本发明涉及苯并咪唑衍生物，更具体地说涉及用作人食糜酶活性抑 制剂的苯并咪唑衍生物。

食糜酶(chymase)是存在于肥大细胞颗粒体内的中性蛋白酶并且直 接涉及许多由肥大细胞参与的生物反应。例如，已报道食糜酶具有许多 活性，包括促使从肥大细胞中脱粒、激活白细胞介素-1β(IL-1β)、激活 基质蛋白酶、分解纤连蛋白和IV型胶原蛋白、促使释放转化生长因子- β(TGF-β)、激活P物质和血管活性肠肽(VIP)、将血管紧张素I(Ang I) 转化为血管紧张素II(Ang II)和内皮素的转化。
根据以上所述，认为所述食糜酶活性抑制剂有希望成为以下疾病的 预防和/或治疗剂：呼吸疾病如支气管哮喘、炎性和变应性疾病如变应性 鼻炎、特应性皮炎和荨麻疹、心血管疾病如动脉硬化损害、血管收缩、 外周循环紊乱、肾功能不全和心功能不全以及骨和软骨代谢性疾病如类 风湿性关节炎和骨关节炎。
虽然本领域已知的食糜酶活性抑制剂的实例包括三嗪衍生物(日本 未审查专利公布号8-208654)、乙内酰脲衍生物(日本未审查专利公布号 9-31061)、咪唑烷衍生物(国际公布号WO 96/04248)、喹唑啉衍生物(国 际公布号WO 97/11941)、杂环酰胺衍生物(国际公布号WO 96/33974)、 cefam化合物(日本未审查专利公布号10-087493)、酚衍生物(日本未审查 专利公布号10-087567)、杂环酰胺化合物(国际公布号WO 98/18794)、 乙酰胺衍生物(国际公布号WO 98/09949)、杂环酰胺化合物(日本未审查 专利公布号10-007661)、酸酐衍生物(日本未审查专利公布号11- 049739)、杂环酰胺化合物(国际公布号WO 99/32459)和乙酰胺衍生物(国 际公布号WO 99/41277)，但是这些化合物与本发明的化合物在结构上完 全不同。
由于具有不充分的活性或者是结构不稳定，因此，所公开的食糜酶 抑制剂化合物远远缺乏有效性。然而，本发明的化合物具有非常高的活 性并且显示出优越的血液动力学性质，使其成为非常有效的药物。
另一方面，在美国专利第5124336号的说明书中叙述了与本发明化 合物有关技术的实施例。在该说明书中将苯并咪唑衍生物描述为一种具 有血栓烷受体拮抗活性的化合物。然而，没有公开在该说明书中介绍的 化合物在苯并咪唑骨架中具有取代的杂芳基，并且也没有介绍所述化合 物的人食糜酶活性。另外，尽管在日本未审查专利公布号01-265089中 也叙述了苯并咪唑化合物作为一种抗肿瘤药，但没有提到人食糜酶抑制 活性。
本发明的公开
本发明的目的是提供新的、可以在临床使用的人食糜酶活性抑制剂 的化合物。
作为达到以上目的的反复和认真的研究结果，本发明的发明人发现 由下式(1)代表的苯并咪唑衍生物或其医学上可接受的盐具有与已知的化 合物完全不同的结构，从而完成了本发明：

其中R1和R2可以是相同或不同并且各自独立代表氢原子、卤原子、三 卤代甲基、氰基、羟基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子 的烷氧基，或者R1和R2一起代表-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或 -CH2CH2CH2-(这些基团可以由一个或更多个具有1-4个碳原子的烷基取 代)；
A代表取代或未取代、直链、环状或支链的具有1-7个碳原子的亚 烷基或亚链烯基，所述基团可以被一个或更多个-O-、-S-、-SO2-和-NR3-(其中R3代表氢原子或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基)间断；这些 基团可以具有的取代基选自卤原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链的 具有1-6个碳原子的烷基、直链或支链的具有1-6个碳原子的烷氧基(包 括其中两个相邻基团形成缩醛键的情况，即包括其中偕位的两个烷氧基 的烷基部分连接形成环的情况)、具有1-6个碳原子的直链或支链的烷硫 基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的 直链或支链酰基、具有1-6个碳原子的直链或支链酰氨基、三卤代甲基、 三卤代甲氧基、苯基、氧代基及可以由一个或更多个卤原子取代的苯氧 基；并且这些取代基中的一个或更多个可以各自独立地结合到所述亚烷 基或亚链烯基的任选位置上，前提是不包括其中M是一个单键并且羟 基和苯基作为取代基同时结合到与M结合的A的那些碳上的情况；
E代表-COOR3、-SO3R3、-CONHR3、-SO2NHR3、四唑-5-基、5-氧 代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中R3如上所定义)；
G代表取代或未取代、直链或支链的具有1-6个碳原子的亚烷基， 所述基团可以由一个或更多个-O-、-S-、-SO2-和-NR3-(其中R3如上所定 义。当这些原子或原子基团存在时，它们不直接结合到苯并咪唑环上) 间断；并且所述亚烷基可以具有的取代基选自卤原子、羟基、硝基、氰 基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或 支链烷氧基(包括其中两个相邻基团形成缩醛键的情况)、三卤代甲基、 三卤代甲氧基、苯基和氧代基团；
M代表单键或-S(O)m-，其中m是0-2的整数；
J代表取代或未取代的杂环，该杂环具有4-10个碳原子并且在它的 环上含有一个或更多个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，前提是 不包括咪唑环和未取代的吡啶环；所述芳族杂环基可以具有的取代基选 自卤原子、羟基、硝基、氰基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、 具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基(包括其中两个相邻基团形成缩醛 键的情况)、具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基、具有1-6个碳原子 的直链或支链烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的直链或支链酰基、具有 1-6个碳原子的直链或支链酰氨基、取代或未取代的N-酰苯胺基、三卤 代甲基、三卤代甲氧基、苯基、氧代基、COOR3和可以由一个或更多个 卤原子取代的苯氧基；并且这些取代基中的一个或多个可以在所述环的 任选位置取代；和
X代表次甲基(-CH＝)或氮原子。
实施本发明的最佳方式
由以上式(1)代表的本发明化合物中的取代基表示如下。
R1和R2可以是相同或不同并且各自独立代表氢原子、卤原子、三 卤代甲基、氰基、羟基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子 的烷氧基。或者，R1和R2一起代表-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或 -CH2CH2CH2-，在这种情况下，这些基团可以由一个或更多个具有1-4个 碳原子的烷基取代。
作为R1和R2的具有1-4个碳原子的烷基的特定实例包括甲基、乙 基、正-或异-丙基和正-、异-、仲-或叔-丁基。优选的实例是甲基。具有 1-4个碳原子的烷氧基的特定实例包括甲氧基、乙氧基、正-或异-丙氧基 和正-、异-、仲-或叔-丁氧基。
R1和R2优选的实例包括氢原子、卤原子、三卤代甲基、氰基、羟 基、具有1-4个碳原子的烷基和具有1-4个碳原子的烷氧基。更优选的 实例包括氢原子、卤原子、三卤代甲基、氰基、具有1-4个碳原子的烷 基和具有1-4个碳原子的烷氧基，更加优选的实例包括氢原子、氯原子、 氟原子、三氟代甲基、甲基、甲氧基和乙氧基，而特别优选的实例包括 氢原子、甲基和甲氧基。
A代表取代或未取代的直链、环状或支链的具有1-7个碳原子的亚 烷基或亚链烯基。未取代、直链、环状或支链的具有1-7个碳原子的亚 正-、异-或叔-亚丁基、1，1-二甲基亚丁基、正-亚戊基和亚环己基。更优 选的实例包括亚乙基、正-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基和正-或叔-亚丁基。 更加优选的实例包括正-亚丙基和2，2-二甲基亚丙基。特别优选的实例是 正-亚丙基。未取代的直链或支链的具有1-7个碳原子的亚链烯基包括1，2- 亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、亚丁烯基和亚戊烯基。
虽然所述亚烷基或亚链烯基可以被一个或更多个-O-、-S-、-SO2-和-NR3-(其中R3代表氢原子或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基)间 断，但是这些原子或原子基团不直接连接在M上。特定的实例包括间 断的亚乙基、正-亚丙基或正-或叔-亚丁基。更特定的实例包括 -CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2SO2CH2-、 -CH2SO2CH2CH2-、-CH2NR4CH2-和-CH2NR4CH2CH2-。优选的实例包括 -CH2OCH2-、-CH2SCH2-和-CH2SO2CH2-。
所述亚烷基可以具有的取代基选自卤原子、羟基、硝基、氰基、具 有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷 氧基(包括其中两个相邻基团形成缩醛键的情况)、具有1-6个碳原子的 直链或支链烷硫基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基、具有 1-6个碳原子的直链或支链酰基、具有1-6个碳原子的直链或支链酰氨 基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、苯基、氧代基和可以由一个或更多个 卤原子取代的苯氧基。这些取代基中的一个或更多个可以各自独立地结 合到亚烷基或亚链烯基的任选位置上，前提是不包括其中M是一个单 键并且羟基和苯基作为取代基同时结合到与M结合的A的那些碳上的 情况。
卤原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。优选的实例 是氟原子和氯原子。
具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的特定实例包括甲基、乙基、 正-或异-丙基和正-、异-、仲-或叔-丁基，而优选的实例是甲基和乙基。 更优选的实例是甲基。
具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的特定实例包括甲氧基、乙 氧基、正-或异-丙氧基和正-、异-、仲-或叔-丁氧基，而优选的实例是甲 氧基和乙氧基。更优选的实例是甲氧基。
具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基的特定实例包括甲硫基、乙 硫基、正-或异-丙硫基和正-、异-、仲-或叔-丁硫基，优选的实例是甲硫 基和乙硫基。更优选的实例是甲硫基。
具有1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基的特定实例包括甲基磺 酰基、乙基磺酰基、正-或异-丙基磺酰基和正-、异-、仲-或叔-丁基磺酰 基，优选的实例是甲基磺酰基和乙基磺酰基。更优选的实例是甲基磺酰 基。
具有1-6个碳原子的直链或支链酰基的实例包括乙酰基、乙基羰 基、正-或异-丙基羰基和正-、异-、仲-或叔-丁基羰基，优选的实例是乙 酰基和乙基羰基。更优选的实例是乙酰基。
具有1-6个碳原子的直链或支链酰氨基的特定实例包括乙酰基氨 基、乙基羰基氨基、正-或异-丙基羰基氨基和正-、异-、仲-或叔-丁基羰 基氨基，优选的实例是乙酰基氨基和乙基羰基氨基。更优选的实例是乙 酰基氨基。
三卤代甲基的特定实例是三氟代甲基、三溴代甲基和三氯代甲基。 优选的实例是三氟代甲基。
尤其，A优选是取代或未取代、具有1-7个碳原子的直链、环状或 支链亚烷基{虽然它可以由一个或更多个-O-、-S-、-SO2-和-NR3-(其中 NR3如上所定义)间断，但是这些原子或原子基团不直接结合到M上}。 优选的实例包括-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(＝O)CH2-、-CH2OCH2-、 -CH2SCH2-、-CH2S(＝O)CH2-、-CH2CF2CH2-、-CH2SO2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、 -CH2C(＝O)CH2CH2-、-CH2C(＝O)(CH3)2CH2-和-CH2C(＝O)C(＝O)CH2-。更 优选的实例是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(＝O)CH2-、-CH2OCH2-、 -CH2SCH2-、-CH2S(＝O)CH2-、-CH2CF2CH2-、-CH2SO2CH2-和 -CH2C(CH3)2CH2-。更加优选的实例是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和 -CH2C(CH3)2CH2-。特别优选的实例是-CH2CH2CH2-。
E代表-COOR3、-SO3R3、-CONHR3、-SO2NHR3、四唑-5-基、5-氧 代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中R3代表氢原子或 具有1-6个碳原子的直链或支链烷基)。
R3的实例包括氢原子、甲基、乙基、正-或异-丙基和正-、异-、仲- 或叔-丁基。优选的实例是氢原子、甲基和乙基。特别优选的实例是氢 原子。
尤其，E优选的实例是-COOR3、-SO3R3和四唑-5-基。更优选的实 例是-COOR3基团。特别优选的实例是-COOH基团。
G代表取代或未取代、具有1-6个碳原子(可以被一个或更多个-O-、 -S-、-SO2-和-NR3-间断)的直链或支链亚烷基。这里R3如上所定义。另 外，在含有这些杂原子或原子基团的情况下，它们不直接结合到苯并咪 唑环上。所述亚烷基可以具有的取代基选自卤原子、羟基、硝基、氰基、 具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链 烷氧基(包括其中两个相邻基团形成缩醛键的情况)、三卤代甲基、三卤 代甲氧基、苯基和氧代基。G的特定实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-、 -CH2CH2O-、-CH2CONH-、-CO-、-SO2-、-CH2SO2-、-CH2S-和-CH2CH2S-， 而优选的实例是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-和-CH2CH2O-。更优选的实 例是-CH2-和-CH2CH2-并且特别优选的实例是-CH2-。这些基团在左侧结 合到苯并咪唑环的1位(N原子)上，而在右侧结合到J上。
M代表一个单键或-S(O)m-，其中m代表0-2的整数。M优选的实 例是-S-和-SO2-。特别优选的实例是-S-。
J代表取代或未取代的具有4-10个碳原子的杂环基团并且在它的环 上含有一个或更多个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子。然而，不 包括咪唑环和未取代的吡啶环。另外，J限于可以化学合成的基团。
具有4-10个碳原子并且在它的环上含有一个或更多个选自氧原 子、氮原子和硫原子的杂原子的未取代杂环基的特定实例包括呋喃基、 噻吩基、噻唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑 基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吲 哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和苯并异噁唑基。优选的实例是双环杂 环。更优选的实例是苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹 喔啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻 吩基和苯并异噁唑基，而特别优选的实例是苯并噻吩基或吲哚基。
芳族杂环基可以具有的取代基选自卤原子、羟基、硝基、氰基、具 有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷 氧基(包括其中两个相邻基团形成缩醛键的情况)、具有1-6个碳原子的 直链或支链烷硫基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基、具有 1-6个碳原子的直链或支链酰基、具有1-6个碳原子的直链或支链酰氨 基、取代或未取代的N-酰苯胺基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、苯基和 可以由一个或更多个卤原子取代的苯氧基。这些取代基中的一个或更多 个可以独立结合到所述环的任选位置上。
所述卤原子的实例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。优选的实 例是氟原子和氯原子。
具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的特定实例包括甲基、乙基、 正-或异-丙基和正-、异-、仲-或叔-丁基，优选的实例是甲基和乙基。更 优选的实例是甲基。
具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的特定实例包括甲氧基、乙 氧基、正-或异-丙氧基、正-、异-、仲-或叔-丁氧基和亚甲基二氧基，优 选的实例是甲氧基和乙氧基。更优选的实例是甲氧基。
具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基的特定实例包括甲硫基、乙 硫基、正-或异-丙硫基和正-、异-、仲-或叔-丁硫基，优选的实例是甲硫 基和乙硫基。更优选的实例是甲硫基。
具有1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基的特定实例包括甲基磺 酰基、乙基磺酰基、正-或异-丙基磺酰基和正-、异-、仲-或叔-丁基磺酰 基，优选的实例是甲基磺酰基和乙基磺酰基。更优选的实例是甲基磺酰 基。
具有1-6个碳原子的直链或支链酰基的特定实例包括乙酰基、乙基 羰基、正-或异-丙基羰基和正-、异-、仲-或叔-丁基羰基，优选的实例是 乙酰基和乙基羰基。更优选的实例是乙酰基。
具有1-6个碳原子的直链或支链酰基氨基的特定实例包括乙酰基氨 基、乙基羰基氨基、正-或异-丙基羰基氨基和正-、异-、仲-或叔-丁基羰 基氨基，优选的实例是乙酰基氨基和乙基羰基氨基。更优选的实例是乙 酰基氨基。
三卤代甲基的特定实例包括三氟代甲基、三溴代甲基和三氯代甲 基。
X代表-CH＝基团或氮原子，优选的实例是-CH＝基团。
由以上式(1)代表的化合物的优选实例包括多组由先前作为优选实 例所述每一基团的组合形成的化合物。虽然不打算限制这些基团，但那 些在以下表中所述的基团是特别优选的。尤其，表中的那些化合物的优 选实例包括第34、38、39、41、42、52、54、56、58、59、63、135、137、 148、152、154、244、340、436、514、519、521、532、534、536、538、 615、628、1112和1114号化合物。
另外，在以下表中A1-A3和J1-J32是由下式代表的基团。在所述 式中，虽然E、G、M、m和X如上所定义，但以下用代表性实例介绍 它们，即E是COOH，G是CH2，M是S(m是0)或单键(在表中用“-” 表示)和X是-CH＝。然而这并不意味着本发明受限于这些化合物。

