMR(CD3OD)δ8.54- 8.47(m，1H)，7.61(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.11(m，2H)，6.69(br s，1H)， 4.43-4.37(m，1H)，4.19-4.00(m，4H)，3.31-2.82(m，5H)，2.38-1.95(m， 9H)，1.86-1.73(m，1H)，1.09(s，9H)。MS m/z 517(M+1)。

(B)在室温下，将(1S，5S)-7-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基} 甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸1，1-二甲 基乙酯(100mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，搅 拌3h。向该粗胺加入二氯乙烷(5mL)、37％甲醛(0.02mL，0.30mmol)、 乙酸(0.02mL，0.30mmol)和三乙酸基硼氢化钠(0.60g，0.30mmol)。搅 拌反应混合物1h，加入饱和NaHCO3(2.5mL)溶液，搅拌15min。 分离各层，用CH2Cl2(3×5mL)萃取水层，合并有机层，经Na2SO4， 过滤，浓缩，用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化。 合并需要的流分，加入NaCl直至溶液饱和，用EtOAc(5×20mL)中 和和萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固 体(20mg，24％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.44-8.43(m，1H)，7.49(d，1H)， 7.19-7.13(m，2H)，7.06-7.01(m，1H)，6.63-6.53(m，1H)，4.12-4.01(m， 3H)，3.97-3.93(m，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.67-3.63(m，1H)，3.53-3.49 (m，1H)，3.27-3.24(m，2H)，3.11-3.02(m，2H)，2.83-2.75(m，1H)，2.71- 2.63(m，2H)，2.26-2.15(m，4H)，2.05-1.58(m，5H)。

实施例145：N-环丙基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向N-环丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.075g，0.4mmol)的二氯乙烷 (5mL)溶液中加入乙酸(0.035mL，0.6mmol)、4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H- 苯并咪唑-2-甲醛(0.15g，0.6mmol)和三乙酸基硼氢化钠(0.13g，0.6 mmol)，搅拌反应物12h，加入饱和NaHCO3(5mL)，搅拌15min。 将水层分离，用CH2Cl2(3×5mL)萃取，合并有机层，经Na2SO4干 燥，过滤，浓缩。用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度) 纯化。合并需要的流分，加入NaCl直至溶液饱和，用EtOAc(5×20mL) 中和和萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色 固体(30mg，18％)：1H-NMR(CD3OD)δ8.51(d，1H)，7.59-7.56(m，1H)， 7.27-7.12(m，3H)，6.76-6.73(m，1H)，4.22-4.04(m，3H)，3.45-3.36(m， 4H)，2.99-2.74(m，6H)，2.47(s，3H)，2.35-2.21(m，3H)，2.19-2.05(m， 1H)，1.89-1.73(m，1H)，0.40-0.10(m，3H)，0.04-0.11(m，1H)。MS m/z 417.28(M+1)。

实施例146：(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-N-{[4-(4-甲基-1- 哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺 (0.175g，0.6mmol)溶液中加入4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-甲 醛(0.1g，0.4mmol)和乙酸(0.035mL，0.6mmol)。在1h内，分两批加 入三乙酸基硼氢化钠(0.13g，0.6mmol)，搅拌混合物12h。加入饱和 NaHCO3(25mL)，搅拌15min。将水层分离，用CH2Cl2(3×5mL)萃 取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。经柱层析(0％-10％2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，得到棕色油状物(0.11g，54％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)d ppm 12.23(br s，1H)8.54(d，1H)7.45(t，3H) 7.17(dd，1H)7.07(d，1H)6.94(t，1H)6.81(d，2H)6.39(d，1H)4.69(dd， 1H)3.89-3.96(m，1H)3.74-3.90(m，2H)3.68(s，3H)3.32-3.51(m， 4H)2.62-2.79(m，1H)2.52-2.62(m，1H)2.41-2.48(m，4H)2.20(s， 3H)2.07-2.17(m，1H)1.70-1.90(m，2H)1.35-1.50(m，1H)1.15(d， 3H)。MS m/z 511(M+1)。

实施例147：(8S)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- N-{2-[(苯甲基)氧基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺 (0.25g，0.88mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入乙酸(0.075mL，1.3 mmol)、[(苯甲基)氧基]乙醛(0.135mL，1.3mmol)和三乙酸基硼氢化钠 (0.28g，1.3mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，用饱和碳酸氢钠水 溶液(10mL)稀释，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液经 硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将该粗叔胺溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙 酸(2mL)，搅拌1h。将反应物浓缩，经柱层析(0％-10％ 2M NH3/甲 醇/二氯甲烷梯度)纯化，得到胺。加入二氯乙烷(5mL)、乙酸(0.035mL， 0.6mmol)、4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.15g，0.6mmol) 和三乙酸基硼氢化钠(0.13g，0.6mmol)，搅拌反应物12h，加入饱和 NaHCO3(5mL)，搅拌15min。将水层分离，用CH2Cl2(3×5mL)萃 取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用反相HPLC(0％- 50％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化产物。合并需要的流分，加入 NaCl直至溶液饱和，用EtOAc(5×20mL)中和和萃取。合并有机层， 经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固体(25mg，5％)。1H-NMR (DMSO-d6)δ12.3(br s，1H)，8.54(d，1H)，7.54(d，1H)，7.31-7.21(m， 6H)，6.99(m，2H)，6.49(dd，1H)，4.37(s，2H)，4.20(1/2ABq，1H)，4.10 (m，1H)，4.04(1/2ABq，1H)，3.47(m，6H)，3.37-3.33(m，4H)，3.07-2.96 (m，1H)，2.92-2.71(m，3H)，2.28(s，3H)，2.21-2.11(m，1H)，2.00-1.80(m， 2H)，1.74-1.60(m，1H)。MS m/z 511(M+1)。

实施例148：2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}[(8S)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}乙醇

将(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.034g)溶于 CH2Cl2(2mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌4h。将反应物浓缩，经柱层 析(0％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，得到(8S)-N-{[4-(4-甲 基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺。

将一部分该胺(0.025g，0.06mmol)溶于二氯乙烷(2mL)，加入 {[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛(0.017g，0.1mmol)、 乙酸(0.005mL，0.1mmol)和三乙酸基硼氢化钠(0.025g，0.1mmol)。搅 拌反应物3h，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释，用CH2Cl2(3×10 mL)萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将该粗叔 胺溶于THF(2mL)和氟化四丁铵(1.0M，0.25mL)，搅拌0.5h。将反 应物浓缩，用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化。 冻干需要的流分，得到三氟乙酸盐，为白色固体(25mg，58％)。1H-NMR (DMSO-d6)δ9.86(br s，1H)，8.64(d，1H)，7.88(d，1H)，7.52(d，1H)， 7.19(t，1H)，7.16(t，1H)，6.70(dd，1H)，4.72(m，1H)，4.51(s，2H)，4.27- 4.16(m，2H)，3.70-3.63(m，1H)，3.58-3.51(m，4H)，3.29-3.18(m，3H)， 3.04(dd，2H)，2.95-2.83(m，2H)，2.88(s，3H)，2.36(m，1H)，2.08-1.89(m， 2H)，1.82-1.69(m，1H)。MS m/z 421(M+1)。

实施例149：3-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}[(8S)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}-1-丙醇

按类似于制备2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}乙醇的方式，由(8S)-N-{[4-(4-甲基 -1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.025g， 0.06mmol)和3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙醛(0.019 g，0.1mmol)制备3-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}-1-丙醇，得到白色固体(20mg， 45％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.92(br s，1H)，8.53(d，1H)，7.82(d，1H)， 7.46(d，1H)，7.18(t，1H)，7.15(t，1H)，6.67(dd，1H)，4.85(m，1H)，4.54 (dd，2H)，4.27(m，2H)，3.55(m，1H)，3.44(m，2H)，3.23(m，3H)，3.04(m， 3H)，2.88(s，3H)，2.83(m，2H)，2.42-2.35(m，1H)，2.09-1.94(m，2H)， 1.82-1.73(m，3H)。MS m/z 435(M+1)。

实施例150：(8S)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- N-(苯甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}乙醇的方式，由(8S)-N-{[4-(4-甲基 -1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.05g， 0.12mmol)和苯甲醛(0.02mL，0.2mmol)制备(8S)-N-{[4-(4-甲基-1-哌 嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-(苯甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得 到白色固体(50mg，60％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.92(br s，1H)，8.72 (d，1H)，7.97(d，1H)，7.60(t，1H)，7.42(d，2H)，7.27-7.15(m，6H)，6.75(d， 1H)，4.44(m，1H)，4.34(1/2ABq，1H)，4.22(1/2ABq，1H)，4.02(m，2H)， 3.91(ABq，2H)，3.56(m，2H)，3.25(m，2H)，3.02(m，2H)，2.89(s，3H)， 2.81(m，2H)，2.27(m，1H)，2.03(m，2H)，1.69(m，1H)。MS m/z 467 (M+1)。

实施例151：4-{1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并 咪唑-4-基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯和4-{1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧 基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯

