吡唑并[3,4-c]吡啶化合物和使用方法
阅读：548发布：2022-09-26
专利汇可以提供吡唑并[3,4-c]吡啶化合物和使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 涉及式I的吡唑并[3,4‑c]吡啶化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体及其药用盐，其中R1和R2如本申请所定义，其用于抑制Pim激酶，并且用于 治疗 由Pim激酶介导的病症如癌症。本申请披露了使用式I的化合物以用于体外、原位和体内诊断、 预防 或治疗 哺乳动物 细胞中所述病症或相关病理状况的方法。，下面是吡唑并[3,4-c]吡啶化合物和使用方法专利的具体信息内容。
1.化合物，其选自式I的化合物：
以及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或其药用盐，其中：
R1选自以下结构：
其中波浪线指示连接的位点；
R2选自以下结构：
其中波浪线指示连接的位点；且
R4选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CHCH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)
2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代；且
n为0、1或2；
R3独立地选自H。
2.权利要求1的化合物，其具有式Ic的结构：
4
其中R 选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CHCH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代；且
n为0、1或2。
3.化合物，其选自：
3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-((5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-胺
(R)-1-((5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-胺
1-((5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-胺
(S)-1-((5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-胺
1-((5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-胺
N-((5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-胺
1-(6-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-胺
(S)-1-((5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-胺
(S)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)哌啶-3-胺
1-(哌啶-4-基)-N-((5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)甲胺
3-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-苯基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(2-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)哌啶-3-胺
(S)-1-(6-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)哌啶-3-胺
(R)-1-(6-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)哌啶-3-胺
5-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(3-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)哌啶-3-胺
3-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
5-(吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(3-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)哌啶-4-胺
3-(2-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-(1-(3-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲胺
3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)乙腈
2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)乙腈
3-(2-氟苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(2-氟苯基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(3-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)氮杂环庚烷-4-胺
(S)-(1-(3-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲胺
(R)-1-(3-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)哌啶-3-胺
3-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙-1,2-二胺
1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺
2-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)乙腈
5-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(6-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-胺
(S)-3-(2-氟苯基)-5-(4-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(R)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
3-苯基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(6-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-胺
(S)-1-(6-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)哌啶-3-胺
(R)-1-(6-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)哌啶-3-胺
(R)-1-(6-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-胺
3-(2-氟苯基)-5-(4-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(5-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺
1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺
N1-(4-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙-1,2-二胺
1-(4-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺
(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3,5-二(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(R)-(1-(5-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲胺
(1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲胺
1-(5-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)氮杂环庚烷-4-胺
(1-(5-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲胺
(R)-(1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲胺
1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)氮杂环庚烷-4-胺N-(哌啶-4-基)-5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-胺
5-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-N-(哌啶-4-基)吡啶-3-胺
3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺
3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3,5-二(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
2-(4-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
(S)-1-(6-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
(S)-1-(5-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)哌啶-3-胺
3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-
4-基)甲胺
6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,
4-c]吡啶
5-(呋喃-3-基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
(R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺
(S)-1-(5-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺
(R)-1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
(R)-1-(5-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺
3-(1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(吡啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(2-氟苯基)-5-(4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
5-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(R)-3-(2-氟苯基)-5-(4-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)吡啶-
2-胺
(S)-3-(2-氟苯基)-5-(4-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺(R)-1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺
3-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(2-氟-5-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(6-(5-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
3-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-4-胺
5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(R)-3-(2-氟苯基)-5-(4-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(R)-1-(6-(5-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺(S)-3-(2-氟苯基)-5-(4-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1H-咪唑-5-基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-苯基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(6-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-
4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-
3-基)吡啶-2-胺
3-(2-氟苯基)-5-(1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(2-氟苯基)-5-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(2-氟苯基)-5-(4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-胺
(R)-1-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌啶-3-胺
1-甲基-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)哌嗪-2-酮
1-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)脲3-环戊烯基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-3-胺
(S)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
3-环戊基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
4-氨基-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
1-(6-(3-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-胺
1-(6-(3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-胺
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-胺
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
2-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙腈
4-氨基-N-甲基-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
(R)-2-(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙胺
3-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-2-胺
(1S,3R)-N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己-1,
3-二胺
3-(哌嗪-1-基)-5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲腈
1-(3-氯-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺
(S)-2-(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙胺
1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺(R)-1-(6-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡嗪-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
(1R,3S)-N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己-1,
3-二胺
(R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
(R)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
2-甲基-1-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-
1-基)丙-2-醇
(1s,4s)-N1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己-1,4-二胺
5-(吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
2-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙酰胺
1-甲基-3-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮
3-(5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3,5-二(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
1-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)哌啶-2-酮
3-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇
1-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-2-酮
(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(3-氯-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
(R)-1-(3-氯-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
4-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉
(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺(S)-(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲胺
(R)-(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲胺
(R)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇
1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇
3-(6-(4,4'-联哌啶-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(6-氟-5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(R)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇
(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺
4-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)丙-1,3-二胺
3-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
2-(4-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)丁-1,4-二胺
3-(4,5-二氢呋喃-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(R)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-胺
(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-
3-胺
1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇(S)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇
1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇
(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-
3-醇
1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇
2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
1-(哌啶-4-基甲基)-3-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮
2-甲基-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基)丙-2-醇
(S)-1-(3-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)脲(1S,
3R)-3-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基氧基)环己胺
(R)-1-(4-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺
1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)异烟酰胺
1-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-3-基甲基)咪唑烷-2-酮
(S)-3-氨基-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
(S)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-3-胺
(S)-1-(3-(丙-1-烯-2-基)-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)哌啶-3-胺
(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-
3-醇
(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-
3-胺
(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
(S)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
(S)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
(S)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-
3-胺
(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺
(S)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺
(S)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-
3-醇
(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲胺
3-(3-(哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(3S,5R)-5-氟-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
4-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮
5-(3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)噻唑
(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-2-基)甲胺
3-(4-氨基哌啶-1-羰基)-1-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡咯烷-
2-酮
N-(2-氨基乙基)-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺(S)-1-(3-乙基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-
3-胺
(S)-1-(3-异丙基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺
1-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)哌嗪-2-酮
1-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)哌嗪-2-酮
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
2-(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙胺
(S)-3-氨基-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)哌嗪-2-酮
(4-氨基哌啶-1-基)(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲酮
N-(哌啶-4-基)-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺
5-(3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)噻唑
4-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
(1R,3S)-N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己-1,
3-二胺
(1S,3R)-N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己-1,
3-二胺
(S)-1-(3-乙炔基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
(S)-3-甲基-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-
3-胺
(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-4-(3-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)哌嗪-2-酮
1-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)哌嗪-2-酮
(R)-3-甲基-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-
3-胺
5-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)噻唑
(S)-1-(6-(5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
(R)-1-(6-(5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
1-甲基-4-(3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)哌嗪-2-酮
(1R,3R)-N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己-1,
3-二胺
(1S,3S)-N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己-1,
3-二胺
2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
3-甲基-1-(3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)咪唑烷-2,4-二酮
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
2-(4-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇
5-(3-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)噻唑
5-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)噻唑
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(S)-1-(3-丁基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-
3-胺
5-(1H-咪唑-1-基)-3-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(R)-1-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺
(S)-1-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺
1-甲基-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-2
(1H)-酮
5-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1H-咪唑-1-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(R)-1-(6-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺(R)-3-(3-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)噁唑烷-
2-酮
3-甲基-1-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)咪唑烷-2,
4-二酮
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(3-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)噁唑烷-2-酮
(S)-3-(3-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)噁唑烷-
2-酮
3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(S)-1-(3-溴-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
(S)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-3-胺
5-(6-氟吡啶-3-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
(S)-1-(6-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,
4-c]吡啶
3-甲基-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇
5-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3S,
5R)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-5-氟哌啶-3-胺
(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
4-(1-(3-溴-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,1-二氧代硫吗啉
2-甲基-1-(4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(3-溴-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺
(S)-1-(3-溴-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇
(R)-1-(3-溴-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,
4-c]吡啶
(R)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,
4-c]吡啶
(R)-3-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
(S)-3-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吗啉
3-(5-溴-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(3-溴-6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
3-(5-溴-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
4-(1-(3-溴-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮
3-(5-溴-6-(3,3-二甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(R)-1-(3-溴-6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
4-(1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮
3-(6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1,
4-二氮杂环庚烷-6-醇
(R)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1,
4-二氮杂环庚烷-6-醇
(S)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-3-胺
4-(1-(3-甲基-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,1-二氧代硫吗啉
(S)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(丙-1-烯-
2-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
3-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)噁唑烷-2-酮
5-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(3-甲基-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺
(R)-1-(3-甲基-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)哌啶-3-醇
4-(3-甲基-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉
4-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉
3-(6-(4-氟哌啶-4-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
4-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇
(S)-3-甲基-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)哌啶-3-醇
(R)-3-甲基-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)哌啶-3-醇
4-(1-(3-甲基-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮
4-(1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮
(S)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(丙-1-烯-
2-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
3-(6-(3,3-二甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(3-乙基-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)哌啶-3-胺
(S)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-
2-基)哌啶-3-胺
(S)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-3-胺
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(3-甲基-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)哌啶-3-胺
(S)-1-(3-异丙基-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
4-氟-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇
5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
N-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-胺5-(5-乙基吡啶-
3-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-
3-(2-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(3-甲基-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)哌啶-3-醇
(S)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇
(R)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-
2-基)哌啶-3-胺
3-(6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
3-(6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,
4-c]吡啶
3-(6-(6,6-二氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-
1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
4-(3-溴-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉
4-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉
(R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇
顺式-4-氟-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
反式-4-氟-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
(3S,5R)-1-(3-溴-6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-5-氟哌啶-3-胺
(3R,5R)-1-(3-溴-6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-5-氟哌啶-3-胺
(3S,5R)-1-(3-溴-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-5-氟哌啶-3-胺
3-(6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(1R)-3-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己胺
(1S)-3-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己胺
(R)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-3-醇
N1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己-
1,3-二胺
反式-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-
4-氟哌啶-3-胺
(4-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-
2-基)甲醇
(S)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-3-醇
顺式-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-
4-氟哌啶-3-胺
(S)-1-(5-氯-6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(R)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
1-(4-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
2-(4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈
1-((5-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1
(2H)-基)甲基)环丙基甲酰胺
1-((5-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1
(2H)-基)甲基)环丁基甲酰胺
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(S)-1-(3-乙基-6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-
3-胺
(S)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-异丙基吡啶-2-基)哌啶-3-胺
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
(R)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-3-胺
1-(5-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)乙醇
3-(4-环丙基吡啶-2-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(3-环丙基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
(S)-1-(3-环丙基-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
3-(6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)-5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-4-甲腈
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(5-(三氟甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-3-醇
(3S,5R)-5-氟-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
2-(4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(2-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-4-基)甲醇
1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-6-甲腈
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-3-醇
(R)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-3-醇
(S)-5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(6-甲基吡嗪-2-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(S)-1-(3-环丙基-6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)
吡啶-2-基)哌啶-3-胺
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-异丙基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(3S,5R)-5-氟-1-(3-甲基-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺
(3S,5R)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟哌啶-3-胺
(1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)甲醇
(1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)甲醇
N-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-3-胺
1-(6-(5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-3-胺
3-乙基-5-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)嘧啶
-4(3H)-酮
5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
(3R,5R)-5-氟-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)
吡啶-2-基)哌啶-3-胺
1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-3-胺
(S)-1-(6-(5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-3-胺
(R)-1-(6-(5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-3-胺
(R)-5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
4.药物组合物，其包含权利要求1-3任一项的化合物和药用载体、赋形剂。
5.药物组合物，其包含权利要求1-3任一项的化合物和药用载体、助流剂或稀释剂。
6.权利要求4或5的药物组合物，还包含另一种化学治疗剂。
7.制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1的化合物与药用载体组合。
8.权利要求1-3任一项的化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经性疾病，并且所述疾病或病症由Pim激酶所介导，其中对患有疾病或病症的患者给予治疗有效量的权利要求1-3任一项的化合物。
9.权利要求8的用途，其中所述疾病或病症为选自以下的癌症：多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金癌、白血病、支气管癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、神经胶质瘤、子宫内膜癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、非霍奇金淋巴瘤和绒毛状结肠腺瘤。
10.权利要求8的用途，其中所述疾病或病症为选自以下的癌症：非小细胞肺癌
(NSCLC)、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、髓细胞样白血病、唇癌、舌癌和口咽癌。
11.权利要求9或10的用途，其还包括给予另外的选自以下的治疗剂：化学治疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒剂、治疗血液病的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病的药物。
12.权利要求11的用途，其中所述另外的治疗剂选自地塞米松、塞替派、多柔比星、长春新碱、利妥昔单抗、环磷酰胺、泼尼松、美法仑、来那度胺、硼替佐米、雷帕霉素和阿糖胞苷。
13.治疗由Pim激酶所介导的病症的试剂盒，其包含：
a)包含权利要求1-3任一项的化合物的第一药物组合物；以及
b)使用说明书。
吡唑并[3,4-c]吡啶化合物和使用方法
技术领域
[0001] 本发明大体涉及用于治疗由Pim激酶(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)介导的病症的吡唑并[3,4-c]吡啶化合物，即抑制剂，因此用作癌症疗法。本发明还涉及组合物(更具体而言为包含这些化合物的药物组合物)和单独或者组合使用所述组合物来治疗多种形式的癌症和过度增殖性病症的方法，以及使用所述化合物以用于体外、原位和体内诊断或者治疗哺乳动物细胞或者相关病理状况的方法。
背景技术
[0002] Pim激酶是由基因Pim-1、Pim-2和Pim-3编码的三种高度相关的丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶的家族。基因名称源自短语莫洛尼前病毒插入(ProviralInsertion,Moloney)，其为鼠莫洛尼病毒的常见整合位点，其中所述插入导致转基因的Myc-驱动的淋巴瘤模型中Pim激酶的过度表达和T-细胞淋巴瘤从新形成(de novo)或肿瘤发生的显著加速(Cuypers et al.(1984)Cell,vol.37(1)pp.141-50;Selten et al.(1985)EMBO J.vol.4(7)pp.1793-8;van der Lugt et al.(1995)EMBO J.vol.14(11)pp.2536-44;Mikkers et al.(2002)Nature Genetics,vol.32(1)pp.153-9;van Lohuizen et al.(1991)Cell,vol.65(5)pp.737-52)。这些试验显示与癌基因c-Myc的协同作用，并提示抑制Pim激酶可具有治疗益处。
[0003] 小鼠遗传学提示拮抗Pim激酶可具有可接受的安全分布；Pim1-/-、Pim-2-/-、Pim-3-/-敲除小鼠是有活力的，虽然比野生型同窝出生仔畜稍差(Mikkers et al.(2004)Mol Cell Biol vol.24(13)pp.6104-154)。所述三种基因产生六种蛋白质亚型，其包含蛋白激酶域，且显然没有可识别的调节域。所有六种亚型为不需要翻译后活性修饰的组成性活性蛋白激酶，因此Pim激酶主要在转录水平调节(Qian et al.(2005)J Biol Chem,vol.280(7)pp.6130-7)。Pim激酶表达可被细胞因子和生长因子受体高度诱导且Pims是Stat蛋白(其包括Stat3和Stat5)的直接转录靶点。例如，Pim-1需要gp130-介导的Stat3增殖信号(Aksoy et al.(2007)Stem Cells,vol.25(12)pp.2996-3004;Hirano et al.(2000)Oncogene vol.19(21)pp.2548-56;Shirogane et al.(1999)Immunity vol.11(6)pp.709-
19)。
19)。
[0004] 细胞增殖和生存途径中的Pim激酶功能平行于PI3k/Akt/mTOR信号传导轴(Hammerman et al.(2005)Blood vol.105(11)pp.4477-83)。实际上，PI3k轴的若干磷酸化靶点(其包括Bad和eIF4E-BP1)是细胞生长和凋亡调节器，并且还是Pim激酶的磷酸化靶点(Fox et al.(2003)Genes Dev vol.17(15)pp.1841-54;Macdonald et al.(2006)Cell Biol vol.7pp.1;Aho et al.(2004)FEBS Letters vol.571(1-3)pp.43-9;Tamburini et al.(2009)Blood vol.114(8)pp.1618-27)。Pim激酶可影响细胞生存，因为Bad的磷酸化增加了Bcl-2活性并因此促进了细胞存活。同样地，由mTOR或Pim激酶使eIF4E-BP1磷酸化引起eIF4E的抑制，促进mRNA翻译和细胞生长。此外，Pim-1已被认为通过磷酸化CDC25A、p21和Cdc25C来促进细胞周期进展(Mochizuki et al.(1999)J Biol Chemvol.274(26)
pp.18659-66;Bachmann et al.(2006)Int J Biochem Cell Biol vol.38(3)pp.430-43;
Wang et al.(2002)Biochim Biophys Acta vol.1593(1)pp.45-55)。
pp.18659-66;Bachmann et al.(2006)Int J Biochem Cell Biol vol.38(3)pp.430-43;
Wang et al.(2002)Biochim Biophys Acta vol.1593(1)pp.45-55)。
[0005] 在转基因小鼠模型中Pim激酶显示与c-Myc-驱动的和Akt-驱动的肿瘤的协同作用(Verbeek et al.(1991)Mol Cell Biol vol.11(2)pp.1176-9;Allen et al.Oncogene(1997)vol.15(10)pp.1133-41;Hammerman et al.(2005)Blood vol.105(11)pp.4477-83)。Pim激酶涉及急性髓细胞样白血病(AML)中识别的癌基因(其包括Flt3-ITD、BCR-abl和Tel-Jak2)的转化活性。BaF3细胞中这些癌基因的表达引起Pim-1和Pim-2表达的上调，其引起IL-3非依赖性生长，且后续的Pim抑制引起细胞凋亡和细胞生长停滞(Adam et al.(2006)Cancer Research vol.66(7)pp.3828-35)。Pim过度表达和失调也已经作为多种造血癌症中的常见事件而著称，所述造血癌症包括白血病和淋巴瘤(Amson et al.(1989)Proc Natl Acad Sci USA vol.86(22)pp.8857-61);Cohen et al.(2004)Leuk Lymphoma vol.45(5)pp.951-5;Hüttmann et al.(2006)Leukemia vol.20(10)pp.1774-82)以及多发性骨髓瘤(Claudio et al.(2002)Blood vol.100(6)pp.2175-86。已经显示Pim1被过度表达并与前列腺癌进展相关(Cibull et al.(2006)J Clin Pathol vol.59(3)pp.285-8;
Dhanasekaran et al.(2001)Nature vol.412(6849)pp.822-6)。在小鼠模型中随着疾病进展Pim1表达增加(Kim et al.(2002)Proc Natl Acad Sci USA vol.99(5)pp.2884-9)。已经报道Pim-1为具有c-Myc-驱动的基因标签的人前列腺肿瘤样本的亚类中最高度表达的mRNA(Ellwood-Yen et al.(2003)Cancer Cell vol.4(3)pp.223-38)。还已显示在胰腺癌和肝细胞癌中Pim-3被过度表达并具有功能性作用(Li et al.(2006)Cancer Research vol.66(13)pp.6741-7;Fujii et al.(2005)Int J Cancer,vol.114(2)pp.209-18)。
Dhanasekaran et al.(2001)Nature vol.412(6849)pp.822-6)。在小鼠模型中随着疾病进展Pim1表达增加(Kim et al.(2002)Proc Natl Acad Sci USA vol.99(5)pp.2884-9)。已经报道Pim-1为具有c-Myc-驱动的基因标签的人前列腺肿瘤样本的亚类中最高度表达的mRNA(Ellwood-Yen et al.(2003)Cancer Cell vol.4(3)pp.223-38)。还已显示在胰腺癌和肝细胞癌中Pim-3被过度表达并具有功能性作用(Li et al.(2006)Cancer Research vol.66(13)pp.6741-7;Fujii et al.(2005)Int J Cancer,vol.114(2)pp.209-18)。
[0006] 除了肿瘤学治疗和诊断应用外，Pim激酶可在正常的免疫系统功能中发挥重要作用且Pim抑制可治疗多种不同的免疫学病状，其包括炎症、自身免疫性疾病、变态反应和对器官移植的免疫抑制(Aho et al.Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type1,but not T helper type2,cell differentiation.Immunology(2005)vol.116(1)pp.82-8)。
发明内容
[0007] 本发明涉及用于治疗由Pim激酶(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)介导的病症的吡唑并[3,4-c]吡啶化合物，即抑制剂式I化合物。
[0008] 式I化合物具有以下结构：
[0009]
[0010] 及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐。多种取代基(其包括R1和R2)如本申请中所定义。
[0011] 本发明的一个方面是包含式I化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。所述药物组合物还可包含另一种化学治疗剂。
[0012] 本发明的另一个方面是制备药物组合物的方法，其包括使式I化合物与药用载体组合。
[0013] 本发明包括治疗疾病或病症的方法，所述方法包括对患有疾病或病症的患者给予治疗有效量的式I化合物，所述疾病或病症选自癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经性疾病，并由Pim激酶介导。所述方法进一步包括给予另外的选自以下的治疗剂：化学治疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒剂、治疗血液病的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病的药物。
[0015] 本发明包括式I化合物，其用作药物，并用于治疗疾病或病症，所述疾病或病症选自癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经性疾病，并由Pim激酶介导。
[0016] 本发明包括式I化合物在制备用于治疗癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经性疾病的药物中的用途，且其中所述药物介导Pim激酶。
[0017] 本发明包括制备式I化合物的方法。
具体实施方式
[0018] 现详细说明本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构和化学式说明。当本发明结合所列举的实施方案描述时，应该理解它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的所有变化、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到，与本申请描述的方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果一篇或多篇引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)不同或矛盾，以本申请为准。
[0019] 定义
[0020] 本申请使用的术语“烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链单价烃基，其中所述烷基可任选独立被一个或多个下文描述的取代基取代。在另一实施方案中，烷基具有1-8个碳原子(C1-C8)，或具有1-6碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)
2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
[0021] 本申请使用的术语“亚烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链二价烃基，其中所述亚烷基可任选独立被一个或多个下文描述的取代基取代。在另一实施方案中，亚烷基具有1-8碳原子(C1-C8)，或具有1-6碳原子(C1-C6)。亚烷基的实例包括，但不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
[0022] 术语“烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp2双键)的直链或支链单价烃基，其中所述烯基可任选独立地被一个或多个本申请描述的取代基取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向(或者“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等。
[0023] 术语“亚烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即，碳碳sp2双键)的直链或支链二价烃基，其中所述亚烯基可任选且独立地被一个或多个本申请描述的取代基取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向(或者“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH=CH-)、亚烯丙基(-CH2CH=CH-)等。
[0024] 术语“炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp三键)的直链或支链单价烃基，其中所述炔基可任选独立地被一个或多个本申请描述的取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
[0025] 术语“亚炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp三键)的直链或支链二价烃基，其中所述亚炔基可任选独立地被一个或多个本申请描述的取代基取代。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(亚炔丙基、-CH2C≡C-)等。
[0026] 术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocyclic ring)”和“环烷基(cycloalkyl)”是指具有3至12个碳原子(C3-C12)作为单环或7至12个碳原子作为二环的单价非芳香性饱和或部分不饱和的环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环[5,6]或[6,6]系统，或排列为桥连系统(bridged system)如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。螺部分也包括在该定义的范围内。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。碳环基任选地独立取代有一个或多个本申请所述的取代基。
[0027] “芳基”表示通过从母体芳族环系中的单个碳原子除去一个氢原子得到的、具有6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基表示为“Ar”。芳基包括含有与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯、茚基(indenyl)、茚满基(indanyl)、1,2-二氢萘、1,2,
3,4-四氢萘基等得到的基团。芳基任选地独立被本申请所述的一个或多个取代基取代。
3,4-四氢萘基等得到的基团。芳基任选地独立被本申请所述的一个或多个取代基取代。
[0028] “亚芳基”表示通过从母体芳族环系中的两个碳原子除去两个氢原子得到的、具有6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳族烃基。在示例性结构中一些亚芳基表示为“Ar”。亚芳基包括含有与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环的二环基团。典型的亚芳基包括但不限于由苯(亚苯基)、取代的苯、萘基、蒽基、亚联苯基、亚茚基(indenylene)、亚茚满基(indanylene)、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基等得到的基团。亚芳基任选地独立被本申请所述的一个或多个取代基取代。
[0029] 术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”和“杂环(heterocyclic ring)”在本申请中可交换使用，是指具有3至约20个环原子的饱和或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或叁键)的碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立地被一个或多个下面描述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子以及1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子以及1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的二环，例如二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环描述在Paquette、Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章)；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950to present)(特别是第13、14、16、19和28卷)；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中。“杂环基”还包括杂环基团与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括，但不限于，吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-4-基-3-酮、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S-二氧代硫吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基(azocan-1-yl)、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂 基、二氮杂 基、硫氮杂 基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己基(dithianyl)、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基和脲基吡啶基(N-pyridyl urea)。螺部分也包括在本定义的范围内。两个环原子被氧代(=O)部分取代的杂环基的实例为氧代嘧啶基(pyrimidinonyl)和1,1-二氧代-硫吗啉基。本申请的杂环基团任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。
[0030] 术语“杂芳基”是指5、6或7元环的单价芳族基团，以及包括5-20个环原子的稠环系(其中至少一个环是芳族的)，其含有独立选自氮、氧和硫中的一个或多个杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。本申请的杂芳基任选独立地被本申请描述的一个或多个取代基取代。
[0031] 杂环或杂芳基在适当连接时可以是碳连接的(碳联的)或氮连接的(氮联的)。通过举例而非限制，碳连接的杂环或杂芳基在以下位置进行连接：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran或thiophen)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；
或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
[0032] 通过举例而非限制，氮连接的杂环或杂芳基在以下位置进行连接：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。
[0033] 术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指治疗性处置和预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍如癌的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定(即，并非恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗(treatment)”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病症或障碍的对象以及易患所述病症或障碍的对象或将要预防所述病症或障碍的对象。
[0034] 短语“治疗有效量”表示(i)治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍中的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍中的一种或多种症状发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官(peripheral organ)中；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可达到预防现存的癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞程度，则其可以是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
[0035] 术语“癌症(cancer)”是指哺乳动物中特征通常为未调节的细胞生长的生理条件或描述所述生理条件。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及白血病(leukemia)或淋巴样恶性肿瘤(lymphoid malignancy)。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC")、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of the lung)；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝细胞瘤(hepatoma)；乳腺癌(breast cancer)；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾脏癌(kidney cancer)或肾癌(renal cancer)；前列腺癌；外阴癌(vulval cancer)；甲状腺癌；肝脏癌(hepatic carcinoma)；肛门癌；阴茎癌；以及头颈癌。
[0036] “化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化合物，而与其作用机理无关。化学治疗剂包括，但是不限于：烷化剂、抗代谢药、纺丝体毒植物生物碱(spindle poison plant alkaloids)、细胞毒性/抗肿瘤抗生素(cytotoxic/antitumor antibiotics)、拓扑异构酶抑制剂(topoisomerase inhibitors)、抗体、光敏性药物和激酶抑制剂。化学治疗剂包括在“靶向疗法”和常规化学疗法中使用的化合物。化学治疗剂的实例包括：厄洛替尼(erlotinib)( Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(docetaxel)(Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS No.51-21-8)、吉西他
滨(gemcitabine)( Lilly)、PD-0325901(CAS No.391210-10-9,Pfizer)、顺铂
(cisplatin)(顺-二胺、二氯化铂(II)、CAS No.15663-27-1)、卡铂(carboplatin)(CAS No.41575-94-4)、紫杉醇(paclitaxel)( Bristol-Myers Squibb Oncology,
Princeton,N.J.)、曲妥单抗(trastuzumab)( Genentech)、替莫唑胺
(temozolomide)(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺、CAS No.85622-93-1, Schering Plough)、他莫昔芬
(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙基胺,
) 、多柔比 星(doxorubicin) (
)、Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素(rapamycin)。
滨(gemcitabine)( Lilly)、PD-0325901(CAS No.391210-10-9,Pfizer)、顺铂
(cisplatin)(顺-二胺、二氯化铂(II)、CAS No.15663-27-1)、卡铂(carboplatin)(CAS No.41575-94-4)、紫杉醇(paclitaxel)( Bristol-Myers Squibb Oncology,
Princeton,N.J.)、曲妥单抗(trastuzumab)( Genentech)、替莫唑胺
(temozolomide)(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺、CAS No.85622-93-1, Schering Plough)、他莫昔芬
(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙基胺,
) 、多柔比 星(doxorubicin) (
)、Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素(rapamycin)。
[0037] 化学治疗剂的其它实例包括：奥沙利铂(oxaliplatin)( Sanofi)、硼替佐米(bortezomib)( Millennium Pharm.)、舒尼替尼(sutent)(
SU11248,Pfizer)、来曲唑(letrozole)( Novartis)、甲磺酸
伊马替尼(imatinib mesylate)( Novartis)、XL-518(MEK抑制剂,Exelixis,
WO2007/044515)、ARRY-886(MEK抑制剂,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)、SF-
1126(PI3K抑制剂,Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂,Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟维司群(fulvestrant)(AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫
司、 Wyeth)、依维莫司( Novartis)、拉帕替尼(lapatinib)(
GSK572016,Glaxo Smith Kline)、lonafarnib(SARASARTM,SCH66336,
Schering Plough)、索拉非尼(sorafenib)( BAY43-9006、Bayer Labs)、吉非
替尼(gefitinib)( AstraZeneca)、伊立替康(irinotecan)(
CPT-11,Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRATM,Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Il)、vandetanib(rINN，ZD6474， AstraZeneca)、chloranmbucil、AG1478、AG1571
(SU5271；Sugen)、temsirolimus( Wyeth)、pazopanib(GlaxoSmithKline)、
canfosfamide( Telik)、阿比特龙( Johnson&Johnson)、塞替派
(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)( )；磺酸烷基酯
(alkyl sulfonate)如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶(aziridine)如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是
cryptophycin1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；
spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，刺孢霉素γ1I、刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星(nemorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素
(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星
(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁
(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙
(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤
(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；
抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺
(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；
埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)； 多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',
2"-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；
二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；
gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；
长春新碱；长春瑞滨( )；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊
达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)(Roche)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二
氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine、DMFO)；类视黄醇(retinoid)如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
SU11248,Pfizer)、来曲唑(letrozole)( Novartis)、甲磺酸
伊马替尼(imatinib mesylate)( Novartis)、XL-518(MEK抑制剂,Exelixis,
WO2007/044515)、ARRY-886(MEK抑制剂,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)、SF-
1126(PI3K抑制剂,Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂,Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟维司群(fulvestrant)(AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫
司、 Wyeth)、依维莫司( Novartis)、拉帕替尼(lapatinib)(
GSK572016,Glaxo Smith Kline)、lonafarnib(SARASARTM,SCH66336,
Schering Plough)、索拉非尼(sorafenib)( BAY43-9006、Bayer Labs)、吉非
替尼(gefitinib)( AstraZeneca)、伊立替康(irinotecan)(
CPT-11,Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRATM,Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Il)、vandetanib(rINN，ZD6474， AstraZeneca)、chloranmbucil、AG1478、AG1571
(SU5271；Sugen)、temsirolimus( Wyeth)、pazopanib(GlaxoSmithKline)、
canfosfamide( Telik)、阿比特龙( Johnson&Johnson)、塞替派
(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)( )；磺酸烷基酯
(alkyl sulfonate)如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶(aziridine)如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是
cryptophycin1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；
spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，刺孢霉素γ1I、刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星(nemorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素
(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星
(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁
(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙
(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤
(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；
抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺
(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；
埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)； 多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',
2"-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；
二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；
gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；
长春新碱；长春瑞滨( )；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊
达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)(Roche)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二
氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine、DMFO)；类视黄醇(retinoid)如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
[0038] 化学治疗剂的实例还包括：地塞米松(dexamethasone)、塞替派、多柔比星、长春新碱、利妥昔单抗(rituximab)、环磷酰胺、泼尼松(prednisone)、美法仑、来那度胺(lenalidomide)、硼替佐米(bortezomib)、雷帕霉素和阿糖胞苷(cytarabine)。
[0039] 以下物质也包括在“化学治疗剂”的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬
(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中
雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、 (醋酸甲地孕酮
(megestrol acetate))、 (依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、
法倔唑(fadrozole)、 (伏氯唑(vorozole))、 (来曲唑；Novartis)
和 (阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-
androgen)，如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，例如MEK抑制剂(WO2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Raf和H-Ras，如oblimersen(
Genta Inc.)；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如 )和
HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如
和 rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如
rmRH；(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗( Genentech)；以及上
述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬
(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中
雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、 (醋酸甲地孕酮
(megestrol acetate))、 (依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、
法倔唑(fadrozole)、 (伏氯唑(vorozole))、 (来曲唑；Novartis)
和 (阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-
androgen)，如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，例如MEK抑制剂(WO2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Raf和H-Ras，如oblimersen(
Genta Inc.)；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如 )和
HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如
和 rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如
rmRH；(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗( Genentech)；以及上
述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
[0040] 还包括在“化学治疗剂”定义中的有治疗性抗体，比如阿仑珠单抗(alemtuzumab，Campath)、贝伐珠单抗( Genentech)；西妥昔单抗( Imclone)；帕木单抗(panitumumab， Amgen)、利妥昔单抗( Genentech/
Biogen Idec)、培妥珠单抗(pertuzumab， 2C4,Genentech)、曲妥单抗(
Genentech)、托西莫单抗单抗(Bexxar,Corixia)和抗体药物轭合物奥吉
妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin， Wyeth)。
Biogen Idec)、培妥珠单抗(pertuzumab， 2C4,Genentech)、曲妥单抗(
Genentech)、托西莫单抗单抗(Bexxar,Corixia)和抗体药物轭合物奥吉
妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin， Wyeth)。
[0041] 具有作为化学治疗剂的治疗潜力而与本发明的PI3K抑制剂联用的人源化单克隆抗体包括：阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、贝伐珠单抗(bevacizumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、ipilimumab、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊珠单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培妥珠单抗(pertuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞利珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗
(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲司珠单抗(trastuzumab)、Tucotuzumab西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)。
(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲司珠单抗(trastuzumab)、Tucotuzumab西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)。
[0042] “代谢物”是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的试验确定它们的活性。所述产物可起因于例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明式I化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
[0043] 术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
[0044] 术语“手性”是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
[0045] 术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团的取向在空间上的排列不同的化合物。
[0046] “非对映异构体”是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱来分离。
[0047] “对映异构体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
[0048] 本申请使用的立体化学定义和常规用语(convention)通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.、“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomers)及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，所述异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
[0049] 术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称为质子移变互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
[0050] 本申请使用的短语“药用盐”是指本发明化合物的药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药用盐可涉及另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的包合物(inclusion)。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。此外，药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
[0051] 若本发明化合物为碱，则期望的药用盐可通过本领域可得的任何合适方法来制备，例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
[0052] 若本发明化合物为酸，则期望的可药用盐可通过任何合适方法来制备，例如用无机或有机碱(如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适盐的示例性实例包括但不限于从以下物质得到的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪；以及从以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、铁、铜、锌、铝和锂。
[0053] 短语“药用的”表示所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。
[0054] “溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物(association)或络合物(complex)。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
[0055] 术语“该发明化合物”和“本发明化合物”和“式I化合物”包括式I化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐和前药。
[0056] 本申请给出的任意式或结构(包括式I化合物)也预期表示所述化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物或它们的混合物。
[0057] 本申请给出的任意式或结构(包括式I化合物)也预期表示所述化合物的未标记形式和同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本申请给出的式所描述的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替换。可结合到本发明化合物中的同2 3 11 13
位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于H(氘D)、H(氚)、C、C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。各种同位素标记的本发明化合物例如其中结合了放射性同位素例如3H、13C和14C的那些化合物。所述同位素标记的化合物可用在代谢研究、反应动力性研究、检测或成像技术例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)中，或用在放射活性治疗患者中。氘标记或氘取代的本发明化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重同位素例如氘取代可因较大代谢稳定性而得到一些治疗益处，例如体内半衰期延长或剂量需要量减少。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药可大体上通过以下方式用实施例中披露的操作和下面描述的制备方法来制备，所述方式为用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。此外，用较重同位素特别是氘(即，2H或D)取代可因较大代谢稳定性而得到一些治疗益处，例如体内半衰期延长或剂量需要量减少或治疗指数得到改善。应当理解的是，该上下文中的氘被认为是式化合物(I)中的取代基。所述较重同位素(特别是氘)的浓度可通过同位素富集因子(isotopic enrichment factor)定义。在本发明的化合物中，未被专门指定为特定同位素的原子是表示该原子的任意稳定同位素。除非另有说明，当将一处位置专门指定为"H"或"氢"，该位置应被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，本在本发明化合物中，被专门指定为氘(D)的任意原子意欲表示氘。
位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于H(氘D)、H(氚)、C、C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。各种同位素标记的本发明化合物例如其中结合了放射性同位素例如3H、13C和14C的那些化合物。所述同位素标记的化合物可用在代谢研究、反应动力性研究、检测或成像技术例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)中，或用在放射活性治疗患者中。氘标记或氘取代的本发明化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重同位素例如氘取代可因较大代谢稳定性而得到一些治疗益处，例如体内半衰期延长或剂量需要量减少。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药可大体上通过以下方式用实施例中披露的操作和下面描述的制备方法来制备，所述方式为用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。此外，用较重同位素特别是氘(即，2H或D)取代可因较大代谢稳定性而得到一些治疗益处，例如体内半衰期延长或剂量需要量减少或治疗指数得到改善。应当理解的是，该上下文中的氘被认为是式化合物(I)中的取代基。所述较重同位素(特别是氘)的浓度可通过同位素富集因子(isotopic enrichment factor)定义。在本发明的化合物中，未被专门指定为特定同位素的原子是表示该原子的任意稳定同位素。除非另有说明，当将一处位置专门指定为"H"或"氢"，该位置应被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，本在本发明化合物中，被专门指定为氘(D)的任意原子意欲表示氘。
[0058] 吡唑并[3,4-c]吡啶化合物
[0059] 本发明提供了式I的吡唑并[3,4-c]吡啶化合物及其药物制剂，其可用于治疗由Pim激酶所调节的疾病、病症和/或障碍。
[0060] 式I化合物具有以下结构：
[0061]
[0062] 以及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或其药用盐，其中：
[0063] R1选自-CN、-CH2CN、-CH2CONH2、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NHCONH2、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-O-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-O-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-NR3-(C2-C20杂环基)和-(C1-C20杂芳基)-NR3-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)；
[0064] R2选自C1-C12烷基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基、C6-C20芳基、-(C6-C20芳基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR3(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR3-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-NR3-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C20杂芳基)-NR3-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)和-(C1-C20杂芳基)-NR3-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)；
[0065] R3独立地选自H和C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任选地取代有F、Cl、CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3和-S(O)2CH3；
[0066] 其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CHCH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代。
[0067] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R1为C1-C20杂芳基。
[0068] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R1选自以下结构：
[0069]
[0070] 其中波浪线指示连接的位点。
[0071] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R1选自-CN、-CH2CN、-CH2CONH2、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2和-NHCONH2。
[0072] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R2为C1-C20杂芳基。
[0073] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R2为-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)。
[0074] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R2选自以下结构：
[0075]
[0076] 其中波浪线指示连接的位点；且
[0077] R4选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CHCH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代；且
[0078] n为0、1或2。
[0079] 式I化合物的示例性实施方案包括具有式Ia结构的化合物：
[0080]
[0081] 其中R4选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CHCH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代；且
[0082] n为0、1或2。
[0083] 式I化合物的示例性实施方案包括具有式Ib结构的化合物：
[0084]
[0085] 其中R3选自H、C3-C12碳环基和C1-C12烷基，其中碳环基和烷基任选地取代有F、Cl、CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3和-S(O)2CH3；且[0086] n为0、1或2。
[0087] 式I化合物的示例性实施方案包括具有式Ic结构的化合物：
[0088]
[0089] 其中R4选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CHCH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代；且
[0090] n为0、1或2。
[0091] 生物学评价
[0092] 通过众多直接的和间接的检测方法可能确定式I化合物的Pim激酶活性。测定本申请所述某些示例性化合物的Pim激酶(Pim-1、Pim-2和Pim-3亚型)结合活性(实施例901)和对肿瘤细胞的体外活性(实施例902)。某些示例性的本发明化合物的Pim结合活性IC50值小于约1微摩尔(μM)。某些本发明化合物的基于肿瘤细胞的活性EC50值小于约1微摩尔(μM)。
[0093] 表1中的示例性式I化合物根据本发明的方法来制备、表征并测试Pim激酶的抑制，且具有下列结构和对应的名称(ChemBioDraw Ultra,Version11.0,CambridgeSoft Corp.,Cambridge MA)。
[0094] 表1.
