采用电子转移试剂的磷酸酯衍生物进行皮肤治疗
阅读：968发布：2020-07-04
专利汇可以提供采用电子转移试剂的磷酸酯衍生物进行皮肤治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且提供了一种 预防 、缓解症状或 治疗 皮肤 病的方法，包括在受试者的皮肤上局部应用一种包含一种有效皮肤透过剂量的一或多种 电子 转移 试剂 的一或多种 磷酸 酯衍 生物 的 化妆品 或药物的局部制剂。，下面是采用电子转移试剂的磷酸酯衍生物进行皮肤治疗专利的具体信息内容。
1.一种预防、缓解症状或治疗皮肤病的方法，该方法包括对受试者局 部应用一种化妆品或药物制剂，其包含有效皮肤透过剂量的一或多 种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物。
2.根据权利要求1的方法，其中的局部组合物还含有一种局部可接受 的载体。
3.根据权利要求1的方法，其中的皮肤病从包括以下疾病的组中选择： 皮肤动态平衡的恶化、炎症、红斑、创伤、灼伤、日光敏感、头皮 屑、酒糟鼻、皮炎、牙龈炎、日光灼伤、热灼伤、牛皮癣、昆虫叮 咬、脂溢性皮炎、皮肤硬结、鸡眼、湿疹、光老化、皱纹、普通的 疣、足底疣、表皮层增厚和色素沉着。
4.根据权利要求1的方法，其中的局部制剂含有占组合物总重量0.01 -30％的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多 种复合物。
5.根据权利要求4的方法，其中的局部制剂含有占组合物总重量1-15 ％的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复 合物。
6.根据权利要求5的方法，其中的局部制剂含有占组合物总重量1-5 ％的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复 合物。
7.根据权利要求6的方法，其中的局部制剂含有占组合物总重量1-3 ％的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复 合物。
8.根据权利要求1的方法，其中的一种或多种电子转移试剂的一或多 种磷酸酯衍生物的一或多种复合物中的电子转移试剂从包括羟基苯 并二氢吡喃类物质的组中选择，包括：光学异构和消旋形式的α、 β和γ母生育酚及生育三烯酸；维生素K1和泛醌的还原形式的醌醇； 羟基类胡萝卜素，包括视黄醇；钙化醇和抗坏血酸。
9.根据权利要求8的方法，其中一或多种电子转移试剂的一或多种磷 酸酯衍生物的一或多种复合物中的电子转移试剂包括羟基苯并二氢 吡喃。
10.根据权利要求9的方法，其中所说的羟基苯并二氢吡喃是生育 酚。
11.根据权利要求8的方法，其中一或多种电子转移试剂的一或多种 磷酸酯衍生物的一或多种复合物中的电子转移试剂从包括以下物质 的组中选择：生育酚磷酸酯；抗坏血酸磷酸酯；P：生育酚P：抗坏 血酸磷酸二酯；生育三烯酸磷酸酯；泛醌基磷酸酯；视黄基磷酸酯 及它们的混合物。
12.根据权利要求1的方法，其中一或多种电子转移试剂的一或多种 磷酸酯衍生物的复合物从包括以下反应产物的组中选择：
(a)从包括以下物质的组中选择的电子转移试剂的磷酸酯：抗 坏血酸磷酸酯，视黄基磷酸酯，生育酚磷酸酯，生育三烯 酸磷酸酯和P：生育酚P：抗坏血酸磷酸二酯；泛醌基磷酸 酯或它们的混合物；和
(b)从包括以下物质的组中选择的复合试剂：精氨酸，组氨酸， 第三位取代的胺，例如符合下式的物质：
NR1R2R3
其中的R1选自C6到C22的直链或支链的混和烷基基团及其 羰基衍生物；
R2和R3独立地选自：H，
CH2COOX，CH2CHOHCH2SO3X，CH2CHOHCH2OPO3X，CH2CH2COOX， CH2COOX，CH2CH2CHOHCH2SO3X或CH2CH2CHOHCH2OPO3X，如果R2和R3 不都是H，则X是H，Na，K或链烷醇胺；和
当R1是RCO时，那么R2可以是CH3，R3可以是 (CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOPO3，或R2和R3可以都是 N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-。
13.根据权利要求1的方法，其中的局部制剂还包括至少一种其它的 活性成分，从包括以下物质的组中选择：抗生素，抗组胺剂，抗感 染剂，防腐剂，水杨酸或维生素A衍生物，抗炎剂，角质层分离剂， 防晒剂，及它们的混合物。
14.根据权利要求13的方法，其中的局部制剂还包括一种有效的抗 微生物剂量的一或多种抗生素。
15.根据权利要求14的方法，其中的抗生素从包括红霉素、林可霉 素家族、头孢菌素、四环素家族及它们的组合的组中选择。
16.根据权利要求14的方法，其中抗生素的量占组合物总重量的 0.01-5.0％。
17.根据权利要求13的方法，其中的局部制剂还包括一种角质层分 离剂。
18.根据权利要求17的方法，其中角质层分离剂的量占组合物总重 量的0.1-6.0％。
19.根据权利要求18的方法，其中角质层分离剂的量占组合物总重 量的0.5-3.0％。
20.根据权利要求13的方法，其中的局部制剂还包括水杨酸或维生 素A的衍生物。
21.根据权利要求20的方法，其中维生素A的衍生物是视黄酸。
22.根据权利要求13的方法，其中的局部制剂还包括一或多种物理 或化学防晒剂。
23.根据权利要求3的方法，其中的皮肤病是痤疮。
24.根据权利要求23的方法，它还包括在应用一或多种电子转移试 剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物的随后或同时使用一 种角质层分离剂。
25.根据权利要求23的方法，其中所说的痤疮包括细菌感染并且其 中所说的方法还包括在应用一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸 酯衍生物的一或多种复合物的随后或同时使用一种抗生素。
26.根据权利要求25的方法，其中所说的抗生素给药是局部的。
27.根据权利要求25的方法，其中所说的抗生素给药是口服的。
28.根据权利要求23的方法，它还包括在应用一或多种电子转移试 剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物的随后或同时使用一 种防腐剂。
29.根据权利要求23的方法，其中的药物制剂含有：
(a)占组合物总重量1-10％的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚 磷酸酯；
(b)占组合物总重量0.1-10％的Carbomer ultrez 3％；
(c)占组合物总重量0.1-10％的三乙醇胺；
(d)可选的着色剂和防腐剂；和
(e)全部组合物水溶液的平衡。
30.根据权利要求29的方法含有大约3％重量比的十二烷基亚氨基 二丙酸生育酚磷酸酯。
31.根据权利要求3的方法，其中的皮肤病是日光灼伤。
32.根据权利要求31的方法，其中的药物制剂含有大约1-3％重量 比的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
33.根据权利要求3的方法，其中的皮肤病是酒糟鼻。
34.根据权利要求33的方法，其中的药物制剂含有大约1-3％重量 比的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
35.根据权利要求3的方法，其中的皮肤病是一种昆虫的叮咬或蜇刺。
36.根据权利要求35的方法，其中的药物制剂含有大约1-3％重量 比的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
37.根据权利要求3的方法，其中的皮肤病是一种热灼伤。
38.根据权利要求37的方法，其中的药物制剂含有大约1-3％重量 比的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
39.根据权利要求3的方法，其中的皮肤病是皮炎。
40.根据权利要求39的方法，其中的药物制剂含有大约1-3％重量 比的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
41.根据权利要求3的方法，其中的皮肤病是脂溢性皮炎。
42.根据权利要求41的方法，其中的药物制剂含有大约1-3％重量 比的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
43.根据权利要求3的方法，其中的皮肤病是光照老化。
44.根据权利要求43的方法，其中的药物制剂含有大约1-3％重量 比的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
45.根据权利要求3的方法，其中的皮肤病是皱纹。
46.根据权利要求45的方法，其中的药物制剂含有大约1-3％重量 比的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
47.根据权利要求3的方法，其中的皮肤病是色素沉着。
48.根据权利要求47的方法，其中的药物制剂含有大约1-3％重量 比的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
49.根据权利要求3的方法，其中的局部制剂包括：
(a)占组合物总重量0.1-10％的十二烷基亚氨基二丙酸生育 酚磷酸酯；
(b)占组合物总重量0.1-10％的甘油；
(c)占组合物总重量0.01-5％的EDTA三钠；
(d)占组合物总重量0.01-5％的carbomer(Carbopol Ultrez 10)；
(e)占组合物总重量0.1-10％的鲸蜡烯醇(cetearyl alcohol)(和)Ceteareth-20(Phoenoxol T)；
(f)占组合物总重量0.1-5％的硬脂酸甘油酯；
(g)占组合物总重量0.1-10％的异丙基豆蔻酸酯；
(h)占组合物总重量0.1-10％的十六烷乙基己酸酯；
(i)占组合物总重量0.1-10％的异十六烷乙基榆树酸酯；
(j)占组合物总重量0.1-10％的油烯基顺芥子酸酯；
(k)占组合物总重量0.01-5％的二甲聚硅氧烷；
(l)占组合物总重量0.01-5％的三乙醇胺；
(m)占组合物总重量0.1-10％的丙二醇，diazolidinyl urea，methylparaben，和propylparaben(Germaben II)；和
(n)全部组合物水溶液的平衡。
50.一种化妆品或药物的局部制剂，当用于预防、缓解症状或治疗皮肤 病时，该化妆品或药物制剂含有有效皮肤透过剂量的一或多种电子 转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物以及一种局 部可接受的载体。
51.有效皮肤透过剂量的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍 生物的一或多种复合物与一种局部可接受的载体在生产用于预防、 缓解症状或治疗受试者的皮肤病的药物中的用途。
52.一种用于预防、缓解症状或治疗皮肤病的药物试剂盒，包括第一组 和第二组成分，其中所说的第一组成分含有一种活性成分，从包括 以下物质的组中选择：抗生素、抗感染剂、抗组胺剂、防腐剂、水 杨酸、维生素A衍生物、抗炎症剂、角质层分离剂、防晒剂及它们 的混合物，所说的第二组成分含有一种羟基苯并二氢吡喃的一或多 种磷酸酯衍生物的一或多种复合物，当混和在一起时，所说的第一 组和第二组成分形成一种用于预防、缓解症状或治疗皮肤病的组合 物。
53.一种用于预防、缓解症状或治疗一种皮肤病的方法，该方法包括在 受试者的皮肤上局部应用一种化妆品或药物的局部制剂，其包括一 种有效皮肤透过剂量的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯 衍生物。
54.根据权利要求53的方法，其中的局部制剂还包括一种局部可接受 的载体。
55.根据权利要求53的方法，其中所说的一或多种电子转移试剂的磷 酸酯衍生物从包括以下物质的组中选择：生育酚磷酸酯；抗坏血酸 磷酸酯；P：生育酚P：抗坏血酸磷酸二酯；泛醌基磷酸酯；视黄基 磷酸酯；及它们的混合物。
56.根据权利要求53的方法，其中所说的一或多种电子转移试剂的磷 酸酯衍生物是一种生育酚磷酸酯的碱金属盐。
57.根据权利要求53的方法，其中所说的一或多种电子转移试剂的磷 酸酯衍生物是一种生育酚磷酸酯的烷基胺磷脂酰衍生物。
58.有效皮肤透过剂量的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍 生物与一种局部可接受的载体在生产用于预防、缓解症状或治疗受 试者皮肤病的药物中的用途。
发明领域
本发明涉及一种采用局部制剂治疗预防、缓解症状或治疗皮肤病的 方法。
发明背景
皮肤健康
皮肤是身体中最大的器官，并且，除其它功能外，具有保护内部器 官不受外界化学、物理及病理危害的功能。正常皮肤包括一层覆盖下部 皮层的外层表皮。其中每一层包含不同的部分。表皮外部的角质层具有 一定的强度、柔韧性、高阻抗及干燥的特性，这可以阻止微生物的侵入 和繁殖。角质化的保护层由在表皮和真皮结合处形成的成熟角质形成细 胞迁移形成。
维生素E(生育酚)是一种皮肤代谢的必须成分，并且已知对皮肤 健康非常重要，缺乏时表现为角质化、鳞片状的脆弱皮肤、表皮层增厚、 鳞片化、损伤、慢性感染、炎症以及红斑。维生素E是保护皮肤不受刺 激的主要天然存在的脂溶性物质，并且是保护细胞膜脂不被过氧化的主 要脂溶性物质。
皮肤由于每天接触各种因素而受到连续的刺激，包括日光、风和水。 因此，许多化妆品如洗液、润湿剂、香波和护发剂通常都含有维生素E 以助于保持皮肤的健康。为了保持皮肤的健康，必须使维生素E到达目 的部位。实现这种靶向作用的最直接的方法是将一种局部制剂应用于患 病部位。然而，采用现有的制剂将维生素E局部应用于皮肤的成功性不 尽相同，因为皮肤能够建立一种对外界成份不可透过的屏障。使维生素 E透过角质层到达真皮的其它部分和表皮非常重要。
人们认为采用生育酚乙酸酯的局部制剂不能将足够的生育酚输送 到表皮及真皮层，因此其产生的作用较小。由于生育酚乙酸酯是一种脂 溶性物质，需要采用水包油的乳液制剂，这种制剂的吸收是不充分的。
皮肤损伤
皮肤容易受到细菌、创伤、衰老、自由基、物理刺激及化学物质的 伤害。这些伤害导致的症状包括炎症、红斑、水肿、光老化、表皮增厚、 痤疮及皱纹。
在应激反应中，一般认为皮肤中的多个系统被激活并调节皮肤的厚 度。表皮—真皮接合部的细胞可以维持表皮的厚度。这些细胞的细胞核 控制对刺激的反应。当出现创伤时，氧透过表皮及真皮并产生自由基。 一般认为，当表皮被去除或受损时，氧的透过增加，保护机制产生新的 表皮。一般认为这种机制包括当表皮/真皮交界处氧的浓度上升时发生 的蛋白质磷酸化作用。有证据表明生育酚磷酸酯与磷酸化的蛋白质有关 联，并且成为与炎症反应相作用的信使。
许多皮肤疾病涉及炎症反应，并促进真皮向表皮的转变。当细胞被 自由基、物理刺激或化学物质损伤时，这种损伤引发了以四种基本症状 为典型特征的防御性炎症反应，包括变红、疼痛、发热及肿胀。炎症反 应具有保护及防御作用，以去除损伤部位的有害微生物、毒素或外源物 质，并恢复组织的动态平衡。在伤害发生后数分钟内，出现显著的血管 舒张，伴有发红或伤痕。受伤组织处的血流增加，并因此使能够释放炎 症性免疫调节分子的炎症介导细胞如淋巴细胞的数量增加，其对于保持 炎症反应起重要作用。在这个过程中，自由基、病原体和外源物质的水 平增加，使前列腺素E2通过花生四烯酸的过氧化而合成。这反过来抑制 了白细胞介素2的产生，并促进血管舒张，看上去发红或有红斑。
涉及表皮增厚的皮肤病的一个例子是硬皮病。硬皮病的治疗主要采 取缓解办法如表皮增厚的症状，包括采用皮质类固醇、青霉胺、秋水仙 碱及各种免疫抑制药物。用来治疗硬皮病相关的表皮增厚的药物通常需 要长期使用并且伴有副作用。例如，秋水仙碱引起胃肠道翻腾和呕吐， 皮质类固醇与体液、电介质、肌肉骨骼、胃肠道、皮肤、神经、内分泌、 眼、代谢及心理疾病有关。青霉胺导致肾脏及肝脏毒性、血液疾病、胃 肠道翻腾、味觉改变、铁缺乏、肌肉疾病、皮肤脆性及视觉改变。
痤疮
痤疮是主要位于脸部、胸部及背部的特化毛囊的常见炎症疾病，导 致外形损坏以及破坏性的炎症损伤、瘢痕或囊肿。它通常被称为粉刺并 影响超过85％的青少年和成年人。尽管没有明确的定义，它一般被认为 是激素、过量的皮脂及细菌(疮疱丙酸杆菌)共同在易感个体中破坏皮 肤的毛囊并导致炎症反应，临床上表现为红斑、丘疹、脓庖或小丘。开 始毛囊内部的破坏在临床上检测不到，被称作小粉刺。当粉刺变大时， 它们变得清晰明显，如黑头(暴露的粉刺)或白头(封闭的粉刺)。这 些粉刺可以破裂而形成红斑丘疹、脓庖或小丘，这些会在炎症结束后形 成有痘痕的瘢痕或小丘。
典型的痤疮周期可以描述如下：(i)毛囊腺中的皮脂分泌增加； (ii)过度角质化导致毛囊内角质形成细胞的聚合并形成一个柱栓； (iii)微生物的群落化产生抗原和炎症；(iv)脂肪氧化/水解产生 自由基及脂肪酸增多，由于趋化性反应进一步增强了炎症反应，这会刺 激多形核淋巴细胞；(v)毛囊内角蛋白和皮脂的累积导致毛囊破裂进 入表皮和真皮，因为毛孔太小，使得这些物质不能释放到皮肤表面；及 (vi)角蛋白和皮脂释放到表皮和真皮层中产生上述高度炎症的丘疹。
已报道的进展
化合物如维生素E、A、C及K、生育酚及泛醌是在皮肤疾病的支持 性治疗中比较著名的物质。已经明确维生素E稳定溶酶体，与类花生酸 类物质相作用以减少前列腺素E2的合成并增加白细胞介素2的产生，导 致抗炎和免疫刺激作用。已知白细胞介素2(IL-2)的产生可以促进有 丝分裂和细胞因子，包括激活的T细胞，从而增强针对特殊抗原的快速 免疫反应。这种现象在开始后48-72小时内就可以检测到，并且临床疗 效的可能来源被认为是维生素E。达到这些效果需要足够水平的合适形 态的维生素E被输送到皮肤层中产生需要的作用。
但是对许多皮肤病，维生素E治疗还没有被人们的研究证实。生育 酚和其它吸收差的或可溶性化合物的有效疏松可能难以实现，并且达到 具有重复性的作用需要积累有效浓度的这些化合物。而且，维生素E甚 至还与局部副反应包括丘疹或毛囊性皮炎有关。局部使用或者口服维生 素E乙酸酯衍生物、生育酚乙酸酯在治疗和/或预防紫外损伤、皮肤癌 形成、动物的免疫抑制、相关的红斑、水肿及太阳灼伤的皮肤敏感性、 皮肤粗糙、脸线的长度、皱纹的深度以及创伤愈合方面的结果不一致。
现有的痤疮治疗被设计用来抑制以下因素中的一个或几个：即(i) 皮脂的增加，(ii)过度角质化，和(iii)微生物的炎症反应及抑制。现 有活性成分的例子是氧化剂、苯甲酰过氧化物(抗微生物)，视黄醛(通 过刺激细胞转换降低角质化，使有皮脂毛囊的角质化正常，防止阻塞， 间接减少炎症性损伤以及粉刺发生)，壬二酸(抑制角质化，促进细胞 转化并对微生物有一定的作用)，水杨酸(抗微生物，减少皮脂以及抗 角质层分离剂)还有硫磺。目前的痤疮治疗一般包括这些物质的局部制 剂以及全身性抗菌素。这些制剂具有抗菌作用并且减少炎症。
掺入到组合物中的示例性抗生素包括林可霉素家族，红霉素以及四 环素。已知治疗痤疮的组合物中包括苯甲酰过氧化物。已知含抗生素的 组合物包括抗炎症类固醇。采取了许多办法来提高局部抗生素组合物在 治疗痤疮中的有效性。一种办法是采用透皮载体组合物，报道称可提高 皮肤对生理性活性物质的吸收，包括抗生素。但并不是所有与抗生素组 合的透皮吸收物质对治疗痤疮都是有效的。例如，采用透皮载体与红霉 素联用可形成一种有效的抗痤疮组合物，而与四环素联用则不行。其它 方法包括采用含两种不同活性物质的组分，例如红霉素与维生素A酸或 苯甲酰过氧化物。
报道的局部抗痤疮方法及组合物表现出疗效有限以及频繁过多的 副反应。这些治疗都有它们的缺点。例如，当苯甲酰过氧化物(一种自 由基的来源)用于痤疮以及鳞片化的治疗时，结果表明自由基可以导致 额外的表皮刺激。
日光损伤
很久以前就知道暴露在紫外线及环境刺激以及两者结合的情况下 对皮肤甚至于头发的合并损伤作用。环境刺激与紫外线组合产生自由 基，它们是损伤组织细胞的强的高反应性过氧化酶毒素，并可导致相应 的皮肤病，例如癌症发生以及光照老化。现有的光生物学及光皮肤学领 域的知识表明防护紫外线的作用(290-400nm范围内)对于避免阳光灼 伤、色素化、光照老化(日光性弹性组织变性)、日光性角化病、皮肤 癌(黑色素瘤及恶性肿瘤)以及免疫抑制是很重要的。
市场上有的许多产品通常采用能够吸收290-400nm范围内紫外线的 广谱防晒剂。尽管许多配方设计者采用了乙酸酯形式的生育酚，但是不 知道如何将乙酸基团除去以使自由的生育酚参与到皮肤代谢中。已知自 由的生育酚可能具有炎症性，并且发现饮食中摄取较少的生育酚导致对 日光敏感的皮肤。
新产品
在我们的同时申请的国际专利申请号PCT/AU01/01476中，我们公 开了一种含有以下反应产物的组合物：
(a)一或多种羟基化活性物质的一或多种磷酸酯衍生物：
和
(b)一或多种复合试剂，从包括兼性表面活性剂、阳离子
表面活性剂、具有氮功能基团的氨基酸以及富含这些氨基酸的蛋
白质的组中进行选择。
羟基化的活性物质包括电子转移试剂亚组。在此引用并参考 PCT/AU01/01476的内容。
发明概述
本发明涉及我们的一个意外发现，即电子转移试剂的磷酸酯衍生物 具有预防、缓解症状或治疗皮肤病的作用。
本发明的第一方面提供了一种预防、缓解症状或治疗皮肤病的方 法。该方法包括在受试者皮肤上局部应用一种包含有效皮肤透过剂量的 一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的化妆品或药物的局 部制剂。
典型地，该局部制剂还包含一种局部可接受的载体。
术语“皮肤病”在此用来指皮肤的不适、或结构损伤、功能和/或 外观的损伤。这种不适可能由氧化剂或自由基来源的物质介导。这种不 适或损伤通常表现为多种症状，包括但不限于表皮增厚、红斑、炎症、 痤疮形成、鳞片化、发热、肿胀、疼痛及过量的皮脂分泌。皮肤病包括 皮肤动态平衡的损害、炎症反应、红斑、创伤、烧伤、日光敏感性、头 皮屑、酒糟鼻、皮炎、牙龈炎、日光灼伤、热灼伤、牛皮癣、昆虫叮咬、 脂溢性皮炎、皮肤硬结、鸡眼、湿疹、光照老化、皱纹、普通的疣、足 底疣、表皮层增厚以及色素沉着。
这种治疗可能单独有效或与其它活性化合物例如抗生素、抗菌剂、 抗组胺剂、抗感染剂、抗炎剂、角质层分离剂及防晒剂联用。合适的抗 感染剂的一个例子是茶树油。
本方法可以应用的皮肤包括人或皮肤类型与人类似的动物的皮肤， 例如哺乳动物。在一些情况下，根据本发明为了提高疗效在应用本发明 前将动物皮肤刮削是有帮助的。
这里使用的术语“电子转移试剂”是指一组可以被磷酸酯化的化合 物以及(在非磷酸酯化形式)下能够接受电子形成相对稳定的分子基团 或接受两个电子使该化合物参与一个可逆的氧化还原系统。可以被磷酸 酯化的电子转移试剂的一组实例包括羟基苯并二氢吡喃(包括以对映体 和消旋形式存在的α，β及γ母生育酚及生育三烯酸；以维生素K1及 泛醌的还原形式存在的醌醇；羟基类胡萝卜素包括视黄醇；钙化醇及抗 坏血酸。
这里使用的术语“羟基苯并二氢吡喃”是指含有一组含有二氢苯- γ-吡喃双环结构母核的化合物。优选的羟基苯并二氢吡喃包括类异戊 二烯侧链共价结合到吡喃氧的吡喃基α碳上。最优选的类异戊二烯二氢 吡喃类化合物包括生育酚，其中所有都包括一个吡喃氧邻位的羟基基 团，并且在融合的苯环上的甲基取代类型有所不同。这些形式被认为是 α、β、γ以及δ形式的生育酚。其它相关的化合物包括生育三烯酸。
术语“电子转移试剂的磷酸酯衍生物”包括通过一个氧原子与磷酸 基团的磷原子共价结合形成的碳-氧-磷键的化合物。氧原子通常来自 电子转移试剂的羟基基团。磷酸酯衍生物可以以下面的形式存在：自由 磷酸、它的盐、包括两个电子转移试剂分子的二磷酸酯、以及包括两个 从电子转移试剂中选择的不同化合物的混合酯、一种磷脂酰基化合物， 其中自由磷酸的氧与烷基或取代烷基形成键，并与兼性表面活性剂，阳 离子表面活性剂，含氮功能基团的氨基酸以及富含这些氨基酸的蛋白质 形成复合物。
例如，生育酚磷酸酯可以与抗坏血酸磷酸酯混合或作为一种抗坏血 酸/生育酚磷酸酯。类似地，抗坏血酸磷酸酯可以与生育酚磷酸酯和/或 泛醌磷酸酯组合。类似地，视黄基磷酸酯可以与生育酚磷酸酯和/或抗 坏血酸磷酸酯相组合。磷酸酯化可以任何适当的方法完成。优选的含羟 基基团的电子转移试剂根据国际专利申请号PCT/AU00/00452的方法用 P4O10磷酸酯化。过量的二磷酸酯衍生物可以用专业人士公知的方法水 解。
本发明的方法中可以使用的优选的电子转移试剂的磷酸酯衍生物 包括：
(a) 生育酚磷酸酯；
(b) 抗坏血酸磷酸酯；
(c) P：生育酚 P：抗坏血酸磷酸二酯；
(d) 泛醌磷酸酯；
(e) 生育三烯酸磷酸酯；
(f) 视黄醛磷酸酯；和
(g) 它们的混合物。
进一步发现：一或多种电子转移试剂的磷酸酯衍生物以及一或多种 复合物的反应产物优选地用于减少皮肤动态平衡损伤或治疗皮肤病，复 合物选自包括兼性表面活性剂、阳离子表面活性剂、含氮功能基团的氨 基酸以及富含这些氨基酸的蛋白质的组。
优选的局部制剂包括大约占组合物总重量0.01％至30％的一或多种 电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物。该制剂可以 包含占复合物总重量大约1-15％，大约1-5％，或大约1-3％的一或多种电 子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物。比较好的是一 或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物的量 在一个给定的制剂可以根据皮肤病的情况、需要治疗的皮肤的面积和类 型、以及制剂的类型或成分而改变。
