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Exserolide类化合物在制备预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病药物中的应用

阅读：419发布：2020-05-13

专利汇可以提供Exserolide类化合物在制备预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病药物中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了Exserolides类化合物在制备预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病药物中的应用。本发明涉及Exserolides类化合物的医药用途，属于生物医药领域。本发明涉及Exserolides类化合物降脂活性的检测及作用机制的研究。通过相关指标的检测，证明Exserolides类化合物在预防或治疗脂质代谢紊乱具有较好的应用前景，解决了他汀类等降脂药物产生副作用的问题。，下面是Exserolide类化合物在制备预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病药物中的应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.Exserolides类化合物在制备预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述Exserolides类化合物具有促进细胞内胆固醇外排的功能。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述Exserolides类化合物具有降低细胞内TC、TG的功能。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述Exserolides类化合物具有减少细胞内脂质沉积的功能。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述Exserolides类化合物具有促胆固醇外排相关基因表达的功能。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述Exserolides类化合物具有促胆固醇外排相关蛋白表达的功能。
7.如权利要求1-6所述的应用，其特征在于：所述Exserolides类化合物的结构式如下所示：
其中：
Exserolides类化合物 I 为R1=R2=Me, R3=OH, R4=R5=R6=R8=R9=H, R7=CH2OH，Exserolides类化合物 J为 R1= R2=Me, R3=OH, R4=R5=R6=R8=R9=H, R7=COOH，Exserolides类化合物 E为 R1= R2=R7=Me, R3=OH, R4=R6=R8=R9=H, R5=βOH，Exserolides类化合物 F为 R1= R2=R7=Me, R3=OH, R4=R6=R8=R9=H, R5=αOH。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述Exserolides类化合物中化合物 I分子量≈324.33；化合物 J分子量≈338.31；化合物 E分子量≈323.36；化合物F分子量≈
323.36。

说明书全文

Exserolide类化合物在制备预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病

药物中的应用

技术领域

[0001] 本发明公开了Exserolide类化合物在制备预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病药物中的应用。本发明涉及Exserolide类化合物的医药用途，属于生物医药领域。

背景技术

[0002] 高脂血症是动脉粥样硬化的一个主要诱发因素，特别是氧化型LDL可促进动脉中脂质斑块的形成和积累。胆固醇逆向转运( reverse cholesterol transport，RCT) 是指肝外组织细胞内的胆固醇经由血液循环转运到肝脏，在肝细胞中进行代谢后经肠道排出的过程。因此，RCT对于减少血管壁胆固醇蓄积具有重要的意义。

[0003] 研究表明，目前临床上应用的他汀类药物、贝特和其他降脂药物，随剂量的增加不良反应显著增高；此外，部分患者的不耐受，以及无法达到预期的LDL-C水平，均表明了他汀的局限性。越来越多的临床研究发现他汀类药物可能增加肝酶、肌酶异常和新发糖尿病的风险。贝特类亦称苯氧芳酸类药物，此类药物通过激活过氧化物酶增殖体活化受体α (PPARα)，调控脂代谢相关基因，增加血中apoAIV、脂蛋白酯酶和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的浓度，加速降解乳糜微粒和极低密度蛋白（VLDL），降低血液中TG水平，进而降低LDL-C水平。目前临床上使用的PPARα激动剂贝特类药物可诱发胆石症、肝脏血清酶升高和肌病等毒副作用。虽然PCSK9抑制剂可使不同人群患者LDL-C水平降低50%-70%，但目前的剂型为注射剂单克隆抗体，使用不便且价格高昂。故深入研究具有降脂功能的药用资源，努力开发降脂作用显著、低毒副作用的降血脂药物意义重大。

[0004] 海洋环境的独特性（高盐度、高压力、低温及特殊光照）决定了海洋生物不同于陆地生物的多样性和独特性，从而海洋天然产物引起全球关注。海洋微生物生存环境条件的独特性决定了在长期的自然选择过程中必定会形成独特的生物合成途径。因其产生的次生代谢产物具有新颖的结构特征，这让其成为药物先导化合物的重要来源。据报道，海洋微生物次级代谢产物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性，且可实现目标产物的规模化制备以及可控性生产。