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
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[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167] 表2.
[0168]
[0169]
[0170] 如下文在实施例901和902中所述，测试本发明化合物抑制Pim激酶活性的能力和它们对正在生长的细胞的生物学作用。在实施例901和902所述测定中Ki/IC50/EC50小于1μM的式I化合物可在治疗上用作Pim激酶抑制剂(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)。
[0171] 本发明包括组合物(例如，药物组合物)，其包含式I的化合物和/或其溶剂化物、水合物和/或其盐及载体(药用载体)。本发明还包括组合物(例如，药物组合物)，其包含式I的化合物和/或其溶剂化物、水合物和/或其盐及载体(药用载体)，还包含另一种化学治疗剂(如本申请所述的那些化学治疗剂)。本发明组合物用于抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物(例如，人)的过度增殖性病症(如癌症)。例如，本发明化合物和组合物用于治疗哺乳动物(例如，人)的多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急性髓细胞样白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、胰腺癌和/或结肠直肠癌。
[0172] 本发明包括抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物(例如，人)的过度增殖性病症(如癌症)的方法，其包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式I的化合物和/或其溶剂化物、水合物和/或其盐或者其组合物。例如，本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)的多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急性髓细胞样白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、胰腺癌和/或结肠直肠癌的方法，其包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式I的化合物和/或其溶剂化物、水合物和/或其盐或者其组合物。
[0173] 本发明包括抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物(例如，人)的过度增殖性病症(如癌症)的方法，其包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式I的化合物和/或其溶剂化物、水合物和/或其盐或者其组合物与另一种化学治疗剂(如本申请所述的那些化学治疗剂)的组合。例如，本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)的多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急性髓细胞样白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、胰腺癌和/或结肠直肠癌的方法，其包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式I的化合物和/或其溶剂化物、水合物和/或其盐或者其组合物与另一种化学治疗剂(如本申请所述的那些化学治疗剂)的组合。
[0174] 本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)的淋巴瘤的方法，其包括对所述哺乳动物给予单独的或者与另一种化学治疗剂组合的治疗有效量的式I的化合物和/或其溶剂化物、水合物和/或其盐或者其组合物，所述化学治疗剂如抗-B-细胞抗体疗法(例如，Rituxan和/或达西珠单抗(Dacetuzumab))、吉西他滨、皮质类固醇(例如，泼尼松龙(prednisolone)和/或地塞米松)、混合化学疗法(例如，CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙)和/或ICE(异环磷酰胺(isfosfamide)、环磷酰胺(cytoxan)、依托泊苷))、生物制品和化学疗法的组合(例如Rituxan-ICE、达西珠单抗-Rituxan-ICE、R-Gem和/或D-R-Gem)、Akt抑制剂、PI3K抑制剂(例如，GDC-0941(Genentech)和/或GDC-0980(Genentech))、雷帕霉素、MEK抑制剂(GDC-0973)、Bcl-2抑制剂(ABT-263)，以及淋巴瘤定向的抗体药物结合物(例如，抗CD22抗体药物结合物，其包括但不限于抗CD22-vcMMAE，和/或抗CD79b-抗体药物结合物，其包括但不限于抗CD79b-vcMMAE)。
[0175] 本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)的多发性骨髓瘤的方法，其包括对所述哺乳动物给予单独的或者与另一种化学治疗剂组合的治疗有效量的式I的化合物和/或其溶剂化物、水合物和/或其盐或者其组合物，所述化学治疗剂如美法仑、沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomolidamide)、皮质类固醇、地塞米松、泼尼松龙和硼替佐米或其它蛋白酶体抑制剂。
[0176] 本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)的多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或急性髓细胞样白血病(AML)的方法，其包括对所述哺乳动物给予单独的或者与另一种化学治疗剂组合的治疗有效量的式I的化合物和/或其溶剂化物、水合物和/或其盐或者其组合物，所述化学治疗剂如阿糖胞苷(araC)、蒽环类(例如，柔红霉素和/或伊达比星)、抗-髓细胞样抗体疗法(例如，SGN-33)、抗-髓细胞样抗体-药物结合物(例如， )。
[0177] 本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的方法，其包括对所述哺乳动物给予单独的或者与另一种化学治疗剂组合的治疗有效量的式I的化合物和/或其溶剂化物、水合物和/或其盐或者其组合物，所述化学治疗剂如氟达拉滨、环磷酰胺、抗-B-细胞抗体疗法(例如，Rituxan和/或达西珠单抗)。
[0178] 本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)的慢性髓细胞样白血病(CML)的方法，其包括对所述哺乳动物给予单独的或者与另一种化学治疗剂组合的治疗有效量的式I的化合物和/或其溶剂化物、水合物和/或其盐或者其组合物，所述化学治疗剂如BCR-abl抑制剂(例如，伊马替尼(imatinib)、尼洛替尼(nilotinib)和/或达沙替尼(dasatinib))。
[0179] 本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)的骨髓增生异常性疾病(MDS)和骨髓增生性疾病(其包括真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)或骨髓纤维化(MF))的方法，其包括对所述哺乳动物单独或者组合给予治疗有效量的式I的化合物和/或其溶剂化物、水合物和/或其盐或者其组合物。
[0180] 本发明包括使用本发明化合物以用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、生物体或相关病理状况的方法。
[0181] 本发明化合物(在下文中为“活性化合物”)的给药可通过能够递送所述化合物至作用位点的任何方法来完成。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(其包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部给药、吸入给药和直肠给药。
[0182] 给药的活性化合物的量将取决于待治疗的受试者、障碍或病症的严重度、给药的速率、化合物的分布(disposition)、主治医师的判断(discretion)。然而，单一或分开剂量形式的有效剂量范围为约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约1至约35mg/kg/天。对70kg的人来说，该量将相当于约0.05至7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在某些情况下，在上述范围下限以下的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下仍可采用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，条件是首先将更大的剂量分成用于全天给药的若干小剂量。
[0183] 所述活性化合物可以单一疗法或者与一种或多种化学治疗剂组合施用，所述化学治疗剂例如本申请所描述的那些。这种联合治疗可借助同时、先后或分开给予治疗的单独组分来实现。
[0184] 所述药物组合物可以是，例如，适于口服给药的形式如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释制剂，供肠胃外注射用的溶液剂、混悬剂如无菌溶液剂、混悬剂，或者供局部给药的乳剂如软膏剂或乳膏剂，或者供直肠给药用的如栓剂。所述药物组合物可以是适于单独给予精确剂量的单位剂型。所述药物组合物将包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分的本发明化合物。除此之外，它可包含其它医用或药用剂、载体、辅料等等。
[0185] 示例性肠胃外给药形式包括式I化合物在惰性水溶液中的溶液剂或混悬剂，例如，丙二醇或葡萄糖水溶液。如果需要，可将这种剂型适当缓冲。
[0186] 合适的药用载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和多种有机溶剂。如果需要，所述药物组合物可含有另外的成分如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此对于口服给药而言，含有多种赋形剂如柠檬酸的片剂可与多种崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐以及与粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外地，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石常用于压片。类似类型的固体组合物还可以软的和硬的填充明胶胶囊的形式来使用。因此，优选的物质包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当期望水性混悬剂或酏剂用于口服给药时，其中所述活性化合物可与多种增甜剂或矫味剂、着色剂或染料(如果需要，还有乳化剂或助悬剂)以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合一起组合。
[0187] 对于本领域的技术人员而言，用具体量的活性化合物制备多种药物组合物的方法是已知的，或者会是显而易见的。例如，参见Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Ester,Pa.,15.sup.th Edition(1975)。
[0188] 式I的化合物的给药
[0189] 本发明式I的化合物可通过适于待治疗的病症的任何途径给药。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗而言，化合物可通过损伤区给药(包括灌注或在移植前使移植物与抑制剂接触)来给药。应该理解的是优选的途径可随例如受体的条件而变化。当口服给药化合物时，可将其与药用载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当化合物肠胃外给药时，可将其与药用肠胃外媒介物一起配制，并且呈如下文详述的单位剂量可注射形式。
[0190] 治疗人类患者的剂量可为约10毫克至约1000毫克的式I的化合物。典型的剂量可为约100毫克至约300毫克化合物。剂量可每日一次(QID)、每日两次(BID)或更频繁给药，这取决于药物代谢动力学和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。此外，毒性因素可能影响剂量和给药方案。当口服给药时，在指定时间期限内，丸剂、胶囊剂或片剂可每日服用，或以更低的频率服用。所述方案可重复多个治疗周期。
[0191] 使用式I的化合物的治疗方法
[0192] 本发明式I的化合物用于治疗过度增殖性疾病、病症和/或障碍，包括但不限于，特征在于Pim激酶如Pim-1、Pim-2和Pim-3激酶的过度表达的疾病、病症和/或障碍。因此，本发明的另一个方面包括治疗或预防可通过抑制Pim激酶来治疗或预防的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，所述方法包括给予需要治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。在一个实施方案中，将人类患者用式I的化合物和药用载体、辅料或媒介物治疗，其中所述式I的化合物以可检测性地抑制Pim激酶活性的量存在。
[0193] 可根据本发明的方法治疗的癌症包括，但不限于，乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道(genitourinary tract)癌、食管癌、喉(larynx)癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤(keratoacanthoma)、肺癌、表皮样癌(epidermoid carcinoma)、大细胞癌(large cell carcinoma)、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌(lung adenocarcinoma)、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌(adenocarcinoma)、甲状腺癌、滤泡性癌(follicular carcinoma)、未分化癌(undifferentiated carcinoma)、乳头状癌、精原细胞瘤(seminoma)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝脏癌(liver carcinoma)和胆道癌、肾癌(kidney carcinoma)、骨髓样病症(myeloid disorder)、淋巴样病症(lymphoid disorder)、毛细胞癌、口腔癌和咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌(mouth)、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌和霍杰金淋巴瘤和白血病。
[0194] 本发明的另一方面提供了本发明化合物用于治疗患有本申请所述的疾病或病症的哺乳动物例如人中的所述疾病或病症。本发明也提供了本发明化合物在制备用于治疗患有本申请所述的病症的温血动物诸如人中的所述疾病和病症的药物中的用途。
[0195] 药物制剂
[0196] 为了使用式I的化合物用于对哺乳动物(包括人)进行治疗性处置(包括预防性处置)，通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。根据本发明的这一方面，其提供了药物组合物，其包含本发明化合物，以及结合有药用稀释剂或载体。
[0197] 典型的制剂通过将式I的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，诸如碳水化合物、蜡、水溶性聚合物和/或水可溶胀聚合物(swellable polymer)、亲水性物质或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为给予哺乳动物安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。一般而言，安全溶剂为无毒性含水溶剂如水和可在水中溶解或混溶的其它无毒性溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可包括以下物质中的一种或多种：缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂(processing aid)、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂和提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优质外观或辅助制造药物产品(即药物)的其它已知添加剂。
[0198] 制剂可使用常规溶出和混合操作制备。例如，将大块的药品(即，本发明化合物或式I的化合物的经稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂(complexation agent)的复合物))在一种或多种上述的赋形剂存在下溶于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成提供容易可控制药物的剂量且使患者能够依从所给出的方案的药物剂型。
[0199] 取决于用于给药药物的方法，用于施用的药物组合物(或制剂)可按多种方式包装。一般地，用于分配的物品包括容器，容器内存放有适当形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，诸如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止不慎重取得包装中的内含物的的防干扰装置(tamper-proof assemblage)。此外，在容器上具有描述容器中的内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。
[0200] 可制备本发明化合物的药物制剂用于多种给药途径和类型。例如，具有期望的纯度的式I的化合物可任选与药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition,Osol,A.Ed.)以冻干制剂、磨细的粉末剂或水溶液剂形式混合。配制可如下进行：在环境温度在适当的pH以及在适当的纯度与生理学可接受的载体(即在采用的剂量和浓度下对受体是无毒性的载体)混合。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但范围可为约3至约8。在乙酸盐缓冲液中pH为5的制剂是合适的实施方案。
[0201] 本申请使用的本发明化合物优选为无菌的。特别地，用于体内给药的制剂必须为无菌的。所述灭菌通过经无菌滤膜过滤容易地完成。
[0202] 化合物通常可储存为固体组合物、冻干制剂或水溶液剂。
[0203] 包含式I的化合物的本发明的药物组合物将按照与良好医学实践一致的方式(即量、浓度、时间表、过程、媒介物和给药途径)来配制、确定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间表和医学实践者已知的其它因素。所给药的化合物的“治疗有效量”将由这些考虑因素控制，并且是预防、改善或治疗凝结因子介导的病症所需的最小量。所述量优选低于对宿主有毒的或使宿主显著地更易于出血的量。
[0204] 作为通常的建议，每剂量肠胃外给药的初始药学有效量的式I的化合物为约每日0.01-100毫克/kg，即约0.1至20毫克/kg患者体重，所使用的化合物的典型的最初范围为
0.3至15毫克/kg/日。
0.3至15毫克/kg/日。
[0205] 可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定性在所用的剂量和浓度下对受体是无毒性的，并且包括缓冲剂诸如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸(methionine)；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵、苄索氯胺；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐的抗衡离子，如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分还可包埋在通过例如凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊(nanocapsules))中或在宏观乳液(macroemulsion)中，分别为羟基甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。所述技术披露于Remington's Pharmaceutical Sciences16th edition,Osol,A.Ed.(1980)中。
[0206] 可制备式I的化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有式I的化合物的的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，其中基质以成形的物品形式(例如薄膜或微胶囊)存在。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(US3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、降解性乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
[0207] 所述制剂包括适于本申请详述的给药途径的制剂。制剂可适宜地以单位剂量形式存在并可通过药学领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。所述方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂(accessory ingredient)的载体结合的步骤。通常制剂如下制备：
使活性成分与液态载体或微细分散的固态载体或与这两种载体同时均匀和紧密的结合，然后必要时，对产品进行成型。
使活性成分与液态载体或微细分散的固态载体或与这两种载体同时均匀和紧密的结合，然后必要时，对产品进行成型。
[0208] 适于口服给药的式I的化合物的制剂可制备为离散的单位，如各自含有预定量的式I的化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。
[0209] 压制片可如下制备：在合适的机器中对自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分以及任选混合的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂进行压制。模制片可如下制备：在合适的机器中对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或刻痕，并任选进行配制以提供活性成分从其中缓慢或控制释放。
[0210] 可制备片剂、含片(troche)、糖锭、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散粉末剂或可分散颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂，以用于口服。预期用于口服的式I的化合物的制剂可根据制备药物组合物的领域已知的任何方法制备，所述组合物可含有一种或多种试剂，包括增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。含有活性成分以及混合有适于制造片剂的无毒性生理学可接受的赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂(granulating and disintegrating agent)，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术(包括微胶囊化)包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收，由此在较长的时间提供持续的作用。例如，可采用定时延迟物质，如单独的或与蜡结合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0211] 对于治疗眼部或其它外部组织如嘴和皮肤而言，所述制剂优选应用为局部软膏剂(ointment)或乳膏剂(cream)，其含有的活性成分的量为例如，0.075至20%w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡(paraffinic)或可与水混溶的软膏基质一起使用。可供选择地，活性成分可与水包油性乳膏基质一起配制成乳膏。
[0212] 如果期望的话，乳膏基质的水相可包括多元醇，即，具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及这些醇的混合物。局部制剂可包括增强活性成分通过皮肤或其它作用区域吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
[0213] 本发明的乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成。当所述相可仅包含乳化剂时，预期其包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，可包括亲水性乳化剂以及作为稳定剂的亲脂性乳化剂。其还优选同时包括油和脂肪。同时，含有或不含有稳定剂的乳化剂构成了所谓的乳化蜡(emulsifying wax)，所述蜡和油和脂肪一起构成了形成软膏制剂的油性分散相的所谓乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括 60、 80、十八醇/十六醇(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
[0214] 式I的化合物的水性混悬剂含有活性物质以及混合有适于制备水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂包括助悬剂，如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散或润湿剂(dispersing or wetting agent)，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙氧基十六醇(heptadeca ethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物(hexitol anhydride)的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂如蔗糖或糖精。
[0215] 式I的化合物的药物组合物可呈无菌注射制剂，如无菌注射水性混悬剂或油性悬浮液制剂形式存在。该悬浮液可使用上文已提及的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域已知方法配制。无菌注射制剂还可以是于无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如于1,3-丁二醇中的溶液，或制备为冻干粉末。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油(sterile fixed oil)通常可用作溶剂或助悬介质。出于该目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
[0216] 可与载体物质结合以产生单一剂量形式的活性成分的量将随着所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在对人类口服给药的定时释放制剂可含有约1至1000毫克活性物质，以及混合有适当和适宜量的载体物质，所述载体其可占总组合物(重量:重量)的约5至约95%。可制备药物组合物以提供给药时容易测量的量。例如，意在用于静脉输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分，从而合适体积的输注以约30毫升/hr的速率出现。
[0218] 适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体(尤其是活性成分的含水溶剂)中。在所述制剂中存在的活性成分的浓度优选为约0.5至20%w/w，例如约0.5至10%w/w，例如约1.5%w/w。
[0219] 适于在口内局部给药的制剂包括糖锭(lozenge)，其含有于矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分；锭剂(pastille)，其含有于惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口剂，其包含于液态载体中的活性成分。
[0220] 适于直肠给药的制剂可呈现为栓剂形式，其具有合适基质(其包含例如可可脂或水杨酸酯)。
[0221] 适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如为0.1至500微米的粒度(包括在0.1和500微米之间，增量为例如0.5、1、30微米、35微米等的粒度)，其通过鼻道经快速吸入给药或通过口经吸入给药，以便到达肺泡囊(alveolar sacs)。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾剂或干粉给药的制剂可根据常规方法制备，并可与其它治疗药物(如迄今用于治疗或预防下文所述的病症的化合物)一起递送。
[0223] 制剂可包装在单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿或小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在立即使用前仅需要加入无菌液态载体例如水，用于注射。即时注射溶液剂(Extemporaneous injection solutions and suspension)和混悬剂从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有本申请上文所述的日剂量或单位日亚剂量(sub-dose)或其适当分数的活性成分的制剂。
[0224] 本发明还提供了兽用组合物(veterinary composition)，由此其含有上文定义的至少一种活性成分以及兽用载体。兽用载体是用于给药所述组合物目的的物质，并可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域要么是惰性的要么是可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合可经肠胃外、口服或经任何其它期望的途径给药。
[0225] 联用治疗
[0226] 式I的化合物可单独使用或与其它治疗药物联用，用来治疗本申请描述的疾病或病症，如过度增殖性病症(例如，癌症)。在某些实施方案中，式I的化合物与具有抗过度增殖性质或用于治疗过度增殖性病症(例如，癌症)的第二种化合物在药物组合制剂或给药方案中作为联用治疗联用。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有对式I的化合物的补充活性，由此它们不彼此不利地影响。在组合中所述化合物的存在量适宜地为出于所预期的目的是有效的量。在一个实施方案中，本发明的组合物包含与本申请描述的化疗药物联用的式I的化合物。
[0227] 联用治疗可作为同时或先后方案给药。当先后给药时，组合物可按两次或多次给药方式给药。联用给药包括使用分开的制剂或单一的药物制剂同时给药，和以任一顺序先后给药，其中优选的是存在两种(或所有)活性药物同时发挥其生物活性的一段时间。
[0228] 任何上述同时给药药物的合适剂量是目前所用的剂量，并且由于新鉴定的药物和其它化疗药物或治疗的联用作用(协同)，所述剂量可降低。
[0229] 联用治疗可提供“协同(synergy)”及提供“协同作用(synergistic)”，即，当活性成分一起使用时实现的作用大于分别使用这些化合物导致的作用的总和。当活性成分：(1)在组合的单位剂量制剂中同时配制以及同时给药或递送时；(2)作为分开的制剂经交替或平行递送时；或(3)通过一些其它方案给药时，可达到协同作用。当在交替治疗中递送时，当化合物例如通过在分开的注射器中分开注射，通过分开的丸剂或胶囊剂或分开输注而先后给药或递送时，可达到协同作用。一般而言，在交替治疗期间，将有效剂量的各种活性成分先后(即顺次)给药，而在联用治疗中，将有效剂量的两种或多种活性成分一起给药。
[0230] 在抗癌治疗的一个具体的实施方案中，式I的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药用盐或前药，可与其它化疗药物、激素药物或抗体药物(例如本申请描述的药物)联用，或与外科治疗和放射治疗联用。根据本发明的联用治疗由此包括给药至少一种式I的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药用盐或前药，以及使用至少一种其它癌症治疗方法。将对式I的化合物和其它药学活性的化疗药物的量和相关的给药时限进行选择，以便实现期望的联用治疗作用。
[0231] 式I的化合物的代谢产物
[0232] 本申请描述的式I的体内代谢产物也落入本发明的范围内。所述产物可以是由例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶法裂解等而引起的。因此，本发明包括式I的化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
[0233] 代谢产物通常如下鉴定：制备本发明化合物的放射标记的(例如，14C或3H)同位素，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5毫克/kg)肠胃外给药至动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或给药至人，允许足够发生代谢的时间(通常约30秒至30小时)，然后将其转化产物与尿、血样或其它生物试样分离。这些产物容易分离，因为它们进行了标记(其它的通过使用能够与代谢物中存活的抗原表位结合的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式，例如通过MS、LC/MS或NMR分析确定。一般而言，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究中相同的方式完成。所述代谢产物，只要它们不是在体内另外存在的，就用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。
[0234] 制品
[0235] 在本发明的另一实施方案中，其提供了含有用于治疗上文描述的疾病和病症的物质的制品和“试剂盒”。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式I的化合物。所述试剂盒还可包含附在容器上或容器中的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、发泡包装(blister pack)等。容器可从多种材料(如玻璃或塑料)形成。容器可装有有效治疗所述病症的式I或II的化合物或其制剂，并可具有无菌入口(例如，容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。在组合物中至少一种活性药物是式I的化合物。标签或包装说明书指示所述组合物用于治疗选择的病症如癌症。此外，标签或包装说明书可指示待治疗的患者是患有病症如过度增殖性病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含式I的化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的病症。标签或包装说明书还可指示所述组合物可用于治疗其它病症。可供选择地或另外地，所述制品还可包含第二种容器，所述容器包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包括从商业和使用者角度看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
[0236] 试剂盒还可包含给药式I的化合物以及第二种药物制剂(如果存在)的说明。例如，若试剂盒包含第一种组合物(含有式I的化合物)和第二种药物制剂，则试剂盒还可包含将第一种和第二种药物组合物同时、先后或分开给予需要所述制剂的患者的说明。
[0237] 在另一实施方案中，试剂盒适于递送固态口服形式的式I的化合物，如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒优选包括多个单位剂量。所述试剂盒可以包括针对预期用途为目的的剂量卡片。这样的试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单位剂量形式。如果期望的话，可提供记忆辅助装置(memory aid)，其可呈例如数字、字母或其它标记形式，或具有日历插入物，所述记忆辅助装置指定在可对所述剂量进行给药的治疗时间表中的天数。
[0238] 根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式I的化合物的第一个容器；以及任选地(b)在其中含有第二种药物制剂的第二个容器，其中所述第二种药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。可供选择地或另外地，所述试剂盒还可包含第三个容器，其包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包括从商用和使用者角度来看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
[0239] 在试剂盒包含式I和第二种治疗药物的组合物的某些其它实施方案中，所述试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器，如分开的瓶或分开的箔包装(foil packet)，然而，分开的组合物还可容纳在单一的未分开的容器中。典型地，试剂盒包含给药分开的组分的说明。当分开的组分优选以不同剂量形式(例如口服和肠胃外)给药时，当以不同剂量间隔给药时，或当对联用的单独组分进行滴定对主治医师是期望之时，试剂盒形式是特别有益的。
[0240] 式I的化合物的制备
[0241] 式I的化合物可通过合成途径来合成，所述合成途径包括与化学领域中公知的方法类似的方法，具体而言是借助本申请所包含的说明书，以及针对所述其它杂环的方法：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Editors Katritzky and Rees,Elsevier,
1997,e.g.Volume3;Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985);Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958);Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990),清楚地将其各自引入作为参考。起始物质通常可从商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)得到或者使用本领域的技术人员公知的方法容易地制备(例如，通过Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.),或者Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,
Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,包括附录(还可通过Beilstein网上数据库得到)中通常所述的方法制备)。
1997,e.g.Volume3;Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985);Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958);Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990),清楚地将其各自引入作为参考。起始物质通常可从商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)得到或者使用本领域的技术人员公知的方法容易地制备(例如，通过Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.),或者Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,
Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,包括附录(还可通过Beilstein网上数据库得到)中通常所述的方法制备)。
[0242] 在合成式I化合物中有用的合成化学转化和保护基方法学(保护和脱保护)及必要的试剂和中间体是本领域中已知的并包括，例如，在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999);and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中所描述的那些。
[0243] 式I的化合物可单独制备或作为包含至少2种，例如5至1,000种或10至100种化合物的化合物库来制备。式I的化合物库可通过本领域技术人员已知的操作，使用溶液相或固相化学，通过组合的“分裂和混合(split and mix)”途径来制备，或通过多平行合成(multiple parallel syntheses)来制备。由此根据本发明的另一个方法，其提供了含有至少2种化合物或其药用盐的化合物库。
[0244] 通用操作和实施例提供了制备式I化合物的示例性方法。本领域的技术人员应当理解的是，其它合成途径可用于合成式I化合物。虽然在附图、通用操作和实施例中描述并讨论了具体的起始物质和试剂，但是其它起始物质和试剂可容易地被替换，从而提供多种衍生物和/或反应条件。除此之外，多种通过所述方法制备的示例性化合物可根据本公开使用本领域的技术人员所熟知的常规化学来进一步修饰。
[0245] 在制备式I的化合物时，对中间体的远距离官能团(例如，伯胺或仲胺)的保护可能是必要的。对所述保护的需要将随着远距离官能团(remote functionality)的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。对所述保护的需要由本领域技术人员容易地确定。对于保护基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
[0246] 分离方法
[0247] 在制备式I化合物的方法中，将反应产物彼此分离和/或与原料分离可能是有益的。通过本领域常见技术将每步或多步中期望的产物分离和/或纯化为期望的均匀性程度。通常所述分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及任何数目的方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻(size exclusion)；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。
[0248] 另一类分离方法涉及用所选择的试剂处理混合物，从而与期望的产物、未反应的原料、反应副产物等结合或使得期望的产物、未反应的原料、反应副产物等分离。所述试剂包括吸附剂(adsorbent)或吸收剂(absorbent)，如活性炭、分子筛、离子交换介质等。可供选择地，所述试剂可以是酸(在碱性物质的情况下)，碱(在酸性物质的情况下)，结合剂如抗体、结合蛋白，选择性螯合剂如冠醚，液/液离子交换试剂(LIX)等。对适当的分离方法的选择依赖于所涉及的物质的性质。例如，沸点和分子量(在蒸馏和升华中)、存在或不存在极性官能团(在色谱法中)、在酸性和碱性介质中物质的稳定性(在多相萃取中)等等。
[0249] 可通过本领域技术人员公知的方法(如色谱法和/或分级结晶)，基于非对映异构体的物理化学差别，将非对映异构混合物分离为其单独的非对映异构体。对映异构体可通过以下方式分离：通过使对映异构体混合物与适当的光学活性的化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher's酰氯)反应将其转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体，然后将单独的非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯的对映异构体。此外，一些本发明化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳(biaryl))并视为本发明的部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱分离。
[0250] 单一的立体异构体，例如，基本上不含其立体异构体的对映异构体，可通过以下方式获得：使用诸如形成非对映异构体的方法，用光学活性的拆分剂来拆分外消旋混合物(Eliel,E.and Wilen,S."Stereochemistry of Organic Compounds,"John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分开和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐，然后通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构的化合物，分离所述非对映异构体，然后转化为纯的立体异构体，(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富含的立体异构体。参见："Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology,"Irving W.Wainer,Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。
[0251] 在方法(1)的情况下，非对映异构的盐可通过以下方式形成：使对映异构纯的手性碱如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与带有酸性官能团的不对称化合物如羧酸和磺酸反应。可通过分级结晶或离子色谱法诱导非对映异构体的盐分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离而言，加入手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可引起非对映异构体的盐的形成。
[0252] 可供选择地，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，形成非对映异构对(Eliel,E.and Wilen,S."Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,1994,p.322)。非对映异构化合物可通过以下方式形成：使不对称化合物与对映异构纯的手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应，接着分离非对映异构体，然后水解得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，如在碱的存在下制备薄荷基酯例如(-)氯甲酸薄荷基酯，或Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯，然后就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在而分析1H NMR光谱(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47:4165)。阻转异构化合物的稳定的非对映异构体可遵循分离阻转异构的萘基-异喹啉(WO1996/15111)的方法通过正相和反相色谱分开和离析。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可使用手性固定相通过色谱来分离("Chiral Liquid Chromatography"(1989)W.J.Lough,Ed.,Chapman and Hall,New York；Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于区分带有不对称碳原子的其它手性分子的方法(如旋光性或圆二色性)来区分。
[0253] 一般制备方法
[0254] 方案1显示化合物13的一般合成。从2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶1起始，通过3步合成可制备4-R1取代的6-氮杂吲唑5。通过Suzuki反应安置R1基团，接着还原硝基，然后形成氧化的吲唑环，从而得到化合物5。后续的碘化和SEM保护可得到区域异构体7a和8a的混合物。其它合适的保护基团如四氢吡喃基、Boc基团等等可为SEM基团的替代物。R2基团的加入可通过以下方法实现：直接的Suzuki、Buchwald或Goldberg反应，或者从锡试剂7b和8b起始的Stille反应。可通过直接的SnAr或者Buchwald反应进行R2基团的进一步修饰。通过在合适的溶剂中使用酸性、碱性或氟化试剂，可从11和12的混合物制备化合物13。
[0255] 方案1
[0256]
[0257] 方案2描述了化合物20的一般合成。可通过氧化环化从2-溴-4-甲基-5-氨基吡啶14制备5-溴-6-氮杂吲唑15，其在J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,(1980),2398-2404和Bioorganic&Medicinal Chemistry(2007),15/6:2441-2452中有述。可通过将化合物15碘化，接着进行四氢吡喃保护来制备化合物17。通过Suzuki、Stille或者Buchwald反应可从化合物17区域选择性地合成化合物18。通过直接的SnAr、Suzuki或者Buchwald反应可从化合物18制备化合物19。通过酸介导的四氢吡喃保护基团的移除可从化合物19制备化合物20。
其它可选择的保护基团例如SEM、Boc等等可用于代替四氢吡喃。
其它可选择的保护基团例如SEM、Boc等等可用于代替四氢吡喃。
[0258] 方案2
[0259]
[0260] 实施例
[0261] 中间体
[0262] 实施例14-甲基-5-硝基-2,3'-联吡啶
[0263]
[0264] 向2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(217g,1mol)在DMF(2000mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(5g)、Na2CO3的饱和溶液(200mL)和吡啶-3-基硼酸(147g,1.2mol)。在氩气下将混合物在100℃搅拌6小时。冷却下来后，减压蒸发除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱(流动相:EA:PE=1:1)将残余物纯化，得到4-甲基-5-硝基-2,3'-联吡啶(172g,80%)。
[0265] 实施例24-甲基-2,3'-联吡啶-5-胺
[0266]
[0267] 在10atm的氢气下，将4-甲基-5-硝基-2,3'-联吡啶(215g,1mol)、Pd/C(10g,10%)和MeOH(1000mL)的混合物在室温搅拌16小时。反应后，过滤混合物。将滤液减压蒸发，得到4-甲基-2,3'-联吡啶-5-胺，为黄色固体(152g,82%)。
[0268] 实施例35-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0269]