本发明的第二方面提供了一种预防、减缓症状或治疗一种皮肤病的 方法，该方法包括在受试者皮肤上局部应用一种化妆品或药物局部制 剂，包括一种有效皮肤穿透量的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸 酯衍生物的一或多种复合物。
典型地，局部制剂还包括一种局部可接受的载体。
术语“一或多种电子转移试剂的磷酸酯衍生物的复合物”指一或多 种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的反应产物，以及从包括兼性 表面活性剂、阳离子表面活性剂、含氮功能基团的氨基酸以及富含这些 氨基酸的蛋白质的组中选择的一或多种复合物，这些在国际专利申请号 PCT/AU01/01476中已经公开。
可以用于本发明的方法中的一或多种电子转移试剂的一或多种磷 酸酯衍生物的优选的复合物包括电子转移试剂的以下磷酸酯反应产物： 抗坏血酸磷酸酯，视黄基磷酸酯，生育酚磷酸酯，生育三烯酸磷酸酯及 P：生育酚P：抗坏血酸磷酸二酯；泛醌磷酸酯或其与复合试剂的混合物， 复合试剂选自精氨酸、组氨酸和第三位取代的胺，例如符合下式的胺： NR1R2R3，其中R1选自C6到C22直链或支链混合烷基基团及其羰基衍生 物；R2和R3独立地选自包括H、CH2COOX、CH2CHOHCH2SO3X、CH2CHOHCH2OPO3X、 CH2CH2COOX、CH2COOX、CH2CH2CHOHCH2SO3X或CH2CH2CHOHCH2OPO3X的组，其 中如果是R2和R3不都是H时，X是H、Na、K或者链烷醇胺；以及当R1 是RCO时，R2可以是CH3，R3可以是(CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOPO3，或 者R2和R3可以都是N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-。
这种一或多种电子转移试剂的磷酸酯衍生物复合物的实例是十二 烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯，泛醌磷酸酯精氨酸复合物以及视黄基 磷酸酯组氨酸复合物。
这里使用的术语“有效透皮剂量“是指穿透角质层到达皮肤的表皮 及真皮层的剂量，透过的剂量对于减少皮肤病病人的一或多种症状是测 量有效的。
这里使用的术语“局部可接受的载体”是指当局部应用于人类或其 它动物皮肤时，被制药、食品或化妆品领域的专业人士认为是无毒的载 体。
对一些皮肤病来说，缓解或治疗如炎症或红斑的症状，能够治疗这 些皮肤病。例如痤疮、湿疹、皱纹，日光灼伤，热灼伤，角化症及创伤 修复可以用本发明的方法治疗。
对另一些皮肤病，缓解或治疗如炎症或红斑的症状只能部分缓解这 种皮肤病，因为这种方法不能消除引起这种医疗状况的内在因素。例如， 治疗由变态反应引起的炎症反应时，并不能消除导致这种反应的组胺的 影响。其它的这类皮肤病包括牛皮癣、肢皮炎、肠病、表皮松解、牙龈 炎、苔癣化、渐进性坏死、皮炎、硬皮病、深脓疱、鱼鳞病、瘢痕疙瘩 和角皮病。完全治疗或治愈这些皮肤病可能需要采用其它的治疗。例如 用抗组胺药来针对变态反应的驱动力量。
本发明的方法中采用的典型局部制剂包括：
(a) 占组合物总重量0.1-10％的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚 磷酸酯；
(b) 占组合物总重量0.1-10％的甘油；
(c) 占组合物总重量0.01-5％的EDTA三钠；
(d) 占组合物总重量0.01-5％的卡波姆(Carbopol Ultrez 10)；
(e) 占组合物总重量0.1-10％的cetearyl乙醇(和) Ceteareth-20(Phoenoxol T)；
(f) 占组合物总重量0.1-5％的硬脂酸甘油脂；
(g) 占组合物总重量0.1-10％的异丙基豆蔻酸酯；
(h) 占组合物总重量0.1-10％的十六烷乙基己酸酯；
(i) 占组合物总重量0.1-10％的异十六烷基榆树酸酯；
(j) 占组合物总重量0.1-10％的十八烷基顺芥子酸酯；
(k) 占组合物总重量0.01-5％的二甲硅油；
(l) 占组合物总重量0.01-5％的三乙醇胺；
(m) 占组合物总重量0.1-10％的丙二醇、diazolidinyl urea、 尼泊金甲酯(Germaben II)、尼泊金丙酯；和
(n) 全部组合物水溶液的平衡。
本发明方法中的局部制剂可以进一步包括其它的活性成分。其它活 性成分包括但不限于抗生素、抗组胺剂、防腐剂、抗感染剂、抗炎症剂、 角质层分离剂、类固醇、抗雄激素、视黄醛、水杨酸、氧化锌及防晒剂。 合适的抗感染剂的例子是茶树油。
本发明的第三个方面提供了用于局部治疗与皮肤病有关的红斑及 炎症的药物试剂盒。该试剂盒包括第一组成分和第二组成分，其中所述 的第一组成分选自以下物质组：抗生素、抗组胺剂、抗感染剂、防腐剂、 水杨酸、维生素A衍生物，抗炎剂，角质层分离剂，防晒剂及它们的混 合物；所述的第二组成分包括一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯 衍生物的一或多种复合物，其中所述的第一组和第二组成分混合在一起 时形成一种用于局部治疗皮肤病的组合物。
这里使用的术语“抗生素”是指具有“抗微生物”活性的化合物， 包括针对微生物的杀菌和/或抑菌特性，通常发现于患有痤疮的病人的 皮肤，例如痤疮丙酸杆菌痤疮。代表性的抗生素包括红霉素、林可霉素 家族的抗生素，头孢菌素例如头孢氨苄，7-(d-a-氨基-a-苯乙酰胺基) -3甲基-3头孢-4-羧酸一水，和四环素。
这里使用的“林可霉素家族的抗生素”是指最初在链霉菌 Streptomyces lincolnensis中发现的一类抗生素物质。代表性的抗生 素包括林可霉素、克林霉素及它们的药物上可接受的盐和酯，例如它们 的盐酸盐及磷酸酯。林可霉素是反式-L-4-α-丙基-古柯叶酸氨基酸的 衍生物偶联到由一个甲酰醇基取代的辛酮糖酸衍生物。克林霉素是林可 霉素的7-脱氧，7-氯衍生物，也叫作甲基7-氯-6，7，8-三脱氧-6-[[(1- 甲基-4-丙基-2-吡咯烷基)羰基]氨基]-1-硫代-L-呋喃-α-D-乳糖-辛 烷吡喃糖苷。
这里使用的术语“四环素家族抗生素”是指最初从链霉菌 Streptomyces aureofaciens中提取的的一类抗生素物质。代表的四环 素包括氯四环素、氧四环素、四环素、去甲氯四环素、罗利环素、美他 环素、强力霉素以及其药物上的可接受的盐。例如酸加成盐，例如它们 的盐酸盐。四环素也被称作4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11， 12a-八氢化-3，6，12，12a-五羟基-6-甲基-1-lldioxo-2-萘-咪唑羧酰 胺。
本发明的第四方面中提供了有效皮肤透过剂量的一或多种电子转 移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物，用于预防、缓解症 状或治疗受试者的皮肤病。
本发明的第五方面提供了采用有效皮肤透过剂量的一或多种电子 转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物在生产具有预防、 缓解症状或治疗受试者的皮肤的药物中的用途。
本发明的优势涉及临床有益效果的快速出现和重复性。
发明的详细描述
本发明提供了一种预防、缓解症状或治疗皮肤病的通用的温和方 法。该治疗已经被用于表现炎症或红斑反应的大量皮肤病中，并且在致 病因素被去除后是成功的。当治疗在创伤前或作为预防来避免红斑或炎 症时表现出优异的结果。该治疗的不寻常处在于它是润滑的，能够限制 疼痛及疤痕。还注意到在正常的修复发生后表皮没有加厚。
根据本发明在患有痤疮的受试者上局部应用电子转移试剂的磷酸 酯衍生物可以使电子转移试剂的磷酸酯复合物快速转运通过角质层并 进入到表皮及真皮，结果减少了痤疮引起的红斑(变红)，特别是痤疮 损伤性炎症的减少。将痤疮的丘疹转变为斑疹(痤疮末期出现的浅粉色 平坦的略微隆起的痤疮损伤)，以及表皮的变薄及变软。根据本发明的 方法及组合物也可以预防性的用于辅助调节表皮生物学，即角质化，从 而防止痤疮的出现。
对于痤疮的治疗或预防，本发明的方法通常包括每日使用根据本发 明的制剂配方，包含1-3％用量范围的一或多种电子转移试剂的一或多种 磷酸酯衍生物。优选的，配方应含有1-3％的一或多种电子转移试剂的一 或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物。建议在清洗了痤疮疑似区域后 涂布足够的膏剂，特别注意有一些红斑的区域。发现轻柔的摩擦直至霜 剂被完全吸收到皮肤的外层以内，可以有效地提高吸收效率，这是通过 确保药膏不会被诸如衣服的擦拭动作而意外除去而实现的。类似地，如 果采用一种凝胶组合物，要等待凝胶干燥以避免意外的去除。当怀疑存 在痤疮感染的原因时，建议在霜剂使用前用抗生素或抗感染剂。因为一 或多种电子转移试剂的磷酸酯衍生物不被认为具有明显的抗生素活性。 已发现茶树油是一种合适的抗感染剂。
为了治疗或防止酒糟鼻，通常使用根据本发明的制剂，其含有1-3％ 范围内的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物。优选的，配 方中包含1-3％的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯的一或多种 复合物。
对遭到烫伤或过度日光曝晒或化学刺激(如尿素或尿素产品)的受 试者局部应用电子转移试剂的磷酸酯衍生物。如果在曝晒后马上使用， 电子转移试剂磷酸酯复合物的快速运输可通过表皮及进入真皮，结果减 少了红斑和疼痛，在使用仅2-3天后，表皮变薄并变软，皱纹的深度随 之减小。
当有理由相信存在广泛的损伤如日光灼伤时，推荐使用包含3％的一 或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物，或者 当需要预防的时候采用含有1％的一或多种电子转移试剂的一或多种磷 酸酯衍生物的一或多种复合物。霜剂应轻轻的摩擦直至有效地吸收进入 皮肤层。应注意到红斑应在3分钟内显著弱化，否则建议再涂一次霜剂 直至可见到红斑的消退。
对于预防用(例如防护日光灼伤)，建议在阳光曝晒之前至少30分 钟，采用含有3％的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一 或多种复合物。霜剂应充分应用到紫外线曝晒的地方。作为一种有效的 日晒后保养方法，含有1-3％的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯 衍生物的一或多种复合物应该再次充分涂布到受影响区域至少3天或者 直到诸如疼痛及红斑等的炎症性症状适当减轻。
对于治疗昆虫叮咬，建议在受伤后尽快使用足量的含有3％或更高 的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物 的制剂。
对于治疗皮炎，建议在出现局部炎症症状时采用含3％或更高的一或 多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物的制剂。 应将霜剂充分应用到受影响的区域，并充分摩擦以促进吸收到皮肤中。 作为一种有效的辅助治疗，应采用含有1-3％的一或多种电子转移试剂的 一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物的制剂来治疗受影响的部位 直到症状适当缓解。
一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物可单独使用或与 化学及物理防晒剂联用形成组合物，它表现出对现有已知氧化性组织应 激因子增强的防护作用。本发明的组合物可以单独或共同用于任意前述 刺激因素引起的氧化性皮肤刺激前或后的治疗。而且，一或多种电子转 移试剂的磷酸酯衍生物可以包括抗坏血酸磷酸酯(也就是维生素C)来 进一步促进健康的皮肤。
我们发现抗坏血酸磷酸酯复合物或其它适当的磷酸酯复合物透过 的增加可以使红斑减少，并且似乎可以使表皮厚度减小。不希望受理论 的束缚，我们认为红斑的减少与皮肤中前列腺素的功能有关，以及与损 伤后新皮肤产生的机制有关。这包括许多生化过程以及总体免疫系统快 速替换受损的细胞并恢复完整性。尽管皮肤厚度的调节不完全清楚，已 知这个过程依赖于T细胞生长因子与其受体的结合。这引发了一系列所 知不多的事件，形成到达顶点的有丝分裂活性或表皮生长。有趣的是， 这个过程包括几个不同的T细胞膜及细胞质第二信使蛋白的磷酸化。第 二信使系统的生物化学被认为是依赖于一个磷酸酶调控的T细胞活化事 件。发现生育酚磷酸酯调控膜信使或信号蛋白质的磷酸化。相同的磷酸 酶然后将多余的自由生育酚转变为生育酚磷酸酯防止预先氧化。这种自 我调控反馈机制产生了较陡的氧梯度以及较薄的表皮。
维生素A、C、E、泛醌及生物活性化合物以级联形式逐步降低所产 生的自由基的化学能，并最终用相反的自由基消灭它们。我们也认为补 充生育酚磷酸酯能够刺激视黄基磷酸酯的再生和/或转运活性，产生维 生素A在皮肤中的所有有益作用，例如降低皮脂毛囊的角质化以及发生 在痤疮内的炎症。像维生素E一样，维生素地A膜吸收看来是一个活性 过程。饮食中的视黄醛以视黄基磷酸酯转运通过小肠细胞膜，小肠细胞 膜对膜转运蛋白(磷酸酶)具有较高的亲合性。如果根据本发明以视黄 基磷酸酯衍生物的复合物形式应用，局部应用的视黄醛将被较好的吸收 并较快的发生作用。
我们相信生育酚是前述的磷酸酶反应的重要保护者之一。因此我们 认为皮肤中生育酚利用度的增加是由于根据本发明的制剂可以提高愈 合过程或调节正常的生理动态平衡。通过本发明的实践带来的生育酚较 高的皮肤透过率产生的临床益处是红斑的快速减少、肿胀的改善以及对 角质化的调节，这改善了皮肤的外观，降低了表皮厚度或硬度并增加了 皮肤的柔性。
电子转移试剂在表皮过渡到真皮的界面上在生理学上是十分重要 的，我们发现提高这种试剂的浓度可以导致表皮变薄及弹性改善。这种 较高弹性的表皮使光照老化皮肤的变硬得到缓解，并且重要的是去除皱 纹。
本领域技术人员知道采用什么样的成分作为局部可接受的载体作 为本发明的组分。这些包括辅料、如溶剂、表面活性剂、润滑剂、防腐 剂、着色剂、香味剂及诸如此类。
本发明中使用的局部制剂可以包括额外的表面活性剂或分散剂，以 使活性成分均匀分散。优选的组合物包括第二种表面活性剂，这种表面 活性剂包括多元醇和糖的酯，由乙烯氧化物与脂肪酸、脂肪醇、长链烷 基苯酚、长链硫醇、长链酰胺、多羟基化脂肪醇的聚醚以及烷基聚乙二 醇醚缩合的产物，它们的含量为大约2％到6％的重量比。
局部制剂可以包括各种形式的化妆品，包括止汗剂棒、除臭剂棒、 防晒剂、洗面剂、卸妆剂、润发脂、面部凝胶、水包油润湿剂、洗液、 护发剂、香波、调理香波、牙膏以及起泡浴液。
优选的用于油性皮肤的组合物是一种水凝胶形式，最优选的是一种 水性醇类凝胶。这种水凝胶优选用于与痤疮典型相关的油性皮肤。但是 液体悬液、乳液以及霜剂、软膏以及粉末也是可以接受的。
本发明的方法可以包括通过任意适当的药物传递系统将局部制剂 应用于皮肤，包括设计用来改变吸收动力学的贴剂、凝胶、贮库剂、膏 剂、气雾剂以及缓释或延释系统。
本方法中采用的局部制剂可以在另外一种活性成分使用的同时或 之前或随后应用到患红斑或与一种皮肤病相关的炎症反应的病人的皮 肤上，活性成分选自抗生素、抗组胺剂、防腐剂、抗炎症剂、角质层分 离剂、防晒剂及其混合物的组。其它的活性成分可以作为本发明方法中 局部制剂的一部分应用，或者将它们单独用于皮肤。在后面的实践中， 其它的活性成分首先应用到皮肤上，或者在电子转移试剂磷酸酯复合物 之后立刻或短时间内应用，或者将应用的顺序颠倒。
如果本发明的方法中采用的局部制剂包括一种抗生素，抗生素可以 占整个组合物重量百分比的大约0.01％至5％。优选大约0.1％至大约3％。 优选的抗生素包括红霉素，或者来自林可霉素或四环素家族的一种抗生 素。该组合物的优选形式包括生育酚磷酸酯复合物及红霉素或克林霉素 或四环素或其药学上可接受的盐或酯。
本发明的方法中优选的组合物采用的凝胶物质可以根据类型及数 量进行选择，以得到各种粘度的产物。许多凝胶物质可以用于本发的目 的。优选的凝胶物质是纯的微晶纤维素、胶体硅酸镁、羟丙甲基纤维素 及所谓的羟基化乙烯基多聚物，特别是在美国专利第2,798,053号中公 开的物质。这些特别有意思的羟基化乙烯基多聚物，在这里是可以被描 述为由含有一种单烯烃丙烯酸以及大约0.1％至大约10％重量的具有羟 基基团的一种寡糖的聚醚单体混合物形式的其它单体混合物制备的分 子间聚合物，其中的其它单体被丙烯基醚化，所说的每个寡糖分子至少 包含两个丙烯基。商业上可获得的这种类型的分子以Carbopol(卡波姆) 的商标销售。它们被描述为是丙烯酸与大约1％的蔗糖的聚烷基醚交联 形成聚合物，平均每个蔗糖分子上含有大约5.8个烷基基团。这些聚合 物的分子量在1,000,000的数量级。这种聚合物可以从B.F.Goodrich 化学品公司获得，并且以Carbopol.940和Carbopol.941的商标销售。 十分相似的聚合物如Carbopol.1342也是可以接受的。
目前优选的凝胶组合物中包含的凝胶制剂的量可以是占组合物总 重量的大约0.1％到15％重量比，优选的是0.5％至大约3％重量比。
一种类型的制剂可以包括一种两组分系统，其中一个组分包括稳定 形式的抗生素，另一组分包含电子转移试剂的磷酸酯复合物成分。另外 一种类型的制剂包含一种组合物，其中的两种活性成分根据前面介绍的 方法稳定化，并且在常规用于贮存克林霉素或四环素溶液的温度下可以 共存并相对没有变化。可以采用常规的制剂过程制备这种普通形式的局 部制剂。
实施例
以下的实施例是本发明说明性举例。此外，在我们同时申请的国际 专利号PCT/AU01/01476中的实施例的配方可以用于本发明的方法中。
研究实施例1
临床研究证明了生育酚磷酸酯复合物配方在根据本发明的方法治 疗患有痤疮的病人时的疗效。
根据以下配方制备一种生育酚磷酸酯的兼性复合物制剂(TPC2)：
十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯(30％) Carbomer ultrez 3％ 防腐剂DMDMH 三乙醇胺99％ D&C red33(0.4)％ 蒸馏水 10.00 12.00 0.10 0.25 0.02 77.63
对照配方是不含十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯的载体。
适用于治疗痤疮的药物配方可以包括：
(a) 组合物总重量1-10％的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚 磷酸酯；
(b) 组合物总重量0.1-10％的Carbomer ultrez3％；
(c) 组合物总重量0.1-10％的三乙醇胺；
(d) 可选的着色剂和防腐剂；和
(e) 全部组合物水溶液的平衡。
方法
在筛选(访问1)中，检查候选病人面部炎症性丘疹的存在。参加 研究的合格病人在面部至少有4个大致相当的炎症丘疹(面部每侧各两 个)，并且在改进的Cook痤疮测量(Cook Acne grading scale)中的 分值为3-5分(见下文)。合格的病人完成一份健康及合格性问卷调查 表，并签署知情同意书。
在基线水平(visit2)，评价病人最少4个大致相当的炎症性丘疹 (在颜色及隆起程度上相当)。用一个计分表对病人的每个丘疹进行损 伤红斑及损伤隆起分级，其中0＝无/平坦，而且10＝严重/很高。用一 个5点计量(见下文的临床分级表)评价每个损伤周围的刺激程度(红 斑和鳞片化)，分级者记录损伤是否消退形成斑疹。完成自我评价调查 表的病人将他们对产品好处的感受进行评价，并接受两种试验物质(一 个是生育酚磷酸酯复合物治疗，另一个是载体对照)。根据预先的随机 安排，一个用在脸的右侧，另一个用在脸的左侧。病人还接受一条Dove 肥皂(由Lever Brothers，USA生产)用于面部清洗，并每天作日记。 病人在离开诊所之前被告知如何使用这些产品，并被告知将产品挤于干 净的指尖上，并在晚上涂在指定的瑕疵上。病人在使用产品后第1天 (visit 3)，第2天(visit 4)以及第5天(visit 5)返回诊所，并 参加如基线确定中介绍的临床分级过程。在最后一次研究访问，病人交 回所有未使用的产品，并完成每日日记。
临床分级表
(a) 改进的Cook痤疮分级表
0 1 2 3 4 面部皮肤不需要完全干净。少数散布的痤疮或丘疹可以存在，但它们只在 近距离检查时方可看到。 存在痤疮或小丘疹，在1-3英尺远可以看到。 涉及到大约1/4的面部区域，有小的丘疹及痤疮。可以看到少数脓疮或大 的显著的丘疹。 涉及大约30％(26-49％)的面部区域，有小的丘疹(13-20)以及小的痤疮。 可以看到少数脓疮或大的显著的丘疹 涉及面部区域的大约1/2，有小的丘疹和大的或小的痤疮。通常有少数脓
5 6 7 8 疮或大的显著的丘疹(如果损伤通常较大，受试者可能有4级严重度，尽 管涉及的面部区域不到1/2)。 涉及超过1/2(51-74％)的面部区域，有大的及小的丘疹和痤疮(如果严重 区域大，较少的面部区域是允许的)。通常存在中等数量的脓疮，其中部分 可能较大。 涉及大约3/4的面部区域，并有脓疮和/或大的破损的痤疮。(如果严重的 区域大，较少的面部区域是允许的。)通常有大量的脓疮，其中部分可能较 大。 涉及＞75％但少于85％的面部区域，其中大部分损伤是丘疹及大的破损的 痤疮。脓疮可能较大且显著。 涉及实际上全部的面部区域。通常可见大的显著的脓疮。损伤通常是高度 炎症性的。可能存在其它类型的痤疮(例如球状的，包括窦状及囊状类型)。
(b)周围皮肤的红斑(pop.没有就该指标进行筛选)
0 1 2 3 4 无 很轻(很难感觉到红肿/水肿) 轻度(可感觉到，但红肿/水肿轻微) 中度(明显的红肿/水肿) 重度(显著的，一致的红肿/水肿)
(c)周围的皮肤鳞屑
0 1 2 3 4 无干燥/鳞屑 轻微干燥(细粉末状，很难感觉到) 轻度/中度干燥(一定数量的粉末状，有一些小的边界) 中度干燥(边界比大部分分级的位点升高，有一些大的、松散贴 附的鳞片) 严重干燥(大部分分级区域上有大的、松散贴附的鳞片，可能有 裂隙)
(d)损伤打分(对比表)
高度 红斑 0＝平坦 0＝无 10＝很高 10＝严重
用配对t-检验将每次访问的临床分级指标与基线相比较。用 Fisher’s LSD ANOVA(方差分析)对治疗组进行比较。对每一个试验配 方按时间创建表示从丘疹到斑疹转换的频数表。将自我评价问卷结果制 表并用Fisher’s LSD ANOVA方法对处理间进行比较。所有的统计比较在 p≤0.05的显著性水平上进行。
结果
在基线及使用试验材料1、2和5天后，评价病人的损伤性隆起和 红斑，以及周围皮肤的鳞片化和红斑。下表列出了临床分级的结果。在 每一个分级时间点对每一指标给出平均分数。
面部检查的结果
TPC2 对照 基线 访问2 第2天 访问3 第3天 访问4 第6天 访问5 基线 访问2 第2天 访问3 第3天 访问4 第6天 访问5 周围的 红斑 0.90 0.40+ 0.60+ 0.45+ 1.00 0.20+ 0.40+ 0.55+ 周围的 鳞片化 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 损伤性 隆起 4.05 3.56+ 2.80+ 0.94+ 4.08 3.88 3.24+ 2.36+ 损伤性 红斑 3.93 3.55+ 2.84+ 1.08+ 4.14 3.89+ 3.15+ 2.31+
+与基线相比在统计学上显著减少(p≤0.05)
丘疹到斑疹的转变频数
该表列出了每个处理从丘疹到斑疹的转换频数。丘疹到的斑疹转换 表示治疗的反应性/痤疮消除的动力学。
访问2 (基线) 访问3 (第2天) 访问4 (第3天) 访问5 (第6天) TPC2 丘疹 20 20 19 11 斑疹 0 0 1 9 对照 丘疹 20 20 20 19 斑疹 0 0 0 1
这一研究结果表明TPC2在减少炎症性痤疮(丘疹和脓疮)的高度 方面显著好于对照载体。这种损伤性隆起的减少的显著差异在研究的第 2天及第6天观察到。TPC2在治疗期的第6天在减少炎症性损伤红肿方 面也显著超过对照。
在治疗的第6天，用TPC2治疗的20个炎症性损伤中的9个(45％) 转变为斑疹。而对照载体处理的20个炎症损伤中只有1个(5％)转变 为斑疹。斑疹被认为是炎症损伤在消除前的最后一个阶段。TPC2看来能 够有助于丘疹和脓庖向斑疹的转换。自我评价问卷表的结果表明，在第 6天时，90％的受试者感觉TPC2在改善丘疹和脓疮方面优于对照。
研究的结果支持本发明的有效性。在急性发作期，重复局部使用含 有TPC2的组合物对于减少隆起、红肿以及炎症性痤疮损伤是一种有效 的治疗。现有的局部痤疮治疗或者通过提高杀菌活性(如苯甲酰过氧化 物)或者角质层分离剂活性(例如水杨酸或视黄醛)来改善炎症性痤疮 损伤。在传统概念中，根据本发明的生育酚磷酸酯兼性复合物没有抗微 生物活性。该组合物具有表面活性以及对角蛋白纤维的直接性作用，可 以减缓角质化过程并防止或抑制角蛋白的在液-固界面(毛囊细胞壁) 上通过一种成胶体作用发生聚集。而且，该制剂可以抑制或调节皮脂的 产生，并抑制自由基的形成或脂肪酸水平的增加。这间接使微生物的营 养缺乏。也有可能生育酚磷酸酯兼性复合物向皮肤中的高通透性引发了 积极的免疫反应，这恢复了皮肤内的动态平衡并抑制产生丘疹的病理学 过程。
本发明的方法在从丘疹阶段向斑疹阶段(痤疮的最后一个阶段)转 换的过程中减少损伤的程度是有效的。
基于这些结果，可以预期其它的电子转移试剂的磷酸酯衍生物可能 具有类似的结果。例如十二烷基亚氨基二丙酸泛醌基磷酸酯；泛醌基磷 酸酯精氨酸复合物；视黄基磷酸酯组氨酸复合物；油烯基亚氨基二戊酸 抗坏血酸磷酸酯；亚麻烯基亚氨基二丁酸生育三烯酸磷酸酯；及棕榈烯 基亚氨基二丙酸P：生育酚P：抗坏血酸磷酸二酯。