    化合物编号    R1   R2  A     J     M     1             H     H    A1    J1    S     2             H     H    A1    J2    S     3             H     H    A1    J3    S     4             H     H    A1    J4    S     5             H     H    A1    J5    S     6             H     H    A1    J6    S     7             H     H    A1    J7    S     8             H     H    A1    J8    S     9             H     H    A1    J9    S     10            H     H    A1    J10   S     11            H     H    A1    J11   S     12            H     H    A1    J12   S     13            H     H    A1    J13   S     14            H     H    A1    J14   S     15            H     H    A1    J15   S     16            H     H    A1    J16   S     17            H     H    A1    J17   S     18            H     H    A1    J18   S     19            H     H    A1    J19   S     20            H     H    A1    J20   S     21            H     H    A1    J21   S     22            H     H    A1    J22   S     23            H     H    A1    J23   S     24            H     H    A1    J24   S   化合物编号    R1  R2  A     J      M     25          H    H    A1    J25    S     26          H    H    A1    J26    S     27          H    H    A1    J27    S     28          H    H    A1    J28    S     29          H    H    A1    J29    S     30          H    H    A1    J30    S     31          H    H    A1    J31    S     32          H    H    A1    J32    S     33          H    H    A2    J1     S     34          H    H    A2    J2     S     35          H    H    A2    J3     S     36          H    H    A2    J4     S     37          H    H    A2    J5     S     38          H    H    A2    J6     S     39          H    H    A2    J7     S     40          H    H    A2    J8     S     41          H    H    A2    J9     S     42          H    H    A2    J10    S     43          H    H    A2    J11    S     44          H    H    A2    J12    S     45          H    H    A2    J13    S     46          H    H    A2    J14    S     47          H    H    A2    J15    S     48          H    H    A2    J16    S     化合物编号    R1  R2  A     J      M     49            H    H    A2    J17    S     50            H    H    A2    J18    S     51            H    H    A2    J19    S     52            H    H    A2    J20    S     53            H    H    A2    J21    S     54            H    H    A2    J22    S     55            H    H    A2    J23    S     56            H    H    A2    J24    S     57            H    H    A2    J25    S     58            H    H    A2    J26    S     59            H    H    A2    J27    S     60            H    H    A2    J28    S     61            H    H    A2    J29    S     62            H    H    A2    J30    S     63            H    H    A2    J31    S     64            H    H    A2    J32    S     65            H    H    A3    J1     S     66            H    H    A3    J2     S     67            H    H    A3    J3     S     68            H    H    A3    J4     S     69            H    H    A3    J5     S     70            H    H    A3    J6     S     71            H    H    A3    J7     S     72            H    H    A3    J8     S  化合物编号    R1  R2  A     J      M     73         H    H    A3    J9     S     74         H    H    A3    J10    S     75         H    H    A3    J11    S     76         H    H    A3    J12    S     77         H    H    A3    J13    S     78         H    H    A3    J14    S     79         H    H    A3    J15    S     80         H    H    A3    J16    S     81         H    H    A3    J17    S     82         H    H    A3    J18    S     83         H    H    A3    J19    S     84         H    H    A3    J20    S     85         H    H    A3    J21    S     86         H    H    A3    J22    S     87         H    H    A3    J23    S     88         H    H    A3    J24    S     89         H    H    A3    J25    S     90         H    H    A3    J26    S     91         H    H    A3    J27    S     92         H    H    A3    J28    S     93         H    H    A3    J29    S     94         H    H    A3    J30    S     95         H    H    A3    J31    S     96         H    H    A3    J32    S 化合物编号    R1    R2  A     J      M     97        MeO    H    A1    J1     S     98        MeO    H    A1    J2     S     99        MeO    H    A1    J3     S     100       MeO    H    A1    J4     S     101       MeO    H    A1    J5     S     102       MeO    H    A1    J6     S     103       MeO    H    A1    J7     S     104       MeO    H    A1    J8     S     105       MeO    H    A1    J9     S     106       MeO    H    A1    J10    S     107       MeO    H    A1    J11    S     108       MeO    H    A1    J12    S     109       MeO    H    A1    J13    S     110       MeO    H    A1    J14    S     111       MeO    H    A1    J15    S     112       MeO    H    A1    J16    S     113       MeO    H    A1    J17    S     114       MeO    H    A1    J18    S     115       MeO    H    A1    J19    S     116       MeO    H    A1    J20    S     117       MeO    H    A1    J21    S     118       MeO    H    A1    J22    S     119       MeO    H    A1    J23    S     120       MeO    H    A1    J24    S   化合物编号    R1    R2  A     J      M     121         MeO    H    A1    J25    S     122         MeO    H    A1    J26    S     123         MeO    H    A1    J27    S     124         MeO    H    A1    J28    S     125         MeO    H    A1    J29    S     126         MeO    H    A1    J30    S     127         MeO    H    A1    J31    S     128         MeO    H    A1    J32    S     129         MeO    H    A2    J1     S     130         MeO    H    A2    J2     S     131         MeO    H    A2    J3     S     132         MeO    H    A2    J4     S     133         MeO    H    A2    J5     S     134         MeO    H    A2    J6     S     135         MeO    H    A2    J7     S     136         MeO    H    A2    J8     S     137         MeO    H    A2    J9     S     138         MeO    H    A2    J10    S     139         MeO    H    A2    J11    S     140         MeO    H    A2    J12    S     141         MeO    H    A2    J13    S     142         MeO    H    A2    J14    S     143         MeO    H    A2    J15    S     144         MeO    H    A2    J16    S   化合物编号   R1    R2  A     J      M     145        MeO    H    A2    J17    S     146        MeO    H    A2    J18    S     147        MeO    H    A2    J19    S     148        MeO    H    A2    J20    S     149        MeO    H    A2    J21    S     150        MeO    H    A2    J22    S     151        MeO    H    A2    J23    S     152        MeO    H    A2    J24    S     153        MeO    H    A2    J25    S     154        MeO    H    A2    J26    S     155        MeO    H    A2    J27    S     156        MeO    H    A2    J28    S     157        MeO    H    A2    J29    S     158        MeO    H    A2    J30    S     159        MeO    H    A2    J31    S     160        MeO    H    A2    J32    S     161        MeO    H    A3    J1     S     162        MeO    H    A3    J2     S     163        MeO    H    A3    J3     S     164        MeO    H    A3    J4     S     165        MeO    H    A3    J5     S     166        MeO    H    A3    J6     S     167        MeO    H    A3    J7     S     168        MeO    H    A3    J8     S   化合物编号    R1    R2  A     J      M     169         MeO    H    A3    J9     S     170         MeO    H    A3    J10    S     171         MeO    H    A3    J11    S     172         MeO    H    A3    J12    S     173         MeO    H    A3    J13    S     174         MeO    H    A3    J14    S     175         MeO    H    A3    J15    S     176         MeO    H    A3    J16    S     177         MeO    H    A3    J17    S     178         MeO    H    A3    J18    S     179         MeO    H    A3    J19    S     180         MeO    H    A3    J20    S     181         MeO    H    A3    J21    S     182         MeO    H    A3    J22    S     183         MeO    H    A3    J23    S     184         MeO    H    A3    J24    S     185         MeO    H    A3    J25    S     186         MeO    H    A3    J26    S     187         MeO    H    A3    J27    S     188         MeO    H    A3    J28    S     189         MeO    H    A3    J29    S     190         MeO    H    A3    J30    S     191         MeO    H    A3    J31    S     192         MeO    H    A3    J32    S   化合物编号    R1   R2  A     J    M     193         CN    H    A1    J1   S     194         CN    H    A1    J2   S     195         CN    H    A1    J3   S     196         CN    H    A1    J4   S     197         CN    H    A1    J5   S     198         CN    H    A1    J6   S     199         CN    H    A1    J7   S     200         CN    H    A1    J8   S     201         CN    H    A1    J9   S     202         CN    H    A1    J10  S     203         CN    H    A1    J11  S     204         CN    H    A1    J12  S     205         CN    H    A1    J13  S     206         CN    H    A1    J14  S     207         CN    H    A1    J15  S     208         CN    H    A1    J16  S     209         CN    H    A1    J17  S     210         CN    H    A1    J18  S     211         CN    H    A1    J19  S     212         CN    H    A1    J20  S     213         CN    H    A1    J21  S     214         CN    H    A1    J22  S     215         CN    H    A1    J23  S     216         CN    H    A1    J24  S     化合物编号   R1   R2  A     J      M     217          CN    H    A1    J25    S     218          CN    H    A1    J26    S     219          CN    H    A1    J27    S     220          CN    H    A1    J28    S     221          CN    H    A1    J29    S     222          CN    H    A1    J30    S     223          CN    H    A1    J31    S     224          CN    H    A1    J32    S     225          CN    H    A2    J1     S     226          CN    H    A2    J2     S     227          CN    H    A2    J3     S     228          CN    H    A2    J4     S     229          CN    H    A2    J5     S     230          CN    H    A2    J6     S     231          CN    H    A2    J7     S     232          CN    H    A2    J8     S     233          CN    H    A2    J9     S     234          CN    H    A2    J10    S     235          CN    H    A2    J11    S     236          CN    H    A2    J12    S     237          CN    H    A2    J13    S     238          CN    H    A2    J14    S     239          CN    H    A2    J15    S     240          CN    H    A2    J16    S   化合物编号  R1   R2  A     J      M     241       CN    H    A2    J17    S     242       CN    H    A2    J18    S     243       CN    H    A2    J19    S     244       CN    H    A2    J20    S     245       CN    H    A2    J21    S     246       CN    H    A2    J22    S     247       CN    H    A2    J23    S     248       CN    H    A2    J24    S     249       CN    H    A2    J25    S     250       CN    H    A2    J26    S     251       CN    H    A2    J27    S     252       CN    H    A2    J28    S     253       CN    H    A2    J29    S     254       CN    H    A2    J30    S     255       CN    H    A2    J31    S     256       CN    H    A2    J32    S     257       CN    H    A3    J1     S     258       CN    H    A3    J2     S     259       CN    H    A3    J3     S     260       CN    H    A3    J4     S     261       CN    H    A3    J5     S     262       CN    H    A3    J6     S     263       CN    H    A3    J7     S     264       CN    H    A3    J8     S 化合物编号    R1   R2  A     J      M     265       CN    H    A3    J9     S     266       CN    H    A3    J10    S     267       CN    H    A3    J11    S     268       CN    H    A3    J12    S     269       CN    H    A3    J13    S     270       CN    H    A3    J14    S     271       CN    H    A3    J15    S     272       CN    H    A3    J16    S     273       CN    H    A3    J17    S     274       CN    H    A3    J18    S     275       CN    H    A3    J19    S     276       CN    H    A3    J20    S     277       CN    H    A3    J21    S     278       CN    H    A3    J22    S     279       CN    H    A3    J23    S     280       CN    H    A3    J24    S     281       CN    H    A3    J25    S     282       CN    H    A3    J26    S     283       CN    H    A3    J27    S     284       CN    H    A3    J28    S     285       CN    H    A3    J29    S     286       CN    H    A3    J30    S     287       CN    H    A3    J31    S     288       CN    H    A3    J32    S   化合物编号   R1   R2  A     J     M     289        Me    H    A1    J1    S     290        Me    H    A1    J2    S     291        Me    H    A1    J3    S     292        Me    H    A1    J4    S     293        Me    H    A1    J5    S     294        Me    H    A1    J6    S     295        Me    H    A1    J7    S     296        Me    H    A1    J8    S     297        Me    H    A1    J9    S     298        Me    H    A1    J10   S     299        Me    H    A1    J11   S     300        Me    H    A1    J12   S     301        Me    H    A1    J13   S     302        Me    H    A1    J14   S     303        Me    H    A1    J15   S     304        Me    H    A1    J16   S     305        Me    H    A1    J17   S     306        Me    H    A1    J18   S     307        Me    H    A1    J19   S     308        Me    H    A1    J20   S     309        Me    H    A1    J21   S     310        Me    H    A1    J22   S     311        Me    H    A1    J23   S     312        Me    H    A1    J24   S   化合物编号    R1   R2  A     J      M     313         Me    H    A1    J25    S     314         Me    H    A1    J26    S     315         Me    H    A1    J27    S     316         Me    H    A1    J28    S     317         Me    H    A1    J29    S     318         Me    H    A1    J30    S     319         Me    H    A1    J31    S     320         Me    H    A1    J32    S     321         Me    H    A2    J1     S     322         Me    H    A2    J2     S     323         Me    H    A2    J3     S     324         Me    H    A2    J4     S     325         Me    H    A2    J5     S     326         Me    H    A2    J6     S     327         Me    H    A2    J7     S     328         Me    H    A2    J8     S     329         Me    H    A2    J9     S     330         Me    H    A2    J10    S     331         Me    H    A2    J11    S     332         Me    H    A2    J12    S     333         Me    H    A2    J13    S     334         Me    H    A2    J14    S     335         Me    H    A2    J15    S     336         Me    H    A2    J16    S   化合物编号    R1   R2  A     J      M     337         Me    H    A2    J17    S     338         Me    H    A2    J18    S     339         Me    H    A2    J19    S     340         Me    H    A2    J20    S     341         Me    H    A2    J21    S     342         Me    H    A2    J22    S     343         Me    H    A2    J23    S     344         Me    H    A2    J24    S     345         Me    H    A2    J25    S     346         Me    H    A2    J26    S     347         Me    H    A2    J27    S     348         Me    H    A2    J28    S     349         Me    H    A2    J29    S     350         Me    H    A2    J30    S     351         Me    H    A2    J31    S     352         Me    H    A2    J32    S     353         Me    H    A3    J1     S     354         Me    H    A3    J2     S     355         Me    H    A3    J3     S     356         Me    H    A3    J4     S     357         Me    H    A3    J5     S     358         Me    H    A3    J6     S     359         Me    H    A3    J7     S     360         Me    H    A3    J8     S   化合物编号    R1   R2  A     J     M     361         Me    H    A3    J9    S     362         Me    H    A3    J10   S     363         Me    H    A3    J11   S     364         Me    H    A3    J12   S     365         Me    H    A3    J13   S     366         Me    H    A3    J14   S     367         Me    H    A3    J15   S     368         Me    H    A3    J16   S     369         Me    H    A3    J17   S     370         Me    H    A3    J18   S     371         Me    H    A3    J19   S     372         Me    H    A3    J20   S     373         Me    H    A3    J21   S     374         Me    H    A3    J22   S     375         Me    H    A3    J23   S     376         Me    H    A3    J24   S     377         Me    H    A3    J25   S     378         Me    H    A3    J26   S     379         Me    H    A3    J27   S     380         Me    H    A3    J28   S     381         Me    H    A3    J29   S     382         Me    H    A3    J30   S     383         Me    H    A3    J31   S     384         Me    H    A3    J32   S   化合物编号   R1  R2   A     J      M     385        H    Me    A1    J1     S     386        H    Me    A1    J2     S     387        H    Me    A1    J3     S     388        H    Me    A1    J4     S     389        H    Me    A1    J5     S     390        H    Me    A1    J6     S     391        H    Me    A1    J7     S     392        H    Me    A1    J8     S     393        H    Me    A1    J9     S     394        H    Me    A1    J10    S     395        H    Me    A1    J11    S     396        H    Me    A1    J12    S     397        H    Me    A1    J13    S     398        H    Me    A1    J14    S     399        H    Me    A1    J15    S     400        H    Me    A1    J16    S     401        H    Me    A1    J17    S     402        H    Me    A1    J18    S     403        H    Me    A1    J19    S     404        H    Me    A1    J20    S     405        H    Me    A1    J21    S     406        H    Me    A1    J22    S     407        H    Me    A1    J23    S     408        H    Me    A1    J24    S   化合物编号   R1  R2   A     J      M     409        H    Me    A1    J25    S     410        H    Me    A1    J26    S     411        H    Me    A1    J27    S     412        H    Me    A1    J28    S     413        H    Me    A1    J29    S     414        H    Me    A1    J30    S     415        H    Me    A1    J31    S     416        H    Me    A1    J32    S     417        H    Me    A2    J1     S     418        H    Me    A2    J2     S     419        H    Me    A2    J3     S     420        H    Me    A2    J4     S     421        H    Me    A2    J5     S     422        H    Me    A2    J6     S     423        H    Me    A2    J7     S     424        H    Me    A2    J8     S     425        H    Me    A2    J9     S     426        H    Me    A2    J10    S     427        H    Me    A2    J11    S     428        H    Me    A2    J12    S     429        H    Me    A2    J13    S     430        H    Me    A2    J14    S     431        H    Me    A2    J15    S     432        H    Me    A2    J16    S   化合物编号    R1  R2   A     J      M     433         H    Me    A2    J17    S     434         H    Me    A2    J18    S     435         H    Me    A2    J19    S     436         H    Me    A2    J20    S     437         H    Me    A2    J21    S     438         H    Me    A2    J22    S     439         H    Me    A2    J23    S     440         H    Me    A2    J24    S     441         H    Me    A3    J25    S     442         H    Me    A2    J26    S     443         H    Me    A2    J27    S     444         H    Me    A2    J28    S     445         H    Me    A2    J29    S     446         H    Me    A2    J30    S     447         H    Me    A2    J31    S     448         H    Me    A2    J32    S     449         H    Me    A3    J1     S     450         H    Me    A3    J2     S     451         H    Me    A3    J3     S     452         H    Me    A3    J4     S     453         H    Me    A3    J5     S     454         H    Me    A3    J6     S     455         H    Me    A3    J7     S     456         H    Me    A3    J8     S   化合物编号    R1  R2   A     J      M     457         H    Me    A3    J9     S     458         H    Me    A3    J10    S     459         H    Me    A3    J11    S     460         H    Me    A3    J12    S     461         H    Me    A3    J13    S     462         H    Me    A3    J14    S     463         H    Me    A3    J15    S     464         H    Me    A3    J16    S     465         H    Me    A3    J17    S     466         H    Me    A3    J18    S     467         H    Me    A3    J19    S     468         H    Me    A3    J20    S     469         H    Me    A3    J21    S     470         H    Me    A3    J22    S     471         H    Me    A3    J23    S     472         H    Me    A3    J24    S     473         H    Me    A3    J25    S     474         H    Me    A3    J26    S     475         H    Me    A3    J27    S     476         H    Me    A3    J28    S     477         H    Me    A3    J29    S     478         H    Me    A3    J30    S     479         H    Me    A3    J31    S     480         H    Me    A3    J32    S   化合物编号    R1   R2   A     J      M     481         Me    Me    A1    J1     S     482         Me    Me    A1    J2     S     483         Me    Me    A1    J3     S     484         Me    Me    A1    J4     S     485         Me    Me    A1    J5     S     486         Me    Me    A1    J6     S     487         Me    Me    A1    J7     S     488         Me    Me    A1    J8     S     489         Me    Me    A1    J9     S     490         Me    Me    A1    J10    S     491         Me    Me    A1    J11    S     492         Me    Me    A1    J12    S     493         Me    Me    A1    J13    S     494         Me    Me    A1    J14    S     495         Me    Me    A1    J15    S     496         Me    Me    A1    J16    S     497         Me    Me    A1    J17    S     498         Me    Me    A1    J18    S     499         Me    Me    A1    J19    S     500         Me    Me    A1    J20    S     501         Me    Me    A1    J21    S     502         Me    Me    A1    J22    S     503         Me    Me    A1    J23    S     504         Me    Me    A1    J24    S   化合物编号    R1   R2   A     J     M     505         Me    Me    A1    J25   S     506         Me    Me    A1    J26   S     507         Me    Me    A1    J27   S     508         Me    Me    A1    J28   S     509         Me    Me    A1    J29   S     510         Me    Me    A1    J30   S     511         Me    Me    A1    J31   S     512         Me    Me    A1    J32   S     513         Me    Me    A2    J1    S     514         Me    Me    A2    J2    S     515         Me    Me    A2    J3    S     516         Me    Me    A2    J4    S     517         Me    Me    A2    J5    S     518         Me    Me    A2    J6    S     519         Me    Me    A2    J7    S     520         Me    Me    A2    J8    S     521         Me    Me    A2    J9    S     522         Me    Me    A2    J10   S     523         Me    Me    A2    J11   S     524         Me    Me    A2    J12   S     525         Me    Me    A2    J13   S     526         Me    Me    A2    J14   S     257         Me    Me    A2    J15   S     528         Me    Me    A2    J16   S   化合物编号    R1   R2   A     J      M     529         Me    Me    A2    J17    S     530         Me    Me    A2    J18    S     531         Me    Me    A2    J19    S     532         Me    Me    A2    J20    S     533         Me    Me    A2    J21    S     534         Me    Me    A2    J22    S     535         Me    Me    A2    J23    S     536         Me    Me    A2    J24    S     537         Me    Me    A2    J25    S     538         Me    Me    A2    J26    S     539         Me    Me    A2    J27    S     540         Me    Me    A2    J28    S     541         Me    Me    A2    J29    S     542         Me    Me    A2    J30    S     543         Me    Me    A2    J31    S     544         Me    Me    A2    J32    S     545         Me    Me    A3    J1     S     546         Me    Me    A3    J2     S     547         Me    Me    A3    J3     S     548         Me    Me    A3    J4     S     549         Me    Me    A3    J5     S     550         Me    Me    A3    J6     S     551         Me    Me    A3    J7     S     552         Me    Me    A3    J8     S   化合物编号    R1   R2   A     J      M     553         Me    Me    A3    J9     S     554         Me    Me    A3    J10    S     555         Me    Me    A3    J11    S     556         Me    Me    A3    J12    S     557         Me    Me    A3    J13    S     558         Me    Me    A3    J14    S     559         Me    Me    A3    J15    S     560         Me    Me    A3    J16    S     561         Me    Me    A3    J17    S     562         Me    Me    A3    J18    S     563         Me    Me    A3    J19    S     564         Me    Me    A3    J20    S     565         Me    Me    A3    J21    S     566         Me    Me    A3    J22    S     567         Me    Me    A3    J23    S     568         Me    Me    A3    J24    S     569         Me    Me    A3    J25    S     570         Me    Me    A3    J26    S     571         Me    Me    A3    J27    S     572         Me    Me    A3    J28    S     573         Me    Me    A3    J29    S     574         Me    Me    A3    J30    S     575         Me    Me    A3    J31    S     576         Me    Me    A3    J32    S   化合物编号    R1   R2   A     J    M     577         Cl    Cl    A1    J1   S     578         Cl    Cl    A1    J2   S     579         Cl    Cl    