[0270] 向4-甲基-2,3'-联吡啶-5-胺(185g,1mol)在AcOH(27L)中的溶液中加入NaNO2水溶液(82g,1.2mol,100mL)。将混合物在室温搅拌16小时。反应后，除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱(流动相:EA:PE=1:1)将残余物纯化，得到5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为黄色固体(98g,50%)。
[0271] 实施例43-碘-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0272]
[0273] 将5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(196g,1mol)溶解在1000mL DMF中。加入KOH(112g,2mol)。搅拌30分钟后，加入I2(303g,1.2mol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应后，将反应混合物用饱和的Na2S2O5水溶液淬灭，接着加入水(5L)。将固体过滤并用水洗涤，得到3-碘-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为黄色固体(290g,90%)。
[0274] 实施例53-碘-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和3-碘-5-(吡啶-3-基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
[0275]
[0276] 向3-碘-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(100g,0.31mol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中加入DIPEA(120g,0.93mol)和SEM-Cl(77g,0.46mol)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(流动相:EA:PE=1:1)将残余物纯化，得到3-碘-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和3-碘-5-(吡啶-
3-基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶的混合物，为白色固体(50g,35%)。
3-基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶的混合物，为白色固体(50g,35%)。
[0277] 实施例65-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0278]
[0279] 向6-溴-4-甲基吡啶-3-胺(7.76g,0.0415mol)在乙酸(412.8mL,7.260mol)中的溶液中加入亚硝酸钠(2.87g,0.0416mol)的4.0ml水溶液(Bioorg.Med.Chem.15(2007)2441-2452)。将反应混合物搅拌15分钟并使其在室温(rt)静置2天(d)。将反应混合物浓缩并用EtOAc稀释，然后用NaHCO3和盐水洗涤。将有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱(DCM/MeOH,以5%MeOH洗脱)将粗品纯化，得到5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(79.1%产率)。
[0280] 实施例75-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0281]
[0282] 将在DMF(1.2L)中的包含5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(168.0g,848.4mmol)和NIS(286.3g,1.27mol)的溶液在室温搅拌。将反应混合物倾入水中然后过滤。将固体用水和5%Na2S2O5洗涤。将粗产物在高真空下干燥过夜，得到5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
[0283] 实施例85-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0284]
[0285] 向溴-碘-氮杂吲唑(50g,154.36mmol)在二氯甲烷(500 mL)中的溶液中加入二氢吡喃(28.57g,339.59mmol)和TsOH(2.06g,10.81mmol)。将反应混合物在20℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成，然后将反应混合物用饱和的NaHCO3淬灭。将有机层干燥并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱将其纯化，得到5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,
4-c]吡啶(40g,71%)，为淡黄色固体。
4-c]吡啶(40g,71%)，为淡黄色固体。
[0286] 实施例9溴-3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0287]
[0288] 将2.0g(4.90mmol)的5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、2.0g(5.17mmol)的2-氟-6-三丁基甲锡烷基-吡啶和566.4mg(0.4902mmol)的四(三苯基膦)钯(0)在45ml的甲苯中的混合物脱气并在120℃加热24小时。将澄清的溶液真空浓缩；将结晶残余物与30ml的乙醚混合并搅拌20分钟。将黄色析出物滤出，用乙醚洗涤，然后在空气中干燥，得到溴-3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。产率1.356g(71%)。ESI MS m/z=377.0,378.9(双峰,M+1)
[0289] 实施例103-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0290]
[0291] 将1.356g(3.60mmol)的5-溴-3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、3.445g(16.80mmol)的3-吡啶硼酸频哪醇酯和0.457g(0.560mmol)的1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和7.2ml的1.0M碳酸铯水溶液在60ml的乙腈中的混合物脱气并在密封玻璃瓶中在95℃加热2小时。将混合物经硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。将残余物再溶解在二氯甲烷中，将有机层用水、盐水洗涤，以MgSO4干燥并浓缩。将粗残余物在80g硅胶柱上纯化(用3-4%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。将收集的馏分浓缩。将残余物用7ml的冷甲醇研磨并过滤，得到3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。产率1.147g(85%)。ESI MS m/z=376.1(M+1)
[0292] 实施例115-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0293]
[0294] 向5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(100mg,0.5mmol)在DME:EtOH(5:1,5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20mg)、Na2CO3的饱和溶液(1mL)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(116mg,0.6mmol)。在氩气下，将混合物在微波辐照下在150℃搅拌60分钟。冷却下来后，减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱(流动相:EA:PE=1:1)将残余物纯化，得到5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(40mg,43%)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.17(s,1H),8.98(s,1H),8.17(m,3H),8.05(d,J=1.5,1H).ESI MS m/z=186.1(M+1).[0295] 实施例125-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(P2-040)
[0296]
[0297] 向5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(100mg,0.5mmol)在DME:EtOH(5:1,5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20mg)、Na2CO3的饱和溶液(1mL)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(116mg,0.6mmol)。在氩气下，将混合物在微波辐照下在150℃搅拌60分钟。冷却下来后，减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱(流动相:EA:PE=1:1)将残余物纯化，得到5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(20mg,22%)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.05(s,1H),8.24(m,2H),7.75(s,1H),6.89(s,1H).ESI MS m/z=186.1(M+1)
[0298] 表1式I化合物
[0299] 实施例1013-甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶101
[0300] 步骤1:5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0301]
[0302] 向来自实施例6的5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(100mg,0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20mg)、Na2CO3的饱和溶液(1mL)和吡啶-3-基硼酸(74mg,0.6mmol)。在氩气下将混合物在80℃搅拌16小时。冷却下来后，减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱(流动相:EA:PE=1:1)纯化残余物，得到5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(59mg,
60%)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.17(s,1H),9.09(s,1H),8.52(d,J=3.5,1H),8.44(q,J=7,2,
1H),8.29(d,J=5,1H),8.23(s,1H),7.53(q,J=9.5,5.5,1H).ESI MS m/z=197.1(M+1).[0303] 步骤2:3-溴-lH-吡唑并[3,4-c]吡啶
60%)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.17(s,1H),9.09(s,1H),8.52(d,J=3.5,1H),8.44(q,J=7,2,
1H),8.29(d,J=5,1H),8.23(s,1H),7.53(q,J=9.5,5.5,1H).ESI MS m/z=197.1(M+1).[0303] 步骤2:3-溴-lH-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0304]
[0305] 将1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1g)、溴(1.33g)和水(40mL)搅拌1小时。用20%氢氧化钠溶液碱化，并通过加入乙酸调节至pH7，得到3-溴-lH-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.1g,67%)。ESI MS m/z=275(M+1)
[0306] 步骤3:向90mg(0.6mmol)的9-甲氧基-9-硼杂-二环[3.3.1]壬烷在5mL无水四氢呋喃中的溶液中逐滴加入0.37mL(0.6mmol)的1N的甲基锂在乙醚中的溶液。搅拌数分钟后，加入3-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.16g,0.6mmol)和10mg(0.015mmol)的二(三苯基膦)二氯化钯(II)在10mL的无水四氢呋喃中的混合物。将反应混合物在150℃在微波烘箱中搅拌15分钟。以硅藻土过滤并真空浓缩后，通过快速色谱(SiO2,PE/乙酸乙酯1:1)将残余物纯化，得到47mg101(37%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J=2,1H),9.09(s,1H),8.57(dd,J=4.5,1.5,1H),8.48(d,J=7.5,1H),8.44(s,1H),7.51(q,J=8,5,1H),2.60(s,3H).ESI MS m/z=211.1(M+1)
[0307] 实施例1023-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶102
[0308] 步骤1:1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)乙醇
[0309]
[0310] 在-78℃，向1000mL3颈烧瓶中加入2-溴-5-氟吡啶(8.80g,50mmol)和THF(200mL)，接着逐滴加入LDA(20.0mL,50mmol,2.5M)。在-78℃搅拌4小时后，经注射器逐滴加入乙醛(3.1mL,55mmol)。将内容物从冷浴中移开并在室温搅拌过夜。将混合物用H2O(150mL)稀释，并剧烈搅拌5分钟。将内容物用乙醚(3X150mL)洗涤，将合并的有机层以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。使粗产物经过短硅胶柱(洗脱剂:3:1PE/EtOAc)，得到1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)乙醇，为白色固体(9.5g,86%)。ESI MS m/z=220(M+1)
[0311] 步骤2:1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)乙酮
[0312]
[0313] 向350mL封口烧瓶中，将1-(2-溴-5-氟-4-吡啶基)乙醇(9.4g,42.3mmol)溶解在60mL无水CHCl3中。然后向搅拌的溶液中加入氧化锰(IV)(14.7g,169mmol)。将剧烈搅拌的内容物密封并在95℃加热2.5小时。冷却至室温后，将黑色的非均质混合物通过硅藻土填料真空过滤，并将过滤器填料用CH2Cl2(10mL)洗涤。将黄色的滤液真空浓缩成黄色油状物，通过硅胶柱色谱(洗脱剂:9:1PE/EtOAc)将其纯化，得到1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)乙酮，为淡黄色油状物(8.2g,88%)。ESI MS m/z=218(M+1)
[0314] 步骤3:5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0315]
[0316] 向含有50mL无水乙二醇的150mL封口烧瓶中溶解1-(2-溴-5-氟-4-吡啶基)乙酮(8.2g,37.6mmol)。然后经注射器逐滴加入无水肼(1.24mL,39.5mmol)。将搅拌的浅黄色混合物密封，并在165℃加热。3.5小时后，将橙-褐色反应混合物从加热中移开。冷却至室温后，将内容物倾倒在搅拌的300g冰/水(1:1)混合物上，其中出现固体沉淀。搅拌10分钟后，收集灰白色沉淀物。将该固体真空干燥并收集5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为灰白色固体(7.9g,99%)。ESI MS m/z=212(M+1).
[0317] 步骤4:向5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(106mg,0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20mg)、Na2CO3的饱和溶液(1mL)和1H-吡唑-4-基硼酸(67mg,0.6mmol)。在氩气下，将混合物在微波辐照下在150℃搅拌1小时。冷却下来后，减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱(流动相:EA:PE=1:1)将残余物纯化，得到102(15mg,15%)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.88(s,1H),8.16(m,2H),8.00(s,1H),2.61(s,3H);ESI MS m/z=200.1(M+
1)
1)
[0318] 实施例1033-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶103
[0319] 向来自实施例102的5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(106mg,0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20mg)、Na2CO3的饱和溶液(1mL)和1H-吡唑-3-基硼酸(67mg,0.6mmol)。在氩气下将混合物在80℃搅拌16小时。冷却下来后，减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱(流动相:EA:PE=1:1)将残余物纯化，得到103(15mg,15%)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.96(s,1H),8.23(s,1H),7.71(s,1H),6.90(d,J=1.5,1H),2.65(s,3H).ESIMS m/z=200.1(M+1)
[0320] 实施例1153-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶115
[0321]
[0322] 在微波反应瓶中装入5-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(296mg,1.0mmol)、嘧啶-5-硼酸(185mg,1.5mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(81.7mg,0.1mmol)、1.00M的乙酸钾水溶液(1.5mL,1.5mmol)、1.00M的碳酸钠水溶液(1.5mL,1.5mmol)和乙腈(10mL)。将反应混合物在微波下在130℃加热30分钟。将混合物浓缩并将残余物在硅胶上纯化(用含有1%NH4OH的0-5%MeOH的DCM溶液洗脱)，得到3-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(281.9mg,95.45%)。
[0323] 将3-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(281.2mg,0.9521mmol)在4.0M的氯化氢的1,4-二噁烷溶液(5mL)和1,4-二噁烷(5mL,60mmol)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过反相HPLC将残余物纯化，得到
115，为灰白色固体(73.30mg,37%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.39(s,1H),9.50(s,2H),9.18(s,1H),9.11(d,J=1.1Hz,1H),8.56(d,J=1.2Hz,1H),2.60(s,3H);ESI MS m/z=212.1(M+1)[0324] 实施例1163-苯基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶116
115，为灰白色固体(73.30mg,37%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.39(s,1H),9.50(s,2H),9.18(s,1H),9.11(d,J=1.1Hz,1H),8.56(d,J=1.2Hz,1H),2.60(s,3H);ESI MS m/z=212.1(M+1)[0324] 实施例1163-苯基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶116
[0325] 向来自实施例4的3-碘-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(161mg,0.5mmol)在DME:EtOH(5:1,5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20mg)、Na2CO3的饱和溶液(1mL)和苯基硼酸(74mg,0.6mmol)。在微波辐照下将混合物在氩气中在135℃加热60分钟。冷却下来后，减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱(流动相:EA:PE=1:1)将残余物纯化，得到116(82mg,60%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),9.21(s,1H),8.56(s,1H),8.53-8.51(m,2H),8.12-8.10(m,2H),7.57-7.44(m,4H).;ESI MS m/z=273.7(M+1)
[0326] 实施例1173-(2-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶117
[0327] 遵循实施例116中所描述的操作，将来自实施例4的3-碘-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-氟苯基硼酸经两步转化为117，为黄色固体(86mg,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.32(s,1H),9.25(s,1H),8.59-8.58(m,1H),8.48-8.47(m,1H),8.35(s,1H),7.94-7.91(m,1H),7.59-7.54(m,4H).;ESI MS m/z=291.7(M+1)
[0328] 实施例1183-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶118
[0329] 遵循实施例115中所描述的操作，并以2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡嗪起始，经两步得到118，为灰白色固体(3.10mg,13%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.42(s,1H),9.56(d,J=1.3Hz,1H),9.11(s,1H),8.73–8.70(m,2H),8.64(d,J=2.5Hz,1H),
2.61(s,3H);ESI MS m/z=212.1(M+1)
2.61(s,3H);ESI MS m/z=212.1(M+1)
[0330] 实施例1225-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶122
[0331] 在氮气保护下，向6mL的二噁烷中加入来自实施例102的5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.21g,1mmol)、3-氟苯基硼酸(0.28g,2mmol)、PdCl2(dppf)(87mg,0.1mmol)和2M Na2CO3(2mmol,1mL)。将混悬液在微波辐照下在130℃加热1小时。将其冷却至室温并除去溶剂。通过SGC(EtOAc/石油醚:1/1)将粗产物纯化，得到79mg(34%)的122，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3): 9.12(s,1H),7.98(s,1H),7.75–7.82(m,2H),7.44–7.47(m,1H),7.08-7.09(m,1H),2.67(s,3H).ESI MS m/z=229(M+1)
[0332] 实施例1235-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶123
[0333] 向5-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(90.0mg,0.304mmol)、5-氟吡啶-3-基硼酸(128.6mg,0.9124mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(37.2mg,0.0456mmol)在乙腈(2.86mL,54.7mmol)中的混合物中加入1.0M的乙酸钾水溶液(0.456mL)和1.0M的碳酸钠水溶液(0.456mL)。将反应混合物在125℃微波中辐照20分钟。通过硅藻土将反应混合物过滤并浓缩。使用乙酸乙酯/庚烷，通过硅胶柱色谱将粗产物纯化，得到5-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，将其溶解在12M HCl(1.30mL,15.6mmol)和甲醇(13.0mL)中。将反应混合物在RT(室温)搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后进行rHPLC，得到123(27.9mg,40.2%产率)。ESI MS
1
m/z=229.1(M+1)。H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),9.08(s,1H),8.62–8.49(m,2H),
8.47–8.30(m,1H),2.60(s,3H)
1
m/z=229.1(M+1)。H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),9.08(s,1H),8.62–8.49(m,2H),
8.47–8.30(m,1H),2.60(s,3H)
[0334] 实施例1265-(吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶126[0335] 遵循实施例159的Suzuki偶联操作，使5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和3-(三氟甲基)苯基硼酸反应，随后使得产物在实施例10的Suzuki偶联操作下与3-吡啶硼酸频哪醇酯反应并通过实施例131的操作脱保护。得到作为碱的混合物并通过从乙酸乙酯中结晶来纯化，经三步得到56mg(33%)的126。ESI MS m/z341.1(M+1)[0336] 实施例1273-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶127
[0337] 在微波瓶中装入5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(53mg,0.17mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(70.6mg,
0.34mmol)、乙酸钾(205.5mg,2.09mmol)、碳酸铯(166.0mg,0.51mmol)和与二氯甲烷络合(1:1)的二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(13.9mg,0.017mmol)。加入DMF(2.6mL)和水(0.5mL)。使氮气通过混合物15分钟并将瓶封盖。将反应混合物在125℃经微波辐照20分钟。
通过硅藻土填料将反应混合物过滤并用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。用快速色谱(Si-PPC梯度洗脱，溶剂：50–100%乙酸乙酯/庚烷，接着是0–30%甲醇/乙酸乙酯)将粗产物纯化，得到127，为泡沫状物(26.0mg,71.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(宽单峰,1H),8.90(s,1H),8.19(s,1H),7.98(s,1H),7.94(s,1H),
3.88(s,3H),2.53(s,3H).LC/MS:m/z214.1[M+1]
0.34mmol)、乙酸钾(205.5mg,2.09mmol)、碳酸铯(166.0mg,0.51mmol)和与二氯甲烷络合(1:1)的二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(13.9mg,0.017mmol)。加入DMF(2.6mL)和水(0.5mL)。使氮气通过混合物15分钟并将瓶封盖。将反应混合物在125℃经微波辐照20分钟。
通过硅藻土填料将反应混合物过滤并用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。用快速色谱(Si-PPC梯度洗脱，溶剂：50–100%乙酸乙酯/庚烷，接着是0–30%甲醇/乙酸乙酯)将粗产物纯化，得到127，为泡沫状物(26.0mg,71.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(宽单峰,1H),8.90(s,1H),8.19(s,1H),7.98(s,1H),7.94(s,1H),
3.88(s,3H),2.53(s,3H).LC/MS:m/z214.1[M+1]
[0338] 实施例1293-(2-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶129[0339] 步骤1:3-(2-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0340]
[0341] 遵循实施例133中的操作，使用2-氟苄基硼酸代替苯基硼酸，得到3-(2-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为泡沫状物(经两步50.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),7.97(d,J=5.6Hz,2H),7.90–7.81(m,
2H),7.45(ddd,J=7.3,6.3,1.7Hz,1H),7.30(dd,J=9.2,5.9Hz,1H),7.25(d,J=6.6Hz,1H),
5.90(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.8,4.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.87–3.76(m,1H),
2.63–2.51(m,1H),2.19(d,J=9.5Hz,2H),1.89–1.68(m,3H).LC/MS:m/z378.3[M+1][0342] 步骤2:遵循实施例133中所描述的步骤，3-(2-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，将其转化成129，为白色固体(69.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.95(宽单峰,1H),9.06(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,
1H),7.91(d,J=1.8Hz,1H),7.89–7.82(m,1H),7.54(dd,J=13.2,6.2Hz,1H),7.47–7.35(m,
2H),3.87(s,3H).LC/MS:m/z294.0[M+1]
2H),7.45(ddd,J=7.3,6.3,1.7Hz,1H),7.30(dd,J=9.2,5.9Hz,1H),7.25(d,J=6.6Hz,1H),
5.90(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.8,4.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.87–3.76(m,1H),
2.63–2.51(m,1H),2.19(d,J=9.5Hz,2H),1.89–1.68(m,3H).LC/MS:m/z378.3[M+1][0342] 步骤2:遵循实施例133中所描述的步骤，3-(2-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，将其转化成129，为白色固体(69.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.95(宽单峰,1H),9.06(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,
1H),7.91(d,J=1.8Hz,1H),7.89–7.82(m,1H),7.54(dd,J=13.2,6.2Hz,1H),7.47–7.35(m,
2H),3.87(s,3H).LC/MS:m/z294.0[M+1]
[0343] 实施例1313-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶131[0344] 向120mg(0.32mmol)来自实施例10的3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶在3ml的甲醇中的混合物中加入12ml的4N HCl的二噁烷溶液。将混合物搅拌8小时并在真空中浓缩。用乙醚研磨残余物。将固体物质滤出，用乙醚洗涤并干燥。将上述固体分散在30ml的饱和碳酸氢钠水溶液中并将该混悬液搅拌1小时。收集固体碱，用水洗涤并在高真空中干燥24小时，得到95mg的131(90%)。ESI MS m/z292.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.32–9.21(m,1H),8.81(s,1H),8.61(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.21–8.06(m,1H),7.55(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),6.53(s,1H),6.28(s,1H)
[0345] 实施例1326-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮132[0346] 将58.2mg(0.200mmol)的3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶在15ml的1N HCl水溶液中的混合物加热4小时。产物随着冷却而结晶。收集析出物，用水洗涤并在真空中干燥，得到132。产率48mg(83%)。ESI MS m/z290.0(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):14.18(s,1H),9.54(s,1H),9.26(s,1H)9.15(s,1H),8.94(d,J=6.5Hz,1H),8.77(d,J=5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.52(s,1H),6.62(d,J=8.2Hz,
1H)
1H)
[0347] 实施例1335-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶133
[0348] 步骤1:5-溴-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0349]
[0350] 在烘干的烧瓶中放入5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.0g,4.90mmol)、苯基硼酸(627.5mg,5.15mmol)和与二氯甲烷络合(1:1)的二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(200.14mg,0.24mmol)。先后加入脱气的乙腈(53mL)、1.0M碳酸钠水溶液(7.4mL)和1.0M乙酸钾水溶液(7.4mL)。将反应混合物在N2下再脱气5分钟并在80℃在N2下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分配，然后分开各层。将有机层用水(3x)和盐水洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩成油状物。用快速柱色谱(Si-PPC梯度洗脱，溶剂:0-60%乙酸乙酯/庚烷)将粗产物纯化，得到5-溴-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为固体(1.45g,82.47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J=0.9Hz,1H),8.08(d,J=0.9Hz,1H),7.94–7.88(m,2H),7.55–7.48(m,2H),7.48–7.41(m,1H),
5.86(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),4.07–3.97(m,1H),3.80(ddd,J=12.3,8.9,3.8Hz,1H),2.54(qd,J=9.0,5.5Hz,1H),2.24–2.11(m,2H),1.89–1.67(m,3H).LC/MS:m/z274.1(脱-THP)[M+
1]
5.86(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),4.07–3.97(m,1H),3.80(ddd,J=12.3,8.9,3.8Hz,1H),2.54(qd,J=9.0,5.5Hz,1H),2.24–2.11(m,2H),1.89–1.67(m,3H).LC/MS:m/z274.1(脱-THP)[M+
1]
[0351] 步骤2:5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0352]
[0353] 在微波瓶中装入5-溴-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(500mg,1.39mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(435.6mg,2.09mmol)、乙酸钾(205.5mg,2.09mmol)、碳酸钠(221.9mg,2.09mmol)和与二氯甲烷络合(1:1)的二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(108.3mg,0.13mmol)。加入脱气的乙腈(10.5mL)和水(2.6mL)。使氮气通过混合物15分钟并将瓶封盖。将反应混合物在125℃经微波辐照25分钟。通过硅藻土填料将反应混合物过滤并用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用快速色谱(Si-PPC梯度洗脱：60–100%乙酸乙酯/庚烷，接着是0–30%甲醇/乙酸乙酯)将粗产物纯化，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为泡沫状物(340.0mg,67.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.07–7.94(m,5H),7.54(t,J=7.6Hz,2H),7.45(t,J=7.4Hz,1H),5.88(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),4.06(dd,J=11.8,4.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.86–
3.76(m,1H),2.66–2.52(m,1H),2.19(d,J=10.8Hz,2H),1.89–1.67(m,3H).LC/MS:m/z378.3[M+1]
3.76(m,1H),2.66–2.52(m,1H),2.19(d,J=10.8Hz,2H),1.89–1.67(m,3H).LC/MS:m/z378.3[M+1]
[0354] 步骤3:向搅拌的5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(54.5mg,0.152mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入6M HCl的水溶液。在N2下将反应混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温。减压除去挥发性溶剂。将粗品再溶解在EtOAc中。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并在真空中干燥。从DCM–庚烷中结晶得到133，为固体(40mg,95.8%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.71(宽单峰,1H),9.04(s,1H),8.32(s,1H),8.24(s,1H),8.09(d,J=
7.3Hz,3H),7.55(t,J=7.5Hz,2H),7.44(t,J=7.4Hz,1H),3.90(s,3H).LC/MS:m/z276.1[M+
1]
7.3Hz,3H),7.55(t,J=7.5Hz,2H),7.44(t,J=7.4Hz,1H),3.90(s,3H).LC/MS:m/z276.1[M+
1]
[0355] 实施例1363-(2-氟苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶136
[0356] 在微波下将装有5-溴-3-(2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(376mg,1mmol)、1H-吡唑-4-基硼酸(224mg,2mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg,0.0625mmol)、Na2CO3的饱和溶液(0.5mL)和DME/EtOH(5mL/0.5mL)的微波管在140℃辐照1小时。冷却下来后，加入乙酸乙酯A。将混合物用水洗涤两次(2×20mL)，以无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。以50%乙酸乙酯/庚烷洗脱，通过硅胶柱色谱将粗产物纯化，得到3-(2-氟苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为白色固体(300mg,82%,ESI MS m/z=364(M+1)，将其用HCl/二噁烷(4mL,3mol/L)处理并搅拌过夜。经由过滤接收粗产物并用少量二噁烷洗涤。以5-95%CH3CN在10mmol NH4HCO3水溶液中的溶液洗脱，通过制备型-HPLC将其进一步纯化，得到136，为白色固体(180mg,72%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.16(s,2H),8.02(m,1H),7.87(m,1H),7.54(m,1H),7.38(m,
2H).ESI MS m/z=280(M+1)
2H).ESI MS m/z=280(M+1)
[0357] 实施例1373-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶137
[0358] 遵循实施例136中所描述的操作，使1H-吡唑-4-基硼酸和5-溴-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶反应，然后将产物脱保护，经两步得到137，为黄色固体(26mg,23%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.9(s,1H),9.05(s,1H),8.37-8.09(m,5H),7.56(m,1H),7.44(m,1H)
[0359] 实施例1383-(2-氟苯基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶138
[0360] 遵循实施例136中所描述的操作，使嘧啶-5-基硼酸和3-(2-氟苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶反应，然后将产物脱保护，经两步得到138，为白色固体(25mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.2(s,1H),9.51(s,2H),9.28(s,1H),9.21(s,1H),8.50(s,1H),7.92(mt,2H),7.59(t,2H),7.41(t,1H).ESI MS m/z=292(M+1)[0361] 实施例1423-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶142
[0362]
[0363] 遵循实施例146和131的操作，使5-溴-3-苯基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和1,2,4-三唑反应，经两步得到142，为白色固体(20mg,27%)。ESI MS m/z263.0(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):14,32(s,1H),9.36(s,1H),9.09(d,J=1.0Hz,1H),8.38(d,J=1.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.07–8.00(m,2H),7.60(t,J=7.6Hz,2H),7.48(t,J=
7.4Hz,1H)
7.4Hz,1H)
[0364] 实施例143N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙-1,2-二胺143
[0365]
[0366] 将56.3mg(0.150mmol)的3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和1.0ml(15.0mmol)的1,2-乙二胺的混合物在160℃加热30分钟。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水(3次)、盐水洗涤，以MgSO4干燥并浓缩。在4M氯化氢在6ml的二噁烷和2ml的浓盐酸中的混合物中将残余物在60℃加热
18小时。将混合物在高真空中浓缩并用乙醚研磨。滤出固体物质并用乙醚洗涤，得到143。经两步的产率为37.5mg(56%)。ESI MS m/z332.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):14.27(s,1H),
9.57(s,1H),9.30(s,1H),9.19(d,J=8.0Hz,1H),9.11(s,1H),8.90(d,J=4.8Hz,1H),8.23(s,3H),8.11(dd,J=7.9,5.6Hz,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.53(d,J=7.2Hz,1H),6.71(d,J=7.3Hz,1H),3.75(t,J=6.0Hz,2H),3.17(dd,J=11.4,5.7Hz,2H)
18小时。将混合物在高真空中浓缩并用乙醚研磨。滤出固体物质并用乙醚洗涤，得到143。经两步的产率为37.5mg(56%)。ESI MS m/z332.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):14.27(s,1H),
9.57(s,1H),9.30(s,1H),9.19(d,J=8.0Hz,1H),9.11(s,1H),8.90(d,J=4.8Hz,1H),8.23(s,3H),8.11(dd,J=7.9,5.6Hz,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.53(d,J=7.2Hz,1H),6.71(d,J=7.3Hz,1H),3.75(t,J=6.0Hz,2H),3.17(dd,J=11.4,5.7Hz,2H)
[0367] 实施例1441-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺144
[0368] 将56.3mg(0.150mmol)的3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和211mg(0.90mmol)的哌啶-4-基氨基甲酸苄酯在1.0ml的二甲基亚砜中的混合物在100℃加热24小时。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水、1%柠檬酸水溶液、水、盐水洗涤，以MgSO4干燥并浓缩。在4M的氯化氢在6ml的二噁烷和2ml的浓盐酸中的混合物中将残余物在60℃加热18小时。将混合物在高真空中浓缩并用乙醚研磨。滤出固体物质并用乙醚洗涤，得到144。经两步的产率为13.7mg(19%)。ESI MS m/z372.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):14.17(s,1H),9.41(s,1H),9.29(s,1H),8.99(s,
1H),8.93(d,J=7.9Hz,1H),8.87(d,J=5.0Hz,1H),8.14(s,3H),8.07–7.99(m,1H),7.76–
7.69(m,1H),7.51(d,J=7.4Hz,1H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),4.52(d,J=13.3Hz,3H),3.40(s,
2H),3.12(t,J=11.9Hz,2H),2.08(d,J=10.1Hz,2H),1.66(dt,J=12.0,8.5Hz,2H)
1H),8.93(d,J=7.9Hz,1H),8.87(d,J=5.0Hz,1H),8.14(s,3H),8.07–7.99(m,1H),7.76–
7.69(m,1H),7.51(d,J=7.4Hz,1H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),4.52(d,J=13.3Hz,3H),3.40(s,
2H),3.12(t,J=11.9Hz,2H),2.08(d,J=10.1Hz,2H),1.66(dt,J=12.0,8.5Hz,2H)
[0369] 实施例1465-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶146
[0370] 将100.0mg(0.2791mmol)的5-溴-3-苯基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、47.51mg(0.6979mmol)的1H-咪唑、53.16mg(0.2791mmol)的碘化亚铜(I)、30.04uL(0.2791mmol)的N,N’-二甲基乙二胺和363.8mg(1.116mmol)的碳酸铯在3ml的N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在120℃加热48小时。将混合物过滤，在高真空中浓缩滤液并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机萃取物用水、盐水洗涤，以MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物在4g的硅胶柱上纯化(以乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱)得到5-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。产率67mg(69%)。ESI MS m/z346.1(M+
1).
1).