研究实施例2
进行本研究来确定生育酚磷酸酯复合物与生育酚乙酸酯，一种安慰 剂和参考对照品相比较，在改善病人红斑的临床指征方面的疗效。
方法
5名女性病人完成了这项研究。表1列出了每名病人的种族、出生 日期及Fitzpatrick皮肤分类。种族信息从每名病人的健康及合格性调 查表中获得。
表1：病人的信息
受试者号码 种族 出生日期 Fitzpatrick分类 002 高加索 05/19/68 II 003 高加索 12/21/58 II 004 高加索 05/03/78 II 006 越南 04/20/63 II 007 高加索 01/24/65 II
*Fitzpatrick皮肤分类基于在一个未受日光曝晒的冬季后，皮肤对最初30 -45分钟日光曝晒的无保护的反应。
I 总是很容易灼伤；从不变黑
II 总是很容易灼伤；很少变黑
III 中度灼伤；逐渐变黑
MED的确定(第1天和第2天)
在访问1中，检查候选病人背部的瘢痕、胎记、痣、白斑、瘢痕疙 瘩、皮肤异常、晒黑、红斑或任何其它的皮肤标记。没有对研究产生干 扰的皮肤病的病人参加该研究是合格的。病人完成一项健康及合格性调 查表，并签署一份知情同意书以及准予发表照片表。
在背部下方确定每名病人的固有的或无保护MED(最小红斑剂量)。 为了确定MED，每名病人的背部下方的七个相邻的无保护皮肤位点接受 大约7次射线照射。每次曝光的能量比前一次曝光的能量增加25％。由 一名临床打分员对各位点出现的即刻红斑、每次曝光完成后的即刻色素 暗化进行检查。
由人工光源提供UV照射，与自然日光谱相比，其具有与紫外范围 接近的光谱输出，用一个单端口的带有150瓦氙弧灯(16S型日光UV 模拟器，Solar Light Co.，费城)的日光模拟器进行照射。通过将UG-5 或UG-11及WG-230的光栅组合(Schott Glass Technologies)放到日 光模拟器的射线光路上形成UVA及UVB辐射。在距离灯箱3英寸的距离 (在这样的距离下辐射可以损伤皮肤)下，灯发射出一个1cm直径的“点” 辐射。用3D-600表(Solar light Co.)测试氙灯泡的辐照，测试在 灯预热至少30分钟后进行。在确定MED之前及每天的辐照前，将UVA/UVB 的辐射输出以MED/hr/cm2为单位记录下来。
在访问2中，大约在访问1辐照完成后大约22-24小时，采用以 下分级表对辐照的位点进行检查。
—无可见的红斑
？有疑问的反应；不清楚
+扩展到边界的红斑(MED)
++红斑，有或无水肿出现
接收最低剂量UV的位点，被确定为该名病人的MED，其产生第一个 具有清晰边界的可感受的红斑反应(+)。
然后在前处理和后处理的阶段，在病人背部下方的相对一侧贴上一 份下面的试验材料。
90/1(3％十二烷基亚氨基二丙酸生 育酚磷酸酯) 按下面的实施例3制备的组分 90/2(1％十二烷基亚氨基二丙酸生 育酚磷酸酯) 实施例3的组分用水稀释到1％的活性 成分 90/3(0.5％十二烷基亚氨基二丙酸 生育酚磷酸酯) 实施例3的组分用水稀释到0.5％的活 性成分 90/4(3％生育酚乙酸酯) 实施例3的组分用生育酚乙酸酯代替十 二烷亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 90/5(安慰剂) 实施例3的组分中不含十二烷亚氨基二 丙酸生育酚磷酸酯 0.1％类固醇霜-参考品对照 商品化的抗炎症产品，其中1克霜剂中 含有1mg的莫米松糠酸盐，霜剂的基质 是己烯乙二醇、磷酸、丙烯乙二醇硬脂 酸盐、steryl乙醇和cetaareth-20、二 氧化钛、辛烯基琥珀酸盐铝淀粉、白蜡、 白石蜡油及纯净水 Banana BoatTM Aloe Vera凝胶-参 考品对照 美国Sun Pharmaceuticals公司的商业 化产品 无剂量的贴—未处理的对照
前处理评价阶段(第2天到第10天)
除了含有Banana BoatTM Aloe Vera凝胶的贴剂是在第3，4，5天 使用之外，连续3天将贴剂应用到背部的一侧(第2天，第3天和第4 天)。所有的贴剂大约贴24小时，然后由临床医师取下。在第6天，由 临床医师将贴剂取下，并用干燥的量规擦拭。试验和未处理的位点接受 1.0MED的UVA/UVB光照射。
在第7天(UV曝光后大约24小时)以及第8、9、10天，对每个测 试位点的红斑进行临床打分，并用Minolta颜色仪(a*)测试来评价皮 肤的颜色。红斑分级的结果用一张对照表进行记录。其中0＝无红色， 10＝亮红色。Minolta颜色仪a*测试用来检测皮肤的红/绿颜色组成。 a*值增加表明红斑或由于血管形成导致红色调的增加。 后处理评价阶段(第3天到第7天)
第3天时，病人背部的一侧接受2.0MED的UVA/UVB(与前处理的 一侧相反)。在UVA/UVB曝光后立刻在受试者的背部下方后处理侧咬合 地贴上治疗剂。贴剂连续使用3天(第3，4，5天)。贴剂在贴了大约 24小时后由临床医师取下。在第4、5、6天对试验部位进行红斑的临床 评价和颜色仪a*测试。在第4、5、7天对病人背部照相。
结果
用Minolta颜色仪测试评价皮肤的颜色(红斑)，并在下面指出的 日子对每个试验部位的红斑进行临床评价。
·前处理：第7、8、9、10天
·后处理：第4、5、6、7天
下表给出了红斑打分和颜色仪测试的结果。对每个测试材料在每个 时间点给出平均分数。平均值的下降表示红斑和红色的改善/下降。
前处理评价 红斑的临床打分 颜色仪(a*) 第7天 第8天 第9天 第10天 第7天 第8天 第9天 第10天 90/1 1.10 0.80 0.30 0.30 9.13 9.40 7.66 8.35 90/2 1.10 0.80 0.40 0.40 11.69 8.69 8.17 8.42 90/3 1.30 0.90 0.60 0.50 12.04 10.11 9.87 9.47 Banana Boat Aloe Vera凝胶 1.60 1.20 0.70 0.70 12.31 9.02 9.04 8.45 90/4 1.50 1.10 0.70 0.70 11.81 10.42 9.08 9.82 90/5 1.60 1.20 0.90 0.90 13.57 11.32 9.66 10.52 类固醇霜 1.10 0.80 0.60 0.50 11.87 10.45 10.19 9.53 无剂量的贴剂 1.60 1.20 0.90 0.80 11.64 10.32 9.64 9.61
后处理评价 红斑的临床打分 颜色仪(a*) 第4天 第5天 第6天 第7天 第4天 第5天 第6天 第7天 90/1 2.60 1.70 1.20 1.10 12.23 10.98 11.45 10.54 90/2 2.60 1.70 1.40 1.20 14.94 13.36 9.20 8.92 90/3 2.60 1.90 1.70 1.50 13.67 11.62 10.64 10.75 Banana Boat Aloe Vera凝胶 2.80 2.50 2.63 1.80 13.54 12.00 12.59 12.60 90/4 2.60 2.70 2.50 1.80 15.09 13.12 12.07 10.30 90/5 2.80 2.80 2.50 1.80 14.99 12.11 11.03 9.68 类固醇霜 1.40 1.10 0.80 0.80 9.45 6.67 7.57 8.55 无剂量的贴剂 2.60 2.50 2.25 1.75 14.84 10.76 8.20 9.22
讨论
前处理
与用Banana Boat Aloe Vera凝胶、安慰剂、3％生育酚乙酸酯及 暴露在UV光下的未处理对照位点相比，在1.0MED的UV射线照射前用 3％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯(生育酚磷酸酯复合物)、1％ 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯(生育酚磷酸酯复合物)、0.5％ 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯(生育酚磷酸酯复合物)及类固醇 霜剂连续处理3天治疗背部皮肤的分值较低。最早在第7天(UV照射后 24小时)到第10天之间试验材料之间红色的程度是很明显的。到第9 天(UV照射后72小时)，在减少红斑方面，3％十二烷基亚氨基二丙酸 生育酚磷酸酯和1％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯优于0.5％十 二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯及类固醇。
在第9天，与用Aloe Vera凝胶、安慰剂、3％生育酚乙酸酯、0.5 ％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯、类固醇膏和未处理的位点相 比，用3％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯及1％十二烷基亚氨基 二丙酸生育酚磷酸酯处理的位点具有较低的颜色仪a*的平均读数。
后处理
背部皮肤在2.0MED紫外光照射后，与用Aloe Vera凝胶、安慰剂、 3％生育酚乙酸酯及未处理的对照相比，用3％十二烷基亚氨基二丙酸生 育酚磷酸酯、1％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯、0.5％十二烷基 亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯后处理的红斑的分值较低。最早在第4天， 试验材料之间的红色程度的差异就很明显了。在减少红斑方面，类固醇 霜超过了所有的样品。在第4天至第7天，3％十二烷基亚氨基二丙酸 生育酚磷酸酯及1％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯在减少红斑方 面优于0.5％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯。用类固醇霜及1％ 生育酚磷酸酯复合物处理的试验位点与处理位点及未处理的对照位点 相比，颜色仪a*值的平均读数较低。
结论
这一实施例表明，电子转移试剂的磷酸酯衍生物的复合物例如十二 烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯可以防止及治疗紫外光诱导的红斑。
根据这些结果，可以预期其它电子转移试剂的磷酸酯复合物也会出 现类似的结果，例如十二烷基亚氨基二丙酸泛醌基磷酸酯；泛醌基磷酸 酯精氨酸复合物；视黄基磷酸酯组氨酸复合物；油烯基亚氨基二戊酸抗 坏血酸磷酸酯；亚麻烯基亚氨基二丁酸生育三烯酸磷酸酯；和棕榈烯基 亚氨基二丙酸P：生育酚P：抗坏血酸磷酸二酯。
实施例3
根据以下配方制备本发明的一种用于治疗或预防日光灼伤引起的 红斑或炎症的前处理和后处理抗皮肤红斑产品：
成分 ％WW 供应商 A) 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚 磷酸酯-30％ 10.00 Vital Personal Care Specialities Inc. Ultrez卡波姆-3％ 12.00 B.F.Goodrich 蒸馏水 q.s.100％ B) 三乙醇胺-99％ 0.25％ Union Carbide 含防腐剂和颜料的蒸馏水 40.13
实施例4
按以下方法制备用于本发明的方法的霜剂：
A相 W/W 去离子水 61.95％
甘油 EDTA三钠 卡波姆(Carbopol Ultrez 10)2 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯1 5.00 0.05 0.50 7.50 B相 Cetearyl乙醇(和)Ceteareth-20(Phoenoxol T)3 硬脂酸甘油酯(Emerest 2400)4 豆蔻酸异丙酯(Pelemol IPM)3 十六烷基己酸乙酯(Pelemol 168)3 isocetyl异十六(烷)基山嵛酸酯(Pelemol ICB)3 异十六烷基榆树酸酯(Cetiol J-600)4 二甲聚硅氧烷(Dow 200，100 cSt.)5 2.00 1.00 5.00 3.50 3.50 3.00 0.50 C相 去离子水 三乙醇胺(99％) 5.00 0.50 D相 尼泊金甲酯丙二醇(和)Diazolidinyl尿素(和) 尼泊金丙酯(Germaben II)6 1.00 100.00％
步骤：
步骤：将A相中除卡波姆和十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯以 外的成分合并。当得到溶液后，将卡波姆分散到溶液中。开始将A相加 热到70-75℃，并充分搅拌。在摆动搅拌下将十二烷基亚氨基二丙酸生 育酚磷酸酯分散在卡波姆胶水中。将B相的成分合并，然后加热到75 -80℃，并充分搅拌。当A相在70-75℃均一以及B相在75-80℃均 一后，将B相加入A相并充分搅拌。使AB相冷却到50℃，然后将C相 溶液加到AB相中，连续充分搅拌ABC直至达到45℃。将D相加入到ABC 中，连续充分搅拌直至达到35℃。
1. Vital PC，公司
2. B.F.Goodrich，公司
3. Phoenix Chemical，公司
4. Cognis，公司
5. Dow-Corning，公司
6. ISP有限公司
研究实施例5
进行了一次八周的双盲载体对照试点研究来评价包含生育酚磷酸 酯复合物的局部疗法在改善光损伤皮肤的外观的作用。十名女性受试者 完成了这项试点研究。
步骤及方法
在访问1(筛选)中，候选的受试者完成了一项健康及合格性调查 表，并签署了准予发表照片表。根据以下类别检查了受试者的研究合格 性标准。
Fitzpatrick皮肤分类(I-IV型合格)
基于在没有阳光曝晒的一个冬季之后对最初30-45分钟太阳曝晒 的无皮肤保护的反应。
I 总是容易灼伤；从不晒黑
II 总是容易灼伤；很少晒黑
III 中度灼伤；逐步晒黑
IV 少量灼伤；总是晒黑
V 很少灼伤；过多地晒黑
VI 从不灼伤；色素化很深
修订的Glogau分类[面部光损伤](I-II类合格)
I 轻微：无角质化或瘢痕；少量皱纹
H 中度：早期光化角质化—略微黄色的皮肤；早期皱纹—平行 的微笑线
III较重：光化角质化—明显的黄色皮肤；变色及毛细管扩张； 皱纹—放松时存在
IV 严重：光化角质化；出现皮肤癌；皱纹—大多数光化的、重 力的、动态来源的皮肤松弛(laxa)。
符合研究合格标准的受试者进行一个3-7天的清洗期。在这段时 间中，不可在脸上使用润湿性产品。
合格的受试者回到诊所作第2次访问(基线)。参加后面的临床分 级及操作步骤的受试者：
◆ 对整个面部的客观刺激(红斑、水肿、鳞片化/皮肤干燥、 疹)以及主观刺激(灼伤、瘙痒、叮咬、麻刺感、紧绷感)进行评 价。结果用下面的打分等级记录。0＝无；1＝轻微；2＝中度；3＝ 严重。
◆ 采用对照等级表在特定的部位对以下疗效(衰老)指标进 行打分(括号内列出等级的极值)。
◆ 细线—左眼侧区域(0＝无，10＝严重)
◆ 皱纹—左眼侧区域(0＝无，10＝严重)
◆ 毛孔大小—面颊(0＝小，10＝大)
◆ 斑驳色素化—面部(0＝无，10＝严重)
◆ 总体皮肤外观—面部(0＝健康，10＝不健康)
◆ 采取重复三次的掐捏回复测试来确定皮肤的弹性。时间测量 结果记录到最接近的百分之一秒。
◆ 制作左眼侧区域的硅胶树脂复制品(Crow’s feet)来评估皮 肤纹理的改变。
◆ 对每名受试者的面部左侧照相
受试者根据预先确定的随机化过程被分配采用试验材料产品A(实 施例4中的面霜)或产品B(载体对照：乳液系统)。将适当的试验材料 分发给受试者并且告知他们每天早晨和晚上清洗后将试验材料用于脸 上。分配使用产品A的受试者还得到一种润湿剂在每次使用试验材料后 使用。向每名受试者提供一本日记来记录试验材料应用的次数和意见。
受试者在使用试验材料4周(访问3)及8周(访问4)后返回诊 所。在每次访问中，所有的临床分级、照相及硅胶树脂复制品都根据基 线测量时的描述进行。受试者完成一份自我评价问卷表。在访问4完成 时，受试者将未用的试验材料及完成的日记交回到诊所。
采用配对t-检验在p≤0.05的显著性水平上对第4周和第8周的 临床分级的平均分数和掐捏回复试验结果与基线水平进行统计学比较。 计算所有指标从基线改变的平均百分比。用ANOVA配对比较(Fisher’s LSD)对试验材料和载体对照进行比较。对于第4周和第8周的自我评 价调查表的反应，计算每一问题的反应平均值及标准差。
结果
在基线时和使用试验材料4-8周后，受试者参加面部的临床分级 以及掐捏回复测试。表2为疗效分级的结果，包括掐捏回复测试及刺激 指标分级，该表显示了每一打分时间点的平均分数。
根据四级打分对刺激指标进行分级，其中0＝无；1＝轻微；2＝中 度；3＝严重。根据对照表对疗效指标进行评价，其中0代表阳性分数， 10代表阴性分数。
表2：临床打分和掐捏回复测试的平均分数
产品A(n＝7) 产品B(n＝3) 基线 第4周 第8周 基线 第4周 第8周 刺激 红斑 0.14 0.00 0.14 0.33 0.33 0.33 肿胀 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 鳞片化 0.00 0.00 0.00 0.00 0.67 0.00 灼伤 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 蛰刺 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 瘙痒 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 紧度 0.14 0.00 0.00 0.00 0.33 0.00
麻刺 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 皮疹 0.00 0.00 0.14 0.00 0.00 0.00 疗效 细线 4.07 3.14↓ 2.43↓ 3.50 3.33 3.25 皱纹 3.39 2.96↓ 2.36↓ 3.67 3.58 3.25 毛孔大小 6.18 5.57 4.68↓ 4.25 4.08 4.00 斑驳色素 沉着 3.82 3.57 3.14 3.50 3.50 3.58 皮肤总体 外观 5.46 4.68↓ 3.68↓ 6.67 6.58 6.17 掐捏回复 (秒) 1.89 1.56↓ 1.46↓ 1.87 1.94 1.81
↓表示与基线相比在统计学上显著降低(p≤0.05)。
基于与基线相比的平均改变的统计学比较，表明在试验材料中存在 以下显著的差异：
·产品A与产品B相比在皮肤总体外观上在第4周和第8周有较 显著的下降(改善)。
在第4周和第8周，受试者完成自我评价调查表。通过给每个反应 选项分配一个如下数值：1＝强烈不同意；2＝有点不同意；3＝既不同 意也不反对；4＝有些同意；5＝强烈赞同。计算每个问题的反应平均值。
表3列出了计算的调查表平均反应值的结果。请注意高于3.0的平 均值代表一个平均的阳性反应。
表3：问卷调查反应的平均分数
产品A(n＝7) 产品B(n＝3) 第4周 第8周 第4周 第8周 与研究开始时相比对细线和皱 纹的总体外观的改善 4.00 4.00 2.67 3.33 与研究开始时相比 产品对皮肤颜色不均一的改善 4.00 3.71 3.00 3.33 与研究开始时相比 产品使我的毛孔缩小的程度 4.00 3.71 3.33 3.00
根据平均分的统计学比较表明，两种试验材料在问卷调查反应上没 有统计学上的显著差异。
讨论及结论
研究结果表明试验产品(A)对细线和皱纹的外观及健康皮肤的外 观在第4周和第8周有显著的改善。在斑驳色素沉着方面没有显著的改 变。第8周时，试验材料与基线值相比改善了面部毛孔的外观。载体对 照(产品B)在两次访问中，在任一参数上都没有显著的改善。
掐捏回复试验被用来评价皮肤弹性的改变。产品A在第4周和第8 周访问时与基线值相比在掐捏回复时间上有显著地改变。产品B在两次 访问中与基线相比在改善掐捏回复时间上没有作用。两个产品在两次访 问时在增加主观和客观刺激方面都没有显著作用。
尽管产品A在改善细线、皱纹的外观上有临床改善作用，但第4周、 第8周时在基线制作的硅胶树脂复制品没有灵敏地检测到这些改变。这 一矛盾可以由以下事实来解释。产品A在最远端的边缘柔化细线和皱纹 的外观。这可以通过带有放大镜的环形灯在临床上观察到。相反，复制 品分析方法时被设计用来检测在细线和皱纹的全部长度内出现的改变。 产品A产生的细微的细线和皱纹改变用硅胶树脂复制品方法不能被检测 出来。
此外，第4周和第8周时在基线进行的半脸照相没有捕获到使用产 品A产生的细线和皱纹的改善。照相机和受试者间的焦距长度太大，不 能捕获使用产品A对远端边缘带来的细微的改变。
这项试点研究的有利结果表明十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸 酯改善了细线、皱纹和光照损伤的皮肤的弹性。与基线相比，十二烷基 亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯改善了测试组的外观。进一步，十二烷基亚 氨基二丙酸生育酚磷酸酯在受试者中没有出现主观或客观的皮肤刺激 反应。
基于这些结果，可以预期其它的电子转移试剂的磷酸酯衍生物可以 产生类似的结果。例如，十二烷基亚氨基二丙酸泛醌基磷酸酯；泛醌基 磷酸酯精氨酸复合物；视黄基磷酸酯组氨酸复合物；油烯基亚氨基二戊 酸抗坏血酸磷酸酯；亚麻烯基亚氨基二丁酸生育三烯酸磷酸酯；和棕榈 烯基亚氨基二丙酸P：生育酚P：抗坏血酸磷酸酯。
实施例6
在本实施例中，用本发明的方法治疗与热灼伤有关的红斑和炎症症 状。
一名受试者的腋下擦在了一个热的排气管上，产生疼痛的红色伤 痕。大约100mm×40mm。他在10分钟内使用了实施例4中的霜剂，轻 轻地从四周向中间涂布。令人惊讶地，疼痛在30秒内缓解，并没有形 成水泡。在二天内，烫伤痊愈。而且用裸眼几乎很难发现烫伤的部位。
实施例7
在这个例子中，本发明的方法被用来治疗皮炎引起的红斑和炎症症 状。
一名皮炎患者的手臂、脖颈及胸部均受到影响。用实施例4的霜剂 治疗。令人惊讶地，瘙痒、刺激以及鳞片化在用药后1天内显著减轻。 患者观察到特别是在曾出现皲裂性皮炎的地方有明显的改善。在每日使 用连续一周后，该病完全治愈。以至于在整个区域内的皮肤刺激和红斑 都看不到了。患者十分高兴，在多年十分讨厌的刺激和皮肤皲裂后，她 的症状令人惊讶地消失了。
实施例8
在这个实施例中，本发明的方法被用来治疗与脂溢性皮炎有关的红 斑和炎症症状。
一名脂溢性皮炎患者的炎症在过去的三周时间内变得越来越广泛， 用涂药器在患者的头皮部位涂布0.5ml茶树油和30g的实施例4中的 霜剂。用涂药器轻轻地摩擦将霜剂无痛地但足够吸收地应用到患病部 位。过夜后，瘙痒、鳞片化及感染被消除了。令人惊讶地，其它的炎症 性症状包括红斑也消失了。在几周内症状没有复发。当症状的确出现时， 再用上述混合物过夜治疗，它们又快速减退。
实施例9
在这个实施例中，本发明的方法被用来治疗昆虫叮咬产生的红斑和 炎症症状。
一名被叮咬的患者在小腿处大约60mm×50mm的区域内出现严重 的水泡和炎症反应。在口服抗组胺药(180mg盐酸菲索那汀nocte)及 局部皮质类固醇(0.5％乙酸皮质醇)进行治疗后，改善作用不明显。 第二天，患者用实施例4的的霜剂代替了局部可的松软膏，并持续进行 每日治疗。使用实施例4的膏剂后一天，患者发现水泡减小。重要的是， 在使用实施例4的霜剂后3天伤处的瘙痒明显增加(痊愈及血液循环改 善的标志)，水泡及炎症已经消退。水泡在另外的7天内吸干，受损的 皮肤脱落，留下皮肤色素的微弱改变。
实施例10
在这个实施例中，本发明的方法被用来治疗热烫伤引起的红斑和炎 症症状。
一名患者因熔化的塑料粘在皮肤上导致3-4mm深、12mm直径的烫 伤。形成的伤痕的直径为25 mm。患者将这只手腕在流动的冷水中浸了 3-5分钟，在除去水之后，使用实施例4的霜剂。3分钟后，所有的疼 痛感消失，6小时内红斑消失。烫伤处用实施例4的霜剂保持湿润并用 绷带包裹3天。在创伤处没有出现水泡，但仍有一处凹陷，并最终形成 结痂。在后面的2周内偶尔使用该霜剂，2周后结痂消失，留有一个伤 痕。伤痕不是瘢痕疙瘩，或很容易看出来，而且没有出现表皮增厚。
实施例11
在这个实施例中，用本发明的方法治疗酒糟鼻引起的红斑及炎症症 状。
第一名患者在面颊上患有持续的酒糟鼻已经至少5年了，在症状最 严重的夏天，使用实施例4的霜剂2周。尽管症状仍然明显，但出现了 很明显的改善。另外第2名有类似病因的患者在每日使用实施例4的霜 剂后6周内可见症状完全消失。
实施例12
在这个实施例中，采用本发明的方法治疗日光灼伤的症状。
一名皮肤被日光严重灼伤并对接触很敏感的病人使用实施例4的霜 剂，在创伤后15分钟，令人惊讶地，疼痛在几分钟内缓解，而令人惊 讶的是，通常在这种灼伤的情况下出现的表皮剥脱没有发生。
实施例13
在这个实施例中，采用本发明的方法来治疗雀斑。
一名受试者的面颊上有一个大的雀斑，在一个月的时间内，在雀斑 处局部使用实施例4的霜剂，治疗后仅可分辩出雀斑与背景的边界，但 其颜色变淡以致不经意观察时不明显。这是一个令人惊讶的结果，因为 这个有问题的雀斑已经存在了超过20年。
实施例14
在这个实施例中，一名深色皮肤的受试者身上有一个锐利和出血的 割伤。大约30mm长。在用绷带将伤口边缘拉合之前用实施例4的霜剂 敷在伤口上。令人惊讶地，第二天伤口不再显现典型的红色且不再需要 绷带使伤口保持在一起。更令人惊讶的是这种炎症反应后典型的瘢痕没 有出现。并且这种瘢痕周围的色素沉着也没有出现。
制备以下的药物组合物，其适用于本发明的方法。在下面的实施例 中，“VPCS”指“重要的个人护理服务”。