[0005] 近年来，虽然国内外研究人员对海洋微生物次级代谢产物的降脂活性有少量报道，但Exserolide类化合物在预防和治疗脂质代谢方向的研究未见报道。

发明内容

[0006] 本发明针对以上不足之处，提供了一种Exserolide类化合物在制备预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病药物中的应用，解决了他汀类等降脂药物产生毒副作用的问题。

[0007] 本发明的目的是提供Exserolide类化合物的一种新用途，即具有预防或治疗脂质代谢紊乱的作用，尤其Exserolide J化合物可以通过多通路起到降脂作用。

[0008] Exserolide类化合物在制备预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病药物中的应用。

[0009] 进一步的，所述Exserolide类化合物具有促进细胞内胆固醇外排的功能。

[0010] 进一步的，所述Exserolide类化合物具有降低细胞内TC、TG的功能。

[0011] 进一步的，所述Exserolide类化合物具有减少细胞内脂质沉积的功能。

[0012] 进一步的，所述Exserolide类化合物具有促进胆固醇外排相关基因表达的功能。

[0013] 进一步的，所述Exserolide类化合物具有促胆固醇外排相关蛋白表达的功能。

[0014] 进一步的，所述Exserolide类化合物是从海洋真菌Setosphaeria sp.发酵液中提取出来的，Exserolide类化合物的结构式如下所示：其中：
Exserolide类化合物 I 为R1=R2=Me, R3=OH, R4=R5=R6=R8=R9=H, R7=CH2OH，
Exserolide类化合物 J为 R1= R2=Me, R3=OH, R4=R5=R6=R8=R9=H, R7=COOH，
Exserolide类化合物 E为 R1= R2=R7=Me, R3=OH, R4=R6=R8=R9=H, R5=βOH，
Exserolide类化合物 F为 R1= R2=R7=Me, R3=OH, R4=R6=R8=R9=H, R5=αOH。

[0015] 所述Exserolide类化合物中化合物 I分子量≈324.33；化合物 J分子量≈338.31；化合物 E分子量≈323.36；化合物F分子量≈323.36。

[0016] 本发明为证明Exserolide类化合物具有预防或治疗脂质代谢紊乱的作用，采用以下方法：1）细胞活力测定；
2）[3H]-胆固醇流出的检测；
3）油红O染色检测脂质沉积情况；
4）细胞内脂质水平的检测；
5）实时定量PCR检测相关基因的表达；
6）Western-Blotting检测相关蛋白的表达。

[0017] 脂质代谢紊乱性疾病最常见的有动脉粥样硬化、高脂血症、脂肪肝和肥胖症。本发明首次公开了Exserolide类化合物的降脂和抗动脉粥样硬化方面的应用，在本发明的实施案例中，Exserolides类化合物可以通过激活RAW264.7巨噬细胞中的PPARα和ABCA1来减少ox-LDL诱导的脂质积聚，从而加速RCT的第一步；在促进PPARα表达时，Exserolide J得到的结果要优于I，这可能是因为在C12（CH2COOH）上的-COOH取代优于-OH的取代。在RAW264.7细胞中，Exserolide类化合物明显改善了ABCA1的mRNA和蛋白的表达，但对ABCG1和SR-B1的mRNA和蛋白均没有显著影响。Exserolide类化合物主要通过激活LDLR表达促进胆固醇酯向肝脏的转移；通过促进肝细胞中PPARα和ABCG1的表达，降低油酸诱导的脂质累积；它还可以通过上调CYP7A1蛋白的表达来促进胆固醇向胆汁酸的转化，并通过下调SREBP-2减少胆固醇的合成。研究发现，在筛选的浓度范围内， Exserolide类化合物对RAW 264.7和HepG2细胞未表现出显著的毒性，而LXR激动剂T0901317和非诺贝特展现出不同的细胞毒性。因此，Exserolides类化合物的毒性小于LXR激动剂T0901317或非诺贝特。此外，LXRα可以结合SREBP-1c启动子从而通过SREBP1激活脂肪酸合成进而诱发肝脏的脂质蓄积，但Exserolide类化合物并不能激活该信号通路。因此，Exserolide类化合物不会象LXRα激动剂T0901317那样，造成肝脏中的脂质蓄积。因此Exserolide类化合物在预防或治疗脂质代谢紊乱方面具有较好的应用前景。附图说明