[0371] 将5-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(67mg,0.193mmol)脱保护得到60mg的粗盐酸盐产物，用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度洗脱，将其经反相HPLC纯化，得到25mg(49%)的146，为白色固体。ESI MS m/z262.0(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):13.89(s,1H),9.05(d,J=0.9Hz,1H),8.59(s,1H),8.34(d,J=1.1Hz,1H),8.16-8.11(m,2H),8.09(t,J=1.3Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,2H),7.46(t,J=7.4Hz,1H),
7.13(s,1H)
7.13(s,1H)
[0372] 实施例149(R)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺149
[0373] 遵循实施例144的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯反应，得到17mg的149(经两步15%)。ESI MS m/z372.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):14.24(s,1H),9.49(s,1H),9.30(s,1H),9.10(d,J=8.3Hz,1H),9.06(s,1H),8.36(s,3H),8.21–8.12(m,1H),7.78–7.72(m,1H),7.56(d,J=7.4Hz,1H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),4.49(d,J=11.3Hz,2H),3.53–3.44(m,
3H),3.35(m,1H),3.22(d,J=9.2Hz,1H),2.10(m,1H),1.95(m,1H)
3H),3.35(m,1H),3.22(d,J=9.2Hz,1H),2.10(m,1H),1.95(m,1H)
[0374] 实施例1503-苯基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶150
[0375] 遵循实施例136中的操作，使嘧啶-5-基硼酸和5-溴-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶反应，然后将产物脱保护，经两步得到150，为黄色固体(25mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.59(s,1H),9.26(s,1H),9.21(s,1H),8.79(s,1H),8.40(s,
1H),8.18(d,2H),7.57(t,2H),7.47(t,1H).ESI MS m/z=274(M+1)
1H),8.18(d,2H),7.57(t,2H),7.47(t,1H).ESI MS m/z=274(M+1)
[0376] 实施例1563-(1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶156
[0377] 步骤1:3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0378]
[0379] 遵循实施例159的Suzuki偶联操作，使5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑反应，随后通过实施例10的Suzuki偶联操作使产物与3-吡啶硼酸频哪醇酯反应。用甲醇/DCM的梯度将产物经硅胶色谱纯化，经两步得到236mg(54%)的3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。ESI MS m/z437.1(M+
1).
1).
[0380] 步骤2:3-(1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0381]
[0382] 将234mg(0.54mmol)的3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、3.0ml(32mmol)的1,4–环己二烯和400mg的20%氢氧化钯/炭的混合物加热至回流8小时。将混合物过滤，在真空中浓缩滤液，经两步得到106mg(31%)的3-(1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。ESI MS m/z347.1(M+1).
[0383] 步骤3:遵循实施例229的操作将3-(1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶脱保护，通过用乙醚研磨将产物纯化并经由过滤收集，经四步得到24mg(7%)的156。ESI MS m/z263.0(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.70(s,1H),9.37(d,J=8.3Hz,1H),9.22(s,1H),8.94–8.84(m,2H),8.48(s,2H),8.19–8.11(m,1H)[0384] 实施例1581-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺158
[0385] 步骤1:1-(5-溴吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
[0386]
[0387] 将3,5-二溴吡啶(0.400g,1.69mmol)、4-(N-Boc-氨基)-哌啶(0.238g,1.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(54mg,0.059mmol)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(73.9mg,0.119mmol)和叔丁醇钠(114mg,1.19mmol)在甲苯(16.9mL)中的溶液在85℃加热18小时。通过硅藻土将反应混合物过滤，然后用EtOAc淋洗。通过Isco(以40%的EtOAc/Hep洗脱)将粗产物纯化，得到1-(5-溴吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(320mg,75.6%产率)。ESIMS m/z=357.1(M+1).
[0388] 步骤2:1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
[0389]
[0390] 将1-(5-溴吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.120g,0.337mmol)、联硼酸二频哪醇酯(Bispinacol ester boronate)(0.13g,0.50mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(13.75mg,0.01684mmol)和乙酸钾(99.17mg,1.010mmol)在1,4-二噁烷(5.00mL)中的溶液用N2吹洗，然后在85℃加热18小时。通过硅藻土将反应混合物过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用水和盐水洗涤。将有机层以Na2SO4干燥并浓缩。将粗的1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯带入下一步。ESIMS m/z=404.1(M+1).
[0391] 步骤3:1-(5-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
[0392]
[0393] 将5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.0736g,0.180mmol)、1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.080g,0.20mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)
(0.0221g,0.0270mmol)溶解在乙腈(3.00mL)中，接着加入1.0M的乙酸钾水溶液(0.270mL)和1.0M的碳酸钠水溶液(0.270mL)。将反应混合物在80℃搅拌1小时。过滤后，将粗品蒸发并通过硅胶柱色谱(使用EtOAc/Hep以75%EtOAc洗脱)纯化，得到1-(5-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(45mg,45%产率)。ESI MS m/z=558.1(M+1).
(0.0221g,0.0270mmol)溶解在乙腈(3.00mL)中，接着加入1.0M的乙酸钾水溶液(0.270mL)和1.0M的碳酸钠水溶液(0.270mL)。将反应混合物在80℃搅拌1小时。过滤后，将粗品蒸发并通过硅胶柱色谱(使用EtOAc/Hep以75%EtOAc洗脱)纯化，得到1-(5-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(45mg,45%产率)。ESI MS m/z=558.1(M+1).
[0394] 步骤4:1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
[0395]
[0396] 向1-(5-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(45.0mg,0.0807mmol)、3-吡啶基硼酸(29.8mg,0.242mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(9.888mg,0.01211mmol)在乙腈(1.01mL,19.4mmol)中的混合物中加入1.0M的乙酸钾水溶液(0.121mL)和1.0M的碳酸钠水溶液(0.121mL)。在微波中将反应混合物在125℃辐照20分钟。通过硅藻土过滤反应混合物。将滤液用H2O和盐水洗涤。将有机层以Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到1-(5-(5-(吡啶-3-基)-
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。
[0397] 步骤5:向1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷(1.00mL,15.6mmol)中的溶液中加入三氟乙酸(0.3109mL,4.036mmol)。将反应混合物在RT搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后进行rHPLC(反相HPLC)纯化，得到158(10mg,33%产率)。ESI MS m/z=372.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),9.24(s,1H),8.72(s,1H),8.61–8.52(m,3H),8.42(s,1H),7.83(s,1H),7.55–7.48(m,1H),3.85(d,J=13.0Hz,2H),2.98–2.76(m,3H),1.91–1.81(m,
2H),1.42(dd,J=20.7,10.2Hz,2H)
2H),1.42(dd,J=20.7,10.2Hz,2H)
[0398] 实施例159N1-(4-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙-1,2-二胺159
[0399] 步骤1:5-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)-3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0400]
[0401] 遵循实施例10的Suzuki偶联操作，使5-溴-3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应，然后用EtOAc/庚烷的梯度，经硅胶柱色谱纯化，得到68mg(45%)的5-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)-3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。ESI MS m/z381.1(M+1).
[0402] 步骤2:3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0403]
[0404] 将68mg(0.18mmol)的5-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)-3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、2.0ml(21mmol)的1,4–环己二烯和300mg的10%钯/炭在8ml的乙醇中的混合物加热至回流24小时。通过硅藻土将混合物过滤，在真空中浓缩滤液，得到70mg(100%)的3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。ESI MS m/z383.1(M+1).
[0405] 步骤3:3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0406]
[0407] 遵循实施例144的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和哌嗪反应，随后通过实施例131的操作脱保护，得到外消旋混合物，用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC纯化，得到30mg(20%)的3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。ESI MS m/z365.1(M+1).
[0408] 步骤4:3-(2-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0409]
[0410] 将0.408g(1.00mmol)的5-溴-3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、0.162g(1.15mmol)的3-吡啶硼酸频哪醇酯和0.817g(0.10mmol)的1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和1.2ml的1.0M碳酸铯水溶液在12ml的乙腈中的混合物脱气并在密封玻璃瓶中在95℃加热2小时。将混合物过滤并在真空中浓缩滤液。将残余物溶解在二氯甲烷中，将有机层用水、盐水洗涤，以MgSO4干燥并浓缩，得到3-(2-氟吡啶-
4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
[0411] 步骤5:遵循实施例143的操作，使3-(2-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和1,2-乙二胺反应，然后用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC纯化，得到32mg(64%)的159。ESI MS m/z332.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.38(s,1H),9.23(s,1H),8.60(d,J=11.0Hz,2H),8.53(d,J=7.1Hz,1H),
8.10(s,1H),7.54(s,1H),7.25(d,J=11.9Hz,2H),6.67(s,1H),2.78(s,2H)
8.10(s,1H),7.54(s,1H),7.25(d,J=11.9Hz,2H),6.67(s,1H),2.78(s,2H)
[0412] 实施例160(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺160
[0413] 遵循实施例144的操作，使3-(2-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯反应，随后通过实施例229的操作脱保护，用含有0.1%NH4OH的MeOH/水/的梯度，经反相HPLC纯化，得到50mg(59%)的160。ESI MS m/z372.1(M+1)
[0414] 实施例161(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺161
[0415] 遵循实施例144的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯反应。用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC将反应混合物纯化，经两步得到20.0mg(20%)的161。ESI MS m/z372.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.30(s,1H),9.21(s,1H),9.00(s,1H),8.60(s,1H),8.48(m,1H),7.66(s,1H)7.53(m,1H),7.46(s,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),4.37(m,1H),
4.29(d,J=12.6Hz,1H),3.06-2.97(m,1H),2.79(d,J=7.6Hz,2H),1.94(m,1H),1.80(m,1H),
1.61(d,J=9.5Hz,1H),1.34(m,1H)
4.29(d,J=12.6Hz,1H),3.06-2.97(m,1H),2.79(d,J=7.6Hz,2H),1.94(m,1H),1.80(m,1H),
1.61(d,J=9.5Hz,1H),1.34(m,1H)
[0416] 实施例1623-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶162
[0417] 遵循实施例143的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和哌嗪反应，然后用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC纯化，得到42mg(78%)的162。ESI MS m/z358.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.24(d,J=8.1Hz,1H),8.90(s,1H),8.61(s,1H),8.42(d,J=7.2Hz,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.56(d,J=6.7Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),3.82(s,2H),3.17(s,2H)
[0418] 实施例1633,5-二(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶163
[0419] 将在甲醇中的3,5-二(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶用4M HCl的1,4-二噁烷溶液在50℃处理3小时。真空蒸发挥发性溶剂。通过反相HPLC将所得残余物纯化，得到163，为白色固体(34.2%)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.35(s,1H),8.96(s,1H),8.47(s,1H),8.29(s,1H),8.15(s,1H),8.10(d,J=5.6Hz,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H).LC/MS:m/z280.0[M+1]
[0420] 实施例165(1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲胺165
[0421] 遵循实施例158中的操作，将(1-(5-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯转化为165。ESI MS m/z=386.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),9.23(s,1H),8.59(d,J=4.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.52(s,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.51(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),6.13(d,J=5.3Hz,1H),3.15–3.00(m,4H),2.62(dd,J=25.8,13.5Hz,2H),1.90–1.76(m,3H),1.21(dd,J=10.6Hz,2H)
[0422] 实施例168(R)-(1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲胺168
[0423] 遵循实施例158中的操作，将((3R)-1-(5-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯转化为168。ESI MS m/z=372.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(d,J=1.7Hz,1H),9.24(s,1H),8.70–8.52(m,4H),8.03(d,J=2.6Hz,1H),7.51(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.43(s,1H),3.59–3.45(m,4H),
2.81(d,J=7.1Hz,2H),2.20–2.12(m,1H),1.87–1.74(m,1H)
2.81(d,J=7.1Hz,2H),2.20–2.12(m,1H),1.87–1.74(m,1H)
[0424] 实施例1691-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)氮杂环庚烷-4-胺169
[0425] 遵循实施例158中的操作，将1-(5-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸叔丁酯转化为169。ESI MS m/z=
386.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),9.24(s,1H),8.64–8.49(m,4H),8.21(d,J=2.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.76–3.65(m,1H),3.66–3.57(m,
1H),3.56–3.43(m,2H),3.04(dd,J=14.6,9.5Hz,1H),2.12–2.00(m,1H),2.01–1.90(m1H),
1.83–1.59(m,2H),1.53–1.37(m,1H),1.25–1.15(m,1H)
386.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),9.24(s,1H),8.64–8.49(m,4H),8.21(d,J=2.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.76–3.65(m,1H),3.66–3.57(m,
1H),3.56–3.43(m,2H),3.04(dd,J=14.6,9.5Hz,1H),2.12–2.00(m,1H),2.01–1.90(m1H),
1.83–1.59(m,2H),1.53–1.37(m,1H),1.25–1.15(m,1H)
[0426] 实施例170N-(哌啶-4-基)-5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-胺170
[0427] 遵循实施例158中的操作，将4-(5-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯转化为170。ESI MS m/z=372.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(d,J=2.0Hz,1H),9.23(s,1H),8.59(d,J=4.6Hz,1H),8.56–
8.47(m,3H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),5.90(d,J=
8.0Hz,1H),2.99(d,J=12.5Hz,2H),2.60(t,J=11.0Hz,2H),1.95(d,J=10.6Hz,2H),1.30(dd,J=19.6,10.8Hz,2H)
8.47(m,3H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),5.90(d,J=
8.0Hz,1H),2.99(d,J=12.5Hz,2H),2.60(t,J=11.0Hz,2H),1.95(d,J=10.6Hz,2H),1.30(dd,J=19.6,10.8Hz,2H)
[0428] 实施例1723-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶172
[0429] 步骤1:3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0430]
[0431] 在微波瓶中装入3-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(29.4mg,0.093mmol)、2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(35.0mg,0.139mmol)、乙酸钾(13.6mg,0.14mmol)、碳酸钠(14.7mg,
0.14mmol)和与二氯甲烷络合(1:1)的二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.5mg,9.2E-
3mmol)。加入脱气的乙腈(0.8mL)和水(0.3mL)。使氮气通过混合物15分钟并将瓶封盖。将反应混合物在125℃经微波辐照25分钟。通过硅藻土填料将反应混合物过滤并用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩。用快速色谱(Si-PPC梯度洗脱，溶剂：10–100%乙酸乙酯/庚烷)将粗产物纯化，得到3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为泡沫状物(37.3mg,98.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.81(d,J=
2.8Hz,1H),7.32(dd,J=5.5,3.2Hz,1H),7.15(t,J=9.4Hz,1H),6.97–6.89(m,1H),5.86(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),4.07–3.98(m,1H),3.93(s,3H),3.86–3.74(m,4H),2.64–2.47(m,1H),
2.16(d,J=9.7Hz,2H),1.83–1.66(m,3H).LC/MS:m/z408.2[M+1].
0.14mmol)和与二氯甲烷络合(1:1)的二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.5mg,9.2E-
3mmol)。加入脱气的乙腈(0.8mL)和水(0.3mL)。使氮气通过混合物15分钟并将瓶封盖。将反应混合物在125℃经微波辐照25分钟。通过硅藻土填料将反应混合物过滤并用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩。用快速色谱(Si-PPC梯度洗脱，溶剂：10–100%乙酸乙酯/庚烷)将粗产物纯化，得到3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为泡沫状物(37.3mg,98.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.81(d,J=
2.8Hz,1H),7.32(dd,J=5.5,3.2Hz,1H),7.15(t,J=9.4Hz,1H),6.97–6.89(m,1H),5.86(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),4.07–3.98(m,1H),3.93(s,3H),3.86–3.74(m,4H),2.64–2.47(m,1H),
2.16(d,J=9.7Hz,2H),1.83–1.66(m,3H).LC/MS:m/z408.2[M+1].
[0432] 步骤2:向搅拌的3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(37.0mg,0.09mmol)在甲醇(5.0mL)中的混合物中加入6M HCl的水溶液(0.66mL)。将反应混合物在60℃搅拌3天。真空蒸发挥发性溶剂，然后将粗品稀释到乙酸乙酯中(约30mL)。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩。从乙醚–庚烷中研磨，得到172，为固体(15.3mg,52.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.88(s,1H),9.06(s,1H),8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.88(s,1H),7.36(t,J=9.6Hz,1H),7.31(dd,J=5.7,3.2Hz,1H),7.09(s,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H).LC/MS:m/z324.0[M+1]
[0433] 实施例173(S)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺173
[0434] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯反应，然后将产物脱保护，得到173，为白色固体(经两步71.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(d,J=1.2Hz,1H),8.59(d,J=1.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.95(s,1H),7.67–7.60(m,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),4.46(d,J=8.9Hz,1H),4.21(d,J=12.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.02–2.93(m,1H),2.84–2.74(m,2H),2.00–1.92(m,2H),
1.88–1.77(m,2H),1.67–1.52(m,2H),1.39–1.28(m,1H).LC/MS:m/z375.1[M+1]
1.88–1.77(m,2H),1.67–1.52(m,2H),1.39–1.28(m,1H).LC/MS:m/z375.1[M+1]
[0435] 实施例1741-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺174
[0436] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯反应，然后将产物脱保护，得到174，为白色固体(经两步36.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(d,J=1.2Hz,1H),8.54(d,J=1.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.82(s,1H),7.63(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),4.37(d,J=
13.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.51–3.20(m,3H),3.14–3.04(m,2H),2.96–2.83(m,1H),1.87(d,J=9.9Hz,2H),1.45–1.27(m,2H).LC/MS:m/z375.1[M+1]
13.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.51–3.20(m,3H),3.14–3.04(m,2H),2.96–2.83(m,1H),1.87(d,J=9.9Hz,2H),1.45–1.27(m,2H).LC/MS:m/z375.1[M+1]
[0437] 实施例1753-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶175
[0438] 步骤1:4-(4-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0439]
[0440] 遵循实施例159的Suzuki偶联操作，使5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反应，随后通过实施例10的Suzuki偶联操作使产物与3-吡啶硼酸频哪醇酯反应。用甲醇/DCM的梯度经硅胶色谱将产物混合物纯化，经两步得到230mg(75%)的4-(4-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-
1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。ESI MS m/z530.2(M+1).
1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。ESI MS m/z530.2(M+1).
[0441] 步骤2:遵循实施例229的操作，将4-(4-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯脱保护，然后用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC纯化，得到42mg(21%)的175。ESI MS m/z346.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):13.75(s,1H),9.44(d,J=1.7Hz,1H),9.15(d,J=1.2Hz,1H),8.64(s,1H),8.61–8.56(m,3H),4.36–4.26(m,1H),3.09(d,J=12.3Hz,2H),2.68–2.57(m,
2H),2.05–1.87(m,4H)
2H),2.05–1.87(m,4H)
[0442] 实施例1763,5-二(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶176
[0443] 向微波瓶中加入5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(100mg,0.31mmol)、吡啶-3-基硼酸(343mg,2.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg,0.03mmol)、碳酸钠(131mg,1.24mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(2mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)。将管用氮气吹洗2分钟，然后在Biotage微波中在160℃加热1小时。将溶剂蒸馏掉，然后以15%CH3CN/10mmol NH4HCO3水溶液洗脱，经反相HPLC将粗产物纯化，得到176，为淡黄色固体(30mg,28%)。1H NMR(500MHz,DMSO)1H NMR(500MHz,DMSO)δ14.1(s,1H),9.44(s,1H),9.37(s,3H),9.26(s,1H),8.71(s,1H),8.67–8.66(m,1H),8.60–8.59(m,2H),8.56-8.54(m,1H),7.60–7.58(m,1H),7.52–7.51(m,1H).ESI MS m/z=274(M+1)
[0444] 实施例177(R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺177
[0445] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯反应，然后将产物脱保护，得到177，为白色固体(经两步59.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(d,J=1.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.34(s,1H),7.95(s,1H),7.69–7.56(m,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),4.47(d,J=9.0Hz,1H),4.22(d,J=12.8Hz,1H),3.89(s,
3H),3.04–2.90(m,1H),2.81–2.66(m,2H),2.01–1.92(m,2H),1.88–1.74(m,2H),1.56–1.52(m,2H),1.37–1.27(m,1H).LC/MS:m/z375.1[M+1].
3H),3.04–2.90(m,1H),2.81–2.66(m,2H),2.01–1.92(m,2H),1.88–1.74(m,2H),1.56–1.52(m,2H),1.37–1.27(m,1H).LC/MS:m/z375.1[M+1].
[0446] 实施例1782-(4-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺178
[0447] 步骤1:2-(4-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
[0448]
[0449] 遵循实施例10的Suzuki偶联操作，使5-溴-3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯反应，然后用EtOAc/庚烷的梯度，经硅胶柱色谱纯化，得到100mg(56%)的2-(4-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯。ESI MS m/z451.1(M+1).
[0450] 步骤2:2-(4-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
[0451]
[0452] 将100mg(0.22mmol)的2-(4-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯和1ml的1M氢氧化锂水溶液在6ml的甲醇和2ml的四氢呋喃中的混合物搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩并通过小心加入1N HCl水溶液将其中和至pH5。经由过滤收集产物，用水洗涤，然后在高真空中干燥，得到82mg(85%)的2-(4-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸。ESI MS m/z423.0(M+1).
[0453] 步骤3:2-(4-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
[0454]
[0455] 遵循实施例144的操作，使2-(4-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸和氯化铵反应，得到60mg(75%)的2-(4-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-
1-基)乙酰胺。ESI MS m/z422.2(M+1).
1-基)乙酰胺。ESI MS m/z422.2(M+1).
[0456] 步骤4:将60mg(0.142mmol)的2-(4-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺和2ml的三氟乙酸的混合物搅拌18小时。在真空中浓缩混合物，将残余物与5ml的饱和碳酸氢钠水溶液搅拌30分钟。经由过滤收集沉淀物，用水洗涤，然后从甲醇中重结晶，经4步得到35mg(26%)的178。ESI MS m/z338.0(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):14.02(s,1H),9.10(s,1H),8.46(s,1H),8.28(s,1H),
8.17–8.09(m,2H),7.99(s,1H),7.51(s,1H),7.28(s,1H),7.20(dt,J=5.4,2.7Hz,1H),4.84(s,2H)
8.17–8.09(m,2H),7.99(s,1H),7.51(s,1H),7.28(s,1H),7.20(dt,J=5.4,2.7Hz,1H),4.84(s,2H)
[0457] 实施例182(1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺182
[0458] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯反应，然后将产物脱保护，得到182，为白色固体(经两步63%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),8.54(s,1H),8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=7.4Hz,1H),
6.84(d,J=8.5Hz,1H),4.50(d,J=12.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.99(t,J=12.5Hz,2H),2.53–
2.44(m,4H),1.92–1.74(m,3H),1.58(s,1H),1.31–1.18(m,2H).LC/MS:m/z389.2[M+1][0459] 实施例1836-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺183
6.84(d,J=8.5Hz,1H),4.50(d,J=12.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.99(t,J=12.5Hz,2H),2.53–
2.44(m,4H),1.92–1.74(m,3H),1.58(s,1H),1.31–1.18(m,2H).LC/MS:m/z389.2[M+1][0459] 实施例1836-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺183
[0460] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反应，然后将产物脱保护，得到183，为白色固体(经两步55%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.66(s,1H),8.16(s,1H),7.92(s,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),6.76–6.70(m,1H),6.50(d,J=8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.44–3.34(m,4H),2.99(d,J=
12.2Hz,2H),2.55–2.44(m,2H),1.85–1.71(m,3H),1.27–1.09(m,2H).LC/MS:m/z389.2[M+
1]
12.2Hz,2H),2.55–2.44(m,2H),1.85–1.71(m,3H),1.27–1.09(m,2H).LC/MS:m/z389.2[M+
1]
[0461] 实施例1845-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶184
[0462] 遵循实施例189中的操作，将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶脱保护，得到184，为固体(52.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.85(s,1H),9.08(s,1H),8.66(s,1H),8.43(s,1H),
8.25(s,1H),8.16(s,1H),7.98(d,J=7.5Hz,2H),7.90(t,J=7.8Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,
1H),3.98(s,3H),3.93(s,3H).LC/MS:m/z357.1[M+1]
8.25(s,1H),8.16(s,1H),7.98(d,J=7.5Hz,2H),7.90(t,J=7.8Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,
1H),3.98(s,3H),3.93(s,3H).LC/MS:m/z357.1[M+1]
[0463] 实施例1855-(呋喃-3-基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶185
[0464] 遵循实施例176中所描述的操作，使嘧啶-5-基硼酸和5-溴-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶反应，然后将产物脱保护，经两步得到185，为白色固体(25mg,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(s,1H),8.17(t,1H),8.14(t,1H),8.03(t,2H),7.06-7.60(m,3H),7.45(t,1H),7.05(s,1H).ESI MS m/z=262(M+1)
[0465] 实施例1863-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶186
[0466] 步骤1:4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0467]
[0468] 在0℃将630.8mg(2.5mmol)的1,1’-(偶氮二羰基)-二哌啶在5ml的THF中的溶液逐滴加入到388mg(2.0mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、538mg(2.5mmol)的4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和0.62ml(2.5mmol)的三丁基膦在6ml的四氢呋喃中的混合物中。将混合物搅拌18小时。滤出沉淀物并用乙醚洗涤。将滤液与
50ml的水混合并用乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩。以0-4%MeOH/DCM的梯度洗脱，将残余物在24g硅胶柱上纯化，得到0.43g(55%)的4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。ESI MS m/z392.1
50ml的水混合并用乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩。以0-4%MeOH/DCM的梯度洗脱，将残余物在24g硅胶柱上纯化，得到0.43g(55%)的4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。ESI MS m/z392.1
[0469] 步骤2:遵循实施例159的Suzuki偶联操作，使5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反应。随后通过实施例10的Suzuki偶联操作使产物与3-吡啶硼酸频哪醇酯反应，然后通过实施例229的操作脱保护。用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC将混合物纯化，经三步得到25mg(14%)的186。ESI MS m/z360.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)9.44(d,J=2.1Hz,1H),9.15(d,J=1.0Hz,1H),8.64–8.54(m,4H),8.17(s,1H),7.53(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),4.08(d,J=7.2Hz,2H),2.91(d,J=12.0Hz,2H),2.41(t,J=
10.9Hz,2H),1.98(s,1H),1.45(d,J=11.2Hz,2H),1.18–1.05(m,2H)
10.9Hz,2H),1.98(s,1H),1.45(d,J=11.2Hz,2H),1.18–1.05(m,2H)
[0470] 实施例1873-(6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶187
[0471] 遵循实施例143的操作并以3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和高哌嗪起始，得到187，然后从水中低压冻干，得到42mg(78%)。ESI MS m/z372.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)·9.58(s,1H),9.44(s,1H),9.36(s,2H),9.31(s,1H),9.11(d,J=8.3Hz,1H),8.99(s,1H),8.94(d,J=5.4Hz,1H),8.23–8.15(m,
1H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=7.4Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),4.12(s,2H),3.89(t,J=6.0Hz,2H),3.43(d,J=21.5Hz,2H),3.27–3.17(m,2H),2.24(s,2H)
1H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=7.4Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),4.12(s,2H),3.89(t,J=6.0Hz,2H),3.43(d,J=21.5Hz,2H),3.27–3.17(m,2H),2.24(s,2H)
[0472] 实施例1881-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺188
[0473] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸叔丁酯反应。将产物脱保护，得到188，为白色固体(经两步47.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.55(s,1H),8.11(s,1H),7.83(s,1H),7.60(t,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=7.3Hz,1H),
6.61(d,J=8.5Hz,1H),4.02–3.86(m,4H),3.85–3.75(m,1H),3.75–3.55(m,3H),2.93–2.85(s,1H),2.10–1.93(m,2H),1.89–1.56(m,3H),1.45–1.31(m,1H);2个质子未见。LC/MS:m/z389.2[M+1]
6.61(d,J=8.5Hz,1H),4.02–3.86(m,4H),3.85–3.75(m,1H),3.75–3.55(m,3H),2.93–2.85(s,1H),2.10–1.93(m,2H),1.89–1.56(m,3H),1.45–1.31(m,1H);2个质子未见。LC/MS:m/z389.2[M+1]
[0474] 实施例189(R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺189
[0475] 步骤1:(3R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
[0476]
[0477] 在N2下将在密封管中的3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(50.0mg,0.13mmol)和(R)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(246.1mg,1.32mmol)在DMSO(2.6mL)中的混合物在95℃搅拌3天。将冷却的反应混合物稀释到1:1乙醚–乙酸乙酯中。将有机层用10%柠檬酸水溶液洗涤直至pH约为4-5，用水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中蒸发。用快速色谱(Si-PPC梯度洗脱，溶剂：0–20%甲醇/乙酸乙酯)将粗产物纯化，得到(3R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，为泡沫状物(61.4mg,85.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.79(s,1H),8.05(宽单峰,1H),7.97(s,1H),7.62–7.50(m,2H),6.37(d,J=7.9Hz,1H),5.86(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),4.79(s,1H),4.44(s,1H),4.07–3.95(m,4H),3.92–3.84(m,1H),3.84–3.69(m,3H),3.63–3.51(m,1H),2.64–2.49(m,1H),2.37(td,J=13.6,7.7Hz,1H),2.17(d,J=
9.8Hz,2H),2.11–2.01(m,1H),1.89–1.68(m,3H),1.46(s,9H).LC/MS:m/z545.3[M+1].[0478] 步骤2:向搅拌的(3R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(60.0mg,
0.12mmol)在无水DCM(5.0mL)和甲醇(2.5mL)中的溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0mL)。在N2下将反应混合物在60℃搅拌18小时。将挥发性溶剂在真空中蒸发。将粗品再溶解在DMSO(1mL)中并通过反相HPLC纯化，得到189，为白色固体(25.5mg,58.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.71(s,1H),8.13(s,1H),7.87(s,1H),7.59(t,J=7.9Hz,1H),
7.36(d,J=7.4Hz,1H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.81–3.64(m,4H),3.63–3.52(m,
2H),2.17(dt,J=12.3,6.5Hz,2H),1.88–1.75(m,2H).LC/MS:m/z361.1[M+1]
9.8Hz,2H),2.11–2.01(m,1H),1.89–1.68(m,3H),1.46(s,9H).LC/MS:m/z545.3[M+1].[0478] 步骤2:向搅拌的(3R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(60.0mg,
0.12mmol)在无水DCM(5.0mL)和甲醇(2.5mL)中的溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0mL)。在N2下将反应混合物在60℃搅拌18小时。将挥发性溶剂在真空中蒸发。将粗品再溶解在DMSO(1mL)中并通过反相HPLC纯化，得到189，为白色固体(25.5mg,58.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.71(s,1H),8.13(s,1H),7.87(s,1H),7.59(t,J=7.9Hz,1H),
7.36(d,J=7.4Hz,1H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.81–3.64(m,4H),3.63–3.52(m,
2H),2.17(dt,J=12.3,6.5Hz,2H),1.88–1.75(m,2H).LC/MS:m/z361.1[M+1]
[0479] 实施例191(R)-1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺191
[0480] 将含有3-(6-氟吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.070g,0.00019mol)和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.224g,0.00112mol)的二甲基亚砜(1.40mL,0.0197mol)溶液在95℃加热18小时。将反应混合物用水淬灭，然后过滤并用水洗涤。将粗产物在高真空下干燥过夜，得到(3R)-1-(5-(5-(吡啶-
3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，将其溶解在二氯甲烷(1.4mL,0.022mol)中，然后用三氟乙酸(0.72mL,
0.0093mol)处理。将反应混合物在RT搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后进行rHPLC，得到
191(50.6mg,73%收率)。ESI MS m/z=372.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(d,J=1.7Hz,
1H),9.18(s,1H),8.88(d,J=2.3Hz,1H),8.60–8.53(m,3H),8.21(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),
7.50(dd,J=7.7,5.1Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),4.27(dd,J=23.6,12.1Hz,2H),2.88(dd,J=17.5,7.2Hz,2H),2.73–2.56(m,2H),1.89(d,J=12.0Hz,1H),1.73(d,J=13.5Hz,1H),1.47(dd,J=24.5,12.1Hz,1H),1.25(ddd,J=16.2,12.6,4.0Hz,1H)
3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，将其溶解在二氯甲烷(1.4mL,0.022mol)中，然后用三氟乙酸(0.72mL,
0.0093mol)处理。将反应混合物在RT搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后进行rHPLC，得到
191(50.6mg,73%收率)。ESI MS m/z=372.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(d,J=1.7Hz,
1H),9.18(s,1H),8.88(d,J=2.3Hz,1H),8.60–8.53(m,3H),8.21(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),
7.50(dd,J=7.7,5.1Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),4.27(dd,J=23.6,12.1Hz,2H),2.88(dd,J=17.5,7.2Hz,2H),2.73–2.56(m,2H),1.89(d,J=12.0Hz,1H),1.73(d,J=13.5Hz,1H),1.47(dd,J=24.5,12.1Hz,1H),1.25(ddd,J=16.2,12.6,4.0Hz,1H)
[0481] 实施例1933-(1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶193
[0482] 将3-(1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(29.36mg,0.08476mmol)在4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(5mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后通过反相HPLC将残余物纯化，得到193，为灰白色固体(10.2mg,45.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.71(s,1H),13.14(s,1H),
9.23(d,J=31.1Hz,2H),8.72–8.55(m,2H),8.43(s,1H),7.91(s,1H),7.53(dd,J=8.0,
4.8Hz,1H),6.84(s,1H);ESI MS m/z=263.0(M+1)
9.23(d,J=31.1Hz,2H),8.72–8.55(m,2H),8.43(s,1H),7.91(s,1H),7.53(dd,J=8.0,
4.8Hz,1H),6.84(s,1H);ESI MS m/z=263.0(M+1)
[0483] 实施例1945-(吡啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶194
[0484] 向微波瓶中加入来自实施例4的3-碘-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(100mg,0.31mmol)、吡啶-4-基硼酸(190mg,1.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg,0.06mmol)、碳酸钠(131mg,1.24mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(2mL)、乙醇(0.3mL)和水(0.3mL)。将管用氮气吹洗2分钟，然后在Biotage微波中在160℃加热1小时。蒸馏掉溶剂，然后以15%CH3CN/10mmol NH4HCO3水溶液洗脱，经反相HPLC将粗产物纯化，得到194，为白色固体(18mg,21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.44(s,1H),9.28(s,1H),8.76–8.73(m,3H),
8.62–8.59(m,2H),8.19(d,J=6.0Hz,2H),7.55–7.53(m,1H).ESI MS m/z=274(M+1)[0485] 实施例196(S)-1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺196
1H NMR(400MHz,DMSO)1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.44(s,1H),9.28(s,1H),8.76–8.73(m,3H),
8.62–8.59(m,2H),8.19(d,J=6.0Hz,2H),7.55–7.53(m,1H).ESI MS m/z=274(M+1)[0485] 实施例196(S)-1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺196
[0486] 遵循实施例191中的操作，将3-(6-氟吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶转化为196。ESI MS m/z=372.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(d,J=1.6Hz,1H),9.18(s,1H),8.87(d,J=2.4Hz,1H),8.62–8.50(m,3H),8.21(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),4.27(dd,J=23.4,12.0Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.65(m,2H),1.90(d,J=9.1Hz,1H),1.78–1.64(m,