向4-{2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-基}-1- 哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(3.69g，7.93mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50 mL)溶液中加入碘甲烷(1.35g，0.88mL，9.52mmol)和碳酸铯(3.88g， 11.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释， 用水洗涤，有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将该物质在硅胶 (20％-100％乙酸乙酯/己烷梯度)上纯化，得到两种异构体，为黄色固 体。

4-{1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-基}-1- 哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(1.20g，32％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.36-7.31 (m，5H)，7.19(t，1H)，6.94(d，1H)，6.64(d，1H)，5.14(s，2H)，4.66(d，2H)， 3.75(s，3H)，3.69-3.67(m，4H)，3.42-3.39(m，4H)，1.47(s，9H)。

4-{1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-基}-1- 哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(1.32g，36％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.49(d，1H)， 7.34-7.28(m，5H)，7.22(t，1H)，7.03(d，1H)，5.10(s，2H)，4.69(d，2H)， 4.21(s，3H)，4.19-4.05(m，2H)，3.12-3.06(m，4H)，2.89-2.83(m，2H)1.48 (s，9H)。

实施例152：N-甲基-N-{[1-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)在氢气氛下，将4-{1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]- 1H-苯并咪唑-4-基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(86mg，0.18mmol)和 披钯碳(10％ w/w，催化量)的乙醇(50mL)溶液搅拌60h。将反应物通 过硅藻土过滤，浓缩，得到伯胺。在室温下，将该粗胺、6，7-二氢-8(5H)- 喹啉酮(26mg，0.18mmol)、乙酸(催化量)、三乙酸基硼氢化钠(57mg， 0.27mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10mL)，搅拌16h。将反应物用乙酸乙 酯和饱和碳酸氢钠稀释，分离，有机相经硫酸钠干燥，浓缩。用反 相HPLC(0％-75％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化该粗物质，得到4- {1-甲基-2-[(5，6，7，8-四氢-8-喹啉氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-基}-1-哌嗪 羧酸1，1-二甲基乙酯(30mg，28％，澄清油状物)，为三氟乙酸盐：1H- NMR(CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.05(d，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.48(t， 1H)，7.24(d，1H)，7.04(d，1H)，4.84(d，1H)，4.56(d，1H)，4.46-4.42(m， 1H)，4.07(s，3H)，3.69-3.67(m，4H)，3.14-3.07(m，4H)，3.04-3.00(m， 1H)，2.96-2.89(m，1H)，2.41-2.33(m，1H)，2.17-2.06(m，2H)，1.95-1.85 (m，1H)，1.48(s，9H)。

B)在室温下，将4-{1-甲基-2-[(5，6，7，8-四氢-8-喹啉氨基)甲基]-1H-苯 并咪唑-4-基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯二(三氟盐酸盐)(30mg，0.05 mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌3h。将反应物浓 缩，用二氯乙烷和甲醛(37％水溶液，18μL，0.24mmol)溶解，加入三 乙酸基硼氢化钠(51mg，0.24mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，浓 缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，得到产 物和原料胺的混合物。将混合物溶于二氯乙烷和甲醛(37％水溶液，18 μL，0.24mmol)，加入三乙酸基硼氢化钠(51mg，0.24mmol)。将反应 物在室温下搅拌16h，浓缩，用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三 氟乙酸梯度)纯化。因为得到的产物含有原料，所以将该胺溶于二氯 乙烷(3mL)和甲醛(37％水溶液，18μL，0.24mmol)，加入三乙酸基硼氢 化钠(51mg，0.24mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，浓缩，用反相 HPLC(0％-60％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到 产物(23mg，62％，浅棕褐色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR(CD3OD)δ 8.55(d，1H)，7.89(d，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.25(d， 1H)，6.85(d，1H)，4.83-4.79(m，1H)，4.67(d，1H)，4.52(d，1H)，4.33-4.19 (m，2H)，3.87(s，3H)，3.66-3.61(m，2H)，3.42-3.33(m，2H)，3.20-3.13(m， 2H)，2.97-2.78(m，5H)，2.78(s，3H)，2.49-2.45(m，1H)，2.26-2.13(m， 2H)，1.96-1.84(m，1H)。MS m/z 405.23(M+1)。

实施例153：N-甲基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)在氢气氛下，将4-{1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H- 苯并咪唑-7-基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(100mg，0.21mmol)和披钯 碳(10％ w/w，催化量)的乙醇(50mL)溶液搅拌16h。将反应物通过硅 藻土过滤，浓缩，得到伯胺。在室温下，将该粗胺、6，7-二氢-8(5H)- 喹啉酮(31mg，0.21mmol)、乙酸(催化量)和三乙酸基硼氢化钠(68mg， 0.32mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10mL)，搅拌16h。将反应物用乙酸乙 酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，分离，有机相经硫酸钠干燥，浓缩。 用反相HPLC(0％-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化该粗物质，冻 干除去水，得到4-{1-甲基-2-[(5，6，7，8-四氢-8-喹啉氨基)甲基]-1H-苯并 咪唑-7-基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯(79mg，53％)，为三氟乙酸盐：1H-NMR (CDCl3)δ8.81(d，1H)，8.11(d，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.61-7.52(m， 3H)，7.38-7.23(m，1H)，4.85(d，1H)，4.71(s，2H)，4.46(s，3H)，4.36-4.31 (m，2H)，3.40-2.85(m，8H)，2.51-2.45(m，1H)，2.22-2.14(m，1H)，2.02- 1.87(m，2H)，1.49(s，9H)。

B)在室温下，将4-{1-甲基-2-[(5，6，7，8-四氢-8-喹啉氨基)甲基]-1H-苯 并咪唑-7-基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯二(三氟乙酸盐)溶于二氯甲烷(2mL) 和三氟乙酸(2mL)，搅拌3h，浓缩。在室温下，将该粗胺、甲醛(37％ 水溶液，49μL，0.63mmol)和三乙酸基硼氢化钠(134mg，0.63mmol)溶 于二氯乙烷(3mL)，搅拌16h。将反应物浓缩，用反相HPLC(0％-60％ 乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化。将该胺溶于二氯乙烷(3mL)和甲醛 (37％水溶液，49μL，0.63mmol)，加入三乙酸基硼氢化钠(134mg，0.63 mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，浓缩，用反相HPLC(0％-60％ 乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物(12mg，15％， 棕褐色固体)，为三氟乙酸盐：1H-NMR(CD3OD)δ8.65(d，1H)，8.05(d， 1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.41(t，1H)，7.31(d，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.52 (d，1H)，4.38(d，1H)，4.23(s，3H)，3.68-3.62(m，2H)，3.51-3.40(m，4H)， 3.26-3.19(m，2H)，3.01(s，3H)，3.00-2.96(m，2H)，2.55(s，3H)，2.43-2.37 (m，1H)，2.25-2.09(m，4H)，1.95-1.87(m，1H)。MS m/z 405.26(M+1)。

实施例154：N-乙基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)在氢气氛下，将4-{1-甲基-2-[({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1H- 苯并咪唑-7-基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(Boc保护的{[1-甲基-7-(4- 甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苯甲酯)(1.36g，2.83 mmol)和披钯碳(10％ w/w，催化量)的乙醇(100mL)溶液搅拌16h。将 反应物通过硅藻土过滤，浓缩，得到伯胺。在室温下，将该粗胺、6，7- 二氢-8(5H)-喹啉酮(416mg，2.83mmol)、乙酸(255mg，4.25mmol)和 三乙酸基硼氢化钠(900mg，4.25mmol)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)，搅 拌16h。将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释，饱和碳酸氢钠(100mL)和 盐水(100mL)稀释，分离，有机相经硫酸钠干燥，浓缩。将粗产物在 硅胶(1％-10％2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化，得到4-{1-甲基-2- [(5，6，7，8-四氢-8-喹啉氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-基}-1-哌嗪羧酸叔丁 酯(1.09g，81％)，为棕褐色泡状物：1H-NMR(CDCl3)δ8.37(d，1H)，7.49 (d，1H)，7.38(d，1H)，7.13(t，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.94(d，1H)，4.28(s， 2H)，4.22(s，3H)，4.15-4.06(m，2H)，3.97-3.93(m，1H)，3.14-3.04(m， 4H)，2.88-2.72(m，4H)，2.25-2.17(m，1H)，2.05-1.85(m，2H)，1.80-1.71 (m，1H)。MS m/z 477.23(M+1)。