药物组合物实施例15
按以下配方制备依照本发明的洗液，用于治疗痤疮引起的红斑以及 炎症反应。将以下成分混合。
成分 w/w百分比 十六烷基醇 C12-15乙醇苯甲酸酯 羟基茴香醚丁酸酯 PEG-100硬脂酸酯 水，去离子水或蒸馏水 丙二醇 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 丙酮 0.75 5 0.1 0.25 70.4 3.0 10.5 10.0
可选地，该组合物也可以包含一种抗生素，例如大约1％(w/w)的 克林霉素盐酸盐。进一步的选择是准备第二个容器，包含溶于适当溶剂 (优选水或乙醇)中的克林霉素盐酸盐溶液(组合物总重量的1％w/w)。 使用的溶剂的量可以将大约2克的克林霉素盐酸盐溶解在大约3cc的 溶剂中。两个容器可以放在一个单独的可销售的包装内，包括一份应将 两个容器的成分在组合物应用到皮肤前充分混和的说明书。
对于每只3cc的第二个容器中的溶液，第一个容器中包含大约20 克的组合物。另一种方法包括将第一个容器中的组合物和第二个容器中 克林霉素溶液依次使用，使得两部分组分在皮肤上混和。
药物组合物实施例16
根据本发明治疗痤疮引起的红斑和炎症的方法中使用的霜剂通过 将以下成分混和而生产。
成分 W/w百分比 十六烷基硬脂酰乙醇酯 C12-15乙醇苯甲酸酯 羟基茴香醚丁酸酯 PEG-100硬脂酸酯 水，去离子水或蒸馏水 丙二醇 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 丙酮 1.25 5 0.01 0.85 69.1 3 10.5 10
可选地，该组合物也可以包含一种角质分离剂，例如大约1％w/w 量的水杨酸。
药物组合物实施例17
根据本发明治疗痤疮引起的红斑的方法中使用的凝胶通过将以下 组分合并而制备。
成分 W/w百分比 水，去离子水或蒸馏水 Veegum.RTM.(R.T. Vanderbilt Co.) 羧基乙烯基聚合物(酸) 二异丙醇胺 乙醇，200度 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 50.65 1.5 1 0.75 30.1 15
可选地，该生育酚磷酸酯复合物凝胶组合物也可以包含一种抗生 素，例如大约2％w/w的克林霉素盐酸盐。进一步的选择是在第二个容 器中含有制备的克林霉素磷酸酯(凝胶总重量的3％w/w)。
药物组合物实施例18
用林可霉素代替实施例15-17中的克林霉素或水杨酸。
药物组合物实施例19
用四环素代替实施例15-17中的克林霉素或水杨酸。
药物组合物实施例20
将15mg的Carbomer加入到蒸馏水中(495mg)并搅拌。继续搅 拌大约45分钟。加入溶于蒸馏水(4.9ml)中的氢氧化钠(4.09mg) 并继续搅拌10分钟。向搅拌的溶液中加入乙醇(150ml)及甲基水杨 酸(1mg)，然后加入十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯(50％水溶 液)(400mg)及蒸馏水(80ml)。搅拌得到的混合物直到形成均匀的 凝胶。将20g的凝胶样品与溶于蒸馏水(3ml)的克林霉素(800mg) 溶液混和，形成一种凝胶，每克凝胶含有大约17g TPC及34.4mg克林 霉素盐酸盐。该凝胶适用于按本发明治疗痤疮引起的红斑和炎症的方 法。
药物组合物实施例21
根据实施例20的步骤，制备以下根据本发明治疗与痤疮有关的红 斑和炎症的方法中包括四环素的凝胶制剂。
成分 W/w百分比 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 四环素 乙醇 PEG-8癸酸酯 胶体mg硅酸铝 羟乙基甲基纤维素 柠檬酸 水 20 2 20 6 2.5 0.75 0.05 适量
得到的产物具有良好的稳定性，并且对治疗痤疮引起的红斑和炎症 反应有效。
药物组合物实施例22
根据以下配方制备依照本发明用于治疗痤疮引起的红斑和炎症反 应的方法中的液体凝胶组合物。
成分 W/w百分比 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 维生素A Carbomer.RTM.940 氢氧化钠调节至需要的pH 水 15 0.5 1 适量 适量
本发明的组合物可以用于折磨痤疮患者的皮肤。可定期使用一段时 间直到痤疮引起的红斑和炎症得到控制。优选的治疗方案包括每天使用 该组合物1至4次。
化妆品实施例23
按以下配方制备根据本发明用于治疗或预防日光灼伤引起的红斑 或炎症的方法中的一种防晒剂洗液。
成分 ％w/w 供应商 A) Brij 72(POE 2硬脂醚) Emerest 132(硬脂酸) Pelemol PDD(丙二醇二辛酸酯/辛酸酯) Drakeol 9(LT矿物油) Brij 721(POE 21硬脂醚) 辛基对甲氧基肉桂酸 Benzophenane-3 Dicorning 200 Fluid(二甲硅油) Propyl Paraben 0.5 2.0 10.0 9.0 1.0 7.0 2.0 1.0 0.1 Unichema Americas Cognis Phoenix Penreco Uniqema Americas B) Cabopol Ultrez 10混悬液3％ 水 5.0 10.0 C) TEA99％ 蒸馏水 甲基paraben 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 -40％，含DMDMH 蒸馏水适量 1.2 10.0 0.25 7.5 33.45
A和C分别加热到80℃，将A加入到C中，同时用匀浆器混和2-3 分钟。将混合物从匀浆器中取出，加入B(已经被加热到70℃)，然后 将产物冷却到室温。
化妆品组合物实施例24
根据以下配方制备依照本发明的用于治疗或预防由牙龈炎引起的 红斑及炎症的方法中的牙膏。
成分 ％w/w 供应商 A) 山梨醇USP 40％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸 酯 15.0 7.5 B) 甘油USP 96％ 三氯生 糖精钠USP 40/60目 Veegum D-颗粒 薄荷油 Stepanol WA/100(十二烷基硫酸钠) 10.0 0.3 0.2 2.0 1.1 2.2 Firmenich C) Veegum HF-6％(Ag/Al硅酸盐) 蓝色1号FD+C(0.6％) 16.64 0.06 D) Na-CMC 7 H 5％ 45.0
将A中的组分合并在一起，然后将B中的组分加入到A中并混和至 均一。然后加入C并混和至均一，最后，缓慢地加入D并混和至均一。
加入适量柠檬酸调节pH至5.9至6.3。
A和B分别加热到70℃，然后将A加入到B中，将混和物冷却至25 ℃，然后加入C，调节pH。
实施例25
采用上面的实施例19中的步骤生产以下的抗炎症吸手液和浴液组 合物，用于根据本发明的治疗或预防炎症的方法。
成分 ％WW 供应商 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯-30％ 5.0 VPCS 抗坏血酸钠磷酸酯(SAP)95-99％ 1.5 BASF 羟乙基纤维素 0.5 HERCULES 含防腐剂、颜料的去离子水 q.s.ad 100％
实施例26
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防紫外线引起的红斑的 方法的抗炎症洗面液。
成分 ％WW 供应商 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯-30％ 3.0 VPCS 抗坏血酸钠磷酸酯(SAP)99％ 2.1 BASF 羧甲基纤维素钠-7 HF 5％ 35.0 DOW 含防腐剂、颜料的去离子水 q.s.ad 100％
实施例27
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防光照老化的方法中的 洗面霜。
成分 ％WW 供应商 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯-30％ 7.0 VPCS 十二烷基亚氨基二丙酸抗坏血酸磷酸酯(LAAP) 6％ 15.0 VPCS Natrasol 250 HHR-4％ 42.00 防腐剂，颜料、芳香剂DEI，去离子水 q.s.ad 100％
实施例28
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防日光灼伤引起的红斑 和炎症的方法的洗液。
成分 ％WW 供应商 A) Brij 72-POE 2硬脂醚 0.5 Uniqema Americas Emerest 132(硬脂酸) 2.0 Cognis Pelemol(PDD)-(丙二醇二辛酸酯 /辛酸酯) 10.0 Phoenix Drake oil 9(LT矿物油) 9.0 Penreco Brij 721(POE 21硬脂醚) 1.0 Uniqema Americas 辛基对甲氧基肉桂酸 7.0 ISP Benzophenane-3 2.0 ISP Dow Corning 200 Fluid(二甲硅 油) 1.0 Dow Corning Propyl Paraben 0.1 Clariant Corp. B) Cabopol Ultrez 10混悬液3％ 5.0 B.F.Goodrich 蒸馏水 7.5 C) TEA99％ 1.2 Union Carbide 甲基paraben 0.25 Clariant Corp. 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷 酸酯-30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％
A和C分别加热到80℃，B加热到70℃。将A加入到C中，用匀浆 器混和2-3分钟。将混合物从匀浆器中取出，正常搅拌并加入B，然后 将产物冷却到室温。
实施例29
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防因自由基导致的皮肤 损伤引起的红斑和炎症的方法中的吸手液和浴液。
成分 ％WW 供应商 A) Brij 72-POE 2硬脂醚 0.5 Uniqema Americas Emerest 132-硬脂酸 2.0 Cognis Pelemol PDD-丙二醇二辛酸酯/辛 酸酯 10.0 Phoenix Drake oil 9-LT矿物油 9.0 Penreco Brij 721-POE 21硬脂醚 1.0 Uniqema Americas 辛基对甲氧基肉桂酸 5.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅 油 1.0 Dow Corning Propyl Paraben 0.1 Clariant Corp. B) Cabopol Ultrez 10混悬液3％ Escalol 577 5.0 5.0 B.F.Goodrich ISP 蒸馏水 7.5 C) TEA99％ 1.2 Union Carbide 蒸馏水 12.5 甲基paraben 0.25 Clariant Corp. 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷 酸酯-30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％
A和C分别加热到80℃，B加热到70℃。将A加入到C中，用匀浆 器混和2-3分钟。将混合物从匀浆器中取出，加入B，然后将产物冷却 到室温。
实施例30
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防日光灼伤引起的红斑 和炎症的方法中的保护性洗液。
成分 ％WW 供应商 A) Brij 72-POE 2硬脂醚 0.5 Uniqema Americas Emerest 132-硬脂酸 2.0 Cognis Pelemol PDD-丙二醇二辛酸酯/ 辛酸酯 10.0 Phoenix Drake oil 9-LT矿物油 9.0 Penreco Brij 721-POE 21硬脂醚 1.0 Uniqema Americas Escalol 567 6.0 ISP Benzophenone-3 2.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅 油 1.0 Dow Corning Propyl Paraben 0.1 Clariant Corp. B) Cabopol Ultrez 10混悬液3％ 5.0 B.F.Goodrich 蒸馏水 7.5 C) TEA-99％ 1.2 Union Carbide 蒸馏水 12.5 甲基paraben 0.25 Clariant Corp. 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷 酸酯-30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％
步骤
A和C分别加热到80℃，B加热到70℃。将A加入到C中，用匀浆 器混和2-3分钟。将混合物从匀浆器中取出，正常搅拌并加入B，然后 将产物冷却到室温。
实施例31
根据以下配方制备本发明中用于治疗的皮肤洗液。
成分 ％WW 供应商 A) Brij 72-POE 2硬脂醚 0.5 Uniqema Americas Emerest 132-硬脂酸 2.0 Cognis Pelemol PDD-丙二醇二辛酸酯/辛酸酯 10.0 Phoenix Drake oil 9-LT矿物油 9.0 Penreco Brij 721-POE 21硬脂醚 1.0 Uniqema Americas Escalol 587 5.0 ISP Benzophenone-3 2.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning Propyl Paraben 0.1 Clariant Corp. B) Cabopol Ultrez 10混悬液3％ 5.0 B.F.Goodrich 蒸馏水 7.5 C) TEA-99％ 1.2 Union Carbide 蒸馏水 12.5 甲基paraben 0.25 Clariant Corp. 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯- 30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％
步骤
A和C分别加热到80℃，B加热到70℃。将A加入到C中，用匀浆 器混和2-3分钟。将混合物从匀浆器中取出，加入B，然后将产物冷却 到室温。
实施例32
根据以下配方制备本发明中用于治疗的水包油乳液。
成分 ％WW 供应商 A) Brij 72-POE 2硬脂醚 0.5 Uniqema Americas Emerest 132-硬脂酸 2.0 Cognis Pelemol PDD-丙二醇二辛酸酯/辛酸酯 10.0 Phoenix Drake oil 9-LT矿物油 9.0 Penreco Brij 721-POE 21硬脂醚 1.0 Uniqema Americas Escalol 557 5.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning Propyl Paraben 0.1 Clariant Corp. B) Cabopol Ultrez 10混悬液3％ 5.0 B.F.Goodrich 蒸馏水 7.5 C) TEA-99％ 1.2 Union Carbide TiO2 2.0 Tayka 蒸馏水 12.5 甲基paraben 0.25 Clariant Corp. 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯- 30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％
A和C分别加热到80℃，B加热到70℃。将A加入到C中，用匀浆 器混和2-3分钟。将混合物从匀浆器中取出，加入B，然后将产物冷却 到室温。
实施例33
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防皱纹的水包油乳液。 成分 ％WW 供应商 A) Brij 72-POE 2硬脂醚 0.5 Uniqema Americas Emerest 132-硬脂酸 2.0 Cognis Pelemol PDD-丙二醇二辛酸酯/辛酸酯 10.0 Phoenix Drake oil 9-LT矿物油 9.0 Penreco Brij 721-POE 21硬脂醚 1.0 Uniqema Americas Escalol 597 10.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning Propyl Paraben 0.1 Clariant Corp. B) Cabopol Ultrez 10-混悬液3％ 5.0 B.F.Goodrich 蒸馏水 7.5 C) TEA-99％ 1.2 Union Carbide 氧化锌 2.0 Z-COTE--BASF 蒸馏水 12.5 甲基paraben 0.25 Clariant Corp. 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 -30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％
A和C分别加热到80℃，B加热到70℃。将A加入到C中，用匀浆 器混和2-3分钟。将混合物从匀浆器中取出，正常搅拌并加入B，然后 将产物冷却到室温。
实施例34
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防衰老皱纹线的油包水 乳液。
成分 ％WW 供应商 A) Cetiol OE-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker padimate 0 7.0 ISP Avobenzone 2.0 Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B) 硫酸镁 0.3 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸 酯-30％ 6.67 VPCS 抗坏血酸钠磷酸酯(SAP)-95-99 ％ 1.0 BASF 蒸馏水 q.s.100％ C) Germall II 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例35
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防干燥皮肤相关或导致 的红斑和炎症的油包水洗手液和浴液。
成分 ％WW 供应商 A ) Cetiol OE-Di-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker 三乙醇胺水杨酸盐 7.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B ) 硫酸镁 0.3 MT 150 W 5.0 Tayca 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯- 30％ 3.33 VPCS 十二烷基亚氨基二丙酸抗坏血酸磷酸酯 -6％ 33.3 3 VPCS 抗坏血酸钠磷酸酯(SAP)-95-99％ 1.0 BASF 蒸馏水 q.s.100％ C ) Germall II 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例36
根据以下配方制备本发明中用于治疗方法中的皮肤防护用油包水 乳液。
成分 ％WW 供应商 A) Cetiol OE-Di-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B) 硫酸镁 0.3 氧化锌 5.0 Z-COTE-BASF 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 -6％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％ C) Germall II 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例37
根据以下配方制备本发明中治疗方法中的面部皮肤用的油包水乳 液。抗坏血酸磷酸酯复合物使皮肤有光泽。
成分 ％WW 供应商 A) Cetiol OE-Di-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker 氨基苯甲酸 7.0 ISP 胡莫柳酯 1.0 Witco Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B) 硫酸镁 0.3 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸 酯-30％ 5.0 VPCS 十二烷基亚氨基二丙酸抗坏血酸磷 酸酯-30％ 5.0 VPCS 蒸馏水 q.s. 100％ C) Germall II 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例38
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防最常见的皮肤疾病包 括湿疹的用于日光防护的油包水乳液。
成分 ％WW 供应商 A) Cetiol OE-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker 苯基苯咪唑磺酸 7.0 ISP Cinoxate 2.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B) 硫酸镁 0.3 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯和 十二烷基亚氨基二丙酸抗坏血酸磷酸酯 -30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 44.7 C) Germall II 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例39
根据以下配方制备本发明中用于促进皮肤健康的方法中采用的油 包水乳液。
成分 ％WW 供应商 A) Cetiol OE-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker Padimate 0 7.0 ISP 二羟苯酮 2.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B) 硫酸镁 0.3 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸 酯-30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 44.7 C) Germall II 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例40
根据以下配方法制备本发明中用于治疗或预防酒糟鼻引起的红斑 或炎症的方法中用于全身保护的油包水乳液。
成分 ％WW 供应商 A) Cetiol OE-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker 辛基对甲氧基肉桂酸 7.0 ISP 甲基邻氨基苯甲酸酯 2.0 Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B) 硫酸镁 0.3 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸 酯-30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 44.7 C) Germall 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例41
按以下配方制备本发明中用于预防或治疗日光灼伤引起的红斑和 炎症的方法中使用的硅酮防晒剂。
成分 ％WW 供应商 聚甘油-4异硬脂酸和16烷基二甲基硅油 Copolol和己基月桂酸酯 10.00 BASF Cremophor GS32 0.60 甘油基三榆树酸 3.00 十六烷基methicone 2.00 C12-C15烷基苯甲酸盐 5.00 Cyclomethicone 8.85 Dow Corning Z Cote HP-1-氧化锌和Dimethicone 5.00 BASF 苯基Trimethicone 7.00 Dow Corning Uvinol二氧化钛 3.00 BASF 黄原胶 0.10 甘油 3.00 去离子水 q.s.100％ EDTA二钠 0.10 Dow Corning 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯-30％ 3.33 VPCS 十二烷基亚氨基二丙酸抗坏血酸磷酸酯-30％ 6.67 VPCS 香味剂、防腐剂 q.s.