2H),1.55–1.37(m,1H),1.33–1.17(m,1H)
2H),1.55–1.37(m,1H),1.33–1.17(m,1H)
[0487] 实施例1971-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺197
[0488] 遵循实施例191中的操作，将3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶转化为197。ESI MS m/z=386.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25–9.17(m,1H),8.97(s,1H),8.60(d,J=4.7Hz,1H),8.38(d,J=7.9Hz,1H),7.66–7.59(m,1H),7.55(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),6.64(d,J=8.6Hz,1H),
3.99–3.89(m,1H),3.86–1.77(m,1H),3.74–3.56(m,1H),2.98–2.83(m,1H),2.08–1.96(m,
2H),1.92–1.54(m,3H),1.47–1.34(m,1H)
3.99–3.89(m,1H),3.86–1.77(m,1H),3.74–3.56(m,1H),2.98–2.83(m,1H),2.08–1.96(m,
2H),1.92–1.54(m,3H),1.47–1.34(m,1H)
[0489] 实施例2006-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺200
[0490] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯反应，然后将产物脱保护，得到200，为白色固体(经两步5.4%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.97(s,1H),8.61(s,1H),8.47(s,2H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),7.44(d,J=
7.3Hz,1H),6.57(d,J=8.2Hz,1H),4.69(m,1H),4.41-4.32(m,1H),3.99(s,3H),3.52-3.43(m,2H),3.12(dd,J=16.9,6.7Hz,2H),2.44-2.33(m,2H),1.97-1.85(m,2H).LC/MS:m/z375.1[M+1]
7.3Hz,1H),6.57(d,J=8.2Hz,1H),4.69(m,1H),4.41-4.32(m,1H),3.99(s,3H),3.52-3.43(m,2H),3.12(dd,J=16.9,6.7Hz,2H),2.44-2.33(m,2H),1.97-1.85(m,2H).LC/MS:m/z375.1[M+1]
[0491] 实施例202(S)-1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺202
[0492] 遵循实施例191中的操作，将3-(6-氟吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶转化为202。ESI MS m/z=358.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),9.17(s,1H),8.89(d,J=2.2Hz,1H),8.62–8.54(m,3H),8.20(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),6.58(d,J=8.8Hz,1H),3.66–3.56(m,3H),3.52–3.44(m,1H),
3.19–3.11(m,1H),2.15–2.03(m,1H),1.80–1.70(m,1H)
3.19–3.11(m,1H),2.15–2.03(m,1H),1.80–1.70(m,1H)
[0493] 实施例203(R)-1-(5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺203
[0494] 遵循实施例191中的操作，将3-(6-氟吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶转化为203。ESI MS m/z=358.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),9.17(s,1H),8.89(d,J=2.2Hz,1H),8.62–8.52(m,3H),8.20(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,5.1Hz,1H),6.58(d,J=8.8Hz,1H),3.67–3.56(m,3H),3.52–
3.40(m,1H),3.22–3.10(m,1H),2.16–2.00(m,1H),1.81–1.68(m,1H)
3.40(m,1H),3.22–3.10(m,1H),2.16–2.00(m,1H),1.81–1.68(m,1H)
[0495] 实施例2043-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶204
[0496] 向微波瓶中加入来自实施例4的3-碘-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(120mg,0.37mmol)、2-(丁基二戊基甲锡烷基)吡啶(168mg,0.45mmol)、Pd(PPh)3(12mg,0.015mmol)、LiCl(48mg,1.14mmol)、CuI(12mg,0.06mmol)和1,4-二噁烷(0.3mL)。将管用氮气吹洗2分钟，然后在Biotage微波中在140℃加热15分钟。蒸馏掉溶剂，然后以10%-80%CH3CN/0.5%NH4OH水溶液洗脱，经反相combiflash将粗产物纯化，得到204，为淡红色固体(11mg,11%)。1H NMR(400MHz,DMSO)1H NMR(500MHz,DMSO)δ14.0(s,1H),9.30(s,1H),9.25(s,1H),8.97(s,1H),8.81(d,J=4.0Hz,1H),8.62–8.61(m,1H),8.45(d,J=8.5Hz,1H),8.22(d,J=7.5Hz,1H),7.97–7.94(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.45–7.43(m,1H).ESI MS m/z=274(M+1)
[0497] 实施例2053-(2-氟-5-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶205
[0498] 遵循实施例172中的操作，使2-氟-5-甲基苯基硼酸和3-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶反应，然后脱保护，得到205，为白
1
色固体(经两步21.3%)。H NMR(400MHz,DMSO)δ(400MHz,DMSO)δ13.86(s,1H),9.05(s,1H),
8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J=2.7Hz,1H),7.63(d,J=6.3Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),
3.88(s,3H),2.40(s,3H).LC/MS:m/z308.0[M+1]
1
色固体(经两步21.3%)。H NMR(400MHz,DMSO)δ(400MHz,DMSO)δ13.86(s,1H),9.05(s,1H),
8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J=2.7Hz,1H),7.63(d,J=6.3Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),
3.88(s,3H),2.40(s,3H).LC/MS:m/z308.0[M+1]
[0499] 实施例206(S)-1-(6-(5-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺206
[0500] 将含有3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(5-氟吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.055g,0.14mmol)和(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.196g,0.979mmol)的二甲基亚砜(0.840mL,11.8mmol)溶液在95℃搅拌18小时。将反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物在高真空下干燥过夜，得到(3S)-1-(6-(5-(5-氟吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，将其溶解在1,4-二噁烷(1.50mL,19.2mmol)中并用4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(2.50mL)处理。将反应混合物在RT搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后进行rHPLC，得到206(37.8mg,69%产率)。ESI MS m/z=390.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22(s,1H),9.18(s,1H),9.03(s,1H),8.60(d,J=
2.7Hz,1H),8.32(d,J=10.3Hz,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),6.87(d,J=
8.5Hz,1H),4.37–4.25(m,2H),3.08–2.96(m,1H),2.85–2.75(m,2H),2.00–1.88(m,1H),
1.85–1.75(m,1H),1.68–1.56(m,1H),1.42–1.25(m,1H)
2.7Hz,1H),8.32(d,J=10.3Hz,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),6.87(d,J=
8.5Hz,1H),4.37–4.25(m,2H),3.08–2.96(m,1H),2.85–2.75(m,2H),2.00–1.88(m,1H),
1.85–1.75(m,1H),1.68–1.56(m,1H),1.42–1.25(m,1H)
[0501] 实施例2085-(5-氟吡啶-3-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶208
[0502] 遵循实施例206中的操作，将3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(5-氟吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶转化为208。ESI MS m/z=376.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.23(s,1H),9.12(s,1H),9.02(s,1H),8.61(d,J=2.7Hz,1H),8.23(d,J=
10.4Hz,1H),7.69(t,J=7.9Hz,1H),7.49(d,J=7.4Hz,1H),6.88(d,J=8.5Hz,1H),3.67–3.60(m,4H),2.94–2.86(m,4H
10.4Hz,1H),7.69(t,J=7.9Hz,1H),7.49(d,J=7.4Hz,1H),6.88(d,J=8.5Hz,1H),3.67–3.60(m,4H),2.94–2.86(m,4H
[0503] 实施例210(R)-1-(6-(5-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺210
[0504] 遵循实施例206中的操作，将3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(5-氟吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶转化为210。ESI MS m/z=390.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.23(s,1H),9.18(s,1H),9.02(s,1H),8.60(d,J=2.7Hz,1H),8.32(d,J=
10.4Hz,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),4.39–4.23(m,2H),3.08–2.98(m,1H),2.86–2.74(m,2H),1.99–1.88(m,1H),1.71–1.65(m,1H),1.62–
1.58(m,1H),1.38–1.30(m,1H)
10.4Hz,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),4.39–4.23(m,2H),3.08–2.98(m,1H),2.86–2.74(m,2H),1.99–1.88(m,1H),1.71–1.65(m,1H),1.62–
1.58(m,1H),1.38–1.30(m,1H)
[0505] 实施例2123-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶212
[0506] 遵循实施例206中的操作，将3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶转化为212。ESI MS m/z=351.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.29(s,1H),7.66(t,J=7.9Hz,1H),7.46(d,J=7.4Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),4.13(t,J=7.6Hz,1H),3.99–3.83(m,2H),3.80–3.60(m,2H),3.65–
3.60(m,4H),3.00–2.92(m,4H),2.45–2.35(m,1H),2.25–2.15(m,1H)
3.60(m,4H),3.00–2.92(m,4H),2.45–2.35(m,1H),2.25–2.15(m,1H)
[0507] 实施例2135-(1H-咪唑-5-基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶213
[0508] 遵循实施例204中的操作，使1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-咪唑和5-溴-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶反应，然后将产物脱保护，经两步得到213，为黄色固体(30mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),7.75(s,1H),7.43(m,1H),7.34(m,1H),7.27(m,2H),6.77(m,
2H),6.66(m,1H).ESI MSm/z=262(M+1)
2H),6.66(m,1H).ESI MSm/z=262(M+1)
[0509] 实施例2143-苯基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶214
[0510] 遵循实施例204中的操作，使2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡嗪和5-溴-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶反应，然后将产物脱保护，经两步得到214，为黄色固体(22mg,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),9.26(s,1H),8.97(s,1H),8.76(s,1H),8.67(d,1H),8.05(t,2H),7.61(t,2H),7.48(t,1H).ESI MS m/z=274(M+1)
[0511] 实施例2153-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶215
[0512] 步骤1:5-溴-3-(1H-吡唑-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0513]
[0514] 将5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(408.03mg,1.0mmol)、1H-吡唑-3-基硼酸(117.49mg,1.05mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(81.66mg,0.1mmol)、1.00M的乙酸钾水溶液(1.5mL,1.5mmol)、1.00M的碳酸钠水溶液(1.5mL,1.5mmol)和乙腈(3mL)装入微波反应瓶。在微波下将反应混合物在100℃加热20分钟。加入另外2当量的1H-吡唑-3-基硼酸，然后在微波下继续在100℃加热20分钟。将相同的操作再重复2次。将混合物浓缩，然后以0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱，将残余物在硅胶上纯化，得到5-溴-3-(1H-吡唑-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为灰白色固体(153.7mg,44%)。
[0515] 步骤2:3-(1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0516]
[0517] 将5-溴-3-(1H-吡唑-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(为灰白色固体)(153.7mg0.44mmol)、3-吡啶基硼酸(81.62mg,0.66mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(36.15mg,0.044mmol)、1.00M的乙酸钾水溶液(0.66mL,0.66mmol)、1.00M的碳酸钠水溶液(0.66mL,0.66mmol)和乙腈(3mL)装入微波反应瓶。在微波下将反应混合物在130℃加热20分钟。将混合物浓缩，然后以含有1%NH4OH的0-7%MeOH/DCM洗脱，将残余物在硅胶上纯化，得到3-(1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(73.4mg,48%)。
[0518] 步骤3:4-(3-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0519]
[0520] 将3-(1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(44.0mg,0.13mmol)、1-N-BOC-4-溴哌啶(100.8mg,0.38mmol)和碳酸铯(124.3mg,0.38mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热7天。将混合物浓缩，得到4-(3-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其不经纯化即可使用。
[0521] 步骤4:将4-(3-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(17.0mg,0.032mmol)的二噁烷(5mL)溶液用4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(5mL)在室温处理过夜。将反应混合物浓缩，然后通过反相HPLC将残余物纯化，得到215，为灰白色固体(1.2mg,18%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.28(s,
1H),9.19(s,1H),8.70–8.57(m,2H),8.44(d,J=7.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.94(s,1H),7.59–
7.51(m,1H),6.84(s,1H),4.47(s,1H),3.22(d,J=12.7Hz,2H),2.82(t,J=12.0Hz,2H),2.15(d,J=11.5Hz,2H),2.04(d,J=9.0Hz,2H).ESI MS m/z=346.1(M+1)
1H),9.19(s,1H),8.70–8.57(m,2H),8.44(d,J=7.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.94(s,1H),7.59–
7.51(m,1H),6.84(s,1H),4.47(s,1H),3.22(d,J=12.7Hz,2H),2.82(t,J=12.0Hz,2H),2.15(d,J=11.5Hz,2H),2.04(d,J=9.0Hz,2H).ESI MS m/z=346.1(M+1)
[0522] 实施例2163-(6-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶216
[0523] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺反应。将产物脱保护，得到216，为白色固体(经两步69.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.84(s,1H),7.59(t,J=7.9Hz,1H),7.36(d,J=
7.4Hz,1H),6.64(宽单峰,1H),6.50(d,J=8.2Hz,1H),4.76(s,1H),3.91(s,3H),3.75(s,
1H),3.69(d,J=8.5Hz,1H),3.49–3.32(m,2H),3.00(s,2H),1.89(d,J=8.5Hz,1H),1.78(d,J=9.1Hz,1H).LC/MS:m/z373.1[M+1]
7.4Hz,1H),6.64(宽单峰,1H),6.50(d,J=8.2Hz,1H),4.76(s,1H),3.91(s,3H),3.75(s,
1H),3.69(d,J=8.5Hz,1H),3.49–3.32(m,2H),3.00(s,2H),1.89(d,J=8.5Hz,1H),1.78(d,J=9.1Hz,1H).LC/MS:m/z373.1[M+1]
[0524] 实施例217N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-胺217
[0525] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1
乙基胺反应。将产物脱保护，得到217，为白色固体(经两步37.6%)。H NMR(400MHz,DMSO)δ
9.01(s,1H),8.62(s,1H),8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.56(s,1H),7.49(d,J=
8.1Hz,1H),7.34(d,J=7.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.80(s,1H),6.49(d,J=8.3Hz,1H),3.88(s,
3H),3.78–3.70(m,2H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),2.54(s,1H).LC/MS:m/z386.1[M+1]
乙基胺反应。将产物脱保护，得到217，为白色固体(经两步37.6%)。H NMR(400MHz,DMSO)δ
9.01(s,1H),8.62(s,1H),8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.56(s,1H),7.49(d,J=
8.1Hz,1H),7.34(d,J=7.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.80(s,1H),6.49(d,J=8.3Hz,1H),3.88(s,
3H),3.78–3.70(m,2H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),2.54(s,1H).LC/MS:m/z386.1[M+1]
[0526] 实施例2183-(2-氟苯基)-5-(1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶218
[0527] 步骤1:5-溴-3-(2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[0528]
[0529] 向微波管中加入5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(300mg,0.74mmol)、2-氟苯基硼酸(134mg,0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg,0.07mmol)、碳酸钠(314mg,2.96mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(3mL)、乙醇(0.3mL)和水(0.3mL)。将管用氮气吹洗2分钟，然后在Biotage微波中在145℃加热1小时。蒸馏掉溶剂，然后以20%-95%乙酸乙酯/石油醚洗脱，经快速色谱将粗产物纯化，得到5-溴-3-(2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为黄色油状物(105mg,38%)。ESI MS m/z=377(M+1).[0530] 步骤2:3-(2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0531]
[0532] 向100mL的圆底烧瓶中加入5-溴-3-(2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(150mg,0.40mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-咪唑(222mg,0.80mmol)、Pd(PPh3)4(33mg,0.04mmol)、CsF(152mg,1mmol)、CuI(8mg,0.04mmol)和DMF(6mL)。在氮气下将反应混合物在90℃加热过夜。
将所得混合物倾入50mL水中，然后用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。以5%-10%CH3OH/CH2Cl2洗脱，经快速色谱将残余物纯化，得到3-(2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为褐色油状物(100mg,84%)。ESI MS m/z=448(M+1).[0533] 步骤3:在50mL圆底烧瓶中加入3-(2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(150mg,0.33mmol)和4N HCl-二噁烷(5mL)。将混合物在25℃搅拌2小时。蒸馏掉溶剂。以35%CH3CN/10mmol NH4HCO3水溶液洗脱，经反相HPLC将粗产物纯化，得到218，为白色固体(20mg,21%)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ
13.93(s,1H),12.21(s,1H),9.05(s,1H),8.20(s,1H),7.86(t,J=7.0,1H),7.71(s,1H),
7.62(s,1H),7.56–7.54(m,1H),7.46(t,J=10.0,1H),7.41(t,J=7.5,1H).ESI MS m/z=280(M+1)
将所得混合物倾入50mL水中，然后用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。以5%-10%CH3OH/CH2Cl2洗脱，经快速色谱将残余物纯化，得到3-(2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为褐色油状物(100mg,84%)。ESI MS m/z=448(M+1).[0533] 步骤3:在50mL圆底烧瓶中加入3-(2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(150mg,0.33mmol)和4N HCl-二噁烷(5mL)。将混合物在25℃搅拌2小时。蒸馏掉溶剂。以35%CH3CN/10mmol NH4HCO3水溶液洗脱，经反相HPLC将粗产物纯化，得到218，为白色固体(20mg,21%)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ
13.93(s,1H),12.21(s,1H),9.05(s,1H),8.20(s,1H),7.86(t,J=7.0,1H),7.71(s,1H),
7.62(s,1H),7.56–7.54(m,1H),7.46(t,J=10.0,1H),7.41(t,J=7.5,1H).ESI MS m/z=280(M+1)
[0534] 实施例2193-(2-氟苯基)-5-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶219
[0535] 遵循实施例218中所描述的操作，并以3-(2-氟苯基)-5-(吡嗪-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶起始，经两步得到219，为淡红色固体(16mg,20%)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),9.27(s,1H),8.77(s,1H),8.73(s,1H),8.67(s,1H),
7.93–7.90(m,1H),7.60–7.56(m,1H),7.49(t,J=8.0,1H),7.43(t,J=8.0,1H).ESI MS m/z=
292(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),9.27(s,1H),8.77(s,1H),8.73(s,1H),8.67(s,1H),
7.93–7.90(m,1H),7.60–7.56(m,1H),7.49(t,J=8.0,1H),7.43(t,J=8.0,1H).ESI MS m/z=
292(M+1)
[0536] 实施例222(R)-1-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌啶-3-胺222
[0537] 步骤1:(3R)-1-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[0538]
[0539] 遵循实施例172中的Suzuki偶联操作，使(R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和3-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶反应，得到(3R)-1-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，为固体(60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.97(s,1H),7.95(s,1H),7.93(s,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.19(s,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),5.90–
5.83(m,1H),4.09–4.00(m,2H),3.97(s,3H),3.88–3.76(m,2H),3.67(s,1H),3.52(s,1H),
3.17(s,1H),3.03(s,1H),2.64–2.52(m,1H),2.17(d,J=10.1Hz,2H),2.09–1.99(m,1H),
1.84–1.70(m,5H),1.65–1.54(m,1H),1.41(s,9H).LC/MS:m/z558.2[M+1].
5.83(m,1H),4.09–4.00(m,2H),3.97(s,3H),3.88–3.76(m,2H),3.67(s,1H),3.52(s,1H),
3.17(s,1H),3.03(s,1H),2.64–2.52(m,1H),2.17(d,J=10.1Hz,2H),2.09–1.99(m,1H),
1.84–1.70(m,5H),1.65–1.54(m,1H),1.41(s,9H).LC/MS:m/z558.2[M+1].
[0540] 步骤2:遵循实施例189中的操作，将(3R)-1-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯脱保护，得到222，为固体(55.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.31(s,1H),8.28(s,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.34-7.21(m,3H),6.70-6.65(m,1H),5.74(d,J=7.7Hz,1H),
3.90(s,3H),3.24(d,J=11.4Hz,1H),2.96(d,J=12.3Hz,1H),2.62(t,J=11.4Hz,1H),2.45(d,J=10.7Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.63–1.39(m,2H);2个质子未见。
LC/MS:m/z374.1[M+1]
3.90(s,3H),3.24(d,J=11.4Hz,1H),2.96(d,J=12.3Hz,1H),2.62(t,J=11.4Hz,1H),2.45(d,J=10.7Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.63–1.39(m,2H);2个质子未见。
LC/MS:m/z374.1[M+1]
[0541] 实施例2231-甲基-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)哌嗪-2-酮223
[0542] 遵循实施例224的操作，使(3S)-1-(6-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和1-甲基哌嗪-2-酮反应，然后通过实施例229的操作脱保护。通过从水中低压冻干然后用冷甲醇研磨粗产物，将混合物纯1
化。经由过滤收集固体物质，经两步得到52mg(28%)的223。ESI MS m/z393.2(M+1).H NMR(400MHz,DMSO)δ13.55(s,1H),9.07(s,2H),8.81(s,1H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.60(s,
1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),3.95(s,2H),3.88(m,6H),3.48–3.44(m,
2H),3.31(s,4H),2.91(s,3H)
化。经由过滤收集固体物质，经两步得到52mg(28%)的223。ESI MS m/z393.2(M+1).H NMR(400MHz,DMSO)δ13.55(s,1H),9.07(s,2H),8.81(s,1H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.60(s,
1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),3.95(s,2H),3.88(m,6H),3.48–3.44(m,
2H),3.31(s,4H),2.91(s,3H)
[0543] 实施例2241-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)脲224
[0544] 步骤1:4-(6-(5-(3-叔丁基脲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0545]
[0546] 将109mg(0.2mmol)的4-(6-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、46.5mg(0.40mmol)的(1,1-二甲基乙基)脲、23mg(0.040mmol)的4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨和130mg(0.40mmol)的碳酸铯在1ml的二噁烷中的混合物脱气，然后在95℃加热30分钟。将混合物用10ml的二氯甲烷稀释，然后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，用乙酸乙酯/庚烷的梯度，经硅胶色谱将标题化合物纯化，得到86mg(74%)的4-(6-(5-(3-叔丁基脲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。ESI MS m/z579.2(M+1)。
[0547] 步骤2:通过实施例229的操作将4-(6-(5-(3-叔丁基脲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯脱保护，然后用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC纯化，经两步得到17mg(25%)的224。ESI MS m/z339.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):13.71–13.30(s,1H),8.93(s,1H),8.74(d,J=10.4Hz,
2H),7.52(m,1H),7.41(d,J=7.4Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.34(s,2H),3.57(s,2H),
2.87(d,J=4.7Hz,2H)
2H),7.52(m,1H),7.41(d,J=7.4Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.34(s,2H),3.57(s,2H),
2.87(d,J=4.7Hz,2H)
[0548] 实施例2253-环戊烯基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶225
[0549] 步骤1:3-环戊烯基-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0550]
[0551] 遵循实施例159的Suzuki偶联操作，使5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-环戊烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应。通过实施例10的Suzuki偶联操作，使产物与3-吡啶硼酸频哪醇酯反应，然后用乙酸乙酯/庚烷的梯度，经硅胶色谱将混合物纯化，经两步得到106mg(61%)的3-环戊烯基-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。ESI MS m/z347.3(M+1).
[0552] 步骤2:将35mg(0.10mmol)的3-环戊烯基-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶在4ml的三氟乙酸中的混合物搅拌6小时。将混合物在真空中浓缩，将残余物在饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机萃取物用水、盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩。用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC将残余物纯化，得到10mg(38%)的225。ESI MS m/z263.0(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):13.59(s,1H),9.39(s,1H),9.14(s,1H),8.53–8.600(m,3H),7.50(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),6.88(s,1H),2.91(t,J=
6.6Hz,2H),2.64(s,2H),2.04–1.94(m,2H)
6.6Hz,2H),2.64(s,2H),2.04–1.94(m,2H)
[0553] 实施例2261-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-3-胺226
[0554] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯反应。将产物脱保护，得到226，为白色固体(经两步58.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.52(s,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),7.94(s,1H),7.64(t,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=
7.4Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),4.18(d,J=12Hz,1H),4.13–4.06(m,1H),3.90(s,3H),
3.54(m,1H),3.36(d,J=8.8Hz,1H),3.32(s,1H),2.05-1.95(m,1H),1.84-1.69(m,3H),
1.53-1.41(m,1H),1.40-1.27(m,1H);2个质子未见。LC/MS:m/z389.2[M+1]
7.4Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),4.18(d,J=12Hz,1H),4.13–4.06(m,1H),3.90(s,3H),
3.54(m,1H),3.36(d,J=8.8Hz,1H),3.32(s,1H),2.05-1.95(m,1H),1.84-1.69(m,3H),
1.53-1.41(m,1H),1.40-1.27(m,1H);2个质子未见。LC/MS:m/z389.2[M+1]
[0555] 实施例227(S)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺227
[0556] 步骤1:(4S)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯
[0557] 遵循实施例189的操作，使(S)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯和3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶反应，得到(4S)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯，为固体(73.4%)。LC/MS:m/z607.3[M+1].
[0558] 步骤2:在-10℃向(4S)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯(70.0mg,0.13mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中逐滴加入1M三溴化硼的DCM溶液(0.33mL,0.33mmol)，然后将反应混合物缓慢温热至室温(RT)并在RT在N2下搅拌16小时。将反应混合物稀释到乙酸乙酯和水中。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩。将粗品再溶解在DMSO(1mL)中，然后通过反相HPLC将其纯化，得到227，为白色
1
固体(4.3mg,8.3%)。H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),8.55(s,1H),8.11(s,1H),7.83(s,
1H),7.60(t.J=7.8Hz,1H),7.37(d,J=7.1Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.85-
3.75(m,1H),3.74-3.58(m,2H),3.33-3.40(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.12-1.93(m,2H),
1.86–1.58(m,3H),1.56–1.33(m,2H);2个质子未见。LC/MS:m/z389.4[M+1]
1
固体(4.3mg,8.3%)。H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),8.55(s,1H),8.11(s,1H),7.83(s,
1H),7.60(t.J=7.8Hz,1H),7.37(d,J=7.1Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.85-
3.75(m,1H),3.74-3.58(m,2H),3.33-3.40(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.12-1.93(m,2H),
1.86–1.58(m,3H),1.56–1.33(m,2H);2个质子未见。LC/MS:m/z389.4[M+1]
[0559] 实施例2283-环戊基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶228
[0560] 步骤1:3-环戊基-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0561]
[0562] 将42mg(0.12mmol)的3-环戊烯基-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、2.0ml(21mmol)的1,4–环己二烯和100mg的10%钯/炭在10ml的乙醇中的混合物加热至回流48小时，在此期间递增加入1,4-环己二烯。通过硅藻土将混合物过滤，然后将滤液浓缩，得到31mg(76%)的3-环戊基-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。ESIMS m/z349.2(M+1).
[0563] 步骤2:通过实施例229的操作将3-环戊基-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶脱保护，然后通过用乙醚研磨将其纯化。经由过滤收集产物，得到9mg(30%)的228。ESI MS m/z265.0(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):13.24(s,1H),9.33(s,1H),9.08(s,1H),8.56(d,J=4.2Hz,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.50(m,1H),
3.54(dd,J=16.4,8.2Hz,1H),2.16(m,2H),2.00–1.63(m,6H)
3.54(dd,J=16.4,8.2Hz,1H),2.16(m,2H),2.00–1.63(m,6H)
[0564] 实施例2294-氨基-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺229
[0565] 步骤1:4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯
[0566]
[0567] 遵循实施例144的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-4-羧酸甲酯反应，然后用EtOAc/庚烷的梯度，经硅胶色谱纯化，得到241mg(67%)的4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯。ESI MS m/z614.2(M+1).
[0568] 步骤2:4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸
[0569]
[0570] 将240mg(0.39mmol)的4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯和3ml的1M的氢氧化锂水溶液在20ml的甲醇和10ml的四氢呋喃中的混合物在室温搅拌18小时并在60℃搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，通过小心加入1N HCl水溶液中和至pH5，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩，经两步得到150mg(43%)的
4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸。ESI MS m/z600.2(M+1).
4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸。ESI MS m/z600.2(M+1).
[0571] 步骤3:4-氨基甲酰基-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
[0572]
[0573] 将N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟硼酸盐(45.6mg,0.120mmol)加入到4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(60.0mg,0.100mmol)、氯化铵(21mg,0.40mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.087ml,0.50mmol)在2ml的N,N-二甲基甲酰胺的混合物中。将混合物搅拌18小时，然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯和1%的柠檬酸水溶液之间分配。将有机萃取物用水、5%NaHCO3的水溶液、盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩，得到4-氨基甲酰基-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。产率47mg(78%)。ESI MS m/z599.2(M+1).[0574] 步骤4:将45mg(0.08mmol)的4-氨基甲酰基-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在3ml的甲醇和12ml的4N HCl二噁烷溶液中的混合物搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩，用含有
0.1%HCOOH的MeCN/水的梯度，将残余物经反相HPLC纯化，得到20mg(43%)的229。ESI MS m/z415.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.22(d,J=5.7Hz,2H),8.94(s,1H),8.60(d,J=4.6Hz,
1H),8.40–8.32(m,4H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.46(d,J=
7.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),4.20(d,J=13.2Hz,1H),3.50(t,J=11.4Hz,
1H),2.06(td,J=13.0,4.2Hz,1H),1.48(d,J=13.2Hz,1H).
0.1%HCOOH的MeCN/水的梯度，将残余物经反相HPLC纯化，得到20mg(43%)的229。ESI MS m/z415.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.22(d,J=5.7Hz,2H),8.94(s,1H),8.60(d,J=4.6Hz,
1H),8.40–8.32(m,4H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.46(d,J=
7.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),4.20(d,J=13.2Hz,1H),3.50(t,J=11.4Hz,
1H),2.06(td,J=13.0,4.2Hz,1H),1.48(d,J=13.2Hz,1H).
[0575] 实施例2323-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶232
[0576] 步骤1:3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0577]
[0578] 在微波反应瓶中装入3-碘-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(49.10mg,0.11mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(33.19mg,0.16mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(8.68mg,0.011mmol)、1.00M的乙酸钾水溶液(0.16mL,0.16mmol)、1.00M的碳酸钠水溶液(0.16mL,0.16mmol)和乙腈(3mL)。在微波下将反应混合物在150℃加热5分钟。将混合物浓缩，得到3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，其不经纯化即可使用。
[0579] 步骤2:将3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(43.22mg,0.1063mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液用4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(5mL)在室温处理过夜。将反应混合物浓缩，然后通过反相HPLC将残余物纯化，得到232，为灰白色固体(23.7mg,81%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.74(s,1H),9.33(s,1H),9.19(s,1H),8.67(d,J=11.2Hz,2H),8.56(d,J=7.9Hz,1H),7.85(s,
1H),7.63(s,1H),6.82(s,1H),4.01(s,3H).ESI MS m/z=277.0(M+1)
1H),7.63(s,1H),6.82(s,1H),4.01(s,3H).ESI MS m/z=277.0(M+1)
[0580] 实施例2345-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶234
[0581] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应。将产物脱保护，得到The234，为白色固体(经两步61%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),8.53(s,1H),8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.65(t,J=7.9Hz,1H),7.45(d,J=7.2Hz,1H),6.83(d,J=
8.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.63(s,4H),2.94(s,4H);2个质子未见。LC/MS:m/z361.1[M+1][0582] 实施例2352-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙腈
235
8.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.63(s,4H),2.94(s,4H);2个质子未见。LC/MS:m/z361.1[M+1][0582] 实施例2352-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙腈
235
[0583] 步骤1:4-(6-(5-(氰基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0584]
[0585] 在-78℃将0.940mL的1.6M正丁基锂的己烷溶液逐滴加入到0.102mL(1.95mmol)的乙腈在四氢呋喃中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后加入272mg(0.500mmol)的4-{6-[5-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液。将褐色混合物在–50℃搅拌30分钟，然后加入2ml的饱和NH4Cl水溶液。将混合物温热至室温，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩。用乙酸乙酯/庚烷的梯度，经硅胶色谱将残余物纯化，得到44mg(17%)的4-(6-(5-(氰基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。ESI MS m/z504.2(M+1).
[0586] 步骤2:遵循实施例225的操作，将4-(6-(5-(氰基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯脱保护，然后用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC纯化，经两步得到10.4mg(6.5%)的235。ESI MS m/z320.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.34(s,1H),7.62(dd,J=8.4,4.1Hz,1H),7.04(d,J=
7.2Hz,1H),6.98(d,J=9.1Hz,1H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),5.98(s,1H),3.63(s,2H),2.92(s,
2H)
7.2Hz,1H),6.98(d,J=9.1Hz,1H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),5.98(s,1H),3.63(s,2H),2.92(s,
2H)
[0587] 实施例2364-氨基-N-甲基-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺236
[0588] 遵循实施例229的操作，以4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸和甲胺起始进行反应，然后用含有0.1%HCOOH的MeCN/水的梯度，以反相HPLC纯化，经两步得到19mg(24%)的236。ESI MS m/z429.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):13.95(s,1H),9.22(d,J=8.4Hz,2H),8.92(s,1H),8.61(s,1H),8.41(d,J=7.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.13(s,1H),7.72(t,J=
7.9Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.49(s,1H),4.27(d,J=13.0Hz,
2H),3.53(t,J=12.5Hz,2H),2.67(s,3H),2.29(m,2H),1.87–1.73(m,2H).
7.9Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.49(s,1H),4.27(d,J=13.0Hz,
2H),3.53(t,J=12.5Hz,2H),2.67(s,3H),2.29(m,2H),1.87–1.73(m,2H).
[0589] 实施例237(R)-2-(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙胺237和实施例242(S)-2-(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙胺242
[0590] 遵循实施例149的操作，并以3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和外消旋的2-(哌啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，得到237和242，然后用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC纯化，接着SFC分离对映异构体，得到27mg(14%)和23mg(12%)。
[0591] ESI MS m/z400.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.24(d,J=8.8Hz,2H),8.96(s,1H),8.61(s,1H),8.42(d,J=8.2Hz,1H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.47(d,J=7.1Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),4.34(t,J=11.3Hz,2H),3.00(m,2H),2.83–2.76(m,2H),
1.91-1.19(m,5H).
1.91-1.19(m,5H).
[0592] ESI MS m/z400.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.23(d,J=9.3Hz,2H),8.95(s,1H),8.60(s,1H),8.41(d,J=7.9Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.46(d,J=
6.3Hz,1H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),4.30(t,J=10.7Hz,2H),3.02(m,2H),2.75-2.68(m,2H),
1.88-1.17(m,5H)
6.3Hz,1H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),4.30(t,J=10.7Hz,2H),3.02(m,2H),2.75-2.68(m,2H),
1.88-1.17(m,5H)
[0593] 实施例2383-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-2-胺238
[0594] 步骤1:4-(6-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0595]
[0596] 遵循实施例144的操作，使5-溴-3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应，用乙醚研磨，然后经由过滤收集，得到
910mg(80%)的4-(6-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。ESI MS m/z543.2(M+1).
910mg(80%)的4-(6-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。ESI MS m/z543.2(M+1).
