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杀真菌的杂环芳族酰胺和它们的组合物、使用方法和制备

阅读：487发布：2020-12-18

专利汇可以提供杀真菌的杂环芳族酰胺和它们的组合物、使用方法和制备专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且根据式(I)的杂环芳族酰胺(HAA),其中X1－X4、M、Z和A是如本文所定义的。本 发明 还涵盖它们的 水 合物、盐和配合物。这些化合物可用作杀 真菌 剂。，下面是杀真菌的杂环芳族酰胺和它们的组合物、使用方法和制备专利的具体信息内容。

1、式I的杂环芳族酰胺： 式I 其中： a) 代表5-或6-元杂环芳族环，其中
(i)每个X1-X4独立地是O、S、NR’、N、CR”或一条键；
(ii)X1-X4至多有一个是O、S或NR’；
(iii)X1-X4至多有一个是一条键；
(iv)若任意X1-X4之一是S、O或NR’，则相邻的X1-X4之一必须
    代表一条键；和
(v)X1-X4至少有一个必须是O、S、NR’或N；其中
   R’是H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、羟基、酰氧基、
   C1-C6烷氧基甲基、CHF2、环丙基或C1-C4烷氧基；R”独立地是H、
   卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、C1-C3
   烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、芳基、C1-C3 NHC(O)
   烷基、NHC(O)H、C1-C3卤代烷硫基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、
   C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基或硝基，其中相邻的R”取代基可以
   构成一个环或者相邻的R’与R”取代基可以构成一个环；
b)Z是O、S或NORZ，其中RZ是H或C1-C3烷基；和
c)A代表
(i)C1-C14烷基、C2-C14烯基或C2-C14炔基，所有它们都可以是
   支链或直链的、未取代的或者被卤素、羟基、硝基、芳酰基、芳氧
   基、C1-C8酰氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、芳基、杂芳基、杂芳硫基、 杂芳氧基、C1-C6酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷 氧基取代，
(ii)C3-C14环烷基，含有0-3个杂原子和0-2个不饱和度，可 以是未取代的或者被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、 硝基、芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C8酰氧基、芳基、杂芳基、 C1-C6酰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代， 该酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基取代，
(iii)C6-C14二或三环系统，含有0-3个杂原子和0-2个不饱和度， 可以是未取代的或者被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰 基、硝基、芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂 芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C8酰氧基、芳基、杂 芳基、C1-C6酰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基 取代，该酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基取代，
(iv)芳基或杂芳基，它可以是未取代的或者被硝基、C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳 基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳氧羰基、杂芳 氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，该酰氨基是未取代的或者被 一个或两个C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基 亚磺酰基、C1-C6 OC(O)烷基、OC(O)芳基、C3-C6 OC(O)环烷基、 C1-C6 NHC(O)烷基、C3-C6 NHC(O)环烷基、NHC(O)芳基、NHC(O) 杂芳基、C3-C6环烷硫基、C3-C6环烷基磺酰基、C3-C6环烷基亚磺酰 基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰 基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、C(O)RY、C(NORX)RY取代， 其中任何含有烷基或环烷基的取代基都可以被一个或多个卤素取 代，其中任何含有芳基或杂芳基的取代基也都可以是未取代的或者 被卤素、氰基、硝基、芳酰基、芳氧基、芳基、杂芳基、C1-C6酰基、 C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基或 酰氨基取代，该酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基取 代，其中RY和RX独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、 芳基或杂芳基，和 (v) 其中*＝连接点 其中
Q1、Q2是O或S；
W是O、CH2、CHR6或一条键；
R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、芳基或 杂芳基；
R2是H、C1-C3烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；
R3是H、R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)OR1或OC(O)NR1R6；
R4和R5独立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其条件是R4加R5 的碳数之和是六或以下，进一步的条件是R4和R5可以连接成 为一个C3-C6环；
R6和R7独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基或C2-C5 炔基，其条件是R6和R7至少有一个是H； 其条件是若 是
其中R”是H或OCH3，则
R1不是异丁酰基、甲基巴豆酰基、异戊酰基或2-甲基丁酰基； d)M代表
H、Si(t-Bu)Me2、Si(Ph)Me2、SiEt3、SiMe3、C(Z)R8、SO2R9，其 中R8是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、烷氧 基烷基、卤代烷基、烷氧基烯基、卤代烯基、烷氧基炔基、卤代炔 基、取代与未取代的芳基烷基、取代与未取代的芳基烯基、取代与 未取代的芳基炔基、取代与未取代的芳基、取代与未取代的杂芳基、 C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6 卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C1-C6硫代烷氧基、 取代与未取代的芳基烷氧基、取代与未取代的芳基烯氧基、取代与 未取代的芳基炔氧基、取代与未取代的芳氧基、取代与未取代的杂 芳氧基、氨基，该氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基取代， R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳 基。
2、权利要求1的化合物，其中 是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、 异噁唑、噻唑、噻二唑和异噻唑的异构体。
3、权利要求2的化合物，其中 是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、噁唑、异噻唑和噻唑的异构体。
4、权利要求1的化合物，其中A是C1-C14烷基、C2-C14烯基或C2-C14 炔基，所有它们都可以是支链或直链的、未取代的或者被卤素、羟基、 硝基、芳酰基、芳氧基、C1-C8酰氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、芳基、 杂芳基、杂芳硫基、杂芳氧基、C1-C6酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧 基或C1-C6卤代烷氧基取代。
5、权利要求1的化合物，其中A是C3-C14环烷基，含有0-3个杂 原子和0-2个不饱和度，可以是未取代的或者被卤素、羟基、C1-C6烷 基、C1-C6卤代烷基、氰基、硝基、芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C8 酰氧基、芳基、杂芳基、C1-C6酰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、C1-C6烷 氧羰基或酰氨基取代，该酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷 基取代。
6、权利要求1的化合物，其中A是C6-C14二或三环系统，含有0-3 个杂原子和0-2个不饱和度，可以是未取代的或者被卤素、羟基、C1-C6 烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、硝基、芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C8 酰氧基、芳基、杂芳基、C1-C6酰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、C1-C6烷 氧羰基或酰氨基取代，该酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷 基取代。
7、权利要求1的化合物，其中A是芳基或杂芳基，它可以是未取 代的或者被硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯 基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代 烷氧基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，该酰 氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷 基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6 OC(O)烷基、OC(O)芳基、C3-C6 OC(O)环烷基、C1-C6 NHC(O)烷基、C3-C6 NHC(O)环烷基、NHC(O)芳基、 NHC(O)杂芳基、C3-C6环烷硫基、C3-C6环烷基磺酰基、C3-C6环烷基亚 磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰 基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、C(O)RY、C(NORX)RY取代， 其中任何含有烷基或环烷基的取代基都可以被一个或多个卤素取代，其 中任何含有芳基或杂芳基的取代基也都可以是未取代的或者被卤素、氰 基、硝基、芳酰基、芳氧基、芳基、杂芳基、C1-C6酰基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，该 酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基取代，其中RY和RX独立 地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基。
8、权利要求1的化合物，其中A是 其中*＝连接点 其中
Q1、Q2是O或S；
W是O、CH2、CHR2或一条键；
R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、芳基或 杂芳基；
R2是H、C1-C3烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；
R3是H、R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)OR1或OC(O)NR1R6；
R4和R5独立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其条件是R4加R5 的碳数之和是六或以下，进一步的条件是R4和R5可以连接成 为一个C3-C6环；
R6和R7独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基或C2-C5 炔基，其条件是R6和R7至少有一个是H； 其条件是若 是
其中R”是H或OCH3，则
R1不是异丁酰基、甲基巴豆酰基、异戊酰基或2-甲基丁酰基。
9、权利要求1的化合物，其中Z是O。
10、权利要求1的化合物，其中X1是N，X2和X3是CH，X4是CH、 COMe、CMe、CCl、COEt或CSMe。
11、权利要求10的化合物，其中Z是O，A是C1-C14烷基、C2-C14 烯基或C2-C14炔基，所有它们都可以是支链或直链的、未取代的或者被 卤素、羟基、硝基、芳酰基、芳氧基、C1-C8酰氧基、C1-C6烷硫基、芳 硫基、芳基、杂芳基、杂芳硫基、杂芳氧基、C1-C6酰基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代。
12、权利要求10的化合物，其中Z是O，A是C3-C14环烷基，含有 0-3个杂原子和0-2个不饱和度，可以是未取代的或者被卤素、羟基、 C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、硝基、芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、 C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C8 酰氧基、芳基、杂芳基、C1-C6酰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、C1-C6烷 氧羰基或酰氨基取代，该酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷 基取代。
13、权利要求10的化合物，其中Z是O，A是C6-C14二或三环系统， 含有0-3个杂原子和0-2个不饱和度，可以是未取代的或者被卤素、 羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、硝基、芳酰基、芳氧基、杂 芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷 氧基、C1-C8酰氧基、芳基、杂芳基、C1-C6酰基、芳氧羰基、杂芳氧羰 基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，该酰氨基是未取代的或者被一个或 两个C1-C6烷基取代。
14、权利要求10的化合物，其中Z是O，A是芳基或杂芳基，它 可以是未取代的或者被硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6 卤代烷氧基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代， 该酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6 烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6OC(O)烷基、OC(O)芳基、C3-C6 OC(O)环烷基、C1-C6 NHC(O)烷基、C3-C6 NHC(O)环烷基、NHC(O)芳基、 NHC(O)杂芳基、C3-C6环烷硫基、C3-C6环烷基磺酰基、C3-C6环烷基亚 磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰 基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、C(O)RY、C(NORX)RY取代， 其中任何含有烷基或环烷基的取代基都可以被一个或多个卤素取代，其 中任何含有芳基或杂芳基的取代基也都可以是未取代的或者被卤素、氰 基、硝基、芳酰基、芳氧基、芳基、杂芳基、C1-C6酰基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，该 酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基取代，其中RY和RX独立 地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基。
15、权利要求10的化合物，其中Z是O，A是 其中*＝连接点 其中
Q1、Q2是O或S；
W是O、CH2、CHR6或一条键；
R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、芳基或 杂芳基；
R2是H、C1-C3烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；
R3是H、R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)OR1或OC(O)NR1R6；
R4和R5独立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其条件是R4加R5 的碳数之和是六或以下，进一步的条件是R4和R5可以连接成 为一个C3-C6环；
R6和R7独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基或C2-C5 炔基，其条件是R6和R7至少有一个是H； 其条件是若 是
其中R”是H或OCH3，则
R1不是异丁酰基、甲基巴豆酰基、异戊酰基或2-甲基丁酰基。
16、权利要求1的化合物，其中X1是N，X2是CR”，X3是N，X4 是CR”，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
17、权利要求1的化合物，其中X1是N，X2是CR”，X3是CR”， X4是N，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
18、权利要求1的化合物，其中X1是N，X2是N，X3是CR”，X4 是CR”，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
19、权利要求1的化合物，其中X1是N，X2是CR”，X3是O，X4 是一条键，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
20、权利要求1的化合物，其中X1是N，X2是CR”，X3是S，X4 是一条键，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
21、权利要求1的化合物，其中X1是N，X2是NR’，X3是CR”， X4是一条键，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
22、权利要求1的化合物，其中X1是CR”，X2是CR”，X3是N， X4是CR”，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
23、权利要求1的化合物，其中X1是N，X2是S，X3是一条键，X4 是CR”，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
24、杀真菌组合物，包含权利要求1的化合物和植物学上可接受的 载体。
25、权利要求24的组合物，进一步包括至少一种其他化合物，选 自由杀昆虫剂、杀真菌剂、除草剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节肢动物剂、 杀细菌剂和它们的组合组成的组。
26、用于控制或预防真菌感染的方法，该方法包括向真菌部位或所 要控制或预防感染的部位施用杀真菌有效量的权利要求1化合物。
27、组合物，包含权利要求1杂环芳族酰胺的水合物、盐或配合物。
28、权利要求1的化合物，其中M是H、C(O)CH3、或C(O)CH2CH2OCH3。
29、权利要求1的化合物，其中Z是O，M是H、C(O)CH3、或 C(O)CH2CH2OCH3。
30、权利要求11的化合物，其中M是H、C(O)CH3或C(O)CH2CH2OCH3。
31、权利要求12的化合物，其中M是H、C(O)CH3或 C(O)CH2CH2OCH3。
32、权利要求13的化合物，其中M是H、C(O)CH3或 C(O)CH2CH2OCH3。
33、权利要求14的化合物，其中M是H、C(O)CH3或 C(O)CH2CH2OCH3。
34、权利要求15的化合物，其中M是H、C(O)CH3或 C(O)CH2CH2OCH3。

说明书全文

                     优先权

本申请所要求的优先权基础是分别于1999年8月20日和1999年 8月23日向美国专利与商标局提交的临时申请60/149,977和 60/150,248，其全部内容引用在此作为参考文献。临时申请 60/149,977和60/150,248都要求于1999年7月20日提交的临时申 请60/144,646的优先权，其全部内容引用在此作为参考文献。

本申请要求于2000年7月20日提交的非临时申请09/620,662 作为优先权，其全部内容引用在此作为参考文献。

                     发明背景

发明领域

本发明涉及杀真菌组合物和方法的领域。更确切地说，本发明涉及 新颖的杀真菌的杂环芳族酰胺和向植物病原体所在地施用杀真菌有效 量该化合物的方法。本发明还涉及可用于制备杂环芳族酰胺和它们的杀 真菌组合物的方法。

现有技术的说明

本领域熟知有各种抗真菌的组合物和方法。例如，抗霉素已被鉴定 是由链霉菌属产生的一种天然存在的物质，具有抗生性质(Barrow，C. J.等《抗生素杂志》1997，50(9)，729)。还已发现这些物质是有效 的杀真菌剂(《Merck索引》第12版，S.Budavari，Ed.，Merck and Co.，Whitehouse Station，N.J.，1996，p.120)。WO 97/08135 描述了酰基氨基水杨酸酰胺是有用的杀虫剂。EP-A-O-661269公开了 取代的杂环羧酸酰胺是有用的医疗药物。JP-A-7-233165公开了具有 3-羟基吡啶羧基的抗真菌二内酯，具有抗霉菌作用。后者这些化合物的 异丁酰基、甲基巴豆酰基、异戊酰基和2-甲基丁酰基衍生物进一步被 描述在下列参考文献中：《四面体》1998，54，12745-12774；《抗 生素杂志》1997，50(7)，551；《抗生素杂志》1996，49(7)，639； 《抗生素杂志》1996，49(12)，1226；和《四面体快报》1998，39， 4363-4366。

不过，对新颖的杀真菌剂仍然存在需求。本发明提供这样的杀真菌 剂，它们的残效高，在更低施用率下活性更高，具有治疗活性，并且功 效谱更宽。

                    发明概述

简要描述本发明的一个方面的话，提供了包含杂环芳族酰胺(HAA) 的式I化合物： 式I 其中X1-X4、M、Z和A在下文中有定义。本发明还涵盖它们的水合物、 盐和配合物。

本发明还提供杀真菌组合物，包含HAA与植物学上可接受的载体和 /或稀释剂的组合。还公开了杂环芳族酰胺化合物和组合物的使用方法。

本发明的目的是提供HAA及其组合物，它们是有效的抗真菌剂。

本发明的另一个目的是提供用于控制和/或预防真菌感染的方法， 该方法包括施用HAA和含有它们的组合物。

本发明的进一步目的和优点通过下列说明将是显而易见的。

                      发明的一般范围

本发明涉及各种HAA化合物，它们是有效的抗真菌剂。还包括HAA 化合物的制剂和使用HAA化合物和制剂的方法。本发明还涵盖HAA化 合物的制备方法和它们作为杀真菌剂的用途。

                     HAA化合物

本发明的新颖的抗真菌HAA化合物是由下式I所描述的： 式I 其中： a) 代表5-或6-元杂环芳族环，其中

(i)每个X1-X4独立地是O、S、NR’、N、CR”或一条键；

(ii)X1-X4至多有一个是O、S或NR’；

(iii)X1-X4至多有一个是一条键；

(iv)若任意X1-X4之一是S、O或NR’，则相邻的X1-X4之一必须

    代表一条键；和

(v)X1-X4至少有一个必须是O、S、NR’或N；其中

   R’是H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、羟基、酰氧基、

   C1-C6烷氧基甲基、CHF2、环丙基或C1-C4烷氧基；R”独立地是H、

   卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、C1-C3

   烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、芳基、C1-C3 NHC(O)

   烷基、NHC(O)H、C1-C3卤代烷硫基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、

   C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基或硝基，其中相邻的R”取代基可以

   构成一个环或者相邻的R’与R”取代基可以构成一个环；

b)Z是O、S或NORz，其中RZ是H或C1-C3烷基；和

c)A代表

(i)C1-C14烷基、C2-C14烯基或C2-C14炔基，所有它们都可以是 支链或直链的、未取代的或者被卤素、羟基、硝基、芳酰基、芳氧 基、C1-C8酰氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、芳基、杂芳基、杂芳硫基、 杂芳氧基、C1-C6酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷 氧基取代，

(ii)C3-C14环烷基，含有0-3个杂原子和0-2个不饱和度，可 以是未取代的或者被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、 硝基、芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C8酰氧基、芳基、杂芳基、 C1-C6酰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代， 该酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基取代，

(iii)C6-C14二或三环系统，含有0-3个杂原子和0-2个不饱和度， 可以是未取代的或者被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰 基、硝基、芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂 芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C8酰氧基、芳基、杂 芳基、C1-C6酰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基 取代，该酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基取代，

(iv)芳基或杂芳基，它可以是未取代的或者被硝基、C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳 基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳氧羰基、杂芳 氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，该酰氨基是未取代的或者被 一个或两个C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基 亚磺酰基、C1-C6 OC(O)烷基、OC(O)芳基、C3-C6 OC(O)环烷基、 C1-C6 NHC(O)烷基、C3-C6 NHC(O)环烷基、NHC(O)芳基、NHC(O) 杂芳基、C3-C6环烷硫基、C3-C6环烷基磺酰基、C3-C6环烷基亚磺酰 基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰 基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、C(O)RY、C(NORX)RY取代， 其中任何含有烷基或环烷基的取代基都可以被一个或多个卤素取 代，其中任何含有芳基或杂芳基的取代基也都可以是未取代的或者 被卤素、氰基、硝基、芳酰基、芳氧基、芳基、杂芳基、C1-C6酰基、 C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基或 酰氨基取代，该酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基取 代，其中RY和RX独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、 芳基或杂芳基，和 (v) 其中*＝连接点 其中

Q1、Q2是O或S；

W是O、CH2、CHR6或一条键；

R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、芳基或 杂芳基；

R2是H、C1-C3烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；

R3是H、R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)OR1或OC(O)NR1R6；

R4和R5独立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其条件是R4加R5 的碳数之和是六或以下，进一步的条件是R4和R5可以连接成 为一个C3-C6环；

R6和R7独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基或C2-C5 炔基，其条件是R6和R7至少有一个是H； 其条件是若 是

其中R”是H或OCH3，则

R1不是异丁酰基、甲基巴豆酰基、异戊酰基或2-甲基丁酰基； d)M代表   H、Si(t-Bu)Me2、Si(Ph)Me2、SiEt3、SiMe3、C(Z)R8、SO2R9，其   中R8是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、烷氧   基烷基、卤代烷基、烷氧基烯基、卤代烯基、烷氧基炔基、卤代炔   基、取代与未取代的芳基烷基、取代与未取代的芳基烯基、取代与   未取代的芳基炔基、取代与未取代的芳基、取代与未取代的杂芳基、   C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6   卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C1-C6硫代烷氧基、   取代与未取代的芳基烷氧基、取代与未取代的芳基烯氧基、取代与   未取代的芳基炔氧基、取代与未取代的芳氧基、取代与未取代的杂 芳氧基、氨基，该氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基取代， R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳 基。

本文所用的术语烷基、烯基、炔基等在它们的范围内包括直链和支 链基团；术语烯基、亚烯基等打算包括含有一条或多条双键的基团；术 语炔基、亚炔基等打算包括含有一条或多条叁键的基团。本文所用的环 烷基指的是含有0-3个杂原子和0-2个不饱和度的C3-C14环烷基。二 或三环系统指的是含有0-3个杂原子和0-2个不饱和度的C6-C14脂族 环系。上述术语进一步涵盖取代或未取代的形式。除非另有具体限定， 取代的形式指的是被一个或多个基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰 基、硝基、芳酰基、芳氧基、芳基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳 硫基、C1-C8酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、 C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、C1-C6烷氧羰 基或酰氨基，该酰氨基是未取代的或者被一个或两个C1-C6烷基取代。 所有上述术语和定义假设符合化学键与应变能的规则。

本文所用的术语芳基指的是取代的苯基或萘基。术语杂芳基指的是 任何含有一个或多个杂原子的5或6元芳族环；这些杂芳族环还可以与 其他芳族系统稠合。上述术语进一步涵盖取代或未取代的形式。取代的 形式指的是被一个或多个基团取代，取代基选自硝基、C1-C6烷基、C1-C6 卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、卤素、 羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰 基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6 OC(O)烷基、OC(O)芳基、C3-C6 OC(O) 环烷基、C1-C6 NHC(O)烷基、C3-C6 NHC(O)环烷基、NHC(O)芳基、NHC(O) 杂芳基、C3-C6环烷硫基、C3-C6环烷基磺酰基、C3-C6环烷基亚磺酰基、 芳氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、芳硫 基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、C(O)RY、C(NORX)RY，其中RY和RX 独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基，其 中任何含有烷基或环烷基的取代基都可以被一个或多个卤素取代，其条 件是符合化学键与应变能的规则。

本文所用的术语卤素和卤代包括氯、溴、氟和碘。术语卤代烷基等 指的是被一个或多个卤原子取代的基团。

本文所用的术语Me指的是甲基。术语Et指的是乙基。术语Pr指 的是丙基。术语Bu指的是丁基。术语Ph指的是苯基。术语EtOAc指 的是乙酸乙酯。

本文所用的术语烷氧基指的是直链或支链烷氧基。术语卤代烷氧基 指的是被一个或多个卤原子取代的烷氧基。

本文所用的术语杂原子指的是O、S和N。

优选的式 的5-或6-元杂环芳族环包括吡啶、哒嗪、嘧啶、 吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻 唑和噻二唑的适当的异构体。最优选的杂环芳族环是吡啶、嘧啶、吡嗪、 哒嗪、噻唑、异噻唑、噻二唑和噁唑。特别优选的式I化合物是基于 2-酰氨基-3-羟基吡啶、2-酰氨基-3-羟基-4-甲氧基吡啶、2-酰氨基 -3-羟基吡嗪和4-酰氨基-5-羟基嘧啶的。

不言而喻，满足本文所给出的定义的化合物取代基的某些组合出于 立体和/或化学的原因将是不可能制备的。本发明不包括这样的化合物。

按常规方式可以制备式I化合物的各种水合物、盐和配合物。例如， 用阳离子代替羟基氢原子(M＝H)可以生成盐，阳离子例如NH4+、 +N(Bu)4、K+、Na+、Ca2+、Li+、Mg2+、Fe2+、Cu2+等。按照本发明，这些 衍生物也是有用的。

本文全文中的所有温度均以摄氏度(℃)给出，所有百分比均为重量 百分比，另有说明除外。术语ppm指的是百万分之浓度。术语psi指 的是每平方英寸的磅数。术语m.p.指的是熔点。术语b.p.指的是沸点。

                    化合物的制备

本发明化合物是使用熟知的化学操作制备的。所需原料是商业上可 得到的或者易于利用标准操作合成。

吡啶-2-甲酰胺的通用制备

所需的HAA(2)是这样制备的，在一种偶联剂(光气或盐酸1-[3- 二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDCI)加1-羟基苯并三唑(HOBt)或 1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)和一种酸清除剂，例如N-甲基吗啉 (NMM)、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)或二异丙基乙胺)的存在 下，使适当的邻-羟基杂芳族羧酸(1)与一种胺反应(流程1)。在有些 情况下，可以使具有被保护的羟基的酰氯、例如(3)与适当的胺反应， 得到酰胺中间体(4)。在一种钯(Pd)催化剂的存在下经由氢化作用除去 保护基团，得到所需产物(2X)。用酰基、磺酰基或甲硅烷基(M)封端化 合物2中的杂环羟基可以这样实现，使用一种酰化催化剂，例如DMAP， 在适合的溶剂中，例如吡啶，使适当的 2与羧酸酰氯、磺酰氯或甲硅烷 基氯(MCl)反应，得到相应的O-酰基、O-磺酰基或O-甲硅烷基衍生物 (2Y)。