A1    J3   S     580         Cl    Cl    A1    J4   S     581         Cl    Cl    A1    J5   S     582         Cl    Cl    A1    J6   S     583         Cl    Cl    A1    J7   S     584         Cl    Cl    A1    J8   S     585         Cl    Cl    A1    J9   S     586         Cl    Cl    A1    J10  S     587         Cl    Cl    A1    J11  S     588         Cl    Cl    A1    J12  S     589         Cl    Cl    A1    J13  S     590         Cl    Cl    A1    J14  S     591         Cl    Cl    A1    J15  S     592         Cl    Cl    A1    J16  S     593         Cl    Cl    A1    J17  S     594         Cl    Cl    A1    J18  S     595         Cl    Cl    A1    J19  S     596         Cl    Cl    A1    J20  S     597         Cl    Cl    A1    J21  S     598         Cl    Cl    A1    J22  S     599         Cl    Cl    A1    J23  S     600         Cl    Cl    A1    J24  S   化合物编号    R1   R2   A     J      M     601         Cl    Cl    A1    J25    S     602         Cl    Cl    A1    J26    S     603         Cl    Cl    A1    J27    S     604         Cl    Cl    A1    J28    S     605         Cl    Cl    A1    J29    S     606         Cl    Cl    A1    J30    S     607         Cl    Cl    A1    J31    S     608         Cl    Cl    A1    J32    S     609         Cl    Cl    A2    J1     S     610         Cl    Cl    A2    J2     S     611         Cl    Cl    A2    J3     S     612         Cl    Cl    A2    J4     S     613         Cl    Cl    A2    J5     S     614         Cl    Cl    A2    J6     S     615         Cl    Cl    A2    J7     S     616         Cl    Cl    A2    J8     S     617         Cl    Cl    A2    J9     S     618         Cl    Cl    A2    J10    S     619         Cl    Cl    A2    J11    S     620         Cl    Cl    A2    J12    S     621         Cl    Cl    A2    J13    S     622         Cl    Cl    A2    J14    S     623         Cl    Cl    A2    J15    S     624         Cl    Cl    A2    J16    S   化合物编号    R1   R2   A     J      M     625         Cl    Cl    A2    J17    S     626         Cl    Cl    A2    J18    S     627         Cl    Cl    A2    J19    S     628         Cl    Cl    A2    J20    S     629         Cl    Cl    A2    J21    S     630         Cl    Cl    A2    J22    S     631         Cl    Cl    A2    J23    S     632         Cl    Cl    A2    J24    S     633         Cl    Cl    A2    J25    S     634         Cl    Cl    A2    J26    S     635         Cl    Cl    A2    J27    S     636         Cl    Cl    A2    J28    S     637         Cl    Cl    A2    J29    S     638         Cl    Cl    A2    J30    S     639         Cl    Cl    A2    J31    S     640         Cl    Cl    A2    J32    S     641         Cl    Cl    A3    J1     S     642         Cl    Cl    A3    J2     S     643         Cl    Cl    A3    J3     S     644         Cl    Cl    A3    J4     S     645         Cl    Cl    A3    J5     S     646         Cl    Cl    A3    J6     S     647         Cl    Cl    A3    J7     S     648         Cl    Cl    A3    J8     S 化合物编号    R1   R2   A     J      M     649       Cl    Cl    A3    J9     S     650       Cl    Cl    A3    J10    S     651       Cl    Cl    A3    J11    S     652       Cl    Cl    A3    J12    S     653       Cl    Cl    A3    J13    S     654       Cl    Cl    A3    J14    S     655       Cl    Cl    A3    J15    S     656       Cl    Cl    A3    J16    S     657       Cl    Cl    A3    J17    S     658       Cl    Cl    A3    J18    S     659       Cl    Cl    A3    J19    S     660       Cl    Cl    A3    J20    S     661       Cl    Cl    A3    J21    S     662       Cl    Cl    A3    J22    S     663       Cl    Cl    A3    J23    S     664       Cl    Cl    A3    J24    S     665       Cl    Cl    A3    J25    S     666       Cl    Cl    A3    J26    S     667       Cl    Cl    A3    J27    S     668       Cl    Cl    A3    J28    S     669       Cl    Cl    A3    J29    S     670       Cl    Cl    A3    J30    S     671       Cl    Cl    A3    J31    S     672       Cl    Cl    A3    J32    S   化合物编号    R1  R2  A     J      M     673         H    H    A1    J1     -     674         H    H    A1    J2     -     675         H    H    A1    J3     -     676         H    H    A1    J4     -     677         H    H    A1    J5     -     678         H    H    A1    J6     -     679         H    H    A1    J7     -     680         H    H    A1    J8     -     681         H    H    A1    J9     -     682         H    H    A1    J10    -     683         H    H    A1    J11    -     684         H    H    A1    J12    -     685         H    H    A1    J13    -     686         H    H    A1    J14    -     687         H    H    A1    J15    -     688         H    H    A1    J16    -     689         H    H    A1    J17    -     690         H    H    A1    J18    -     691         H    H    A1    J19    -     692         H    H    A1    J20    -     693         H    H    A1    J21    -     694         H    H    A1    J22    -     695         H    H    A1    J23    -     696         H    H    A1    J24    -   化合物编号    R1  R2  A     J     M     697         H    H    A1    J25   -     698         H    H    A1    J26   -     699         H    H    A1    J27   -     700         H    H    A1    J28   -     701         H    H    A1    J29   -     702         H    H    A1    J30   -     703         H    H    A1    J31   -     704         H    H    A1    J32   -     705         H    H    A2    J1    -     706         H    H    A2    J2    -     707         H    H    A2    J3    -     708         H    H    A2    J4    -     709         H    H    A2    J5    -     710         H    H    A2    J6    -     711         H    H    A2    J7    -     712         H    H    A2    J8    -     713         H    H    A2    J9    -     714         H    H    A2    J10   -     715         H    H    A2    J11   -     716         H    H    A2    J12   -     717         H    H    A2    J13   -     718         H    H    A2    J14   -     719         H    H    A2    J15   -     720         H    H    A2    J16   -   化合物编号    R1  R2  A     J      M     721         H    H    A2    J17    -     722         H    H    A2    J18    -     723         H    H    A2    J19    -     724         H    H    A2    J20    -     725         H    H    A2    J21    -     726         H    H    A2    J22    -     727         H    H    A2    J23    -     728         H    H    A2    J24    -     729         H    H    A2    J25    -     730         H    H    A2    J26    -     731         H    H    A2    J27    -     732         H    H    A2    J28    -     733         H    H    A2    J29    -     734         H    H    A2    J30    -     735         H    H    A2    J31    -     736         H    H    A2    J32    -     737         H    H    A3    J1     -     738         H    H    A3    J2     -     739         H    H    A3    J3     -     740         H    H    A3    J4     -     741         H    H    A3    J5     -     742         H    H    A3    J6     -     743         H    H    A3    J7     -     744         H    H    A3    J8     -   化合物编号    R1  R2  A     J      M     745         H    H    A3    J9     -     746         H    H    A3    J10    -     747         H    H    A3    J11    -     748         H    H    A3    J12    -     749         H    H    A3    J13    -     750         H    H    A3    J14    -     751         H    H    A3    J15    -     752         H    H    A3    J16    -     753         H    H    A3    J17    -     754         H    H    A3    J18    -     755         H    H    A3    J19    -     756         H    H    A3    J20    -     757         H    H    A3    J21    -     758         H    H    A3    J22    -     759         H    H    A3    J23    -     760         H    H    A3    J24    -     761         H    H    A3    J25    -     762         H    H    A3    J26    -     763         H    H    A3    J27    -     764         H    H    A3    J28    -     765         H    H    A3    J29    -     766         H    H    A3    J30    -     767         H    H    A3    J31    -     768         H    H    A3    J32    -   化合物编号    R1    R2  A     J      M     769         MeO    H    A1    J1     -     770         MeO    H    A1    J2     -     771         MeO    H    A1    J3     -     772         MeO    H    A1    J4     -     773         MeO    H    A1    J5     -     774         MeO    H    A1    J6     -     775         MeO    H    A1    J7     -     776         MeO    H    A1    J8     -     777         MeO    H    A1    J9     -     778         MeO    H    A1    J10    -     779         MeO    H    A1    J11    -     780         MeO    H    A1    J12    -     781         MeO    H    A1    J13    -     782         MeO    H    A1    J14    -     783         MeO    H    A1    J15    -     784         MeO    H    A1    J16    -     785         MeO    H    A1    J17    -     786         MeO    H    A1    J18    -     787         MeO    H    A1    J19    -     788         MeO    H    A1    J20    -     789         MeO    H    A1    J21    -     790         MeO    H    A1    J22    -     791         MeO    H    A1    J23    -     792         MeO    H    A1    J24    -   化合物编号   R1    R2  A     J      M     793        MeO    H    A1    J25    -     794        MeO    H    A1    J26    -     795        MeO    H    A1    J27    -     796        MeO    H    A1    J28    -     797        MeO    H    A1    J29    -     798        MeO    H    A1    J30    -     799        MeO    H    A1    J31    -     800        MeO    H    A1    J32    -     801        MeO    H    A2    J1     -     802        MeO    H    A2    J2     -     803        MeO    H    A2    J3     -     804        MeO    H    A2    J4     -     805        MeO    H    A2    J5     -     806        MeO    H    A2    J6     -     807        MeO    H    A2    J7     -     808        MeO    H    A2    J8     -     809        MeO    H    A2    J9     -     810        MeO    H    A2    J10    -     811        MeO    H    A2    J11    -     812        MeO    H    A2    J12    -     813        MeO    H    A2    J13    -     814        MeO    H    A2    J14    -     815        MeO    H    A2    J15    -     816        MeO    H    A2    J16    -   化合物编号    R1    R2  A     J     M     817         MeO    H    A2    J17   -     818         MeO    H    A2    J18   -     819         MeO    H    A2    J19   -     820         MeO    H    A2    J20   -     821         MeO    H    A2    J21   -     822         MeO    H    A2    J22   -     823         MeO    H    A2    J23   -     824         MeO    H    A2    J24   -     825         MeO    H    A2    J25   -     826         MeO    H    A2    J26   -     827         MeO    H    A2    J27   -     828         MeO    H    A2    J28   -     829         MeO    H    A2    J29   -     830         MeO    H    A2    J30   -     931         MeO    H    A2    J31   -     832         MeO    H    A2    J32   -     833         MeO    H    A3    J1    -     834         MeO    H    A3    J2    -     835         MeO    H    A3    J3    -     836         MeO    H    A3    J4    -     837         MeO    H    A3    J5    -     838         MeO    H    A3    J6    -     839         MeO    H    A3    J7    -     840         MeO    H    A3    J8    -   化合物编号    R1    R2  A     J      M     841         MeO    H    A3    J9     -     842         MeO    H    A3    J10    -     843         MeO    H    A3    J11    -     844         MeO    H    A3    J12    -     845         MeO    H    A3    J13    -     846         MeO    H    A3    J14    -     847         MeO    H    A3    J15    -     848         MeO    H    A3    J16    -     849         MeO    H    A3    J17    -     850         MeO    H    A3    J18    -     851         MeO    H    A3    J19    -     852         MeO    H    A3    J20    -     853         MeO    H    A3    J21    -     854         MeO    H    A3    J22    -     855         MeO    H    A3    J23    -     856         MeO    H    A3    J24    -     857         MeO    H    A3    J25    -     858         MeO    H    A3    J26    -     859         MeO    H    A3    J27    -     860         MeO    H    A3    J28    -     861         MeO    H    A3    J29    -     862         MeO    H    A3    J30    -     863         MeO    H    A3    J31    -     864         MeO    H    A3    J32    -   化合物编号    R1   R2  A     J      M     865         CN    H    A1    J1     -     866         CN    H    A1    J2     -     867         CN    H    A1    J3     -     868         CN    H    A1    J4     -     869         CN    H    A1    J5     -     870         CN    H    A1    J6     -     871         CN    H    A1    J7     -     872         CN    H    A1    J8     -     873         CN    H    A1    J9     -     874         CN    H    A1    J10    -     875         CN    H    A1    J11    -     876         CN    H    A1    J12    -     877         CN    H    A1    J13    -     878         CN    H    A1    J14    -     879         CN    H    A1    J15    -     880         CN    H    A1    J16    -     881         CN    H    A1    J17    -     882         CN    H    A1    J18    -     883         CN    H    A1    J19    -     884         CN    H    A1    J20    -     885         CN    H    A1    J21    -     886         CN    H    A1    J22    -     887         CN    H    A1    J23    -     888         CN    H    A1    J24    -   化合物编号    R1   R2  A     J      M     889         CN    H    A1    J25    -     890         CN    H    A1    J26    -     891         CN    H    A1    J27    -     892         CN    H    A1    J28    -     893         CN    H    A1    J29    -     894         CN    H    A1    J30    -     895         CN    H    A1    J31    -     896         CN    H    A1    J32    -     897         CN    H    A2    J1     -     898         CN    H    A2    J2     -     899         CN    H    A2    J3     -     900         CN    H    A2    J4     -     901         CN    H    A2    J5     -     902         CN    H    A2    J6     -     903         CN    H    A2    J7     -     904         CN    H    A2    J8     -     905         CN    H    A2    J9     -     906         CN    H    A2    J10    -     907         CN    H    A2    J11    -     908         CN    H    A2    J12    -     909         CN    H    A2    J13    -     910         CN    H    A2    J14    -     911         CN    H    A2    J15    -     912         CN    H    A2    J16    - 化合物编号    R1   R2  A     J      M     913       CN    H    A2    J17    -     914       CN    H    A2    J18    -     915       CN    H    A2    J19    -     916       CN    H    A2    J20    -     917       CN    H    A2    J21    -     918       CN    H    A2    J22    -     919       CN    H    A2    J23    -     920       CN    H    A2    J24    -     921       CN    H    A3    J25    -     922       CN    H    A2    J26    -     923       CN    H    A2    J27    -     924       CN    H    A2    J28    -     925       CN    H    A2    J29    -     926       CN    H    A2    J30    -     927       CN    H    A2    J31    -     928       CN    H    A2    J32    -     929       CN    H    A3    J1     -     930       CN    H    A3    J2     -     931       CN    H    A3    J3     -     932       CN    H    A3    J4     -     933       CN    H    A3    J5     -     934       CN    H    A3    J6     -     935       CN    H    A3    J7     -     936       CN    H    A3    J8     -   化合物编号    R1   R2  A     J      M     937         CN    H    A3    J9     -     938         CN    H    A3    J10    -     939         CN    H    A3    J11    -     940         CN    H    A3    J12    -     941         CN    H    A3    J13    -     942         CN    H    A3    J14    -     943         CN    H    A3    J15    -     944         CN    H    A3    J16    -     945         CN    H    A3    J17    -     946         CN    H    A3    J18    -     947         CN    H    A3    J19    -     948         CN    H    A3    J20    -     949         CN    H    A3    J21    -     950         CN    H    A3    J22    -     951         CN    H    A3    J23    -     952         CN    H    A3    J24    -     953         CN    H    A3    J25    -     954         CN    H    A3    J26    -     955         CN    H    A3    J27    -     956         CN    H    A3    J28    -     957         CN    H    A3    J29    -     958         CN    H    A3    J30    -     959         CN    H    A3    J31    -     960         CN    H    A3    J32    -   化合物编号    R1   R2   A     J      M     961         Me    Me    A1    J1     -     962         Me    Me    A1    J2     -     963         Me    Me    A1    J3     -     964         Me    Me    A1    J4     -     965         Me    Me    A1    J5     -     966         Me    Me    A1    J6     -     967         Me    Me    A1    J7     -     968         Me    Me    A1    J8     -     969         Me    Me    A1    J9     -     970         Me    Me    A1    J10    -     971         Me    Me    A1    J11    -     972         Me    Me    A1    J12    -     973         Me    Me    A1    J13    -     974         Me    Me    A1    J14    -     975         Me    Me    A1    J15    -     976         Me    Me    A1    J16    -     977         Me    Me    A1    J17    -     978         Me    Me    A1    J18    -     979         Me    Me    A1    J19    -     980         Me    Me    A1    J20    -     981         Me    Me    A1    J21    -     982         Me    Me    A1    J22    -     983         Me    Me    A1    J23    -     984         Me    Me    A1    J24    -  化合物编号    R1   R2   A     J      M     985        Me    Me    A1    J25    -     986        Me    Me    A1    J26    -     987        Me    Me    A1    J27    -     988        Me    Me    A1    J28    -     989        Me    Me    A1    J29    -     990        Me    Me    A1    J30    -     991        Me    Me    A1    J31    -     992        Me    Me    A1    J32    -     993        Me    Me    A2    J1     -     994        Me    Me    A2    J2     -     995        Me    Me    A2    J3     -     996        Me    Me    A2    J4     -     997        Me    Me    A2    J5     -     998        Me    Me    A2    J6     -     999        Me    Me    A2    J7     -     1000       Me    Me    A2    J8     -     1001       Me    Me    A2    J9     -     1002       Me    Me    A2    J10    -     1003       Me    Me    A2    J11    -     1004       Me    Me    A2    J12    -     1005       Me    Me    A2    J13    -     1006       Me    Me    A2    J14    -     1007       Me    Me    A2    J15    -     1008       Me    Me    A2    J16    -   化合物编号    R1   R2   A     J      M     1009        Me    Me    A2    J17    -     1010        Me    Me    A2    J18    -     1011        Me    Me    A2    J19    -     1012        Me    Me    A2    J20    -     1013        Me    Me    A2    J21    -     1014        Me    Me    A2    J22    -     1015        Me    Me    A2    J23    -     1016        Me    Me    A2    J24    -     1017        Me    Me    A3    J25    -     1018        Me    Me    A2    J26    -     1019        Me    Me    A2    J27    -     1020        Me    Me    A2    J28    -     1021        Me    Me    A2    J29    -     1022        Me    Me    A2    J30    -     1023        Me    Me    A2    J31    -     1024        Me    Me    A2    J32    -     1025        Me    Me    A3    J1     -     1026        Me    Me    A3    J2     -     1027        Me    Me    A3    J3     -     1028        Me    Me    A3    J4     -     1029        Me    Me    A3    J5     -     1030        Me    Me    A3    J6     -     1031        Me    Me    A3    J7     -     1032        Me    Me    A3    J8     -   化合物编号    R1   R2   A     J      M     1033        Me    Me    A3    J9     -     1034        Me    Me    A3    J10    -     1035        Me    Me    A3    J11    -     1036        Me    Me    A3    J12    -     1037        Me    Me    A3    J13    -     1038        Me    Me    A3    J14    -     1039        Me    Me    A3    J15    -     1040        Me    Me    A3    J16    -     1041        Me    Me    A3    J17    -     1042        Me    Me    A3    J18    -     1043        Me    Me    A3    J19    -     1044        Me    Me    A3    J20    -     1045        Me    Me    A3    J21    -     1046        Me    Me    A3    J22    -     1047        Me    Me    A3    J23    -     1048        Me    Me    A3    J24    -     1049        Me    Me    A3    J25    -     1050        Me    Me    A3    J26    -     1051        Me    Me    A3    J27    -     1052        Me    Me    A3    J28    -     1053        Me    Me    A3    J29    -     1054        Me    Me    A3    J30    -     1055        Me    Me    A3    J31    -     1056        Me    Me    A3    J32    -   化合物编号    R1  R2    A     J     M     1057        H    MeO    A1    J1    S     1058        H    MeO    A1    J2    S     1059        H    MeO    A1    J3    S     1060        H    MeO    A1    J4    S     1061        H    MeO    A1    J5    S     1062        H    MeO    A1    J6    S     1063        H    MeO    A1    J7    S     1064        H    MeO    A1    J8    S     1065        H    MeO    A1    J9    S     1066        H    MeO    A1    J10   S     1067        H    MeO    A1    J11   S     1068        H    MeO    A1    J12   S     1069        H    MeO    A1    J13   S     1070        H    MeO    A1    J14   S     1071        H    MeO    A1    J15   S     1072        H    MeO    A1    J16   S     1073        H    MeO    A1    J17   S     1074        H    MeO    A1    J18   S     1075        H    MeO    A1    J19   S     1076        H    MeO    A1    J20   S     1077        H    MeO    A1    J21   S     1078        H    MeO    A1    J22   S     1079        H    MeO    A1    J23   S     1080        H    MeO    A1    J24   S   化合物编号    R1  R2    A     J      M     1081        H    MeO    A1    J25    S     1082        H    MeO    A1    J26    S     1083        H    MeO    A1    J27    S     1084        H    MeO    A1    J28    S     1085        H    MeO    A1    J29    S     1086        H    MeO    A1    J30    S     1087        H    MeO    A1    J31    S     1088        H    MeO    A1    J32    S     1089        H    MeO    A2    J1     S     1090        H    MeO    A2    J2     S     1091        H    MeO    A2    J3     S     1092        H    MeO    A2    J4     S     1093        H    MeO    A2    J5     S     1094        H    MeO    A2    J6     S     1095        H    MeO    A2    J7     S     1096        H    MeO    A2    J8     S     1097        H    MeO    A2    J9     S     1098        H    MeO    A2    J10    S     1099        H    MeO    A2    J11    S     1100        H    MeO    A2    J12    S     1101        H    MeO    A2    J13    S     1102        H    MeO    A2    J14    S     1103        H    MeO    A2    J15    S     1104        H    MeO    A2    J16    S   化合物编号    R1  R2    A     J      M     1105        H    MeO    A2    J17    S     1106        H    MeO    A2    J18    S     1107        H    MeO    A2    J19    S     1108        H    MeO    A2    J20    S     1109        H    MeO    A2    J21    S     1110        H    MeO    A2    J22    S     1111        H    MeO    A2    J23    S     1112        H    MeO    A2    J24    S     1113        H    MeO    A3    J25    S     1114        H    MeO    A2    J26    S     1115        H    MeO    A2    J27    S     1116        H    MeO    A2    J28    S     1117        H    MeO    A2    J29    S     1118        H    MeO    A2    J30    S     1119        H    MeO    A2    J31    S     1120        H    MeO    A2    J32    S     1121        H    MeO    A3    J1     S     1122        H    MeO    A3    J2     S     1123        H    MeO    A3    J3     S     1124        H    MeO    A3    J4     S     1125        H    MeO    A3    J5     S     1126        H    MeO    A3    J6     S     1127        H    MeO    A3    J7     S     1128        H    MeO    A3    J8     S   化合物编号    R1  R2    A     J      M     1129        H    MeO    A3    J9     S     1130        H    MeO    A3    J10    S     1131        H    MeO    A3    J11    S     1132        H    MeO    A3    J12    S     1133        H    MeO    A3    J13    S     1134        H    MeO    A3    J14    S     1135        H    MeO    A3    J15    S     1136        H    MeO    A3    J16    S     1137        H    MeO    A3    J17    S     1138        H    MeO    A3    J18    S     1139        H    MeO    A3    J19    S     1140        H    MeO    A3    J20    S     1141        H    MeO    A3    J21    S     1142        H    MeO    A3    J22    S     1143        H    MeO    A3    J23    S     1144        H    MeO    A3    J24    S     1145        H    MeO    A3    J25    S     1146        H    MeO    A3    J26    S     1147        H    MeO    A3    J27    S     1148        H    MeO    A3    J28    S     1149        H    MeO    A3    J29    S     1150        H    MeO    A3    J30    S     1151        H    MeO    A3    J31    S     1152        H    MeO    A3    J32    S
可以通过以下所示的合成方法(A)或合成方法(B)制备本发明的苯并 咪唑衍生物(1)，其中E是COOR3和M是S：
                       合成方法(A)