[0018] 图1A是实施例1处理后的RAW264.7细胞活力测定图；图1B是实施例1处理后的HepG2细胞活力测定图；
图2是实施例2处理后的RAW264.7细胞内[3H]-胆固醇外排影响；
图3A是实施例3处理后的RAW264.7细胞的油红O染色图；
图3B是实施例 3处理后的HepG2细胞的油红O染色图；
图4A和4B是实施例4处理后的RAW264.7细胞内脂质水平测定图；
图4C和4D是实施例4处理后的HepG2细胞内脂质水平测定结果图；
图5A是实施例5处理后的RAW264.7细胞中的ABCA1的mRNA表达图；
图5B、5C、5D是实施例5处理后的HepG2细胞内的mRNA的表达图。

[0019] 图6A和6B是实施例6处理后的RAW264.7细胞中的相关蛋白表达图；图7A-7E是实施例6处理后的HepG2细胞中的相关蛋白表达图。

[0020] 图注说明如下：与空白组相比，#P<0.05；##P<0.01；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01；与非诺贝特组或T1317组相比，&P<0.05；&&P<0.01。缩写词，T1317：LXRα激动剂T0901317；FF：非诺贝特（Fenofibrate）；OA: 油酸；TC: 总胆固醇；TG: 甘油三酯。

具体实施方式

[0021] 下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述：实施例1细胞活力测定
实验方法：
(1)先将对数生长期RAW 264.7巨噬细胞和HepG2细胞1×103cell/ml接种于96孔板中，每孔加入0.2ml 10% DMEM 的培养基，培养12小时。

[0022] (2)采用 Exserolide类化合物，非诺贝特（Fenofibrate）和LXR激活剂（T0901317）分别处理RAW 264.7巨噬细胞和HepG2细胞，药物的终浓度设置为0μM，2.5μM，5μM，8μM和10 μM。培养基为， DMEM（10%胎牛血清）培养基。每组设3个以上的平行孔，置37℃，5％CO2的培养箱中继续培养24h。

[0023] (3)培养结束后，吸弃上清，每孔加入20μL的5.0mg/mL MTT。将细胞再孵育4小时形成甲臜晶体。

[0024] (4)小心吸弃上清，每孔加入150μl的DMSO溶解甲臜，置摇床上振荡10min，充分溶解后，用酶标仪记录570nm处的吸光度(OD)值，计算细胞的生长抑制率。

[0025] (5)数据处理：细胞生长抑制率=（1-实验组OD/对照组OD）×100%实验结果见附图1A（RAW264.7细胞）和附图1B（HepG2细胞）。经Exserolide类化合物在
0-10μM的浓度范围内处理后，RAW 264.7 细胞和HepG2细胞的存活率均大于95%，结果表明该类化合物在实验浓度范围内。然而，在T0901317在8-10μM的浓度间，RAW264.7和HepG2细胞显示明显的毒性，细胞活力明显降低；非诺贝特在HepG2细胞的细胞毒性与RAW264.7细胞相似。为保持实验的平行性，因此，在本研究中将Exserolide类化合物、Fenofibrate和 T0901317的浓度均设定为5μM。

[0026] 实施例2 [3H]-胆固醇外排试验实验方法：
(1) 将Raw 264.7巨噬细胞以每孔1×104个细胞的最终密度接种到24孔板中，12个小时后，吸掉培养基，用PBS洗涤细胞3次。

[0027] (2) 然后，向每个孔中加入1.5mL含有1％FBS，ox-LDL(50μg/ml)和1μCi/ mL [3H]-胆固醇的DMEM培养基，继续孵育24小时。

