辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法
阅读：510发布：2023-01-18
专利汇可以提供辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法，该制剂对心 血管 疾病 、 肝炎 、免疫 力 低下等疾病具有较好 治疗 作用，可以注射，也可以口服，属药品、保健品技术领域。它是由下述原料按重量比组成：辅酶Q10∶ 大豆油 ∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用 水 ＝0.1～2∶7～30∶0.5～3∶2～2.5∶0～1∶65～89；通过高速匀浆机搅拌或 超 声波 振荡形成初乳，经高压均质机制备成辅酶Q10亚微乳剂。该种制剂是一种水包油型亚微乳剂，将主药辅酶包裹在水包油微球油相中，从而减轻了注射刺激性反应，以及溶血、过敏副反应，具有靶向作用，提高了药效。，下面是辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法专利的具体信息内容。
1、一种辅酶Q10亚微乳注射液，其特征是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～2∶7～ 30∶0.5～3∶2～2.5∶0～1∶65～89。
2、按权利要求1所述的辅酶Q10亚微乳注射液，其特征是由下述原 料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶蛋黄卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.15～0.4∶ 8～20∶1.5～2.5∶2.5∶0～1∶75～88。
3、按权利要求1或2所述的辅酶Q10亚微乳注射液，其特征是所述 的植物油为大豆油、麻油或菜子油；卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
4、一种辅酶Q10亚微乳注射液的制备方法，其特征是由下述原料按 重量比组成：辅酶Q10∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～ 2∶7～30∶0.5～3∶2～2.5∶0～1∶65～89；
其制备方法：
按上述重量比分别取辅酶Q10、大豆油、油酸放入高速匀浆机中混 溶，形成油相；按上述重量比分别取卵磷脂、甘油和注射用水，将卵磷 脂分散到适量的注射用水中，向上述油相加入已分散卵磷脂的注射用水 及按上述重量比所取的甘油，高速均质2～5分钟，再加入剩余的注射 用水，以5000～20000rpm均质3～5分钟形成初乳；然后，使用高压均 质机，在20～100MPa的压力下，通N2保护，经过1～10次循环，形成 均一的乳剂，制备好的乳剂首先使用0.45μm的微孔滤膜加压过滤，分 装后采用热压或流通蒸汽进行灭菌，流通蒸汽灭菌条件是100℃，30分 钟，湿热灭菌为121℃，15分钟。
5、按权利要求4所述的辅酶Q10亚微乳注射液的制备方法，其特征 是：所述的灭菌的方法采用过滤除菌方式，在百级净化车间，即在采用 0.45μm微孔滤膜过滤后，再采用0.22μm微孔滤膜过滤，充N2，灌装。
6、按权利要求4所述的辅酶Q10亚微乳注射液的制备方法，其特征 是：所述的灭菌的方法采用微波灭菌的方法，即辅酶Q10亚微乳剂过滤 后，充N2，灌装，微波2450MHz频率灭菌10-300秒，即得。
7、按权利要求4所述的辅酶Q10亚微乳注射液的制备方法，其特征 是：所述的制备初乳的方法采用超声波振荡方法。
技术领域
本发明涉及一种辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法，该制剂对心血管疾病、 肝炎、免疫力低下等疾病具有较好治疗作用，可以注射，也可以口服，属药品、 保健品技术领域。
背景技术
辅酶Q10又名泛醌，也称为葵烯醌、泛醌醇、维生素Q、维生素辅酶Q，英文 名称为Coenzyme Q10，Ubiquinone，分子式为C59H90O4。该物质是人体自体物质， 也广泛存在于动物心脏等器官，可从动物心脏中提取得到，也可以通过化学合成， 生物合成得到。辅酶Q10是人体中不可缺少的重要生理物质，其化学结构特点决定 了它在人体中具有许多重要生理功能，它是生命活动中重要的传递物质，是线粒 体呼吸链限速反应的关键性物质，在细胞能量生成，增强生物活力方面发挥重要 作用。人体中含Q10总量为500-1500mg，20岁左右达到高峰，然后迅速减少， 70岁以后比20岁年轻人减少57％。研究发现，在很多患病病人中，辅酶Q10生理 水平下降明显，如心衰病人(HF)中，病人心肌及血液中辅酶Q10含量明显降低， 从外源补充辅酶Q10后，明显改善病人症状。研究发现，很多免疫力低下的病人， 其辅酶Q10生理水平较低，补充辅酶Q10后，症状得到改善。因此，人体从外源补 充辅酶Q10，治疗各种辅酶Q10生理水平低下成为一种公认的临床治疗方法。