实施例42
根据以下配方制备本发明中用于治疗方法的保护性香波和调节剂。
成分 ％WW 供应商 十二烷基(1)醚硫酸钠 5.00 古柯氨基丙基甜菜碱 1.50 Merquat 550 5.00 Cocamide MEA 2.00 Cinnamidopropyl trimonium chloride(catc) 4.00 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯-30％ 2.00 VPCS 香味剂、防腐剂 q.s.as desired 去离子水 q.s.ad 100％
用柠檬酸调节pH至6.0-6.5
实施例43
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防头皮屑相关的红斑和 炎症的方法中使用的保护性头发漂洗护发剂。
成分 ％WW 供应商 二硬脂酰二甲基铵盐酸盐 2.0 Brij 721-POE 21硬脂酰醚 1.0 Uniqema Americas 硬脂酰乙醇 1.0 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯和十二 烷基亚氨基二丙酸抗坏血酸磷酸酯-30％ 2.0 VPCS 香味剂、防腐剂 q.s.as desired 去离子水 q.s.ad 100％
实施例44
根据以下配方制备用于治疗或预防头皮屑有关的红斑和炎症的方 法中使用的头发和皮肤的保护性喷雾剂。
成分 ％WW 供应商 Uvinol MS-40 2.00 BASF Masil SF19 1.00 BASF DL泛醇 2.00 BASF 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯-30％ 3.00 VPCS Peg 40蓖麻油 0.50 BASF 柠檬酸 q.s.as desired 防腐剂，香味剂 q.s.as desired 乙醇/水 50/50 q.s.ad 100％
药物组合物实施例45
根据以下方法制备本发明中用于治疗的方法中的水凝胶组合物。
组分 W/w百分比 油烯基亚氨基戊酸视黄基磷酸酯 Carbomer.RTM.940 氢氧化钠调节至需要的pH 水 15 1 QS QS
实施例46
根据实施例4中的步骤制备本发明的方法中的霜剂。
A相 W/W 去离子水 甘油 自由碱形式的精氨酸 EDTA三钠 Carbomer(Carbopol Ultrez 10)2 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯1 59.00％ 5.00 1.74 0.05 0.50 8.64 B相 Cetearyl Alcohol(和)Ceteareth-20(Phoenoxol T)3 硬脂酸甘油酯(Emerest 2400)4 异丙基豆蔻酸酯(Pelemol IPM)3 十六烷基己酸酯(Pelemol 168)3 异十六烷基榆树酸酯(Pelemol ICB)3 油烯基顺芥子酸酯(Cetiol J-600)4 2.00 1.00 5.00 3.50 3.50 3.00 Dimethicone(Dow 200，100 cSt.)5 0.50 C相 去离子水 三乙醇胺(99％) 5.00 0.50 D相 丙烯基甘油(和)Diazolidinyl尿素(和) Methylparaben(和)Propylparaben(Germaben II)6 1.00 100.00％
Example 47
A相 W/W 去离子水 甘油 EDTA三钠 精胺酸作为游离碱 卡伯姆(Carbopol Ultrez 10)2 Lauryl iminodipropionic Acid Ascorbyl Phosphatel 65.00％ 5.00 0.05 1.74 0.50 2.60 B相 Cetearyl Alcohol(和)Ceteareth-20(Phoenoxol T)3 硬酯酸甘油醚(Emerest 2400)4 豆蔻酸异丙酯(Pelemol IPM)3 十六烷基Ethylhexanoate(Pelemol 168)3 异十六烷基山嵛酸酯(Pelemol ICB)3 Oleyl Erucate(Cetiol J-600)4 2.00 1.00 5.00 3.50 3.50 3.00 二甲基硅油(Dow 200，100 cSt.)5 0.50 C相 去离子水 三乙醇胺(99％) 5.00 0.50 D相 丙二醇(和)Diazolidinyl Urea(和)对羟基苯甲酸甲 酯(和)对羟基苯甲酸丙酯(Germaben II)6 1.00 100.00％
药物组合物实施例48
根据以下配方制备本发明中用于治疗的方法中的水凝胶组合物。
成分 W/w百分比 生育三烯酸磷酸酯组氨酸复合物 维生素A Carbomer.RTM.940 氢氧化钠调节至需要的pH 水 15 0.5 1 QS QS
药物组合物实施例49
根据以下配方制备本发明中用于治疗的水凝胶组合物。
成分 W/w百分比 十六烷基亚氨基二丙酸P：生育三烯酸P： 抗坏血酸磷酸二酯 维生素A 卡波姆.RTM.940 氢氧化钠调节至需要的pH 水 15 0.5 1 QS QS
小结
以上的实施例说明了本发明的方法具有治疗和预防皮肤病的特性。
本文说明书及权利要求中使用的词语“包括”及词语“包括”的各 种形式并不限制要求保护的本发明排除任何的改变或增加。
对本发明的修改和改进对于本领域的专业人员来说是容易而显然 的。这种修改和改进在本发明的范围之内。
皮肤是身体中最大的器官，并且，除其它功能外，具有保护内部器 官不受外界化学、物理及病理危害的功能。正常皮肤包括一层覆盖下部 皮层的外层表皮。其中每一层包含不同的部分。表皮外部的角质层具有 一定的强度、柔韧性、高阻抗及干燥的特性，这可以阻止微生物的侵入 和繁殖。角质化的保护层由在表皮和真皮结合处形成的成熟角质形成细 胞迁移形成。
维生素E(生育酚)是一种皮肤代谢的必须成分，并且已知对皮肤 健康非常重要，缺乏时表现为角质化、鳞片状的脆弱皮肤、表皮层增厚、 鳞片化、损伤、慢性感染、炎症以及红斑。维生素E是保护皮肤不受刺 激的主要天然存在的脂溶性物质，并且是保护细胞膜脂不被过氧化的主 要脂溶性物质。
皮肤由于每天接触各种因素而受到连续的刺激，包括日光、风和水。 因此，许多化妆品如洗液、润湿剂、香波和护发剂通常都含有维生素E 以助于保持皮肤的健康。为了保持皮肤的健康，必须使维生素E到达目 的部位。实现这种靶向作用的最直接的方法是将一种局部制剂应用于患 病部位。然而，采用现有的制剂将维生素E局部应用于皮肤的成功性不 尽相同，因为皮肤能够建立一种对外界成份不可透过的屏障。使维生素 E透过角质层到达真皮的其它部分和表皮非常重要。
人们认为采用生育酚乙酸酯的局部制剂不能将足够的生育酚输送 到表皮及真皮层，因此其产生的作用较小。由于生育酚乙酸酯是一种脂 溶性物质，需要采用水包油的乳液制剂，这种制剂的吸收是不充分的。
皮肤损伤
皮肤容易受到细菌、创伤、衰老、自由基、物理刺激及化学物质的 伤害。这些伤害导致的症状包括炎症、红斑、水肿、光老化、表皮增厚、 痤疮及皱纹。
在应激反应中，一般认为皮肤中的多个系统被激活并调节皮肤的厚 度。表皮—真皮接合部的细胞可以维持表皮的厚度。这些细胞的细胞核 控制对刺激的反应。当出现创伤时，氧透过表皮及真皮并产生自由基。 一般认为，当表皮被去除或受损时，氧的透过增加，保护机制产生新的 表皮。一般认为这种机制包括当表皮/真皮交界处氧的浓度上升时发生 的蛋白质磷酸化作用。有证据表明生育酚磷酸酯与磷酸化的蛋白质有关 联，并且成为与炎症反应相作用的信使。
许多皮肤疾病涉及炎症反应，并促进真皮向表皮的转变。当细胞被 自由基、物理刺激或化学物质损伤时，这种损伤引发了以四种基本症状 为典型特征的防御性炎症反应，包括变红、疼痛、发热及肿胀。炎症反 应具有保护及防御作用，以去除损伤部位的有害微生物、毒素或外源物 质，并恢复组织的动态平衡。在伤害发生后数分钟内，出现显著的血管 舒张，伴有发红或伤痕。受伤组织处的血流增加，并因此使能够释放炎 症性免疫调节分子的炎症介导细胞如淋巴细胞的数量增加，其对于保持 炎症反应起重要作用。在这个过程中，自由基、病原体和外源物质的水 平增加，使前列腺素E2通过花生四烯酸的过氧化而合成。这反过来抑制 了白细胞介素2的产生，并促进血管舒张，看上去发红或有红斑。
涉及表皮增厚的皮肤病的一个例子是硬皮病。硬皮病的治疗主要采 取缓解办法如表皮增厚的症状，包括采用皮质类固醇、青霉胺、秋水仙 碱及各种免疫抑制药物。用来治疗硬皮病相关的表皮增厚的药物通常需 要长期使用并且伴有副作用。例如，秋水仙碱引起胃肠道翻腾和呕吐， 皮质类固醇与体液、电介质、肌肉骨骼、胃肠道、皮肤、神经、内分泌、 眼、代谢及心理疾病有关。青霉胺导致肾脏及肝脏毒性、血液疾病、胃 肠道翻腾、味觉改变、铁缺乏、肌肉疾病、皮肤脆性及视觉改变。
痤疮
痤疮是主要位于脸部、胸部及背部的特化毛囊的常见炎症疾病，导 致外形损坏以及破坏性的炎症损伤、瘢痕或囊肿。它通常被称为粉刺并 影响超过85％的青少年和成年人。尽管没有明确的定义，它一般被认为 是激素、过量的皮脂及细菌(疮疱丙酸杆菌)共同在易感个体中破坏皮 肤的毛囊并导致炎症反应，临床上表现为红斑、丘疹、脓庖或小丘。开 始毛囊内部的破坏在临床上检测不到，被称作小粉刺。当粉刺变大时， 它们变得清晰明显，如黑头(暴露的粉刺)或白头(封闭的粉刺)。这 些粉刺可以破裂而形成红斑丘疹、脓庖或小丘，这些会在炎症结束后形 成有痘痕的瘢痕或小丘。
典型的痤疮周期可以描述如下：(i)毛囊腺中的皮脂分泌增加； (ii)过度角质化导致毛囊内角质形成细胞的聚合并形成一个柱栓； (iii)微生物的群落化产生抗原和炎症；(iv)脂肪氧化/水解产生 自由基及脂肪酸增多，由于趋化性反应进一步增强了炎症反应，这会刺 激多形核淋巴细胞；(v)毛囊内角蛋白和皮脂的累积导致毛囊破裂进 入表皮和真皮，因为毛孔太小，使得这些物质不能释放到皮肤表面；及 (vi)角蛋白和皮脂释放到表皮和真皮层中产生上述高度炎症的丘疹。
已报道的进展
化合物如维生素E、A、C及K、生育酚及泛醌是在皮肤疾病的支持 性治疗中比较著名的物质。已经明确维生素E稳定溶酶体，与类花生酸 类物质相作用以减少前列腺素E2的合成并增加白细胞介素2的产生，导 致抗炎和免疫刺激作用。已知白细胞介素2(IL-2)的产生可以促进有 丝分裂和细胞因子，包括激活的T细胞，从而增强针对特殊抗原的快速 免疫反应。这种现象在开始后48-72小时内就可以检测到，并且临床疗 效的可能来源被认为是维生素E。达到这些效果需要足够水平的合适形 态的维生素E被输送到皮肤层中产生需要的作用。
但是对许多皮肤病，维生素E治疗还没有被人们的研究证实。生育 酚和其它吸收差的或可溶性化合物的有效疏松可能难以实现，并且达到 具有重复性的作用需要积累有效浓度的这些化合物。而且，维生素E甚 至还与局部副反应包括丘疹或毛囊性皮炎有关。局部使用或者口服维生 素E乙酸酯衍生物、生育酚乙酸酯在治疗和/或预防紫外损伤、皮肤癌 形成、动物的免疫抑制、相关的红斑、水肿及太阳灼伤的皮肤敏感性、 皮肤粗糙、脸线的长度、皱纹的深度以及创伤愈合方面的结果不一致。
现有的痤疮治疗被设计用来抑制以下因素中的一个或几个：即(i) 皮脂的增加，(ii)过度角质化，和(iii)微生物的炎症反应及抑制。现 有活性成分的例子是氧化剂、苯甲酰过氧化物(抗微生物)，视黄醛(通 过刺激细胞转换降低角质化，使有皮脂毛囊的角质化正常，防止阻塞， 间接减少炎症性损伤以及粉刺发生)，壬二酸(抑制角质化，促进细胞 转化并对微生物有一定的作用)，水杨酸(抗微生物，减少皮脂以及抗 角质层分离剂)还有硫磺。目前的痤疮治疗一般包括这些物质的局部制 剂以及全身性抗菌素。这些制剂具有抗菌作用并且减少炎症。
掺入到组合物中的示例性抗生素包括林可霉素家族，红霉素以及四 环素。已知治疗痤疮的组合物中包括苯甲酰过氧化物。已知含抗生素的 组合物包括抗炎症类固醇。采取了许多办法来提高局部抗生素组合物在 治疗痤疮中的有效性。一种办法是采用透皮载体组合物，报道称可提高 皮肤对生理性活性物质的吸收，包括抗生素。但并不是所有与抗生素组 合的透皮吸收物质对治疗痤疮都是有效的。例如，采用透皮载体与红霉 素联用可形成一种有效的抗痤疮组合物，而与四环素联用则不行。其它 方法包括采用含两种不同活性物质的组分，例如红霉素与维生素A酸或 苯甲酰过氧化物。
报道的局部抗痤疮方法及组合物表现出疗效有限以及频繁过多的 副反应。这些治疗都有它们的缺点。例如，当苯甲酰过氧化物(一种自 由基的来源)用于痤疮以及鳞片化的治疗时，结果表明自由基可以导致 额外的表皮刺激。
日光损伤
很久以前就知道暴露在紫外线及环境刺激以及两者结合的情况下 对皮肤甚至于头发的合并损伤作用。环境刺激与紫外线组合产生自由 基，它们是损伤组织细胞的强的高反应性过氧化酶毒素，并可导致相应 的皮肤病，例如癌症发生以及光照老化。现有的光生物学及光皮肤学领 域的知识表明防护紫外线的作用(290-400nm范围内)对于避免阳光灼 伤、色素化、光照老化(日光性弹性组织变性)、日光性角化病、皮肤 癌(黑色素瘤及恶性肿瘤)以及免疫抑制是很重要的。
市场上有的许多产品通常采用能够吸收290-400nm范围内紫外线的 广谱防晒剂。尽管许多配方设计者采用了乙酸酯形式的生育酚，但是不 知道如何将乙酸基团除去以使自由的生育酚参与到皮肤代谢中。已知自 由的生育酚可能具有炎症性，并且发现饮食中摄取较少的生育酚导致对 日光敏感的皮肤。
新产品
在我们的同时申请的国际专利申请号PCT/AU01/01476中，我们公 开了一种含有以下反应产物的组合物：
(a)一或多种羟基化活性物质的一或多种磷酸酯衍生物：
和
(b)一或多种复合试剂，从包括兼性表面活性剂、阳离子
表面活性剂、具有氮功能基团的氨基酸以及富含这些氨基酸的蛋
白质的组中进行选择。
羟基化的活性物质包括电子转移试剂亚组。在此引用并参考 PCT/AU01/01476的内容。
发明概述
本发明涉及我们的一个意外发现，即电子转移试剂的磷酸酯衍生物 具有预防、缓解症状或治疗皮肤病的作用。
本发明的第一方面提供了一种预防、缓解症状或治疗皮肤病的方 法。该方法包括在受试者皮肤上局部应用一种包含有效皮肤透过剂量的 一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的化妆品或药物的局 部制剂。
典型地，该局部制剂还包含一种局部可接受的载体。
术语“皮肤病”在此用来指皮肤的不适、或结构损伤、功能和/或 外观的损伤。这种不适可能由氧化剂或自由基来源的物质介导。这种不 适或损伤通常表现为多种症状，包括但不限于表皮增厚、红斑、炎症、 痤疮形成、鳞片化、发热、肿胀、疼痛及过量的皮脂分泌。皮肤病包括 皮肤动态平衡的损害、炎症反应、红斑、创伤、烧伤、日光敏感性、头 皮屑、酒糟鼻、皮炎、牙龈炎、日光灼伤、热灼伤、牛皮癣、昆虫叮咬、 脂溢性皮炎、皮肤硬结、鸡眼、湿疹、光照老化、皱纹、普通的疣、足 底疣、表皮层增厚以及色素沉着。
这种治疗可能单独有效或与其它活性化合物例如抗生素、抗菌剂、 抗组胺剂、抗感染剂、抗炎剂、角质层分离剂及防晒剂联用。合适的抗 感染剂的一个例子是茶树油。
本方法可以应用的皮肤包括人或皮肤类型与人类似的动物的皮肤， 例如哺乳动物。在一些情况下，根据本发明为了提高疗效在应用本发明 前将动物皮肤刮削是有帮助的。
这里使用的术语“电子转移试剂”是指一组可以被磷酸酯化的化合 物以及(在非磷酸酯化形式)下能够接受电子形成相对稳定的分子基团 或接受两个电子使该化合物参与一个可逆的氧化还原系统。可以被磷酸 酯化的电子转移试剂的一组实例包括羟基苯并二氢吡喃(包括以对映体 和消旋形式存在的α，β及γ母生育酚及生育三烯酸；以维生素K1及 泛醌的还原形式存在的醌醇；羟基类胡萝卜素包括视黄醇；钙化醇及抗 坏血酸。
这里使用的术语“羟基苯并二氢吡喃”是指含有一组含有二氢苯- γ-吡喃双环结构母核的化合物。优选的羟基苯并二氢吡喃包括类异戊 二烯侧链共价结合到吡喃氧的吡喃基α碳上。最优选的类异戊二烯二氢 吡喃类化合物包括生育酚，其中所有都包括一个吡喃氧邻位的羟基基 团，并且在融合的苯环上的甲基取代类型有所不同。这些形式被认为是 α、β、γ以及δ形式的生育酚。其它相关的化合物包括生育三烯酸。
术语“电子转移试剂的磷酸酯衍生物”包括通过一个氧原子与磷酸 基团的磷原子共价结合形成的碳-氧-磷键的化合物。氧原子通常来自 电子转移试剂的羟基基团。磷酸酯衍生物可以以下面的形式存在：自由 磷酸、它的盐、包括两个电子转移试剂分子的二磷酸酯、以及包括两个 从电子转移试剂中选择的不同化合物的混合酯、一种磷脂酰基化合物， 其中自由磷酸的氧与烷基或取代烷基形成键，并与兼性表面活性剂，阳 离子表面活性剂，含氮功能基团的氨基酸以及富含这些氨基酸的蛋白质 形成复合物。
例如，生育酚磷酸酯可以与抗坏血酸磷酸酯混合或作为一种抗坏血 酸/生育酚磷酸酯。类似地，抗坏血酸磷酸酯可以与生育酚磷酸酯和/或 泛醌磷酸酯组合。类似地，视黄基磷酸酯可以与生育酚磷酸酯和/或抗 坏血酸磷酸酯相组合。磷酸酯化可以任何适当的方法完成。优选的含羟 基基团的电子转移试剂根据国际专利申请号PCT/AU00/00452的方法用 P4O10磷酸酯化。过量的二磷酸酯衍生物可以用专业人士公知的方法水 解。
本发明的方法中可以使用的优选的电子转移试剂的磷酸酯衍生物 包括：
(a) 生育酚磷酸酯；
(b) 抗坏血酸磷酸酯；
(c) P：生育酚 P：抗坏血酸磷酸二酯；
(d) 泛醌磷酸酯；
(e) 生育三烯酸磷酸酯；
(f) 视黄醛磷酸酯；和
(g) 它们的混合物。
进一步发现：一或多种电子转移试剂的磷酸酯衍生物以及一或多种 复合物的反应产物优选地用于减少皮肤动态平衡损伤或治疗皮肤病，复 合物选自包括兼性表面活性剂、阳离子表面活性剂、含氮功能基团的氨 基酸以及富含这些氨基酸的蛋白质的组。
优选的局部制剂包括大约占组合物总重量0.01％至30％的一或多种 电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物。该制剂可以 包含占复合物总重量大约1-15％，大约1-5％，或大约1-3％的一或多种电 子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物。比较好的是一 或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物的量 在一个给定的制剂可以根据皮肤病的情况、需要治疗的皮肤的面积和类 型、以及制剂的类型或成分而改变。
本发明的第二方面提供了一种预防、减缓症状或治疗一种皮肤病的 方法，该方法包括在受试者皮肤上局部应用一种化妆品或药物局部制 剂，包括一种有效皮肤穿透量的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸 酯衍生物的一或多种复合物。
典型地，局部制剂还包括一种局部可接受的载体。
术语“一或多种电子转移试剂的磷酸酯衍生物的复合物”指一或多 种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的反应产物，以及从包括兼性 表面活性剂、阳离子表面活性剂、含氮功能基团的氨基酸以及富含这些 氨基酸的蛋白质的组中选择的一或多种复合物，这些在国际专利申请号 PCT/AU01/01476中已经公开。
可以用于本发明的方法中的一或多种电子转移试剂的一或多种磷 酸酯衍生物的优选的复合物包括电子转移试剂的以下磷酸酯反应产物： 抗坏血酸磷酸酯，视黄基磷酸酯，生育酚磷酸酯，生育三烯酸磷酸酯及 P：生育酚P：抗坏血酸磷酸二酯；泛醌磷酸酯或其与复合试剂的混合物， 复合试剂选自精氨酸、组氨酸和第三位取代的胺，例如符合下式的胺： NR1R2R3，其中R1选自C6到C22直链或支链混合烷基基团及其羰基衍生 物；R2和R3独立地选自包括H、CH2COOX、CH2CHOHCH2SO3X、CH2CHOHCH2OPO3X、 CH2CH2COOX、CH2COOX、CH2CH2CHOHCH2SO3X或CH2CH2CHOHCH2OPO3X的组，其 中如果是R2和R3不都是H时，X是H、Na、K或者链烷醇胺；以及当R1 是RCO时，R2可以是CH3，R3可以是(CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOPO3，或 者R2和R3可以都是N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-。
这种一或多种电子转移试剂的磷酸酯衍生物复合物的实例是十二 烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯，泛醌磷酸酯精氨酸复合物以及视黄基 磷酸酯组氨酸复合物。
这里使用的术语“有效透皮剂量“是指穿透角质层到达皮肤的表皮 及真皮层的剂量，透过的剂量对于减少皮肤病病人的一或多种症状是测 量有效的。
这里使用的术语“局部可接受的载体”是指当局部应用于人类或其 它动物皮肤时，被制药、食品或化妆品领域的专业人士认为是无毒的载 体。
对一些皮肤病来说，缓解或治疗如炎症或红斑的症状，能够治疗这 些皮肤病。例如痤疮、湿疹、皱纹，日光灼伤，热灼伤，角化症及创伤 修复可以用本发明的方法治疗。
对另一些皮肤病，缓解或治疗如炎症或红斑的症状只能部分缓解这 种皮肤病，因为这种方法不能消除引起这种医疗状况的内在因素。例如， 治疗由变态反应引起的炎症反应时，并不能消除导致这种反应的组胺的 影响。其它的这类皮肤病包括牛皮癣、肢皮炎、肠病、表皮松解、牙龈 炎、苔癣化、渐进性坏死、皮炎、硬皮病、深脓疱、鱼鳞病、瘢痕疙瘩 和角皮病。完全治疗或治愈这些皮肤病可能需要采用其它的治疗。例如 用抗组胺药来针对变态反应的驱动力量。
本发明的方法中采用的典型局部制剂包括：
(a) 占组合物总重量0.1-10％的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚 磷酸酯；
(b) 占组合物总重量0.1-10％的甘油；
(c) 占组合物总重量0.01-5％的EDTA三钠；
(d) 占组合物总重量0.01-5％的卡波姆(Carbopol Ultrez 10)；
(e) 占组合物总重量0.1-10％的cetearyl乙醇(和) Ceteareth-20(Phoenoxol T)；
(f) 占组合物总重量0.1-5％的硬脂酸甘油脂；
(g) 占组合物总重量0.1-10％的异丙基豆蔻酸酯；
(h) 占组合物总重量0.1-10％的十六烷乙基己酸酯；
(i) 占组合物总重量0.1-10％的异十六烷基榆树酸酯；
(j) 占组合物总重量0.1-10％的十八烷基顺芥子酸酯；
(k) 占组合物总重量0.01-5％的二甲硅油；
(l) 占组合物总重量0.01-5％的三乙醇胺；
(m) 占组合物总重量0.1-10％的丙二醇、diazolidinyl urea、 尼泊金甲酯(Germaben II)、尼泊金丙酯；和
(n) 全部组合物水溶液的平衡。
本发明方法中的局部制剂可以进一步包括其它的活性成分。其它活 性成分包括但不限于抗生素、抗组胺剂、防腐剂、抗感染剂、抗炎症剂、 角质层分离剂、类固醇、抗雄激素、视黄醛、水杨酸、氧化锌及防晒剂。 合适的抗感染剂的例子是茶树油。
本发明的第三个方面提供了用于局部治疗与皮肤病有关的红斑及 炎症的药物试剂盒。该试剂盒包括第一组成分和第二组成分，其中所述 的第一组成分选自以下物质组：抗生素、抗组胺剂、抗感染剂、防腐剂、 水杨酸、维生素A衍生物，抗炎剂，角质层分离剂，防晒剂及它们的混 合物；所述的第二组成分包括一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯 衍生物的一或多种复合物，其中所述的第一组和第二组成分混合在一起 时形成一种用于局部治疗皮肤病的组合物。
这里使用的术语“抗生素”是指具有“抗微生物”活性的化合物， 包括针对微生物的杀菌和/或抑菌特性，通常发现于患有痤疮的病人的 皮肤，例如痤疮丙酸杆菌痤疮。代表性的抗生素包括红霉素、林可霉素 家族的抗生素，头孢菌素例如头孢氨苄，7-(d-a-氨基-a-苯乙酰胺基) -3甲基-3头孢-4-羧酸一水，和四环素。
这里使用的“林可霉素家族的抗生素”是指最初在链霉菌 Streptomyces lincolnensis中发现的一类抗生素物质。代表性的抗生 素包括林可霉素、克林霉素及它们的药物上可接受的盐和酯，例如它们 的盐酸盐及磷酸酯。林可霉素是反式-L-4-α-丙基-古柯叶酸氨基酸的 衍生物偶联到由一个甲酰醇基取代的辛酮糖酸衍生物。克林霉素是林可 霉素的7-脱氧，7-氯衍生物，也叫作甲基7-氯-6，7，8-三脱氧-6-[[(1- 甲基-4-丙基-2-吡咯烷基)羰基]氨基]-1-硫代-L-呋喃-α-D-乳糖-辛 烷吡喃糖苷。
这里使用的术语“四环素家族抗生素”是指最初从链霉菌 Streptomyces aureofaciens中提取的的一类抗生素物质。代表的四环 素包括氯四环素、氧四环素、四环素、去甲氯四环素、罗利环素、美他 环素、强力霉素以及其药物上的可接受的盐。例如酸加成盐，例如它们 的盐酸盐。四环素也被称作4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11， 12a-八氢化-3，6，12，12a-五羟基-6-甲基-1-lldioxo-2-萘-咪唑羧酰 胺。
本发明的第四方面中提供了有效皮肤透过剂量的一或多种电子转 移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物，用于预防、缓解症 状或治疗受试者的皮肤病。