[0597] 步骤2:遵循实施例10的Suzuki偶联操作，使5-溴-3-(6-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-胺反应，然后通过实施例229的操作脱保护。将粗化合物用乙醚研磨，然后经由过滤收集，得到117mg(81%)的238。ESIMS m/z373.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):14.25(s,
1H),9.39(s,2H),9.25(s,1H),8.85(s,1H),8.77(s,2H),8.45(d,J=7.4Hz,1H),8.13(d,J=
5.4Hz,1H),7.79(t,J=7.9Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.11(t,1H),7.01(d,J=8.3Hz,
1H),3.91(s,2H),3.28(s,2H)
1H),9.39(s,2H),9.25(s,1H),8.85(s,1H),8.77(s,2H),8.45(d,J=7.4Hz,1H),8.13(d,J=
5.4Hz,1H),7.79(t,J=7.9Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.11(t,1H),7.01(d,J=8.3Hz,
1H),3.91(s,2H),3.28(s,2H)
[0598] 实施例239(1S,3R)-N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己-1,3-二胺239和实施例245(1S,3S)-N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己-1,3-二胺245
[0599] 遵循实施例143的操作，并以3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶及顺式-和反式-环己二胺起始，得到239和245，然后用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC纯化，接着SFC分离对映异构体，得到35mg(29%)ESI MS m/z386.1(M+1),及10mg(8%).ESI MS m/z386.1(M+1).
[0600] 实施例2403-(哌嗪-1-基)-5-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲腈240
[0601] 遵循实施例159的Suzuki偶联操作，使5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和4-(3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应。通过实施例10的Suzuki偶联操作，使化合物与3-吡啶硼酸频哪醇酯反应，然后通过实施例225的操作脱保护。用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC将混合物纯化，经三步得到37mg(19%)的240。ESI MS m/z382.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.41(s,1H),9.23(s,1H),8.68–8.59(m,2H),8.55(d,J=7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.80(s,1H),7.56–7.50(m,1H),7.43(s,1H),3.26–3.23(m,4H),2.87-2.81(m,4H)[0602] 实施例2411-(3-氯-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺241
[0603] 步骤1:5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0604]
[0605] 在氩气下向3-碘-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.3435g,7.3912mmol)在四氢呋喃(50mL,600mmol)中的混合物中加入反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(259.39mg,0.36956mmol)、六甲基二锡(1.6859mL,8.1303mmol)和氯化锂(1.8800g,44.347mmol)。将所得混合物在65℃回流2小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，然后以0-6%甲醇/二氯甲烷洗脱，将残余物在硅胶上纯化，得到5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-
3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为黄色油状物(2.2541g,62.33%)。
3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为黄色油状物(2.2541g,62.33%)。
[0606] 步骤2:3-(5-氯-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0607]
[0608] 在氩气下，在室温，向在压力管中的5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.3490g,2.7571mmol)和6-溴-3-氯-2-氟吡啶(696.23mg,3.3086mmol)在四氢呋喃(10mL,100mmol)中的溶液中加入氯化铯(837.64mg,5.5143mmol)、二氯化钯(II)(24.446mg,0.13786mmol)、碘化亚铜(I)(52.510mg,0.27571mmol)和1.000M的三叔丁基膦的甲苯溶液(275.71uL)。将管密封，然后将混合物在45℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤，将合并的有机层用盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩。以0-100%EtOAc/庚烷洗脱，将残余物在硅胶上纯化，得到3-(5-氯-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为黄色油状物，其随着静置而固化。
[0609] 步骤3:在压力管中装入3-(5-氯-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(103.4mg,0.2268mmol)、4-(N-Boc-氨基)-哌啶(136.24mg,0.6803mmol)、4-甲基吗啉(249.30uL,10mmol)和N-甲基吡咯烷酮(3mL)。将混合物在120℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤3次。将有机层以MgSO4干燥，然后浓缩。以0-100%EtOAc/DCM洗脱，将残余物在硅胶上纯化，得到
1-(3-氯-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。将其溶解在1,4-二噁烷(5mL)中并用
4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(5mL)处理过夜。浓缩混合物，然后通过反相HPLC将残余物纯化，得到241，为灰白色固体(8.7mg,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(d,J=10.3Hz,2H),
8.99(s,1H),8.61(s,1H),8.42(d,J=7.5Hz,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,
1H),7.56(d,J=4.4Hz,1H),3.99(d,J=12.0Hz,2H),3.09(d,J=12.4Hz,3H),1.94(d,J=
11.6Hz,2H),1.56(d,J=11.1Hz,2H).ESI MS m/z=406.1(M+1)
1-(3-氯-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。将其溶解在1,4-二噁烷(5mL)中并用
4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(5mL)处理过夜。浓缩混合物，然后通过反相HPLC将残余物纯化，得到241，为灰白色固体(8.7mg,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(d,J=10.3Hz,2H),
8.99(s,1H),8.61(s,1H),8.42(d,J=7.5Hz,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,
1H),7.56(d,J=4.4Hz,1H),3.99(d,J=12.0Hz,2H),3.09(d,J=12.4Hz,3H),1.94(d,J=
11.6Hz,2H),1.56(d,J=11.1Hz,2H).ESI MS m/z=406.1(M+1)
[0610] 实施例2431-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺243
[0611] 在微波反应瓶中装入来自实施例241的1-(3-氯-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(72.1mg,0.113mmol)、甲基硼酸(34.0mg,0.567mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(9.25mg,0.0113mmol)、1.00M的乙酸钾水溶液(0.17mL,0.17mmol)、1.00M的碳酸钠水溶液(0.17mL,0.17mmol)和乙腈(3mL)。在微波下，将反应混合物在150℃加热3分钟。加入另外5当量的甲基硼酸并在微波下继续在150℃加热3分钟。将相同的操作再重复2次。将混合物浓缩，得到粗的1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，将其溶解在1,4-二噁烷(5mL)中并用4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(5mL)在室温处理过。然后将混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，得到243，为灰白色固体(14.0mg,32%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(d,J=17.9Hz,2H),9.07(s,1H),8.61(s,1H),8.43(d,J=7.8Hz,1H),8.38(s,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=4.6Hz,1H),3.73(d,J=
11.9Hz,2H),3.13(s,1H),3.01(d,J=11.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.02(d,J=12.0Hz,2H),1.68(d,J=11.1Hz,2H).ESI MS m/z=386.2(M+1)
11.9Hz,2H),3.13(s,1H),3.01(d,J=11.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.02(d,J=12.0Hz,2H),1.68(d,J=11.1Hz,2H).ESI MS m/z=386.2(M+1)
[0612] 实施例246(R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺246
[0613] 步骤1:(4R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯
[0614]
[0615] 遵循实施例189的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯反应，得到(4R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯，为固体(90.5%)。LC/MS:m/z607.3[M+1].
[0616] 步骤2:(4R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺
[0617] 在5-mL高压瓶中放入(4R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯
(110.0mg,0.18mmol)、1,4-环己二烯(102μL,1.09mmol)的乙醇溶液(8.3)。加入10%Pd/C(11.0mg)，并用N2将反应混合物真空净化3次。将小瓶密封并将反应混合物在100℃搅拌。2小时后，加入另外的10%Pd/C(11.0mg)和1,4-环己二烯(102μL)。将小瓶再密封并将反应混合物在100℃搅拌14小时。通过硅藻土填料将冷却的反应混合物过滤，并将填料用EtOAc(3x5mL)、MeOH(3x5mL)、DCM(3x5mL)和最后的EtOAc淋洗液(3x5mL)淋洗。将滤液减压浓缩，然后用快速色谱(Si-PPC梯度洗脱，溶剂：0–80%MeOH/EtOAc+1%Et3N)将粗产物纯化，得到(4R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺，为固体(61.1mg,71.3%)。LC/MS:m/z473.3[M+1].[0618] 步骤3:遵循实施例189的操作，将(4R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺脱保护，得到246，为白色固体(52.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(d,J=1.1Hz,1H),8.55(d,J=
1.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.84(s,1H),7.66–7.56(m,1H),7.38(d,J=7.3Hz,1H),6.62(d,J=
8.5Hz,1H),3.97(m,1H),3.91(s,3H),3.86–3.76(m,1H),3.76–3.58(m,3H),2.93(t,1H),
2.14–1.95(m,2H),1.86–1.60(m,3H),1.42(m,1H);2个质子未见。LC/MS:m/z389.2[M+1][0619] 实施例2475-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶247
(110.0mg,0.18mmol)、1,4-环己二烯(102μL,1.09mmol)的乙醇溶液(8.3)。加入10%Pd/C(11.0mg)，并用N2将反应混合物真空净化3次。将小瓶密封并将反应混合物在100℃搅拌。2小时后，加入另外的10%Pd/C(11.0mg)和1,4-环己二烯(102μL)。将小瓶再密封并将反应混合物在100℃搅拌14小时。通过硅藻土填料将冷却的反应混合物过滤，并将填料用EtOAc(3x5mL)、MeOH(3x5mL)、DCM(3x5mL)和最后的EtOAc淋洗液(3x5mL)淋洗。将滤液减压浓缩，然后用快速色谱(Si-PPC梯度洗脱，溶剂：0–80%MeOH/EtOAc+1%Et3N)将粗产物纯化，得到(4R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺，为固体(61.1mg,71.3%)。LC/MS:m/z473.3[M+1].[0618] 步骤3:遵循实施例189的操作，将(4R)-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺脱保护，得到246，为白色固体(52.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(d,J=1.1Hz,1H),8.55(d,J=
1.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.84(s,1H),7.66–7.56(m,1H),7.38(d,J=7.3Hz,1H),6.62(d,J=
8.5Hz,1H),3.97(m,1H),3.91(s,3H),3.86–3.76(m,1H),3.76–3.58(m,3H),2.93(t,1H),
2.14–1.95(m,2H),1.86–1.60(m,3H),1.42(m,1H);2个质子未见。LC/MS:m/z389.2[M+1][0619] 实施例2475-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶247
[0620] 步骤1:4-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
[0621]
[0622] 在高压瓶中放入3-(6-氯吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶((84.1mg,0.21mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(197.5mg,0.64mmol)、碳酸铯(346.979mg,1.06494mmol)，以及与二氯甲烷络合(1:1)的[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(17.4mg,0.021mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)。使氮气通过混合物15分钟，然后将容器密封。在N2下将反应混合物在90℃搅拌4天，冷却至RT，然后用EtOAc稀释。通过硅藻土填料将反应混合物过滤。将有机层用水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中蒸发。用快速色谱(Si-PPC梯度洗脱，溶剂：0–20%甲醇/乙酸乙酯)和反相HPLC纯化将粗产物纯化，得到4-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，为油状物(40.4mg,
35.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.72(s,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.98(s,
1H),7.93(s,1H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),6.79(s,1H),5.87(dd,J=
8.5,2.0Hz,1H),4.23(d,J=2.6Hz,2H),4.07–3.96(m,1H),3.98(s,3H),3.85–3.72(m,3H),
2.87(s,2H),2.66–2.52(m,1H),2.17(d,J=9.2Hz,2H),1.90–1.67(m,3H),1.52(s,9H).LC/MS:m/z542.4[M+1].
35.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.72(s,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.98(s,
1H),7.93(s,1H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),6.79(s,1H),5.87(dd,J=
8.5,2.0Hz,1H),4.23(d,J=2.6Hz,2H),4.07–3.96(m,1H),3.98(s,3H),3.85–3.72(m,3H),
2.87(s,2H),2.66–2.52(m,1H),2.17(d,J=9.2Hz,2H),1.90–1.67(m,3H),1.52(s,9H).LC/MS:m/z542.4[M+1].
[0623] 步骤2:4-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0624]
[0625] 在微波瓶中放入4-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(40.0mg,0.074mmol)、1,4-环己二烯(69μL,0.74mmol)和乙醇(3.000mL)。加入钯(4.0mg,0.04mmol;
10%Pd/C)，然后用N2将反应混合物真空净化3次，以N2结束。将瓶封盖，然后将反应混合物在
120℃经微波辐照60分钟。加入另外的10%钯/C(4.0mg)和环己二烯(69μL)，然后将反应混合物在120℃再经微波辐照60分钟。重复该过程(2x)直至通过LC/MS检测不到起始物质。通过硅藻土填料将反应混合物过滤。将填料用乙酸乙酯(3x5mL)、MeOH(3x5mL)、DCM(3x5mL)和最后的EtOAc淋洗液(3x5mL)淋洗。将合并的滤液减压浓缩，然后在高真空抽干，得到4-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(27.7mg,69.0%)。LC/MS:m/z544.4[M+1].
10%Pd/C)，然后用N2将反应混合物真空净化3次，以N2结束。将瓶封盖，然后将反应混合物在
120℃经微波辐照60分钟。加入另外的10%钯/C(4.0mg)和环己二烯(69μL)，然后将反应混合物在120℃再经微波辐照60分钟。重复该过程(2x)直至通过LC/MS检测不到起始物质。通过硅藻土填料将反应混合物过滤。将填料用乙酸乙酯(3x5mL)、MeOH(3x5mL)、DCM(3x5mL)和最后的EtOAc淋洗液(3x5mL)淋洗。将合并的滤液减压浓缩，然后在高真空抽干，得到4-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(27.7mg,69.0%)。LC/MS:m/z544.4[M+1].
[0626] 步骤3:遵循实施例189的操作，将4-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯脱保护，得到247，为固体(45.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(d,J=1.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.37(s,
2H),8.22(s,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.87(t,J=7.8Hz,1H),7.31(d,J=
7.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.36(宽单峰,1H),3.33(宽单峰,1H),3.10(t,1H),2.97(t,2H),
2.11(d,2H),2.03(m,2H).LC/MS:m/z360.1[M+1]
2H),8.22(s,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.87(t,J=7.8Hz,1H),7.31(d,J=
7.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.36(宽单峰,1H),3.33(宽单峰,1H),3.10(t,1H),2.97(t,2H),
2.11(d,2H),2.03(m,2H).LC/MS:m/z360.1[M+1]
[0627] 实施例248(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺248
[0628] 向(4S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯(0.100g,0.166mmol)中加入2.0M氯化氢的水溶液(10.0mL)。将反应混合物在100℃搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后进行HPLC纯化，得到248(6.9mg,11%产率)。ESI MS m/z=386.1(M+1).1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.22(s,1H),9.19(s,1H),8.95(s,1H),8.59(d,J=4.3Hz,1H),8.38(d,J=7.6Hz,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),3.80-
3.70(m,2H),3.60-3.55(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.86-1.56(m,3H),
1.40(m,1H)
3.70(m,2H),3.60-3.55(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.86-1.56(m,3H),
1.40(m,1H)
[0629] 实施例249(R)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺249
[0630] 将含有3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.075g,0.20mmol)和(R)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯(0.298g,1.20mmol)的二甲基亚砜(1.20mL)溶液在95℃加热18小时。将反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将粗产物在高真空干燥过夜，得到(4R)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯，在-10℃将其溶解在二氯甲烷(2.56mL)中，然后缓慢用1.00M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.600mL)处理。将反应混合物在RT搅拌7小时。
将反应混合物浓缩。将粗产物稀释到水中并用EtOAc洗涤。将水层碱化至pH11，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将粗产物进行rHPLC，得到249(21mg,
27%产率)。ESI MS m/z=386.1(M+1).1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.21(d,J=12.7Hz,2H),8.96(s,1H),8.59(d,J=3.8Hz,1H),8.38(d,J=7.6Hz,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.58–7.51(m,
1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),4.00-3.78(m,2H),3.76–3.57(m,2H),
2.89(s,1H),2.00(d,J=30.7Hz,2H),1.85–1.55(m,3H),1.44–1.31(m,1H)
将反应混合物浓缩。将粗产物稀释到水中并用EtOAc洗涤。将水层碱化至pH11，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将粗产物进行rHPLC，得到249(21mg,
27%产率)。ESI MS m/z=386.1(M+1).1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.21(d,J=12.7Hz,2H),8.96(s,1H),8.59(d,J=3.8Hz,1H),8.38(d,J=7.6Hz,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.58–7.51(m,
1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),4.00-3.78(m,2H),3.76–3.57(m,2H),
2.89(s,1H),2.00(d,J=30.7Hz,2H),1.85–1.55(m,3H),1.44–1.31(m,1H)
[0631] 实施例2502-甲基-1-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇250
[0632] 遵循实施例172中的操作，使2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇和3-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶反应，然后脱保护，得到250，为白色固体(经两步40.7%)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.39(s,1H),8.97(s,1H),8.39(s,1H),8.30(s,1H),8.16(d,J=10.2Hz,2H),8.10(s,1H),4.78(s,1H),4.13(s,2H),3.90(s,3H),1.13(s,6H).LC/MS:m/z338.1[M+1]
[0633] 实施例251(1s,4s)-N1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己-1,4-二胺251
[0634] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(1s,4s)-4-氨基环己基氨基甲酸1
叔丁酯反应。将产物脱保护，然后纯化，得到251，为白色固体(经两步41.4%)。H NMR(500MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.59(s,1H),8.13(s,1H),7.87(s,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),
7.29(d,J=7.0Hz,1H),6.55(dd,J=14.4,7.8Hz,2H),4.12(s,1H),3.90(s,3H),3.42(s,1H),
2.87(s,1H),1.99–1.39(m,9H);1个质子未见。LC/MS:m/z389.2[M+1]
叔丁酯反应。将产物脱保护，然后纯化，得到251，为白色固体(经两步41.4%)。H NMR(500MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.59(s,1H),8.13(s,1H),7.87(s,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),
7.29(d,J=7.0Hz,1H),6.55(dd,J=14.4,7.8Hz,2H),4.12(s,1H),3.90(s,3H),3.42(s,1H),
2.87(s,1H),1.99–1.39(m,9H);1个质子未见。LC/MS:m/z389.2[M+1]
[0635] 实施例2525-(吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶252
[0636] 向5-(吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.120g,0.236mmol)在二氯甲烷(3.030mL,47.28mmol)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(0.151mL,0.946mmol)和三氟乙酸(3.642mL,47.28mmol)。将混合物在RT搅拌3小时。将反应混合物浓缩。将在DMF中的粗品进行HPLC纯化，得到252(22.4mg,35.7%产率)。ESI MS m/z=
266.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),9.30(d,J=1.8Hz,1H),8.90(d,J=0.9Hz,
1H),8.53(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.50–8.42(m,1H),8.32(s,1H),7.47(dd,J=7.9,4.7Hz,
1H),3.63(t,J=6.5Hz,4H),1.99(t,J=6.5Hz,4H)
266.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),9.30(d,J=1.8Hz,1H),8.90(d,J=0.9Hz,
1H),8.53(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.50–8.42(m,1H),8.32(s,1H),7.47(dd,J=7.9,4.7Hz,
1H),3.63(t,J=6.5Hz,4H),1.99(t,J=6.5Hz,4H)
[0637] 实施例2532-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙酰胺253
[0638] 步骤1:2-(3-(6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)丙二酸二乙酯
[0639]
[0640] 将218mg(0.40mmol)的4-{6-[5-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、1.22mL(8.02mmol)的丙二酸二乙酯、76mg(0.40mmol)的碘化亚铜(I)、654mg(2.006mmol)的碳酸铯和99mg(0.80mmol)的吡啶-2-甲酸在4.0ml的1,4-二噁烷中的混合脱气，然后在100℃加热24小时。将混合物过滤，然后在真空中浓缩滤液。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机萃取物先后用饱和的NaHCO3水溶液、5%柠檬酸水溶液、水、盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩。用乙酸乙酯/庚烷的梯度，经硅胶色谱将残余物纯化，得到117mg(47%)的2-(3-(6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)丙二酸二乙酯。ESI MS m/z623.3(M+1).
[0641] 步骤2:2-(3-(6-(4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙酸
[0642]
[0643] 将2-(3-(6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)丙二酸二乙酯(117mg(0.188mmol)和0.5ml的1M的LiOH水溶液在6ml的甲醇/THF混合物(2:1)中的混合物在60℃加热1小时。用1N HCl水溶液将混合物酸化至pH<1，然后搅拌20分钟。将混合物浓缩，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。通过小心加入饱和的碳酸氢钠水溶液将混合物的pH调节至4。将有机萃取物用盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩，经两步得到2-(3-(6-(4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙酸(68mg,32%)。ESI MS m/z523.4(M+1).
[0644] 步骤3:遵循实施例229的操作，将2-(3-(6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙酸转化成酰胺，按照实施例225将其脱保护。用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC将产物纯化，经两步得到7.3mg(5.4%)的253。ESI MS m/z338.1(M+1).1H NMR(500MHz,DMSO):13.70(s,1H),8.97(s,1H),8.33(s,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),6.96(s,
1H),6.80(d,J=8.3Hz,1H),3.70(s,2H),3.54(s,4H),2.87(s,4H)
1H),6.80(d,J=8.3Hz,1H),3.70(s,2H),3.54(s,4H),2.87(s,4H)
[0645] 实施例2541-甲基-3-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮254
[0646] 将1-甲基-3-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮(0.140g,0.371mmol)在4.00M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(3.00mL)和1,4-二噁烷(3.00mL,38.4mmol)中的溶液在RT搅拌18小时。将反应混合物浓缩。将粗产物进行
1
HPLC，得到254(16.9mg,15.4%产率)。ESIMS m/z=295.1(M+1).H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),9.04(s,1H),8.82(s,1H),8.56(d,J=4.3Hz,1H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.50(dd,J=
7.9,4.7Hz,1H),4.01–3.93(m,2H),3.64–3.53(m,2H),2.86(s,3H)
1
HPLC，得到254(16.9mg,15.4%产率)。ESIMS m/z=295.1(M+1).H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),9.04(s,1H),8.82(s,1H),8.56(d,J=4.3Hz,1H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.50(dd,J=
7.9,4.7Hz,1H),4.01–3.93(m,2H),3.64–3.53(m,2H),2.86(s,3H)
[0647] 实施例2553-(5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶255
[0648] 遵循实施例241中所描述的操作并以1-甲基哌嗪起始，经两步得到255，为灰白色固体(11.0mg,29%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.30–9.20(m,2H),8.97(s,1H),8.61(d,J=4.7Hz,1H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.56(dd,J=
8.0,4.7Hz,1H),3.54(s,4H),2.58(s,4H),2.29(s,3H);ESI MS m/z=406.1(M+1)
8.0,4.7Hz,1H),3.54(s,4H),2.58(s,4H),2.29(s,3H);ESI MS m/z=406.1(M+1)
[0649] 实施例2563,5-二(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶256
[0650] 将在4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(5mL)和甲醇(5mL,100mmol)中的3-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(67.6mg,0.189mmol)在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，得到
256，为灰白色固体(20.8mg,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.04(s,1H),9.50(s,1H),9.19(d,J=0.9Hz,1H),8.84(d,J=4.4Hz,1H),8.72(d,J=4.0Hz,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.95(qd,J=7.6,1.7Hz,2H),7.46–7.38(m,2H);ESI MS m/z=274.1(M+1)[0651] 实施例2573-(5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶257
256，为灰白色固体(20.8mg,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.04(s,1H),9.50(s,1H),9.19(d,J=0.9Hz,1H),8.84(d,J=4.4Hz,1H),8.72(d,J=4.0Hz,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.95(qd,J=7.6,1.7Hz,2H),7.46–7.38(m,2H);ESI MS m/z=274.1(M+1)[0651] 实施例2573-(5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶257
[0652] 遵循实施例241中所描述的操作并以1-甲基哌嗪起始，经两步得到257，为灰白色固体(6.8mg,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),9.21(s,1H),9.07(s,1H),8.61(d,J=4.6Hz,1H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.56(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),2.60(s,4H),2.31(d,J=3.7Hz,6H);ESI MS m/z=386.2(M+
1)
1)
[0653] 实施例2581-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮258[0654] 遵循实施例254的操作，将1-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮转化为258。ESI MS m/z=280.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(d,J=1.9Hz,1H),9.09(d,J=1.0Hz,1H),8.66(d,J=1.0Hz,1H),8.57(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.37–8.31(m,1H),7.51(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),4.02(t,J=7.1Hz,2H),2.60(t,J=8.0Hz,2H),2.27–2.15(m,2H)
[0655] 实施例2591-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1H-吡咯-2(5H)-酮259
[0656] 步骤1:4-(3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)呋喃-2(5H)-酮
[0657]
[0658] 将5-溴-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(400.0mg,1.12mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(79.0mg,0.11mmol)和无水甲苯(8.0mL)装入高压反应容器。加入三丁基甲锡烷基-5H-呋喃-2-酮(437.5mg,1.17mmol)，然后将反应混合物真空净化并用氮气回填(3X)。将容器密封，然后将反应混合物在110℃搅拌3天。将反应混合物冷却至RT，然后缓慢倾入饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)中。将所得混合物用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩。用快速柱色谱(Si-PPC梯度洗脱，溶剂：0–100%乙酸乙酯/庚烷)将粗产物纯化，得到4-(3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-
2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)呋喃-2(5H)-酮，为白色固体(130.0mg,32.2%)。LC/MS:m/z362.3[M+1].
2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)呋喃-2(5H)-酮，为白色固体(130.0mg,32.2%)。LC/MS:m/z362.3[M+1].
[0659] 步骤2:1-甲基-5-(甲基氨基)-4-(3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-2-酮
[0660]
[0661] 将4-(3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)呋喃-2(5H)-酮(120.0mg,0.33mmol)和2M甲胺的甲醇溶液(10mL)装入高压反应容器。将容器密封，然后将非均质的反应混合物在90℃搅拌17小时。将反应混合物冷却至RT。将挥发性溶剂在真空中蒸发，得到油状物。将油状物吸收在1:1v/v DCM–乙醚(约10mL)中。缓慢加入庚烷直至橙色固体析出，然后将析出物滤掉。将滤液在真空中蒸发，然后在高真空泵上干燥，得到1-甲基-5-(甲基氨基)-4-(3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-2-酮(104.8mg,77.8%)，为泡沫状物。1H NMR1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(d,J=
8.2Hz,1H),7.94(d,J=7.6Hz,2H),7.75(s,1H),7.52(t,J=7.5Hz,2H),7.43(t,J=7.3Hz,
1H),5.90–5.83(m,1H),4.66(dd,J=5.4,2.0Hz,1H),4.09–4.01(m,1H),3.87–3.76(m,1H),
3.59–3.52(m,1H),2.88(s,3H),2.64–2.52(m,1H),2.40(s,3H),2.20(d,J=14.8Hz,2H),
1.91–1.68(m,6H).LC/MS:m/z406.3[M+1].
8.2Hz,1H),7.94(d,J=7.6Hz,2H),7.75(s,1H),7.52(t,J=7.5Hz,2H),7.43(t,J=7.3Hz,
1H),5.90–5.83(m,1H),4.66(dd,J=5.4,2.0Hz,1H),4.09–4.01(m,1H),3.87–3.76(m,1H),
3.59–3.52(m,1H),2.88(s,3H),2.64–2.52(m,1H),2.40(s,3H),2.20(d,J=14.8Hz,2H),
1.91–1.68(m,6H).LC/MS:m/z406.3[M+1].
[0662] 步骤3:将在封口的高压管中的1-甲基-5-(甲基氨基)-4-(3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-2-酮(34.3mg,0.084mmol)和三氟乙酸(3mL)的混合物在105℃搅拌3天。将反应混合物冷却至RT，然后经旋转蒸发仪除去三氟乙酸。将所得油状物用乙酸乙酯(30mL)稀释。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2x)、水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，然后真空蒸发。通过反相HPLC将粗产物纯化，得到259，为白色固体(4.0mg,16.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.11(d,J=7.5Hz,2H),7.56(t,J=7.6Hz,2H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),6.82(s,1H),6.68(s,1H),4.61(s,2H),
2.99(s,3H).LC/MS:m/z291.0[M+1]
2.99(s,3H).LC/MS:m/z291.0[M+1]
[0663] 实施例2601-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)哌啶-2-酮260[0664] 遵循实施例254的操作，将1-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)哌啶-2-酮转化为260。ESI MS m/z=294.1(M+1)
[0665] 实施例2613-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶261
[0666] 遵循实施例271的操作，并以来自实施例279的3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶起始，经两步得到261，为黄色固体(20mg,32%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22(s,2H),8.97(s,1H),8.60(s,
1H),8.38(d,1H,J=6,4Hz),7.67-7.64(t,1H,J=6,4Hz),7.57-7.54(m,1H),7.45(d,1H,J=6,
4Hz),6.87(d,1H,J=6,8Hz),3.73(s,4H),1.69(s,6H).ESI MS m/z=356.4(M+1)
1H),8.38(d,1H,J=6,4Hz),7.67-7.64(t,1H,J=6,4Hz),7.57-7.54(m,1H),7.45(d,1H,J=6,
4Hz),6.87(d,1H,J=6,8Hz),3.73(s,4H),1.69(s,6H).ESI MS m/z=356.4(M+1)
[0667] 实施例2621-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇262
[0668] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和哌啶-3-醇反应。将产物脱保护，然1
后纯化，得到262，为白色固体(经两步62.8%)。H NMRδ13.68(宽单峰,1H),9.03(s,1H),
8.60(s,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.67–7.58(m,1H),7.42(d,J=7.4Hz,1H),6.83(d,J=
8.5Hz,1H),5.04(d,J=5.1Hz,1H),4.59–4.49(m,1H),4.08(d,J=13.1Hz,1H),3.89(s,3H),
3.65(dt,J=14.0,4.8Hz,1H),3.05(dd,J=17.1,6.8Hz,1H),2.91(dd,J=12.4,9.4Hz,1H),
2.07–1.97(m,1H),1.91–1.78(m,1H),1.65–1.42(m,2H).LC/MS:m/z376.1[M+1]
后纯化，得到262，为白色固体(经两步62.8%)。H NMRδ13.68(宽单峰,1H),9.03(s,1H),
8.60(s,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.67–7.58(m,1H),7.42(d,J=7.4Hz,1H),6.83(d,J=
8.5Hz,1H),5.04(d,J=5.1Hz,1H),4.59–4.49(m,1H),4.08(d,J=13.1Hz,1H),3.89(s,3H),
3.65(dt,J=14.0,4.8Hz,1H),3.05(dd,J=17.1,6.8Hz,1H),2.91(dd,J=12.4,9.4Hz,1H),
2.07–1.97(m,1H),1.91–1.78(m,1H),1.65–1.42(m,2H).LC/MS:m/z376.1[M+1]
[0669] 实施例2631-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-2-酮263[0670] 在高压容器中放入1-甲基-5-(甲基氨基)-4-(3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-2-酮259(70.0mg,0.17mmol)和三氟乙酸(5mL)。将容器密封，然后将反应混合物在105℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至RT，然后加入三乙基甲硅烷(0.50mL)。再将容器密封，然后将反应混合物在75℃搅拌。2小时后，在RT再加入三乙基甲硅烷(0.5mL)，然后将反应混合物在密封容器中在95℃搅拌17小时。将挥发性的溶剂在真空中蒸发。将所得粗油状物溶解在DMF(2mL)中。将黑色不溶性物质过滤并用甲醇(2x2mL)充分淋洗。将合并的滤液在真空中蒸发，然后通过反相HPLC将粗产物纯化，得到263，为白色固体(12.7mg,25.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.37(宽单峰,1H),9.08(s,1H),8.04(d,J=
7.4Hz,2H),7.98(s,1H),7.54(t,J=7.6Hz,2H),7.44(d,J=7.4Hz,1H),3.98–3.85(m,1H),
3.75(t,J=9.0Hz,1H),3.53(dd,J=9.3,7.2Hz,1H),2.78(s,3H),2.66(dd,J=8.8,2.9Hz,
2H).LC/MS:m/z293.1[M+1]
7.4Hz,2H),7.98(s,1H),7.54(t,J=7.6Hz,2H),7.44(d,J=7.4Hz,1H),3.98–3.85(m,1H),
3.75(t,J=9.0Hz,1H),3.53(dd,J=9.3,7.2Hz,1H),2.78(s,3H),2.66(dd,J=8.8,2.9Hz,
2H).LC/MS:m/z293.1[M+1]
[0671] 实施例264(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(哌啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶264
[0672] 步骤1:(3R)-3-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0673]
[0674] 向(R)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(61.2mg,0.30mmol)的无水DMF溶液(3mL)中加入氢化钠(40.5mg,1.01mmol,60%在矿物油中)，然后在N2下将反应混合物在60℃搅拌1小时。然后加入3-(6-氯吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(40.0mg,0.10mmol)在无水DMF(约1.0mL)中的溶液，并在N2下将反应混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中干燥。用快速色谱(Si-PPC梯度洗脱，溶剂：0–60%MeOH/EA)将粗产物纯化，得到(3R)-3-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为泡沫状物(15.8mg,27.9%)。LC/MS:m/z560.4[M+1].
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为泡沫状物(15.8mg,27.9%)。LC/MS:m/z560.4[M+1].