目前，辅酶Q10给药方法包括口服与注射两种方法，由于辅酶Q10是脂溶性物 质，难溶于水，口服给药生物利用度较低，近年已经开发出多种提高口服给药生 物利用度的方法，如包合技术、固体分散、微囊、自乳化技术等。在注射给药方 面也开发了一些方法，如采用表面活性剂助溶，微乳技术等。但存在很多问题， 如中国药典登载的辅酶Q10注射液，是采用大剂量的吐温80进行助溶，临床上产 生很多过敏，溶血现象。同时，由于辅酶Q10对光、热、水不稳定，所以Q10注射 液非常不稳定，很易分解。并且只能采用肌注方式，微乳技术虽然改善了上述技 术，但由于也要添加一些表面活性剂作为助乳脂剂，加之很多辅料注射安全性没 有确定，目前应用尚存困难。
辅酶Q10由于其重要的生理作用，已成为了医学界，药学界研究热点，已公开 发表的文献，专利数量较多，其中近年有关辅酶Q10用途专利很多，经检索与本 专利关联专利有如下专利：①世界专利WO20041080208，该专利采用乳化技术， 但属于食品领域，主要公开了制备一种可口服的乳粉及有机共同组成的配方及工 艺，没有涉及到辅酶Q10亚微乳注射剂技术。②中国专利CN200410022007中描 述了一种稳定的辅酶Q10注射液制备方法，主要采用表面活性剂吐温80助溶，同 时加了Ve等抗化剂手段，但不能彻底隔离水，稳定性将受影响：表面活性剂也会 加大副作用的发生。③中国专利CN02808179描述了一种含有辅酶Q10的微乳剂预 浓缩物和微乳剂，主要采用表面活性剂吐温80及甘油三酯等制备而成适于口服， 不适于注射。在文献Int.J.Pharm 2004 Apr 1：273(1-2)：63-73中作者Palamkulu A描述了一种辅酶Q10自乳化给药系统，主要采用油相与多种表面活性剂混合制 成口服制剂，口服后与胃液混合后，形成微乳，以促进辅酶Q10吸收，与本专利 有较大区别，以上专利及内容均未涉及辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法。
目前，辅酶Q10给药方法包括口服与注射两种方法，由于辅酶Q10是脂溶性物 质，难溶于水，口服给药生物利用度较低，近年已经开发出多种提高口服给药生 物利用度的方法，如包合技术、固体分散、微囊、自乳化技术等。在注射给药方 面也开发了一些方法，如采用表面活性剂助溶，微乳技术等。但存在很多问题， 如中国药典登载的辅酶Q10注射液，是采用大剂量的吐温80进行助溶，临床上产 生很多过敏，溶血现象。同时，由于辅酶Q10对光、热、水不稳定，所以Q10注射 液非常不稳定，很易分解。并且只能采用肌注方式，微乳技术虽然改善了上述技 术，但由于也要添加一些表面活性剂作为助乳脂剂，加之很多辅料注射安全性没 有确定，目前应用尚存困难。
辅酶Q10由于其重要的生理作用，已成为了医学界，药学界研究热点，已公开 发表的文献，专利数量较多，其中近年有关辅酶Q10用途专利很多，经检索与本 专利关联专利有如下专利：①世界专利WO20041080208，该专利采用乳化技术， 但属于食品领域，主要公开了制备一种可口服的乳粉及有机共同组成的配方及工 艺，没有涉及到辅酶Q10亚微乳注射剂技术。②中国专利CN200410022007中描 述了一种稳定的辅酶Q10注射液制备方法，主要采用表面活性剂吐温80助溶，同 时加了Ve等抗化剂手段，但不能彻底隔离水，稳定性将受影响：表面活性剂也会 加大副作用的发生。③中国专利CN02808179描述了一种含有辅酶Q10的微乳剂预 浓缩物和微乳剂，主要采用表面活性剂吐温80及甘油三酯等制备而成适于口服， 不适于注射。在文献Int.J.Pharm 2004 Apr 1：273(1-2)：63-73中作者Palamkulu A描述了一种辅酶Q10自乳化给药系统，主要采用油相与多种表面活性剂混合制 成口服制剂，口服后与胃液混合后，形成微乳，以促进辅酶Q10吸收，与本专利 有较大区别，以上专利及内容均未涉及辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题，提供了一种辅酶Q10亚微乳注射液及制 备方法，该制剂是一种水包油型(o/w)亚微乳剂，可将主药辅酶Q10包裹在水 包油微球油相中，从而提高了制剂主药辅酶Q10稳定性，减少溶血，过敏剂反 应，减轻注射刺激性反应，并使药效更为持久，同时增加了新的给药途径。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种辅酶Q10亚微乳注射液及制 备方法。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液，是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～2∶7～ 30：0.8～3∶2～2.5∶0～1∶65～89。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液由下述原料按优选值重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶蛋黄卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.15～0.4∶ 8～15∶1.5～2.5∶2.5∶0～0.5∶75～88。