其中Z代表卤素或铵基，并且R1、R2、R3、A、G、J和X如上所定义。
也就是说，通过还原2-硝基苯胺衍生物(a1)的硝基得到邻-苯二胺化 合物(a2)。与CS2反应并得到化合物(a3)后，它与卤化酯衍生物(a4)反应 得到(a5)，随后进一步与卤化衍生物或铵盐(a6)反应可以得到本发明的化 合物(a7)。另外，如果需要可以通过将其水解得到其中R3是氢原子的苯 并咪唑衍生物(a8)。
根据常规催化还原的条件，通过与氢气在室温到100℃温度之间， 在催化剂如Pd-C存在下，在酸性、中性或碳性条件下可以进行硝基的 还原。另外，它也可以通过在酸性条件下用锌或锡进行处理的方法，或 通过在中性或碱性条件下用锌粉的方法进行。
邻-苯二胺衍生物(a2)与CS2之间的反应可以根据例如在The Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，1954，第19卷，第631-637页(吡啶 溶液)或在Journal of Medical Chemistry(J.Med.Chem.)，1993，第36卷， 第1175-1187页中所述的方法(乙醇溶液)进行。
硫代苯并咪唑化合物(a3)与卤代酯(a4)之间的反应可以根据常规S- 烷基化反应条件，在0℃-200℃之间的温度下，在碱如NaH、Et3N、NaOH或K2CO3存在下搅拌进行。
硫代苯并咪唑化合物(a5)与卤化衍生物或铵盐(a6)之间的反应可以 根据常规N-烷基化或N-酰基化反应条件，通过在0℃-200℃之间的温度 下，在碱如NaH、Et3N、NaOH、K2CO3或Cs2CO3存在下搅拌进行。
使用碱如氢氧化锂或酸如盐酸或三氟乙酸的水解方法优选用于羧基 保护基团R3的消除反应。
                       合成方法(B)