B)在室温下，将4-{1-甲基-2-[(5，6，7，8-四氢-8-喹啉氨基)甲基]-1H-苯 并咪唑-7-基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯(150mg，0.31mmol)、乙酸(28mg，0.47 mmol)、乙醛(20mg，0.47mmol)和三乙酸基硼氢化钠(100mg，0.47 mmol)溶于二氯乙烷(3mL)，搅拌16h。将反应物用二氯甲烷(20mL) 稀释，用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。 在室温下，将粗胺溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，搅拌3h， 浓缩，用二氯甲烷(20mL)稀释，再浓缩，真空干燥2h。在室温下， 将该粗胺、乙酸(28mg，0.47mmol)、甲醛(37％水溶液，35μL，0.47mmol) 和三乙酸基硼氢化钠(100mg，0.47mmol)溶于二氯乙烷(3mL)，搅拌16 h。将反应浓缩，用反相HPLC(0％-60％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度) 纯化，冻干除去水，得到产物(201mg，85％，白色固体)，为三氟乙酸 盐：1H-NMR(CD3OD)δ8.74(d，1H)，8.15(d，1H)，7.73-7.66(m，2H)， 7.47(t，1H)，7.37(d，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.38(d，1H)，4.27(s，3H)， 3.69-3.64(m，2H)，3.54-3.39(m，4H)，3.27-3.20(m，2H)，3.02-2.93(m， 6H)，2.85-2.79(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，2.16-2.07 (m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.18(t，3H)。MS m/z 419.20(M+1)。

实施例155：N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

在室温下，将4-{1-甲基-2-[(5，6，7，8-四氢-8-喹啉氨基)甲基]-1H-苯 并咪唑-7-基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯(150mg，0.31mmol)、乙酸(28mg，0.47 mmol)、丙醛(27mg，0.47mmol)和三乙酸基硼氢化钠(100mg，0.47 mmol)溶于二氯乙烷(3mL)，搅拌16h。将反应物用二氯甲烷(20mL) 稀释，用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。 在室温下，将该粗胺溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)，搅拌3h， 浓缩，用二氯甲烷(20mL)稀释，再浓缩，真空干燥2h。在室温下， 将该粗胺、乙酸(28mg，0.47mmol)、甲醛(37％水溶液，35μL，0.47mmol) 和三乙酸基硼氢化钠(100mg，0.47mmol)溶于二氯乙烷(3mL)，搅拌16 h。将反应物浓缩，用反相HPLC(0％-60％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度) 纯化，冻干除去水，得到产物(192mg，80％，白色固体)，为三氟乙酸 盐：1H-NMR(CD3OD)δ8.79(d，1H)，8.25(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)， 7.70(d，1H)，7.52(t，1H)，7.41(d，1H)，4.58-4.51(m，2H)，4.36(d，1H)， 4.30(s，3H)，3.68-3.65(m，2H)，3.54-3.39(m，4H)，3.26-3.23(m，2H)， 3.05-3.02(m，5H)，2.86-2.79(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)，2.49-2.44(m， 1H)，2.24-2.19(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.06-1.84(m，1H)，1.64-1.55 (m，2H)，0.85(t，3H)。MS m/z 433.27(M+1)。

实施例156：N-(环丙基甲基)-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

在室温下，将4-{1-甲基-2-[(5，6，7，8-四氢-8-喹啉氨基)甲基]-1H-苯 并咪唑-7-基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯(150mg，0.31mmol)、乙酸(28mg，0.47 mmol)、环丙基甲醛(33mg，0.47mmol)和三乙酸基硼氢化钠(100mg， 0.47mmol)溶于二氯乙烷(3mL)，搅拌16h。用二氯甲烷(20mL)稀释 反应物，用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。 在室温下，将该粗胺溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)，搅拌3h， 浓缩，用二氯甲烷(20mL)稀释，再浓缩，真空干燥2h。在室温下， 将该粗胺、乙酸(28mg，0.47mmol)、甲醛(37％水溶液，35μL，0.47mmol) 和三乙酸基硼氢化钠(100mg，0.47mmol)溶于二氯乙烷(3mL)，搅拌16 h。将反应物浓缩，用反相HPLC(0％-60％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度) 纯化，冻干除去水，得到产物，为三氟乙酸盐(164mg，67％，白色固 体)：1H-NMR(CD3OD)δ8.78(d，1H)，8.24(d，1H)，7.80-7.77(m，1H)， 7.70(d，1H)，7.52(t，1H)，7.41(d，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.57-4.44(m， 2H)，4.32(s，3H)，3.68-3.65(m，2H)，3.52-3.38(m，4H)，3.28-3.19(m， 2H)，3.05-3.01(m，5H)，2.77-2.72(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.47-2.41 (m，1H)，2.24-2.19(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)，0.98- 0.97(m，1H)，0.38-0.35(m，2H)，0.20-0.09(m，2H)。MS m/z 445.24 (M+1)。

实施例157：4-{2-[(乙酰氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-基}-1-哌嗪羧酸叔 丁酯

A)将3-氯2-硝基苯胺(1.0g，5.8mmol)和1-boc-哌嗪(5.0g，26.8mmol) 溶于N，N-二异丙基乙胺(2.25g，3.0mL，17.4mmol)，将反应混合物在 130℃下加热16h。将反应物冷却，浓缩，在硅胶(10％-40％乙酸乙 酯/己烷梯度)上纯化，得到4-(3-氨基-2-硝基苯基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯 (1.58g，85％)，为红色固体：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.10(t，1H)，6.55(d， 1H)，6.38(d，1H)，5.85(br s，2H)，3.34-3.32(m，4H)，2.79-2.77(m，4H)， 1.38(s，9H)。

B)将4-(3-氨基-2-硝基苯基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯(21.5g，66.7mmol)和 披钯碳(10％ w/w，催化量)溶于乙醇(500mL)，将反应物在氢气氛下 搅拌16h。将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，在硅胶(2％-20％ 2M NH3/ 甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化，得到4-(2，3-二氨基苯基)-1-哌嗪羧酸叔 丁酯(17.5g，90％)，为棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)δ6.39-6.32(m， 2H)，6.30-6.27(m，1H)，4.44(br s，2H)，4.18(br s，2H)，3.48-3.41(m，4H)， 2.70-2.62(m，4H)，9.28(s，9H)。

C)在室温下，将4-(2，3-二氨基苯基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯(17.0g，58.2 mmol)、乙酸基乙酸(6.36g，53.9mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦 酰氯(19.1g，74.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(11.6g，89.9mmol)溶于 乙腈(300mL)，搅拌反应物2h。将反应物浓缩至150mL，用乙酸乙 酯(200mL)稀释。用水(200mL)洗涤有机层，用乙酸乙酯(200mL)和 氯仿/异丙醇(3∶1，300mL)萃取水相。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥， 过滤，浓缩至棕色固体。将该粗酰胺溶于乙酸(100mL)，在70℃下加 热2h，冷却，浓缩。将该粗物质用二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和 碳酸氢钠(200mL)洗涤。用二氯甲烷(100mL)萃取水层，合并有机萃 取液，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至红色油性泡状物。将该粗乙酸 盐在硅胶(1％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，得到产物(17.10 g，78％)，为红色泡状物：1H-NMR(DMSO-d6)δ12.44(s，1H)，7.07-6.98 (m，2H)，6.49(d，1H)，5.20(s，2H)，3.55-3.36(m，8H)，2.09(s，3H)，1.40 (s，9H)。

实施例158：4-{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基}-1-哌 嗪羧酸叔丁酯和4-{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}-1- 哌嗪羧酸叔丁酯

在室温下，将4-{2-[(乙酰氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-基}-1-哌嗪 羧酸叔丁酯(1.16g，3.10mmol)、碳酸铯(1.52g，4.65mmol)和碘甲烷 (528mg，3.72mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)淤浆搅拌2h，用乙 酸乙酯和水稀释，分离各液相。有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩， 在硅胶(0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度)上纯化，得到产物，为红色固体。 通过H-nOe确证结构归属：

4-{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯 (570mg，48％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.20(t，1H)，6.94(d，1H)，6.65-6.60 (d，1H)，5.35(s，2H)，3.20(s，3H)，3.69-3.67(m，4H)，3.48-3.46(m，4H)， 2.11(s，3H)，1.47(s，9H)。MS m/z 389(M+1)。

4-{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯 (494mg，41％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.19(t，1H)，7.02(d， 1H)，5.36(s，2H)，4.19-4.10(m，5H)，3.14-3.05(m，4H)，2.90-2.83(m， 2H)，2.14(s，3H)，1.48(s，9H)。MS m/z 389(M+1)。

实施例159：(8S)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)向4-{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}-1-哌嗪羧酸 叔丁酯(3.8g，9.8mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入碳酸铯(催化量)。 将反应物在室温下搅拌2h，浓缩，在硅胶(0％-10％ 2M NH3/甲醇/二 氯甲烷梯度)上纯化，得到4-[2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-7- 基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯(3.2g，95％)，为浅棕褐色泡状物：1H-NMR (DMSO-d6)：δ7.30(d，1H)，7.05(t，1H)，6.94(d，1H)，5.49(t，1H)，4.66(d， 2H)，4.10(s，3H)，4.02-3.92(m，2H)，3.14-3.05(m，4H)，2.74-2.67(m， 2H)，1.41(s，9H)。MS m/z 347(M+1)。