所述的植物油为大豆油、麻油或菜子油；卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋 黄卵磷脂。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液的制备方法为：
按上述重量比分别取辅酶Q10、大豆油、油酸放入高速匀浆机中混 溶，形成油相；按上述重量比分别取卵磷脂、甘油和注射用水，将卵磷 脂分散到适量的注射用水中，向上述油相加入已分散卵磷脂的注射用水 及按上述重量比所取的甘油，高速均质2～5分钟，再加入剩余的注射 用水，以5000～20000rpm均质3～5分钟形成初乳；然后，使用高压均 质机，在20～100MPa的压力下，通N2保护，经过1～10次循环，形成 均一的乳剂，制备好的乳剂首先使用0.45μm的微孔滤膜加压过滤，分 装后采用热压或流通蒸汽进行灭菌，流通蒸汽灭菌条件是100℃，30分 钟，湿热灭菌为121℃，15分钟。也可以采用微波灭菌，灭菌方法是分 装密封后，微波2450MHz频率，灭菌10-300秒以上。
所述的制备初乳的方法可以采用超声波振荡方法。
本发明得到的制剂特征是含有辅酶Q10的水包油型亚微乳剂，水包 油微球粒径通常在1μm以下，含辅酶Q101～20mg/ml。
本发明辅酶Q10亚微乳剂的含量测定方法主要采用高效液相色谱 法，方法是取辅酶Q10乳注射液适量，真空减压干燥，甲醇定容至规定 浓度后，低温冷冻30分钟，过滤。取续滤液作为供试品溶液，进样1μl， 色谱条件：C18柱，流动相甲醇∶无水乙醇＝50∶50(重量比)，检测 波长275nm。本发明辅酶Q乳剂粒径测定方法，取本品0.1ml，加纯化 水(预先用孔径为0.22μml滤膜过滤)稀释成3000-5000倍，混匀，作 为供试液，采用动态激光光散射粒径测定仪测定。
本发明制剂的稳定性试验：
取市售辅酶Q10注射液与本制剂进行影响因素试验及长期稳定性考 察。
1、光影响试验：
取售辅酶Q10注射液与本发明制剂(2.5mg/ml)在4000LX光下放 置10天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表1。
表1光线对Q10注射液影响
2、高温影响试验：
取市售辅酶Q10注射液与本发明制剂(2.5mg/ml)在60℃，放置10 天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表2。
表2高温对Q10注射液影响(60℃)
5 10 黄色澄明液体 黄色澄明液体 - - 86 78
3、室温长期放置稳定性考察：
取市售辅酶Q10注射液与本发明制剂(2.5mg/ml)，在低温2-10℃， 避光条件下，放置一年，分别于0月、3月、6月、12月取样测定，结 果见表3。
表3室温(25℃)长期放置稳定性考察
稳定性试验结果表明：本发明辅酶Q10亚微乳注射液与市售辅酶Q10 注射液比，稳定性有较大提高。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液刺激性试验：
1、选成年健康家兔24只，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，随机分组， 第一组给生理盐水，第二组为辅酶Q注射液，第三组为辅酶Q亚微乳 注射液。经耳缘静脉给药，20ml/只，1ml/分恒速推入，药后两小时 处死动物，取注射部位，10％福尔多林液固定，石蜡包埋，H.E.染色， 普通显微镜下观察注射部位血管，毛细血管对药物的反应。
2、选成年家兔24只，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，随机分组，第 一组为生理盐水，第二组为辅酶Q注射液，第三组为辅酶Q亚微乳注 射液。每日经耳缘静脉给药一次，20ml/只，1ml/分恒速推入，连续 给药一周，第七天药后2小时处死动物，取注射部位，10％福尔马林液 固定，石蜡包埋，H.E.染色，普通显微镜观察注射部位血管，毛细血管 对药物的反应。
3、试验结果：
肉眼观察结果：辅酶Q10亚微乳注射液组8例中有1例嗜中性白细 胞向血管壁附着及浸润，而辅酶Q10注射液组8例中有6例嗜中性白细 胞向血管壁附着及浸润，两者均有不同程度的间质浮肿。辅酶Q10注射 液组8例中有6例都存在混合血栓。辅酶Q10乳注射液8例中只有1例 较轻微透明血栓。二者均有不同程度的静脉内皮肿胀、毛细管周围炎性 反应，但辅酶Q10乳注射液显著轻于注射液。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液释放度试验：
以220ml PH7.4的磷酸盐缓冲液为释放介质，转速为100rpm/分，温度为37 ℃，将内含20ml释放介质的透析袋完全浸入释放介质中，平衡12小时，取10ml 辅酶Q10亚微乳注射液(相当于辅酶Q1025mg)，置释放介质中，分别于30、 60、120、180、240分钟取出透析袋，定量取出袋内溶液15ml按照释放介质中 药物含量的测定方法测定，计算出不同时间的释放量，其中一个袋在释放介质 中停留8小时后测定其袋中药物浓度亦即药物完全释放后溶液中的总浓度。结 果见表4及附图。