也就是说，通过用合适的保护基团L保护2-硝基苯胺衍生物(a1)的 氨基得到(b1)。然后它与卤化衍生物或铵盐(a6)反应得到(b2)，并且通过 除去保护基团L得到(b3)。通过将(b3)的硝基还原得到邻-苯二胺衍生物 (b4)。使其与CS2或KSC(＝S)OEt反应并得到化合物(b5)后，使其与卤化 酯衍生物(a4)反应可以得到本发明的苯并咪唑衍生物(a7)。另外，根据需 要可以将其水解得到其中R3是氢原子的本发明的苯并咪唑衍生物。
也可以通过未保护的卤化衍生物、铵盐(a6)或醛衍生物(b6)与2-硝 基苯胺衍生物(a1)反应直接得到化合物(b3)。保护基团L的实例包括三 氟乙酰基、乙酰基、叔-丁氧基羰基和苄基。2-硝基苯胺衍生物(a1)与醛 衍生物(b6)之间的反应可以在0℃-200℃温度下，在溶剂如乙醇、甲醇或 二氯甲烷中，使用多氢化合物如LiAlH4、NaBH4、NaBH3CN或 NABH(OAc)3或还原剂如乙硼烷，通过常规还原氨基化进行。另外，邻- 苯二胺衍生物(b4)与CS2之间的反应可以以与合成方法(A)相同的方式进 行，而与KSC(＝S)OEt的反应可以根据例如在Organic Synthesis(OS)，1963， 第4卷，第569-570页中所述方法进行。其它反应可以以与合成方法(A) 相同的方式进行。
可以根据以下合成方法(C)制备本发明的苯并咪唑衍生物(1)，在这 种情况下，E是COOR3，M是S和G是酰胺键：
                        合成方法(C)