邻-羟基杂芳族羧酸1的制备

羧酸1(X1＝N，X2＝X3＝CH，X4独立地是C-Me、C-SMe、C-Cl) 的制备如流程2所示。在二甲基甲酰胺(DMF)-四氢呋喃(THF)的1∶1 混合物中，使用叔丁醇钾作为碱，3-羟基-2-溴吡啶(5)与2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)反应生成所需的醚6。用二异丙氨基 化锂(LDA)进行 6的去质子化，然后与适当的亲电子试剂(碘代甲烷、 二甲基二硫化物或六氯乙烷)缩合，得到4-取代的吡啶 7。在 7与正 丁基锂(n-BuLi)之间进行溴/锂交换，然后用二氧化碳(CO2)进行羧基 化，再进行酸水解，得到必需的4-取代的-3-羟基吡啶甲酸1X。

或者，3-羟基吡啶 (8)可以与SEM-Cl缩合，得到9(流程3)。用 叔丁基锂(t-BuLi)进行 9的去质子化，然后与N-氟苯磺酰亚胺缩合， 得到4-氟衍生物10。10与乙醇钠缩合，得到二醚11。用t-BuLi进 行 11的去质子化，然后进行羧基化和酸水解，得到所需的4-乙氧基吡 啶1X(X＝OEt)。

酰氯3的制备如流程4所述。因而，使用三氟化硼作为催化剂，在 回流的甲醇中使3-羟基吡啶甲酸(12)转化为甲基酯13。然后在含水的 碱中用溴溴化 13，得到二溴化物14。然后在氢化钠的存在下进行 14 与苄基氯的缩合，制得苄基醚15。在甲醇/碳酸钾中小心地进行 15的 甲醇分解，得到4-甲氧基吡啶甲酸衍生物16。使用苯溶剂和催化量的 DMF，用草酰氯实现 16向酰氯3的转化。

4-乙氧基-3-羟基吡啶甲酸(1，X1＝N，X2＝X3＝CH，X4＝COEt) 的制备(见流程1和3)

a. 3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)吡啶(9)的制备

向搅拌着的DMF(100ml)与THF(100ml)的混合物中加入固体叔 丁醇钾(17.96g，0.16mol)。全部固体溶解后，将溶液冷却至≤5℃， 一齐加入3-羟基吡啶(14.25g，0.15mol)。搅拌10分钟后，将混合 物冷却至-10℃，以这样一种速率滴加SEM-Cl(25g，0.15mol)，使 内部温度保持在≤-5℃。加入完全后，将混合物在0℃下搅拌1小时， 然后在室温下搅拌2小时。将混合物倒在水(600ml)中，然后用乙醚萃 取(3×150ml)。将乙醚萃取液合并，先后用2N NaOH(100ml)、水 (50ml)和饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到褐 色液体。蒸馏得到所需的醚9，为无色液体(20.8g)，在0.03mmHg下 b.p.95-99℃。

b. 4-氟-3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)吡啶(10)的制 备

向在氩气氛下冷却至≤-70℃的搅拌着的 9(12.39g，0.055mol) 的乙醚(200ml)溶液中缓慢加入t-BuLi(40ml，1.5M戊烷溶液)。在 加入期间，使反应温度保持在≤-68℃。加入完全后，将混合物在≤-70 ℃下搅拌另外60分钟，然后经由套管转移至搅拌着的N-氟苯磺酰亚胺 (18.92g)的无水THF(200ml)溶液中，后者也在氩下冷却至≤-70℃。 加入完全后，除去冷水浴，使反应混合物温热至室温。加入水(100ml)， 分离有机相，干燥(MgSO4)，浓缩，得到褐色的油。色谱纯化(硅胶，己 烷-丙酮9∶1)得到所需产物 10，为橙色的油(7.5g)，含有约15％原料。 该粗混合物直接用于下面的反应。

c. 4-乙氧基-3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)吡啶(11) 的制备

向搅拌着的乙醇钠(0.9g，13mmol)的乙醇(10ml)溶液中一齐加入 10(1.07g，4.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌48小时，然后倒 在水(100ml)中。所得混合物用乙醚萃取(3×50ml)。将乙醚萃取液 合并，干燥(MgSO4)，浓缩。所得琥珀色油经过色谱纯化(硅胶，己烷- 丙酮4∶1)得到 11，为黄色的油(0.6g)。

d. 4-乙氧基-3-羟基吡啶-2-羧酸(1，X1＝N，X2＝X3＝CH，X4 ＝COEt)

将搅拌着的 11(2.9g)的THF(50ml)溶液在氩气氛下冷却至≤-70 ℃。向其中缓慢加入t-BuLi(8ml，1.5M戊烷溶液)，同时保持反应 温度在≤-66℃。加入完全后，将混合物在≤-70℃下搅拌45分钟，然后 倒在碎干冰的乙醚浆液中。搅拌所得混合物，直至达到室温，然后蒸发 溶剂。向残余物中加入THF(25ml)和4N HCl(15ml)，将所得混合物 在室温下搅拌2小时。搅拌结束时，过滤不溶性物质，用少量THF洗 涤，风干，得到标题化合物，为白色固体(1.05g)。

6-溴-3-苄氧基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸(16)及其酰氯(3)的制备 (见流程4)

a. 4，6-二溴-3-羟基吡啶-2-羧酸甲酯(14)的制备

向装有滴液漏斗和机械搅拌器的2L 3-颈烧瓶内加入水(800ml)和 3-羟基吡啶-2-羧酸甲酯(15.3g)。向该搅拌着的溶液中缓慢加入溴 (32 g)。随着反应的进行，有固体从溶液中分离出来，反应混合物变得 难以搅拌。加入完全后，剧烈搅拌混合物，直至溴的颜色消失。少量粗 产物样本的1H-NMR(CDCl3)显示，它是一溴产物与二溴产物的约3∶1 混合物。向反应混合物中小心地加入碳酸钠(31.8g)，然后另外滴加溴 (12g)。溴的颜色消失后，用浓HCl将反应混合物调至大约pH5，所 得混合物用CH2Cl2萃取(3×150ml)。将有机萃取液合并，干燥(MgSO4)， 浓缩，得到橙色固体(14g)。该物质(在木炭处理之后)能够从甲基环 己烷中重结晶，得到 14，为白色固体，m.p.181-183℃。

b. 4，6-二溴-3-苄氧基吡啶-2-羧酸甲酯(15)的制备

向搅拌着的氢化钠(0.6g)与DMF(50ml)的混合物中缓慢加入14 (7.1g)。加入完全后，将混合物在室温下搅拌15分钟，然后一齐加入 苄基氯(3.05g)。然后将混合物在90℃下加热六小时，冷却，倒在水 (500ml)中，用乙醚萃取(2×200ml)。将乙醚萃取液合并，用2N NaOH(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到 15，为浅黄色固体(8.3g)。 从少量甲醇中重结晶，得到分析样本，m.p.75-76℃。

c. 6-溴-3-苄氧基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸(16)

将剧烈搅拌着的 15(25.5g)、碳酸钾(75g)与甲醇(300ml)的混合 物在回流下加热30小时。将混合物冷却，倒在水(800ml)中，加入浓 HCl调至pH2。所得混合物用CH2Cl2萃取(3×150ml)。将有机萃取 液合并，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到几乎无色的油(20.5g)，放置 后缓慢固化。从甲醇(125ml)/水(40ml)中重结晶，得到所需的酸16 (11.6g)，m.p.134-135℃。

d. 6-溴-3-苄氧基-4-甲氧基吡啶-2-碳酰氯(3)的制备

向搅拌着的 16(2.54g，7.5mmol)与含有DMF(3滴)的苯(30ml) 的混合物中一齐加入草酰氯(1.90g，15mmol)。气体放出停止(约45 分钟)后，将现已均匀的溶液搅拌另外15分钟，然后蒸发溶剂。加入 1，2-二氯乙烷(30ml)，再次蒸发溶剂，得到定量收率的 3，为几乎无 色的油。将该物质溶于CH2Cl2(10ml)或THF(10ml)，直接用于随后 的偶联反应。

6-溴-3-羟基吡啶甲酸(17)

历时30分钟，向机械搅拌着的3-羟基吡啶甲酸甲酯(30.6g)的水 (800ml)溶液中缓慢加入溴(32g)。加入完全后，继续搅拌一小时。加 入乙醚(300ml)，继续搅拌，直至全部固体溶解。分离有机层，含水相 用乙醚(200ml)萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到 32.8g 6-溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯，为不完全白色固体。从甲醇/水中 重结晶，得到分析样本，m.p.115-117℃。

向搅拌着的该酯(2.32g)的THF(15ml)溶液中一齐加入LiOH.H2O(1g)的水(7ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后倒在水 (100ml)中。用1N HCl调至大约pH3，混合物然后用CH2Cl2萃取(3× 100ml)。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到2.0g白色固 体，其1H-NMR和MS与所需的标题酸 17是一致的。

3-苄氧基-6-甲氧基吡啶甲酸(18)

将3-苄氧基吡啶甲酸甲酯(4.86g)与3-氯过苯甲酸(5.75g，60％ 过酸)的CH2Cl2(100ml)溶液在室温下搅拌40小时。反应混合物然后 用5％亚硫酸氢钠溶液(100ml)萃取，然后用0.5N NaOH溶液(150ml) 萃取。干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂，得到4.9g 3-苄氧基吡啶甲酸甲酯 -1-氧化物，为白色固体。从甲基环己烷/甲苯中重结晶，得到结晶性 固体，m.p.104-106℃。

将该化合物(16.1g)的乙酸酐(80ml)溶液在125℃油浴中搅拌加 热3小时。在旋转蒸发器上除去过量乙酸酐，将残余物溶于甲醇 (200ml)。加入浓硫酸(1ml)，将所得混合物在回流下加热90分钟。 蒸发溶剂，然后向残余物中加入饱和碳酸氢钠。所得混合物用CH2Cl2萃取(3×100ml)。将有机部分合并，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到 15.5g 3-苄氧基-6-羟基吡啶甲酸甲酯，为黄色固体。从甲苯中重结晶， 得到淡黄色固体，m.p.91-92℃。

向在60℃油浴中加热的搅拌着的该化合物(10.25g)的甲苯 (125ml)溶液中加入碳酸银(16.6g)，然后加入甲基碘(8.52g)。将所 得混合物在60℃下搅拌加热3小时。冷却后，通过C盐过滤混合物， 蒸发溶剂，得到黄色的油。硅胶色谱纯化(4∶1己烷/丙酮)得到几乎无 色的油，其1H-NMR和MS数据与3-苄氧基-6-甲氧基吡啶甲酸甲酯是一 致的。如上有关酯所述用LiOH.H2O实现该酯向标题酸18的水解。

4-羟基嘧啶-5-羧酸(19)

按照M.Pesson等《欧洲医药化学杂志-Chim.Ther.》1974，9， 585的操作可以制备4-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯。将该酯(500mg，3mmol) 的THF(10ml)与MeOH(5ml)溶液用LiOH.H2O(373mg，8.9mmol) 处理，搅拌过夜。用浓HCl(1ml)猝灭混合物，用EtOAc萃取(2×20ml)。 将合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，浓缩，得到260mg标题化合物19， 为橙色固体，m.p.220℃(分解)。 4-羟基-2-甲基嘧啶-5-羧酸(20)

按照Geissman等《有机化学杂志》1946，11，741的操作可以制 备4-羟基-2-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯。将该酯(750mg，4.11mmol)的 THF(10ml)与MeOH(5ml)溶液用LiOH.H2O(431mg，10.3mmol)处 理，搅拌过夜。用浓HCl(1ml)猝灭混合物，用EtOAc萃取(2×20ml)。 将合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，浓缩，得到155mg标题化合物 20， 为白色固体，m.p.180℃(分解)。

5，6-二氯-3-羟基吡嗪-2-羧酸(21)

将3-氨基-5，6-二氯吡嗪-2-羧酸甲酯(5.0g，23mmol)在浓硫酸 (140ml)中搅拌，冷却至0℃。缓慢加入亚硝酸钠，保持温度在0℃左 右。在0℃下经过30分钟后，使混合物温热至环境温度，搅拌3小时。 将混合物倒在500g冰中，导致起泡和发泡。30分钟后，混合物用EtOAc 萃取3次。将合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残留 黄色固体用水洗涤，风干，得到5.0g黄色固体，m.p.114-116℃， 其13C-NMR光谱与标题化合物的甲基酯是一致的。

将该固体(5.0g)用1N NaOH(20ml)处理，将混合物在90℃下加 热1.5小时。冷却后，混合物用浓HCl酸化，用EtOAc萃取3次。干 燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到0.48g深黄色固体，其1H-NMR和MS光 谱与标题酸 21是一致的。

6-氯-3-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-羧酸(22)

将搅拌着的3-氨基-5，6-二氯吡嗪-2-羧酸甲酯(5.0g，23mmol) 与甲醇钠(3.6g，67.5mmol)在绝对MeOH(50ml)中的混合物在回流下 加热2小时，然后冷却，用浓HCl酸化。过滤收集沉淀，用水洗涤， 风干，得到3.6g褐色固体。从己烷-EtOAc(1∶1)中重结晶，得到2.6g 淡黄色固体，其光谱与3-氨基-6-氯-5-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯是一 致的。

将该化合物(1g，4.6mmol)溶于浓硫酸，冷却至0℃，缓慢用亚硝 酸钠(0.5g，6.9mmol)处理。在0℃下30分钟后，将混合物倒在300g 冰/水中，导致发泡。继续搅拌30分钟，然后过滤收集固体，用水洗涤。 将湿固体溶于EtOAc，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。得到0.95g不完全 白色固体，m.p.180-182℃，其NMR光谱与6-氯-3-羟基-5-甲氧基 吡嗪-2-羧酸甲酯是一致的。

将该固体(0.9g，4.1mmol)用1N NaOH(60ml)处理，将混合物搅 拌1小时，然后用浓HCl酸化。过滤收集沉淀，用水洗涤，然后溶于 EtOAc，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。得到0.62g淡黄色固体，m.p. 170-173℃，其光谱与所需标题酸22是一致的。

4-羟基异噻唑-3-羧酸(23)

按照流程5所示操作得到该酸。

因而，在用氮冲洗的烧瓶内，向搅拌着的固体KOH(88％，6.98g， 0.11mol)的75ml EtOH溶液中加入用25ml EtOH洗涤过的硫羟乙酸 (8.36g，0.11mol)。在带有塞子的烧瓶内将混合物在氮下搅拌5分钟。 向其中加入0.1mol粗溴化合物(按照M.Hatanaka和T.Ishimaru 《医药化学杂志》1973，16，798新鲜制备)。用氮冲洗烧瓶，盖上 塞子。将混合物在环境水浴中搅拌3小时，然后倒在300ml CH2Cl2和 1000ml水中。含水层用200ml CH2Cl2萃取四次。将合并后的有机萃取 液用100ml冷水和饱和盐溶液洗涤，干燥。将粗化合物过滤，浓缩。 所得的油经过硅胶色谱纯化，用二乙醚作为洗脱剂，得到13g浅黄色油， 放置后固化形成胶状固体。光谱数据与2-乙酰氨基-4-乙酰硫基-3-氧 代丁酸乙酯是一致的。

历时45分钟，向在冰浴中冷却至5℃以下的迅速搅拌着的该化合 物(12.95g)的450ml氯仿溶液中滴加溴(15.8g，2当量)的50ml氯仿 溶液。继续在冰浴中搅拌45分钟，然后在环境温度下搅拌30小时。 混合物然后用200ml水洗涤，然后用另100ml水洗涤。将合并后的水 洗液用100ml氯仿反萃取。将合并后的氯仿溶液用饱和盐溶液洗涤， 经MgSO4干燥。将溶液过滤，浓缩至粗的油。经过硅胶色谱纯化，用石 油醚-CH2Cl2(3∶1)至CH2Cl2的连续梯度洗脱，先得到0.79g 5-溴-4- 羟基异噻唑-3-羧酸乙酯，再得到3.40g 4-羟基异噻唑-3-羧酸乙酯， 为无色晶体，m.p.44-47℃，MS和1H-NMR是一致的。

向710mg后者酯的30ml THF溶液中加入370mg LiOH.H2O(2.2 当量)的10ml水溶液。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后在冰 箱内冷却。过滤收集所沉淀的固体，得到710mg羧酸的二锂盐。将该 盐溶于7ml水，在冰浴中冷却，加入2N HCl调至pH1。所得溶液用 50ml EtOAc萃取三次。将合并后的萃取液用5ml盐水洗涤，干燥 (Na2SO4)，过滤，将滤液置于冰箱内。将冷却后的溶液重新过滤，浓缩 滤液，得到230mg无色固体，m.p.185-89℃，其1H-NMR和13C-NMR 光谱与标题化合物23是一致的。

3-苄氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸(24)和5-苄氧基-1-甲基吡唑-4- 羧酸(25)

按照S.Yamamoto等日本专利JP 62148482，1987的操作，使 3-羟基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯与5-羟基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯 的混合物(通过Y.Wang等《浙江工学院学报》1994，2，67的操作 得到)苄基化，通过柱色谱法分离混合物，用3∶1己烷∶EtOAc作为洗 脱剂，得到3-苄氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯和5-苄氧基-1-甲基吡 唑-4-羧酸乙酯，1H-NMR测定它们是纯的。

将3-苄氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(283mg，1.08mmol)的THF (10ml)、MeOH(2ml)与水(5ml)溶液用LiOH.H2O(91mg，2.17mmol) 处理，搅拌过夜。用浓HCl(1ml)猝灭混合物，用EtOAc萃取(2×20ml)。 将合并后的有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到白色固体(227mg)，m.p. 169-172℃，其光谱与3-苄氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸(24)是一致的。

同样将5-苄氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(755mg，2.9mmol)在 THF(20ml)、MeOH(4ml)与水(10ml)中用LiOH.H2O(243mg，5.8mmol) 水解，得到608mg 5-苄氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸(25)，为白色固体， m.p.117-122℃。

其他杂芳族羧酸的制备

通过M.Mittelbach等《药学文献》(Weinheim，Germany)1985， 318，481-486的操作制备4-羟基烟酸。按照A.Dornow《化学报告》 1940，73，153的方法可以制备2-羟基-6-甲基烟酸。按照R. Mariella和E.Belcher《美国化学会志》1951，73，2616的方法 可以制备4，6-二甲基-2-羟基烟酸。通过A.Cale等《医药化学杂志》 1989，32，2178的操作可以制备5-氯-2-羟基-6-甲基烟酸。通过P. Nantka-Namirski和A Rykowski《化学文摘》1972，77，114205 的方法可以制备2，5-二羟基烟酸。按照J.D.Crum和C.H.Fuchsman 《杂环化学杂志》1966，3，252-256的方法制备3-羟基异烟酸。按 照A.P.Krapcho等《杂环化学杂志》1997，34，27的方法可以制 备3-羟基吡嗪-2-羧酸。通过相应的乙基酯的水解可以制备5，6-二甲 基-3-羟基吡嗪-2-羧酸，其合成描述在S.I.Zavyalov和A.G. Zavozin《Izv.Akad.Nauk SSSR》1980，(5)，1067-1070中。通 过I.Ichimoto，K.Fujii和C.Tatsumi《农业生物化学》1967，31， 979的方法制备4-羟基哒嗪-3-羧酸。通过E.Falco，E.Pappas和 G.Hitchings《美国化学会志》1956，78，1938的方法制备3，5-二 羟基-1，2，4-三嗪-6-羧酸。按照R.Barlow和A.Welch《美国化学 会志》1956，78，1258的方法制备5-羟基-3-甲硫基-1，2，4-三嗪-6- 羧酸。通过T.M.Willson等《生物有机与医药化学快报》1996，6， 1043的方法制备羟基异噻唑-、羟基异噁唑-和羟基吡唑-羧酸。通过 J.M.Ross等《美国化学会志》1964，86，2861的方法制备3-羟基 -1，2，5-噻二唑-4-羧酸。按照K.Bowden等《英国化学会志》(C)，1968， 172所述操作得到3-羟基异噁唑-4-羧酸。按照A.W.Taylor和R.T. Cook《四面体》1987，43，607的方法生成3-羟基-1-苯基吡唑-4- 羧酸酯。按照D.L.Boger和J.H.Chen《有机化学杂志》1995，60， 7369-7371的操作制备3-苄氧基喹啉-2-羧酸。

胺与苯胺中间体的通用制备

利用金属氢化物或者溶解金属的反应还原相应的肟，进行环状、无 环族与苄基胺的合成，参见R.O.Hutchins和M.K.Hutchins《综 合有机合成》；B.M.Trost，Ed.；Pergamon Press：Oxford，1991； Vol.8，p.65；或J.W.Huffman《综合有机合成》；B.M.Trost， Ed.；Pergamon Press：Oxford，1991；Vol.8，p.124。或者， 可以从必要的酮和醛经由洛伊卡特反应直接制备这些胺，参见R. Carlson，T.Lejon，T.Lunstedt和E.LeClouerec《斯堪的纳维 亚化学学报》1993，47，1046。苯胺一般是这样制备的，使用披钯碳 或硫化披钯碳作为催化剂进行相应的硝基芳族化合物的催化还原。这样 的操作已有文献详细记载，例如R.L.Augustine《催化氢化》Marcel Decker，Inc.，New York，1965。

按照M.Shimano，N.Kamei，T.Shibata，K.Inoguchi，N. Itoh，T.Ikari和H.Senda《四面体》1998，54，12745的操作或 其改进操作制备胺49，它是9元二内酯环系。这样一种改进操作如流 程6所示。因而，用硼氢化锂还原 26(见上述参考文献)，用三异丙 基硅烷(TIPS)封端所得伯醇，得到 27。使 27的游离羟基与1-溴-2- 甲基-2-丙烯反应，然后进行双键的催化还原，得到 28。选择性除去对 -甲氧基苄基(PMB)保护基团，然后与N-t-BOC-O-苄基-L-丝氨酸缩合， 得到 29。除去TIPS基团，然后氧化所得羟基，得到 30。随后利用上 述参考文献所述操作将该物质(30)转化为胺 31。

以相似的方式，流程7和8分别概述了缺乏环外酯官能团的氨基二 内酯 38和 48的合成。

27的制备(见流程6)

向硼氢化锂的7.5ml无水THF溶液(2.0M，7.5ml，15mmol)中加 入0.1ml硼酸三甲酯。将该混合物在氮气氛下冷却至-30℃。历时10 分钟向该溶液中滴加化合物26(4.58g，10mmol)的10ml THF溶液。 将溶液在-30℃下搅拌1小时，然后在0℃下搅拌5小时。滴加饱和氯 化铵溶液(10ml)，将混合物搅拌10分钟，分离各相。含水相用EtOAc 萃取(2×25ml)，将合并后的有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥， 蒸发至干。粗产物经过色谱纯化，得到2.1g白色固体。样本从己烷 -EtOAc中重结晶，得到微细白色针晶，m.p.91-93℃，[α]D25＝+31.9° (C＝1.04，CHCl3)。将该二醇(2.04g，6.22mmol)溶于4ml无水DMF， 加入咪唑(680mg，10mmol)。将溶液在冰浴中冷却，然后历时2分钟 加入三异丙基氯代硅烷(1.39ml，6.5mmol)。将混合物在室温下搅拌4 小时，然后倒在冰水中，用20％乙醚的己烷溶液萃取(3×15ml)。将 合并后的有机相用盐水洗涤，干燥，通过短硅胶塞过滤，用20ml相同 溶剂洗涤。蒸发溶剂，得到2.77g化合物27，为苍白色粘性油，1H-NMR 证实是非常纯的。

28的制备(见流程6)