表4.辅酶Q10亚微乳注射液三批样品释放度(％) 批号 时间(min) 0 30 60 120 240 480
1 2 3 0 0 0 24.99 24.95 25.00 34.22 38.58 33.59 58.38 60.07 56.79 85.47 88.90 80.63 97.99 96.75 92.95
由表结果可见，辅酶Q10亚微乳注射液具有缓释长效作用。
本发明的优点效果如下：
辅酶Q10是大豆油其中一个成分，具有较强脂溶性，与大豆油完全 互溶，形成乳剂后，与水和空气完全隔离，增加了辅酶Q10的稳定性。 辅酶Q10药物处于水包油脂微球的油相中，水相中不含有辅酶Q10成分， 制剂中不含有机助溶成分，如吐温-80、PEG400等，对血管刺激性将 大大减轻，避免溶血、过敏现象发生；同时，由于外水相中不含辅酶 Q10成分，将有效降低由于药物引起的静脉炎，过敏的可能性，增强患 者的顺应性。由于辅酶Q10可自油相中缓慢释放，可较长时间维持血药浓度， 而市售辅酶注射液将很快从血液中清除掉。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种辅酶Q10亚微乳注射液及制 备方法。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液，是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～2∶7～ 30：0.8～3∶2～2.5∶0～1∶65～89。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液由下述原料按优选值重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶蛋黄卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.15～0.4∶ 8～15∶1.5～2.5∶2.5∶0～0.5∶75～88。
所述的植物油为大豆油、麻油或菜子油；卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋 黄卵磷脂。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液的制备方法为：
按上述重量比分别取辅酶Q10、大豆油、油酸放入高速匀浆机中混 溶，形成油相；按上述重量比分别取卵磷脂、甘油和注射用水，将卵磷 脂分散到适量的注射用水中，向上述油相加入已分散卵磷脂的注射用水 及按上述重量比所取的甘油，高速均质2～5分钟，再加入剩余的注射 用水，以5000～20000rpm均质3～5分钟形成初乳；然后，使用高压均 质机，在20～100MPa的压力下，通N2保护，经过1～10次循环，形成 均一的乳剂，制备好的乳剂首先使用0.45μm的微孔滤膜加压过滤，分 装后采用热压或流通蒸汽进行灭菌，流通蒸汽灭菌条件是100℃，30分 钟，湿热灭菌为121℃，15分钟。也可以采用微波灭菌，灭菌方法是分 装密封后，微波2450MHz频率，灭菌10-300秒以上。
所述的制备初乳的方法可以采用超声波振荡方法。
本发明得到的制剂特征是含有辅酶Q10的水包油型亚微乳剂，水包 油微球粒径通常在1μm以下，含辅酶Q101～20mg/ml。
本发明辅酶Q10亚微乳剂的含量测定方法主要采用高效液相色谱 法，方法是取辅酶Q10乳注射液适量，真空减压干燥，甲醇定容至规定 浓度后，低温冷冻30分钟，过滤。取续滤液作为供试品溶液，进样1μl， 色谱条件：C18柱，流动相甲醇∶无水乙醇＝50∶50(重量比)，检测 波长275nm。本发明辅酶Q乳剂粒径测定方法，取本品0.1ml，加纯化 水(预先用孔径为0.22μml滤膜过滤)稀释成3000-5000倍，混匀，作 为供试液，采用动态激光光散射粒径测定仪测定。
本发明制剂的稳定性试验：
取市售辅酶Q10注射液与本制剂进行影响因素试验及长期稳定性考 察。
1、光影响试验：
取售辅酶Q10注射液与本发明制剂(2.5mg/ml)在4000LX光下放 置10天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表1。
表1光线对Q10注射液影响
2、高温影响试验：
取市售辅酶Q10注射液与本发明制剂(2.5mg/ml)在60℃，放置10 天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表2。
表2高温对Q10注射液影响(60℃)
5 10 黄色澄明液体 黄色澄明液体 - - 86 78
3、室温长期放置稳定性考察：
取市售辅酶Q10注射液与本发明制剂(2.5mg/ml)，在低温2-10℃， 避光条件下，放置一年，分别于0月、3月、6月、12月取样测定，结 果见表3。
表3室温(25℃)长期放置稳定性考察