[0675] 步骤2:遵循实施例189中的操作，将(3R)-3-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯脱保护，得到264，为固体(19.1%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.98(s,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.90–7.80(m,2H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),5.68(s,1H),3.99(s,3H),3.54(dd,J=13.0,3.9Hz,1H),3.48-3.42(m,1H),3.29-3.22(m,1H),3.20–3.09(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.19–2.06(m,2H),1.89–1.77(m,1H);1个质子未见。LC/MS:m/z376.1[M+1]
[0676] 实施例265(S)-1-(3-氯-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺265
[0677] 遵循实施例241中所描述的操作并以(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯起始，经两步得到265，为灰白色固体(8.4mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),9.23(s,1H),9.03(s,1H),8.60(d,J=4.4Hz,1H),8.49–8.42(m,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=
8.1Hz,1H),7.53(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),6.62(s,1H),3.90(dd,J=33.6,11.5Hz,2H),2.91(dd,J=13.2,7.5Hz,2H),2.85–2.75(m,1H),1.96(d,J=12.4Hz,1H),1.83(s,1H),1.74(d,J=
9.8Hz,2H),1.36–1.24(m,1H);ESI MS m/z=406.2(M+1)
8.1Hz,1H),7.53(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),6.62(s,1H),3.90(dd,J=33.6,11.5Hz,2H),2.91(dd,J=13.2,7.5Hz,2H),2.85–2.75(m,1H),1.96(d,J=12.4Hz,1H),1.83(s,1H),1.74(d,J=
9.8Hz,2H),1.36–1.24(m,1H);ESI MS m/z=406.2(M+1)
[0678] 实施例266(R)-1-(3-氯-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺266
[0679] 遵循实施例241中所描述的操作并以(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯起始，经两步得到266，为灰白色固体(55.1mg,58%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(d,J=2.1Hz,1H),9.22(s,1H),9.03(s,1H),8.59(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.48–8.43(m,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),3.94(d,J=9.1Hz,1H),3.87(d,J=
12.1Hz,1H),2.88(dd,J=17.0,6.1Hz,2H),2.82–2.73(m,1H),1.95(d,J=12.7Hz,1H),1.89–
1.72(m,2H),1.31–1.22(m,1H);ESI MS m/z=406.2(M+1)
12.1Hz,1H),2.88(dd,J=17.0,6.1Hz,2H),2.82–2.73(m,1H),1.95(d,J=12.7Hz,1H),1.89–
1.72(m,2H),1.31–1.22(m,1H);ESI MS m/z=406.2(M+1)
[0680] 实施例2674-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉267
[0681] 遵循实施例271中的操作，并以3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶起始，经两步得到267，为黄色固体(20mg,32%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),9.22(s,1H),8.93(s,1H),8.60-9.59(m,1H),8.39-8.37(m,1H),7.74-7.71(t,1H),7.57-7.54(m,2H),6.91(d,1H,J=6,8Hz),3.83-
3.80(m,4H),3.67-3.65(m,4H).ESI MS m/z=358.4(M+1)
3.80(m,4H),3.67-3.65(m,4H).ESI MS m/z=358.4(M+1)
[0682] 实施例268(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺268
[0683] 遵循实施例271的操作，并以3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶起始，经两步得到268，为黄色固体(58mg,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.29(s,1H),9.23(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.44(d,J=6.0,1H),7.69(t,J=6.4,1H),7.59-7.57(m,1H),7.49(d,J=5.6,1H),6.54(d,J=6.4,1H)，
3.98(s,1H),3.88-3.68(m,4H),2.40-2.35(m,1H),2.17-2.13(m,1H).ESI MS m/z=358.1(M+1)
3.98(s,1H),3.88-3.68(m,4H),2.40-2.35(m,1H),2.17-2.13(m,1H).ESI MS m/z=358.1(M+1)
[0684] 实施例269(S)-(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲胺269
[0685] 遵循实施例271的操作，并以(S)-吡咯烷-3-基甲胺起始，经三步得到269，为黄色固体(30mg,35%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.27(s,1H),9.20(s,1H),9.13(s,1H),8.59(s,1H),8.43-8.41(m,1H),7.64-7.61(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.42-7.40(m,1H),6.46-6.45(d,j=6.4,1H),3.81-3.80(m,2H),3.65-3.64(m,2H),3.14-3.13(m,2H),2.18-2.13(m,2H),
1.83-1.81(m,2H),1.22(s,1H).ESI MS m/z=374(M+1)
1.83-1.81(m,2H),1.22(s,1H).ESI MS m/z=374(M+1)
[0686] 实施例270(R)-(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲胺270
[0687] 遵循实施例271的操作，并以(R)-吡咯烷-3-基甲胺起始，经三步得到270，为黄色固体(34mg,36%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.28(s,1H),9.21(s,1H),9.15(s,1H),8.60(s,1H),8.42-8.41(m,1H),7.63-7.60(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.42-7.40(m,1H),6.46-6.45(d,j=6.4,1H),3.81-3.80(m,2H),3.65-3.64(m,2H),3.14-3.13(m,2H),2.19-2.17(m,2H),
1.82-1.78(m,2H),1.24(s,1H).ESI MS m/z=374(M+1)
1.82-1.78(m,2H),1.24(s,1H).ESI MS m/z=374(M+1)
[0688] 实施例271(R)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇271
[0689] 步骤1:3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0690]
[0691] 向3-碘-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(GCP-P3-205-1)(200mg,0.44mmol)和2-氟-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶(206mg,
0.53mmol)在3mL DMF的混合物中加入TEA(1mL)、LiCl(56mg,1.32mmol)和CuI(84mg,
0.44mmol)以及Pd(PPh3)4(254mg,0.22mmol)。在微波辐照下，将反应混合物在120℃加热1小时，并通过LCMS监测反应。一旦完成，将反应混合物用100mL EtOAc萃取，用50mL盐水洗涤，然后干燥。蒸馏掉溶剂，然后以5%-30%乙酸乙酯/庚烷洗脱，经快速色谱将粗物质纯化，得到
3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为黄色固体(148mg,80%)。ESI MS m/z=421.1(M+1).
0.53mmol)在3mL DMF的混合物中加入TEA(1mL)、LiCl(56mg,1.32mmol)和CuI(84mg,
0.44mmol)以及Pd(PPh3)4(254mg,0.22mmol)。在微波辐照下，将反应混合物在120℃加热1小时，并通过LCMS监测反应。一旦完成，将反应混合物用100mL EtOAc萃取，用50mL盐水洗涤，然后干燥。蒸馏掉溶剂，然后以5%-30%乙酸乙酯/庚烷洗脱，经快速色谱将粗物质纯化，得到
3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为黄色固体(148mg,80%)。ESI MS m/z=421.1(M+1).
[0692] 步骤2:(R)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇
[0693]
[0694] 向3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(200mg,0.5mmol)和(R)-哌啶-3-醇(100mg,1.0mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中加入DIPEA5mL。将反应混合物在120℃加热15小时，并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，将溶剂蒸馏掉，然后以5%-30%庚烷/乙酸乙酯洗脱，经快速色谱将粗物质纯化，得到(R)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇，为黄色油状物(163mg,65%)。ESI MS m/z=502.2(M+
1).
1).
[0695] 步骤3:向(R)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇(60mg,0.12mmol)在二噁烷5mL的溶液中加入10%HCl(1mL)。将反应混合物在70℃加热2小时，并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，将溶剂蒸馏掉，然后以40%-80%MeOH/0.1%NH4OH水溶液洗脱，经反相制备型-HPLC将粗物质纯化，得到271，为黄色固体(20mg,45%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34-9.28(m,1H),9.21(s,1H),8.62-8.58(m,1H),8.45(d,J=6,1H),7.67–7.64(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.45-
7.44(m,1H),6.87-6.85(m,1H),4.96(s,1H),4.36-4.34(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.63(s,
1H),3.16-3.12(m,1H),3.01-2.97(m,1H),1.99-1.97(m,1H),1.85-1.83(m,1H),1.60-1.56(m,1H),1.52-1.45(m,1H).ESI MS m/z=373.7(M+1)
7.44(m,1H),6.87-6.85(m,1H),4.96(s,1H),4.36-4.34(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.63(s,
1H),3.16-3.12(m,1H),3.01-2.97(m,1H),1.99-1.97(m,1H),1.85-1.83(m,1H),1.60-1.56(m,1H),1.52-1.45(m,1H).ESI MS m/z=373.7(M+1)
[0696] 实施例2721-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇272
[0697] 遵循实施例271的操作，并以3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶起始，经两步得到272，为黄色固体(20mg,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22-9.20(m,2H),8.94(s,1H),8.60-8.59(m,1H),8.39-8.38(m,1H),7.67–7.64(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.47-7.44(m,1H),6.90-6.89(m,1H),4.77-
4.76(m,1H),4.22-4.19(m,2H),3.80-3.79(m,1H),3.42-3.39(m,1H),1.91-1.89(m,2H),
1.51-1.49(m,2H).ESI MS m/z=373.7(M+1)
4.76(m,1H),4.22-4.19(m,2H),3.80-3.79(m,1H),3.42-3.39(m,1H),1.91-1.89(m,2H),
1.51-1.49(m,2H).ESI MS m/z=373.7(M+1)
[0698] 实施例2733-(6-(4,4'-联哌啶-1-基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶273
[0699] 遵循实施例143的操作，并以3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和4,4'-联哌啶起始，经两步得到273，然后用含有0.1%HCOOH的MeCN/水的梯度，经反相HPLC纯化，经两步得到25mg(20%)。ESI MS m/z440.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.23(s,1H),8.97(s,1H),8.61(s,1H),8.39(s,1H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),4.54(d,J=11.1Hz,
2H),2.97(s,2H),2.66(s,2H),1.88–1.71(m,4H),1.46(s,1H),1.31(s,5H)
2H),2.97(s,2H),2.66(s,2H),1.88–1.71(m,4H),1.46(s,1H),1.31(s,5H)
[0700] 实施例2743-(6-氟-5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶274
[0701] 将3-(5-氯-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(387.1mg,0.8489mmol)、甲基硼酸(254.1mg,4.245mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(69.3mg,0.085mmol)、1.00M的乙酸钾水溶液(1.27mL,1.27mmol)、1.00M的碳酸钠水溶液(1.27mL,1.27mmol)和乙腈(10mL)装入微波反应瓶。在微波下，将反应混合物在150℃加热5分钟。加入另外5当量的甲基硼酸，然后在微波下继续在150℃加热3分钟。将相同的操作再重复一次。将混合物浓缩，然后以0-100%EtOAc/庚烷洗脱，将残余物在硅胶上纯化，得到3-(6-氟-5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(311.7mg,84%)。
[0702] 将3-(6-氟-5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶溶解在三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)中。向溶液中加入三氟甲磺酸(104.2uL,1.18mmol)和三乙基甲硅烷(18.1uL,1.18mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并经反相HPLC将残余物纯化，得到274，为灰白色固体(7.8mg,11%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.29–9.21(m,2H),8.81(s,1H),8.62(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.42(dt,J=8.0,1.9Hz,1H),8.06(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.01–7.95(m,1H),
7.55(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),2.34(s,3H);ESI MS m/z=306.1(M+1)
7.55(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),2.34(s,3H);ESI MS m/z=306.1(M+1)
[0703] 实施例2753-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶275[0704] 步骤1:5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0705]
[0706] 向3-碘-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(200mg,0.44mmol)和1,1,1,2,2,2-六甲基二甲锡烷(159mg,0.48mmol)在10mL THF中的混合物中加入LiCl(112mg,2.64mmol)和Pd(PPh3)Cl2(16mg,0.02mmol)。在氩气下，将反应混合物在80℃加热1小时，并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，将混合物蒸发至干。
以CH2Cl2/CH3OH(9:1)洗脱，经快速色谱将残余物纯化，得到5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为澄清油状物(188mg,87%)。ESI MS m/z=490.1(M+1).
以CH2Cl2/CH3OH(9:1)洗脱，经快速色谱将残余物纯化，得到5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为澄清油状物(188mg,87%)。ESI MS m/z=490.1(M+1).
[0707] 步骤2:3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0708]
[0709] 向5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(250mg,0.51mmol)和2-溴-5-甲基吡啶(87mg,0.51mmol)在DMF10mL的混合物中加入TEA(10mL)、LiCl(64mg,1.53mmol)、CuI(97mg,0.51mmol)和Pd(PPh3)4(294mg,0.25mmol)。在微波辐照下，将反应混合物在120℃加热1小时，并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，将混合物用100mL EtOAc萃取，用50mL盐水洗涤，然后干燥。将溶剂蒸馏掉，然后以33%-66%乙酸乙酯/庚烷洗脱，经快速色谱将粗物质纯化，得到3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为澄清的油状物(115mg,54%)。ESI MS m/z=417.2(M+1).
[0710] 步骤3:向3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(110mg,0.26mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入10%HCl(2mL)。将反应混合物在80℃加热2小时，并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，将溶剂蒸馏掉，然后以40%-80%CH3CN/0.1%NH4OH水溶液洗脱，经反相制备型-HPLC将粗物质纯化，得到275，为粉红色固体(32mg,42%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.28(s,1H),9.23(s,1H),9.21(s,1H),8.93(s,1H),8.65-8.60(m,2H),
8.44–8.43(m,1H),8.11(d,1H,J=6,4Hz),7.77(d,1H,J=6,8Hz),7.55-7.53(m,1H),3.32(s,
3H).ESI MS m/z=287.3(M+1)
8.44–8.43(m,1H),8.11(d,1H,J=6,4Hz),7.77(d,1H,J=6,8Hz),7.55-7.53(m,1H),3.32(s,
3H).ESI MS m/z=287.3(M+1)
[0711] 实施例276(R)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺276
[0712] 遵循实施例271中的操作，经两步将3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶转化为276，为黄色固体(24mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO&H2O)δ9.13(d,J=8.0,1H),9.01(s,1H),8.55(s,1H),8.36(d,J=
6.0,1H),7.60-7.54(m,2H),7.35(d,J=5.6,1H),6.42(d,J=6.8,1H),3.72-3.53(m,4H),
3.27(s,1H),2.19(s,1H),1.83(s,1H).ESI MS m/z=358.1(M+1)
6.0,1H),7.60-7.54(m,2H),7.35(d,J=5.6,1H),6.42(d,J=6.8,1H),3.72-3.53(m,4H),
3.27(s,1H),2.19(s,1H),1.83(s,1H).ESI MS m/z=358.1(M+1)
[0713] 实施例277(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇277
[0714] 遵循实施例271中的操作，并以3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(GCP-P3-205-3)起始，经两步得到277，为黄色固体(20mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34-9.28(m,1H),9.21(s,1H),8.62-8.58(m,1H),8.45(d,J=6,1H),7.67–7.64(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.45-7.44(m,1H),6.87-6.85(m,1H),4.96(s,1H),4.36-4.34(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.63(s,1H),3.16-3.12(m,
1H),3.01-2.97(m,1H),1.99-1.97(m,1H),1.85-1.83(m,1H),1.60-1.56(m,1H),1.52-1.45(m,1H).ESI MS m/z=373.7(M+1)
1H),3.01-2.97(m,1H),1.99-1.97(m,1H),1.85-1.83(m,1H),1.60-1.56(m,1H),1.52-1.45(m,1H).ESI MS m/z=373.7(M+1)
[0715] 实施例278(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺278
[0716] 步骤1:(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[0717]
[0718] 向来自实施例271的3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(211mg,0.5mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(213mg,1.0mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入碳酸钾(138mg,1.0mmol)。将反应混合物在120℃加热15小时，并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，将溶剂蒸馏掉，然后以5%-30%乙酸乙酯/庚烷洗脱，经快速色谱将粗物质纯化，得到(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物(193mg,63%)。ESI MS m/z=615.34(M+1).
[0719] 步骤2:向(1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(190mg,0.31mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液加入10%HCl(1mL)。将反应混合物在70℃加热2小时，并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，将溶剂蒸馏掉，然后以40%-80%MeOH/0.1%NH4OH水溶液洗脱，经反相制备型-HPLC将粗物质纯化，得到278，为黄色固体(60mg,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.23(s,2H),8.95(s,1H),8.61-8.60(d,J=2.8,1H),8.40-8.38(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.58-
7.55(m,1H),7.48-7.46(m,1H),4.96(s,1H),4.53-4.50(d,J=10.4,1H),3.38-3.36(m,3H),
2.69-2.68(d,J=4,2H),188-1.86(d,J=8,3H),1.32-1.30(m,3H).ESI MS m/z=385.2(M+1)[0720] 实施例2794-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮279
7.55(m,1H),7.48-7.46(m,1H),4.96(s,1H),4.53-4.50(d,J=10.4,1H),3.38-3.36(m,3H),
2.69-2.68(d,J=4,2H),188-1.86(d,J=8,3H),1.32-1.30(m,3H).ESI MS m/z=385.2(M+1)[0720] 实施例2794-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮279
[0721] 步骤1:4-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
[0722]
[0723] 将来自实施例271的3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(211mg,0.5mmol)和哌嗪-2-酮(100mg,1.0mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在130℃加热16小时，并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，将溶剂蒸馏掉，然后以5%-30%乙酸乙酯/庚烷洗脱，经快速色谱将粗物质纯化，得到4-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮，为黄色油状物(76mg,30%)。ESI MS m/z=501.23(M+1).
[0724] 步骤2:向4-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(70mg,0.14mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入10%HCl1mL。将反应混合物在25℃搅拌16小时，并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，将溶剂蒸馏掉，然后以40%-80%MeOH/0.1%NH4OH水溶液洗脱，经反相制备型-HPLC将粗物质纯化，得到279，为黄色固体(13mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.28(s,1H),9.13(s,1H),9.02(s,1H),8.58-8.53(m,2H),7.76-7.73(t,1H),7.64-7.60(m,2H),6.88-6.87(d,J=6.4,
1H),4.39(s,2H),3.99-3.98(t,J=4,2H).ESI MS m/z=371.15(M+1)
1H),4.39(s,2H),3.99-3.98(t,J=4,2H).ESI MS m/z=371.15(M+1)
[0725] 实施例280N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)丙-1,3-二胺280
[0726] 遵循实施例271中的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和丙-1,3-二胺反应，然后将产物脱保护，经两步得到280，为黄色固体(20mg,31%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.30(s,1H),9.22(s,1H),9.03(s,1H),8.60(s,1H)8.43–8.44(m,1H),7.53–7.57(m,2H),7.38–7.40(m,1H),7.03(s,
1H),6.53(d,J=6.4Hz,1H),4.01(t,J=1.2Hz,2H),2.92(m,2H),2.50(t,J=1.2Hz,2).ESI MS m/z=346(M+1)
1H),6.53(d,J=6.4Hz,1H),4.01(t,J=1.2Hz,2H),2.92(m,2H),2.50(t,J=1.2Hz,2).ESI MS m/z=346(M+1)
[0727] 实施例2813-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶281
[0728] 在微波管中加入来自实施例4的3-碘-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.32g,1mmol)、2-(5,6-二氢-4H-吡喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.31g,1.5mmol)、2M Na2CO3(2mmol,1mL)、PdCl2(dppf)(87mg,0.1mmol)和二噁烷(8mL)。将混悬液用N2净化，然后在微波辐照下在130℃加热1小时。然后将其冷却至室温。减压除去溶剂。通过SGC(Petrol/EtOAc:5/1-1/1)将残余物纯化，得到281，为黄色固体(97mg,35%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(d,J=1.2Hz,1H),9.07(d,J=0.8Hz,1H),8.53–856(m,2H),8.45(d,J=0.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.47–7.49(m,1H),4.08–4.10(m,2H),2.59–2.61(m,2H),.1.98–2.0(m,2H).ESI MS m/z=279(M+1)
[0729] 实施例2822-(4-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇282
[0730] 遵循实施例271中的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(哌嗪-1-基)乙醇反应，然后将产物脱保护，经两步得到282，为黄色固体(20mg,32%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22(s,1H),8.94(s,1H),8.61(s,1H),8.40-8.38(m,1H),7.70–7.67(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.51-7.49(m,1H),6.90-6.88(m,1H),4.50(s,1H),3.69(s,4H),3.60-3.57(m,2H),2.62(s,1H),2.51-2.48(m,2H).ESI MSm/z=402.7(M+1)
[0731] 实施例283N1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)丁-1,4-二胺283
[0732] 遵循实施例271的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和丁-1,4-二胺反应，然后将产物脱保护，经两步得到283，为黄色固体(20mg,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19–9.21(m,1H),9.12–9.13(m,2H),8.53–8.60(m,2H),7.60–7.63(m,1H)7.51–7.54(m,1H),7.44–7.46(m,1H),
6.53(d,J=6.4Hz,1H),3.65(t,J=1.2Hz,2H),2.93(t,J=1.2Hz,2H),1.80–1.85(m,4H).ESI MS m/z=360(M+1)
6.53(d,J=6.4Hz,1H),3.65(t,J=1.2Hz,2H),2.93(t,J=1.2Hz,2H),1.80–1.85(m,4H).ESI MS m/z=360(M+1)
[0733] 实施例2843-(4,5-二氢呋喃-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶284[0734] 遵循实施例281的操作，使来自实施例4的3-碘-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-(4,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应，得到284，为白色固体(0.1g,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.42(s,1H),9.09(s,1H),8.56–8.57(m,2H),8.51(s,1H),7.86(s,1H),7.47–7.49(m,1H),4.46–4.50(m,2H),3.12–3.14(m,2H).ESI MS m/z=265(M+1)
[0735] 实施例285(R)-1-(6-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺285
[0736] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯反应。将产物脱保护，然后纯化，得到285，为白色固体(经两步41.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.60(s,1H),8.34(s,1H),7.97(s,1H),7.62(t,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=
7.4Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),4.45(d,J=8.7Hz,1H),4.28–4.12(m,3H),2.98(t,J=
10.9Hz,1H),2.82–2.72(m,2H),2.03-1.93(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.67-1.51(m,1H),
1.42(t,J=7.3Hz,3H),1.38–1.26(m,1H);3个质子未见。LC/MS:m/z389.2[M+1]
7.4Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),4.45(d,J=8.7Hz,1H),4.28–4.12(m,3H),2.98(t,J=
10.9Hz,1H),2.82–2.72(m,2H),2.03-1.93(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.67-1.51(m,1H),
1.42(t,J=7.3Hz,3H),1.38–1.26(m,1H);3个质子未见。LC/MS:m/z389.2[M+1]
[0737] 实施例2861-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-胺286
[0738] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和3-(三氟甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯反应。将产物脱保护，然后纯化，得到286，为白色固体(经两步47.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.65(s,1H),8.09(s,1H),7.86(s,1H),7.65(t,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=7.4Hz,1H),6.51(d,J=8.3Hz,1H),3.91-3.86(m,4H),3.84–3.65(m,3H),2.47(s,
2H),2.38-2.27(m,1H),2.05(dd,J=12.3,6.1Hz,1H);1个质子未见。LC/MS:m/z429.2[M+1][0739] 实施例287(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)吡咯烷-3-胺287
2H),2.38-2.27(m,1H),2.05(dd,J=12.3,6.1Hz,1H);1个质子未见。LC/MS:m/z429.2[M+1][0739] 实施例287(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)吡咯烷-3-胺287
[0740] 步骤1:3-溴-2-氟-6-碘吡啶
[0741]
[0742] 向2-氟吡啶-3-胺(5.00g,44.60mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(11.04g,49.06mmol)。将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层以MgSO4干燥，然后浓缩。以0-50%EtOAc的庚烷溶液洗脱，将残余物在硅胶上纯化。得到2-氟-6-碘吡啶-3-胺，为深黄褐色固体(8.8674g,83%)。向冰冷却的亚硝酸叔丁酯(356.8uL,3.000mmol)和溴化铜(II)(536.0mg,2.400mmol)在乙腈(5mL)中的混合物中加入2-氟-6-碘吡啶-3-胺(得到得深黄褐色固体)(476.0mg,2.000mmol)。将所得混合物搅拌过夜，将其温热至室温。通过硅藻土将混合物过滤。浓缩滤液。将残余物在Et2O和饱和的NH4Cl之间分配。将有机层以MgSO4干燥，然后浓缩。以0-20%EtOAc/庚烷洗脱，将残余物在硅胶上纯化。得到3-溴-2-氟-6-碘吡啶，为黄色固体(407.1mg,57%)。
[0743] 步骤2:3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0744]
[0745] 向氩气保护的5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(239mg,0.489mmol)和3-溴-2-氟-6-碘吡啶(162.3mg,0.538mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL,60mmol)中的混合物中加入氟化铯(148mg,0.98mmol)。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(56.482mg,0.048878mmol)和碘化亚铜(I)(18.618mg,0.097757mmol)，并将所得混合物在40℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，经硅藻土过滤。将滤饼以EtOAc洗涤。将有机层用盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩。以0-
100%EtOAc/庚烷洗脱，将残余物在硅胶上纯化，得到3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为浅黄色油状物，其随着静置而固化(208.1mg,85%)。
100%EtOAc/庚烷洗脱，将残余物在硅胶上纯化，得到3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为浅黄色油状物，其随着静置而固化(208.1mg,85%)。
[0746] 步骤3:遵循实施例241中所描述的操作并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯起始，经两步得到287，为灰白色固体(12.2mg,34%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.27(s,1H),9.22(s,1H),9.02(s,1H),8.60(d,J=4.6Hz,1H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),
7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.62(dd,J=11.8,7.2Hz,3H),7.58–7.49(m,3H),7.45(d,J=8.0Hz,
1H),4.01–3.92(m,2H),3.64–3.51(m,3H),2.10(dt,J=12.0,5.9Hz,1H),1.82–1.72(m,1H);
ESI MS m/z=358.2(M+1)
7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.62(dd,J=11.8,7.2Hz,3H),7.58–7.49(m,3H),7.45(d,J=8.0Hz,
1H),4.01–3.92(m,2H),3.64–3.51(m,3H),2.10(dt,J=12.0,5.9Hz,1H),1.82–1.72(m,1H);
ESI MS m/z=358.2(M+1)
[0747] 实施例2881-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇288
[0748] 遵循实施例241、243和287中所描述的操作并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和哌啶-4-醇起始，经三步得到288，为灰白色固体(20.4mg,29%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.85(s,1H),9.25(d,J=1.5Hz,1H),9.20(s,1H),9.09(s,1H),8.61(d,J=3.7Hz,1H),8.41(d,J=8.0Hz,
1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=7.7Hz,1H),7.55(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),4.73(d,J=
4.0Hz,1H),3.74(dd,J=8.7,4.3Hz,1H),3.61(d,J=12.7Hz,2H),3.06(t,J=10.3Hz,2H),
2.31(s,3H),1.95(d,J=10.4Hz,2H),1.65(q,J=9.2Hz,2H);ESI MS m/z=387.2(M+1)[0749] 实施例289(S)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)哌啶-3-胺289
1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=7.7Hz,1H),7.55(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),4.73(d,J=
4.0Hz,1H),3.74(dd,J=8.7,4.3Hz,1H),3.61(d,J=12.7Hz,2H),3.06(t,J=10.3Hz,2H),
2.31(s,3H),1.95(d,J=10.4Hz,2H),1.65(q,J=9.2Hz,2H);ESI MS m/z=387.2(M+1)[0749] 实施例289(S)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-
2-基)哌啶-3-胺289
[0750] 遵循实施例241中所描述的操作并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯起始，经两步得到289，为灰白色固体(17.8mg,22.32%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ
9.31(d,J=1.8Hz,1H),9.23(s,1H),9.03(s,1H),8.60(d,J=4.7Hz,1H),8.46(d,J=7.9Hz,
1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.62(dd,J=11.8,7.1Hz,1H),7.52(dd,J=
8.0,4.8Hz,1H),3.92(d,J=10.0Hz,1H),3.84(d,J=11.7Hz,1H),2.89(dt,J=16.9,10.7Hz,
2H),2.82–2.75(m,1H),1.96(d,J=12.6Hz,1H),1.90–1.71(m,2H),1.27(dd,J=20.9,9.6Hz,
1H);ESI MS m/z=450.1(M+1)
9.31(d,J=1.8Hz,1H),9.23(s,1H),9.03(s,1H),8.60(d,J=4.7Hz,1H),8.46(d,J=7.9Hz,
1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.62(dd,J=11.8,7.1Hz,1H),7.52(dd,J=
8.0,4.8Hz,1H),3.92(d,J=10.0Hz,1H),3.84(d,J=11.7Hz,1H),2.89(dt,J=16.9,10.7Hz,
2H),2.82–2.75(m,1H),1.96(d,J=12.6Hz,1H),1.90–1.71(m,2H),1.27(dd,J=20.9,9.6Hz,
1H);ESI MS m/z=450.1(M+1)
[0751] 实施例290(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺290
[0752] 遵循实施例241中所描述的操作并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯起始，经两步得到290，为灰白色固体(19.7mg,35.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ
9.31(s,1H),9.22(s,1H),9.03(s,1H),8.59(d,J=4.7Hz,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.62(dd,J=11.8,7.1Hz,1H),7.54(ddd,J=12.7,
7.2,4.0Hz,2H),3.92(d,J=9.3Hz,1H),3.84(d,J=12.1Hz,1H),2.88(d,J=12.9Hz,2H),
2.81–2.69(m,1H),1.95(d,J=12.6Hz,1H),1.90–1.69(m,2H),1.26(dd,J=22.3,7.8Hz,1H);
ESI MS m/z=450.1(M+1)
9.31(s,1H),9.22(s,1H),9.03(s,1H),8.59(d,J=4.7Hz,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.62(dd,J=11.8,7.1Hz,1H),7.54(ddd,J=12.7,
7.2,4.0Hz,2H),3.92(d,J=9.3Hz,1H),3.84(d,J=12.1Hz,1H),2.88(d,J=12.9Hz,2H),
2.81–2.69(m,1H),1.95(d,J=12.6Hz,1H),1.90–1.69(m,2H),1.26(dd,J=22.3,7.8Hz,1H);
ESI MS m/z=450.1(M+1)
[0753] 实施例291(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇291
[0754] 遵循实施例241中所描述的操作并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-哌啶-3-醇盐酸盐起始，经两步得到291，为灰白色固体(11.0mg,29.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(d,J=
1.8Hz,1H),9.24(s,1H),9.01(s,1H),8.60(d,J=4.0Hz,1H),8.44(d,J=8.1Hz,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.51(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),4.93(d,J=4.4Hz,1H),
3.97(d,J=11.6Hz,1H),3.83(d,J=12.2Hz,1H),3.74(dd,J=9.2,4.8Hz,1H),2.99–2.81(m,
2H),2.02(d,J=9.1Hz,1H),1.88(d,J=13.3Hz,1H),1.72(dd,J=22.7,10.5Hz,1H),1.39(dd,J=22.0,8.0Hz,1H);ESI MS m/z=451.1(M+1)
1.8Hz,1H),9.24(s,1H),9.01(s,1H),8.60(d,J=4.0Hz,1H),8.44(d,J=8.1Hz,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.51(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),4.93(d,J=4.4Hz,1H),
3.97(d,J=11.6Hz,1H),3.83(d,J=12.2Hz,1H),3.74(dd,J=9.2,4.8Hz,1H),2.99–2.81(m,
2H),2.02(d,J=9.1Hz,1H),1.88(d,J=13.3Hz,1H),1.72(dd,J=22.7,10.5Hz,1H),1.39(dd,J=22.0,8.0Hz,1H);ESI MS m/z=451.1(M+1)
[0755] 实施例2921-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇292
[0756] 遵循实施例241中所描述的操作并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和哌啶-4-醇起始，经两步得到292，为灰白色固体(9.50mg,26.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.26–9.20(m,2H),8.99(s,1H),8.61(d,J=3.7Hz,1H),8.41(d,J=7.9Hz,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=
8.1Hz,1H),7.55(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),4.75(d,J=3.7Hz,1H),3.91–3.71(m,3H),3.18(d,J=10.1Hz,2H),1.96(d,J=11.1Hz,2H),1.65(dd,J=18.8,9.2Hz,2H);ESI MS m/z=451.2(M+
1)
8.1Hz,1H),7.55(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),4.75(d,J=3.7Hz,1H),3.91–3.71(m,3H),3.18(d,J=10.1Hz,2H),1.96(d,J=11.1Hz,2H),1.65(dd,J=18.8,9.2Hz,2H);ESI MS m/z=451.2(M+
1)
[0757] 实施例293(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇293
[0758] 遵循实施例241中所描述的操作并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐起始，经两步得到293，为灰白色固体(3.50mg,9.60%)。ESI MSm/z=437.1(M+1)[0759] 实施例2941-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇294
[0760] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和哌啶-4-醇反应。将产物脱保护，然后纯化，得到294，为白色固体(经两步56.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.69(宽单峰,1H),9.03(s,1H),8.53(s,1H),8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.64(t,J=7.9Hz,1H),7.42(d,J=
7.4Hz,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),4.73(d,J=3.2Hz,1H),4.24-4.15(m,2H),3.91(s,3H),
3.6-3.76(m,1H),3.37-3.29(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.58-1.44(m,2H).LC/MS:m/z376.2[M+1]
7.4Hz,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),4.73(d,J=3.2Hz,1H),4.24-4.15(m,2H),3.91(s,3H),
3.6-3.76(m,1H),3.37-3.29(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.58-1.44(m,2H).LC/MS:m/z376.2[M+1]
[0761] 实施例2952-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮295
[0762] 步骤1:1-氧代-2-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄酯
[0763]
[0764] 将含有3-碘-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.196g,0.434mmol)、1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄酯(0.250g,0.867mmol)、N,N′-二甲基乙二胺(0.103mL,0.954mmol)、碘化亚铜(I)(0.0908g,
0.477mmol)和碳酸铯(0.311g,0.954mmol)的1,4-二噁烷(7.08mL,90.7mmol)溶液在75℃搅拌2小时。通过硅藻土将反应混合物过滤，然后浓缩。通过Isco柱(EtOAc/Hep以50%EtOAc洗脱)，将粗产物纯化，得到1-氧代-2-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄酯(140mg,52.7%产率)。ESI MS m/z=613.1(M+1).
0.477mmol)和碳酸铯(0.311g,0.954mmol)的1,4-二噁烷(7.08mL,90.7mmol)溶液在75℃搅拌2小时。通过硅藻土将反应混合物过滤，然后浓缩。通过Isco柱(EtOAc/Hep以50%EtOAc洗脱)，将粗产物纯化，得到1-氧代-2-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄酯(140mg,52.7%产率)。ESI MS m/z=613.1(M+1).
[0765] 步骤2:将1-氧代-2-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄酯(0.140g,0.229mmol)在2.00M的氯化氢水溶液(16.2mL)中的溶液在100℃搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后进行rHPLC，得到295(21.2mg,26.5%产率)。ESI MS m/z=349.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(d,J=1.8Hz,1H),9.07(s,1H),8.67(s,1H),8.57(d,J=4.6Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,
1H),7.51(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),3.97(t,J=7.0Hz,2H),2.92(d,J=12.6Hz,2H),2.63(dd,J=
21.4,9.3Hz,2H),2.20(t,J=7.0Hz,2H),1.74(td,J=12.5,4.1Hz,2H),1.48(d,J=13.0Hz,
2H)
1H),7.51(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),3.97(t,J=7.0Hz,2H),2.92(d,J=12.6Hz,2H),2.63(dd,J=
21.4,9.3Hz,2H),2.20(t,J=7.0Hz,2H),1.74(td,J=12.5,4.1Hz,2H),1.48(d,J=13.0Hz,
2H)
[0766] 实施例2961-(哌啶-4-基甲基)-3-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮296
[0767] 步骤1:1-乙酰基-3-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮
[0768]
[0769] 将含有5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.00g,2.45mmol)、1-乙酰基咪唑烷-2-酮(0.3768g,2.941mmol)、N,N′-二甲基乙二胺(0.528mL,
4.90mmol)、碘化亚铜(I)(0.467g,2.45mmol)和碳酸钾(0.4064g,2.941mmol)的1,4-二噁烷(40.0mL,512mmol)溶液在75℃搅拌2小时。通过硅藻土将反应混合物过滤，然后浓缩。通过Isco柱(1%MeOH/EtOAc/Hep以55%EtOAc洗脱)将粗产物纯化，得到1-乙酰基-3-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮(620mg,62%产率)。ESI MS m/z=408.1(M+1).