向50ml烧瓶内装入氢化钠(60％油分散系，400mg，10mmol)，用 己烷洗涤三次。加入DMF(15ml)，搅拌该悬液，同时历时15分钟加 入化合物27(2.53g，5.19mmol)的5ml无水DMF溶液。将反应物搅 拌15分钟，然后冷却至0℃以下，历时5分钟加入1-溴-2-甲基-2- 丙烯(1ml，10mmol)，然后在室温下搅拌2小时。使混合物在己烷/冰 冷的氯化铵溶液之间分配，如 27的制备所述进行操作，粗产物经过色 谱纯化，得到2.20g无色的油，1H-NMR和元素分析证实是纯的。在氮 下，在100ml Morton烧瓶内，将该物质(2.38g，4.4mmol)溶于50ml EtOAc。加入150mg 5％披钯碳，将混合物在1大气压氢下搅拌20分钟。 过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到2.35g  28，为无色的油，1H-NMR证 实是纯的。

29的制备(见流程6)

向带有磁搅拌器的50ml烧瓶内装入醚28(2.0g，3.68mmol)的 40ml CH2Cl2与2ml水溶液。将其在氮下搅拌，在＜10℃冰浴中冷却， 同时一齐加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(920mg， 4.05mmol)。除去冰浴，将混合物在室温下搅拌1小时。用吸滤法过滤 金黄色悬液，滤饼用2×10ml CH2Cl2洗涤，滤液用0.2N NaOH萃取 (2×25ml)。将有机层干燥，浓缩，得到苍白色油，经过色谱纯化， 得到1.53g无色的油，元素分析证实是纯的。将其溶于25ml CH2Cl2， 在氮下、在冰浴中搅拌，同时先后加入DMAP(854mg，7mmol)、EDCI (1.34g，7mmol)和N-t-BOC-O-苄基-L-丝氨酸(2.07g，7mmol)。除 去冷却浴，将混合物在室温下搅拌2小时。然后倒在迅速搅拌着的50ml 冰冷的0.5N HCl与20ml CH2Cl2的混合物中，搅拌10分钟。分离各 相，含水相用1×10ml CH2Cl2萃取；然后将合并后的有机相干燥，浓 缩，得到苍白色油。经过色谱纯化，得到2.30g 29，为几乎无色的重 油。TLC和1H-NMR显示是相当纯的。

30的制备(见流程6)

将甲硅烷基醚29溶于7ml无水吡啶，在冰浴中冷却。历时1分钟 加入HF-吡啶配合物(4.5ml)，将溶液在室温下搅拌17小时，然后加 热至50℃达4.5小时，转化停止。将混合物倒在冰水中，用3×50ml 乙醚萃取。将合并后的有机相用水、1N HCl洗涤，然后干燥，浓缩， 得到油。经过色谱纯化，得到1.23g所需的醇，为粘性油，以及365mg 回收的29。将醇(1.14g，2.10mmol)溶于10ml DMF，加入重铬酸吡 啶鎓(3.76g，10mmol)。21小时后，将混合物倒在冰水中，加入1N HCl， 直至pH在3以下，然后加入固体亚硫酸氢钠，直至橙色消失。含水相 用乙醚萃取(3×50ml)。将有机相合并，洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。 残余物经过硅胶色谱纯化，得到811mg粘性油，对继续反应来说是足 够纯的。将酸溶于30ml EtOAc，加入200mg Pearlman催化剂。将浆 液在50psi氢压下摇动4小时，加入300mg新鲜的催化剂，继续摇动 2小时。然后过滤，蒸发溶剂，得到 30，为粘性胶，对进一步使用来说 是足够纯的。

苏氨酸二噻烷33(见流程7)

在室温下，将戊基二噻烷32(Hirai《杂环》1990，30(2，Spec. Issue)，1101)(200mg，0.97mmol)溶于10ml CH2Cl2。加入N-(Z)-O- 叔丁基-(L)-苏氨酸(900mg，2.91mmol)，然后加入DMAP(36mg， 0.29mmol)。向该混合物中滴加二环己基碳二亚胺(DCC)(1M CH2Cl2溶液，2.9ml，2.9mmol)，然后在室温下搅拌过夜。将反应物用50ml 乙醚(Et2O)稀释，过滤，浓缩。所得残余物上小(4”)硅胶重力柱，用 4∶1己烷/EtOAc洗脱。从硅胶柱收集的洗脱液进一步经过径向色谱纯 化，用4∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。蒸发产物部分，保持在高真空(45 ℃，0.1托)下至恒重，得到500mg几乎无色的重油，被鉴定为二噻烷 33(TLC Rf＝0.32，1H-NMR)。

苏氨酸羧酸35(见流程7)

将苏氨酸二噻烷33(500mg，1.01mmol)在室温下溶于10ml 9∶1 CH3CN/H2O混合物。加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(650mg， 1.50mmol)，将反应物搅拌10分钟。加入饱和NaHCO3(20ml)，溶液 用Et2O萃取(3×20ml)。将醚层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。醛34 对直接用于下面的反应来说是足够纯的(TLC，GC/MS)。将粗的醛溶于 15ml(4.95mmol)CrO3试剂(从1g CrO3、30ml CH3CO2H和1ml吡啶 制备)，在室温下搅拌过夜。将溶液用30ml冷水稀释，用Et2O萃取 (3×30ml)。将有机层用30ml盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。 残余物经过径向色谱纯化，用含有2％CH3CO2H的2∶1庚烷/EtOAc作为 洗脱剂。TLC和1H-NMR测定羧酸35(120mg)是相当纯的。

苏氨酸羟基羧酸36(见流程7)

将苏氨酸羧酸35(137mg，0.324mmol)在3ml三氟乙酸中搅拌10 分钟，将混合物在旋转蒸发器上浓缩。将残余物在高真空(0.05mm)下 干燥过夜。羟基酸36(119mg)直接用于下面的步骤。

N-Cbz-苏氨酸双内酯37(见流程7)

将苏氨酸羟基羧酸36(119mg，0.324mmol)溶于1ml苯，加入 AldrithiolTM-2(85mg，0.39mmol)，然后加入三苯膦(0.39mol， 101mg)，将反应物搅拌过夜。粗的硫酯用15ml CH3CN稀释。在另一支 带有回流冷凝器的烧瓶内装入1.2ml(1.16mmol)1.0M AgClO4的甲 苯溶液，然后加入32ml CH3CN。将该溶液加热至回流速率为5-10滴每 秒(油浴～160℃)。然后历时2小时将硫酯溶液经由加液漏斗滴加至冷 凝器顶部。将混合物另外回流30分钟，冷却，浓缩。将残余物用10ml 0.5M KCN稀释，用苯萃取(3×20ml)。将苯层合并，用20ml水洗涤， 经MgSO4干燥，过滤，浓缩。然后将残余物溶于10ml 2∶1戊烷/Et2O， 过滤。用2∶1戊烷/Et2O洗涤固体，将有机溶液合并，浓缩。径向色谱 纯化(2∶1戊烷/Et2O作为洗脱剂)得到34mg双内酯37，TLC(Rf＝0.22) 和1H-NMR证实是相当纯的。

3-氨基-4，7，9-三甲基双内酯38(见流程7)

在用氮净化的500ml Parr瓶内，将N-Cbz-苏氨酸双内酯37(34mg， 0.097mmol)溶于10ml甲醇。向该溶液中加入10mg Pd(黑)，将混合 物在45psi氢压下摇动1小时。过滤催化剂，蒸发溶剂，得到游离的 胺38(20mg，100％)。该胺是足够纯的(1H-NMR)，无需进一步纯化即 可使用。

3-苄基-4-羟基-5-甲基丁内酯40(见流程8)

在用氮净化的500ml Parr瓶内，将戊酸39(Shimano等《四面 体快报》1998，39，4363)(1.8g，5.23mmol)溶于30ml甲醇。向该 溶液中加入150mg 10％披钯碳，然后加入6滴浓HCl。将混合物在50psi 氢压下摇动3小时。通过硅藻土过滤催化剂，浓缩溶液。将残余物溶于 30ml CH2Cl2，用水洗涤(1×10ml)。将溶液经MgSO4干燥，过滤，浓 缩。粗的1H-NMR和GC/MS揭示预期的丁内酯40与4-甲基茴香醚的比 例为4∶1(v/v)。该物质(GC测定纯度为60％)直接用于下面的反应。

3-苄基-5-甲基丁烯羟酸内酯41(见流程8)

将3-苄基-4-羟基-5-甲基丁内酯40(60％纯度，1.7g，8.25mmol) 溶于25ml CH2Cl2，冷却至0℃。搅拌该溶液，同时先后加入三乙胺 (2.3ml，16.5mmol)、DMAP(500mg，4.13mmol)和对-甲苯磺酰氯 (9.0mmol，1.7g)。使反应物温热至室温，搅拌30小时。反应物用50ml Et2O稀释，用5％ NaHCO3(25ml)洗涤。将溶液经MgSO4干燥，过滤， 浓缩。残余物经由径向色谱纯化，用2∶1戊烷/Et2O作为洗脱剂，得到 677mg丁烯羟酸内酯41(GC和1H-NMR测定纯度＞95％)。

顺式-3-苄基-5-甲基丁内酯42(见流程8)

在用氮净化的500ml Parr瓶内，将3-苄基-5-甲基丁烯羟酸内酯 41(677mg，3.60mmol)溶于30ml EtOAc。向该溶液中加入300mg 10％ Pd/C，将混合物在45psi氢压下摇动过夜。过滤催化剂，蒸发溶剂。 残余物经由径向色谱纯化，用2∶1戊烷/Et2O作为洗脱剂，得到484mg 无色的油(1H-NMR(CDCl3)和GC测定纯物质收率71％)。

2-苄基戊基二噻烷43(见流程8)

将顺式-3-苄基-5-甲基丁内酯42(550mg，2.89mmol)溶于15ml Et2O，冷却至-78℃。滴加氢化二异丁基铝(1.0M己烷溶液，3.47mmol， 3.5ml)，将溶液在-78℃下搅拌2小时。历时15分钟加入甲醇(3.3ml)， 将反应物在-78℃下搅拌另外30分钟。加入酒石酸钾钠(1.65g，5ml 水溶液)，使反应物温热至室温，搅拌过夜。分离各层，含水层用Et2O 萃取(2×10ml)。合并后的醚层用饱和NaHCO3和盐水洗涤(1×10ml)。 将溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗的内半缩醛(555mg)溶于5ml CH2Cl2，冷却至0℃。加入1，3-丙二硫醇(3.46mmol，0.35ml)，然后 加入0.37ml(2.89mmol)三氟化硼醚合物。使反应物温热至室温，搅 拌过夜。加入饱和NaHCO3(20ml)，将混合物搅拌1小时。分离各层， 含水层用CH2Cl2萃取(2×10ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤(1× 20ml)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物经由径向色谱纯化，用3∶l 己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到560mg黄色的油(1H-NMR和GC测定纯 物质收率69％)，被鉴定为二噻烷43。

丝氨酸二噻烷44(见流程8)

将2-苄基戊基二噻烷43(560mg，1.99mmol)溶于5ml DMF，冷 却至0℃。加入DMAP(0.29mmol，36mg)，然后加入EDCI(0.57g， 2.98mmol)。然后加入N-t-BOC-O-苄基-(L)-丝氨酸(760mg， 2.58mmol)，然后温热至室温，在室温下搅拌过夜。将反应物倒在迅速 搅拌着的10ml冰冷的0.5N HCl与20ml 20％乙醚/己烷的混合物中， 搅拌10分钟。分离各层，含水层用20％乙醚/己烷萃取(1×10ml)。 将合并后的有机层用0.5N HCl(20ml)和盐水(2×20ml)洗涤。将溶 液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物保持在高真空(45℃，0.1 托)下至恒重，得到1.06g几乎无色的重油，被鉴定为二噻烷44(TLC Rf＝0.3，3∶1己烷/EtOAc)。

N-t-BOC-O-苄基丝氨酸羧酸45(见流程8)

在室温下将丝氨酸二噻烷44(1.06g，1.90mmol)溶于20ml 9∶1 CH2CN/H2O混合物。加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.2g，2.82mmol)， 将反应物搅拌10分钟。加入饱和NaHCO3(40ml)，溶液用Et2O萃取 (3×40ml)。将醚层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。醛对直接用于下面 的反应来说是足够纯的(TLC，GC/MS，1H-NMR)。将粗的醛溶于30ml (9.70mmol)CrO3试剂(从1g CrO3、30ml CH3CO2H和1ml吡啶制备)， 在室温下搅拌过夜。将溶液用60ml冷水稀释，用Et2O萃取(3×60ml)。 将有机层用2×60ml盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余 物溶于100ml 2∶1庚烷/EtOAc，蒸发。残余物经由径向色谱纯化，用 含有2％CH3CO2H的1.5∶1庚烷/EtOAc作为洗脱剂。TLC和1H-NMR测 定羧酸(536mg)是相当纯的，在CDCl3中有两种明显的t-BOC旋转异构 体，但在丙酮-d6中没有。

N-t-BOC-丝氨酸双内酯47(见流程8)

在用氮净化的500ml Parr瓶内，将N-t-BOC-O-苄基丝氨酸羧酸 45(536mg，1.11mmol)溶于15ml EtOAc。向该溶液中加入390mg 10％ Pd/C，将混合物在50psi氢压下摇动17小时。通过硅藻土过滤催化剂， 蒸发溶剂，得到羟基酸46(440mg)。将粗的羟基酸46溶于23ml苯， 在室温下加入三苯膦(0.34g，1.28mmol)。滴加二异丙基偶氮二羧酸 酯(DIAD，0.25ml，1.28mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。浓缩溶 液，所得残余物上小(4”)重力柱，用2∶1己烷/EtOAc洗脱。硅胶柱 洗脱液进一步经过径向色谱纯化，用2∶1戊烷/乙醚作为洗脱液。蒸发 产物部分，得到132mg黄色的油，被鉴定为N-t-BOC-丝氨酸双内酯 47(TLC Rf＝0.32，1H-NMR证实是相当纯的)。

3-氨基-7-苄基-9-甲基双内酯48(见流程8)

将N-t-BOC-丝氨酸双内酯47(132mg，0.35mmol)在3ml三氟乙 酸中搅拌30分钟，在旋转蒸发器上浓缩反应物。将残余物在高真空 (0.05mm)下干燥过夜。1H-NMR测定胺48(0.35mmol)的三氟乙酸盐是 相当纯的，无需进一步纯化即可使用。

3-(3-氯苯氧基)苯胺

向搅拌着的叔丁醇钾(12.3g)的DMSO(100ml)溶液中一齐加入3- 氯苯酚(12.86g)。将所得溶液在室温下搅拌5分钟，然后一齐加入3- 氟硝基苯(12.70g)。将所得深色混合物在120℃下加热12小时，冷却 至室温，然后倒在水(700ml)中。所得混合物用乙醚萃取(2×200ml)。 将有机部分用2N NaOH(100ml)洗涤，然后用水(100ml)洗涤。干燥 (MgSO4)后，蒸发溶剂，蒸馏所得深色的油，得到3-(3-氯苯氧基)硝基 苯，为黄色的油，在0.05mm下的b.p.135-140℃。

在Parr摇动器上，使3-(3-氯苯氧基)硝基苯(14g)与5％硫化披钯 碳(1.25g)在EtOAc(150ml)中的混合物受到氢气氛(最初压力＝ 50psi)处理。4小时后，将混合物充分脱气(用氮代替氢)，干燥(MgSO4)， 过滤(#50 Whatman纸)。蒸发溶剂，得到淡黄色油(12g)，GC测定纯 度＞96％。1H-NMR(CDCl3)和GC/MS(m/e＝219，221)与3-(3-氯苯 氧基)苯胺是一致的。

3-(4-三氟甲基苯氧基)苯胺

向搅拌着的3-羟基苯胺(6.55g)与4-氟三氟甲苯(9.85g)的DMSO (50m l)溶液中一齐加入叔丁醇钾(7.86g)。将所得深色溶液在95℃下 加热4小时，冷却至室温，然后倒在水(600ml)中。混合物用乙醚萃取 (3×125ml)。将有机相用2N氢氧化钠(2×75ml)和水(100ml)洗涤， 干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到深色的油。蒸馏该油，得到标题苯胺， 为无色的油(8.7g)，在0.15mm下的b.p.110-112℃。

4-(4-三氟甲基苯硫基)苯胺

向在冰浴中冷却的搅拌着的4-氟三氟甲苯(9.85g)与4-氨基苯硫 酚(7.51g)的DMSO(60ml)溶液中一齐加入叔丁醇钾(6.73g)。将所得 混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在60℃下搅拌过夜。冷却后，将混 合物倒在水(600ml)中，所得混合物用乙醚萃取(2×200ml)。将有机 相用2N氢氧化钠(50ml)洗涤，然后用水(50ml)洗涤。干燥(MgSO4)后， 蒸发溶剂，得到褐色固体。从己烷中重结晶，得到标题苯胺，为黄色固 体，m.p.97-99℃。

4-(3-三氟甲基苄基)苯胺

向搅拌着的镁屑(1.09g)在无水THF(10ml)中的混合物中加入4- 溴-N，N-双(三甲基甲硅烷基)苯胺(9.48g)的无水THF(75ml)溶液， 制得格利雅试剂。向无水THF(25ml)中加入CuCl2(0.20g)和LiCl(0.13g)并搅拌直至形成均匀溶液，制得第二种催化剂Li2CuCl4(0.33g)的溶液。然后向3-三氟甲基苄基溴(7.17g)的无水THF(75ml) 溶液中加入这种催化剂溶液。将橙红色溶液在冰浴(N2气氛)中冷却，向 其中经由套管迅速转移上述格利雅溶液(预先在冰浴中冷却)。在0℃ 下搅拌15分钟后，将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl溶液 (25ml)猝灭反应混合物。分离有机相，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到 深色的油(11g)。向该油中加入4N HCl(50ml)，将所得混合物在室温 下搅拌3小时。向混合物中小心地加入固体碳酸钠至碱性，然后用乙醚 萃取(3×100ml)。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。加入EtOAc (100ml)，滗析溶液除去一些不溶性物质。再次蒸发溶剂，用色谱(硅 胶，3∶1己烷/EtOAc)纯化残余物。收集第二份洗脱液，得到橙色的油， 颜色迅速变深。NMR(CDCl3)和GC/MS(m/e＝251)与标题化合物是 一致的。该物质转化为HCl盐，得到褐色固体。

4-(3-三氟甲基苯甲酰基)苯胺

将搅拌着的4-溴-N，N-双(三甲基甲硅烷基)苯胺(9.24g)的无水 THF(100ml)溶液在氩气氛下冷却至-78℃。向其中缓慢加入2.5M正 丁基锂的己烷溶液(12ml)。加入完全后，将反应混合物在-78℃下搅拌 10分钟，然后滴加N-甲基-N-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(6.8g)的 无水THF(25ml)溶液。加入完全后，将混合物在-78℃下搅拌1小时， 然后除去冷却浴，使反应温度升至10℃。加入饱和NH4Cl溶液(50ml)， 再加入水(10ml)，猝灭反应。分离有机相，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂， 得到黄色液体(12g)。将其溶于乙醚(100ml)，加入4N HCl(100ml)。 将所得混合物在室温下搅拌30分钟，在此期间分离固体。过滤该固体， 用若干批乙醚洗涤，然后小心地加入到搅拌着的饱和NaHCO3溶液 (100ml)中。所得混合物用乙醚萃取(2×100ml)，将有机相干燥 (MgSO4)，蒸发溶剂，得到黄白色固体(5.7g)。从甲醇/水中重结晶， 得到白色固体，m.p.130-131℃。光谱数据与标题化合物是一致的。

2-氨基-5-(4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸乙酯

向机械搅拌着的叔丁醇钾(15.71g)的DMSO(75ml)溶液中一齐加 入5-羟基邻氨基苯甲酸(10.2g)。将混合物在氩气氛和室温下搅拌10 分钟，然后加入4-氟三氟甲苯(11.16g)，将所得混合物在75-80℃下 搅拌加热过夜。冷却后，将混合物倒在水(600ml)中，将pH调至大约 2.5。过滤所得固体，用若干批水洗涤，然后从甲醇/水(木炭)中重 结晶，得到黄褐色固体(13.5g)，m.p.165-167℃。将该固体溶于无 水乙醇(250ml)，小心地加入浓硫酸(15ml)。将所得混合物在回流下加 热24小时，然后蒸发大部分乙醇。将残余物小心地加入到冰水(600ml) 中，向混合物中缓慢加入50％NaOH溶液至碱性，然后用乙醚萃取(2× 150ml)。有机相用水(100ml)洗涤，然后用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤。 干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂，得到黄色的油，GC纯度约98％。GC/MS显 示母体离子m/e＝325，与标题化合物是一致的。

2-氨基苯并降冰片烷

向在氩气氛下冷却至0℃的搅拌着的苯并降冰片烯(2.84g)的无水 THF(8ml)溶液中迅速加入1M硼烷的THF溶液(6.7ml)。将溶液在0 ℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌90分钟。再次将反应混合物冷 却至0℃，一齐加入羟胺-O-磺酸(1.58g)。除去冰浴，将反应混合物 在室温下搅拌2小时。加入1N HCl(25ml)和乙醚(20ml)，继续搅拌 10分钟。分离各相，弃去有机相。向含水相中小心地加入50％NaOH溶液至碱性，然后用乙醚萃取(3×30ml)。将有机相干燥(MgSO4)，蒸 发溶剂，得到黄色液体(1.35g)，GC判断其纯度为98％。NMR(CDCl3) 和GC/MS(m/e＝159)与标题化合物是一致的。

流程9

(3-三氟甲基苄氧基甲基)降冰片基胺53混合物的制备

该混合物的制备如流程9所述。因而，将外-与内-降冰片烯羧酸 49(～1∶4)(7.0g)、2-碘丙烷(12.8g)与碳酸钾(10.4g)在DMSO (40ml)中的混合物在55℃下搅拌加热过夜。冷却后，将混合物用水 (125ml)稀释，然后用戊烷萃取。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发溶剂， 得到无色的油(8.2g)。将该油加入到2-丙醇钠(3.6g)的2-丙醇 (100ml)溶液中，将所得混合物在回流下加热16小时。除去2-丙醇， 用水(200ml)稀释，用戊烷萃取，得到降冰片烯异丙酯50，为外向与 内向异构体的52∶48混合物。将其经由色谱(硅胶，95∶5己烷/EtOAc) 分离为纯的异构体。将 50-的外异构体(4.0g)溶于乙醚(50ml)，冷却 至0℃，缓慢加入1M氢化锂铝的乙醚溶液(14ml)。加入完全后，将混 合物在回流下加热1小时。冷却后，先后加入水(0.53ml)、15％NaOH溶液(0.53ml)和水(1.59ml)猝灭反应。将所得混合物干燥(MgSO4)， 过滤，蒸发溶剂，得到外-醇 51(2.7g)，为无色液体。GC/MS(m/e＝ 124)与指定的结构是一致的。

向搅拌着的氢化钾(1.0g)的无水THF(25ml)溶液中小心地加入51 (2.7g)的THF(10ml)溶液。加入完全后，将混合物在室温下搅拌30 分钟，然后一齐加入3-三氟甲基苄基溴(5.98g)(放热反应)。将反 应物在回流下加热2小时，冷却，然后倒在水(150ml)中。用乙醚萃取 (2×75ml)，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到黄色的油，经由色谱纯化 (硅胶，97∶3己烷/丙酮)，得到纯的 52，为无色的油(5.2g)。NMR(CDCl3) 和GC/MS(m/e＝282)与 52的结构是一致的。

如前文所述经由硼烷/羟胺-O-磺酸操作实现 52向胺 53的非对映 体混合物的转化(收率20％)。

3-(3-吡啶基)-1-丙胺

该胺是这样获得的，先按照B.Jursic等《合成》1988，(11)，868 的操作将3-(3-吡啶基)-1-丙醇转化为相应的氯化物，再经由D.J. Dumas等《有机化学杂志》1988，53，4650的操作将该氯化物转化为 胺。