稳定性试验结果表明：本发明辅酶Q10亚微乳注射液与市售辅酶Q10 注射液比，稳定性有较大提高。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液刺激性试验：
1、选成年健康家兔24只，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，随机分组， 第一组给生理盐水，第二组为辅酶Q注射液，第三组为辅酶Q亚微乳 注射液。经耳缘静脉给药，20ml/只，1ml/分恒速推入，药后两小时 处死动物，取注射部位，10％福尔多林液固定，石蜡包埋，H.E.染色， 普通显微镜下观察注射部位血管，毛细血管对药物的反应。
2、选成年家兔24只，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，随机分组，第 一组为生理盐水，第二组为辅酶Q注射液，第三组为辅酶Q亚微乳注 射液。每日经耳缘静脉给药一次，20ml/只，1ml/分恒速推入，连续 给药一周，第七天药后2小时处死动物，取注射部位，10％福尔马林液 固定，石蜡包埋，H.E.染色，普通显微镜观察注射部位血管，毛细血管 对药物的反应。
3、试验结果：
肉眼观察结果：辅酶Q10亚微乳注射液组8例中有1例嗜中性白细 胞向血管壁附着及浸润，而辅酶Q10注射液组8例中有6例嗜中性白细 胞向血管壁附着及浸润，两者均有不同程度的间质浮肿。辅酶Q10注射 液组8例中有6例都存在混合血栓。辅酶Q10乳注射液8例中只有1例 较轻微透明血栓。二者均有不同程度的静脉内皮肿胀、毛细管周围炎性 反应，但辅酶Q10乳注射液显著轻于注射液。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液释放度试验：
以220ml PH7.4的磷酸盐缓冲液为释放介质，转速为100rpm/分，温度为37 ℃，将内含20ml释放介质的透析袋完全浸入释放介质中，平衡12小时，取10ml 辅酶Q10亚微乳注射液(相当于辅酶Q1025mg)，置释放介质中，分别于30、 60、120、180、240分钟取出透析袋，定量取出袋内溶液15ml按照释放介质中 药物含量的测定方法测定，计算出不同时间的释放量，其中一个袋在释放介质 中停留8小时后测定其袋中药物浓度亦即药物完全释放后溶液中的总浓度。结 果见表4及附图。
表4.辅酶Q10亚微乳注射液三批样品释放度(％) 批号 时间(min) 0 30 60 120 240 480
1 2 3 0 0 0 24.99 24.95 25.00 34.22 38.58 33.59 58.38 60.07 56.79 85.47 88.90 80.63 97.99 96.75 92.95
由表结果可见，辅酶Q10亚微乳注射液具有缓释长效作用。
本发明的优点效果如下：
辅酶Q10是大豆油其中一个成分，具有较强脂溶性，与大豆油完全 互溶，形成乳剂后，与水和空气完全隔离，增加了辅酶Q10的稳定性。 辅酶Q10药物处于水包油脂微球的油相中，水相中不含有辅酶Q10成分， 制剂中不含有机助溶成分，如吐温-80、PEG400等，对血管刺激性将 大大减轻，避免溶血、过敏现象发生；同时，由于外水相中不含辅酶 Q10成分，将有效降低由于药物引起的静脉炎，过敏的可能性，增强患 者的顺应性。由于辅酶Q10可自油相中缓慢释放，可较长时间维持血药浓度， 而市售辅酶注射液将很快从血液中清除掉。
具体实施方式
实施例1
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.1∶7∶0.5∶2∶89；
按上述重量比称量辅酶Q101g，加入到70g注射级大豆油中(铁岭 市北亚药用油公司)，使溶解；将5g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司) 分散到100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以10000rpm， 混合均质2-5分钟，加入790g注射用水，20g甘油，以10000rpm，均 质3-5分钟，形成初乳，将初乳加入到高压乳均机(意大利ATS公司) 中，通N2保护，初压力为20～30MPa，循环2分钟，然后升至80～ 100Mpa，循环6次，放出均质乳。在百级净化车间中，采用微孔滤膜设 备，过0.45μm滤膜，分装，流通蒸汽灭菌，灭菌条件是100℃，30分钟。 经液相色谱测定，含辅酶Q100.9mg/ml，粒径1000nm以下乳粒大于90％。
实施例2
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝2∶30∶3∶2.5∶ 1∶65；
按上述重量比取辅酶Q1020g，加入到300g注射级大豆油中，使溶 解，加油酸10g；将30g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到150g 水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质2-5 分钟，加入500g注射用水，25g甘油，以15000rpm，均质3-5分钟， 形成初乳，然后，使用高压均质机，在20MPa的压力下，通N2保护， 经过1次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定， 含辅酶Q1018mg/ml，粒径1000nm以下乳粒大于85％。