B)将4-[2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯 (1.0g，2.9mmol)和二氧化锰(85％ w/w，2.95g，29mmol)在乙腈(200 mL)中的淤浆在室温下搅拌16h。将反应物加热至60℃，通过硅藻 土过滤。再用一份热乙腈(200mL)冲洗该硅藻土垫。浓缩滤液，得到 4-(2-甲酰基-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯(820mg， 82％)，为橙色泡状物：1H-NMR(CDCl3)：δ10.11(s，1H)，7.67(d，1H)， 7.29(t，1H)，7.11(d，1H)，4.51(s，3H)，4.20-4.12(m，2H)，3.18-3.10(m， 4H)，2.90-2.83(m，2H)，1.50(s，9H)。MS m/z 345(M+1)。

C)向4-(2-甲酰基-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯(165 mg，0.48mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入(8S)-N-甲基-5，6，7，8-四 氢-8-喹啉胺(89mg，0.55mmol)、乙酸(43mg，0.72mmol)和三乙酸基 硼氢化钠(153mg，0.72mmol)。将反应物在室温下搅拌2h，用饱和 碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将粗物质在硅胶(1％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化，得到4-[1-甲基-2-({甲基[(8S)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-7-基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯 (194mg，82％)：1H-NMR(CD3OD)δ8.36(d，1H)，7.46(d，1H)，7.30(d， 1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.99(m，1H)，4.16(s，3H)，4.14-4.06(m，2H)， 4.03-3.97(m，2H)，3.90(d，1H)，3.29(s，3H)，3.25-3.12(m，4H)，2.91- 2.70(m，4H)，2.25(s，3H)，2.15-2.03(m，3H)，1.77-1.66(m，1H)，1.48(s， 9H)。MS m/z 491.9(M+1)。

D)将4-[1-甲基-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}甲基)-1H-苯 并咪唑-7-基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯(184mg，0.38mmol)的二氯甲烷(5mL) 和三氟乙酸(2mL)溶液在室温下搅拌2h。浓缩反应物，得到三氟乙 酸盐：1H-NMR(CD3OD)δ8.76(d，1H)，8.29(d，1H)，7.85-7.81(m，1H)， 7.68(d，1H)，7.54(t，1H)，7.43(d，1H)，4.60-4.53(m，2H)，4.38(d，1H)， 4.32(s，3H)，3.55-3.41(m，6H)，3.28-3.21(m，2H)，3.07-3.01(m，2H)， 2.47(s，3H)，2.44-2.39(m，1H)，2.30-2.08(m，2H)，2.00-1.90(m，1H)。 MS m/z 391(M+1)。

实施例160：(8S)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪 唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

C)在室温下，将(8S)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑- 2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺三氟乙酸盐(260mg，0.35mmol)、乙 酸(34mg，0.57mmol)、甲醛(37％水溶液，0.043mL，0.57mmol)和三乙 酸基硼氢化钠(121mg，0.57mmol)溶于二氯乙烷(5mL)，搅拌3h，浓 缩，用2M NH3的甲醇溶液中和，浓缩，在硅胶(0％-10％ 2M NH3/甲 醇/二氯甲烷梯度)上纯化，得到产物(89mg，63％)，为白色固体。通 过NMR确证结构归属：1H-NMR(CD3OD)δ8.37(d，1H)，7.48(d，1H)， 7.31(d，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.03(d，1H)，4.16(s，3H)，4.04-3.99(m， 2H)，3.91(d，1H)，3.17-3.09(m，2H)，3.05-2.85(m，5H)，2.77-2.70(m， 1H)，2.51-2.43(m，2H)，2.40(s，3H)，2.27(s，3H)，2.17-2.06(m，3H)， 1.77-1.68(m，1H)。13C-NMR(DMSO-d6)δ157，153，146，143，140，136， 134，130，122，121，115，113，62，54，53，52，45，31，28，26，21。MS m/z 405(M+1)。HRMS C24H32N6(M+1)理论值：405.2761。实测值： 405.2760。元素分析：C24H31N6·0.37H2O理论值：C 70.10，H 8.02，N 20.44，O 1.44。实测值：C 70.18，H 8.03，N 20.42。

实施例161：(8R)-N-甲基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪 唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)向4-(2-甲酰基-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯(50 mg，0.15mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液中加入(8R)-N-{(1R)-1-[4-(甲氧 基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(49mg，0.17mmol)、乙酸(14mg， 0.23mmol)和三乙酸基硼氢化钠(49mg，0.23mmol)。将反应物在室温 下搅拌16h，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩。将该 粗物质在硅胶(0％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化，得到4- [1-甲基-2-({{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉] 氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-7-基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯(30mg，41％)：1H- NMR(CD3OD)δ8.80(d，1H)，8.28-8.24(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)， 7.57-7.54(m，1H)，7.45(t，1H)，7.31-7.26(m，3H)，6.45(d，1H)，5.01(m， 1H)，4.26(d，1H)，4.18-4.06(m，3H)，3.98-3.94(m，1H)，3.92(s，3H)，3.38 (s，3H)，3.26-2.71(m，8H)，2.63-2.55(m，1H)，2.29-2.12(m，2H)，2.03- 1.90(m，1H)，1.69(d，3H)，1.49(s，9H)。

B)将4-[1-甲基-2-({{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}[(8R)-5，6，7，8-四氢- 8-喹啉]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-7-基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯(30mg，0.05 mmol)的二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)溶液在室温下搅拌2h。将 反应物浓缩，真空干燥2h。在室温下，将该粗胺、甲醛(37％水溶液，15 μL，0.20mmol)和三乙酸基硼氢化钠(32mg，0.20mmol)溶于二氯乙烷 (1mL)，搅拌60h。在室温下，再加入一份甲醛(37％水溶液，15μL，0.20 mmol)和三乙酸基硼氢化钠(32mg，0.20mmol)，搅拌反应物16h。将 反应物浓缩，用反相HPLC(0％-50％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯 化，冻干除去水，得到产物，为三氟乙酸盐(8.8mg，24％，白色固体)：

1H-NMR(CD3OD)δ8.74(d，1H)，8.24(d，1H)，7.79(t，1H)，7.67(d，1H)， 7.51(t，1H)，7.41(d，1H)，4.61-4.57(m，1H)，4.54(d，1H)，4.39(d，1H)， 4.30(s，3H)，3.68-3.65(m，2H)，3.52-3.44(m，4H)，3.28-3.24(m，2H)， 3.03-3.01(m，5H)，2.49(s，3H)，2.44-2.39(m，1H)，2.26-2.09(m，2H)， 1.99-1.88(m，1H)。MS m/z 405.40(M+1)。

实施例162：乙酸[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲酯

A)将3-氯2-硝基苯胺(4.0g，23.2mmol)溶于1-甲基哌嗪(20mL)，将 反应混合物在140℃下加热2h。将反应物冷却，浓缩，在硅胶(5％- 20％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷)上纯化，得到3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝 基苯胺(5.40g，99％)，为红色固体：1H-NMR(CD3OD)δ7.13(t，1H)， 6.56(d，1H)，6.45(d，1H)，2.99-2.96(m，4H)，2.55-2.53(m，4H)，2.32(s， 3H)。

B)将3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯胺(5.40g，23.0mmol)和披钯碳 (10％ w/w，催化量)溶于乙醇(200mL)，将反应物在在氢气氛下搅拌60 h。将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，得到3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，2- 苯二胺(4.60g，97％)，为棕色固体：1H-NMR(CD3OD)δ6.59-6.50(m， 3H)，2.88-2.84(m，4H)，2.71-2.54(m，4H)，2.34(s，3H)。

C)在室温下，将3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，2-苯二胺(2.40g，11.6mmol)、 乙酸基乙酸(1.23g，10.4mmol)、二(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(3.53g， 13.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.80g，13.9mmol)溶于乙腈(30 mL)，搅拌反应物2h。浓缩反应物，将该粗酰胺溶于乙酸(30mL)， 在70℃下加热2h，冷却，浓缩。用二氯甲烷和2M NH3的甲醇溶 液稀释该粗物质。滤除得到的沉淀，浓缩滤液。将该粗乙酸酯在硅 胶(0％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，得到产物(2.60g， 78％)，为红色泡状物：1H-NMR(CD3OD)δ7.22(t，1H)，7.12(d，1H)， 6.70(d，1H)，5.37(s，2H)，3.49-3.38(m，4H)，2.73-2.71(m，4H)，2.37(s， 3H)，2.11(s，3H)。MS m/z 289.12(M+1)。

实施例163：乙酸[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲酯 和乙酸[1-乙基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲酯

将乙酸[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲酯(1.13g，3.92 mmol)、碳酸铯(1.92g，5.88mmol)和碘代乙烷(733mg，4.70mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的淤浆在室温下搅拌2h，用水(50mL) 稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤，分离各液相。有机相经硫酸钠干 燥，过滤，浓缩，在硅胶(0％-20％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯 化，得到产物，为白色固体：

乙酸[1-乙基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲酯(240mg， 19％)。1H-NMR(CD3OD)：δ7.45-7.43(m，1H)，7.24-7.22(m，2H)，5.38(s， 2H)，4.59(q，2H)，3.11-3.08(m，4H)，2.98-2.95(m，2H)，2.47-2.41(m， 2H)，2.40(s，3H)，2.14(s，3H)，1.41(t，3H)。