3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-1-丙胺

在氮下搅拌下，将2-氟-5-三氟甲基吡啶(1.831g，11mmol)溶于 无水THF(15ml)，在冰浴中冷却至0℃。历时30分钟向其中滴加3- 氨基-1-丙醇(0.76ml，10mmol)的无水THF(15ml)溶液和1M叔丁醇 钾的THF溶液(10ml，10mmol)。搅拌该黄色溶液并使其缓慢温热至室 温过夜。将反应混合物倒在水(75ml)中，用乙醚萃取(2×50ml)。将 有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下蒸发，得 到黄色液体，NMR和MS测定几乎是纯的，无需进一步纯化即可使用。

(+)-反式-1-羟基-2-氨基环戊烷氢溴酸盐

将(±)-反式-1-苄氧基-2-氨基环戊烷氢溴酸盐(8.2g，42.8mmol) 用40％Hbr(60ml)处理。搅拌3天后，将溶液在真空中浓缩，得到 7.09g(91％)氢溴酸盐，为橙色固体，1H-NMR(DMSO-d6)证实是纯的。

2，3-二氢-2，2-二甲基-1H-茚-1-胺 按照世界专利WO 9927783的操作制备该胺。

10-氨基-内-2，5-桥亚甲基二环并[4.4.0]癸-3-烯(56)

如流程10所示制备该化合物。因而，将氯化铝(700mg，5.2mmol) 加入到2-环己烯-1-酮(2.0g，20.8mmol)的甲苯(200ml)溶液中。40 分钟后，加入新鲜蒸馏的环戊二烯(13.7g，208mmol)，加热至100℃ 达2小时。冷却后，将混合物用Et2O(300ml)稀释，用饱和NaHCO3(2 ×150ml)和盐水(100ml)洗涤。将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤， 浓缩。残余物经由快速色谱纯化，用50∶1己烷∶Et2O作为洗脱剂，得 到2，5-桥亚甲基二环并[4.4.0]癸-3-烯-10-酮(54)的内(1.74g)与 外(943mg)异构体，1H-NMR和GC/MS测定它们是纯的。

将乙酸钠(1.79g，21.8mmol)分批加入到内-2，5-桥亚甲基二环并 [4.4.1]癸-3-烯-10-酮(54)(1.61g，9.9mmol)与盐酸羟胺(758mg， 10.9mmol)的甲醇(33ml)溶液中，在室温下搅拌过夜。用H2O猝灭反应， 用乙醚萃取(2×50ml)。将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩， 得到内-2，5-桥亚甲基二环并[4.4.0]癸-3-烯-10-酮肟(55)，为糊状 残余物，1H-NMR和GC/MS证实是纯的。

将内-2，5-桥亚甲基二环并[4.4.1]癸-3-烯-10-酮肟(55) (500mg，2.79mmol)溶于EtOAc(25ml)，加入10％ Pd/C(50mg)。 在H2(40psi)下3小时后，将悬液通过C盐过滤，浓缩。将所得残余 物溶于EtOH(25ml)，装入Raney-Ni(1.0g)。将悬液用NH3饱和， 用H2(45psi)增压。6小时后，将悬液通过C盐过滤，用EtOAc(100ml) 稀释，用饱和NaHCO3(100ml)洗涤。将合并后的有机层经MgSO4干燥， 过滤，浓缩。1H-NMR和GC/MS揭示标题胺56是非对映体的2∶1混合 物(418mg)。

10-氨基-4-(4’-甲基戊-3’-烯基)-二环并[4.4.0]癸-3-烯 (59)

如流程11所示实现该化合物的制备。因而，将氯化铝(700mg， 5.2mmol)加入到2-环己烯-1-酮(2.0g，20.8mmol)的甲苯(100ml) 溶液中。40分钟后，加入月桂烯(17g，125mmol)，加热至100℃达2 小时。冷却后，将混合物用Et2O(300ml)稀释，用饱和NaHCO3(2× 150ml)和盐水(100ml)洗涤。将合并后的有机层经MgSO4干燥，过滤， 浓缩。残余物经由快速色谱纯化，用50∶1己烷∶Et2O作为洗脱剂，得 到4-(4’-甲基戊-3’-烯基)-二环并[4.4.0]癸-3-烯-10-酮(57) (2.55g)，1H-NMR和GC/MS证实是纯的。

将乙酸钠(1.73g，21mmol)分批加入到4-(4’-甲基戊-3’-烯 基)-二环并[4.4.0]癸-3-烯-10-酮(57)(2.23g，9.6mmol)与盐酸 羟胺(733mg，10.5mmol)的甲醇(32ml)溶液中，在室温下搅拌过夜。 用H2O猝灭反应，用乙醚萃取(2×50ml)。将合并后的有机层干燥 (MgSO4)，过滤，浓缩，得到4-(4’-甲基戊-3’-烯基)-二环并[4.4.0] 癸-3-烯-10-酮肟(58)，为糊状残余物，1H-NMR和GC/MS证实是纯的。

将4-(4’-甲基戊-3’-烯基)-二环并[4.4.0]癸-3-烯-10-酮肟 (600mg，2.42mmol)溶于EtOH(25ml)，加入10％Pd/C(1.0g)。将 悬液用NH3饱和，用H2(45psi)增压。6小时后，将悬液通过C盐过 滤，用EtOAc(100ml)稀释，用饱和NaHCO3(100ml)洗涤。将合并后 的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。1H-NMR和GC/MS提示是纯的标 题胺(550mg)。

2-氨基-7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氢吡喃酮盐酸盐(63)

如流程12所示制备这种胺盐酸盐。因而，将7-三氟甲磺酸-3-甲 基-4-苯并二氢吡喃酮(3.0g，9.7mmol)(按照K.Koch和M.S. Biggers《有机化学杂志》1994，59，1216的操作制备)加入到2-(三 丁基甲锡烷基)呋喃(3.79g，10.6mmol)、Pd(PPh3)4(223mg， 0.19mmol)、LiCl(1.23g，29.0mmol)与两粒2，6-二叔丁基-4-甲基 苯酚晶体的1，4-二噁烷(50ml)溶液中，加热至回流达12小时。冷却 后，用饱和NH4Cl(40ml)猝灭混合物，用Et2O萃取(2×50ml)。将 合并后的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物经由快速色谱纯化， 用20∶1己烷∶EtOAc作为洗脱剂，得到7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氢 吡喃酮(60)(1.78g)，为黄色固体，m.p.94-95℃。

将乙酸钠(395mg，4.85mmol)分批加入到7-呋喃基-3-甲基-4-苯 并二氢吡喃酮(60)(500mg，2.19mmol)与盐酸羟胺(167mg， 2.41mmol)的甲醇(5ml)溶液中，在室温下搅拌过夜。用H2O猝灭反应， 用乙醚萃取(2×25ml)。将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩， 得到7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氢吡喃酮肟(61)，为白色固体，m.p. 175-177℃。

将甲苯磺酰氯(397mg，2.08mmol)加入到0℃的7-呋喃基-3-甲基 -4-苯并二氢吡喃酮肟(61)(461mg，1.89mmol)与吡啶(0.5ml)的 CH2Cl2(10ml)溶液中。6小时后，将混合物用CH2Cl2(30ml)稀释， 用5％HCl(20ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余 物经由快速色谱纯化，用5∶1己烷∶EtOAc作为洗脱剂，得到7-呋喃基 -3-甲基-4-苯并二氢吡喃酮O-(甲苯磺酰基)-肟(62)(429mg)，为粉 红色固体，m.p.163-164℃(分解)。

将乙醇钠的乙醇溶液(0.35ml，2.87M，1.0mmol)加入到搅拌着的 7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氢吡喃酮-O-(甲苯磺酰基)-肟(62) (410mg，1.0mmol)的苯(4ml)溶液中。18小时后，加入3N HCl(6ml)， 分离各层。有机层进一步用3N HCl萃取(2×10ml)，浓缩合并后的 含水萃取液，得到粗的标题化合物63，为橙色固体(388mg)，无需进 一步纯化即可使用。

2-氨基-7-(3’-甲氧基丙炔基)-3-甲基-4-苯并二氢吡喃酮盐酸 盐(65)

如流程13所示制备该胺盐酸盐。因而，将7-三氟甲磺酸-3-甲基 -4-苯并二氢吡喃酮(3.10g，10mmol)(按照K.Koch和M.S.Biggers 《有机化学杂志》1994，59，1216的操作制备)加入到甲基炔丙基醚 (1.05g，15mmol)、(Ph3P)4Pd(210mg，0.30mmol)与Et3N(6ml)的 DMF(30ml)溶液中，在70℃下加热1小时。冷却后，用饱和NH4Cl(40ml) 猝灭混合物，用Et2O萃取(2×50ml)。将合并后的有机层经MgSO4干 燥，过滤，浓缩。残余物经由快速色谱纯化，用9∶1己烷-EtOAc作为 洗脱剂，得到7-(3’-甲氧基丙炔基)-3-甲基-4-苯并二氢吡喃酮(64) (1.40g)，为白色固体，m.p.60-63℃。

按照如上关于2-氨基-7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氢吡喃酮盐酸 盐所述相同方式实现64向标题化合物65的转化。

2-氨基-α-四氢萘酮盐酸盐(66)

通过如上关于2-氨基-7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氢吡喃酮盐酸 盐所述相同操作如流程14所示从α-四氢萘酮得到该化合物。

2-氨基-内-6，9-桥亚乙基二环并[4.4.0]癸-7-烯酮盐酸盐(70)

如流程15所示制备该胺盐酸盐。因而，将氯化铝(700mg，5.2mmol) 加入到2-环己烯-1-酮(2.0g，20.8mmol)的甲苯(100ml)溶液中。40 分钟后，加入环己二烯(8.3g，104mmol)，加热至100℃达2小时。冷 却后，将混合物用Et2O(300ml)稀释，用饱和NaHCO3(2×150ml) 和盐水(100ml)洗涤。将合并后的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。 残余物经由快速色谱纯化，用50∶1己烷∶Et2O作为洗脱剂，得到内 -2，5-桥亚乙基二环并[4.4.0]癸-7-烯-10-酮(67)(2.77g)，1H-NMR 和GC/MS证实是纯的。

将内-2，5-桥亚乙基二环并[4.4.0]癸-7-烯-10-酮(67)(2.17g， 12.3mmol)的THF(20ml)溶液加入到-78℃的LDA的THF(30ml)溶液 (6.7ml，2.0M，13.5mmol)中。45分钟后，加入三甲基甲硅烷基氯 (2.0g，18.5mmol)，使混合物缓慢温热至0℃。将混合物用饱和NaHCO3溶液(30ml)稀释，用Et2O萃取(2×30ml)，干燥(MgSO4)，浓缩。将 残余物溶于THF(60ml)，分批加入N-溴琥珀酰亚胺(2.6g， 14.7mmol)。30分钟后，将混合物用饱和NH4Cl溶液(30ml)稀释，用 Et2O萃取(2×40ml)。将合并后的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残余 物经由快速色谱纯化，用33∶1己烷-Et2O作为洗脱剂，得到2-溴-内 -6，9-桥亚乙基二环并[4.4.0]癸-7-烯酮(68)(1.44g)，为浅黄色油， 1H-NMR和GC/MS证实是纯的。

将叠氮化钠(280mg，4.3mmol)加入到2-溴-内-6，9-桥亚乙基二 环并[4.4.0]癸-7-烯酮(68)(850mg，3.9mmol)的DMF(20ml)溶液 中。2小时后，将混合物用水(30ml)稀释，用Et2O萃取(2×40ml)。 将合并后的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经由快速色谱纯化，用 20∶1己烷-Et2O作为洗脱剂，得到2-叠氮基-内-6，9-桥亚乙基二环并 [4.4.0]癸-7-烯酮(69)(469mg)，为一种油，1H-NMR证实是纯的。

将三苯膦(486mg，1.85mmol)加入到2-叠氮基-内-6，9-桥亚乙基 二环并[4.4.0]癸-7-烯酮(69)(310mg，1.42mmol)的THF(10ml) 与水(1ml)溶液中。搅拌12小时后，将混合物用6N HCl(10ml)稀释， 分离各层。有机相用6N HCl萃取(2×5ml)，将合并后的含水层浓缩 至干，得到所需的标题化合物70，为浓稠的橙色的油(500mg)，其 1H-NMR(DMSO-d6)与指定结构是一致的。

内-2-氨基降冰片烷-5-羧酸异丙酯(71)和内-2-氨基降冰片烷-6- 羧酸异丙酯(72) 按照前述相同方式(见流程9)从降冰片-2-烯-5-羧酸异丙酯制备 这些胺。

关于酮被还原性胺化为胺的通用操作

在氮气氛下的干燥烧瓶内，将酮(1mmol)、乙酸铵(20mmol)和3A 分子筛(2.8重量当量)混合在无水甲醇中。加入氰基硼氢化钠 (4mmol)，将所得混合物在室温下搅拌，直至TLC分析显示原料酮消失。 在真空下从反应混合物中汽提甲醇，将残余物溶于6N HCl。搅拌15 分钟后，用二乙醚萃取除去非碱性物质。用50％含水NaOH小心地升高 含水相的pH至～8，用EtOAc萃取胺(3次)。将EtOAc萃取液合并， 用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到相应的胺。粗胺一般是 纯的，无需进一步纯化即可使用。

关于胺的BOC-去保护的通用操作

向冰冷的BOC-保护的胺(1mmol)的无水CH2Cl2(1ml)溶液中加入 三乙基硅烷(0.5ml)和三氟乙酸(1ml)。通过原料的消失(5分钟至1.5 小时)监测反应进展。将反应混合物用甲苯稀释，浓缩。将残余物溶于 水(10ml)和EtOAc(20ml)，调节pH至～8(含水NaHCO3)，分离有机 相。含水相用EtOAc萃取(2×15ml)。将有机相合并，用盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到胺。

胺73和74的制备

经由上述标准的还原性胺化条件，从相应的已知的酮二内酯(《有 机化学杂志》1998，63，9889-94)制备这些胺。1H、13C NMR和IR 光谱与指定结构是一致的。

胺77和78的制备

这些胺的制备如流程16所示。按照《有机化学杂志》1998，63， 9889-94的操作制备大环二内酯 75。因而，在上述参考文献所报道的 标准大环内酯化条件下，使N-t-BOC-天冬氨酸(2.33g)与2-氯甲基 -3-氯丙烯(1.25g)和Cs2CO3(7.0g)在DMF(1000ml)中反应，得到 1.12g(收率40％) 75，为玻璃状固体。质谱(EI-)显示[M-1]+在(m/e) 284，而1H、13C NMR和IR光谱与75的结构是一致的。

向烯烃 75(288mg，1.01mmol)的无水EtOAc(6ml)溶液中加入 10％Pd/碳(60mg)。将所得混合物用氮净化，在45psi氢压下的Parr 氢化器内搅拌2.5小时。将反应混合物用氮净化，过滤，浓缩。残余物 经过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷-EtOAc的7∶3混合物)，得到91mg (收率32％)还原产物76。1H、13C NMR和IR光谱与 76的结构是一致的。

按照前述通用的BOC-去保护操作除去 75和 76中的BOC保护基团， 分别得到相应的胺 77和 78。1H、13C NMR和IR光谱与指定结构是一致 的。

苯基二内酯81的合成

该化合物的制备如流程17所示。在氮下，历时30分钟向冰冷(0 ℃)的充分搅拌着的苯基琥珀酸(0.923g，5.2mmol)与DMAP(0.064g， 0.52mmol)的无水CH2Cl2(55ml)溶液中滴加BOC-丝氨醇溶液(《合 成》1998，1113-1118)(1.0g，5.2mmol)。使所得混合物缓慢温热 至室温，搅拌另外12小时，用CH2Cl2(40ml)稀释，用饱和含水碳酸 氢钠萃取(3×10ml)。将碱性萃取液合并，小心地用2N HCl酸化， 用EtOAc萃取(3×20ml)。将合并后的EtOAc萃取液用盐水洗涤，干 燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到白色泡沫(1.7g)。1H NMR显示是酸 79 的1∶1非对映体混合物。

历时3小时向充分搅拌着的冰冷的酸 79(1.00g，2.72mmol)与三 苯膦(786mg，3.0mmol)的无水THF(122ml)悬液中滴加偶氮二羧酸二 乙酯(0.52g，3.0mmol)的THF(55ml)溶液。使所得混合物缓慢温热 至室温，搅拌另外5小时，浓缩至约5ml。残余混合物用EtOAc(50ml) 和水(20ml)稀释。分离有机相，用含水NaHCO3(10ml)、盐水(10ml) 洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到油性残余物。快速色谱纯化(硅 胶，己烷)得到228mg(收率22％)二内酯80的1∶1混合物，m.p.＝ 161-162℃。质谱(EI)显示M+在m/e 349。

在前述标准的BOC去保护条件下除去BOC保护基团，得到胺 81。

二内酯胺 84和 85的合成

这些化合物的制备如流程18所示。向搅拌着的丝氨醇(3.0g， 15.7mmol)、吡啶(1.24g，0.98mol)与DMAP(0.19g，1.57mmol)的 无水CH2Cl2(140ml)溶液中滴加N-CBz天冬氨酸酐(3.52g， 14.13mmol)的无水THF(20ml0溶液。在室温下搅拌2小时后，将反 应混合物浓缩至体积约10ml，用EtOAc(100ml)和水(30ml)稀释。调 节pH至8.5(含水NaHCO3)，将含水相分离，用2N HCl酸化至pH3， 用EtOAc萃取(3×20ml)。将合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥 (Na2SO4)，过滤，浓缩，得到5.8g  82，为泡沫状白色物质。1H NMR 光谱显示它是相当纯的，含有非对映体的混合物。

历时3小时向三苯膦(3.60g，13.75mmol)与1，3-二异丙基碳二 亚胺(2.80g，13.75mmol)的无水THF(1.15L)溶液中滴加酸82(5.5g， 12.5mmol)的无水THF(100ml)溶液。将所得混合物搅拌另外6小时， 在真空中浓缩至体积约20ml，用乙醚(200ml)和水(100ml)稀释。分离 有机相，用5％含水NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空 中浓缩。油性残余物经过快速柱色谱纯化，得到1.3g(收率23％)所需 的二内酯83。质谱(ES-)显示m/e为421(M-1)+。1H、13C NMR和IR 光谱与结构83是一致的。

在标准的BOC去保护条件下去保护二内酯83，得到胺84。

向N-CBz-保护的二内酯83(200mg，0.47mmol)的EtOAc(10ml) 溶液中加入10％ Pd/C(40mg)，将所得混合物在氢气的气囊压力下搅 拌12小时。将反应混合物用N2净化，通过多孔玻璃漏斗过滤，浓缩， 得到胺85(126mg)。该粗胺无需进一步纯化即可使用。 流程19

胺86和88的制备

2，6，6-三甲基-2，4-环庚二烯基胺(86)和2，3，6，6-四甲基-3-环 庚烯酮(87)的合成如流程19所示，后者是胺88的前体。因而，利用 《合成快报》1999，1781所述的异丙醇钛/NaBH4/Et3N-介导的还原性 胺化操作，优黄蒿萜酮(《加拿大化学杂志》1974，52，1352)容易 转化为相应的胺86。利用《四面体快报》1995，51，743-754所述操 作，向优黄蒿萜酮进行三甲基铝的Cu(I)-催化的迈克尔加成，得到 2，3，5，5-四甲基-3-环庚烯酮(87)。按照世界专利WO 9927783的通 用操作，后者转化为2，3，5，5-四甲基-2-环庚烯基胺(88)。 N-甲基-N-(2-苯乙基)-(1，5，5-三甲基-3-氨基环己基)脲(89)

利用标准的HOAt、EDCI与DMAP-介导的偶联条件，使1，5，5-三 甲基-3-氧代-1-环己基羧酸(M.S.Ziegler和R.M.Herbst《有 机化学杂志》1951，16，920)与N-甲基-2-苯基乙胺偶联，得到[N- 甲基-N-(2-苯乙基)]-1，5，5-三甲基-3-氧代-1-环己基甲酰胺，为淡 黄色油。质谱显示母体离子在m/e 301。1H和13C NMR光谱与这种结构 是一致的。

按照世界专利WO 9927783的通用操作从该酮制备胺89如下，转 化为相应的N-羟基肟，然后在RaneyNi的存在下氢化。胺的1H NMR 显示是非对映体的1∶1混合物。

3-(3，3-二甲基丁氧羰基)-3，5，5-三甲基环己胺(90)

在标准的偶联条件下，将1，5，5-三甲基-3-氧代-1-环己基羧酸(M. S.Ziegler和R.M.Herbst《有机化学杂志》1951，16，920)用 3，3-二甲基戊醇(1.84g)、DMAP(2.21g)和1，3-二异丙基碳二亚胺 (2.17g)的CH2Cl2(80ml)溶液处理，得到2.41g(收率55％)3-(3，3- 二甲基丁氧羰基)-3，5，5-三甲基环己烷酮。质谱(EI)显示母体离子在 m/e 268。

按照世界专利WO 9927783的通用操作将该酮转化为标题胺90如 下，转化为相应的肟，然后在RaneyNi的存在下氢化。胺90的1H NMR 显示是非对映体的1∶1混合物。

4-(4，6-双-三氟甲基-2-吡啶基)氧基-3，3，5，5-四甲基环己胺 (93)

该胺的合成如流程20所示。因而，将4-羟基-3，3，5，5-四甲基环 己基-1，1-乙二醇乙缩醛(900mg，4.2mmol)溶于无水DMF(8.4ml)， 将混合物冷却至0℃，加入35％(wt)KH的油悬液(591mg，5.04mmol)。 将混合物搅拌1小时后，滴加2-氯-4，6-双-三氟甲基-2-吡啶(1.48g， 6.3mmol)的DMF(2ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在 室温下搅拌12小时，用氯化铵小心地猝灭。加入二乙醚(100ml)，分 离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到深褐色固体。从热己 烷中重结晶，得到950mg(收率53％)4-(4，6-双-三氟甲基-2-吡啶基) 氧基-3，3，5，5-四甲基环己基-1，1-乙二醇乙缩醛(91)，m.p.＝ 105-106℃。

将乙缩醛(91)(900mg)溶于THF、二噁烷与2N HCl的1∶1∶1混 合物(30ml)，将所得溶液在室温下搅拌12小时，此时GC显示原料完 全消失。混合物用水和二乙醚(各50ml)稀释，分离有机相，用盐水洗 涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到油性残余物。该残余物经过硅胶色谱纯 化(己烷-EtOAc，5∶1)，得到712mg(收率96％)酮92，为无色的油。 质谱(EI)显示母体离子在m/e 383。

按照世界专利WO 9927783的通用操作实现92的还原性胺化，得 到标题胺93。

3-(2，3-二氯丙氧基)甲基-3，5，5-三甲基环己胺(97)

胺97的合成如流程21所示。按照《四面体快报》1991，32，1831-4 的操作进行烯烃94的二氯化作用，得到乙缩醛95。将后者(500mg)溶 于THF与2N HCl的1∶1混合物。将所得溶液在室温下搅拌1小时，此 时TLC显示原料已经消失。混合物用EtOAc和水(各30ml)稀释，分离 有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到383mg酮96， 为一种油。1H-NMR与异构体的非对映体混合物是一致的。按照前述标 准操作进行还原性胺化，得到标题胺97。 3-苯甲酰基-3，5，5-三甲基环己胺(100) 该胺的制备如流程22所示。使3-氰基-3，5，5-三甲基环己基-1，1- 乙二醇乙缩醛(98)(世界专利WO 9927783)与苯基锂反应，然后进行 酸水解，得到二酮99，按照上述专利的操作转化为标题氨基酮100。

5β-(2-苯乙基)-3β-甲氧基-4β-甲基-4-硝基环己胺(105)

胺105的制备如流程23所示。按照《日本化学会通报》1968，41， 1441的操作使硝基乙烷与二氢肉桂醛缩合，得到相应的硝基醇101。 按照《合成》1982，1017的操作进行101的脱水，然后在聚合物载体 上进行三苯膦-介导的异构化(《四面体快报》1998，39，811-812)， 得到烯烃103。按照《四面体快报》2000，41，1717的操作向 Danishefsky二烯进行103的狄尔斯-阿德耳环加成，得到酮104。按 照世界专利WO 9927783的标准操作将酮104转化为胺105。