本发明的第五方面提供了采用有效皮肤透过剂量的一或多种电子 转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物在生产具有预防、 缓解症状或治疗受试者的皮肤的药物中的用途。
本发明的优势涉及临床有益效果的快速出现和重复性。
发明的详细描述
本发明提供了一种预防、缓解症状或治疗皮肤病的通用的温和方 法。该治疗已经被用于表现炎症或红斑反应的大量皮肤病中，并且在致 病因素被去除后是成功的。当治疗在创伤前或作为预防来避免红斑或炎 症时表现出优异的结果。该治疗的不寻常处在于它是润滑的，能够限制 疼痛及疤痕。还注意到在正常的修复发生后表皮没有加厚。
根据本发明在患有痤疮的受试者上局部应用电子转移试剂的磷酸 酯衍生物可以使电子转移试剂的磷酸酯复合物快速转运通过角质层并 进入到表皮及真皮，结果减少了痤疮引起的红斑(变红)，特别是痤疮 损伤性炎症的减少。将痤疮的丘疹转变为斑疹(痤疮末期出现的浅粉色 平坦的略微隆起的痤疮损伤)，以及表皮的变薄及变软。根据本发明的 方法及组合物也可以预防性的用于辅助调节表皮生物学，即角质化，从 而防止痤疮的出现。
对于痤疮的治疗或预防，本发明的方法通常包括每日使用根据本发 明的制剂配方，包含1-3％用量范围的一或多种电子转移试剂的一或多种 磷酸酯衍生物。优选的，配方应含有1-3％的一或多种电子转移试剂的一 或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物。建议在清洗了痤疮疑似区域后 涂布足够的膏剂，特别注意有一些红斑的区域。发现轻柔的摩擦直至霜 剂被完全吸收到皮肤的外层以内，可以有效地提高吸收效率，这是通过 确保药膏不会被诸如衣服的擦拭动作而意外除去而实现的。类似地，如 果采用一种凝胶组合物，要等待凝胶干燥以避免意外的去除。当怀疑存 在痤疮感染的原因时，建议在霜剂使用前用抗生素或抗感染剂。因为一 或多种电子转移试剂的磷酸酯衍生物不被认为具有明显的抗生素活性。 已发现茶树油是一种合适的抗感染剂。
为了治疗或防止酒糟鼻，通常使用根据本发明的制剂，其含有1-3％ 范围内的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物。优选的，配 方中包含1-3％的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯的一或多种 复合物。
对遭到烫伤或过度日光曝晒或化学刺激(如尿素或尿素产品)的受 试者局部应用电子转移试剂的磷酸酯衍生物。如果在曝晒后马上使用， 电子转移试剂磷酸酯复合物的快速运输可通过表皮及进入真皮，结果减 少了红斑和疼痛，在使用仅2-3天后，表皮变薄并变软，皱纹的深度随 之减小。
当有理由相信存在广泛的损伤如日光灼伤时，推荐使用包含3％的一 或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物，或者 当需要预防的时候采用含有1％的一或多种电子转移试剂的一或多种磷 酸酯衍生物的一或多种复合物。霜剂应轻轻的摩擦直至有效地吸收进入 皮肤层。应注意到红斑应在3分钟内显著弱化，否则建议再涂一次霜剂 直至可见到红斑的消退。
对于预防用(例如防护日光灼伤)，建议在阳光曝晒之前至少30分 钟，采用含有3％的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一 或多种复合物。霜剂应充分应用到紫外线曝晒的地方。作为一种有效的 日晒后保养方法，含有1-3％的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯 衍生物的一或多种复合物应该再次充分涂布到受影响区域至少3天或者 直到诸如疼痛及红斑等的炎症性症状适当减轻。
对于治疗昆虫叮咬，建议在受伤后尽快使用足量的含有3％或更高 的一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物 的制剂。
对于治疗皮炎，建议在出现局部炎症症状时采用含3％或更高的一或 多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物的制剂。 应将霜剂充分应用到受影响的区域，并充分摩擦以促进吸收到皮肤中。 作为一种有效的辅助治疗，应采用含有1-3％的一或多种电子转移试剂的 一或多种磷酸酯衍生物的一或多种复合物的制剂来治疗受影响的部位 直到症状适当缓解。
一或多种电子转移试剂的一或多种磷酸酯衍生物可单独使用或与 化学及物理防晒剂联用形成组合物，它表现出对现有已知氧化性组织应 激因子增强的防护作用。本发明的组合物可以单独或共同用于任意前述 刺激因素引起的氧化性皮肤刺激前或后的治疗。而且，一或多种电子转 移试剂的磷酸酯衍生物可以包括抗坏血酸磷酸酯(也就是维生素C)来 进一步促进健康的皮肤。
我们发现抗坏血酸磷酸酯复合物或其它适当的磷酸酯复合物透过 的增加可以使红斑减少，并且似乎可以使表皮厚度减小。不希望受理论 的束缚，我们认为红斑的减少与皮肤中前列腺素的功能有关，以及与损 伤后新皮肤产生的机制有关。这包括许多生化过程以及总体免疫系统快 速替换受损的细胞并恢复完整性。尽管皮肤厚度的调节不完全清楚，已 知这个过程依赖于T细胞生长因子与其受体的结合。这引发了一系列所 知不多的事件，形成到达顶点的有丝分裂活性或表皮生长。有趣的是， 这个过程包括几个不同的T细胞膜及细胞质第二信使蛋白的磷酸化。第 二信使系统的生物化学被认为是依赖于一个磷酸酶调控的T细胞活化事 件。发现生育酚磷酸酯调控膜信使或信号蛋白质的磷酸化。相同的磷酸 酶然后将多余的自由生育酚转变为生育酚磷酸酯防止预先氧化。这种自 我调控反馈机制产生了较陡的氧梯度以及较薄的表皮。
维生素A、C、E、泛醌及生物活性化合物以级联形式逐步降低所产 生的自由基的化学能，并最终用相反的自由基消灭它们。我们也认为补 充生育酚磷酸酯能够刺激视黄基磷酸酯的再生和/或转运活性，产生维 生素A在皮肤中的所有有益作用，例如降低皮脂毛囊的角质化以及发生 在痤疮内的炎症。像维生素E一样，维生素地A膜吸收看来是一个活性 过程。饮食中的视黄醛以视黄基磷酸酯转运通过小肠细胞膜，小肠细胞 膜对膜转运蛋白(磷酸酶)具有较高的亲合性。如果根据本发明以视黄 基磷酸酯衍生物的复合物形式应用，局部应用的视黄醛将被较好的吸收 并较快的发生作用。
我们相信生育酚是前述的磷酸酶反应的重要保护者之一。因此我们 认为皮肤中生育酚利用度的增加是由于根据本发明的制剂可以提高愈 合过程或调节正常的生理动态平衡。通过本发明的实践带来的生育酚较 高的皮肤透过率产生的临床益处是红斑的快速减少、肿胀的改善以及对 角质化的调节，这改善了皮肤的外观，降低了表皮厚度或硬度并增加了 皮肤的柔性。
电子转移试剂在表皮过渡到真皮的界面上在生理学上是十分重要 的，我们发现提高这种试剂的浓度可以导致表皮变薄及弹性改善。这种 较高弹性的表皮使光照老化皮肤的变硬得到缓解，并且重要的是去除皱 纹。
本领域技术人员知道采用什么样的成分作为局部可接受的载体作 为本发明的组分。这些包括辅料、如溶剂、表面活性剂、润滑剂、防腐 剂、着色剂、香味剂及诸如此类。
本发明中使用的局部制剂可以包括额外的表面活性剂或分散剂，以 使活性成分均匀分散。优选的组合物包括第二种表面活性剂，这种表面 活性剂包括多元醇和糖的酯，由乙烯氧化物与脂肪酸、脂肪醇、长链烷 基苯酚、长链硫醇、长链酰胺、多羟基化脂肪醇的聚醚以及烷基聚乙二 醇醚缩合的产物，它们的含量为大约2％到6％的重量比。
局部制剂可以包括各种形式的化妆品，包括止汗剂棒、除臭剂棒、 防晒剂、洗面剂、卸妆剂、润发脂、面部凝胶、水包油润湿剂、洗液、 护发剂、香波、调理香波、牙膏以及起泡浴液。
优选的用于油性皮肤的组合物是一种水凝胶形式，最优选的是一种 水性醇类凝胶。这种水凝胶优选用于与痤疮典型相关的油性皮肤。但是 液体悬液、乳液以及霜剂、软膏以及粉末也是可以接受的。
本发明的方法可以包括通过任意适当的药物传递系统将局部制剂 应用于皮肤，包括设计用来改变吸收动力学的贴剂、凝胶、贮库剂、膏 剂、气雾剂以及缓释或延释系统。
本方法中采用的局部制剂可以在另外一种活性成分使用的同时或 之前或随后应用到患红斑或与一种皮肤病相关的炎症反应的病人的皮 肤上，活性成分选自抗生素、抗组胺剂、防腐剂、抗炎症剂、角质层分 离剂、防晒剂及其混合物的组。其它的活性成分可以作为本发明方法中 局部制剂的一部分应用，或者将它们单独用于皮肤。在后面的实践中， 其它的活性成分首先应用到皮肤上，或者在电子转移试剂磷酸酯复合物 之后立刻或短时间内应用，或者将应用的顺序颠倒。
如果本发明的方法中采用的局部制剂包括一种抗生素，抗生素可以 占整个组合物重量百分比的大约0.01％至5％。优选大约0.1％至大约3％。 优选的抗生素包括红霉素，或者来自林可霉素或四环素家族的一种抗生 素。该组合物的优选形式包括生育酚磷酸酯复合物及红霉素或克林霉素 或四环素或其药学上可接受的盐或酯。
本发明的方法中优选的组合物采用的凝胶物质可以根据类型及数 量进行选择，以得到各种粘度的产物。许多凝胶物质可以用于本发的目 的。优选的凝胶物质是纯的微晶纤维素、胶体硅酸镁、羟丙甲基纤维素 及所谓的羟基化乙烯基多聚物，特别是在美国专利第2,798,053号中公 开的物质。这些特别有意思的羟基化乙烯基多聚物，在这里是可以被描 述为由含有一种单烯烃丙烯酸以及大约0.1％至大约10％重量的具有羟 基基团的一种寡糖的聚醚单体混合物形式的其它单体混合物制备的分 子间聚合物，其中的其它单体被丙烯基醚化，所说的每个寡糖分子至少 包含两个丙烯基。商业上可获得的这种类型的分子以Carbopol(卡波姆) 的商标销售。它们被描述为是丙烯酸与大约1％的蔗糖的聚烷基醚交联 形成聚合物，平均每个蔗糖分子上含有大约5.8个烷基基团。这些聚合 物的分子量在1,000,000的数量级。这种聚合物可以从B.F.Goodrich 化学品公司获得，并且以Carbopol.940和Carbopol.941的商标销售。 十分相似的聚合物如Carbopol.1342也是可以接受的。
目前优选的凝胶组合物中包含的凝胶制剂的量可以是占组合物总 重量的大约0.1％到15％重量比，优选的是0.5％至大约3％重量比。
一种类型的制剂可以包括一种两组分系统，其中一个组分包括稳定 形式的抗生素，另一组分包含电子转移试剂的磷酸酯复合物成分。另外 一种类型的制剂包含一种组合物，其中的两种活性成分根据前面介绍的 方法稳定化，并且在常规用于贮存克林霉素或四环素溶液的温度下可以 共存并相对没有变化。可以采用常规的制剂过程制备这种普通形式的局 部制剂。
实施例
以下的实施例是本发明说明性举例。此外，在我们同时申请的国际 专利号PCT/AU01/01476中的实施例的配方可以用于本发明的方法中。
研究实施例1
临床研究证明了生育酚磷酸酯复合物配方在根据本发明的方法治 疗患有痤疮的病人时的疗效。
根据以下配方制备一种生育酚磷酸酯的兼性复合物制剂(TPC2)：
十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯(30％) Carbomer ultrez 3％ 防腐剂DMDMH 三乙醇胺99％ D&C red33(0.4)％ 蒸馏水 10.00 12.00 0.10 0.25 0.02 77.63
对照配方是不含十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯的载体。
适用于治疗痤疮的药物配方可以包括：
(a) 组合物总重量1-10％的十二烷基亚氨基二丙酸生育酚 磷酸酯；
(b) 组合物总重量0.1-10％的Carbomer ultrez3％；
(c) 组合物总重量0.1-10％的三乙醇胺；
(d) 可选的着色剂和防腐剂；和
(e) 全部组合物水溶液的平衡。
方法
在筛选(访问1)中，检查候选病人面部炎症性丘疹的存在。参加 研究的合格病人在面部至少有4个大致相当的炎症丘疹(面部每侧各两 个)，并且在改进的Cook痤疮测量(Cook Acne grading scale)中的 分值为3-5分(见下文)。合格的病人完成一份健康及合格性问卷调查 表，并签署知情同意书。
在基线水平(visit2)，评价病人最少4个大致相当的炎症性丘疹 (在颜色及隆起程度上相当)。用一个计分表对病人的每个丘疹进行损 伤红斑及损伤隆起分级，其中0＝无/平坦，而且10＝严重/很高。用一 个5点计量(见下文的临床分级表)评价每个损伤周围的刺激程度(红 斑和鳞片化)，分级者记录损伤是否消退形成斑疹。完成自我评价调查 表的病人将他们对产品好处的感受进行评价，并接受两种试验物质(一 个是生育酚磷酸酯复合物治疗，另一个是载体对照)。根据预先的随机 安排，一个用在脸的右侧，另一个用在脸的左侧。病人还接受一条Dove 肥皂(由Lever Brothers，USA生产)用于面部清洗，并每天作日记。 病人在离开诊所之前被告知如何使用这些产品，并被告知将产品挤于干 净的指尖上，并在晚上涂在指定的瑕疵上。病人在使用产品后第1天 (visit 3)，第2天(visit 4)以及第5天(visit 5)返回诊所，并 参加如基线确定中介绍的临床分级过程。在最后一次研究访问，病人交 回所有未使用的产品，并完成每日日记。
临床分级表
(a) 改进的Cook痤疮分级表
0 1 2 3 4 面部皮肤不需要完全干净。少数散布的痤疮或丘疹可以存在，但它们只在 近距离检查时方可看到。 存在痤疮或小丘疹，在1-3英尺远可以看到。 涉及到大约1/4的面部区域，有小的丘疹及痤疮。可以看到少数脓疮或大 的显著的丘疹。 涉及大约30％(26-49％)的面部区域，有小的丘疹(13-20)以及小的痤疮。 可以看到少数脓疮或大的显著的丘疹 涉及面部区域的大约1/2，有小的丘疹和大的或小的痤疮。通常有少数脓
5 6 7 8 疮或大的显著的丘疹(如果损伤通常较大，受试者可能有4级严重度，尽 管涉及的面部区域不到1/2)。 涉及超过1/2(51-74％)的面部区域，有大的及小的丘疹和痤疮(如果严重 区域大，较少的面部区域是允许的)。通常存在中等数量的脓疮，其中部分 可能较大。 涉及大约3/4的面部区域，并有脓疮和/或大的破损的痤疮。(如果严重的 区域大，较少的面部区域是允许的。)通常有大量的脓疮，其中部分可能较 大。 涉及＞75％但少于85％的面部区域，其中大部分损伤是丘疹及大的破损的 痤疮。脓疮可能较大且显著。 涉及实际上全部的面部区域。通常可见大的显著的脓疮。损伤通常是高度 炎症性的。可能存在其它类型的痤疮(例如球状的，包括窦状及囊状类型)。
(b)周围皮肤的红斑(pop.没有就该指标进行筛选)
0 1 2 3 4 无 很轻(很难感觉到红肿/水肿) 轻度(可感觉到，但红肿/水肿轻微) 中度(明显的红肿/水肿) 重度(显著的，一致的红肿/水肿)
(c)周围的皮肤鳞屑
0 1 2 3 4 无干燥/鳞屑 轻微干燥(细粉末状，很难感觉到) 轻度/中度干燥(一定数量的粉末状，有一些小的边界) 中度干燥(边界比大部分分级的位点升高，有一些大的、松散贴 附的鳞片) 严重干燥(大部分分级区域上有大的、松散贴附的鳞片，可能有 裂隙)
(d)损伤打分(对比表)
高度 红斑 0＝平坦 0＝无 10＝很高 10＝严重
用配对t-检验将每次访问的临床分级指标与基线相比较。用 Fisher’s LSD ANOVA(方差分析)对治疗组进行比较。对每一个试验配 方按时间创建表示从丘疹到斑疹转换的频数表。将自我评价问卷结果制 表并用Fisher’s LSD ANOVA方法对处理间进行比较。所有的统计比较在 p≤0.05的显著性水平上进行。
结果
在基线及使用试验材料1、2和5天后，评价病人的损伤性隆起和 红斑，以及周围皮肤的鳞片化和红斑。下表列出了临床分级的结果。在 每一个分级时间点对每一指标给出平均分数。
面部检查的结果
TPC2 对照 基线 访问2 第2天 访问3 第3天 访问4 第6天 访问5 基线 访问2 第2天 访问3 第3天 访问4 第6天 访问5 周围的 红斑 0.90 0.40+ 0.60+ 0.45+ 1.00 0.20+ 0.40+ 0.55+ 周围的 鳞片化 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 损伤性 隆起 4.05 3.56+ 2.80+ 0.94+ 4.08 3.88 3.24+ 2.36+ 损伤性 红斑 3.93 3.55+ 2.84+ 1.08+ 4.14 3.89+ 3.15+ 2.31+
+与基线相比在统计学上显著减少(p≤0.05)
丘疹到斑疹的转变频数
该表列出了每个处理从丘疹到斑疹的转换频数。丘疹到的斑疹转换 表示治疗的反应性/痤疮消除的动力学。
访问2 (基线) 访问3 (第2天) 访问4 (第3天) 访问5 (第6天) TPC2 丘疹 20 20 19 11 斑疹 0 0 1 9 对照 丘疹 20 20 20 19 斑疹 0 0 0 1
这一研究结果表明TPC2在减少炎症性痤疮(丘疹和脓疮)的高度 方面显著好于对照载体。这种损伤性隆起的减少的显著差异在研究的第 2天及第6天观察到。TPC2在治疗期的第6天在减少炎症性损伤红肿方 面也显著超过对照。
在治疗的第6天，用TPC2治疗的20个炎症性损伤中的9个(45％) 转变为斑疹。而对照载体处理的20个炎症损伤中只有1个(5％)转变 为斑疹。斑疹被认为是炎症损伤在消除前的最后一个阶段。TPC2看来能 够有助于丘疹和脓庖向斑疹的转换。自我评价问卷表的结果表明，在第 6天时，90％的受试者感觉TPC2在改善丘疹和脓疮方面优于对照。
研究的结果支持本发明的有效性。在急性发作期，重复局部使用含 有TPC2的组合物对于减少隆起、红肿以及炎症性痤疮损伤是一种有效 的治疗。现有的局部痤疮治疗或者通过提高杀菌活性(如苯甲酰过氧化 物)或者角质层分离剂活性(例如水杨酸或视黄醛)来改善炎症性痤疮 损伤。在传统概念中，根据本发明的生育酚磷酸酯兼性复合物没有抗微 生物活性。该组合物具有表面活性以及对角蛋白纤维的直接性作用，可 以减缓角质化过程并防止或抑制角蛋白的在液-固界面(毛囊细胞壁) 上通过一种成胶体作用发生聚集。而且，该制剂可以抑制或调节皮脂的 产生，并抑制自由基的形成或脂肪酸水平的增加。这间接使微生物的营 养缺乏。也有可能生育酚磷酸酯兼性复合物向皮肤中的高通透性引发了 积极的免疫反应，这恢复了皮肤内的动态平衡并抑制产生丘疹的病理学 过程。
本发明的方法在从丘疹阶段向斑疹阶段(痤疮的最后一个阶段)转 换的过程中减少损伤的程度是有效的。
基于这些结果，可以预期其它的电子转移试剂的磷酸酯衍生物可能 具有类似的结果。例如十二烷基亚氨基二丙酸泛醌基磷酸酯；泛醌基磷 酸酯精氨酸复合物；视黄基磷酸酯组氨酸复合物；油烯基亚氨基二戊酸 抗坏血酸磷酸酯；亚麻烯基亚氨基二丁酸生育三烯酸磷酸酯；及棕榈烯 基亚氨基二丙酸P：生育酚P：抗坏血酸磷酸二酯。
研究实施例2
进行本研究来确定生育酚磷酸酯复合物与生育酚乙酸酯，一种安慰 剂和参考对照品相比较，在改善病人红斑的临床指征方面的疗效。
方法
5名女性病人完成了这项研究。表1列出了每名病人的种族、出生 日期及Fitzpatrick皮肤分类。种族信息从每名病人的健康及合格性调 查表中获得。
表1：病人的信息
受试者号码 种族 出生日期 Fitzpatrick分类 002 高加索 05/19/68 II 003 高加索 12/21/58 II 004 高加索 05/03/78 II 006 越南 04/20/63 II 007 高加索 01/24/65 II
*Fitzpatrick皮肤分类基于在一个未受日光曝晒的冬季后，皮肤对最初30 -45分钟日光曝晒的无保护的反应。
I 总是很容易灼伤；从不变黑
II 总是很容易灼伤；很少变黑
III 中度灼伤；逐渐变黑
MED的确定(第1天和第2天)
在访问1中，检查候选病人背部的瘢痕、胎记、痣、白斑、瘢痕疙 瘩、皮肤异常、晒黑、红斑或任何其它的皮肤标记。没有对研究产生干 扰的皮肤病的病人参加该研究是合格的。病人完成一项健康及合格性调 查表，并签署一份知情同意书以及准予发表照片表。
在背部下方确定每名病人的固有的或无保护MED(最小红斑剂量)。 为了确定MED，每名病人的背部下方的七个相邻的无保护皮肤位点接受 大约7次射线照射。每次曝光的能量比前一次曝光的能量增加25％。由 一名临床打分员对各位点出现的即刻红斑、每次曝光完成后的即刻色素 暗化进行检查。
由人工光源提供UV照射，与自然日光谱相比，其具有与紫外范围 接近的光谱输出，用一个单端口的带有150瓦氙弧灯(16S型日光UV 模拟器，Solar Light Co.，费城)的日光模拟器进行照射。通过将UG-5 或UG-11及WG-230的光栅组合(Schott Glass Technologies)放到日 光模拟器的射线光路上形成UVA及UVB辐射。在距离灯箱3英寸的距离 (在这样的距离下辐射可以损伤皮肤)下，灯发射出一个1cm直径的“点” 辐射。用3D-600表(Solar light Co.)测试氙灯泡的辐照，测试在 灯预热至少30分钟后进行。在确定MED之前及每天的辐照前，将UVA/UVB 的辐射输出以MED/hr/cm2为单位记录下来。
在访问2中，大约在访问1辐照完成后大约22-24小时，采用以 下分级表对辐照的位点进行检查。
—无可见的红斑
？有疑问的反应；不清楚
+扩展到边界的红斑(MED)
++红斑，有或无水肿出现
接收最低剂量UV的位点，被确定为该名病人的MED，其产生第一个 具有清晰边界的可感受的红斑反应(+)。
然后在前处理和后处理的阶段，在病人背部下方的相对一侧贴上一 份下面的试验材料。
90/1(3％十二烷基亚氨基二丙酸生 育酚磷酸酯) 按下面的实施例3制备的组分 90/2(1％十二烷基亚氨基二丙酸生 育酚磷酸酯) 实施例3的组分用水稀释到1％的活性 成分 90/3(0.5％十二烷基亚氨基二丙酸 生育酚磷酸酯) 实施例3的组分用水稀释到0.5％的活 性成分 90/4(3％生育酚乙酸酯) 实施例3的组分用生育酚乙酸酯代替十 二烷亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 90/5(安慰剂) 实施例3的组分中不含十二烷亚氨基二 丙酸生育酚磷酸酯 0.1％类固醇霜-参考品对照 商品化的抗炎症产品，其中1克霜剂中 含有1mg的莫米松糠酸盐，霜剂的基质 是己烯乙二醇、磷酸、丙烯乙二醇硬脂 酸盐、steryl乙醇和cetaareth-20、二 氧化钛、辛烯基琥珀酸盐铝淀粉、白蜡、 白石蜡油及纯净水 Banana BoatTM Aloe Vera凝胶-参 考品对照 美国Sun Pharmaceuticals公司的商业 化产品 无剂量的贴—未处理的对照
前处理评价阶段(第2天到第10天)
除了含有Banana BoatTM Aloe Vera凝胶的贴剂是在第3，4，5天 使用之外，连续3天将贴剂应用到背部的一侧(第2天，第3天和第4 天)。所有的贴剂大约贴24小时，然后由临床医师取下。在第6天，由 临床医师将贴剂取下，并用干燥的量规擦拭。试验和未处理的位点接受 1.0MED的UVA/UVB光照射。
在第7天(UV曝光后大约24小时)以及第8、9、10天，对每个测 试位点的红斑进行临床打分，并用Minolta颜色仪(a*)测试来评价皮 肤的颜色。红斑分级的结果用一张对照表进行记录。其中0＝无红色， 10＝亮红色。Minolta颜色仪a*测试用来检测皮肤的红/绿颜色组成。 a*值增加表明红斑或由于血管形成导致红色调的增加。 后处理评价阶段(第3天到第7天)
第3天时，病人背部的一侧接受2.0MED的UVA/UVB(与前处理的 一侧相反)。在UVA/UVB曝光后立刻在受试者的背部下方后处理侧咬合 地贴上治疗剂。贴剂连续使用3天(第3，4，5天)。贴剂在贴了大约 24小时后由临床医师取下。在第4、5、6天对试验部位进行红斑的临床 评价和颜色仪a*测试。在第4、5、7天对病人背部照相。
结果
用Minolta颜色仪测试评价皮肤的颜色(红斑)，并在下面指出的 日子对每个试验部位的红斑进行临床评价。
·前处理：第7、8、9、10天
·后处理：第4、5、6、7天
下表给出了红斑打分和颜色仪测试的结果。对每个测试材料在每个 时间点给出平均分数。平均值的下降表示红斑和红色的改善/下降。
前处理评价 红斑的临床打分 颜色仪(a*) 第7天 第8天 第9天 第10天 第7天 第8天 第9天 第10天 90/1 1.10 0.80 0.30 0.30 9.13 9.40 7.66 8.35 90/2 1.10 0.80 0.40 0.40 11.69 8.69 8.17 8.42 90/3 1.30 0.90 0.60 0.50 12.04 10.11 9.87 9.47 Banana Boat Aloe Vera凝胶 1.60 1.20 0.70 0.70 12.31 9.02 9.04 8.45 90/4 1.50 1.10 0.70 0.70 11.81 10.42 9.08 9.82 90/5 1.60 1.20 0.90 0.90 13.57 11.32 9.66 10.52 类固醇霜 1.10 0.80 0.60 0.50 11.87 10.45 10.19 9.53 无剂量的贴剂 1.60 1.20 0.90 0.80 11.64 10.32 9.64 9.61