乙酸[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲酯(460mg， 37％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.22(t，3H)，7.12(d，1H)，6.70(d，1H)，5.37 (s，2H)，4.30(q，2H)，3.48-3.38(m，4H)，2.73-2.71(m，4H)，2.37(s，3H)， 2.11(s，3H)，1.42(t，3H)。

实施例164：(8S)-N-{[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)向乙酸[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲酯(150 mg，0.48mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入碳酸铯(催化量)。将反应物在 室温下搅拌2h，浓缩，在硅胶(0％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度) 上纯化，得到伯醇。在室温下，将该醇和二氧化锰(85％ w/w，484mg， 4.83mmol)在乙腈(10mL)中搅拌16h。将反应物加热至60℃，通过 硅藻土过滤。再用一份热乙腈冲洗该硅藻土垫，浓缩滤液，得到1- 乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(97mg，74％)，为白色 固体：1H-NMR(CDCl3)：10.10(s，1H)，7.70(d，1H)，7.34-7.28(m，2H)， 5.05(q，2H)，3.18-3.04(m，4H)，3.00-2.89(m，2H)，2.48-2.30(m，5H)， 1.40(t，3H)。MS m/z 273.19(M+1)。

B)将1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(24mg，0.09 mmol)、(8S)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(29mg，0.18mmol)、乙酸(催 化量)和三乙酸基硼氢化钠(29mg，0.14mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液 在室温下搅拌3h。将反应物浓缩，用反相HPLC(0％-40％乙腈/水/0.1％ 三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物，为三氟乙酸盐(22.8mg， 34％，白色固体)：1H-NMR(CD3OD)δ8.80(d，1H)，8.36(d，1H)，7.91- 7.88(m，1H)，7.78(d，1H)，7.64-7.58(m，2H)，4.81-4.74(m，2H)，4.63- 4.57(m，2H)，4.45(d，1H)，3.70-3.65(m，2H)，3.45-3.34(m，6H)，3.07- 3.04(m，5H)，2.50-2.42(m，4H)，2.28-2.21(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)， 2.00-1.90(m，1H)，1.53(t，3H)。MS m/z 419.23(M+1)。

实施例165：(8S)-N-{[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-N-(苯甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(24mg，0.09 mmol)、(8S)-N-(苯甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(43mg，0.18mmol)、 乙酸(催化量)和三乙酸基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)的二氯乙烷(1 mL)溶液在室温下搅拌16h。将反应物浓缩，用反相HPLC(0％-40％ 乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物，为三氟 乙酸盐(13mg，17％，白色固体)：1H-NMR(CD3OD)δ8.88(d，1H)，8.19 (d，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.69(d，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.34(d，2H)， 7.10(t，2H)，6.99(d，1H)，4.64-4.57(m，4H)，4.40(d，1H)，3.85(q，2H)， 3.70-3.64(m，2H)，3.40-3.25(m，6H)，3.03(s，3H)，3.02-2.97(m，2H)， 2.52-2.44(m，1H)，2.36-2.17(m，2H)，2.15(s，3H)，1.91-1.86(m，1H)， 1.39(t，3H)。MS m/z 517.29(M+Na)。

实施例166：(8S)-N-乙基-N-{[1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪 唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将1-乙基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(24mg，0.09 mmol)、(8S)-N-(乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(43 32mg，0.18mmol)、 乙酸(催化量)和三乙酸基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)的二氯乙烷(1 mL)溶液在室温下搅拌16h。将反应物浓缩，用反相HPLC(0％-40％ 乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物，为三氟 乙酸盐(1.8mg，3％，白色固体)：1H-NMR(CD3OD)δ8.77(d，1H)，8.21 (d，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.55-7.49(m，2H)，4.76-4.67(m，2H)，4.60- 4.55(m，2H)，4.42(d，1H)，3.71-3.66(m，2H)，3.62-3.34(m，7H)，3.04- 2.91(m，5H)，2.84-2.72(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)， 2.15-2.10(m，1H)，1.98-1.86(m，1H)，1.49(t，3H)，1.15(t，3H)。MS m/z 455.27(M+Na)。

实施例167：(8S)-N-乙基-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪 唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)在30min内，向4-(2-甲酰基-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基)-1-哌嗪羧 酸叔丁酯(60mg，0.17mmol)、(8S)-N-乙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(61 mg，0.34mmol)和乙酸(31mg，0.51mmol))的二氯乙烷(2mL)溶液中分 批加入三乙酸基硼氢化钠(108mg，0.51mmol)。将反应物在室温下搅 拌16h，浓缩，在硅胶(0％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化， 得到4-[2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}甲基)-1-甲基-1H-苯并 咪唑-7-基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯(82mg，96％)：1H-NMR(CD3OD)8.39(d， 1H)，7.46(d，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.17-7.11(m，2H)，7.04(t，1H)，4.22 (s，3H)，4.17-4.09(m，5H)，3.22-3.08(m，4H)，2.90-2.68(m，6H)，2.20- 2.03(m，3H)，1.76-1.57(m，1H)，1.49(s，9H)，1.04(t，3H)。

B)将4-[2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}甲基)-1-甲基-1H-苯 并咪唑-7-基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯(82mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2mL) 和三氟乙酸(2mL)溶液在在室温下搅拌2h。浓缩反应物，将该粗物 质溶于二氯乙烷(2mL)和甲醛(37％水溶液，26μL，0.34mmol)，加入 三乙酸基硼氢化钠(72mg，0.34mmol)。将反应物在室温下搅拌16h， 浓缩，用反相HPLC(0％-40％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干 除去水，得到产物，为三氟乙酸盐(53mg，41％，浅棕褐色固体)：1H- NMR(CD3OD)δ8.78(d，1H)，8.27(d，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.71(d， 1H)，7.53(t，1H)，7.42(d，1H)，4.61-4.50(m，2H)，4.35(d，1H)，4.30(s， 3H)，3.68-3.65(m，2H)，3.52-3.42(m，4H)，3.25-3.21(m，2H)，3.02-2.98 (m，5H)，2.96-2.89(m，1H)，2.77-2.71(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，2.25- 2.21(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)，1.18(t，3H)。MS m/z 419.30(M+1)。

实施例168：(8S)-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

A)在30min内，向4-(2-甲酰基-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基)-1-哌嗪羧 酸叔丁酯(60mg，0.17mmol)、(8S)-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(65 mg，0.34mmol)和乙酸(31mg，0.51mmol))的二氯乙烷(2mL)溶液中分 批加入三乙酸基硼氢化钠(108mg，0.51mmol)。将反应物在室温下搅 拌16h，浓缩，在硅胶(0％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度)上纯化， 得到4-[2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}甲基)-1-甲基-1H-苯并 咪唑-7-基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯(121mg，＞99％)：1H-NMR(CD3OD)8.36 (d，1H)，7.40(d，1H)，7.31(d，1H)，7.13-7.06(m，2H)，7.00(d，1H)，4.25 (s，3H)，4.16-4.04(m，5H)，3.26-3.08(m，4H)，2.91-2.66(m，4H)，2.60- 2.55(m，2H)，2.17-2.00(m，3H)，1.73-1.61(m，1H)，1.49(s，9H)，1.41- 1.28(m，2H)，0.74(t，3H)。

B)将4-[2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}甲基)-1-甲基-1H-苯 并咪唑-7-基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯(88mg，0.17mmol)的二氯甲烷(2mL) 和三氟乙酸(2mL)溶液在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，将该粗物 质溶于二氯乙烷(2mL)和甲醛(37％水溶液，26μL，0.34mmol)，加入 三乙酸基硼氢化钠(72mg，0.34mmol)。将反应物在室温下搅拌16h， 浓缩，用反相HPLC(0％-40％乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干 除去水，得到产物，为三氟乙酸盐(8mg，6％，浅棕褐色固体)：1H-NMR (CD3OD)δ8.77(d，1H)，8.22(d，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.69(d，1H)， 7.50(t，1H)，7.39(d，1H)，4.55-4.51(m，2H)，4.33-4.28(m，1H)，4.28(s， 3H)，3.67-3.63(m，2H)，3.51-3.41(m，4H)，3.03-2.98(m，4H)，2.86-2.77 (m，1H)，2.64(s，3H)，2.61-2.52(m，1H)，2.47-2.40(m，1H)，2.23-2.05(m， 2H)，1.93-1.82(m，1H)，1.62-1.53(m，2H)，0.84(t，3H)。MS m/z 433.31 (M+1)。

实施例169：(8S)-N-{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}-N-(苯甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