3-氰基-3，5，5-三甲基环己胺(106)

按照上述标准的还原性胺化操作，通过3-氰基-3，5，5-三甲基环己 烷酮的还原性胺化作用制备该化合物(流程24)。质谱(EI)显示母体离 子m/e为167。

3-氨基-5-苯基噻喃(107)

如流程25所示制备该化合物。因而，向0.96g(5mmol)5-苯基 -3-噻喃酮(P.T.Lansbury等《美国化学会志》1970，92，5649) 的50ml无水甲醇溶液中加入7.7g(100mmol)乙酸铵和6.5g 3A分子 筛。在室温下搅拌30分钟后，分批加入1.25g(20mmol)氰基硼氢化 钠。搅拌16小时后，对混合物进行重力过滤，在真空下蒸发甲醇。使 残余物在冰/HCl与乙醚之间分配。将酸性含水相再用乙醚萃取两次， 然后用冰和50％NaOH水溶液调至碱性。将混合物用CH2Cl2萃取，干燥 (MgSO4)，蒸发，得到0.19g(20％)标题化合物。GC/MS显示纯度为100％， 分子离子为193。

4-(4-三氟甲基)苯氧基环己胺(109)

按照流程26制备该化合物。历时10分钟向搅拌着的氢化钠(1.2g， 0.05mol)的50ml DMF溶液中滴加1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇 (7.5g，0.047mol)的15ml DMF溶液。将混合物在环境温度下搅拌30 分钟。一齐加入4-氟三氟甲苯(7.71g，0.047mol)，将反应物在室温 下搅拌2小时，然后在70℃下搅拌过夜。将反应混合物倒在冷水(700ml) 中，加入1N HCl使溶液呈弱酸性。将混合物过滤，含水滤液用己烷萃 取(2×150ml)。将滤出的固体溶于己烷萃取液，用水(50ml)洗涤。 将溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。该固体从甲醇/水 中重结晶，得到纯的缩酮(8.6g，61％)。

将硅胶(30g)悬浮在150ml CH2Cl2中。历时5分钟向该悬液中滴加 7ml 12％ HCl的水溶液。剧烈搅拌混合物，以防止凝集。加入上述缩 酮(8.0g，26.49mmol)的75ml CH2Cl2溶液，将反应物搅拌3小时。 然后将混合物过滤，硅胶垫用500ml CH2Cl2洗涤。蒸发溶剂，得到5.8g (86％)4-(4-三氟苯氧基)环己烷酮(108)。

按照上述标准的还原性胺化操作进行酮108的还原性胺化，得到标 题化合物109。

4-苯甲酰氧基-3，3，5，5-四甲基环己胺(111)

按照流程27的操作制备该化合物。向冷却至0℃的搅拌着的 7，7，9，9-四甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(0.37g，1.73mmol) 的6ml THF溶液中滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.73mmol，0.7ml)。 将反应物搅拌10分钟。然后加入苯甲酰氯(1.73mmol，0.2ml)，使反 应物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒在50ml 0.5N NaOH中， 用乙醚萃取(3×20ml)。将醚层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物经 过径向色谱纯化，用4∶1己烷-EtOAc作为洗脱剂。因而得到0.55g(～ 100％)苯甲酰氧基缩酮。

将硅胶(2.2g)悬浮在10ml CH2Cl2中。历时5分钟向该悬液中滴加 0.5ml 12％ HCl的水溶液。剧烈搅拌混合物，以防止凝集。加入上述 苯甲酰氧基缩酮的5ml CH2Cl2溶液，将反应物搅拌3小时。然后将混 合物过滤，硅胶垫用100ml CH2Cl2洗涤。蒸发溶剂，得到0.46g(90％) 苯甲酰氧基环己烷酮110，为澄清的油。

向搅拌着的苯甲酰氧基环己烷酮110(0.46g，1.68mmol)的4ml 甲醇溶液中一齐加入盐酸羟胺(0.23g，3.25mmol)与乙酸钾(0.32g， 3.25mmol)的4ml水溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。加入水(20ml)， 所得混合物用乙醚萃取(3×10ml)。将乙醚萃取液合并，用饱和NaHCO3(1×20ml)和盐水(1×15ml)洗涤。将醚层经MgSO4干燥，过滤，浓 缩，得到所需的肟(0.39g，80％)，为E与Z异构体的混合物。

在500ml Parr压力瓶内，将Raney镍(湿重0.8g，Aldrich Chemical Co.)用水洗涤(3×20ml)，然后用乙醇洗涤(3×20ml)， 每次滗析洗涤溶剂。向该洗涤后的催化剂加入肟(0.39g，1.35mmol) 的无水乙醇(30ml)溶液。溶解需要该溶液的一些热量。向溶液中通入 氨气1分钟，用氨饱和所得混合物。将该溶液置于Parr摇动器上，在 氢气氛下(最初氢压＝50psig)摇动7小时。然后将反应混合物通过C 盐垫过滤，蒸发溶剂，得到几乎无色的液体(0.37g，定量收率)。质 子NMR和GC/MS与标题胺111的非对映体混合物(4∶1)是一致的。该 物质无需另外纯化即可使用。

4-氨基-2，2，6，6-四甲基环己基-6-氯-2-吡啶羧酸酯(113)

如流程28所示合成该化合物。向冷却至0℃的搅拌着的7，7，9，9- 四甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(0.32g，1.50mmol)的5ml THF溶液中滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.50mmol，0.6ml)。将反 应物搅拌10分钟。然后加入6-氯吡啶甲酰氯(1.50mmol，0.26g)的 1ml THF溶液，然后使反应物温热至室温。溶液固化，因此加入另外 5ml THF，将反应物搅拌过夜。将反应混合物倒在40ml 0.5N NaOH中， 用乙醚萃取(3×20ml)。将醚层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。质子NMR 揭示预期产物以及原料的比例为1.6∶1。这些化合物不能经过硅胶色谱 分离，因此将该混合物用于下面的步骤并在那里纯化。

将硅胶(1.4g)悬浮在10ml CH2Cl2中。历时5分钟向该悬液中滴加 0.3ml 12％ HCl的水溶液。剧烈搅拌混合物，以防止凝集。加入上述 混合物的5ml CH2Cl2溶液，将反应物搅拌3小时。然后将混合物过滤， 硅胶垫用100ml CH2Cl2洗涤。蒸发溶剂，得到一种油。加入10ml 4∶1 己烷-EtOAc溶液，进行所需吡啶甲酸酯112的沉淀。将所得固体过滤， 用10ml 4∶1己烷-EtOAc洗涤。合并己烷-EtOAc洗液，蒸发，得到一 种油。上述操作重复3次，得到吡啶甲酸酯112，为白色固体(214mg， 两步收率46％)。质子NMR和GC/MS显示所需产物的纯度＞95％。

将该酯(200mg，0.65mmol)、异丙醇钛(IV)(1.30mmol， 0.38ml)、氯化铵(1.30mmol，70mg)与三乙胺(1.30mmol，0.18ml) 在绝对乙醇(10ml)中的混合物在室温氮下搅拌12小时。然后加入硼氢 化钠(0.97mmol，40mg)，将所得化合物在环境温度下搅拌另外8小时。 然后将反应物倒在氨水(20ml，2.0M)中猝灭反应，所得溶液用乙醚萃 取(3×20ml)。将合并后的乙醚萃取液用2N HCl萃取(2×20ml)， 以分离非碱性物质。将酸性溶液用乙醚(20ml)洗涤一次，然后用含水 氢氧化钠(2N)处理至pH 10-12，用EtOAc萃取(3×20ml)。将合并 后的EtOAc洗液经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到一种油。该物质与标 题环己胺的6∶1非对映体混合物是一致的。质子NMR和GC/MS显示所 需产物的纯度为～75％。该胺混合物无需进一步纯化即可使用。

反式-2-甲硫基环己胺

利用B.M.Trost和T.Shibata《美国化学会志》1982，104，3225 的氮杂亚磺酰化技术从环己烯制备该胺。 4-苯硫基环己胺(115)

按照流程29所示操作制备该化合物。向搅拌着的4-苯硫基环己烷 酮(V.K.Yadav和D.A.Jeyaraj《有机化学杂志》1998，63，3474) (1.20g，5.83mmol)的20ml甲醇溶液中一齐加入盐酸苄氧基胺 (1.80g，11.22mmol)与乙酸钾(1.10g，11.22mmol)的20ml水溶液。 将反应物在室温下搅拌过夜。加入水(60ml)，所得混合物用乙醚萃取 (3×40ml)。将乙醚萃取液合并，用饱和NaHCO3(1×50ml)和盐水 (1×40ml)洗涤。将醚层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到一种油。 该物质经由径向色谱纯化(9∶1己烷-EtOAc)，得到相应的O-苄基肟114 (1.72g，95％)，为E与Z异构体的混合物。

将氢化锂铝(5.08mmol，0.19g)悬浮在10ml无水乙醚中，冷却至 0℃。滴加O-苄基肟114的5ml乙醚溶液，使反应物温热至室温，搅 拌4小时。同时小心地加入水(0.2ml)和1N NaOH(0.2ml)以破坏过 量氢化锂铝。将混合物过滤，盐用50ml乙醚洗涤。蒸发溶剂，得到0.62g (93％)标题胺115，为一种油。质子NMR和GC/MS揭示产物是1.3∶1 的非对映胺，纯度＞95％。

3-{[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫基}环己胺(117)

按照流程30所示方法制备该胺。在环境温度下，向搅拌着的2-环 己烯-1-酮(0.44ml，4.58mmol)与2-巯基-5-三氟甲基吡啶(0.82g， 4.58mmol)的20ml CH2Cl2溶液中加入三氯化铋(60mg，0.18mmol)。 将反应物在室温下搅拌过夜，浓缩。残余物经由径向色谱纯化，用4∶1 己烷-EtOAc作为洗脱剂，得到1.12g(89％)共轭加成产物2-(3-氧代 环己硫基)-5-三氟甲基吡啶(116)。

向搅拌着的116(0.26g，0.95mmol)的3ml甲醇溶液中一齐加入 盐酸苄氧基胺(0.29g，1.83mmol)与乙酸钾(0.18g，1.83mmol)的 3ml水溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。加入水(10ml)，所得混合 物用乙醚萃取(3×10ml)。将乙醚萃取液合并，用饱和NaHCO3(1×15ml) 和盐水(1×15ml)洗涤。将醚层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到一 种油。该物质经由径向色谱纯化(9∶1己烷-EtOAc)，得到分离的肟 (0.32g，89％)。E-异构体(Rf＝0.33)和Z-异构体(Rf＝0.25)显示 一致的质子NMR和GC/MS光谱特征。

将氢化锂铝(1.33mmol，50mg)悬浮在3ml无水乙醚中，冷却至0 ℃。滴加混合肟的1ml乙醚溶液，使反应物温热至室温，搅拌4小时。 同时小心地加入水(50μl)和1N NaOH(50μl)以破坏过量氢化锂铝。 将混合物过滤，盐用乙醚洗至体积为100ml。乙醚溶液用2N HCl萃取 (2×50ml)，以分离非碱性物质。将酸性水溶液用乙醚(50ml)洗涤一 次，然后用含水氢氧化钠(2M)处理至pH 10-12，用乙醚萃取(3× 50ml)。将醚层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到121mg(52％)所需的 标题胺117，为一种油。质子NMR和GC/MS揭示产物是1.3∶1的非对 映胺，纯度＞95％。

1-(5-氨基-1，3，3-三甲基环己基)-4-苯基-1-丁烷酮(120)

通过流程31所述方法实现该胺的合成。将室温下的萘(1.23g， 9.57mmol)与锂颗粒(67mg，9.57mmol)的10ml THF悬液在氮下搅拌 过夜。将该萘基锂溶液冷却至-60℃，加入苯基3-苯丙基硫(1.1g， 4.78mmol)。将反应物冷却至-20℃，以确保反应完全，然后重新冷却 至-60℃。加入7-氰基-7，9，9-三甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.5g， 2.39mmol)的5ml THF溶液，使溶液温热至0℃，在该温度下搅拌2 小时。加入10ml饱和氯化铵溶液猝灭反应，然后用2N HCl处理至pH～ 4，在室温下搅拌过夜。将混合物用乙醚萃取(3×30ml)，经MgSO4干 燥，过滤，蒸发。残余物经由径向色谱纯化，用6∶1己烷-EtOAc作为 洗脱剂。因而得到3-(2-氧代-4-苯基丁基)-3，5，5-三甲基环己烷酮 118(136mg，Rf＝0.18)及其缩酮(509mg，Rf＝0.33)的1∶3混合 物，后者是不完全水解的产物。计算1-锂-3-苯基丙烷向腈加成的总收 率为85％。

将硅胶(1.82g)悬浮在10ml CH2Cl2中。历时5分钟向该悬液中滴 加0.41ml 12％ HCl的水溶液。剧烈搅拌混合物，以防止凝集。加入上 述缩酮的2ml CH2Cl2溶液，将反应物搅拌3小时。然后将混合物过滤， 硅胶垫用50ml CH2Cl2洗涤。蒸发溶剂，得到0.48g(100％)3-(1- 氧代-4-苯基丁基)-3，5，5-三甲基环己烷酮(118)，为澄清的油，与其 NMR和GC/MS性质是一致的。

向搅拌着的该双-酮(0.62g，2.17mmol)的7ml甲醇溶液中一齐加 入盐酸羟胺(0.16g，2.28mmol)与乙酸钾(0.25g，3.03mmol)的7ml 水溶液。将反应物在室温下搅拌1小时。加入水(20ml)，所得混合物 用乙醚萃取(3×20ml)。将乙醚萃取液合并，用饱和NaHCO3(1×20ml) 和盐水(1×20ml)洗涤。将醚层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到所 需的单-肟119(0.57g，87％)，为E与Z异构体的混合物。

在500ml Parr压力瓶内，将Raney镍(湿重0.8g，Aldrich Chemical Co.)用水洗涤(3×20ml)，然后用乙醇洗涤(3×20ml)， 每次滗析洗涤溶剂。向该洗涤后的催化剂加入肟119(0.57g， 1.89mmol)的无水乙醇(40ml)溶液。向溶液中通入氨气1分钟，用氨 饱和所得混合物。将该溶液置于Parr摇动器上，在氢气氛下(最初氢 压＝50psig)摇动7小时。然后将反应混合物通过C盐垫过滤，蒸发 溶剂，得到一种油(0.43g，80％)。GC/MS分析显示是标题胺120的1∶1 非对映体混合物以及少量未被鉴别的副产物。该胺混合物无需进一步纯 化即可直接使用。

2-苄基-6-甲基-4-吡喃基胺(122)

按照流程32制备该胺。向0.37g(1.8mmol)2-苄基-6-甲基-4- 吡喃酮(G.Piancatilli等《合成》1982，248)中加入0.22g(3.1mmol) 盐酸羟胺与0.16g(2mmol)乙酸钾的10ml甲醇溶液。搅拌过夜后，使 混合物在CH2Cl2与水之间分配。将有机相干燥并蒸发。油性残余物在 室温下放置后固化，得到0.4g(99％)所需的肟121，GC/MS证实是1∶1 Z/E异构体混合物，分子离子为219，直接用于下面的还原反应。

向0.4g 2-苄基-6-甲基-4-吡喃酮肟(121)(1.8mmol)的50ml 95％乙醇溶液中加入0.8g(湿重)已经用水洗涤3次并用乙醇洗涤3 次的Raney镍。将混合物置于Parr摇动器内41psig氢下达32小时。 放空后，对混合物进行重力过滤，在真空下蒸发。使残余物在CH2Cl2与碳酸钠水溶液之间分配。将有机相干燥，在真空下蒸发，得到0.19g 所需的标题胺122加肟121的混合物，GC/MS分析是2∶1混合物。混 合物无需进一步分离即可使用。

1-苯甲酰基-4-氨基哌啶 通过Bhattacharyya等《合成快报》1999，11，1781的方法制 备该化合物。

1-(4-甲基苄基)-4-哌啶基胺(125)

按照流程33实现该化合物的合成。向5.05g(50mmol)4-羟基哌 啶与7.08g(50mmol)对-甲基苄基氯的25ml叔丁醇溶液重加入过量固 体碳酸钾，将混合物在蒸汽浴上加热3小时。将混合物冷却至室温，使 其在乙醚与水之间分配。有机相用冷的稀HCl萃取，酸性含水相用乙醚 萃取两次。用冰与50％含水NaOH使含水相呈碱性，用乙醚萃取。将乙 醚相用稀碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥，在真空下蒸发，得到5.3g (52％)1-(4-甲基苄基)-4-羟基哌啶(123)，为一种油。GC/MS显示纯 度为100％，分子离子为205。

向-78℃下的2.8ml(32mmol)草酰氯的75ml CH2Cl2溶液中加入 4.6ml(64mmol)DMSO。向该混合物中加入5.3g(26mmol)1-(4- 甲基苄基)-4-哌啶醇(123)的10ml CH2Cl2溶液，将混合物在冷却下搅 拌5分钟。用18ml(129mmol)三乙胺猝灭混合物，使其达到室温，加 入饱和含水氯化铵。将有机相用水和盐水洗涤，干燥，蒸发，得到4.27g (81％)1-(4-甲基苄基)-4-哌啶酮(124)，无需进一步纯化即可使用。 GC/MS显示纯度为100％，分子离子为203。

向4.25g(21mmol) 1-(4-甲基苄基)-4-哌啶酮124的200ml无 水甲醇溶液中加入32.2g(420mmol)乙酸铵和25g 3A分子筛。搅拌 10分钟后，分批加入5.25g(84mmol)氰基硼氢化钠。搅拌16小时后， 对混合物进行重力过滤，在真空下蒸发甲醇。使残余物在乙醚与冰/HCl之间分配。将酸性含水层用乙醚萃取两次，用50％含水NaOH与冰调至 碱性，用CH2Cl2萃取，得到2.1g(48％)标题胺125，为浓稠的油。GC/MS 显示分子离子为204。产物无需进一步纯化即可使用。

1-(3-三氟甲基苄基)-4-哌啶基胺(127)

按照流程34制备。向0.8g(3.1mmol)1-(3-三氟甲基苄基)-4- 哌啶酮(按照与1-(4-甲基苄基)-4-哌啶酮123相同方式制备)的7ml 吡啶溶液中加入0.22g(3.1mmol)盐酸羟胺，将混合物搅拌过夜。在 真空下蒸发混合物，使残余物在乙醚与稀含水碳酸氢钠之间分配。将有 机相干燥，在真空下蒸发，得到0.52g(62％)肟，为一种油，直接用 于下面的氢化步骤。GC/MS显示分子离子为272。

向0.5g(2mmol)该肟的75ml乙醇溶液中加入0.5g(湿重)已经 用水洗涤3次并用乙醇洗涤3次的Raney镍。向混合物中通入氨气达 若干分钟，将混合物置于Parr摇动器内45psig氢下达7小时。放空 容器，对混合物进行重力过滤。将残余物溶于乙醚，过滤，蒸发，得到 0.43g(81％)标题胺127，无需进一步纯化即可使用。GC/MS显示为单 一的峰，分子离子为258。

顺式/反式-2-甲基-3-四氢呋喃基胺(128)

按照流程35的方法得到该胺。向1.15g(10mmol)2-甲基四氢呋 喃-3-酮肟(从商业上可得到的2-甲基四氢呋喃-3-酮经由标准操作制 备)的50ml甲醇溶液中加入1g(湿重)已经各用水和乙醇洗涤3次的 Raney镍，置于Parr摇动器内44psig氢下。18小时后，放空混合物， 进行重力过滤。在真空下蒸发甲醇，将残余物溶于乙醚，干燥。在真空 下蒸发醚相，得到0.6g(59％)标题胺128，为顺式/反式混合物。GC/MS 显示41％的分子离子为101，59％的分子离子为101。胺混合物无需进 一步纯化即可使用。

2-苄基-2，6-二甲基-4-吡喃基胺(133)

按照流程36所述操作得到该胺。向-78℃下的4.88g(19.7mmol) 3-三甲基甲硅烷氧基丁酸三甲基甲硅烷基酯的40ml CH2Cl2溶液中加入 2.4g(18mmol)甲基苄基酮和1滴三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。使混 合物在冷却下放置2天，然后用0.5ml吡啶猝灭，使其达到室温。将 有机相用稀碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，在真空下蒸发。在真空下蒸馏 残余物，得到2.89g(67％)2-苄基-2，6-二甲基-4-亚甲基-1，3-二噁 烷-4-酮(129)，0.6mm下的b.p.125-32℃。GC/MS显示是两种异构 体，各自的基本峰为134(甲基苄基酮)。

向氮下的1.5g(6.8mmol)2-苄基-2，6-二甲基-4-亚甲基-1，3- 二噁烷-4-酮(129)中加入2.9g(13.9mmol)双-(环戊基)-双-甲基环 戊二烯钛的20ml无水THF溶液。将混合物在回流下加热16小时。将 反应混合物冷却至室温，用过量乙醚猝灭。将全部混合物通过硅胶床过 滤，用乙醚作为洗脱剂。蒸发滤液，经过硅胶色谱纯化，用含有0.2％ 三乙胺的EtOAc与己烷(1∶4)洗脱。蒸发含有产物的部分，悬浮在石油 醚中，在真空下过滤，得到1.2g固体。GC/MS显示是分子离子为218 的2-苄基-2，6-二甲基-4-亚甲基-1，3-二噁烷(130)与原料129的大 约3∶1混合物。混合物直接用于下面的重排作用。

在-78℃下，向氮下的1.2g(5.5mmol)该混合物的5ml甲苯溶液 中加入10.99ml(11mmol)氢化三异丁基铝。使反应物在冷却下放置 16小时，然后用几滴水猝灭。使混合物达到室温，加入过量饱和含水 氯化铵。混合物用过量CH2Cl2萃取，难以分离铝盐。将有机层干燥， 蒸发，得到1.1g(90％)2-苄基-2，6-二甲基-4-羟基吡喃醇(131)， 为75∶2 5异构体混合物(GC/MS)。

在磁搅拌下，向1.1g(5mmol)131的10ml CH2Cl2溶液中分批加 入1.6g(7.5mmol)氯铬酸吡啶鎓。在室温下1小时后，加入乙醚，将 混合物通过硅胶床过滤，用乙醚洗涤。蒸发滤液，得到0.88g(80％)2- 苄基-2，6-二甲基-4-吡喃酮(132)。GC/MS显示纯度为99％，基本峰为 127(M-苄基)。该异构体混合物直接用于下面的还原性胺化作用。

向0.88g(4mmol) 132的40ml无水甲醇溶液中加入6.16g (80mmol)乙酸铵和5g 3A分子筛。在室温下搅拌45分钟后，在磁搅 拌下分批加入1.02g(16mmol)氰基硼氢化钠。对混合物进行重力过滤， 在真空下蒸发甲醇。使残余物在乙醚与冷的稀HCl之间分配。含水相用 乙醚萃取两次，然后用冰与50％含水NaOH调至碱性。将产物用CH2Cl2萃取，干燥，蒸发，得到0.43g(49％)标题胺133的两组分异构体混 合物。GC/MS显示58％的分子离子为128，42％的分子离子为128。

1-(3-苯基丙酰基)-4-氨基哌啶(136)

按照流程37的方法合成该胺。向4g(40mmol)4-羟基哌啶的20ml 甲苯溶液中加入苯基丙酰氯(在过量亚硫酰氯中从6g(40mmol)苯基 丙酸得到)。向混合物中加入过量2N含水NaOH。搅拌24小时后，弃 去甲苯层，将含水相用CH2Cl2萃取，干燥，在真空下蒸发，得到3.63g (39％)1-(3-苯基丙酰基)-4-羟基哌啶(134)。GC/MS显示纯度为 100％，分子离子为233。

向-78℃下的1.68ml草酰氯(19.2mmol)的35ml CH2Cl2溶液中加 入2.73ml(38.5mmol)无水DMSO的5ml CH2Cl2溶液。加入后，加入 3.6g(15.4mmol)1-(3-苯基丙酰基)-4-羟基哌啶134的5ml CH2Cl2溶液，将混合物在冷却下搅拌5分钟。加入10.73ml(77mmol)三乙胺 的5ml CH2Cl2溶液，使混合物达到室温。用饱和氯化铵水溶液猝灭混 合物。将有机相用水洗涤两次，用饱和盐水洗涤，干燥，在真空下蒸发， 得到3.2g(89％)1-(3-苯基丙酰基)-4-酮基哌啶(135)。GC/MS显示 纯度为100％，分子离子为231。