其中，Q代表亚甲基、亚苯基等，Z代表卤素，R1、R2、R3、A、J和X 如上所定义，前提是在酸性条件下R3是不活泼的保护基团如甲基或乙 基。
也就是说，通过硫代苯并咪唑化合物(a5)与叔-丁基酯卤化衍生物(c1) 反应得到化合物(c2)。然后在酸性条件下将其水解得到(c3)。然后使其与 胺衍生物(c4)缩合可以得到本发明的化合物(c5)。另外，根据需要可以将 其水解得到其中R3是氢原子的本发明的苯并咪唑衍生物。
使用缩合剂的一般方法用于缩合酰胺化的情况。缩合剂的实例包括 DCC、DIPC、EDC＝WSCI、WSCI·HCl、BOP和DPPA，它们可以单独 或与HONSu、HOBt或HOOBt混合使用。所述反应在0℃-200℃的温 度条件下，在合适的溶剂如THF、氯仿或叔-丁醇中进行。其它的反应 可以以与合成方法(A)相同的方式进行。
可以根据以下合成方法(D)制备本发明的苯并咪唑衍生物(1)，在这 种情况下E是COOR3，M是S和G具有一个醚键：
                     合成方法(D)

其中，Z代表卤素，R1、R2、R3、A、J和X如上所定义。
也就是说，通过例如卤化醇衍生物(d1)与硫代苯并咪唑化合物(a5) 反应得到化合物(d2)。然后它与酚衍生物(d3)反应可以得到本发明的化合 物(d4)。另外，根据需要可以将其水解得到其中R3是氢原子的苯并咪唑 衍生物。
通过Mitsunobu反应和相似的反应，在0℃-200℃温度条件下，在 合适的溶剂如N-甲基吗啉或THF中，使用膦化合物如三苯基膦或三丁 基膦以及偶氮化合物如DEAD或TMAD进行醚化反应。其它的反应可 以以与合成方法(A)相同的方式进行。
可以根据以下合成方法(E)制备本发明的苯并咪唑化合物(1)，在这 种情况下E是四唑-5-基和M是S：
                          合成方法(E)