在30min内，向4-(2-甲酰基-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基)-1-哌嗪 羧酸叔丁酯(60mg，0.17mmol)、(8S)-N-(苯甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉 胺(81mg，0.34mmol)和乙酸(31mg，0.51mmol))的二氯乙烷(2mL)溶 液中分批加入三乙酸基硼氢化钠(108mg，0.51mmol)。将反应物在室 温下搅拌16h，浓缩，在硅胶(0％-10％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷梯度) 上纯化，得到产物(4-[1-甲基-2-({(苯甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨 基}甲基)-1H-苯并咪唑-7-基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯)和原料胺的 混合物。将混合物的二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)溶液在室温下 搅拌2h。将反应物浓缩，将该粗产物溶于二氯乙烷(2mL)和甲醛(37％ 水溶液，26μL，0.34mmol)，加入三乙酸基硼氢化钠(72mg，0.34 mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，浓缩，用反相HPLC(0％-40％ 乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)纯化，冻干除去水，得到产物，为三氟 乙酸盐(30mg，21％，浅棕褐色固体)：1H-NMR(CD3OD)δ8.86(d，1H)， 8.16(d，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.60(d，1H)，7.46(t，1H)，7.35-7.32(m， 3H)，7.09(t，2H)，6.96(d，1H)，4.64-4.59(m，1H)m 4.55(d，1H)，4.35(d， 1H)，4.17(s，3H)，3.84(q，2H)，3.67-3.64(m，2H)，3.64-3.19(m，6H)，3.02 (s，3H)，3.02-2.94(m，2H)，2.51-2.43(m，1H)，2.33-2.18(m，2H)，1.93- 1.82(m，1H)。MS m/z 481.31(M+1)。

实施例170：N-{[5-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

a)4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯胺

在60℃、搅拌下，向3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯胺(0.50g，2.1 mmol)的异丙醇30mL溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.31g，2.3 mmol)。将得到的溶液加热回流20分钟，然后冷却至室温。将溶液 减压浓缩至干后，将残渣溶于EtOAc。用盐水(2×)洗涤溶液，经Na2SO4 干燥，通过旋转蒸发浓缩至干。使粗产物经历闪骤层析(硅胶，EtOAc- 8∶2的EtOAc∶MeOH梯度)纯化，得到0.29g(51％)4-氯-3-(4-甲基-1- 哌嗪基)-2-硝基苯胺，为两个化合物混合物中先洗脱的流分。1H-NMR (CDCl3)δ7.24(d，1H)，6.50(d，1H)，4.62(br s，2H)，3.19(br s，4H)，2.57 (br s，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z 271(M+1)。

b)4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，2-苯二胺

搅拌下，向4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯胺(0.12g，0.45 mmol)和无水氯化镍(II)(0.12g，0.89mmol)在12mL无水EtOH中的 混合物中加入硼氢化钠(0.10g，2.7mmol)。在室温下搅拌30分钟后， 将黑色混合物通过硅藻土过滤，除去固体，减压浓缩滤液至干。使 残渣经历闪骤层析(硅胶，二氯甲烷-9∶1的二氯甲烷∶2M NH3/MeOH 梯度)，得到84mg(74％)4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，2-苯二胺。1H- NMR(CDCl3)δ6.59(d，1H)，6.48(d，1H)，4.12(br s，2H)，3.78-3.69(m， 2H)，3.34(br s，2H)，2.88(d，2H)，2.73(d，2H)，2.38(s，3H)，2.28-2.17(m， 2H)。MS m/z 241(M+1)。

c)N-{[5-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于本文中合成(8R)-N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方式，在BOP-Cl催化下， 使4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，2-苯二胺(0.12g，0.50mmol)与N-甲基- N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)甘氨酸(0.17g，0.75mmol)偶合，随后通过乙 酸诱导环合，经反相HPLC纯化(C8，H2O/0.1％TFA-100％MeCN梯度 洗脱40分钟)后，得到94mg(44％)N-{[5-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H- 苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，为浅黄色泡状 物。1H-NMR(DMSO-d6，100℃)：δ12.16(br s，1H)，8.50(d，1H)，7.49(d， 1H)，7.23-7.14(m，2H)，7.10(d，1H)，4.08-3.90(m，3H)，3.45-3.34(m， 4H)，2.83(m，1H)，2.71(m，1H)，2.58-2.46(m，4H)，2.34(s，3H)，2.29(s， 3H)，2.10-1.88(m，3H)，1.68(m，1H)。MS m/z 425(M+1)。

实施例171：N-{[4-氯-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}- N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

a)6-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯胺.

在60℃下，搅拌下，向3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯胺(0.50g，2.1 mmol)的异丙醇30mL溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.31g，2.3 mmol)。将得到的溶液加热回流20分钟，然后冷却至室温。减压浓 缩溶液至干后，将残渣溶于EtOAc。用盐水(2×)洗涤溶液，经Na2SO4 干燥，通过旋转蒸发浓缩至干。使粗产物经历闪骤层析(硅胶，EtOAc- 8∶2的EtOAc∶MeOH梯度)纯化，得到0.15g(26％)6-氯-3-(4-甲基-1- 哌嗪基)-2-硝基苯胺，为两个化合物混合物中后洗脱的流分。1H-NMR (CDCl3)δ7.31(d，1H)，6.44(d，1H)，5.19(br s，2H)，3.10-3.02(m，4H)， 2.63-2.52(m，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z 271(M+1)。

b)N-{[4-氯-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于本文中所述合成N-{[5-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并 咪唑-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的顺序，分三步，将6- 氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯胺(0.15g，0.54mmol)转化为N-{[4-氯 -7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8- 喹啉胺，得到浅黄色泡状物，总收率12％。1H-NMR(CD3OD)：δ8.51(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.68(d，1H)，4.20-4.11(m， 2H)，3.96(d，1H)，3.38-3.24(br s，4H)，2.93-2.68(m，6H)，2.39(s，3H)， 2.20(m，1H)，2.11-1.90(m，5H)，1.76(m，1H)。MS m/z 425(M+1)。

实施例172：N-甲基-N-{(1R)-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备N-(1-甲基乙基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并 咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方式，制备N-甲基-N-{(1R)- 1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉 胺，为非对映体的混合物。可用手性层析或通过超临界流体层析分 离未明确立体发生(stereogenic)中心的R和S异构体，SFC条件为： Chiralpcel OD-H(3cm)，1500psi，27℃，2ml/min，20％甲醇(0.5％ DIPEA)：

异构体#1：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.96(br s，1H)，8.62(d，1H)，7.94(d， 1H)，7.53(dd，1H)，7.23(m，2H)，6.71(dd，1H)，5.03(dd，1H)，4.83(dd， 1H)，4.48(d，1H)，4.30(d，1H)，3.58(m，2H)，3.29(m，2H)，3.20-3.01(m， 2H)，2.93(s，3H)，2.83(m，2H)，2.68(s，3H)，2.11-1.92(m，2H)，1.88-1.72 (m，2H)，1.84(d，3H)。MS m/z 405(M+1)。

异构体#2：1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(br s，1H)，8.62(d，1H)，7.85(d， 1H)，7.60(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.77(d，1H)，5.02(dd，1H)，4.86(dd， 1H)，4.23(t，2H)，3.60(m，2H)，3.28(m，2H)，3.11(m，2H)，2.93(s，3H)， 2.86(m，2H)，2.55(s，3H)，2.16(m，1H)，2.10-1.98(m，2H)，1.89-1.81(m， 2H)，1.80(d，3H)。MS m/z 405(M+1)。

实施例173：(2R)-2-[{[4-(甲氧基)苯基]甲基}(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) 氨基]-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇

按类似于制备N-(1-甲基乙基)-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并 咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方式，通过依次用(L)-丝氨 酸苄酯和茴香醛将6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮还原性胺化，制备N-{[4-(甲 氧基)苯基]甲基}-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-L-丝氨酸苯甲酯，得到油 状物，为非对映体的混合物。按类似于处理N-(1-甲基乙基)-N-{[4-(4- 甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺的方 式，通过还原该苯甲酯，使该中间体与3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，2-苯二 胺偶合，用酸催化环合，得到N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-N-(5，6，7，8- 四氢-8-喹啉基)-L-丝氨酸苄酯，为三氟乙酸盐：1H-NMR(CD3OD)δ 8.77(d，1H)，7.99(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.36(t，1H)，7.04 (m，3H)，6.59(d，2H)，4.54(t，1H)，4.27(m，2H)，3.89(d，1H)，3.76(m， 3H)，3.66(m，2H)，3.58(s，3H)，3.46-3.33(m，2H)，3.21-3.11(m，3H)， 3.01(s，3H)，2.87(m，2H)，2.37-2.30(m，2H)，2.16-2.08(m，1H)，1.92- 1.78(m，1H)。MS m/z 527(M+1)。

实施例174：(2R)-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-(5，6，7，8- 四氢-8-喹啉氨基)乙醇

将N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-L-丝氨酸 苯甲酯(0.07g，0.13mmol)溶于二氯甲烷(1ml)，加入三氟乙酸(1ml)， 搅拌混合物4h。蒸发溶剂，反应混合物经RPHPLC纯化，将需要的 流分按本文中所述中和，得到白色固体(19mg，5％)：1H-NMR(CD3OD) δ8.37(d，1H)，7.50(d，1H)，7.18(t，1H)，7.10(d，2H)，6.68(s，1H)，4.35(t， 1H)，3.95(m，2H)，3.83(m，1H)，3.46(m，2H)，2.72(m，8H)，2.37(s，3H)， 1.89(m，1H)，1.78(m，1H)，1.58(m，2H)。MS m/z 407(M+1)。