后处理评价 红斑的临床打分 颜色仪(a*) 第4天 第5天 第6天 第7天 第4天 第5天 第6天 第7天 90/1 2.60 1.70 1.20 1.10 12.23 10.98 11.45 10.54 90/2 2.60 1.70 1.40 1.20 14.94 13.36 9.20 8.92 90/3 2.60 1.90 1.70 1.50 13.67 11.62 10.64 10.75 Banana Boat Aloe Vera凝胶 2.80 2.50 2.63 1.80 13.54 12.00 12.59 12.60 90/4 2.60 2.70 2.50 1.80 15.09 13.12 12.07 10.30 90/5 2.80 2.80 2.50 1.80 14.99 12.11 11.03 9.68 类固醇霜 1.40 1.10 0.80 0.80 9.45 6.67 7.57 8.55 无剂量的贴剂 2.60 2.50 2.25 1.75 14.84 10.76 8.20 9.22
讨论
前处理
与用Banana Boat Aloe Vera凝胶、安慰剂、3％生育酚乙酸酯及 暴露在UV光下的未处理对照位点相比，在1.0MED的UV射线照射前用 3％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯(生育酚磷酸酯复合物)、1％ 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯(生育酚磷酸酯复合物)、0.5％ 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯(生育酚磷酸酯复合物)及类固醇 霜剂连续处理3天治疗背部皮肤的分值较低。最早在第7天(UV照射后 24小时)到第10天之间试验材料之间红色的程度是很明显的。到第9 天(UV照射后72小时)，在减少红斑方面，3％十二烷基亚氨基二丙酸 生育酚磷酸酯和1％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯优于0.5％十 二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯及类固醇。
在第9天，与用Aloe Vera凝胶、安慰剂、3％生育酚乙酸酯、0.5 ％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯、类固醇膏和未处理的位点相 比，用3％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯及1％十二烷基亚氨基 二丙酸生育酚磷酸酯处理的位点具有较低的颜色仪a*的平均读数。
后处理
背部皮肤在2.0MED紫外光照射后，与用Aloe Vera凝胶、安慰剂、 3％生育酚乙酸酯及未处理的对照相比，用3％十二烷基亚氨基二丙酸生 育酚磷酸酯、1％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯、0.5％十二烷基 亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯后处理的红斑的分值较低。最早在第4天， 试验材料之间的红色程度的差异就很明显了。在减少红斑方面，类固醇 霜超过了所有的样品。在第4天至第7天，3％十二烷基亚氨基二丙酸 生育酚磷酸酯及1％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯在减少红斑方 面优于0.5％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯。用类固醇霜及1％ 生育酚磷酸酯复合物处理的试验位点与处理位点及未处理的对照位点 相比，颜色仪a*值的平均读数较低。
结论
这一实施例表明，电子转移试剂的磷酸酯衍生物的复合物例如十二 烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯可以防止及治疗紫外光诱导的红斑。
根据这些结果，可以预期其它电子转移试剂的磷酸酯复合物也会出 现类似的结果，例如十二烷基亚氨基二丙酸泛醌基磷酸酯；泛醌基磷酸 酯精氨酸复合物；视黄基磷酸酯组氨酸复合物；油烯基亚氨基二戊酸抗 坏血酸磷酸酯；亚麻烯基亚氨基二丁酸生育三烯酸磷酸酯；和棕榈烯基 亚氨基二丙酸P：生育酚P：抗坏血酸磷酸二酯。
实施例3
根据以下配方制备本发明的一种用于治疗或预防日光灼伤引起的 红斑或炎症的前处理和后处理抗皮肤红斑产品：
成分 ％WW 供应商 A) 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚 磷酸酯-30％ 10.00 Vital Personal Care Specialities Inc. Ultrez卡波姆-3％ 12.00 B.F.Goodrich 蒸馏水 q.s.100％ B) 三乙醇胺-99％ 0.25％ Union Carbide 含防腐剂和颜料的蒸馏水 40.13
实施例4
按以下方法制备用于本发明的方法的霜剂：
A相 W/W 去离子水 61.95％
甘油 EDTA三钠 卡波姆(Carbopol Ultrez 10)2 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯1 5.00 0.05 0.50 7.50 B相 Cetearyl乙醇(和)Ceteareth-20(Phoenoxol T)3 硬脂酸甘油酯(Emerest 2400)4 豆蔻酸异丙酯(Pelemol IPM)3 十六烷基己酸乙酯(Pelemol 168)3 isocetyl异十六(烷)基山嵛酸酯(Pelemol ICB)3 异十六烷基榆树酸酯(Cetiol J-600)4 二甲聚硅氧烷(Dow 200，100 cSt.)5 2.00 1.00 5.00 3.50 3.50 3.00 0.50 C相 去离子水 三乙醇胺(99％) 5.00 0.50 D相 尼泊金甲酯丙二醇(和)Diazolidinyl尿素(和) 尼泊金丙酯(Germaben II)6 1.00 100.00％
步骤：
步骤：将A相中除卡波姆和十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯以 外的成分合并。当得到溶液后，将卡波姆分散到溶液中。开始将A相加 热到70-75℃，并充分搅拌。在摆动搅拌下将十二烷基亚氨基二丙酸生 育酚磷酸酯分散在卡波姆胶水中。将B相的成分合并，然后加热到75 -80℃，并充分搅拌。当A相在70-75℃均一以及B相在75-80℃均 一后，将B相加入A相并充分搅拌。使AB相冷却到50℃，然后将C相 溶液加到AB相中，连续充分搅拌ABC直至达到45℃。将D相加入到ABC 中，连续充分搅拌直至达到35℃。
1. Vital PC，公司
2. B.F.Goodrich，公司
3. Phoenix Chemical，公司
4. Cognis，公司
5. Dow-Corning，公司
6. ISP有限公司
研究实施例5
进行了一次八周的双盲载体对照试点研究来评价包含生育酚磷酸 酯复合物的局部疗法在改善光损伤皮肤的外观的作用。十名女性受试者 完成了这项试点研究。
步骤及方法
在访问1(筛选)中，候选的受试者完成了一项健康及合格性调查 表，并签署了准予发表照片表。根据以下类别检查了受试者的研究合格 性标准。
Fitzpatrick皮肤分类(I-IV型合格)
基于在没有阳光曝晒的一个冬季之后对最初30-45分钟太阳曝晒 的无皮肤保护的反应。
I 总是容易灼伤；从不晒黑
II 总是容易灼伤；很少晒黑
III 中度灼伤；逐步晒黑
IV 少量灼伤；总是晒黑
V 很少灼伤；过多地晒黑
VI 从不灼伤；色素化很深
修订的Glogau分类[面部光损伤](I-II类合格)
I 轻微：无角质化或瘢痕；少量皱纹
H 中度：早期光化角质化—略微黄色的皮肤；早期皱纹—平行 的微笑线
III较重：光化角质化—明显的黄色皮肤；变色及毛细管扩张； 皱纹—放松时存在
IV 严重：光化角质化；出现皮肤癌；皱纹—大多数光化的、重 力的、动态来源的皮肤松弛(laxa)。
符合研究合格标准的受试者进行一个3-7天的清洗期。在这段时 间中，不可在脸上使用润湿性产品。
合格的受试者回到诊所作第2次访问(基线)。参加后面的临床分 级及操作步骤的受试者：
◆ 对整个面部的客观刺激(红斑、水肿、鳞片化/皮肤干燥、 疹)以及主观刺激(灼伤、瘙痒、叮咬、麻刺感、紧绷感)进行评 价。结果用下面的打分等级记录。0＝无；1＝轻微；2＝中度；3＝ 严重。
◆ 采用对照等级表在特定的部位对以下疗效(衰老)指标进 行打分(括号内列出等级的极值)。
◆ 细线—左眼侧区域(0＝无，10＝严重)
◆ 皱纹—左眼侧区域(0＝无，10＝严重)
◆ 毛孔大小—面颊(0＝小，10＝大)
◆ 斑驳色素化—面部(0＝无，10＝严重)
◆ 总体皮肤外观—面部(0＝健康，10＝不健康)
◆ 采取重复三次的掐捏回复测试来确定皮肤的弹性。时间测量 结果记录到最接近的百分之一秒。
◆ 制作左眼侧区域的硅胶树脂复制品(Crow’s feet)来评估皮 肤纹理的改变。
◆ 对每名受试者的面部左侧照相
受试者根据预先确定的随机化过程被分配采用试验材料产品A(实 施例4中的面霜)或产品B(载体对照：乳液系统)。将适当的试验材料 分发给受试者并且告知他们每天早晨和晚上清洗后将试验材料用于脸 上。分配使用产品A的受试者还得到一种润湿剂在每次使用试验材料后 使用。向每名受试者提供一本日记来记录试验材料应用的次数和意见。
受试者在使用试验材料4周(访问3)及8周(访问4)后返回诊 所。在每次访问中，所有的临床分级、照相及硅胶树脂复制品都根据基 线测量时的描述进行。受试者完成一份自我评价问卷表。在访问4完成 时，受试者将未用的试验材料及完成的日记交回到诊所。
采用配对t-检验在p≤0.05的显著性水平上对第4周和第8周的 临床分级的平均分数和掐捏回复试验结果与基线水平进行统计学比较。 计算所有指标从基线改变的平均百分比。用ANOVA配对比较(Fisher’s LSD)对试验材料和载体对照进行比较。对于第4周和第8周的自我评 价调查表的反应，计算每一问题的反应平均值及标准差。
结果
在基线时和使用试验材料4-8周后，受试者参加面部的临床分级 以及掐捏回复测试。表2为疗效分级的结果，包括掐捏回复测试及刺激 指标分级，该表显示了每一打分时间点的平均分数。
根据四级打分对刺激指标进行分级，其中0＝无；1＝轻微；2＝中 度；3＝严重。根据对照表对疗效指标进行评价，其中0代表阳性分数， 10代表阴性分数。
表2：临床打分和掐捏回复测试的平均分数
产品A(n＝7) 产品B(n＝3) 基线 第4周 第8周 基线 第4周 第8周 刺激 红斑 0.14 0.00 0.14 0.33 0.33 0.33 肿胀 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 鳞片化 0.00 0.00 0.00 0.00 0.67 0.00 灼伤 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 蛰刺 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 瘙痒 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 紧度 0.14 0.00 0.00 0.00 0.33 0.00
麻刺 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 皮疹 0.00 0.00 0.14 0.00 0.00 0.00 疗效 细线 4.07 3.14↓ 2.43↓ 3.50 3.33 3.25 皱纹 3.39 2.96↓ 2.36↓ 3.67 3.58 3.25 毛孔大小 6.18 5.57 4.68↓ 4.25 4.08 4.00 斑驳色素 沉着 3.82 3.57 3.14 3.50 3.50 3.58 皮肤总体 外观 5.46 4.68↓ 3.68↓ 6.67 6.58 6.17 掐捏回复 (秒) 1.89 1.56↓ 1.46↓ 1.87 1.94 1.81
↓表示与基线相比在统计学上显著降低(p≤0.05)。
基于与基线相比的平均改变的统计学比较，表明在试验材料中存在 以下显著的差异：
·产品A与产品B相比在皮肤总体外观上在第4周和第8周有较 显著的下降(改善)。
在第4周和第8周，受试者完成自我评价调查表。通过给每个反应 选项分配一个如下数值：1＝强烈不同意；2＝有点不同意；3＝既不同 意也不反对；4＝有些同意；5＝强烈赞同。计算每个问题的反应平均值。
表3列出了计算的调查表平均反应值的结果。请注意高于3.0的平 均值代表一个平均的阳性反应。
表3：问卷调查反应的平均分数
产品A(n＝7) 产品B(n＝3) 第4周 第8周 第4周 第8周 与研究开始时相比对细线和皱 纹的总体外观的改善 4.00 4.00 2.67 3.33 与研究开始时相比 产品对皮肤颜色不均一的改善 4.00 3.71 3.00 3.33 与研究开始时相比 产品使我的毛孔缩小的程度 4.00 3.71 3.33 3.00
根据平均分的统计学比较表明，两种试验材料在问卷调查反应上没 有统计学上的显著差异。
讨论及结论
研究结果表明试验产品(A)对细线和皱纹的外观及健康皮肤的外 观在第4周和第8周有显著的改善。在斑驳色素沉着方面没有显著的改 变。第8周时，试验材料与基线值相比改善了面部毛孔的外观。载体对 照(产品B)在两次访问中，在任一参数上都没有显著的改善。
掐捏回复试验被用来评价皮肤弹性的改变。产品A在第4周和第8 周访问时与基线值相比在掐捏回复时间上有显著地改变。产品B在两次 访问中与基线相比在改善掐捏回复时间上没有作用。两个产品在两次访 问时在增加主观和客观刺激方面都没有显著作用。
尽管产品A在改善细线、皱纹的外观上有临床改善作用，但第4周、 第8周时在基线制作的硅胶树脂复制品没有灵敏地检测到这些改变。这 一矛盾可以由以下事实来解释。产品A在最远端的边缘柔化细线和皱纹 的外观。这可以通过带有放大镜的环形灯在临床上观察到。相反，复制 品分析方法时被设计用来检测在细线和皱纹的全部长度内出现的改变。 产品A产生的细微的细线和皱纹改变用硅胶树脂复制品方法不能被检测 出来。
此外，第4周和第8周时在基线进行的半脸照相没有捕获到使用产 品A产生的细线和皱纹的改善。照相机和受试者间的焦距长度太大，不 能捕获使用产品A对远端边缘带来的细微的改变。
这项试点研究的有利结果表明十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸 酯改善了细线、皱纹和光照损伤的皮肤的弹性。与基线相比，十二烷基 亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯改善了测试组的外观。进一步，十二烷基亚 氨基二丙酸生育酚磷酸酯在受试者中没有出现主观或客观的皮肤刺激 反应。
基于这些结果，可以预期其它的电子转移试剂的磷酸酯衍生物可以 产生类似的结果。例如，十二烷基亚氨基二丙酸泛醌基磷酸酯；泛醌基 磷酸酯精氨酸复合物；视黄基磷酸酯组氨酸复合物；油烯基亚氨基二戊 酸抗坏血酸磷酸酯；亚麻烯基亚氨基二丁酸生育三烯酸磷酸酯；和棕榈 烯基亚氨基二丙酸P：生育酚P：抗坏血酸磷酸酯。
实施例6
在本实施例中，用本发明的方法治疗与热灼伤有关的红斑和炎症症 状。
一名受试者的腋下擦在了一个热的排气管上，产生疼痛的红色伤 痕。大约100mm×40mm。他在10分钟内使用了实施例4中的霜剂，轻 轻地从四周向中间涂布。令人惊讶地，疼痛在30秒内缓解，并没有形 成水泡。在二天内，烫伤痊愈。而且用裸眼几乎很难发现烫伤的部位。
实施例7
在这个例子中，本发明的方法被用来治疗皮炎引起的红斑和炎症症 状。
一名皮炎患者的手臂、脖颈及胸部均受到影响。用实施例4的霜剂 治疗。令人惊讶地，瘙痒、刺激以及鳞片化在用药后1天内显著减轻。 患者观察到特别是在曾出现皲裂性皮炎的地方有明显的改善。在每日使 用连续一周后，该病完全治愈。以至于在整个区域内的皮肤刺激和红斑 都看不到了。患者十分高兴，在多年十分讨厌的刺激和皮肤皲裂后，她 的症状令人惊讶地消失了。
实施例8
在这个实施例中，本发明的方法被用来治疗与脂溢性皮炎有关的红 斑和炎症症状。
一名脂溢性皮炎患者的炎症在过去的三周时间内变得越来越广泛， 用涂药器在患者的头皮部位涂布0.5ml茶树油和30g的实施例4中的 霜剂。用涂药器轻轻地摩擦将霜剂无痛地但足够吸收地应用到患病部 位。过夜后，瘙痒、鳞片化及感染被消除了。令人惊讶地，其它的炎症 性症状包括红斑也消失了。在几周内症状没有复发。当症状的确出现时， 再用上述混合物过夜治疗，它们又快速减退。
实施例9
在这个实施例中，本发明的方法被用来治疗昆虫叮咬产生的红斑和 炎症症状。
一名被叮咬的患者在小腿处大约60mm×50mm的区域内出现严重 的水泡和炎症反应。在口服抗组胺药(180mg盐酸菲索那汀nocte)及 局部皮质类固醇(0.5％乙酸皮质醇)进行治疗后，改善作用不明显。 第二天，患者用实施例4的的霜剂代替了局部可的松软膏，并持续进行 每日治疗。使用实施例4的膏剂后一天，患者发现水泡减小。重要的是， 在使用实施例4的霜剂后3天伤处的瘙痒明显增加(痊愈及血液循环改 善的标志)，水泡及炎症已经消退。水泡在另外的7天内吸干，受损的 皮肤脱落，留下皮肤色素的微弱改变。
实施例10
在这个实施例中，本发明的方法被用来治疗热烫伤引起的红斑和炎 症症状。
一名患者因熔化的塑料粘在皮肤上导致3-4mm深、12mm直径的烫 伤。形成的伤痕的直径为25 mm。患者将这只手腕在流动的冷水中浸了 3-5分钟，在除去水之后，使用实施例4的霜剂。3分钟后，所有的疼 痛感消失，6小时内红斑消失。烫伤处用实施例4的霜剂保持湿润并用 绷带包裹3天。在创伤处没有出现水泡，但仍有一处凹陷，并最终形成 结痂。在后面的2周内偶尔使用该霜剂，2周后结痂消失，留有一个伤 痕。伤痕不是瘢痕疙瘩，或很容易看出来，而且没有出现表皮增厚。
实施例11
在这个实施例中，用本发明的方法治疗酒糟鼻引起的红斑及炎症症 状。
第一名患者在面颊上患有持续的酒糟鼻已经至少5年了，在症状最 严重的夏天，使用实施例4的霜剂2周。尽管症状仍然明显，但出现了 很明显的改善。另外第2名有类似病因的患者在每日使用实施例4的霜 剂后6周内可见症状完全消失。
实施例12
在这个实施例中，采用本发明的方法治疗日光灼伤的症状。
一名皮肤被日光严重灼伤并对接触很敏感的病人使用实施例4的霜 剂，在创伤后15分钟，令人惊讶地，疼痛在几分钟内缓解，而令人惊 讶的是，通常在这种灼伤的情况下出现的表皮剥脱没有发生。
实施例13
在这个实施例中，采用本发明的方法来治疗雀斑。
一名受试者的面颊上有一个大的雀斑，在一个月的时间内，在雀斑 处局部使用实施例4的霜剂，治疗后仅可分辩出雀斑与背景的边界，但 其颜色变淡以致不经意观察时不明显。这是一个令人惊讶的结果，因为 这个有问题的雀斑已经存在了超过20年。
实施例14
在这个实施例中，一名深色皮肤的受试者身上有一个锐利和出血的 割伤。大约30mm长。在用绷带将伤口边缘拉合之前用实施例4的霜剂 敷在伤口上。令人惊讶地，第二天伤口不再显现典型的红色且不再需要 绷带使伤口保持在一起。更令人惊讶的是这种炎症反应后典型的瘢痕没 有出现。并且这种瘢痕周围的色素沉着也没有出现。
制备以下的药物组合物，其适用于本发明的方法。在下面的实施例 中，“VPCS”指“重要的个人护理服务”。
药物组合物实施例15
按以下配方制备依照本发明的洗液，用于治疗痤疮引起的红斑以及 炎症反应。将以下成分混合。
成分 w/w百分比 十六烷基醇 C12-15乙醇苯甲酸酯 羟基茴香醚丁酸酯 PEG-100硬脂酸酯 水，去离子水或蒸馏水 丙二醇 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 丙酮 0.75 5 0.1 0.25 70.4 3.0 10.5 10.0
可选地，该组合物也可以包含一种抗生素，例如大约1％(w/w)的 克林霉素盐酸盐。进一步的选择是准备第二个容器，包含溶于适当溶剂 (优选水或乙醇)中的克林霉素盐酸盐溶液(组合物总重量的1％w/w)。 使用的溶剂的量可以将大约2克的克林霉素盐酸盐溶解在大约3cc的 溶剂中。两个容器可以放在一个单独的可销售的包装内，包括一份应将 两个容器的成分在组合物应用到皮肤前充分混和的说明书。
对于每只3cc的第二个容器中的溶液，第一个容器中包含大约20 克的组合物。另一种方法包括将第一个容器中的组合物和第二个容器中 克林霉素溶液依次使用，使得两部分组分在皮肤上混和。
药物组合物实施例16
根据本发明治疗痤疮引起的红斑和炎症的方法中使用的霜剂通过 将以下成分混和而生产。
成分 W/w百分比 十六烷基硬脂酰乙醇酯 C12-15乙醇苯甲酸酯 羟基茴香醚丁酸酯 PEG-100硬脂酸酯 水，去离子水或蒸馏水 丙二醇 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 丙酮 1.25 5 0.01 0.85 69.1 3 10.5 10
可选地，该组合物也可以包含一种角质分离剂，例如大约1％w/w 量的水杨酸。
药物组合物实施例17
根据本发明治疗痤疮引起的红斑的方法中使用的凝胶通过将以下 组分合并而制备。
成分 W/w百分比 水，去离子水或蒸馏水 Veegum.RTM.(R.T. Vanderbilt Co.) 羧基乙烯基聚合物(酸) 二异丙醇胺 乙醇，200度 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 50.65 1.5 1 0.75 30.1 15
可选地，该生育酚磷酸酯复合物凝胶组合物也可以包含一种抗生 素，例如大约2％w/w的克林霉素盐酸盐。进一步的选择是在第二个容 器中含有制备的克林霉素磷酸酯(凝胶总重量的3％w/w)。
药物组合物实施例18
用林可霉素代替实施例15-17中的克林霉素或水杨酸。
药物组合物实施例19
用四环素代替实施例15-17中的克林霉素或水杨酸。
药物组合物实施例20
将15mg的Carbomer加入到蒸馏水中(495mg)并搅拌。继续搅 拌大约45分钟。加入溶于蒸馏水(4.9ml)中的氢氧化钠(4.09mg) 并继续搅拌10分钟。向搅拌的溶液中加入乙醇(150ml)及甲基水杨 酸(1mg)，然后加入十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯(50％水溶 液)(400mg)及蒸馏水(80ml)。搅拌得到的混合物直到形成均匀的 凝胶。将20g的凝胶样品与溶于蒸馏水(3ml)的克林霉素(800mg) 溶液混和，形成一种凝胶，每克凝胶含有大约17g TPC及34.4mg克林 霉素盐酸盐。该凝胶适用于按本发明治疗痤疮引起的红斑和炎症的方 法。
药物组合物实施例21
根据实施例20的步骤，制备以下根据本发明治疗与痤疮有关的红 斑和炎症的方法中包括四环素的凝胶制剂。
成分 W/w百分比 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 四环素 乙醇 PEG-8癸酸酯 胶体mg硅酸铝 羟乙基甲基纤维素 柠檬酸 水 20 2 20 6 2.5 0.75 0.05 适量
得到的产物具有良好的稳定性，并且对治疗痤疮引起的红斑和炎症 反应有效。
药物组合物实施例22
根据以下配方制备依照本发明用于治疗痤疮引起的红斑和炎症反 应的方法中的液体凝胶组合物。
成分 W/w百分比 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 维生素A Carbomer.RTM.940 氢氧化钠调节至需要的pH 水 15 0.5 1 适量 适量
本发明的组合物可以用于折磨痤疮患者的皮肤。可定期使用一段时 间直到痤疮引起的红斑和炎症得到控制。优选的治疗方案包括每天使用 该组合物1至4次。
化妆品实施例23
按以下配方制备根据本发明用于治疗或预防日光灼伤引起的红斑 或炎症的方法中的一种防晒剂洗液。
成分 ％w/w 供应商 A) Brij 72(POE 2硬脂醚) Emerest 132(硬脂酸) Pelemol PDD(丙二醇二辛酸酯/辛酸酯) Drakeol 9(LT矿物油) Brij 721(POE 21硬脂醚) 辛基对甲氧基肉桂酸 Benzophenane-3 Dicorning 200 Fluid(二甲硅油) Propyl Paraben 0.5 2.0 10.0 9.0 1.0 7.0 2.0 1.0 0.1 Unichema Americas Cognis Phoenix Penreco Uniqema Americas B) Cabopol Ultrez 10混悬液3％ 水 5.0 10.0 C) TEA99％ 蒸馏水 甲基paraben 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 -40％，含DMDMH 蒸馏水适量 1.2 10.0 0.25 7.5 33.45
A和C分别加热到80℃，将A加入到C中，同时用匀浆器混和2-3 分钟。将混合物从匀浆器中取出，加入B(已经被加热到70℃)，然后 将产物冷却到室温。
化妆品组合物实施例24
根据以下配方制备依照本发明的用于治疗或预防由牙龈炎引起的 红斑及炎症的方法中的牙膏。