4.90mmol)、碘化亚铜(I)(0.467g,2.45mmol)和碳酸钾(0.4064g,2.941mmol)的1,4-二噁烷(40.0mL,512mmol)溶液在75℃搅拌2小时。通过硅藻土将反应混合物过滤，然后浓缩。通过Isco柱(1%MeOH/EtOAc/Hep以55%EtOAc洗脱)将粗产物纯化，得到1-乙酰基-3-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮(620mg,62%产率)。ESI MS m/z=408.1(M+1).
[0770] 步骤2:1-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮
[0771]
[0772] 向含有1-乙酰基-3-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮(0.295g,0.722mmol)、3-吡啶硼酸频哪醇酯(0.444g,2.17mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.0472g,0.0578mmol)的乙腈(5.47mL,105mmol)溶液中加入1.00M的乙酸钾水溶液(1.44mL)和1.00M的碳酸钠水溶液(1.44mL)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。通过硅藻土将反应混合物过滤。将粗产物在EtOAc中稀释，然后用水和饱和的NaCl的洗涤。将有机层以Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到1-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮。ESI MS m/z=365.2(M+1).[0773] 步骤3:向溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3.43mL)中并冷却至0℃的1-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮(0.120g,
0.329mmol)溶液中加入在油中的NaH(6:4,氢化钠:矿物油,26.3mg)。将反应混合物在RT搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入4-溴甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.183g,0.659mmol)。将反应混合物在RT搅拌18小时。将混合物用H2O淬灭，然后用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，然后浓缩，得到4-((2-氧代-3-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，将其溶解在4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(6.00mL)和1,4-二噁烷(3.00mL,38.4mmol)中，在RT搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后进行rHPLC纯化，得到296(11.6mg,9.3%产率)。ESI MS m/z=378.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),9.03(s,1H),8.78(s,1H),8.55(d,J=4.7Hz,1H),8.30(d,J=
8.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.03–3.93(m,2H),3.65–3.56(m,2H),3.11(d,J=
7.2Hz,2H),2.92(d,J=12.0Hz,2H),2.42(d,J=10.9Hz,1H),1.79-1.67(m,1H),1.59(d,J=
11.8Hz,2H),1.05(dd,J=21.5,9.9Hz,2H)
0.329mmol)溶液中加入在油中的NaH(6:4,氢化钠:矿物油,26.3mg)。将反应混合物在RT搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入4-溴甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.183g,0.659mmol)。将反应混合物在RT搅拌18小时。将混合物用H2O淬灭，然后用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，然后浓缩，得到4-((2-氧代-3-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，将其溶解在4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(6.00mL)和1,4-二噁烷(3.00mL,38.4mmol)中，在RT搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后进行rHPLC纯化，得到296(11.6mg,9.3%产率)。ESI MS m/z=378.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),9.03(s,1H),8.78(s,1H),8.55(d,J=4.7Hz,1H),8.30(d,J=
8.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.03–3.93(m,2H),3.65–3.56(m,2H),3.11(d,J=
7.2Hz,2H),2.92(d,J=12.0Hz,2H),2.42(d,J=10.9Hz,1H),1.79-1.67(m,1H),1.59(d,J=
11.8Hz,2H),1.05(dd,J=21.5,9.9Hz,2H)
[0774] 实施例2972-甲基-1-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基)丙-2-醇297
[0775] 遵循实施例189中所描述的操作，使3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇反应。将产物脱保护，然后纯化，得到297，为白色固体(经两步87%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.62(宽单峰,1H),9.01(s,1H),8.72(s,1H),8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.31(d,J=7.3Hz,1H),6.63-6.56(m,2H),4.73(s,1H),3.89(s,3H),3.56(d,J=5.8Hz,2H),
1.25(s,6H).LC/MS:m/z364.2[M+1]
1.25(s,6H).LC/MS:m/z364.2[M+1]
[0776] 实施例298(S)-1-(3-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)脲298
[0777] 遵循实施例224的Buchwald-Hartwig操作，使(3S)-1-(6-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和(1,1-二甲基乙基)脲反应，然后通过实施例229的操作脱保护。用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC将混合物纯化，经三步得到20mg(23%)的298。ESI MS m/z353.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.14(s,1H),8.96(s,1H),8.75(s,1H),8.40(s,2H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),6.48(s,2H),4.92(d,J=11.4Hz,1H),4.05(d,J=12.9Hz,1H),3.09(m,1H),2.94–2.77(m,2H),2.54(s,2H),2.05(d,J=9.7Hz,1H),1.84(d,J=13.1,Hz,1H),1.64–1.42(m,2H)
[0778] 实施例299(1S,3R)-3-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基氧基)环己胺299
[0779] 步骤1:(1S,3S)-3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯
[0780]
[0781] 在0℃将0.5238g(2.4mmol)的一缩二碳酸二叔丁酯在5ml的THF和0.6ml的4.0M氢氧化钠水溶液中的溶液逐滴加入到230.3mg(2.0mmol)的(1S,3S)-3-氨基环己醇在6ml的四氢呋喃和4ml的水中的溶液中。将混合物搅拌18小时，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩，得到434mg(100%)的(1S,3S)-3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯，为晶状残余物。
[0782] 步骤2:(1S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)环己基氨基甲酸叔丁酯
[0783]
[0784] 在0-5℃将0.473mL(2.4mmol)的偶氮二羧酸二异丙酯在2ml的四氢呋喃中的溶液逐滴加入到454mg(2.0mmol)的(1S,3S)-3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯、418mg(2.40mmol)的2-溴-6-羟基吡啶和629.5mg(2.4mmol)的三苯基膦在5ml的四氢呋喃中的混合物中。将混合物搅拌18小时。将混合物浓缩，用乙酸乙酯/庚烷的梯度，经硅胶色谱将残余物纯化，得到222mg(30%)的(1S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)环己基氨基甲酸叔丁酯。ESI MS m/z370.9(M+1).
[0785] 步骤3:(1S,3R)-3-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基氧基)环己基氨基甲酸叔丁酯
[0786]
[0787] 在Stille偶联中，将147mg(0.3mmol)的5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、123mg(0.33mmol)的(1S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)环己基氨基甲酸叔丁酯、109mg(0.72mmol)的氟化铯、35mg(0.03mmol)的四(三苯基膦)钯(0)和11.4mg(0.06mmol)的碘化亚铜(I)在2ml的N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在50℃加热2小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩。用乙酸乙酯/庚烷的梯度，经硅胶色谱将残余物纯化，得到98mg(53%)的(1S,3R)-3-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基氧基)环己基氨基甲酸叔丁酯。ESI MS m/z617.5(M+1).
[0788] 步骤4:通过实施例225的操作将(1S,3R)-3-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基氧基)环己基氨基甲酸叔丁酯脱保护，然后用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC纯化，得到32mg(61%)的299。ESI MS m/z387.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.26(d,J=1.7Hz,1H),9.23(s,1H),8.86(s,1H),8.61(d,J=4.7Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),7.86–7.78(m,2H),7.52(dd,J=
7.9,4.8Hz,1H),6.81–6.73(m,1H),5.35(m,1H),2.79–2.69(m,1H),2.33(m,1H),2.22(s,
1H),1.71(m,2H),1.36–1.19(m,3H),1.06–0.93(m,1H)
7.9,4.8Hz,1H),6.81–6.73(m,1H),5.35(m,1H),2.79–2.69(m,1H),2.33(m,1H),2.22(s,
1H),1.71(m,2H),1.36–1.19(m,3H),1.06–0.93(m,1H)
[0789] 实施例300(R)-1-(4-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺300
[0790] 步骤1:3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0791]
[0792] 遵循实施例299的Stille偶联操作，使5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2,4-二氯嘧啶反应。用乙酸乙酯/庚烷的梯度，经硅胶色谱将产物纯化，得到60mg(50%)的3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。ESI MS m/z439.2(M+1).
[0793] 步骤2:遵循实施例144的操作，使3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯反应。通过实施例225的操作将产物脱保护，然后用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC纯化，得到32mg(63%)的300。ESI MS m/z373.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):9.30(s,1H),9.25(s,1H),8.91(s,1H),8.59(dd,J=4.7,1.2Hz,1H),8.45(t,J=8.1Hz,2H),7.53(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),7.32(d,J=5.0Hz,1H),4.71(d,J=10.8Hz,1H),4.61(d,J=12.5Hz,1H),
3.15–3.06(m,1H),2.91–2.83(m,1H),2.82–2.73(m,1H),1.96(d,J=11.Hz,1H),1.81(d,J=
13.4Hz,1H),1.55(d,J=12.1Hz,1H),1.36(td,J=12.2,3.8Hz,1H)
3.15–3.06(m,1H),2.91–2.83(m,1H),2.82–2.73(m,1H),1.96(d,J=11.Hz,1H),1.81(d,J=
13.4Hz,1H),1.55(d,J=12.1Hz,1H),1.36(td,J=12.2,3.8Hz,1H)
[0794] 实施例3011-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮301
[0795] 步骤1:3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[0796]
[0797] 遵循实施例299的Stille偶联操作，使5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2,6-二溴吡啶反应。用乙酸乙酯/庚烷的梯度，经硅胶色谱将混合物纯化，得到81mg(67%)的3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。ESI MS m/z482.2(M+1).
[0798] 步骤2:遵循实施例224的操作，使3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应。通过实施例225的操作将产物脱保护，然后用含有0.1%NH4OH的MeOH/水的梯度，经反相HPLC纯化，经两步得到8.0mg(20%)的301。ESI MS m/z372.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO);14.08(s,1H),9.29(d,J=2.0Hz,1H),9.25(s,1H),8.94(s,1H),8.61(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.47–
8.40(m,1H),8.07–7.92(m,3H),7.56(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),6.48(s,1H),4.22(t,J=5.4Hz,
2H),3.56(s,2H),3.18(t,J=5.4Hz,2H).m/z372.1(M+1)
8.40(m,1H),8.07–7.92(m,3H),7.56(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),6.48(s,1H),4.22(t,J=5.4Hz,
2H),3.56(s,2H),3.18(t,J=5.4Hz,2H).m/z372.1(M+1)
[0799] 实施例3022-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)异烟酰胺302
[0800] 遵循实施例299的Stille偶联操作，使5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-溴异烟酰胺反应。通过实施例225的操作将产物脱保护，然后用甲醇/二氯甲烷的梯度，经硅胶色谱纯化，经两步得到10mg(21%)的302。ESI MS m/z317.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO):14.16(s,1H),9.28(d,J=
12.0Hz,2H),8.96(s,1H),8.94(d,J=5.1Hz,1H),8.62(d,J=5.3Hz,2H),8.45(d,J=8.0Hz,
1H),8.40(s,1H),7.80(d,J=5.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.55(dd,J=8.0,4.7Hz,1H)
12.0Hz,2H),8.96(s,1H),8.94(d,J=5.1Hz,1H),8.62(d,J=5.3Hz,2H),8.45(d,J=8.0Hz,
1H),8.40(s,1H),7.80(d,J=5.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.55(dd,J=8.0,4.7Hz,1H)
[0801] 实施例3031-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-3-基甲基)咪唑烷-2-酮303
[0802] 遵循实施例296的操作，将1-(5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮转化为303。ESI MS m/z=364.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(d,J=2.1Hz,1H),9.05(s,1H),8.81(s,1H),8.57(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),7.51(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.06–3.96(m,2H),3.69–3.60(m,2H),3.30(dd,J=7.4,3.5Hz,2H),3.22–3.07(m,2H),3.00(dd,J=17.3,9.1Hz,1H),2.77(dd,J=11.0,7.1Hz,1H),1.98(dt,J=12.7,7.6Hz,1H),1.57(dt,J=20.3,7.6Hz,1H)
[0803] 实施例305(S)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇305
[0804] 遵循实施例241中所描述的操作并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(S)-吡咯烷-3-醇起始，经三步得到305，为灰白色固体(17mg,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),9.18(s,
1H),9.09(s,1H),8.59(d,J=4.6Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),7.53(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),
7.47(q,J=7.6Hz,2H),4.96(s,1H),4.43(s,1H),4.00–3.87(m,2H),3.75(td,J=8.8,3.9Hz,
1H),3.51(d,J=11.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.12–2.04(m,1H),1.97–1.88(m,1H);ESI MS m/z=373.2(M+1)
1H),9.09(s,1H),8.59(d,J=4.6Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),7.53(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),
7.47(q,J=7.6Hz,2H),4.96(s,1H),4.43(s,1H),4.00–3.87(m,2H),3.75(td,J=8.8,3.9Hz,
1H),3.51(d,J=11.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.12–2.04(m,1H),1.97–1.88(m,1H);ESI MS m/z=373.2(M+1)
[0805] 实施例306(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇306
[0806] 遵循实施例241、243、287中所描述的操作并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐起始，经三步得到306，为灰白色固体(25.5mg,35%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ
9.25(s,1H),9.18(s,1H),9.09(s,1H),8.60(d,J=4.6Hz,1H),8.40(d,J=7.9Hz,1H),7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.51–7.44(m,2H),4.96(s,1H),4.43(s,1H),4.00–3.88(m,2H),
3.80–3.70(m,1H),3.51(d,J=10.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.10–2.03(m,1H),1.93(s,1H);ESI MS m/z=373.2(M+1)
9.25(s,1H),9.18(s,1H),9.09(s,1H),8.60(d,J=4.6Hz,1H),8.40(d,J=7.9Hz,1H),7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.51–7.44(m,2H),4.96(s,1H),4.43(s,1H),4.00–3.88(m,2H),
3.80–3.70(m,1H),3.51(d,J=10.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.10–2.03(m,1H),1.93(s,1H);ESI MS m/z=373.2(M+1)
[0807] 实施例307(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-3-胺307
[0808] 将(S)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(128.3mg,0.189mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(320uL,1.9mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(15.4mg,0.0189mmol)、1.00M的乙酸钾水溶液(0.28mL,
0.28mmol)、1.00M的碳酸钠水溶液(0.28mL,0.28mmol)和乙腈(10mL)装入微波反应瓶。在微波下，将反应混合物在150℃加热5分钟。将混合物浓缩，然后以0-100%EtOAc/庚烷洗脱，在硅胶上纯化，得到(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(107mg,91%)。
0.28mmol)、1.00M的碳酸钠水溶液(0.28mL,0.28mmol)和乙腈(10mL)装入微波反应瓶。在微波下，将反应混合物在150℃加热5分钟。将混合物浓缩，然后以0-100%EtOAc/庚烷洗脱，在硅胶上纯化，得到(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(107mg,91%)。
[0809] 将上述(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(23.7mg,0.038mmol)溶解在三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)中。向溶液中加入三氟甲磺酸(50uL,
0.6mmol)和三乙基甲硅烷(30uL,0.19mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，得到307，为灰白色固体(5.1mg,34%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.32(d,J=1.9Hz,1H),9.20(s,1H),9.11(s,1H),8.59(d,J=3.8Hz,1H),
8.46(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=7.9Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,4.7Hz,
1H),6.80(dd,J=17.7,11.0Hz,1H),5.88(d,J=17.6Hz,1H),5.38(d,J=11.3Hz,1H),3.77(d,J=9.7Hz,1H),3.58(d,J=12.1Hz,1H),2.92–2.82(m,2H),2.82–2.72(m,1H),1.95(d,J=
12.7Hz,1H),1.87–1.71(m,2H),1.25(dd,J=19.0,10.7Hz,1H);ESI MS m/z=398.2(M+1)[0810] 实施例308(S)-1-(3-(丙-1-烯-2-基)-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺308
0.6mmol)和三乙基甲硅烷(30uL,0.19mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，得到307，为灰白色固体(5.1mg,34%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.32(d,J=1.9Hz,1H),9.20(s,1H),9.11(s,1H),8.59(d,J=3.8Hz,1H),
8.46(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=7.9Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,4.7Hz,
1H),6.80(dd,J=17.7,11.0Hz,1H),5.88(d,J=17.6Hz,1H),5.38(d,J=11.3Hz,1H),3.77(d,J=9.7Hz,1H),3.58(d,J=12.1Hz,1H),2.92–2.82(m,2H),2.82–2.72(m,1H),1.95(d,J=
12.7Hz,1H),1.87–1.71(m,2H),1.25(dd,J=19.0,10.7Hz,1H);ESI MS m/z=398.2(M+1)[0810] 实施例308(S)-1-(3-(丙-1-烯-2-基)-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺308
[0811] 遵循实施例307中所描述的操作并以4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷起始，经两步得到308，为灰白色固体(6.7mg,43%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.33(d,J=1.8Hz,1H),9.21(s,1H),9.11(s,1H),8.59(d,J=3.6Hz,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.58(d,J=7.7Hz,1H),7.51(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),5.23(d,J=27.4Hz,2H),4.00(d,J=10.2Hz,1H),3.83(d,J=12.2Hz,1H),2.76(ddd,J=30.9,18.3,
10.1Hz,3H),2.13(s,3H),1.93(d,J=8.9Hz,1H),1.82–1.62(m,2H),1.22(dd,J=22.4,
7.9Hz,1H);ESI MS m/z=412.2(M+1)
10.1Hz,3H),2.13(s,3H),1.93(d,J=8.9Hz,1H),1.82–1.62(m,2H),1.22(dd,J=22.4,
7.9Hz,1H);ESI MS m/z=412.2(M+1)
[0812] 实施例309(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇309
[0813] 遵循实施例241、243、287中所描述的操作，并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-哌啶-3-醇盐酸盐起始，经三步得到309，为灰白色固体(18mg,34%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.87(s,1H),9.31(d,J=1.7Hz,1H),9.21(s,1H),9.11(s,1H),8.60(d,J=3.6Hz,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=7.7Hz,1H),7.51(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.88(d,J=4.4Hz,1H),3.80–3.65(m,2H),3.53(d,J=12.2Hz,1H),2.84(dt,J=20.1,9.9Hz,2H),
2.31(s,3H),2.00(d,J=11.7Hz,1H),1.86(d,J=13.5Hz,1H),1.77–1.63(m,1H),1.39(dd,J=
21.1,8.2Hz,1H);ESI MS m/z=387.2(M+1)
2.31(s,3H),2.00(d,J=11.7Hz,1H),1.86(d,J=13.5Hz,1H),1.77–1.63(m,1H),1.39(dd,J=
21.1,8.2Hz,1H);ESI MS m/z=387.2(M+1)
[0814] 实施例310(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺310
[0815] 遵循实施例241、243、287中所描述的操作，并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯起始，经三步得到310，为灰白色固体(46mg,42%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.30(s,1H),9.22(s,1H),9.08(s,1H),8.61(d,J=4.6Hz,1H),8.45(d,J=7.9Hz,1H),8.32(s,2H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.54(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),3.70(s,2H),2.90(s,2H),1.98(s,1H),1.88(s,1H),1.77(s,1H),1.43(s,1H);ESI MS m/z=386.3(M+1)
[0816] 实施例311(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺311
[0817] 遵循实施例241、243、287中所描述的操作，使3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯盐酸盐反应，得到(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯，将其溶解在三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)中，然后用三氟甲磺酸(5当量)和三乙基甲硅烷(5当量)处理。将所得混合物在室温搅拌2天。然后将混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，经三步得到311，为灰白色固体(31mg,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ
9.23(d,J=14.6Hz,2H),8.99(s,1H),8.61(d,J=4.6Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.29(s,
1H),7.59(ddd,J=14.0,12.7,6.2Hz,3H),3.82(dd,J=10.5,5.8Hz,1H),3.72(t,J=9.3Hz,
1H),3.66–3.61(m,1H),3.55–3.50(m,2H),2.34(s,3H),2.17(d,J=9.2Hz,1H),2.06–1.80(m,4H),1.72(q,J=10.4Hz,1H);ESI MS m/z=400.2(M+1)
9.23(d,J=14.6Hz,2H),8.99(s,1H),8.61(d,J=4.6Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.29(s,
1H),7.59(ddd,J=14.0,12.7,6.2Hz,3H),3.82(dd,J=10.5,5.8Hz,1H),3.72(t,J=9.3Hz,
1H),3.66–3.61(m,1H),3.55–3.50(m,2H),2.34(s,3H),2.17(d,J=9.2Hz,1H),2.06–1.80(m,4H),1.72(q,J=10.4Hz,1H);ESI MS m/z=400.2(M+1)
[0818] 实施例312(S)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺312
[0819] 遵循实施例241和287的操作，使3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(S)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯反应，得到(S)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯，将其溶解在三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)中，然后用三氟甲磺酸(5当量)和三乙基甲硅烷(5当量)处理。将所得混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，经两步得到312，为灰白色固体(21mg,37%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,2H),8.91(s,1H),8.62(d,J=3.7Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.56(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),4.02(d,J=15.1Hz,1H),3.91–3.83(m,1H),3.78(dd,J=11.6,6.8Hz,1H),3.69–3.58(m,1H),2.19(s,1H),1.99(d,J=38.8Hz,4H),1.71(dd,J=21.2,10.1Hz,1H);ESI MSm/z=464.01(M+1)
[0820] 实施例313(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺313
[0821] 遵循实施例241和287的操作，使3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(R)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯盐酸盐反应，得到(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯，将其溶解在三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)中，然后用三氟甲磺酸(5当量)和三乙基甲硅烷(5当量)处理。将所得混合物在室温搅拌2天。然后将混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，经两步得到313，为灰白色固体(14.2mg,25.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(s,2H),8.91(s,1H),8.61(d,J=3.6Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J=
8.0Hz,1H),7.62–7.51(m,2H),4.00(d,J=14.6Hz,2H),3.90–3.81(m,2H),3.77(dd,J=11.4,
6.7Hz,2H),3.67–3.59(m,3H),2.18(s,1H),1.98(dd,J=31.3,18.3Hz,4H),1.75–1.59(m,
1H);ESI MS m/z=464.01(M+1)
8.0Hz,1H),7.62–7.51(m,2H),4.00(d,J=14.6Hz,2H),3.90–3.81(m,2H),3.77(dd,J=11.4,
6.7Hz,2H),3.67–3.59(m,3H),2.18(s,1H),1.98(dd,J=31.3,18.3Hz,4H),1.75–1.59(m,
1H);ESI MS m/z=464.01(M+1)
[0822] 实施例314(S)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺314
[0823] 遵循实施例241的操作，使3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(S)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯反应，得到(S)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸苄酯，将其溶解在三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)中然后用三氟甲磺酸(5当量)和三乙基甲硅烷(5当量)处理。
将所得混合物在室温搅拌2天。然后将混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，经三步得到314，为灰白色固体(34.1mg,30.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(d,J=1.9Hz,1H),
9.21(s,1H),8.99(s,1H),8.61(d,J=4.7Hz,1H),8.41(d,J=7.9Hz,1H),8.34(s,1H),7.63(t,J=10.2Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),2.34(s,3H),2.15(s,1H),1.95(dd,J=29.7,7.9Hz,
4H),1.77–1.64(m,1H);ESI MS m/z=400.12(M+1)
将所得混合物在室温搅拌2天。然后将混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，经三步得到314，为灰白色固体(34.1mg,30.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(d,J=1.9Hz,1H),
9.21(s,1H),8.99(s,1H),8.61(d,J=4.7Hz,1H),8.41(d,J=7.9Hz,1H),8.34(s,1H),7.63(t,J=10.2Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),2.34(s,3H),2.15(s,1H),1.95(dd,J=29.7,7.9Hz,
4H),1.77–1.64(m,1H);ESI MS m/z=400.12(M+1)
[0824] 实施例315(S)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺315
[0825] 遵循实施例241、243、287中的操作，并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯起始，经三步得到315，为灰白色固体(37mg,29%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(d,J=2.0Hz,1H),9.20(s,1H),9.13(s,1H),8.59(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.46(d,J=
8.0Hz,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),3.67(d,J=9.6Hz,1H),3.53(d,J=11.9Hz,1H),2.89(dd,J=11.6,7.5Hz,1H),2.81(t,J=10.3Hz,
1H),2.75–2.65(m,1H),2.31(s,3H),1.95(d,J=12.4Hz,1H),1.84(d,J=13.4Hz,1H),1.75(t,J=11.7Hz,1H),1.24(dt,J=12.0,6.0Hz,1H);ESI MS m/z=386.1(M+1)
8.0Hz,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),3.67(d,J=9.6Hz,1H),3.53(d,J=11.9Hz,1H),2.89(dd,J=11.6,7.5Hz,1H),2.81(t,J=10.3Hz,
1H),2.75–2.65(m,1H),2.31(s,3H),1.95(d,J=12.4Hz,1H),1.84(d,J=13.4Hz,1H),1.75(t,J=11.7Hz,1H),1.24(dt,J=12.0,6.0Hz,1H);ESI MS m/z=386.1(M+1)
[0826] 实施例316(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺316
[0827] 将(R)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(124.5mg,0.1867mmol)、甲基硼酸(111.76mg,1.867mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(15.2mg,0.01876mmol)、1.00M的乙酸钾水溶液(0.28mL,0.28mmol)、1.00M的碳酸钠水溶液(0.28mL,0.28mmol)和乙腈(10mL)装入微波反应瓶。在微波下，将反应混合物在150℃加热5分钟。将混合物浓缩，然后以0-100%EtOAc/庚烷洗脱，将残余物在硅胶上纯化，得到(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(43.8mg,39%)。
[0828] 向(R)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的MeOH溶液(4mL)中加入4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(6mL)。将所得混合在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，得到316，为灰白色固体(15.4mg,56.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.27(d,J=1.7Hz,1H),9.19(s,1H),9.12(s,1H),8.59(d,J=3.8Hz,1H),
8.41(d,J=8.0Hz,1H),7.53(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),3.85(dd,J=9.5,
5.6Hz,2H),3.77(dd,J=16.6,7.1Hz,1H),3.63–3.57(m,1H),3.43(dd,J=9.6,5.6Hz,1H),
2.37(s,3H),2.11(td,J=12.2,5.9Hz,1H),1.74(dq,J=13.8,7.1Hz,1H);ESI MS m/z=372.2(M+1)
8.41(d,J=8.0Hz,1H),7.53(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),3.85(dd,J=9.5,
5.6Hz,2H),3.77(dd,J=16.6,7.1Hz,1H),3.63–3.57(m,1H),3.43(dd,J=9.6,5.6Hz,1H),
2.37(s,3H),2.11(td,J=12.2,5.9Hz,1H),1.74(dq,J=13.8,7.1Hz,1H);ESI MS m/z=372.2(M+1)
[0829] 实施例317(S)-1-(3-甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺317
[0830] 遵循实施例241、243、287中所描述的操作，并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯起始，经三步得到317，为灰白色固体(11mg,38%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.27(d,J=2.1Hz,1H),9.18(s,1H),9.12(s,1H),8.59(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),7.53(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),3.89–3.81(m,2H),3.81–3.73(m,1H),3.63–3.55(m,1H),3.45–3.41(m,1H),2.37(s,3H),2.10(td,J=12.3,5.9Hz,1H),
1.74(dq,J=14.0,7.1Hz,1H);ESI MS m/z=372.2(M+1)
1.74(dq,J=14.0,7.1Hz,1H);ESI MS m/z=372.2(M+1)
[0831] 实施例318(S)-1-(3-溴-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇318
[0832] 遵循实施例241中所描述的操作并以3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和(S)-吡咯烷-3-醇起始，经两步得到318，为灰白色固体(1.8mg,3.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.29–9.18(m,2H),
9.00(s,1H),8.60(d,J=4.6Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.54(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),5.75(s,1H),5.01(d,J=3.5Hz,1H),4.45(s,1H),
4.11–4.00(m,2H),3.90–3.81(m,1H),3.63(d,J=10.7Hz,1H),2.06(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),
1.95(s,1H);ESI MS m/z=437.1(M+1)
9.00(s,1H),8.60(d,J=4.6Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.54(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),5.75(s,1H),5.01(d,J=3.5Hz,1H),4.45(s,1H),
4.11–4.00(m,2H),3.90–3.81(m,1H),3.63(d,J=10.7Hz,1H),2.06(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),
1.95(s,1H);ESI MS m/z=437.1(M+1)
[0833] 实施例327(S)-1-(3-乙基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺327
[0834]
[0835] 在圆底烧瓶中，将在乙醇(30mL)中的(S)-1-(6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(59.18mg,0.09426mmol)和氢氧化钯/炭20%(0.2:0.8,氢氧化钯:碳黑,6.619mg)抽真空，然后连接氢气气球。将混合物在室温搅拌整个周末。通过硅藻土将反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到(S)-1-(3-乙基-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，将其溶解在三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)中，然后用三氟甲磺酸(83.4uL,0.943mmol)和三乙基甲硅烷(150.6uL,0.943mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，经两步得到327，为灰白色固体(5.8mg,15%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),9.20(s,1H),9.13(s,1H),8.59(d,J=4.5Hz,1H),8.46(d,J=
8.0Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.53(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),3.60(d,J=11.4Hz,2H),2.86(dt,J=20.8,9.5Hz,2H),2.70(dd,J=18.0,10.0Hz,2H),1.95(d,J=
12.5Hz,1H),1.84(d,J=13.1Hz,1H),1.80–1.69(m,1H),1.26(t,J=7.5Hz,3H);ESI MS m/z=
400.2(M+1)
8.0Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.53(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),3.60(d,J=11.4Hz,2H),2.86(dt,J=20.8,9.5Hz,2H),2.70(dd,J=18.0,10.0Hz,2H),1.95(d,J=
12.5Hz,1H),1.84(d,J=13.1Hz,1H),1.80–1.69(m,1H),1.26(t,J=7.5Hz,3H);ESI MS m/z=
400.2(M+1)
[0836] 实施例328(S)-1-(3-异丙基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺328
[0837] 在圆底烧瓶中，将在乙醇(30mL)中的(S)-1-(3-(丙-1-烯-2-基)-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(60.50mg,0.09426mmol)和氢氧化钯/炭20%(0.2:0.8,氢氧化钯:碳黑,6.619mg)抽真空，然后连接氢气气球。将混合物在室温搅拌整个周末。通过硅藻土将反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到(S)-1-(3-异丙基-6-(5-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，将其溶解在三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)中，然后用三氟甲磺酸(83.4uL,
0.943mmol)和三乙基甲硅烷(150.6uL,0.943)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，经两步得到328，为灰白色固体(8.2mg,21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(d,J=2.1Hz,1H),9.22(s,1H),9.06(s,1H),8.61(dd,J=4.7,
1.3Hz,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,
1H),7.54(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),2.90(d,J=9.1Hz,2H),2.00(d,J=12.6Hz,1H),1.90(d,J=
13.4Hz,1H),1.76(dd,J=24.1,11.0Hz,1H),1.46–1.34(m,1H),1.25(t,J=6.9Hz,6H);ESI MS m/z=414.2(M+1)
0.943mmol)和三乙基甲硅烷(150.6uL,0.943)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并通过反相HPLC将残余物纯化，经两步得到328，为灰白色固体(8.2mg,21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(d,J=2.1Hz,1H),9.22(s,1H),9.06(s,1H),8.61(dd,J=4.7,
1.3Hz,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,
1H),7.54(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),2.90(d,J=9.1Hz,2H),2.00(d,J=12.6Hz,1H),1.90(d,J=
13.4Hz,1H),1.76(dd,J=24.1,11.0Hz,1H),1.46–1.34(m,1H),1.25(t,J=6.9Hz,6H);ESI MS m/z=414.2(M+1)
[0838] 实施例901Pim激酶结合活性
[0839] PIM-1、PIM-2和PIM-3酶作为在细菌中表达的融合蛋白产生并通过IMAC柱色谱纯化(Sun,X.,Chiu,J.F.,and He,Q.Y.(2005)Expert Rev.Proteomics,2:649–657)。荧光标记的Pim-特异性肽底物由American Peptide Company(Sunnyvale,CA)定制合成。反应缓冲液含有10mM HEPES,pH7.2、10mM MgCl2、0.01%Tween20、2mM DTT。终止缓冲液含有190mM HEPES,pH7.2、0.015%Brij-35、0.2%涂布试剂3(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)、20mM EDTA。分离缓冲液含有100mM HEPES,pH7.2、0.015%Brij-35、0.1%涂布试剂3、1:200涂布试剂8(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)、10mM EDTA和5%DMSO。
[0840] 在384孔板中，以10μL/孔的终体积进行PIM反应。通过向5μL的2X酶和FAM-肽中加入5μL2X ATP和测试化合物来启动的标准酶反应，在反应缓冲液中含有20pM PIM-1、50pM PIM-2或55pM PIM-3、1μM FAM-肽，以及10μM ATP。在室温孵育90分钟后，通过加入10μL终止缓冲液停止磷酸化反应。在运行在Caliper (Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)上的12-Sipper微流控芯片(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)上分离各独立反应中的产物和底物。使用Caliper’s Optimizer software(Hopkinton,MA)通过选择电压和压力优化产物和底物的分离。分离条件使用的下游电压为–500V，上游电压为–
2150V，且扫描压力为-1.2psi。在488nm激发产物和底物荧光团并在530nm检测。使用HTS Well Analyzer软件(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)从电泳图计算底物转化。计算测试化合物的Ki值。
2150V，且扫描压力为-1.2psi。在488nm激发产物和底物荧光团并在530nm检测。使用HTS Well Analyzer软件(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)从电泳图计算底物转化。计算测试化合物的Ki值。
[0841] 实施例902体外细胞增殖效能测定
[0842] BaF3亲本品系从DSMZ贮藏库获得。产生转染PIM-1或PIM-2的BaF3品系。小鼠IL-3购自R&D Systems。G418购自Clontech。用于BaF3亲本品系的培养基含有RPMI、10%FBS、2mM L-谷氨酰胺、2ng/mL mIL-3。用于BaF3PIM1&2品系的培养基含有RPMI、10%FBS、2mM L-谷氨酰胺、250μg/mL。用于MM1.S(多发性骨髓瘤细胞)品系的培养基含有RPMI、10%FBS、2mM L-谷氨酰胺。
[0843] 以45μL/孔，将鼠白介素-3依赖性原-B细胞系BaF3亲本细胞、BaF3PIM1细胞、BaF3PIM-2细胞和MM1.S(多发性骨髓瘤)细胞，分别以2k/孔、5k/孔、5k/孔和10k/孔接种在384-孔板中。以5μL/孔加入测试化合物。将BaF3细胞(亲本的和转染的)孵育过夜，同时将MM1.S细胞在37℃,5%CO2孵育72小时。以50μL/孔加入Cell Titer Glo Reagent(Promega)，将板孵育30分钟，然后在HT Analyst上读出它们的发光。计算测试化合物的IC50/EC50值。
[0844] 如上所述测试本发明的代表性化合物并发现在体外细胞增殖效能测定中展现出如下所示Ki/IC50/EC50。
[0845]
[0846]
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