实施例175：(2R)-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-[甲基 (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]乙醇

按类似于本文中所述方式，通过用甲醛(0.003mL，0.03mmol)还 原性胺化，由(2R)-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2- (5，6，7，8-四氢-8-喹啉氨基)乙醇(0.01g，0.02mmol)制备(2R)-2-[4-(4-甲 基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基] 乙醇，得到白色固体(0.01g，95％)：1H-NMR(CD3OD)δ8.47(d，1H)， 7.56(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.10(t，2H)，6.68(s，1H)，4.36(m，1H)，4.25 (m，1H)，4.09(m，2H)，2.89-2.81(m，2H)，2.74(m，8H)，2.38(s，3H)， 2.13-1.99(m，3H)，2.02(s，3H)，1.77(m，1H)。MS m/z 421(M+1)。

实施例176：N-甲基-N-{(1R)-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]-2-[(苯甲基)氧基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备(2R)-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2- [甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]乙醇的方式，由O-(苯甲基)-N-{[(苯 甲基)氧基]羰基}-L-丝氨酸制备N-甲基-N-{(1R)-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-[(苯甲基)氧基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉 胺，得到浅黄色固体：1H-NMR(CD3OD)δ13.9-13.5(br s，1H)，8.68(d， 1H)，7.60(d，1H)，7.36(m，6H)，7.17-7.01(m，2H)，6.49(s，1H)，4.61 (ABq，2H)，4.35-4.15(m，2H)，4.04-3.89(m，2H)，3.53(m，4H)，2.90-2.70 (m，2H)，2.60(m，4H)，2.30(s，3H)，2.20(s，3H)，2.13-1.87(m，3H)，1.73- 1.60(m，1H)。MS m/z 511(M+1)。

实施例177：N-甲基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]-2-[(苯甲基)氧基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按类似于制备(2R)-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2- [甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]乙醇的方式，由O-(苯甲基)-N-{[(苯 甲基)氧基]羰基}-L-丝氨酸制备N-甲基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-[(苯甲基)氧基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉 胺，得到浅黄色固体。分析数据与N-甲基-N-{(1R)-1-[4-(4-甲基-1-哌 嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-[(苯甲基)氧基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉 胺的匹配。

实施例178：2-{{[1-甲基-7-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}[(8S)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}乙醇

将(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(0.3g，0.58mmol)、4-(2-甲酰基-1-甲 基-1H-苯并咪唑-7-基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.2g，1.3mmol)和 乙酸(0.075mL，1.3mmol)加入二氯乙烷(10mL)中。经2h，分两次等 量加入三乙酸基硼氢化钠(0.275g，1.3mol)，搅拌溶液16h。加入 NaHCO3饱和溶液(3mL)，搅拌溶液15min。萃取有机层(3×10mL)， 合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。经柱层析(1％-5％ 2N NH3/ 甲醇/二氯甲烷纯化，得到胺。将{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷 基]氧基}乙醛(0.07g，0.39mmol)和一部分该胺(0.125g，0.26mmol)还 原性胺化，随后通过酸(4N HCl)催化解离Boc和叔丁基二甲基甲硅烷 基，得到胺。经反相HPLC纯化，中和需要的流分，得到产物，为 白色固体(15mg，13％)：1H-NMR(CD3OD)δ8.32(d，1H)，7.40(d，1H)， 7.27(d，1H)，7.12-7.05(m，2H)，6.99(d，1H)，4.27(s，3H)，4.11(ABq， 2H)，4.03(dd，1H)，3.47(m，1H)，3.36(m，1H)，3.13-3.00(m，6H)，2.82 (m，5H)，2.70(m，1H)，2.27(m，1H)，2.06(m，2H)，1.70(m，1H)。MS m/z 421(M+1)。

实施例179：3-{{[1-甲基-7-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}[(8S)- 5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}-1-丙醇

按类似于制备2-{{[1-甲基-7-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}乙醇的方式，由4-(2-甲酰基-1-甲 基-1H-苯并咪唑-7-基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯和3-{[(1，1-二甲基 乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙醛制备3-{{[1-甲基-7-(1-哌嗪基)-1H- 苯并咪唑-2-基]甲基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}-1-丙醇：1H-NMR (CD3OD)δ8.32(d，1H)，7.38(d，1H)，7.28(d，1H)，7.11(t，1H)，7.05(dd， 1H)，7.00(d，1H)，4.24(s，3H)，4.08(m，1H)，4.03(ABq，2H)，4.03，3.54 (m，1H)，3.45(m，1H)，3.16(m，2H)，3.03(m，4H)，2.86(m，5H)，2.70 (m，1H)，2.22(m，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.79-1.68(m，2H)，1.54-1.49 (m，1H)。MS m/z 435(M+1)。

实施例180：2-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}乙醇

将(2-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}乙醇(0.035g，0.08mmol)、甲醛 (0.01mL，0.12mmol)、乙酸(0.008mL，1.2mmol)加入二氯乙烷(10mL) 中。加入三乙酸基硼氢化钠(0.275g，1.2mol)，搅拌溶液2h。加入饱 和NaHCO3溶液(1mL)，搅拌溶液5min，蒸发至干。经反相HPLC 纯化并中和需要的流分，得到产物，为白色固体(9mg，25％)：1H-NMR (CD3OD)δ8.33(d，1H)，7.39(d，1H)，7.28(d，1H)，7.11(d，1H)，7.06(dd， 1H)，7.01(d，1H)，4.26(s，3H)，4.12(ABq，2H)，4.03(dd，1H)，3.47(m， 1H)，3.39(m，1H)，3.13(m，2H)，2.94(m，4H)，2.82(m，2H)，2.71(m， 2H)，2.47(m，2H)，2.40(s，3H)，2.27(m，1H)，2.06(m，2H)，1.70(m， 1H)。MS m/z 435(M+1)。

实施例181：3-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}-1-丙醇

按类似于制备2-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}乙醇的方式，由3-{{[1-甲基- 7-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨 基}-1-丙醇制备3-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基] 甲基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}-1-丙醇：1H-NMR(CD3OD)δ 8.32(d，1H)，7.38(d，1H)，7.29(d，1H)，7.11(t，1H)，7.06(dd，1H)，7.02 (d，1H)，4.23(s，3H)，4.08(m，1H)，4.03(ABq，2H)，3.54(m，1H)，3.46(m， 1H)，3.16(m，2H)，2.94(m，4H)，2.85(m，2H)，2.72(m，2H)，2.47(m， 2H)，2.40(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，2.15-2.04(m，2H)，1.77-1.66(m， 2H)，1.55-1.48(m，1H)。MS m/z 449(M+1)。

实施例182：N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6，7-二 氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-胺

按类似于制备2-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}乙醇的方式，由{[4-(4-甲基-1- 哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄酯和5，6-二氢-7H-环戊二 烯并[b]吡啶-7-酮制备N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-胺，得到棕褐色固体：1H-NMR (CD3OD)δ8.32(d，1H)，7.38(d，1H)，7.29(d，1H)，7.11(t，1H)，7.02(t， 1H)，6.71(d，1H)，4.22(m，3H)，3.42(m，4H)，3.08(m，4H)，3.03(m， 1H)，2.86(m，1H)，2.65(s，3H)，2.50(m，2H)，1.94(m，1H)，MS m/z 363 (M+1)。

实施例183：N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-胺

通过本文中所述还原性胺化，由N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-胺制备N-甲基- N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6，7-二氢-5H-环戊 二烯并[b]吡啶-7-胺，得到白色固体：1H-NMR(CD3OD)δ8.43(d，1H)， 7.69(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.14(t，1H)，7.10(t，1H)，6.68(d，1H)，4.51(t， 1H)，4.00(1/2ABq，1H)，3.83(1/2ABq，1H)，3.32(m，4H)，2.98(m，1H)， 2.88(m，1H)，2.40(m，4H)，2.77(dd，2H)，2.13(s，3H)。MS m/z 377 (M+1)。

实施例184：N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6，7，8，9- 四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-胺

按类似于制备2-{{[1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉]氨基}乙醇的方式，由{[4-(4-甲基-1- 哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苯甲酯和5，6，7，8-四氢-9H- 环庚三烯并[b]吡啶-9-酮制备N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基}-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-胺，得到白色固体：

1H-NMR(CD3OD)δ8.36(d，1H)，7.58(d，1H)，7.22(d，1H)，7.17(m， 2H)，6.72(d，1H)，4.48(d，1H)，4.34(ABq，2H)，3.53(m，4H)，3.22(m， 4H)，2.92(m，1H)，2.82(m，1H)，2.78(s，3H)，2.20-2.09(m，2H)，1.89 (m，2H)，1.66(m，1H)，1.39(m，1H)。MS m/z 391(M+1)。