成分 ％w/w 供应商 A) 山梨醇USP 40％十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸 酯 15.0 7.5 B) 甘油USP 96％ 三氯生 糖精钠USP 40/60目 Veegum D-颗粒 薄荷油 Stepanol WA/100(十二烷基硫酸钠) 10.0 0.3 0.2 2.0 1.1 2.2 Firmenich C) Veegum HF-6％(Ag/Al硅酸盐) 蓝色1号FD+C(0.6％) 16.64 0.06 D) Na-CMC 7 H 5％ 45.0
将A中的组分合并在一起，然后将B中的组分加入到A中并混和至 均一。然后加入C并混和至均一，最后，缓慢地加入D并混和至均一。
加入适量柠檬酸调节pH至5.9至6.3。
A和B分别加热到70℃，然后将A加入到B中，将混和物冷却至25 ℃，然后加入C，调节pH。
实施例25
采用上面的实施例19中的步骤生产以下的抗炎症吸手液和浴液组 合物，用于根据本发明的治疗或预防炎症的方法。
成分 ％WW 供应商 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯-30％ 5.0 VPCS 抗坏血酸钠磷酸酯(SAP)95-99％ 1.5 BASF 羟乙基纤维素 0.5 HERCULES 含防腐剂、颜料的去离子水 q.s.ad 100％
实施例26
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防紫外线引起的红斑的 方法的抗炎症洗面液。
成分 ％WW 供应商 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯-30％ 3.0 VPCS 抗坏血酸钠磷酸酯(SAP)99％ 2.1 BASF 羧甲基纤维素钠-7 HF 5％ 35.0 DOW 含防腐剂、颜料的去离子水 q.s.ad 100％
实施例27
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防光照老化的方法中的 洗面霜。
成分 ％WW 供应商 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯-30％ 7.0 VPCS 十二烷基亚氨基二丙酸抗坏血酸磷酸酯(LAAP) 6％ 15.0 VPCS Natrasol 250 HHR-4％ 42.00 防腐剂，颜料、芳香剂DEI，去离子水 q.s.ad 100％
实施例28
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防日光灼伤引起的红斑 和炎症的方法的洗液。
成分 ％WW 供应商 A) Brij 72-POE 2硬脂醚 0.5 Uniqema Americas Emerest 132(硬脂酸) 2.0 Cognis Pelemol(PDD)-(丙二醇二辛酸酯 /辛酸酯) 10.0 Phoenix Drake oil 9(LT矿物油) 9.0 Penreco Brij 721(POE 21硬脂醚) 1.0 Uniqema Americas 辛基对甲氧基肉桂酸 7.0 ISP Benzophenane-3 2.0 ISP Dow Corning 200 Fluid(二甲硅 油) 1.0 Dow Corning Propyl Paraben 0.1 Clariant Corp. B) Cabopol Ultrez 10混悬液3％ 5.0 B.F.Goodrich 蒸馏水 7.5 C) TEA99％ 1.2 Union Carbide 甲基paraben 0.25 Clariant Corp. 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷 酸酯-30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％
A和C分别加热到80℃，B加热到70℃。将A加入到C中，用匀浆 器混和2-3分钟。将混合物从匀浆器中取出，正常搅拌并加入B，然后 将产物冷却到室温。
实施例29
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防因自由基导致的皮肤 损伤引起的红斑和炎症的方法中的吸手液和浴液。
成分 ％WW 供应商 A) Brij 72-POE 2硬脂醚 0.5 Uniqema Americas Emerest 132-硬脂酸 2.0 Cognis Pelemol PDD-丙二醇二辛酸酯/辛 酸酯 10.0 Phoenix Drake oil 9-LT矿物油 9.0 Penreco Brij 721-POE 21硬脂醚 1.0 Uniqema Americas 辛基对甲氧基肉桂酸 5.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅 油 1.0 Dow Corning Propyl Paraben 0.1 Clariant Corp. B) Cabopol Ultrez 10混悬液3％ Escalol 577 5.0 5.0 B.F.Goodrich ISP 蒸馏水 7.5 C) TEA99％ 1.2 Union Carbide 蒸馏水 12.5 甲基paraben 0.25 Clariant Corp. 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷 酸酯-30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％
A和C分别加热到80℃，B加热到70℃。将A加入到C中，用匀浆 器混和2-3分钟。将混合物从匀浆器中取出，加入B，然后将产物冷却 到室温。
实施例30
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防日光灼伤引起的红斑 和炎症的方法中的保护性洗液。
成分 ％WW 供应商 A) Brij 72-POE 2硬脂醚 0.5 Uniqema Americas Emerest 132-硬脂酸 2.0 Cognis Pelemol PDD-丙二醇二辛酸酯/ 辛酸酯 10.0 Phoenix Drake oil 9-LT矿物油 9.0 Penreco Brij 721-POE 21硬脂醚 1.0 Uniqema Americas Escalol 567 6.0 ISP Benzophenone-3 2.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅 油 1.0 Dow Corning Propyl Paraben 0.1 Clariant Corp. B) Cabopol Ultrez 10混悬液3％ 5.0 B.F.Goodrich 蒸馏水 7.5 C) TEA-99％ 1.2 Union Carbide 蒸馏水 12.5 甲基paraben 0.25 Clariant Corp. 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷 酸酯-30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％
步骤
A和C分别加热到80℃，B加热到70℃。将A加入到C中，用匀浆 器混和2-3分钟。将混合物从匀浆器中取出，正常搅拌并加入B，然后 将产物冷却到室温。
实施例31
根据以下配方制备本发明中用于治疗的皮肤洗液。
成分 ％WW 供应商 A) Brij 72-POE 2硬脂醚 0.5 Uniqema Americas Emerest 132-硬脂酸 2.0 Cognis Pelemol PDD-丙二醇二辛酸酯/辛酸酯 10.0 Phoenix Drake oil 9-LT矿物油 9.0 Penreco Brij 721-POE 21硬脂醚 1.0 Uniqema Americas Escalol 587 5.0 ISP Benzophenone-3 2.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning Propyl Paraben 0.1 Clariant Corp. B) Cabopol Ultrez 10混悬液3％ 5.0 B.F.Goodrich 蒸馏水 7.5 C) TEA-99％ 1.2 Union Carbide 蒸馏水 12.5 甲基paraben 0.25 Clariant Corp. 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯- 30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％
步骤
A和C分别加热到80℃，B加热到70℃。将A加入到C中，用匀浆 器混和2-3分钟。将混合物从匀浆器中取出，加入B，然后将产物冷却 到室温。
实施例32
根据以下配方制备本发明中用于治疗的水包油乳液。
成分 ％WW 供应商 A) Brij 72-POE 2硬脂醚 0.5 Uniqema Americas Emerest 132-硬脂酸 2.0 Cognis Pelemol PDD-丙二醇二辛酸酯/辛酸酯 10.0 Phoenix Drake oil 9-LT矿物油 9.0 Penreco Brij 721-POE 21硬脂醚 1.0 Uniqema Americas Escalol 557 5.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning Propyl Paraben 0.1 Clariant Corp. B) Cabopol Ultrez 10混悬液3％ 5.0 B.F.Goodrich 蒸馏水 7.5 C) TEA-99％ 1.2 Union Carbide TiO2 2.0 Tayka 蒸馏水 12.5 甲基paraben 0.25 Clariant Corp. 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯- 30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％
A和C分别加热到80℃，B加热到70℃。将A加入到C中，用匀浆 器混和2-3分钟。将混合物从匀浆器中取出，加入B，然后将产物冷却 到室温。
实施例33
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防皱纹的水包油乳液。 成分 ％WW 供应商 A) Brij 72-POE 2硬脂醚 0.5 Uniqema Americas Emerest 132-硬脂酸 2.0 Cognis Pelemol PDD-丙二醇二辛酸酯/辛酸酯 10.0 Phoenix Drake oil 9-LT矿物油 9.0 Penreco Brij 721-POE 21硬脂醚 1.0 Uniqema Americas Escalol 597 10.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning Propyl Paraben 0.1 Clariant Corp. B) Cabopol Ultrez 10-混悬液3％ 5.0 B.F.Goodrich 蒸馏水 7.5 C) TEA-99％ 1.2 Union Carbide 氧化锌 2.0 Z-COTE--BASF 蒸馏水 12.5 甲基paraben 0.25 Clariant Corp. 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 -30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％
A和C分别加热到80℃，B加热到70℃。将A加入到C中，用匀浆 器混和2-3分钟。将混合物从匀浆器中取出，正常搅拌并加入B，然后 将产物冷却到室温。
实施例34
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防衰老皱纹线的油包水 乳液。
成分 ％WW 供应商 A) Cetiol OE-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker padimate 0 7.0 ISP Avobenzone 2.0 Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B) 硫酸镁 0.3 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸 酯-30％ 6.67 VPCS 抗坏血酸钠磷酸酯(SAP)-95-99 ％ 1.0 BASF 蒸馏水 q.s.100％ C) Germall II 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例35
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防干燥皮肤相关或导致 的红斑和炎症的油包水洗手液和浴液。
成分 ％WW 供应商 A ) Cetiol OE-Di-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker 三乙醇胺水杨酸盐 7.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B ) 硫酸镁 0.3 MT 150 W 5.0 Tayca 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯- 30％ 3.33 VPCS 十二烷基亚氨基二丙酸抗坏血酸磷酸酯 -6％ 33.3 3 VPCS 抗坏血酸钠磷酸酯(SAP)-95-99％ 1.0 BASF 蒸馏水 q.s.100％ C ) Germall II 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例36
根据以下配方制备本发明中用于治疗方法中的皮肤防护用油包水 乳液。
成分 ％WW 供应商 A) Cetiol OE-Di-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B) 硫酸镁 0.3 氧化锌 5.0 Z-COTE-BASF 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯 -6％ 10.0 VPCS 蒸馏水 q.s.100％ C) Germall II 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例37
根据以下配方制备本发明中治疗方法中的面部皮肤用的油包水乳 液。抗坏血酸磷酸酯复合物使皮肤有光泽。
成分 ％WW 供应商 A) Cetiol OE-Di-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker 氨基苯甲酸 7.0 ISP 胡莫柳酯 1.0 Witco Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B) 硫酸镁 0.3 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸 酯-30％ 5.0 VPCS 十二烷基亚氨基二丙酸抗坏血酸磷 酸酯-30％ 5.0 VPCS 蒸馏水 q.s. 100％ C) Germall II 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例38
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防最常见的皮肤疾病包 括湿疹的用于日光防护的油包水乳液。
成分 ％WW 供应商 A) Cetiol OE-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker 苯基苯咪唑磺酸 7.0 ISP Cinoxate 2.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B) 硫酸镁 0.3 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯和 十二烷基亚氨基二丙酸抗坏血酸磷酸酯 -30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 44.7 C) Germall II 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例39
根据以下配方制备本发明中用于促进皮肤健康的方法中采用的油 包水乳液。
成分 ％WW 供应商 A) Cetiol OE-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker Padimate 0 7.0 ISP 二羟苯酮 2.0 ISP Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B) 硫酸镁 0.3 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸 酯-30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 44.7 C) Germall II 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例40
根据以下配方法制备本发明中用于治疗或预防酒糟鼻引起的红斑 或炎症的方法中用于全身保护的油包水乳液。
成分 ％WW 供应商 A) Cetiol OE-二-N-辛基醚 23.0 Cognis Dehymuls PGPH 5.0 Cognis 蜂蜡 0.5 Stahl & Pitsch 硬脂酸锌 0.5 Whittaker 辛基对甲氧基肉桂酸 7.0 ISP 甲基邻氨基苯甲酸酯 2.0 Dow Corning 200 Fluid-二甲硅油 1.0 Dow Corning B) 硫酸镁 0.3 甘油96％ 5.0 Dow Chemical 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸 酯-30％ 10.0 VPCS 蒸馏水 44.7 C) Germall 1.0 Sutton Lab，ISP
A和B分别加热到80℃。将B加入到A中并匀浆。乳化后，将混合 物从匀浆器中取出，并用一个螺旋桨搅拌器使料液降温。在30℃或28 ℃，向料液中加入C，然后将料液通过一个紧密安装的胶体磨，盖子8 -10。
实施例41
按以下配方制备本发明中用于预防或治疗日光灼伤引起的红斑和 炎症的方法中使用的硅酮防晒剂。
成分 ％WW 供应商 聚甘油-4异硬脂酸和16烷基二甲基硅油 Copolol和己基月桂酸酯 10.00 BASF Cremophor GS32 0.60 甘油基三榆树酸 3.00 十六烷基methicone 2.00 C12-C15烷基苯甲酸盐 5.00 Cyclomethicone 8.85 Dow Corning Z Cote HP-1-氧化锌和Dimethicone 5.00 BASF 苯基Trimethicone 7.00 Dow Corning Uvinol二氧化钛 3.00 BASF 黄原胶 0.10 甘油 3.00 去离子水 q.s.100％ EDTA二钠 0.10 Dow Corning 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯-30％ 3.33 VPCS 十二烷基亚氨基二丙酸抗坏血酸磷酸酯-30％ 6.67 VPCS 香味剂、防腐剂 q.s.
实施例42
根据以下配方制备本发明中用于治疗方法的保护性香波和调节剂。
成分 ％WW 供应商 十二烷基(1)醚硫酸钠 5.00 古柯氨基丙基甜菜碱 1.50 Merquat 550 5.00 Cocamide MEA 2.00 Cinnamidopropyl trimonium chloride(catc) 4.00 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯-30％ 2.00 VPCS 香味剂、防腐剂 q.s.as desired 去离子水 q.s.ad 100％
用柠檬酸调节pH至6.0-6.5
实施例43
根据以下配方制备本发明中用于治疗或预防头皮屑相关的红斑和 炎症的方法中使用的保护性头发漂洗护发剂。
成分 ％WW 供应商 二硬脂酰二甲基铵盐酸盐 2.0 Brij 721-POE 21硬脂酰醚 1.0 Uniqema Americas 硬脂酰乙醇 1.0 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯和十二 烷基亚氨基二丙酸抗坏血酸磷酸酯-30％ 2.0 VPCS 香味剂、防腐剂 q.s.as desired 去离子水 q.s.ad 100％
实施例44
根据以下配方制备用于治疗或预防头皮屑有关的红斑和炎症的方 法中使用的头发和皮肤的保护性喷雾剂。
成分 ％WW 供应商 Uvinol MS-40 2.00 BASF Masil SF19 1.00 BASF DL泛醇 2.00 BASF 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯-30％ 3.00 VPCS Peg 40蓖麻油 0.50 BASF 柠檬酸 q.s.as desired 防腐剂，香味剂 q.s.as desired 乙醇/水 50/50 q.s.ad 100％
药物组合物实施例45
根据以下方法制备本发明中用于治疗的方法中的水凝胶组合物。
组分 W/w百分比 油烯基亚氨基戊酸视黄基磷酸酯 Carbomer.RTM.940 氢氧化钠调节至需要的pH 水 15 1 QS QS
实施例46
根据实施例4中的步骤制备本发明的方法中的霜剂。
A相 W/W 去离子水 甘油 自由碱形式的精氨酸 EDTA三钠 Carbomer(Carbopol Ultrez 10)2 十二烷基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯1 59.00％ 5.00 1.74 0.05 0.50 8.64 B相 Cetearyl Alcohol(和)Ceteareth-20(Phoenoxol T)3 硬脂酸甘油酯(Emerest 2400)4 异丙基豆蔻酸酯(Pelemol IPM)3 十六烷基己酸酯(Pelemol 168)3 异十六烷基榆树酸酯(Pelemol ICB)3 油烯基顺芥子酸酯(Cetiol J-600)4 2.00 1.00 5.00 3.50 3.50 3.00 Dimethicone(Dow 200，100 cSt.)5 0.50 C相 去离子水 三乙醇胺(99％) 5.00 0.50 D相 丙烯基甘油(和)Diazolidinyl尿素(和) Methylparaben(和)Propylparaben(Germaben II)6 1.00 100.00％
Example 47
A相 W/W 去离子水 甘油 EDTA三钠 精胺酸作为游离碱 卡伯姆(Carbopol Ultrez 10)2 Lauryl iminodipropionic Acid Ascorbyl Phosphatel 65.00％ 5.00 0.05 1.74 0.50 2.60 B相 Cetearyl Alcohol(和)Ceteareth-20(Phoenoxol T)3 硬酯酸甘油醚(Emerest 2400)4 豆蔻酸异丙酯(Pelemol IPM)3 十六烷基Ethylhexanoate(Pelemol 168)3 异十六烷基山嵛酸酯(Pelemol ICB)3 Oleyl Erucate(Cetiol J-600)4 2.00 1.00 5.00 3.50 3.50 3.00 二甲基硅油(Dow 200，100 cSt.)5 0.50 C相 去离子水 三乙醇胺(99％) 5.00 0.50 D相 丙二醇(和)Diazolidinyl Urea(和)对羟基苯甲酸甲 酯(和)对羟基苯甲酸丙酯(Germaben II)6 1.00 100.00％
药物组合物实施例48
根据以下配方制备本发明中用于治疗的方法中的水凝胶组合物。
成分 W/w百分比 生育三烯酸磷酸酯组氨酸复合物 维生素A Carbomer.RTM.940 氢氧化钠调节至需要的pH 水 15 0.5 1 QS QS
药物组合物实施例49
根据以下配方制备本发明中用于治疗的水凝胶组合物。
成分 W/w百分比 十六烷基亚氨基二丙酸P：生育三烯酸P： 抗坏血酸磷酸二酯 维生素A 卡波姆.RTM.940 氢氧化钠调节至需要的pH 水 15 0.5 1 QS QS
小结
以上的实施例说明了本发明的方法具有治疗和预防皮肤病的特性。
本文说明书及权利要求中使用的词语“包括”及词语“包括”的各 种形式并不限制要求保护的本发明排除任何的改变或增加。
对本发明的修改和改进对于本领域的专业人员来说是容易而显然 的。这种修改和改进在本发明的范围之内。
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