实施例3
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝1∶17∶2∶2.2∶ 0.5∶75；
按上述重量比称量辅酶Q1010g，加入到170g注射级大豆油中，使 溶解，加油酸5g；将20g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到 200g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以20000rpm，混合均 质2-5分钟，加入550g注射用水，22g甘油，以20000rpm，均质3-5 分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在60MPa的压力下，通N2 保护，经过5次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱 测定，含辅酶Q1011mg/ml，1000nm乳粒大于93％。
实施例4
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.25∶10∶1.8∶2.5∶ 85；
按上述重量比称量辅酶Q102.5g，加入到100g注射级大豆油中使溶 解；将18g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在 高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以5000rpm，混合均质5分钟，加入 750g注射用水，25g甘油，以5000rpm，均质5分钟，形成初乳，然后， 使用高压均质机，在100MPa的压力下，通N2保护，经过6次循环，形 成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含辅酶Q2.4mg/ml， 粒径50～200nm乳粒大于95％。
实施例5
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝1∶20∶1.5∶ 2.5∶1∶76；
按上述重量比称量辅酶Q1010g，加入到200g注射级大豆油中，使 溶解，加油酸10g；将15g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到 100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以18000rpm，混合均 质5分钟，加入660g注射用水，25g甘油，以18000rpm，均质5分钟， 形成初乳，然后，使用高压均质机，在100MP的压力下，通N2保护， 经过3次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定， 含辅酶Q109mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于95％。
实施例6
本发明辅酶Q亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.4∶20∶2.5∶2.5∶ 88；
按上述重量比称量辅酶Q104g，加入到200g注射级大豆油中，使溶 解；将25g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在 高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质2-5分钟，加 入780g注射用水，25g甘油，以15000rpm，均质3-5分钟，形成初乳， 然后，使用高压均质机，在80MPa的压力下，通N2保护，经过10次循 环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含辅酶 Q103.7mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于89％。
实施例7
本发明辅酶Q亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.15∶8∶1.5∶ 2.5∶1∶75；
按上述重量比称量辅酶Q101.5g，加入到80g注射级大豆油中，使 溶解；加油酸10g，将15g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到 200g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均 质2-5分钟，加入550g注射用水，25g甘油，以15000rpm，均质3-5 分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在80MPa的压力下，通N2 保护，经过3次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱 测定，含辅酶Q101.5mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于89％。