其中，R1、R2、A、G、J和X如上所定义。
通过与多种叠氮化合物反应，将腈形式(e1)转化为四唑形式(e2)。 叠氮化合物的实例包括三烷基锡叠氮化合物如叠氮化三甲基锡、叠氮酸 和其铵盐。当使用有机锡叠氮化合物时，应该使用相对化合物(e1)约1-4 摩尔的量。另外，当使用叠氮酸或其铵盐时，应该使用相对化合物(e1)1-5 摩尔量的叠氮化钠和氯化铵或叔胺如三乙胺。每一个反应在0℃-200℃ 温度下，通过使用溶剂如甲苯、苯或DMF进行。
根据以下合成方法(F)可以制备本发明的苯并咪唑衍生物(1)，在这 种情况下M是SO或SO2：
                          合成方法(F)

其中，R1、R2、R3、A、G、J和X如上所定义。
也就是说，通过苯并咪唑衍生物(a7)与过氧化物在合适的溶剂中反 应得到亚砜衍生物(a7)和/或砜衍生物(f2)。所使用的过氧化物的实例包 括过苯甲酸、间-氯代过苯甲酸、过乙酸和过氧化氢，而所使用的溶剂 的实例包括氯仿和二氯甲烷。对于化合物(a7)和过氧化物的使用比例没 有具体的限制，尽管所述比例应在大范围内适当地选择，但一般优选使 用约1.2-5摩尔。每一个反应一般在0-50℃，优选0℃到室温下进行并 且每一个反应通常在约4-20小时内完成。
可以根据以下合成方法(G)制备本发明的苯并咪唑衍生物(1)，在这 种情况下M是单键：
                          合成方法(G)

其中，X、A、G、J和R3如上所定义。
也就是说，可以通过已知的酰氯衍生物(g1)与二胺化合物(b4)反应 得到本发明的苯并咪唑衍生物(g2)。另外，根据需要可以水解(g2)的- COOR3以得到其中R3是氢原子的苯并咪唑衍生物(g3)。
此外，在Journal of Medical Chemistry(J，Med.Chem.)，1993，第36卷， 第1175-1187页中叙述了环化反应。
另外，通过参考大量的出版物，可以合成在合成方法(A)到(F)中所 述的Z-G-J。
例如，通过参考以下文献和专利说明书，可以合成苯并噻吩卤化衍 生物。

J.Chem.Soc.(1965)，774
J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，(1972)，3011

JACS，74，664，(1951)；美国专利4282227
这些化合物也可以通过参考以下文献和专利说明书合成。也就是 说，这些化合物不仅可以通过以下文献所述的反应合成，也可以通过一 般反应如氧化还原或OH卤化作用的组合来合成。
J.Chem Soc，(1965)， 774；Bull Chem Soc Jpn(1968)，41， 2215；日本未 审查专利公布号10-298180；Sulfur Reports，(1999)，第22卷， 1-47；J Chem Soc comm.，(1988)，888：J.Heterocyclic Chem.，19，859，(1982)；Synthetic Communication，(1991)，21， 959；Tetrahedron Letters，(1992)，第33卷，第 49期， 7499；  Synthetic Communications，(1993)，23(6)， 743；日本未审查 专利公布号2000-239270；J.Med.Chem.，(1985)，28， 1896；Arch Pharm， (1975)，308，7， 513；Khim Gerotsikl Soedin，(1973)，8， 1026；Bull.Chem.Soc. Jpn.，(1997)，70，891；J.Chem.Soc.Perkin 1，(1973)，750；J.Chem.Soc.Chem. Comm.，(1974)，849；J.Chem.Soc.Comm.(1972)， 83。
尤其是，在苯并噻吩3位上的羟甲基形式可以通过参考J.Chem.Soc. Chem.Comm.，(1974)， 849容易地合成。
关于碘化物，Cl和Br形式可以通过卤素与NaI等交换得到。
另外，通过合适的胺如二甲基胺与前面提到的苯并噻吩卤化衍生物 反应，可以合成苯并噻吩的季胺盐衍生物。另外它也可用以下方法合成：
                          合成方法(H)

其中，R代表一个或更多个在以上所提及的J中的取代基，取代基的数 量为任选，所述取代基可以是独立的取代基。
也就是说，通过将2-硝基苯胺衍生物(h1)的氨基转变为氰基形式(h2) 并与2-巯基乙酸乙酯反应得到环状苯并噻吩衍生物(h3)。此外，通过将 氨基氰化为氰基形式(h4)，随后酯水解得到羧酸(h5)。然后将所述羧酸脱 羧基得到(h6)。接着，将氰基还原转化为氨基形式(h7)，随后N-二甲基 化得到(h8)，然后通过N-甲基化作用可以得到季胺盐(h9)。
通过使用如盐酸或亚硫酸钠将所述氨基转变为重氮基，然后进一步 与氯化铜(I)和氰化钾反应转变为氰基形式，进行2-硝基苯胺衍生物(h1) 的氨基的氰化作用。
通过参考例如在Synthetic Communications，23(6)， 743-748(1993)；或 Farmaco，Ed.Sci.，43， 1165(1988)中所述的方法，通过与2-巯基乙酸乙酯 在合适的溶剂如DMF中，在合适的碱性试剂存在下加热，可以进行从 氰基形式(h2)到苯并噻吩衍生物(h3)的反应，得到环状苯并噻吩衍生物 (h3)。
对于(h3)的氰化作用而言，通过氰化铜和亚硫酸叔-丁基酯在合适的 溶剂如DMSO中，在合适的温度条件下反应，可以将(h3)转变为氰基形 式(h4)。
通过常规使用的方法可以进行酯水解。例如，在合适的溶剂如 THF-MeOH中，在合适的碱性试剂如氢氧化钠存在下，通过酯水解可以 得到羧酸(h5)。
通过在合适的溶剂如喹啉溶剂中，在铜催化剂存在下加热，可以进 行所述羧酸的脱羧反应。
通过例如在合适的溶剂如Et2O-THF中，在合适的温度条件下，使 用合适的还原剂如氢化铝锂，可以将氰基还原为氨基得到氨基形式。
通过例如在甲酸或甲醛水溶液中加热，可以进行所述氨基的甲基 化。
通过例如与甲基碘在乙醇溶剂中反应，可以将所述氨基转变为季铵 盐。
根据例如以下方法可以合成吲哚季铵盐衍生物：
                       合成方法(K)