[0028] (3)孵育后，除去含有[3H]-胆固醇的培养基，用PBS轻轻洗涤细胞3次。随后，加入500ul含有药物的DMEM培养基（1％FBS）处理细胞：空白组（加DMEM培养基）、对照组T0901317（5μM）和Fenofibrate（5μM）、实验组Exserolide类化合物（5μM）。

[0029] (4) 4小时后，将培养基收集在1.5ml的微量离心管中备用。

[0030] (5)培养板中的细胞用1mL正己烷/异丙醇（3:2，v/v）在室温下处理30分钟，重复操作一次。收集并合并萃取液备用。

[0031] (6)接下来，吸取200μL培养基或细胞提取物采用γ计数仪检测CPM值。

[0032] (7)数据处理 [3H]-胆固醇的外排率计算如下：外排率％= [培养基的CPM /（培养基的CPM +细胞提取物的CPM）]×100％。

[0033] 实验结果见附图2附图2实验结果显示：经Exserolide类化合物处理后的实验组，胆固醇外排率均高于空白组，说明这四种化合物均可以促进胆固醇外排。其中，用化合物Exserolide J处理的外排率更高一些，其次是Exserolide类化合物 I。这四种化合物促[3H]-胆固醇外排的作用与非诺贝特的作用相当。

[0034] 实施例3 油红O染色实验方法
(1)将RAW 264.7巨噬细胞和HepG2细胞以每孔2×104个细胞的最终密度接种到6孔板中。12小时后，吸掉培养基，用PBS洗涤细胞3次。

[0035] (2)然后，RAW 264.7巨噬细胞每孔中加入1.5mL含有1％FBS和终浓度为50mg/mL的ox-LDL，并继续孵育24小时；HepG2细胞每孔中加入1.5mL含有1％FBS和油酸（0.5mM）的培养基，并继续孵育24小时。

[0036] (3) 孵育结束后，用PBS轻轻洗涤细胞3次。设置空白组（DMEM培养基）、对照组T0901317（5μM）、实验组Exserolide类化合物（5μM）处理RAW 264.7巨噬细胞。每孔加入500μl含有上述药物的DMEM培养基（含1％FBS）处理细胞4小时。按照相同的实验方法设置组别，并分别处理HepG2细胞。

[0037] (4) 吸弃培养基，并用PBS洗掉残余的培养基，加入4%的多聚甲醛固定30min。

[0038] (5) 然后用油红O溶液（5mg/mL）染色30min。

[0039] (6) 蒸馏水洗2次，再用苏木素染色2min。

[0040] (7) 盐酸酒精洗掉多余的杂质，再放入自来水中返蓝。

[0041] (8) 数据处理使用Axio Vert捕获并定量脂质染色区域。倒置显微镜（Zeiss，Jena，Germany）观察，并用Axiocam 506彩色照相机（Zeiss，Jena，Germany）采集图像并记录结果。

[0042] (9) 实验结果见附图3A和附图3B附图3A结果显示，加入ox-LDL(50μg/mL)处理的RAW264.7细胞脂质沉积明显多于空白组细胞，说明建模型成功。Exserolide类化合物处理后可明显降低脂质的沉积，并且效果强于阳性对照药物T0901317。说明Exserolide类化合物在RAW264.7荷脂细胞中均具有显著的降脂作用，且效果优于T0901317。

[0043] 附图3B结果显示，加入油酸（0.5mM）处理组的HepG2细胞脂质沉积明显高于空白组细胞，说明建模型是成功的。Exserolide类化合物处理后可明显减少脂质的沉积，且效果与非诺贝特相当。化合物Exserolide J处理后的降脂效果优于非诺贝特，说明Exserolide类化合物可在肝脏HepG2细胞中，显著降低脂质蓄积。

[0044] 实施例4 细胞内脂质水平的定量检测实验方法
(1)将Raw 264.7巨噬细胞或HepG2细胞以每孔1×104个细胞的最终密度接种到12孔板中。12小时后，吸掉培养基，用PBS洗涤细胞3次。

[0045] (2) 除空白对照组外，培养的Raw 264.7巨噬细胞每孔中加入1.5mL含有1％FBS和ox-LDL(50μg/mL)的DMEM培养基，并继续孵育48小时；除空白对照组外，培养的HepG2细胞每孔中加入1.5mL含有1％FBS和0.5mM油酸的DMEM培养基，并继续孵育48小时。