向3.2g(13.8mmol)135的125ml无水甲醇溶液中加入21.3g 乙酸铵和20g 3A分子筛。搅拌30分钟后，在搅拌下分批加入3.47g (55.2mmol)氰基硼氢化钠。3小时后，对混合物进行重力过滤，在真 空下蒸发甲醇。使残余物在冰/HCl与乙醚之间分配。酸性含水相再用 乙醚萃取两次。用冰与50％含水NaOH使含水相呈碱性。将混合物用 CH2Cl2萃取，干燥，在真空下蒸发，得到1.5g(47％)标题胺136。GC/MS 显示纯度为100％，分子离子为232。

胺139的制备

该胺的合成如流程38所示。在带有螺帽的聚四氟乙烯试管内装入 137(M.Shimano等《四面体》1998，54，12745)(0.80g，1.21mmol) 和6ml吡啶。将溶液冷却至0℃，用1.1ml HF-吡啶配合物处理，使溶 液温热至室温，搅拌17小时。然后加入另外1.1ml HF-吡啶，将反应 物搅拌另外30小时。将该混合物倒在搅拌着的40ml 1N HCl与20ml 1∶1 己烷-二乙醚的冰冷溶液中。分离各层，含水层用1∶1己烷-二乙醚萃 取(2×20ml)。将合并后的有机层用冰冷的1N HCl(1×20ml)和盐 水(1×20ml)洗涤。将溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经由 径向色谱纯化(3∶1己烷-EtOAc)，得到282mg羟基酯(加少量杂质)， 直接进行下面的步骤。

向冷却至0℃的搅拌着的粗羟基酯(282mg，0.48mmol)的吡啶溶液 中滴加异丁酰氯(0.2ml，1.92mmol)。除去冷却浴，将混合物搅拌5 小时。加入水(2ml)，将混合物搅拌另外30分钟。溶液用乙醚萃取(3× 10ml)。将乙醚层连续用冰冷的1N HCl(2×10ml)、饱和NaHCO3(1 ×10ml)和盐水(1×10ml)洗涤。将溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。 粗产物经由径向色谱纯化(4∶1己烷-EtOAc)，得到171mg异丁酰基酯 138(两步总收率23％)。

按照前述标准的BOC-去保护条件除去该酯的BOC基团，得到所需 的胺139。

胺145的制备

如流程39所述制备该胺。将羟基酯140(M.Shimano等《四面体》 1998，54，12745)(6.27mmol)溶于15ml DMF，冷却至0℃。向该溶 液中连续加入DMAP(1.53g，12.53mmol)、EDCI(1.8g，9.40mmol) 和N-BOC-O-Bn-(L)-苏氨酸(2.52g，8.15mmol)。使反应物温热至室 温，搅拌过夜。将溶液倒在迅速搅拌着的30ml冰冷的0.5N HCl与50ml 4∶1己烷-乙醚的混合物中。分离各层，含水层用4∶1己烷-乙醚萃取 (1×30ml)。合并后的有机层用0.5N HCl(1×20ml)和盐水(2×20ml) 洗涤。将溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗物质经过硅胶(150g)色谱 纯化，用1.25L 3∶1 CH2Cl2-己烷洗脱茴香醛，然后用65∶10∶25 CH2Cl2- 乙醚-己烷洗脱偶联产物141(3.95g，88％)。

在Parr设备内，将苄基醚141(1.32g，1.84mol)与200mg 10％ Pd/C在25ml EtOAc中的混合物在50psi氢压下摇动5小时。将混合 物通过C盐垫过滤，浓缩，得到羟基酸142(680mg，70％)，NMR分 析证实是相当纯的。

向搅拌着的羟基酸142(1.54g，2.86mmol)与苄基溴(1.5ml， 12.29mmol)的7ml DMF溶液中加入固体碳酸氢钠(1.2g， 14.27mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后在25ml水与10ml 4∶1己烷-乙醚之间分配。分离各层，含水层用4∶1己烷-乙醚萃取(2× 10ml)。合并后的有机层用0.1N NaOH(1×10ml)和水(1×10ml) 洗涤。将溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗物质经由径向色谱纯化(4∶1 己烷-EtOAc)，得到1.04g(60％)羟基苄基酯143。

向搅拌着的酯143(840mg，1.34mmol)与乙酸酐(1.0ml， 10.68mmol)的7ml吡啶溶液中加入DMAP(40mg，0.67mmol)。将反 应物在室温下搅拌4小时，用80ml EtOAc稀释。将该溶液连续用饱和 CuSO4(3×30ml)、1N HCl(1×30ml)、饱和NaHCO3(1×30ml) 和盐水(1×30ml)洗涤。将溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到0.9g (100％)乙酸酯144，光谱分析证实是相当纯的。经由前述相似的步骤 转化乙酸酯144，得到胺145。

2，3，4-三-O-烷基-β-D-吡喃木糖基胺147c，d，e

这些胺的合成如流程40所示。向室温下的搅拌着的三乙酰氧基-2- 叠氮基吡喃木糖基叠氮化物146(Acros Chemical Co.)的CH3OH溶 液中加入1.1ml(1.06mmol)1.0M甲醇钠的甲醇溶液。将反应物搅拌 过夜，用5×8-100酸性树脂(～0.6g)中和。将溶液过滤，浓缩。所 得叠氮基三醇147a直接用于下面的步骤。

将粗的三醇147a溶于15ml DMF，历时1 5分钟分四部分加入NaH(60％分散系，0.53g，13.28mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟， 加入烯丙基溴(2.7ml，33.20mmol)，将混合物搅拌过夜。小心地加入 饱和氯化铵(10ml)，然后加入50ml水。水溶液用乙酸乙酯萃取(3× 30ml)。有机层连续用水(4×30ml)和盐水(2×30ml)洗涤。将溶液 经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗物质经由径向色谱纯化(6∶1己烷 -EtOAc)，得到753mg(77％)三-O-n-烯丙基-2-叠氮基吡喃木糖147b。

在1大气压氢下与150mg 10％Pd/C在40ml EtOAc中搅拌4小时， 还原所得叠氮化物和烯丙基部分。将所得溶液通过C盐垫过滤，蒸发， 得到定量收率的标题胺147c。

胺147d的制备类似于147c，但是在烷基化步骤中使用苄基溴，然 后如上所述还原叠氮化物为胺。

类似地在1大气压氢下用10％Pd/C在EtOAc中氢化叠氮化物146， 得到胺147e。

2，3，4-三-O-乙酰基-β-L-吡喃岩藻糖基(fucopyranosy)胺(148)

向2，3，4-三-O-乙酰基-β-L-吡喃岩藻糖基叠氮化物(Acros) (750mg，2.38mmol)的40ml EtOAc溶液中加入120mg 10％ Pd/C。将 该溶液在氢气氛(1atm)下搅拌3小时。将混合物通过C盐垫过滤，垫 子用EtOAc(25ml)洗涤。蒸发溶液，得到所需的胺148(688mg，100％)。

1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖(149)

向1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖 (TCI-US)(300mg，0.80mmol)的25ml EtOAc溶液中加入180mg 10％ Pd/C。将该溶液在氢气氛(1atm)下搅拌3小时。将混合物通过C盐 垫过滤，垫子用EtOAc(20ml)洗涤。蒸发溶液，得到所需的胺149 (282mg，100％)。

苄基与甲基3-氨基-三脱氧-L-吡喃阿拉伯己糖苷 150a和 150b 经由L.Daley等《合成通讯》1998，28，61的方法合成这些胺。

胺153的制备

如流程41所示制备该胺。如M.Shimano等《四面体》1998，54， 12745所述制备[(3S，7R，8R，9S)-7-苄基-8-羟基-9-甲基-2，6-二氧 代-[1，5]二氧杂环壬烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(151)。历时5分钟向 搅拌着的该酯(120mg，0.30mmol)的吡啶(5ml)溶液中缓慢加入异丁 烯酰氯(0.10ml，1.0mmol)。将所得混合物在室温N2气氛下搅拌过夜。 使反应混合物在EtOAc(75ml)与1N HCl(50ml)之间分配。将有机层 用水洗涤，然后用饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到澄清的 油。该粗的油经过硅胶色谱纯化，用含30％ EtOAc的己烷作为洗脱剂， 得到酰基化的中间体 152(138mg)，为澄清的玻璃物。如上述参考文 献所述除去该中间体中的BOC基团，得到标题胺 153。

抗霉素A3的苯胺(154)的制备

向冷却至0℃的搅拌着的抗霉素A3(25mg，0.048mmol)的2.5ml CH2Cl2溶液中加入吡啶(11L)和PCl5(27mg，0.13mmol)。将混合物回 流1.5小时，然后冷却至-30℃，加入甲醇(2.5ml)，使混合物温热至 室温，搅拌过夜。将溶液倒在13ml CH2Cl2与13ml饱和碳酸氢钠的0 ℃混合物中。在分液漏斗中摇动混合物，分离各层。含水层用CH2Cl2萃取(2×5ml)，将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到 抗霉素A3的苯胺。

关于胺与邻-羟基杂芳族羧酸偶联生成杂环芳族酰胺2的通用操作

偶联操作A：N-(2-(4-氯苯基)乙基)-3-羟基吡啶-2-甲酰胺(233) 的制备

将在氩下搅拌着的3-羟基吡啶-2-羧酸(1.39g，0.01mol)在无水 THF(60ml)中的混合物冷却至-20℃。向其中一齐加入20％光气的甲苯 溶液(5.1g，0.01mol)，将所得混合物搅拌90分钟，同时温度缓慢升 至0℃。然后将反应混合物重新冷却至-20℃，历时30分钟滴加二异丙 基乙胺(2.58g，0.02mol)的THF(20ml)溶液。加入完全后，将混合 物搅拌另外2小时，温度随之缓慢升至0℃。继续在0℃下搅拌过夜。 向该搅拌着的混合物中一齐加入2-(4-氯苯基)乙胺(1.56g， 0.01mol)，将所得混合物在室温下搅拌6小时。将混合物用乙醚(100ml) 稀释，用1N HCl(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合 物，为不完全白色固体(1.95g)。质谱显示预期的3∶1母体离子比为 m/e 276和278。

偶联操作B：3-羟基-4-甲氧基-N-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基) 吡啶-2-甲酰胺(425)的制备

向搅拌着的4-(4-三氟甲基苯氧基)苯胺(0.20g，0.8mmol)与 DMAP(0.10g，0.085mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中一齐加入3-苄氧 基-6-溴-4-甲氧基吡啶-2-碳酰氯(3)(0.29g，0.8mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后倒在2N HCl(10ml) 中。分离有机层，含水层用CH2Cl2萃取(2×10ml)。将有机层合并， 干燥(MgSO4)，浓缩，得到胶状固体。将该固体溶于EtOAc(20ml)， 加入三乙胺(0.80g，0.8mmol)和5％披钯碳(0.10g)。在Parr摇动器 上使所得混合物受到氢气氛(最初压力＝50psi)处理达30分钟。将混 合物过滤，用0.1N HCl(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题 化合物，为不完全白色固体(0.14g)，m.p.＝122-129℃。

偶联操作C：N-(4-环己基苯基)-3-羟基吡啶-2-甲酰胺的制备

向搅拌着的3-羟基吡啶-2-羧酸(如前文所述，在Pd/C的存在下 通过催化氢化作用从16得到)(0.42g，3mmol)与4-环己基苯胺 (0.35g，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中连续加入1-羟基苯并三唑 (0.48g)、EDCI(0.65g)和N-甲基吗啉(1.41g)。加入另外的DMF (5ml)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒在水(200ml)中， 然后用EtOAc萃取(2×75ml)。将有机萃取液合并，用水(100ml)和 饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。粗的油放置后固化， 经过硅胶色谱纯化(4∶1石油醚-EtOAc)，得到标题化合物(0.42g)，为 黄褐色固体，m.p.91-93℃。 杂环芳族酰胺修饰为其他杂环芳族酰胺 4-羟基噻吩-N-(3，3，5，5-四甲基环己基)-3-甲酰胺(554)的制备

按照前述通用偶联操作C将4-甲氧基噻吩羧酸和3，3，5，5-四甲基 环己胺偶联在一起，得到4-甲氧基噻吩-N-(3，3，5，5-四甲基环己 基)-3-甲酰胺。

将在干燥试管下的500mg该甲氧基噻吩酰胺的15ml氯仿溶液在干 冰-丙酮浴中搅拌5分钟。历时15分钟向该溶液中滴加940mg三溴化 硼(2当量)的10ml氯仿溶液。继续搅拌，同时使反应混合物温热至室 温，然后过夜。然后将反应混合物放入冷水浴中，滴加15ml水。搅拌 15分钟后，将混合物用50ml CH2Cl2稀释，分离有机层。水层用50ml CH2Cl2洗涤。将合并后的有机萃取液用25ml水和饱和盐水溶液洗涤， 干燥。将萃取液过滤并浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2-5％ EtOAc作为洗脱剂，得到310mg标题化合物，为黄褐色晶体，m.p. 170-174℃。样本从石油醚-EtOAc中重结晶，得到黄褐色针晶，m.p. 171-173℃。

偶联中间体156a-d的制备

如流程42所述制备这些中间体。

历时5分钟向搅拌着的盐酸(±)-丝氨酸的异丙基酯(2.75g)与三 乙胺(3.55g)的CH2Cl2(75ml)溶液中加入3-苄氧基-6-溴-4-甲氧基 吡啶-2-碳酰氯(3)(5.32g)的CH2Cl2(15ml)溶液。将混合物在室温 下搅拌30分钟，然后倒在1N HCl(75ml)中。分离有机层，用水(25ml) 洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到黄色胶状物(6.7g)。该物质能 够从乙醚/己烷中重结晶，得到 155a，为白色固体，m.p.100-103℃。 从盐酸(±)-丝氨酸的甲基酯开始的类似操作得到甲基酯中间体 155b。

向搅拌着的155a(1.17g)、三乙胺(0.31g)与DMAP(0.06g)的 CH2Cl2(25ml)溶液中一次性加入α-甲基氢化肉桂酰氯(0.46g)。将所 得混合物在室温下搅拌4小时，然后倒在2N HCl(15ml)中。分离有 机相，用1N NaOH(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到 156a， 为黄色的油(1.45g)。NMR(CDCl3)与该油的1∶1非对映体混合物是一 致的。

将3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酰氯(3.55g)(通过A. Wissner和C.V.Grudzinskas《有机化学杂志》1978，43，3972 的方法从相应的叔丁基二甲基甲硅烷基酯制备)的CH2Cl2(10ml)溶液 迅速加入到冷(0℃)的搅拌着的155b(6.6g)与DMAP(0.18g)的无水 吡啶(25ml)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温 下搅拌3小时。用乙醚(200ml)稀释后，将混合物用水萃取(2×100ml)， 干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。向残余物中加入甲苯(25ml)，再次蒸发溶剂。 黄色油性残余物经由色谱纯化(硅胶，7∶3己烷/丙酮)，得到156b， 为非对映体的混合物。

向搅拌着的2-苄基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙酸(7.36g) (N.P.Peet，N.L.Lentz，M.W.Dudley，A.M.L.Ogden，D. E.McCarty和M.M.Racke《医药化学杂志》1993，36，4015)的 DMF(20ml)溶液中一齐加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.52g)，然后 加入咪唑(4.1g)，将所得混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用水 (300ml)稀释，然后用戊烷萃取(3×100ml)。将戊烷相用水洗涤，干 燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到无色的油(9.5g)。NMR(CDCl3)与该油的 非对映体混合物是一致的。通过N.P.Peete等《有机化学杂志》1978， 43，3972的方法将该酯(4.1g)转化为相应的酰氯。如上所述使该酯 (4.1g)与 155b(4.4g)缩合，硅胶色谱纯化(4∶1己烷/丙酮)后得到所 需的 156c，为非对映体的混合物。

向搅拌着的156c(4.5g)的甲醇(35ml)溶液中加入浓HCl(1.5ml)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，用水(200ml)稀释， 然后用CH2Cl2萃取(2×100ml)。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。 残余物经由硅胶色谱纯化(7∶3己烷/丙酮)，得到 156d，为淡黄色胶状 物(2.8g)。NMR(CDCl3)显示它是非对映体的混合物。

如前文所述，在Pd/C的存在下通过氢化作用将156a-d转化为相 应的去保护的杂环芳族酰胺。

中间体158的制备

该中间体的合成如流程43所示。按照通用偶联操作B，在CH2Cl2(150ml)中从(+)-反式-1-羟基-2-氨基环戊烷氢溴酸盐(7.09g， 38.9mmol)和3-苄氧基-6-溴-4-甲氧基吡啶-2-碳酰氯(3)(13.8g， 38.9mmol)制备酰胺 157，经过快速色谱纯化，用1∶1己烷-EtOAc作 为洗脱剂。得到 157(13.4g)，为白色固体，m.p.56-57℃。

将二甲基亚砜(7.4ml，104.1mmol)缓慢加入到-78℃的草酰氯 (4.54ml，52.08mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中，然后加入酰胺157 (10.46g，24.8mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液。30分钟后，加入Et3N， 使溶液缓慢温热至室温。将混合物倒在饱和NH4Cl(100ml)中，用CH2Cl2萃取(2×100ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发溶剂。 残余物经由柱色谱纯化，用1∶1 EtOAc-己烷作为洗脱剂，得到酮158 (9.64g，94％)，GC/MS和1H-NMR证实是纯的。

如前文所述，在Pd/C的存在下通过氢化作用将 157和 158都转化 为相应的去保护的杂环芳族酰胺。

中间体160a-d的制备

如流程44制备这些中间体。按照通用偶联操作C使丝氨醇与3-苄 氧基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸(16)偶联，得到1，3-二醇159，为无色 的油，1H、13C-NMR和IR光谱证实是纯的。

在迪安斯塔克设备内，在催化量对-甲苯磺酸(0.1mmol)的存在下， 在甲苯(20ml/mmol)中回流使1，3-二醇 159(1mmol)与适当的羰基化 合物(2mmol)或相应的二甲基乙缩醛(2mmol)缩合。

因而， 159与1，3，3-三甲氧基丙烷的缩合得到缩醛 160a，为顺式 与反式非对映体的2∶1混合物。质谱(ES)显示[M+]在(m/e)495和497。 1H、13C-NMR和IR光谱与结构160a是一致的。

159与2-甲基-3-(4-叔丁基)苯基丙酮的缩合得到缩醛 160b，为 顺式与反式非对映体的3∶1混合物。质谱(ES)显示[M+]在(m/e)597。 1H、13C-NMR和IR光谱与结构160b是一致的。

159与二氢-β-紫罗兰酮的缩合得到缩醛 160c，为顺式与反式非对 映体的2∶1混合物。质谱(ES)显示[M+]在(m/e)587。1H、13C-NMR和 IR光谱与结构160c是一致的。

159与3，3，5，5-四甲基环己酮的缩合得到缩醛 160d，1H、13C-NMR 和IR光谱证实是一致的。

如前文所述，在Pd/C的存在下通过氢化作用将中间体 160a-d转 化为相应的去保护的杂环芳族酰胺。

化合物 280和 281的制备

流程45描述这些化合物的制备。因而，首先利用标准的偶联操作 C使2，3，6，6-四甲基-2-环庚烯基胺与2-羟基-3-甲氧基-2-吡啶甲酸 偶联，得到中间体 161。按照《四面体快报》1991，32，1831-1834 的操作进行化合物 161的二氯化作用，得到二氯衍生物 281。在CH2Cl2中进行 161的标准m-CPBA氧化作用，得到含有N-氧化物的环氧类似 物 162，在标准的催化氢化条件下用H2(45psi)和10％Pd/C处理， 生成化合物 280。

反式-4-羟基-3，3，5，5-四甲基吡啶酰胺(264)的制备

如流程46所示制备该化合物。向搅拌着的酮基-吡啶酰胺266 (56mg，0.18mmol)的2ml甲醇溶液中加入硼氢化钠(20mg， 0.53mmol)。将反应物搅拌5小时，蒸发甲醇。将粗物质用5ml水稀释， 用EtOAc萃取(3×5ml)。有机层用水(1×5ml)和盐水(1×5ml)洗 涤。将溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。NMR和GC分析结果与标题化 合物264是一致的，具有反式立体化学，纯度为95％。

化合物341的制备

该化合物的制备如流程47所述。将苄基酯前体139(流程38) (33mg，0.046mmol)溶于10ml EtOAc，加入110mg Pearlman催化剂。 在Parr仪器内将混合物在50psi氢压下摇动12小时。然后将溶液过 滤并浓缩。然后将残余物溶于少量乙醚，加入石油醚，直至有沉淀生成。 过滤收集固体，干燥，得到标题化合物341。

N-(3-羟基-4-甲氧基-2-吡啶基羰基)-2-氨基-2-脱氧-α-D-吡喃 葡萄糖(334)的制备

利用标准偶联操作C使1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-氨基-2-脱氧 -α-D-吡喃葡萄糖(151)与3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸偶联在一起。向 所得吡啶酰胺(0.19g，0.38mmol)的6ml甲醇溶液中加入氢氧化锂一 水合物(0.92mmol，40mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入 DOWEX5×8-100酸性树脂(0.5g)中和溶液。将混合物过滤，浓缩， 得到标题化合物(110mg，88％)。

外环酯166a、氨基甲酸酯166b和碳酸酯166c的通用制备

一般如流程48所述制备这些化合物，从胺164开始，按照M. Shimano等《四面体》1998，54，12745的操作制备。按照前述标准 偶联操作C使该胺与3-苄氧基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸16偶联，然 后在碱的存在下使所得中间体165与适当的羧酸酰氯、烷基异氰酸酯或 烷基氯甲酸酯反应，分别得到所需的被保护的酯166a、氨基甲酸酯166b 和碳酸酯166c。按照前述操作在Pd/C的存在下用H2去保护这些化合 物，得到所需的酯、氨基甲酸酯和碳酸酯。上述步骤也用于制备其他类 似的酯、氨基甲酸酯和碳酸酯。

166a的制备

历时5分钟向搅拌着的 165(180mg，0.29mmol)的吡啶(10ml)溶 液中缓慢加入环丙烷碳酰氯(0.45ml，5mmol)。将混合物在室温N2气 氛下搅拌过夜。将所得混合物倒在1N HCl(30ml)中，用EtOAc萃取 (2×75ml)。将有机层合并，用水(25ml)洗涤，然后用饱和NaCl(25ml) 洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到橙色的油。粗油经过硅胶色谱纯化， 用含30％至50％EtOAc的己烷梯度作为洗脱剂，得到标题化合物166a (100mg)，为澄清的油。

166b的制备

向搅拌着的 165(200mg，0.33mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入 三乙胺(2滴)、DMAP(1mg)和异氰酸异丙酯(0.2ml，2mmol)。将所得 混合物在室温氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物倒在1N HCl(25ml) 中，用EtOAc萃取(2×50ml)。将有机层合并，用水洗涤，然后用饱 和NaCl洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到粉红色泡沫。粗泡沫经过硅 胶色谱纯化，用含30％至50％EtOAc的己烷梯度作为洗脱剂，得到标 题化合物166b(90mg)，为白色固体。

166c的制备

在氮气氛下将搅拌着的 165(180mg，0.29mmol)的吡啶(5ml)与 CH2Cl2(5ml)溶液在冰浴中冷却至0℃。历时1分钟向冷却的混合物中 缓慢加入氯甲酸异丙酯(1M甲苯溶液，5ml)。除去冰浴，将混合物在 室温下搅拌过夜。使反应混合物在1N HCl(25ml)与EtOAc(75ml) 之间分配。将有机层用水洗涤，然后用饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥， 浓缩，得到澄清的油。粗油经过硅胶色谱纯化，用含30％至50％EtOAc 的己烷梯度作为洗脱剂，得到标题化合物166c(80mg)，为澄清的油。