实施例8
其它同实施例1，经0.45μm微孔滤膜过滤得到亚微乳剂分装，使用 2450MHz频率微波灭菌10秒，即得。液相色谱测定，粒径小于1μm占 99％以上。
实施例9
其它同实施例1，经0.45μm微孔滤膜过滤得到亚微乳剂分装，使用 2450MHz频率微波灭菌300秒，即得。液相色谱测定，粒径小于1μm 占99％以上。
实施例10
其它同实施例1，蛋黄卵磷酯改为大豆卵磷酯，制备了辅酶Q10亚 微乳剂，经测定，为均一的白色乳剂，粒径小于200nm(0.2μm)占93 ％。
实施例11
其它同实施例1，将高速匀浆机改为超声波振荡5分钟。
实施例12
其它同实施例1，将大豆油换成菜子油。同样能够得到均一乳剂。 经测定，粒径1μm以下占88％。
实施例13
其它同实施例1，将大豆油换成麻油。同样能够得到均一乳剂。经 测定，粒径1μm以下占87％。
实施例14
其它同实施例1，灭菌的方法采用过滤除菌方式，在百级净化车间， 即在采用0.45μm微孔滤膜过滤后，再采用0.22μm微孔滤膜过滤，充 N2，灌装。
实施例15
其它同实施例1，灭菌的方法采用湿热灭菌方式，条件是121℃， 15分钟。
实施例16
其它同实施例1，制备初乳的方法采用超声波振荡方法。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.1∶7∶0.5∶2∶89；
按上述重量比称量辅酶Q101g，加入到70g注射级大豆油中(铁岭 市北亚药用油公司)，使溶解；将5g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司) 分散到100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以10000rpm， 混合均质2-5分钟，加入790g注射用水，20g甘油，以10000rpm，均 质3-5分钟，形成初乳，将初乳加入到高压乳均机(意大利ATS公司) 中，通N2保护，初压力为20～30MPa，循环2分钟，然后升至80～ 100Mpa，循环6次，放出均质乳。在百级净化车间中，采用微孔滤膜设 备，过0.45μm滤膜，分装，流通蒸汽灭菌，灭菌条件是100℃，30分钟。 经液相色谱测定，含辅酶Q100.9mg/ml，粒径1000nm以下乳粒大于90％。
实施例2
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝2∶30∶3∶2.5∶ 1∶65；
按上述重量比取辅酶Q1020g，加入到300g注射级大豆油中，使溶 解，加油酸10g；将30g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到150g 水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质2-5 分钟，加入500g注射用水，25g甘油，以15000rpm，均质3-5分钟， 形成初乳，然后，使用高压均质机，在20MPa的压力下，通N2保护， 经过1次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定， 含辅酶Q1018mg/ml，粒径1000nm以下乳粒大于85％。
实施例3
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝1∶17∶2∶2.2∶ 0.5∶75；
按上述重量比称量辅酶Q1010g，加入到170g注射级大豆油中，使 溶解，加油酸5g；将20g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到 200g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以20000rpm，混合均 质2-5分钟，加入550g注射用水，22g甘油，以20000rpm，均质3-5 分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在60MPa的压力下，通N2 保护，经过5次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱 测定，含辅酶Q1011mg/ml，1000nm乳粒大于93％。
实施例4
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.25∶10∶1.8∶2.5∶ 85；