[0046] (3) 孵育结束后，RAW264.7细胞采用用PBS轻轻洗涤细胞3次，分别设置空白组（DMEM培养基）、模型组（ox-LDL）、对照组（ox-LDL+T0901317）和实验组（ox-LDL+Exserolide类化合物，5μM），再继续处理RAW264.7细胞4小时。HepG2细胞分别设置空白组（DMEM培养基）、模型组（OA）、对照组（OA+非诺贝特，5μM）和实验组（OA+Exserolide类化合物，5μM），再行处理4小时。

[0047] (4) 然后，用PBS洗涤细胞3次，并用0.2mL RIPA裂解缓冲液在4℃处理30分钟。

[0048] (5) 将得到的混合物用水浴在70℃加热10分钟，然后以1500×g离心5分钟。

[0049] (6) 按照说明书，分别用甘油三酯试剂盒和胆固醇检测试剂盒检测甘油三脂和胆固醇的含量；同时采用BCA蛋白浓度测定试剂盒说明书进行蛋白定量。通过酶标仪记录各检测指标的吸光度值。

[0050] (7) 实验结果见附图4A、B和4C、D附图4A和4B结果显示，浓度为50μg/mL的ox-LDL可以显著增加RAW264.7细胞中的脂质水平。用Exserolide类化合物处理的实验组，可明显降低细胞中的TC和TG水平（P<0.01），并且效果接近或强于阳性对照药物T0901317。

[0051] 附图4C和4D结果显示，0.5mM油酸处理可显著增加HepG2肝细胞中的脂质积累。采用Exserolide类化合物处理的实验组，可显著降低细胞中的TC水平，并且Exserolide J，E和F化合物的作用均强于阳性对照药物非诺贝特（P<0.01，图4D）。

[0052] 实施例5 实时定量PCR检测相关基因表达实验方法
(1)将RAW 264.7巨噬细胞或HepG2细胞以每孔2×104个细胞的最终密度接种到6孔板中。12个小时后，吸掉培养基，用PBS洗涤细胞3次。

[0053] (2) RAW 264.7巨噬细胞设置空白组（培养基）、对照组（分别为T0901317，5μM和非诺贝特，5μM）和实验组（Exserolide类化合物，5μM），加入含有上述药物的DMEM培养基，继续培养细胞2小时；HepG2细胞分别设置空白组（培养基）、对照组（分别为非诺贝特，5μM和T0901317，5μM）和实验组（Exserolide类化合物，5μM），加入含有上述药物的DMEM培养基，继续培养细胞2小时。

[0054] (3) 然后，用PBS洗涤细胞2次，并用1mL TRIzol试剂从细胞中提取总RNA。

[0055] (4) 测定OD260/OD280值，采用比值在1.8-2.0之间的样本进行下一步实验。

[0056] (5) 按照试剂盒说明合成cDNA，将其置于反转录仪器上，设置为25℃孵育10min，50℃孵育15min，85℃加热失活5min。

[0057] (6) PCR 扩增反应：按照说明书进行对cDNA逆转录，模板设置为20μL体系，初始变性步骤在95℃下进行10分钟。然后，采用95, 10s；60℃，30s；72℃，32s 的条件下进行40个循环进行扩增。

[0058] (7) 数据处理通过比较循环阈值(Ct)方法，将待测mRNA 的Ct值归一化为管家基因GAPDH来计算待测mRNA的相对量。

[0059] (8) 实验结果：RAW264.7细胞结果见附图5A；HepG2细胞结果见附图5B、5C、5D。

[0060] 附图5A结果显示：在对RAW264.7细胞中，Exserolide I和E可显著促进ABCA1 的mRNA表达（P<0.01）。上述结果说明，该类化合物可通过促进ABCA1的表达降低细胞内的胆固醇含量。

[0061] 附图5B结果显示: 化合物J和E显著增加了LDLR的mRNA表达（P<0.05），且其作用显著高于阳性对照药物非诺贝特。此结果说明，Exserolide类化合物可通过促进LDLR表达，加快脂质由肝细胞摄取，进而发生转化和代谢。