中间体 167和 168的制备

使如前所述得到的胺53的非对映体混合物(流程9)与酰氯3经由 前述通用偶联操作A(流程49)偶联，得到非对映体 167与 168的混合 物。通过小心的硅胶色谱法(85∶15己烷/丙酮)分离它们，得到纯的 167 和 168，各自的收率约35％。如前文所述在Pd/C的存在下用H2去保护 它们。

关于杂环芳族酰胺(2)转化为O-酰基杂环芳族酰胺(2Y：M＝酰基)、 O-甲硅烷基杂环芳族酰胺(2Y：M＝甲硅烷基)和O-磺酰基杂环芳族酰 胺(2Y：M＝磺酰基)的通用操作

O-(3，3-二甲基)丁酰化合物610的制备

该化合物的制备如流程50所述，从化合物169(按照M.Shimano 等《四面体》1998，54，12745的操作制备)开始。因而，将搅拌着 的化合物169(100mg，0.19mmol)与DMAP(5mg，0.04mmol)的无 水吡啶(5ml)溶液用3，3-二甲基丁酰氯处理，将混合物在环境温度下 搅拌5.5小时。然后将其用水(15ml)处理，用EtOAc(20ml)萃取。 将有机萃取液连续用水和饱和含水NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤， 浓缩。经过硅胶制备型平板(2mm厚)色谱纯化，用乙醚洗脱，得到标题 化合物，为不完全白色固体，m.p.151-152℃。1H-NMR和MS数据与 指定结构是一致的。

通过上述操作的变例制备其他O-酰基杂环芳族酰胺。这样的变例 例如包括用本领域技术人员熟知的其他工艺纯化产物，例如柱色谱法或 重结晶法。

O-叔丁基二甲基甲硅烷基化合物720的制备

该化合物的制备如流程50所述。因而，将搅拌着的化合物169 (100mg，0.19mmol)与N-甲基吗啉(0.13ml，1.18mmol)的无水DMF (2ml)溶液用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(57mg，0.38mmol)处理，将混 合物在环境温度下搅拌1天。使所得混合物在水(10ml)与EtOAc(15ml) 之间分配，将有机相连续用饱和含水NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)， 过滤，浓缩。残余物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙醚洗脱，得到74mg 标题化合物，为澄清油脂。1H-NMR光谱与指定结构是一致的。

O-对-甲苯磺酰化合物722的制备

该化合物的制备如流程50所述。因而，将对-甲苯磺酰氯(90mg， 0.466mmol)加入到搅拌着的化合物169(200mg，0.388mmol)与碳酸 钾(65mg，0.466mmol)的无水丙酮(3ml)悬液中。在环境温度下搅拌 12小时后，将混合物用EtOAc(25ml)稀释，用H2O洗涤(2×10ml)。 将有机相干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过快速柱色谱 纯化，用己烷-EtOAc(1∶1)洗脱，得到197mg白色固体，m.p.153-155 ℃，其1H-NMR光谱与所需标题化合物是一致的。

表I阐述通过上述操作从适当原料制备的另外的式I化合物。关于 所有这些化合物的1H-NMR光谱数据都与指定结构是一致的。

                  杀真菌剂的实用性

已经发现本发明的化合物可控制真菌，特别是植物病原体和腐蚀木 材的真菌。在用于治疗植物真菌疾病时，向植物施用抑制疾病和植物学 上可接受的量的化合物。施用可以在植物被真菌感染之前和/或之后进 行。还可以通过处理植物种子、植物生长的土壤、播种用稻田或灌溉用 水来进行施用。其他施用方式可以经由木材处理进行，以控制对木材和 /或木材产品的破坏。

本文所用的术语“抑制疾病和植物学上可接受的量”指的是本发明 化合物杀死或抑制植物病原体和预防、根除或阻止需要控制的植物疾 病、但是对该植物没有显著毒性的量。这种量一般将从约1至1000ppm， 10至500ppm是优选的。所需化合物的精确浓度因所要控制的真菌疾 病、所采用的制剂类型、施用方法、特定的植物物种、气候条件和其他 因素而异。适合的施用比例通常在约50至约1000克每公顷(g/Ha)的 范围内。

本发明化合物还可以用于保护所贮存的谷物和其他非植物部位不 被真菌感染。

在实验室中进行下列实验，测定本发明化合物的杀真菌功效。

体外真菌生长抑制作用的生物学评价

培养条件：在无菌马铃薯葡萄糖肉汤(Difco)中制备Magnaporthe grisea(Pyriculariaoryzae-PYRIOR)、茄属丝核菌(Rhizoctonia solani)(RHIZSO)、禾生球腔菌(Mycosphaerella graminicola) (小麦壳针孢(Septoria tritici)-SEPTTR)、Stagonospora nodorum(Leptosphaeria nodorum-LEPTNO)、玉蜀黍黑粉菌 (Ustilago maydis)(USTIMA)的真菌分生狍子或菌丝片段的悬液， 在黑麦种子肉汤中制备蔓延疫霉(Phytophthora infestans)(PHYTIN) 的真菌分生狍子或菌丝片段的悬液。将悬液用移液管移入无菌的96孔 微量滴定板中，平板中含有实验杀真菌剂样本的二甲基亚砜溶液。杀真 菌剂的浓度从0.001至100ppm不等，最终溶剂浓度不超过培养基的 1％。使真菌在24至30℃下生长不同时间间隔，直至在仅含有溶剂的对 照孔中因真菌的生长而变浑浊。此时通过肉眼观察测定每孔的生长抑制 作用，测定相对于溶剂处理对照而言的生长抑制百分比。

表II中，“+”表示试验材料产生至少80％的生长抑制作用，“-” 表示对指定病原体产生小于80％的生长抑制作用，此时掺入生长培养基 中的浓度为25ppm。空格表示未作试验。

体内全植物真菌感染控制的生物学评价

将工业原料溶于丙酮，然后在丙酮中连续稀释至所需浓度，制成化 合物的制剂。因病原体而异，加入9体积的0.05％含水Tween-20或 0.01％ Triton X-100，得到最终处理体积。

葡萄霜霉(葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)-PLASVI)(24 小时保护剂)：种子在无土泥炭类罐装混合物(“Metromix”)中长成 藤蔓(cultivar Carignane)，直至幼苗高10-20cm。然后向这些植物 按100ppm比例喷以供试化合物。24小时后，向供试植物喷以葡萄生单 轴霉的孢子囊水悬液进行接种，保持在露室内过夜。然后将植物转移至 温室内，直至在未处理的对照植物上发展为疾病。

蕃茄晚疫病菌(蔓延疫霉(Phytophthora infestans)-PHYTIN) (24小时保护剂)：种子在无土泥炭类罐装混合物(“Metromix”)中 长成蕃茄(cultivar Rutgers)，直至幼苗高10-20cm。然后向这些植 物按100ppm比例喷以供试化合物。24小时后，向供试植物喷以蔓延疫 霉的孢子囊水悬液进行接种，保持在露室内过夜。然后将植物转移至温 室内，直至在未处理的对照植物上发展为疾病。

小麦叶锈病菌(隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)-PUCCRT)(24 小时保护剂)：种子在无土泥炭类罐装混合物(“Metromix”)中长成 小麦(cultivar Yuma)，直至幼苗高10-20cm。然后向这些植物按 100ppm比例喷以供试化合物。24小时后，向供试植物喷以隐匿柄锈菌 的孢子囊水悬液进行接种，保持在露室内过夜。然后将植物转移至温室 内，直至在未处理的对照植物上发展为疾病。

小麦白粉病菌(禾白粉菌(Erysiphe graminis)-ERYSGT)(24小 时保护剂)：种子在无土泥炭类罐装混合物(“Metromix”)中长成小 麦(cultivar Monon)，直至幼苗高10-20cm。然后向这些植物按 100ppm比例喷以供试化合物。24小时后，向供试植物撒以粉状霉分生 狍子进行接种，感染小麦植物。然后将植物转移至温室内，直至在未处 理的对照植物上发展为疾病。

小麦叶斑枯病菌(小麦壳针孢(Septoria tritici)-SEPTTR)(24 小时保护剂)：种子在无土泥炭类罐装混合物(“Metromix”)中长成 小麦(cultivar Yuma)，直至幼苗高10-20cm。然后向这些植物按 100ppm比例喷以供试化合物。24小时后，向供试植物喷以小麦壳针孢 (Septoria tritici)的孢子水悬液进行接种，保持在露室内过夜。然 后将植物转移至温室内，直至在未处理的对照植物上发展为疾病。

小麦颖斑病菌(Leptosphaeria nodorum-LEPTNO)(24小时保 护剂)：种子在无土泥炭类罐装混合物(“Metromix”)中长成小麦 (cultivar Yuma)，直至幼苗高10-20cm。然后向这些植物按100ppm 比例喷以供试化合物。24小时后，向供试植物喷以Leptosphaeria nodorum的孢子水悬液进行接种，保持在露室内过夜。然后将植物转移 至温室内，直至在未处理的对照植物上发展为疾病。

表II中，对指定的病原体而言，与未处理的植物发病率相比，“++” 表示供试材料产生至少75-100％的真菌感染控制作用，“+”表示供试 材料产生25-74％的真菌感染控制作用，“-”表示＜25％的真菌感染控 制作用，浓度为100ppm。空格表示未作试验。

表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I

                                                        表II 化合物   编号 ERYSGT 体内1日 保护剂   LEPTNO   体内1日   保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂 PLASVI 体内1日 保护剂 PUCCRT 体内1日 保护剂  SEPTTR  体内1日  保护剂 LEPTNO 体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制 SEPTTR 体外生长   抑制   USTIMA   体外生长   抑制     201   -     -     -     -     -     -     -     -     +     -     -     -     202   -     -     -     -     -     -     -     +     +     -     -     -     203   -     -     -     -     -     -     +     -     +     +     +     -     204   -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     205   -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     206   -     -     -     -     -     -     +     -     +     +     +     -     207   -     -     -     -     -     -     +     -     +     -     +     -     208   -     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -     -     209   -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     210   -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     211   -     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     212   -     -     -     +     -     -     -     -     +     -     -     -     213   -     -     +     +     ++     -     -     +     -     -     +     -     214   -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     215   -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     +     -     216   -     -     -     -     -     -     -     -     +     -     -     -     217   +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     218   -     -     -     +     -     -     +     +     +     +     -     +     219   -     -     -     +     -     -     +     +     +     +     +     +     220   -     -     +     +     -     -     +     +     +     +     +     +     221   -     -     -     -     -     -     -     +     +     -     +     -     222   -     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     223   -     -     -     +     -     -     +     +     +     -     -     +     224   -     -     -     -     -     -     -     -     +     -     -     -     225   -     -     -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     226   +     -     -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     227   -     -     -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     228   -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     229   -     -     -     -     -     -     -     -     +     -     +     -     230   -     +     -     -     -     +     +     +     +     -     +     -     231   -     -     -     +     -     -     -     -     +     -     -     -

                                                   表II   化合物   编号  ERYSGT  体内1日  保护剂   LEPTNO   体内1日   保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂  PLASVI  体内1日  保护剂  PUCCRT  体内1日  保护剂 SEPTTR 体内1日 保护剂 LEPTNO 体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制 SEPTTR 体外生长   抑制   USTIMA   体外生长   抑制     232     +     -     -     -     -     -     -     -     +     -     +     -     233     -     -     -     +     -     +     +     +     +     -     +     +     234     -     -     -     +     -     +     +     +     +     -     -     -     235     -     -     -     -     -     -     +     +     +     +     +     +     236     -     -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -     237     -     +     -     -     ++     +     -     -     -     -     -     -     238     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     239     -     +     -     +     +     +     -     -     -     -     -     -     240     -     +     -     ++     -     ++     -     -     -     -     -     -     241     -     +     -     +     +     +     -     +     -     +     -     -     242     -     -     -     -     -     +     +     +     +     +     +     +     243     -     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -     244     -     +     -     -     -     -     +     -     +     -     +     -     245     -     +     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -     246     +     ++     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     247     -     +     -     +     -     +     +     -     -     -     +     -     248     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     249     -     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     250     -     +     +     -     +     -     +     +     -     -     -     -     251     -     ++     +     +     ++     ++     +     +     -     -     +     -     252     -     +     +     -     +     +     +     +     +     +     +     -     253     -     +     -     -     +     +     +     +     +     -     +     -     254     -     +     -     -     +     +     +     +     +     -     +     -     255     -     ++     -     -     +     +     -     -     -     -     +     -     256     +     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -     257     -     ++     -     +     +     +     +     +     -     -     +     +     258     -     +     -     -     -     +     +     +     -     -     +     -     259     -     +     +     +     +     +     -     -     -     -     -     -     260     -     +     -     +     -     +     +     -     -     -     -     -     261     -     +     +     +     +     +     +     +     -     -     +     -     262     -     +     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -

                                                          表II   化合物   编号  ERYSGT  体内1日   保护剂   LEPTNO   体内1日   保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂  PLASVI  体内1日  保护剂  PUCCRT  体内1日   保护剂   SEPTTR   体内1日   保护剂  LEPTNO  体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制 SEPTTR 体外生长   抑制   USTIMA   体外生长   抑制     263     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     264     -     -     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -     265     +     +     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -     266     -     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     267     -     +     -     ++     +     -     +     +     -     -     -     +     268     -     +     -     ++     +     +     +     +     -     -     -     -     269     -     -     -     ++     +     +     -     -     -     -     -     -     270     +     ++     +     +     +     +     +     -     +     +     +     +     271     -     +     +     +     -     +     +     +     +     +     +     +     272     -     +     -     -     -     ++     -     -     -     -     +     -     273     -     +     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -     274     -     ++     -     +     ++     +     +     +     +     +     +     -     275     -     +     -     -     -     +     +     -     -     +     +     -     276     -     ++     -     +     +     +     +     -     -     -     -     -     277     -     +     -     -     -     ++     +     -     -     -     +     -     278     -     +     -     +     +     +     -     -     -     -     -     -     279     +     +     +     -     -     +     +     +     -     -     +     -     280     -     +     +     +     +     +     -     -     -     -     -     -     281     +     +     +     ++     +     +     -     +     +     -     -     -     282     -     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -     283     -     +     -     -     +     ++     -     -     -     -     -     -     284     -     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -     285     -     +     -     -     -     +     -     -     -     +     -     -     286     -     +     -     +     -     -     +     -     -     +     -     -     287     -     +     -     +     +     +     -     -     -     +     -     -     288     -     +     -     +     -     +     -     -     -     +     -     -     289     +     +     -     ++     +     ++     -     -     +     +     +     -     290     +     ++     -     ++     ++     +     +     -     +     +     +     -     291     -     +     -     -     -     -     +     -     -     +     -     -     292     -     ++     -     -     +     -     +     -     -     -     -     -     293     -     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -

                                               表II   化合物   编号  ERYSGT  体内1日  保护剂   LEPTNO   体内1日   保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂  PLASVI  体内1日  保护剂  PUCCRT  体内1日  保护剂   SEPTTR   体内1日   保护剂  LEPTNO  体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制  SEPTTR  体外生长   抑制   USTIMA   体外生长   抑制     294     -     ++     -     +     -     -     +     -     +     +     +     -     295     -     +     -     +     +     ++     +     -     +     +     +     -     296     -     +     -     -     -     -     +     -     +     +     -     -     297     -     +     -     +     -     +     +     -     +     +     +     -     298     -     +     -     +     +     +     -     -     -     +     -     -     299     -     +     -     ++     +     -     +     -     -     +     -     -     300     -     +     -     ++     -     -     +     -     -     +     -     -     301     -     +     -     -     +     -     +     -     +     +     -     -     302     -     +     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -     303     -     +     +     ++     -     +     -     -     -     -     -     -     304     -     +     -     +     -     ++     -     -     -     +     -     -     305     -     -     ++     -     -     -     -     -     -     -     -     -     306     -     -     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -     307     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     308     +     -     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -     309     +     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     310     +     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     311     -     +     -     -     +     ++     -     -     -     -     -     -     312     +     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     313     +     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -     314     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     315     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     316     -     +     -     +     ++     -     +     -     +     -     -     +     317     -     -     +     +     ++     -     -     -     -     -     -     -     318     -     +     +     +     +     +     +     +     -     +     +     -     319     +     -     -     +     ++     +     -     -     -     -     -     -     320     -     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     321     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     322     +     +     -     -     +     +     +     -     -     +     -     -     323     -     ++     -     -     +     ++     +     -     +     +     +     -     324     +     ++     -     +     +     +     +     +     -     +     +     +

                                                             表II   化合物   编号   ERYSGT   体内1日   保护剂   LEPTNO   体内1日   保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂  PLASVI  体内1日  保护剂  PUCCRT  体内1日  保护剂   SEPTTR   体内1日   保护剂  LEPTNO  体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制 SEPTTR 体外生长   抑制   USTIMA   体外生长   抑制     325     -     +     -     +     -     -     -     -     -      -     -     -     326     -     +     -     -     -     ++     -     -     -      -     -     -     327     -     +     +     -     -     ++     -     -     -      -     -     -     328     -     +     -     +     -     +     -     +     -      -     -     -     329     -     +     -     -     +     +     -     -     -      -     -     -     330     -     -     -     +     -     -     -     -     -      -     -     -     331     -     +     -     -     -     -     -     -     +      -     -     -     332     -     +     -     -     -     +     -     -     -      -     -     -     333     -     +     -     -     +     +     -     -     -      -     -     -     334     -     +     -     -     -     -     -     -     -      -     -     -     335     -     +     +     -     -     -     -     -     -      -     -     -     336     -     +     -     -     -     +     -     -     -      -     -     -     337     -     ++     -     -     +     -     -     -     -      -     -     -     338     -     ++     -     -     ++     +     -     -     -      -     -     +     339     -     ++     -     -     ++     ++     -     -     -      -     -     -     340     +     +     -     -     -     -     -     -     -      -     -     -     341     -     -     -     -     -     +     -     -     -      -     -     -     342     +     +     -     -     ++     +     -     -     -      -     -     +     343     +     +     -     -     -     -     -     -     -      -     -     -     344     -     +     -     -     -     +     +     -     -      -     -     -     345     -     -     -     +     +     -     -     -     -      -     -     -     346     -     -     -     +     +     +     -     +     -      -     -     -     347     -     +     -     -     +     -     -     -     -      -     -     -     348     -     +     -     -     +     +     -     -     -      -     -     -     349     -     -     -     +     ++     -     -     -     -      -     -     -     350     -     ++     -     -     ++     -     -     -     -      -     -     -     351     -     +     -     +     ++     -     -     -     -      -     -     +     352     -     -     -     +     +     -     -     -     -      -     -     -     353     -     -     -     +     ++     -     -     -     -      -     -     -     354     +     -     -     -     ++     -     -     -     -      -     -     -     355     -     -     -     +     +     -     -     -     -      -     -     -

                                                      表II   化合物   编号   ERYSGT   体内1日   保护剂  LEPTNO  体内1日  保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂  PLASVI  体内1日  保护剂  PUCCRT  体内1日  保护剂   SEPTTR   体内1日   保护剂  LEPTNO  体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制 SEPTTR 体外生长   抑制   USTIMA   体外生长   抑制     356     -     +     -     +     +     +     -     -     -     -     -      -     357     -     +     -     +     ++     -     -     -     -     -     -      -     358     -     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -      -     359     -     +     -     +     ++     ++     -     -     -     -     -      -     360     -     ++     -     +     +     +     -     -     -     -     -      -     361     -     +     -     +     ++     -     -     +     +     -     +      -     362     -     -     +     -     -      -     363     -     -     +     -     -      -     364     -     -     +     -     -      -     365     -     -     +     -     -      -     366     -     +     -     -     -      -     367     -     -     +     -     -      -     368     -     -     -     +     -      -     369     -     -     -     +     -      -     370     +     -     -     -     -      -     371     -     -     -     +     -      -     372     -     -     -     +     -      -     373     -     -     -     +     -      -     374     +     -     -     -     -      -     375     -     +     -     +     -     +     -     -     -     -     -      -     376     +     +     -     +     -     +     -     -     -     -     -      -     377     -     +     -     -     -     -     -     +     -     -     -      -     378     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -      -     379     +     +     -     +     +     +     -     -     -     -     -      -     380     +     +     -     +     -     -     -     -     -     -     -      -     381     -     -     -     -     +     -     +     -     -     -     +      -     382     -     ++     -     -     +     +     -     -     -     -     +      -     383     -     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -      -     384     ++     ++     -     -     +     +     +     -     +     -     +      -     385     -     ++     +     -     +     +     +     -     -     -     +      -     386     +     ++     -     ++     +     +     +     -     -     -     +      -

                                               表II   化合物   编号   ERYSGT   体内1日   保护剂   LEPTNO   体内1日   保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂  PLASVI  体内1日  保护剂  PUCCRT  体内1日   保护剂   SEPTTR   体内1日   保护剂 LEPTNO 体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制 SEPTTR 体外生长   抑制   USTIMA   体外生长   抑制     387     +     ++     -     -     +     +     +     -     +     +     +     +     388     -     ++     -     -     +     +     +     -     -     -     +     -     391     -     ++     -     -     +     +     +     -     +     -     +     +     392     +     ++     -     -     +     +     +     -     +     -     +     -     393     -     +     -     -     +     +     +     -     +     -     +     +     394     -     ++     -     -     +     +     +     -     -     -     +     -     395     -     +     -     -     +     +     +     -     -     -     +     +     396     -     +     -     -     +     +     +     -     +     -     +     -     397     -     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -     398     -     -     -     -     +     -     +     -     +     -     +     -     399     -     ++     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -     400     +     ++     -     +     +     +     -     -     +     -     -     -     401     -     ++     -     -     +     +     +     -     +     -     +     +     402     ++     ++     -     +     +     +     +     -     -     -     -     -     403     -     ++     -     -     +     +     +     -     -     -     +     -     404     +     +     -     +     +     +     -     -     -     -     -     +     405     -     +     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -     406     +     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     407     -     +     -     -     -     +     -     -     -     -     +     -     408     +     +     -     +     -     +     +     -     -     -     -     -     409     +     ++     +     -     +     +     +     +     +     -     +     -     410     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     411     -     -     -     -     -     -     +     -     -     -     +     -     412     -     -     -     -     +     -     +     -     +     -     +     -     413     -     -     +     +     +     -     +     -     +     -     +     -     414     -     -     +     -     +     -     +     -     +     -     +     -     415     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -     +     -     416     -     -     -     -     +     -     -     -     +     -     +     -     417     -     ++     -     -     -     -     -     -     +     -     +     -     418     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     419     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -

                                                          表II 化合物   编号   ERYSGT   体内1日   保护剂   LEPTNO   体内1日   保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂 PLASVI 体内1日 保护剂  PUCCRT  体内1日   保护剂   SEPTTR   体内1日   保护剂  LEPTNO  体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制 SEPTTR 体外生长   抑制   USTIMA   体外生长   抑制     420     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     421     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     422     -     -     +     -     -     -     -     -     +     -     -     -     423     -     +     -     -     +     +     -     -     +     -     -     -     424     +     +     +     +     +     +     +     -     -     -     -     -     425     -     -     +     +     +     +     -     +     +     +     -     426     +     -     +     +     +     +     +     +     +     +     +     +     427     -     +     -     +     +     +     -     -     -     -     -     -     428     -     -     -     -     -     -     -     -     +     -     +     -     429     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     +     -     430     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     431     -     -     -     -     -     +     +     -     -     -     +     -     432     -     +     -     -     +     -     +     -     -     -     +     -     433     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     +     -     434     +     +     -     -     -     -     +     -     -     -     +     -     435     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     +     -     436     -     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     437     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     +     -     438     -     -     -     -     -     -     +     -     +     -     +     -     439     -     +     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     440     -     ++     -     -     +     +     +     -     +     -     +     -     441     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     +     -     442     -     -     +     -     +     -     +     -     +     -     +     -     443     -     -     -     +     +     -     +     -     -     -     -     -     444     -     +     -     +     +     +     -     -     -     -     -     -     445     +     ++     -     -     +     +     -     -     +     -     +     +     446     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     447     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     448     -     ++     -     -     +     +     -     -     -     -     -     +     449     -     +     -     -     -     +     -     -     +     +     -     -     450     -     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -

                                                 表II   化合物   编号   ERYSGT   体内1日   保护剂 LEPTNO 体内1日 保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂  PLASVI  体内1日  保护剂  PUCCRT  体内1日  保护剂   SEPTTR   体内1日   保护剂 LEPTNO 体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制 SEPTTR 体外生长   抑制   USTIMA   体外生长   抑制     451     -     +     -     -     +     -     -      -     +     -     -     -     452     -     +     -     -     -     +     -      -     -     -     -     -     453     -     +     -     -     -     +     -      -     -     -     -     -     454     -     +     -     -     -     +     -      -     -     -     -     -     455     -     +     -     +     -     +     +      -     -     -     -     +     456     -     -     -     +     -     +     +      -     -     -     +     -     457     -     -     -     -     -     +     +      -     -     -     -     -     458     -     ++     -     -     +     -     +      -     -     -     -     -     459     +     ++     -     -     +     +     -      -     -     -     -     -     460     +     +     -     -     +     +     -      -     -     -     -     -     461     -     +     -     -     +     +     -      -     -     -     -     -     462     -     +     -     -     +     +     -      -     +     -     +     -     463     -     -     -     -     -     +     -      -     -     -     -     -     464     -     +     -     -     -     +     -      -     -     -     -     -     465     -     +     -     -     -     +     -      -     +     -     -     -     466     -     +     -     -     -     +     +      -     -     -     -     -     467     +     +     -     -     -     +     +      -     -     -     -     -     468     -     -     -     -     -     +     -      -     -     -     -     -     469     -     +     -     -     ++     +     +      -     +     -     -     -     470     +     +     -     -     +     +     +      -     +     +     +     -     471     -     +     -     -     +     +     +      -     -     -     -     -     472     -     +     -     -     +     +     -      -     +     -     -     -     473     -     ++     -     -     +     +     -      -     -     -     -     -     474     -     +     -     -     +     -     -      -     -     -     -     -     475     -     ++     -     -     +     +     +      -     +     -     +     -     476     -     +     -     -     -     -     -      -     -     -     -     -     477     -     +     -     -     -     +     -      -     -     -     -     -     478     -     +     -     +     +     +     -      -     -     -     -     -     479     -     +     -     -     -     +     -      -     -     -     -     -     480     -     +     -     -     -     -     -      -     +     -     -     -     481     -     +     -     -     -     +     -      -     -     -     -     -

                                           表II   化合物   编号  ERYSGT  体内1日  保护剂 LEPTNO 体内1日 保护剂  PHYTIN  体内1日  保护剂  PLASVI  体内1日  保护剂  PUCCRT  体内1日   保护剂 SEPTTR 体内1日 保护剂 LEPTNO 体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制   SEPTTR   体外生长   抑制   USTIMA   体外生长    抑制     482     -     +     -     -     -     +     -     -     -      -     -     -     483     -     -     -     -     -     -     +     -     -      -     -     -     484     -     -     -     -     -     -     -     -     -      -     -     -     485     -     -     -     +     -     -     -     -     -      -     -     -     486     -     -     -     -     -     -     -     -     +      -     -     -     487     -     -     -     -     +     -     -     -     +      -     -     -     488     -     -     -     +     +     +     -     -     +      -     -     -     489     -     -     -     -     +     -     -     -     -      -     -     -     490     -     -     -     +     +     +     -     -     -      -     -     -     491     -     -     -     +     -     -     -     +     -      -     -     -     492     -     -     -     -     -     +     -     -     -      -     -     -     493     -     -     -     -     -     +     -     -     -      -     -     -     494     -     -     -     -     -     +     -     -     -      -     -     -     495     +     -     -     -     +     +     -     -     -      -     -     -     496     -     -     -     -     +     +     -     -     -      -     -     -     497     -     +     -     -     +     +     -     -     -      -     -     -     498     -     -     -     -     +     +     -     -     -      -     -     -     499     -     +     -     +     +     -     -     -     -      -     -     -     500     -     -     -     -     -     +     -     -     -      -     -     -     501     -     +     -     -     +     -     +     -     +      -     +     +     502     -     +     -     +     +     +     -     -     -      -     -     -     503     +     +     -     +     +     -     +     -     -      -     +     -     504     -     +     -     -     -     -     +     -     -      -     -     -     505     -     -     -     +     -     -     -     -     -      -     -     -     506     -     -     -     +     -     -     -     -     -      -     -     -     507     -     -     -     +     -     -     -     -     -      -     -     -     508     -     -     -     +     -     -     -     -     -      -     -     -     509     -     -     -     +     -     -     -     -     -      -     -     -     510     -     -     +     -     -     -     -     -     -      -     -     -     511     -     -     -     +     -     -     -     -     -      -     -     -     512     -     -     +     +     -     -     -     -     -      -     -     -

                                            表II   化合物   编号   ERYSGT   体内1日   保护剂 LEPTNO 体内1日 保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂 PLASVI 体内1日 保护剂 PUCCRT 体内1日 保护剂 SEPTTR 体内1日 保护剂 LEPTNO 体外生长 抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制 SEPTTR 体外生长 抑制   USTIMA   体外生长   抑制     513     -     ++     -     +     +     -     514     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -       -     515     -     -     -     +     -     +     -     -     -     -     -       -     516     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -       -     517     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -     -       -     518     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -     -       -     519     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -       -     520     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -       -     521     -     +     +     -     -     -     -     -     -     -     -       -     522     -     ++     -     -     -     -     -     -     -     -     -       -     524     -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -       -     525     -     ++     -     -     +     +     -     -     -     -     -       -     526     -     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -       -     527     -     -     -     +     +     +     -     -     -     -     -       -     528     -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -       -     529     -     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -       -     530     -     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -       -     531     +     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -       -     532     +     +     +     +     +     +     -     -     -     -     -       -     533     -     +     +     +     +     +     -     -     -     -     -       -     534     -     ++     -     ++     +     +     +     +     +     -     +       -     535     -     +     -     +     +     +     -     -     -     +     -       -     536     -     ++     -     -     +     +     -     -     -     -     +       -     537     -     ++     -     +     +     +     -     -     -     -     -       -     538     -     +     -     +     +     +     -     -     -     -     -       -     539     -     +     -     -     +     +     -     -     -     -     +       -     540     -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -       -     541     -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -       -     542     -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -       -     543     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -       -     544     -     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -       -

                                          表II   化合物   编号 ERYSGT 体内1日 保护剂 LEPTNO 体内1日 保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂  PLASVI  体内1日  保护剂  PUCCRT  体内1日  保护剂   SEPTTR   体内1日   保护剂   LEPTNO   体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制   SEPTTR   体外生长   抑制   USTIMA   体外生长   抑制     545     -     +     +     +     +     +     -     +     -     -     -     -     546     -     +     -     +     +     +     -     +     -     -     -     -     547     -     -     +     +     +     +     -     +     -     -     -     -     548     -     +     +     +     -     +     -     -     -     -     -     -     549     -     +     -     +     -     +     -     +     -     -     +     -     550     +     ++     -     ++     +     +     +     +     +     -     +     -     551     +     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     552     +     -     +     ++     -     -     +     +     +     +     +     -     553     +     ++     ++     ++     +     +     +     +     +     +     +     +     554     -     +     -     -     +     +     +     +     +     -     -     -     555     -     +     -     -     -     +     +     +     +     +     +     -     556     -     +     -     -     +     -     -     +     -     -     -     -     557     -     +     -     ++     +     +     -     +     -     -     -     -     558     -     +     -     ++     +     +     -     -     -     -     -     -     559     -     +     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -     560     -     +     -     +     +     +     -     -     -     -     -     -     561     +     -     -     +     +     +     -     -     -     -     -     -     562     +     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     563     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     564     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     567     -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     568     -     -     -     -     ++     ++     -     -     -     -     -     -     569     -     -     -     -     -     ++     -     -     -     -     +     -     570     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     571     -     +     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -     572     -     -     -     -     ++     +     -     -     -     -     -     -     573     -     -     -     -     ++     +     +     -     -     -     -     -     574     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     575     -     -     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -     576     -     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -     577     -     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -

                                         表II   化合物   编号   ERYSGT   体内1日   保护剂   LEPTNO   体内1日   保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂  PLASVI  体内1日  保护剂  PUCCRT  体内1日  保护剂   SEPTTR   体内1日   保护剂  LEPTNO  体外生长  抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制 SEPTTR 体外生长  抑制 USTIMA 体外生长 抑制     578     -     +     -     ++     -     +     -     -     -     -     -      -     579     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -     -      -     580     -     ++     -     -     +     -     -     -     -     -     -      -     581     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -      -     582     -     ++     -     -     -     -     -     -     -     -     -      -     583     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -     -      -     584     -     ++     -     +     -     ++     -     -     -     -     -      -     585     -     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -      -     586     -     +     -     -     +     +     -     -     -     -     -      -     587     -     +     -     -     +     -     -     -     -     -     -      -     588     -     +     -     -     ++     -     -     -     -     -     -      -     589     -     -     -     +     +     -     -     -     -     -     -      -     590     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -      -     591     -     +     -     -     -     -     -     -     -     -     -      -     592     -     +     -     -     -     +     -     -     -     -     -      -     593     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -     -      -     594     -     -     -     +     ++     +     -     -     +     +     -      -     595     -     +     -     +     -     -     -     -     -     -     -      -     596     -     ++     -     -     ++     +     -     +     +     -     -      -     598     -     ++     -     -     ++     ++     -     -     -     -     -      -     599     -     -     -     -     -     ++     +     -     -     -     -      -     600     -     ++     -     -     ++     ++     +     -     +     -     -      -     601     -     ++     -     +     -     ++     -     -     -     -     -      -     602     -     ++     -     -     -     ++     +     -     -     -     -      -     604     ++     ++     -     +     ++     ++     -     -     -     -     -      -     605     -     -     -     -     -     ++     -     -     -     -     -      -     606     +     -     -     -     -      -     607     -     +     -     -     ++     -     -     -     -     -     -      -     610     -     -     -     -     +     -     -     -     -     -     -      -     611     -     -     -     -     ++     -     -     -     -     -     -      -

                                                     表II   化合物   编号 ERYSGT 体内1日 保护剂 LEPTNO 体内1日 保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂 PLASVI 体内1日 保护剂  PUCCRT  体内1日  保护剂   SEPTTR   体内1日   保护剂  LEPTNO  体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制   SEPTTR   体外生长   抑制   USTIMA   体外生长   抑制     612     -     -     -     -     ++     ++     +      -     -      -     -      -     613     -     -     -     -     ++     ++     -      +     -      -     -      -     625     -     ++     -     -     ++     ++     +      -     -      -     -      -     628     +      -     -      -     -      -     632     +      -     -      -     -      -     634     -     ++     -     -     ++     ++     -      -     -      -     -      -     635     +      -     -      -     -      -     636     +      -     -      -     -      -     637     +      -     -      -     -      -     638     +      -     -      -     -      -     639     -     ++     -     -     ++     ++     +      -     -      -     -      -     640     +      -     -      -     -      -     642     +      -     -      -     -      -     643     +      -     -      -     -      -     644     +      -     -      -     -      -     647     +      -     -      -     -      -     648     ++     ++     -     -     ++     ++     -      -     +      -     -      -     649     +      -     +      -     -      -     650     -     ++     -     -     ++     ++     +      -     +      -     -      -     651     +      -     -      -     -      -     653     ++     -     -     -     ++     ++     +      -     -      -     +      -     656     -     ++     -     -     ++     ++     +      -     +      -     -      -     658     -     ++     -     +     ++     ++     -      -     +      -     -      -     669     -     ++     -     -     ++     ++     +      -     -      -     -      -     670     -     -     -     -     ++     ++     +      +     -      -     -      -     671     +      -     -      -     -      -     672     +      -     -      -     -      -     673     -     ++     -     +     ++     ++     -      -     -      -     -      -     674     -     +     -     -     ++     ++     +      -     -      -     +      -     675     +      -     +      -     -      -

                                                        表II   化合物   编号  ERYSGT  体内1日   保护剂 LEPTNO 体内1日 保护剂   PHYTIN   体内1日   保护剂 PLASVI 体内1日 保护剂  PUCCRT  体内1日  保护剂  SEPTTR  体内1日  保护剂  LEPTNO  体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制 SEPTTR 体外生长   抑制   USTIMA   体外生长   抑制     676     +      -     -     -     -       -     677     +      -     -     -     -       -     679     ++     ++     -     +     ++     ++     -      -     +     +     -       -     681     +      -     +     +     -       -     690     -     +     -     -     +     ++     -      -     -     -     -       -     692     -     ++     -     -     ++     ++     +      -     +     -     +       -     695     -     ++     -     -     ++     -      -     +     -     -       -     697     +      -     -     -     -       -     699     +      -     +     -     -       -     700     -     ++     -     -     ++     ++     701     ++     ++     -     -     ++     ++     +      -     -     -     +       -     702     -     ++     -     -     ++     ++     +      -     -     -     -       -     703     ++     ++     -     -     ++     ++     +      -     -     -     -       -     705     -     ++     -     -     ++     +     706     -     +     -     +     -     +     +      -     -     -     -       -     707     ++     -     -     +     +     +     -      -     +     -     -       -     708     ++     +     -     ++     -     +     +      -     -     -     +       -     709     ++     ++     -     -     -     +      -     +     +     +       +     710     -     ++     -     -     ++     ++     +      -     +     -     +       -     711     -     +     -     -     -     ++     +      -     +     -     +       -     712     ++     +     -     +     ++     ++     +      -     +     -     +       -     713     -     +     -     +     -     -     -      -     -     -     -       -     714     -     +     -     -     -     +     -      -     -     -     -       -     715     -     +     -     +     +     -     -      -     -     -     -       -     716     -     +     -     +     +     +     -      -     -     -     -       -     717     -     +     -     -     -     +     -      -     -     -     -       -     718     -     +     -     ++     +     ++     -      -     -     -     -       -     719     -     +     -     -     -     -     -      -     -     -     -       -     720     -     ++     -     -     ++     ++     721     -     ++     -     -     ++     +      -     -     -     -       -

                                                      表II   化合物   编号 ERYSGT 体内1日 保护剂 LEPTNO 体内1日 保护剂 PHYTIN 体内1日  保护剂 PLASVI 体内1日 保护剂  PUCCRT  体内1日   保护剂 SEPTTR 体内1日 保护剂  LEPTNO 体外生长   抑制   PHYTIN   体外生长   抑制   PYRIOR   体外生长   抑制   RHIZSO   体外生长   抑制 SEPTTR 体外生长   抑制 USTIMA 体外生长   抑制     722     -     ++     -     -     +     -     -    -     -     -    -     723     -     +     +     +     +     -     -    -     -     -    -

优选地本发明化合物以组合物的形式施用，其中包含一种或多种式 I化合物与植物学上可接受的载体。组合物是分散在水或另一种施用液 体中的浓缩制剂，或者是无需进一步处理即可施用的粉状或颗粒状制 剂。组合物是按照农业化学领域中的常规操作加以制备的，但是由于本 发明化合物的存在，这些操作是新颖的和重要的。给出组合物制剂的一 些说明，以确保农业化学工作者能够容易制备所需的组合物。

采用化合物的分散系最常见为从化合物浓缩制剂制备的水悬液或 乳剂。这类水可溶性、水可悬浮性或可乳化性制剂是固体，通常已知为 可湿粉剂，或者是液体，通常已知为可乳化性浓缩液或水悬液。本发明 涵盖所有能够与本发明化合物配制成杀真菌剂的赋形剂。正如容易认识 到的，可以使用任何能够向其中加入这些化合物的材料，只要它们产生 所需的实用性而不显著干扰本发明化合物作为杀真菌剂的活性即可。

可湿粉剂可以被压缩成水可分散性颗粒，包含活性化合物的紧密混 合物、惰性载体和表面活性剂。活性化合物的浓度通常从约10％至约 90％w/w，更优选为约25％至约75％w/w。在制备可湿粉剂组合物时， 可以将有毒产物与任意微细粉碎的固体混合，例如青磐岩、滑石、白垩、 石膏、漂白土、膨润土、石绒、淀粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脱石粘土、 硅藻土、纯净硅酸盐等。在这样的操作中，在挥发性有机溶剂中研磨或 混合微细粉碎的载体与有毒产物。有效的表面活性剂占可湿粉剂的约 0.5％至约10％，包括磺化木质素、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基硫酸 盐，和非离子型表面活性剂，例如烷基酚的氧化乙烯加合物。

本发明化合物的可乳化性浓缩液在适合的液体中包含适宜的浓度， 例如从约10％至约50％w/w。化合物是溶解在惰性载体中的，后者是水 可混溶性溶剂或者是水不可混溶性有机溶剂与乳化剂的混合物。浓缩液 可以用水和油稀释，形成水包油型乳剂形式的喷雾混合物。有用的有机 溶剂包括芳族化合物，尤其是石油的高沸点萘属与烯属部分，例如重芳 族石脑油。也可以使用其他有机溶剂，例如萜烯溶剂，包括松香衍生物， 脂族酮，例如环己酮，和复合醇，例如2-乙氧基乙醇。

本领域技术人员能够容易地确定这里可以有利采用的乳化剂，包括 各种非离子型、阴离子型、阳离子型和两性乳化剂，或者两种或多种乳 化剂的掺合物。可用于制备可乳化性浓缩液的非离子型乳化剂实例包括 聚亚烷基二醇醚和烷基与芳基酚、脂族醇、脂族胺或脂肪酸与氧化乙烯、 氧化丙烯的缩合产物，例如乙氧基化烷基酚，和用多元醇或聚氧化亚烷 基增溶的羧酸酯。阳离子型乳化剂包括季铵化合物和脂肪胺盐。阴离子 型乳化剂包括烷基芳基磺酸的油可溶性盐(例如钙盐)、硫酸化聚乙二 醇醚的油可溶性盐和磷酸化聚乙二醇醚的适当的盐。

可以用于制备本发明可乳化性浓缩液的代表性有机液体是芳族液 体，例如二甲苯、丙基苯馏分或混合的萘馏分、矿物油、取代的芳族有 机液体，例如二辛基邻苯二甲酸酯，煤油和各种脂肪酸的二烷基酰胺； 特别是脂肪族二甘醇和二甘醇衍生物的二甲基酰胺，例如二甘醇的正丁 基醚、乙基醚或甲基醚和三甘醇的甲基醚。在制备可乳化性浓缩液时也 经常适合采用两种或多种有机液体的混合物。优选的有机液体是二甲苯 和丙基苯馏分，二甲苯是最优选的。在液体组合物中通常采用表面活性 分散剂，用量占该分散剂与活性化合物总重量的0.1至20％。活性组合 物还可以含有其他可相容的添加剂，例如植物生长调节剂和其他生物学 上的活性农用化合物。

水悬液包含本发明的水不溶性化合物分散在水性赋形剂中的悬液， 浓度在约5％至约50％w/w的范围内。悬液是这样制备的，将化合物微 细研磨，剧烈混合在由水和表面活性剂组成的赋形剂中，表面活性剂选 自上文讨论的类型。还可以加入惰性成分，例如无机盐和合成或天然树 胶，以增加水性赋形剂的密度和粘度。经常最有效的是在一种工具中制 备水性混合物并均化之，例如砂磨机、球磨机或活塞型均化器，同时进 行化合物的研磨和混合。

还可以施用化合物的颗粒状组合物形式，这特别可用于施用于土 壤。颗粒状组合物通常含有约0.5％至约10％w/w分散在惰性载体中的 化合物，该载体完全或者大部分由粗粉碎的石绒、膨润土、硅藻土、粘 土或类似廉价物质组成。这类组合物通常是这样制备的，将化合物溶于 适合的溶剂，涂在预成型为适当粒径的颗粒状载体上，粒径在约0.5 至约3mm的范围内。这类组合物还可以这样配制，制备载体与化合物的 生面团或糊状物，压碎，干燥，得到所需的颗粒。

含有化合物的粉剂是这样简单制备的，将粉末形式的化合物与适合 的粉状农业载体紧密混合，例如高岭土、研磨的火山岩等。粉剂可以适 当含有约1％至约10％w/w的化合物。

活性组合物可以含有辅助表面活性剂，以增强组合物沉积、湿润和 渗透在目标作物和生物上。这些辅助表面活性剂可以可选地用作制剂的 组分或罐装混合物。基于水的喷雾体积，辅助表面活性剂的量将从 0.01％至1.0％v/v不等，优选为0.05至0.5％。适合的辅助表面活性 剂包括乙氧基化壬基苯酚、乙氧基化合成或天然醇、磺基琥珀酸酯的盐、 乙氧基化有机硅化合物、乙氧基化脂肪胺和表面活性剂与矿物油或植物 油的掺合物。

组合物可以可选地包括杀真菌剂的组合，其中包含至少1％的一种 或多种本发明化合物与另一种杀虫化合物。这类另外的杀虫化合物可以 是杀真菌剂、杀昆虫剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节肢动物剂、杀菌剂或 它们的组合，它们在为施用而选择的介质中与本发明化合物是可相容 的，对本发明化合物的活性不是拮抗性的。因此，在这样的实施方式中， 采用其他杀虫化合物作为补充的毒药，用于相同或不同的杀虫用途。化 合物在组合物中的比例一般可以从1∶100至100∶1。

本发明在其范围内包括用于控制或预防真菌侵袭的方法。这些方法 包括向真菌部位或所要预防感染的部位(例如施用于谷类或葡萄植物) 施用杀真菌量的一种或多种本发明化合物或组合物。化合物在杀真菌水 平下适合于治疗各种植物，且植物毒性低。化合物可以采用保护剂或根 除剂的方式。按照任意各种已知工艺施用本发明化合物，既可以是化合 物也可以是包括化合物的组合物。例如，化合物可以被施用于植物的根、 种子或叶，用于控制各种真菌，而不损害植物的商业价值。施用采取任 意常用的制剂类型，例如溶液、粉剂、可湿粉剂、可流动性浓缩液或可 乳化性浓缩液。这些制剂适宜以各种已知的模式施用。

已经发现本发明化合物具有显著的杀真菌效果，特别可用于农业用 途。很多化合物特别有效地用于农业作物和园艺植物或木材、涂料、皮 革或地毯衬垫。

确切地说，化合物有效控制各种不希望有的真菌，它们感染有用的 植物作物。已经证明了对各种真菌的活性，例如包括下列代表性真菌物 种：葡萄霜霉(葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)-PLASVI)、 蕃茄晚疫病菌(蔓延疫霉(Phytophthora infestans)-PHYTIN)、苹 果斑点病菌(苹果黑星菌(Venturia inaequalis)-VENTIN)、小麦 叶锈病菌(隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)-PUCCRT)、小麦秆锈 病菌(条形柄锈菌(Puccinia striiformis)-PUCCST)、稻瘟病菌 (Pyricularia oryzae-PYRIOR)、甜菜尾孢菌叶斑病菌(甜菜尾孢 (Cercospora beticola)-CERCBE)、小麦白粉病菌(禾白粉菌 (Erysiphe graminis)-ERYSGT)、小麦叶斑枯病菌(小麦壳针孢 (Septoria tritici)-SEPTTR)、稻叶鞘枯萎病菌(茄属丝核菌 (Rhizoctonia solani)-RHIZSO)、小麦眼斑病菌 (Pseudocercosporella herpotrichoides-PSDCHE)、桃树褐枯病 菌(果生链核盘菌(Monilinia fructicola)-MONIFC)和小麦颖斑病 菌(Leptosphaeria nodorum-LEPTNO)。对本领域来说将不言而喻 的是本发明化合物对上述真菌的功效确立了该化合物作为杀真菌剂的 普遍实用性。

本发明化合物作为杀真菌剂具有广谱功效。活性物质的精确用量不 仅取决于所用具体活性物质，而且取决于所需的特定作用、所要控制的 真菌物种及其生长阶段以及与毒性活性成分接触的植物或其他产品的 部位。因而，所有本发明化合物和含有该化合物的组合物的活性成分在 近似浓度下或者对相同真菌物种可能不是同等有效的。本发明化合物和 组合物在抑制疾病和植物学上可接受的用量下对植物是有效的。

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