按上述重量比称量辅酶Q102.5g，加入到100g注射级大豆油中使溶 解；将18g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在 高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以5000rpm，混合均质5分钟，加入 750g注射用水，25g甘油，以5000rpm，均质5分钟，形成初乳，然后， 使用高压均质机，在100MPa的压力下，通N2保护，经过6次循环，形 成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含辅酶Q2.4mg/ml， 粒径50～200nm乳粒大于95％。
实施例5
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝1∶20∶1.5∶ 2.5∶1∶76；
按上述重量比称量辅酶Q1010g，加入到200g注射级大豆油中，使 溶解，加油酸10g；将15g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到 100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以18000rpm，混合均 质5分钟，加入660g注射用水，25g甘油，以18000rpm，均质5分钟， 形成初乳，然后，使用高压均质机，在100MP的压力下，通N2保护， 经过3次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定， 含辅酶Q109mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于95％。
实施例6
本发明辅酶Q亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.4∶20∶2.5∶2.5∶ 88；
按上述重量比称量辅酶Q104g，加入到200g注射级大豆油中，使溶 解；将25g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在 高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质2-5分钟，加 入780g注射用水，25g甘油，以15000rpm，均质3-5分钟，形成初乳， 然后，使用高压均质机，在80MPa的压力下，通N2保护，经过10次循 环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含辅酶 Q103.7mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于89％。
实施例7
本发明辅酶Q亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.15∶8∶1.5∶ 2.5∶1∶75；
按上述重量比称量辅酶Q101.5g，加入到80g注射级大豆油中，使 溶解；加油酸10g，将15g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到 200g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均 质2-5分钟，加入550g注射用水，25g甘油，以15000rpm，均质3-5 分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在80MPa的压力下，通N2 保护，经过3次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱 测定，含辅酶Q101.5mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于89％。
实施例8
其它同实施例1，经0.45μm微孔滤膜过滤得到亚微乳剂分装，使用 2450MHz频率微波灭菌10秒，即得。液相色谱测定，粒径小于1μm占 99％以上。
实施例9
其它同实施例1，经0.45μm微孔滤膜过滤得到亚微乳剂分装，使用 2450MHz频率微波灭菌300秒，即得。液相色谱测定，粒径小于1μm 占99％以上。
实施例10
其它同实施例1，蛋黄卵磷酯改为大豆卵磷酯，制备了辅酶Q10亚 微乳剂，经测定，为均一的白色乳剂，粒径小于200nm(0.2μm)占93 ％。
实施例11
其它同实施例1，将高速匀浆机改为超声波振荡5分钟。
实施例12
其它同实施例1，将大豆油换成菜子油。同样能够得到均一乳剂。 经测定，粒径1μm以下占88％。
实施例13
其它同实施例1，将大豆油换成麻油。同样能够得到均一乳剂。经 测定，粒径1μm以下占87％。
实施例14
其它同实施例1，灭菌的方法采用过滤除菌方式，在百级净化车间， 即在采用0.45μm微孔滤膜过滤后，再采用0.22μm微孔滤膜过滤，充 N2，灌装。
实施例15
其它同实施例1，灭菌的方法采用湿热灭菌方式，条件是121℃， 15分钟。
实施例16
其它同实施例1，制备初乳的方法采用超声波振荡方法。
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