[0062] 附图5C结果显示： Exserolide J显著提高了CYP7A1的mRNA表达（P<0.05）。该结果说明Exserolide J可通过促进CYP7A1的表达促进胆固醇转化为胆汁酸，进而排出体外，且其作用显著优于阳性对照药物非诺贝特。

[0063] 附图5D结果显示：化合物Exserolide J、E和F显著降低了SREBP-2的mRNA表达（P<0.05），说明该类化合物可显著降低细胞内脂质的合成。

[0064] 在HepG2细胞中Exserolide I，J和E可显著提高了PPARα的mRNA表达，尤其化合物J的作用尤为显著(P<0.01)。

[0065] 实施例6 Western-blotting检测相关蛋白表达实验方法
(1)将RAW 264.7巨噬细胞或HepG2细胞以每孔2×104个细胞的最终密度接种到6孔板中。12个小时后，吸掉培养基，用PBS洗涤细胞3次。

[0066] (2) RAW 264.7巨噬细胞设置空白组（培养基）、对照组（分别为T0901317，5μM和非诺贝特，5μM）和实验组（Exserolide类化合物，5μM），加入含有上述药物的DMEM培养基，继续培养细胞4小时；HepG2细胞分别设置空白组（培养基）、对照组（分别为非诺贝特，5μM和T0901317，5μM）和实验组（Exserolide类化合物，5μM），加入含有上述药物的DMEM培养基，继续培养细胞4小时。

[0067] (3) 孵育结束后，用PBS轻轻洗涤细胞3次。每孔加入300μL含蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液，来提取细胞的总蛋白质。

[0068] (4) 将等量的蛋白质进行8％或10％SDS-PAGE并通过电印迹转移到PVDF膜上。

[0069] (5) 在室温下在含有0.1％Tween-20和5％脱脂奶粉的中封闭2小时后，再将PVDF膜与一抗在4℃孵育过夜。

[0070] (6) 洗涤3次后，将PVDF膜与辣根过氧化物酶偶联的二抗在室温下孵育2小时。

[0071] (7) 通过增强的化学发光反应揭示免疫印迹，并使用高性能化学发光系统采集图像。

[0072] (8) 数据处理进行条带的灰度值测定分析。通过管家蛋白β-actin将蛋白的表达标准化。

[0073] (9) 实验结果：RAW264.7细胞结果见附图6A和6B；HepG2细胞结果见附图7A-7E。

[0074] 附图6A和6B结果显示：在RAW264.7细胞中，某些Exserolide类化合物均可显著上调ABCA1的蛋白表达（P<0.05）。此外，Exserolide类化合物可显著上调PPARα的蛋白表达，其效果与非诺贝特相当（P<0.01）。

[0075] 附图7A结果显示：在HepG2细胞中，Exserolide J、E和F显著增加了LDLR的蛋白表达（P<0.05），效果与阳性对照药物非诺贝特相当。该结果说明此类化合物可通过促进LDLR的表达加速胆固醇吸收，进而促进脂质的转化代谢。

[0076] 附图7B结果显示：Exserolide类化合物尤其是化合物J，可显著促进PPARα的蛋白表达（P<0.01）。该结果表明，此类化合物可发挥类似PPARα激动剂的效果，加速脂质代谢。

[0077] 附图7C结果显示：Exserolide J，E和F可显著上调ABCG1的蛋白质表达（P<0.01或P<0.01）。该结果说明此类化合物可通过促进ABCG1表达加速胆固醇外排。

[0078] 附图7D结果显示：化合物Exserolide J可显著促进CYP7A1的蛋白表达（P<0.05），说明化合物Exserolide J可通过促进CYP7A1蛋白的表达加速胆固醇向胆汁酸的转化，进而排出体外。

[0079] 附图7E结果显示：Exserolide J显著降低了SREBP-2的蛋白表达（P<0.05)。该结果说明化合物Exserolide J可通过抑制SREBP-2的蛋白表达，降低细胞内脂质的自身合成。

[0080] 当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

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