实施例185：N-甲基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-胺

通过本文中所述还原性胺化，由N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基}-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-胺制备N-甲 基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6，7，8，9-四氢-5H- 环庚三烯并[b]吡啶-9-胺，得到白色固体：1H-NMR(CD3OD)δ8.28(d， 1H)，7.51(d，1H)，7.18(m，2H)，7.10(t，1H)，6.68(d，1H)，3.87(1/2ABq， 1H)，3.77(m，1H)，3.69(1/2ABq，1H)，3.52(m，1H)，3.33(m，4H)，2.80 (m，4H)，2.61(m，1H)，2.43(s，3H)，2.27-2.14(m，2H)，2.22(s，3H)， 2.90(m，1H)，1.94(m，1H)，1.78(m，2H)，1.47(m，1H)。MS m/z 405 (M+1)。

                          生物学部分

融合测定

质粒增殖

将完全克隆的HIV-1 tat(GenBank检索号X07861)和rev(GenBank 检索号M34378)的序列分别克隆到含有G418的pcDNA3.1表达载体 和潮霉素耐药基因中。将HIV-1(HXB2株)gp160包膜基因的完全克 隆序列(GenBank的核苷酸碱基6225-8795检索号K03455)克隆到 pCRII-TOPO质粒中。在CMV启动子转录控制下，再将这三种HIV 基因插入杆状病毒传梭载体pFastBacMam1中。通过用Nru I和Bam HI 消化含有G418潮霉素耐药基因的pcDNA3.1，除去CMV启动子， 制备与萦光素酶报道基因连接的含有突变NFkB序列的pHIV-I LTR 构件。然后将LTR-luc克隆到该质粒载体的Nru I/Bam HI位点上。 当质粒在大肠杆菌(Escherichia coli)株DH5-α中增殖后，制备质粒制 剂。用ABI Prism Model 377自动测序仪，通过双链核苷酸测序确证 插入序列的保真度。

BacMam杆状病毒传代

用细菌的细胞基质Bac-to-Bac系统，由pFastBacMam传梭质粒 构建重组BacMam杆状病毒。按照公认的方案，在用补充10％(v/v) 胎牛血清和0.1％(v/v)多聚醇F-68的Hink’s TNM-FH Insect培养基培 养的Sf9(Spodoptera frugiperda)细胞中繁殖病毒。

细胞培养

用FuGENE 6转染试剂和人CCR5、人CD4和pHIV-LTR-萦光 素酶质粒转染自然表达人CXCR4的人骨肉瘤(HOS)细胞。分离单细 胞，使其在选择条件下生长，以便产生稳定的HOS (hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-萦光素酶)克隆细胞系。在补充10％ 胎牛血清(FCS)、G418(400ug/ml)、嘌呤霉素(1ug/ml)、霉酚酸 (40ug/ml)、黄嘌呤(250ug/ml)和次黄嘌呤(13.5ug/ml)的Dulbeccos改 良Eagles培养基中保存细胞，为分别表达LTR-萦光素酶、hCCR5和 hCD4的细胞，保持选择压力。将稳定转染的表达人巨嗜细胞清除受 体的人胚胎肾(HEK-293)细胞(A类，1型；GenBank检索号D90187)保 存在补充10％FCS和1.5ug/ml嘌呤霉素的DMEM/F-12培养基(1∶1) 中。由HEK-293细胞表达的该受体增强其与经组织培养基处理的塑 料的粘着。

转染HEK-293细胞

用不含酶的细胞解离缓冲液收获HEK-293细胞。将该细胞再悬 浮于补充10％FCS和1.5ug/ml的DMEM/F-12培养基中，计数。通 过将含有昆虫细胞培养基的BacMam杆状病毒直接加入细胞，实施 转染。同时用表达HIV-1 tat、HIV-1 rev和HIV-1 gp160(来自HXB2 HIV株)的BacMam杆状病毒感染细胞。按惯例，将10种病毒的MOI 分别加入该期细胞，增加感染细胞中的蛋白表达。随后将这些细胞 混和，按3千万个细胞/T225密度，在培养瓶中接种。在37℃下，5％ CO2下，95％湿度下，将细胞温育24h，使蛋白表达。

细胞/细胞融合测定方式

分别在含2％FCS的DMEM/F-12培养基和含2％FCS的DMEM 培养基中收获HEK和HOS细胞，不加入选择试剂。按1ul/孔，将化 合物的100％DMSO溶液加入96孔CulturPlate板中。先将HOS细 胞(50ul)加入各孔中，然后立即加入HEK细胞(50ul)。每种类型的细 胞的终浓度为20,000个细胞/孔。将这些加入后，将细胞放回组织培 养箱(37℃；5％CO2/95％空气)，再保存24h。

测量产生的萦光素酶

24h温育后，用LucLite Plus测定试剂盒(Packard，Meridien，CT) 测量总细胞性萦光素酶活性。简而言之，将100ul该试剂加入各孔中。 封板，混和。将这些板置于黑暗处约10min，然后在Packard TopCount 上观测发光。

功能测定

细胞培养

按上述保存和收获人胚胎肾(HEK-293)细胞。按40,000个细胞/ 孔浓度，将细胞接种在含有人CXCR4 BacMam(MOI＝25)和Gqi5 BacMam(MOI＝12.5)的96孔黑色透明底涂布聚赖氨酸的板中，终体 积为100ul。将细胞在37℃下，在5％CO2下，在95％湿度下温育24h。

功能性FLIPR测定

到达需要的温育时间后，用50ul新制含4-(二丙基氨磺酰基)苯甲 酸(probenicid)的不含血清的DMEM/F12培养基洗涤细胞。然后将50ul 染料溶液(Calcium Plus Assay Kit Dye；Molecular Devices)加入细胞， 溶于200ml以上含培养基的4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸/BSA，温育 1h。将细胞板放入Fluormetric Imaging Plate Reader(FLIPR)中。加入 后，测定化合物对[Ca2+]i改变的影响，检测化合物是CXCR4受体的 激动剂还是拮抗剂(阻滞SDF-1α活性的能力)。测定IC50值，用以下 Leff和Dougall方程计算pKb值：KB＝IC50/((2+([激动 剂]/EC50^b)^1/b-1)，其中IC50由拮抗剂浓度-反应曲线定义，[激动剂] 是所用激动剂的EC80浓度，EC50是由激动剂浓度-反应曲线定义的浓 度，b是激动剂浓度-反应曲线的斜率。

HOS HIV-1传染性测定

制备HIV病毒

观测化合物抵抗两种HIV-1病毒、M-tropic(CCR5利用的)Ba-L 株和T-tropic(CXCR4利用的)IIIB株的情景。使两种病毒在人外周 血淋巴球中繁殖。测试化合物在其中阻滞HIV-1 Ba-L或HIV-1 IIIB 感染HOS细胞系(表达hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-萦光素酶) 的能力。同时在不加入病毒下，测试化合物的细胞毒性。

HOS HIV-1传染性测定方式

收获HOS细胞(表达hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-萦光素酶) 并用补充2％FCS和非必需氨基酸的Dulbeccos改良Eagles培养基稀 释至60,000个细胞/ml浓度。将细胞接种在96孔板(100ul/孔)中，将 板放入组织培养箱(37℃；5％CO2/95％空气)中，保存24h。

随后，将50ul需要的药物溶液(终浓度的4倍)加入各孔中，将板 放回组织培养箱(37℃；5％CO2/95％空气)，保存1h。经过该温育后， 将50ul稀释病毒的培养液加入各孔(约2百万病毒RLU/孔)。将板放 回组织培养箱(37℃；5％CO2/95％空气)中，再温育96h。

经过该温育后，加入Steady-Glo Luciferase测定系统试剂(Promega， Madison，WI)后，将病毒感染的培养物的终点量化。用CellTiter-Glo 发光细胞生存力测定系统(Promega，Madison，WI)，测量细胞生存力 或未感染培养物。所有发光观测均在Topcount发光检测器(Packard， Meridien，CT)进行。

表1

本发明化合物表明具有需要的效力。例如，本发明化合物表明 具有小于100nm的效力。此外，据信本发明化合物可提供需要的pK 特性。还据信，本发明化合物提供需要的第二种生物学特性。在HOS 测定中有活性的化合物在融合测定中也有活性。在所述测定中，化 合物表明其活性与细胞毒性分离。

本发明各化合物的活性列于表2。

表2

*“A”表示通过传染性测定测得活性小于100nM的化合物。

“B”表示通过传染性测定测得活性在100nM-500nM的化合物。

“C”表示通过传染性测定测得活性在500nM-10μM的化合物。

使用游离或盐形式的试验化合物。

所有研究均按照实验动物护理原则(NIH公布号85-23，1985修订) 和GlaxoSmithKline动物使用规定进行。

尽管在本文中说明和详细阐述了本发明的某些实施方案，但本发 明不受其限制。提供以上详细说明作为本发明的示范，不应视为对 本发明构成任何限制。改进对本领域技术人员而言是显而易见的， 且所有未偏离本发明精神的改进均应包括在附属权利要求的范围 内。