其中，R代表一个或更多个在以上所提及的J中的取代基，取代基的数 量为任选，所述取代基可以是独立的取代基。
也就是说，通过烯胺化作用将硝基形式(k1)转化为烯胺(k2)，随后 根据Reissert的方法，通过吲哚的环化转化为吲哚形式(k3)。此外，根 据N-二甲基化后的Mannich反应得到3位的二甲基氨基甲基形式(k5)， 随后通过N-甲基化作用可以得到季铵盐(k6)。
通过例如将间-硝基甲苯衍生物(kl)与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇 和吡咯烷在合适的溶剂如DMF中一起加热，可以进行所述烯胺化反应。
通过在室温下，用氢气在Raney镍存在下、在合适的溶剂如甲苯中 反应，可以进行吲哚环化反应。
通过例如在DMF溶剂中加热，使用叔丁醇钾或草酸二甲酯，可以 进行N-甲基化。
通过例如使用Mannich反应并在室温下、在二噁烷-乙酸溶剂中， 使用甲醛水溶液或二甲基胺水溶液反应，可以进行3位的二甲基氨基甲 基化。
另外，通过参考Heterocycles，第22卷，第1期， 195，(1984)的文 献可以合成吲哚衍生物。
此外，通过参考文献如Heterocyclic Compound Chemistry， (Kondansha Scientific，H.Yamanaka等)中的其它参考文章，可以合成苯 并噻吩、吲哚和其它杂环卤化物和季胺盐。
根据需要，也可以将本发明的苯并咪唑衍生物转化为医学上可接受 的、无毒的盐。这些盐的实例包括碱金属离子如Na+和K+，碱土金属离 子如Mg2+和Ca2+和金属离子如Al3+和Zn2+的盐，以及有机碱如氨、三乙 胺、1，2-乙二胺、丙二胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、赖氨酸、胆碱、 乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、4-羟基哌啶、葡糖胺和N-甲基葡糖胺的盐。 尤其优选Na+、K+、Ca2+、赖氨酸、胆碱、N，N-二甲基乙醇胺和N-甲基 葡糖胺的盐。
本发明的苯并咪唑衍生物强烈抑制人食糜酶活性。更准确地说，IC50 为1000nM或更低，优选0.01nM或者大约1000nM，更优选0.05nM 或者大约500nM。具有如此优越的人食糜酶抑制活性的本发明的苯并咪 唑衍生物可以用作临床适用于多种疾病的预防药物和/或治疗药物。
本发明的苯并咪唑衍生物可以作为与药学上可接受的载体一起的药 用组合物(通过使所述药用组合物成为各种药物形式)口服或非口服给 予。非口服给药的实例包括静脉内、皮下、肌内、经皮、直肠、鼻和眼 内给药。
在口服制剂的情况下，所述药用组合物的药物形式的实例包括片 剂、丸剂、颗粒剂、散剂、液体、悬浮液、糖浆和胶囊。
在此，对于制备片剂的方法而言，通过常规方法，使用药学上可接 受的载体如溶媒、粘合剂或崩解剂可以制备片剂。通过常规方法，使用 溶媒等，以与片剂相同的方式可以制备丸剂、颗粒剂和散剂。根据常规 方法，使用甘油酯、醇、水或植物油可以制备液体剂、悬浮液和糖浆。 通过将颗粒、粉末或液体等填充到由明胶等制成的胶囊中可以制备胶囊 剂。
非口服制剂可以以注射剂的形式给药，在这种情况下通过静脉内、 皮下或肌内给药。注射剂的实例包括其中将本发明的苯并咪唑衍生物溶 于水溶性液体剂如生理盐水中的情况，或者其中将其溶于由有机酯如植 物油组成的非水性液体剂中的情况。
在经皮给药的情况下，可以使用如软膏或乳膏的药物形式。可以通 过将本发明的苯并咪唑衍生物与油或凡士林等混合制备软膏，可以将本 发明的苯并咪唑衍生物与乳化剂混合制备乳膏。
在直肠给药的情况下，可以使用明胶软胶囊等以栓剂形式给药。
在经鼻给药的情况下，可以使用由液体或粉末组合物组成的制剂。 所使用的液体制剂的基质的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲液和乙酸盐 缓冲液，并且也可以含有表面活性剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂或增 稠剂。粉末制剂的基质实例包括吸湿性基质如水溶性聚丙烯酸酯、纤维 素低级烷基醚、聚乙二醇聚乙烯基吡咯烷酮、直链淀粉和plurane，或水 不溶性基质如纤维素、淀粉、蛋白质、橡胶和交联乙烯基聚合物，但是 优选水溶性基质。另外，它们也可以作为混合物使用。此外，可以将抗 氧化剂、着色剂、防腐剂、antiseptic或防污水生物剂加入到粉末制剂中。 所述液体制剂和粉末制剂可以通过使用喷雾器等给药。
在眼内给药的情况下，可以使用水性或非水性洗眼剂。水性洗眼剂 可以使用无菌纯水或生理盐水作为溶剂。在仅使用无菌纯水作为溶剂的 情况下，可以通过加入表面活性剂、聚合物增稠剂等，以水性悬浮洗眼 剂的形式使用。另外，也可以通过加入增溶剂如非离子表面活性剂，以 可溶性洗眼剂的形式使用。非水性洗眼剂可以使用用于注射的非水性溶 剂作为溶剂，并且也可以以非水性悬浮洗眼剂的形式使用。
在以非洗眼剂的形式眼部给药的情况下，药物形式的实例包括眼用 软膏、敷用液体、喷雾剂和附着剂。
另外，在由鼻或嘴吸入的情况下，通过与常规使用的药用溶媒混合， 以溶液或悬浮液的形式作为例如气雾剂吸入本发明的苯并咪唑衍生物。 另外，本发明的苯并咪唑衍生物可以以干粉的形式，使用吸入器以直接 与肺接触的形式给药。
根据需要，可以将药学上容许的载体如等渗剂、防腐剂、antiseptics、 保湿剂、缓冲剂、乳化剂、分散剂和稳定剂加入到这些不同的制剂中。
另外，根据需要，通过进行处理例如与消毒剂混合，用截留细菌滤 器过滤、加热或辐照，可将这些不同的制剂灭菌。或者，可以制备无菌 固体制剂并在临用前溶于或悬浮在合适的无菌液体中后使用。
虽然本发明的苯并咪唑衍生物的剂量根据疾病的类型、给药途径和 症状、病人的年龄、性别和体重等而变化，但是在口服给药的情况下， 常规剂量为1-500mg/天/人，优选10-300mg/天/人，在非口服给药如静 脉内、皮下、肌内、经皮、直肠、鼻、眼内或吸入给药的情况下，常规 剂量为0.1-100mg天/人，优选0.3-30mg天/人。
另外，在作为预防药使用本发明的苯并咪唑衍生物的情况下，它可 以根据以前熟知的方法，根据每个症状给药。
本发明的预防药和/或治疗药的目标疾病的实例包括呼吸性疾病如 支气管哮喘、炎性和变应性疾病如变应性鼻炎、特应性皮炎和荨麻疹、 心血管疾病如动脉硬化损害、血管收缩、外周循环紊乱、肾功能不全和 心功能不全以及骨和软骨代谢性疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎。
实施例
以下根据本发明的制备实例、实施例和试验实施例提供对本发明的 详细说明。但是，在任何意义上本发明的范围都不受限于这些实施例。
[参考实施例1]
5，6-二甲基苯并咪唑-2-硫醇的制备

将40ml(0.66mmol)二硫化碳加入到4.5g(33mmol)5，6-二甲基 邻苯二胺的吡啶溶液(40ml)中。将得到的溶液搅拌18小时(同时在加热 下回流)后，加入水随后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯 层后，在减压下浓缩并在80℃、减压下干燥6小时，得到4.1g目标化 合物(产率：70％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)：12.30(br，1H)，6.91(s，2H)，2.21(s， 6H)
[参考实施例2]
4-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯的制备

将35μl(0.25mmol)三乙胺和36μl(0.25mmol)4-溴代丁酸乙酯加 入到36mg(0.20mmol)的5，6-二甲基苯并咪唑-2-硫醇中。将得到的溶液 在80℃下搅拌12小时后，加入水随后用乙醚萃取。用无水硫酸镁干燥 乙醚层后，将所述物质浓缩并将残余物经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1) 纯化，得到54mg目标化合物(产率：92％)。通过使用LC-MS所得分子 量鉴定化合物进行所述化合物的确认。
计算值M＝292.12，实测值(M+H)+＝293.40
[参考实施例3]
根据与参考实施例2相同的方法合成以下化合物。通过使用LC-MS 所得分子量鉴定化合物进行所述化合物的确认。
4-(苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯
计算值M＝264.09，实测值(M+H)+＝293.40
4-(5，6-二氟代苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯
计算值M＝300.07，实测值(M+H)+＝301.3
[参考实施例4]
3-溴代甲基-5-甲基苯并[b]噻吩的制备
步骤1
3-羟基甲基-对-硝基甲苯的制备

将5.02g(27.7mmol)5-甲基-2-硝基苯甲酸溶于20ml THF中，随 后滴加11.1ml 10.2M硼烷二甲硫复合物并在80℃下加热。1.5小时后， 将30ml 1M的盐酸滴加入到所述反应体系中，同时用冰冷却并搅拌。 然后将所述体系在减压下浓缩，得到100ml含水相，随后用乙酸乙酯(100 ml×2)萃取。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层后，经硫酸镁干燥有机层，随 后在减压下浓缩并干燥，得到3.91g目标化合物(产率：85％)。
步骤2
3-甲酰基-对-硝基甲苯的制备

将5.5ml(63.2mmol)草酰氯加入到50ml二氯甲烷中并冷却至-60 ℃。20分钟后，加入9.13ml(138.6mmol)DMSO并在-60℃下搅拌，15 分钟后在-60℃下加入在步骤1中得到的3.91g(23.3mmol)3-羟基甲基- 对-硝基甲苯并搅拌。30分钟后，在-60℃下滴加入45ml三乙胺，然后 恢复到室温。在减压下浓缩后，将0.1M盐酸加入到残余物中随后用乙 酸乙酯(150ml×2)萃取。然后，用硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩， 得到5.02g目标化合物(粗品产率：130％)。
步骤3
2-羧基乙基-5-甲基苯并[b]噻吩的制备

将在步骤2中得到的5.02g(63.2mmol)3-甲酰基-对-硝基甲苯溶于 50ml DMF中，随后加入3.06ml(28.1mmol)巯基乙酸乙酯和4.85g(35.1 mmol)碳酸钾并在50℃下搅拌。9.5小时后，将温度升至80℃随后再加 热100分钟。反应完成后，将250ml水加入到所述反应溶液中，随后用 乙酸乙酯(100ml×3)萃取并用硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂后，将残 余物经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，随后再经硅胶柱层析(己 烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到2.48g(11.2mmol)目标化合物(产率：48 ％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：7.98(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.28Hz)， 7.65(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.32Hz)，4.39(q，2H)，2.47(s，3H)，1.41(s，3H)
步骤4
2-羧基-5-甲基苯并[b]噻吩的制备

将30ml甲醇、THF和2M氢氧化钠水溶液(1∶1∶1)的溶液加入到在 步骤3中得到的2.17g(9.87mmol)2-羧基乙基-5-甲基苯并[b]噻吩中并回 流。20分钟后，将所述溶液用酸中和，随后在减压下浓缩并回收沉淀物。 然后将该沉淀物用50ml水洗涤并干燥，得到2.03g(10.5mmol)目标化 合物(粗品产率：107％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：7.94(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.56Hz)， 7.69(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.30Hz)，2.47(s，3H)
步骤5
5-甲基苯并[b]噻吩的制备

将在步骤4中得到的2.03g(9.87mmol)2-羧基-5-甲基苯并[b]噻吩 溶于10ml喹啉中，随后加入799.2mg铜粉并加热至190℃。100分钟 后，将所述溶液冷却，随后加入40ml 0.5M的盐酸并用乙酸乙酯(40ml× 2)萃取。用40ml水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶 剂后，经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到1.41g(9.51mmol) 目标化合物(从步骤4的两步产率：96％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.76(d，1H，J＝8.24Hz)，7.62(s，1H)， 7.40(d，1H，J＝5.44Hz)，7.24(m，1H)，7.17(d，1H，J＝8.24Hz)，2.47(s，3H)
步骤6
3-氯代甲基羰基-5-甲基苯并[b]噻吩的制备

将10ml二氯甲烷加入到1.33g(9.97mmol)三氯化铝中，随后用 干冰和丙酮冷却至-65℃。10分钟后，滴加入1.12ml(10.0mmol)三氯 代乙酰氯。再过20分钟后，滴加10ml含有在步骤5中得到的1.41g(9.51 mmol)5-甲基苯并[b]噻吩的二氯甲烷溶液，然后在约-65℃下搅拌。1小 时40分钟后，将温度升至-40℃。再经过1小时10分钟后，将温度升 至0℃。再经1小时40分钟后，加入10ml 1M盐酸并搅拌。将20ml 水加入所述反应体系中后，经液体分离方法除去二氯甲烷层，然后再用 乙酸乙酯萃取含水层，将含水层与二氯甲烷层合并，然后在减压下浓缩。 将得到的3.2g残余物经硅胶柱层析(硅胶：120g，己烷)纯化，得到686.7mg (2.34mmol)目标化合物(产率：24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：8.89(s，1H)，8.51(s，1H)，7.78(d，1H，J＝ 8.28Hz)，7.30(d，1H，J＝8.32Hz)，2.53(s，3H)
步骤7
3-羧基-5-甲基苯并[b]噻吩的制备

将在步骤6中得到的686.7mg(2.34mmol)3-氯代甲基羰基-5-甲基 苯并[b]噻吩溶于2.0ml THF和3.0ml MeOH中，随后加入2ml 2M氢 氧化钠水溶液并在室温下搅拌。2小时45分钟后，加入5ml 2M氢氧 化钠水溶液，随后加热至60℃。冷却30分钟后加入10ml 2M盐酸和30 ml水，将该溶液用乙酸乙酯萃取，然后在减压下浓缩并干燥，得到438.9 mg(2.28mmol)目标化合物(产率：97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：8.44(s，1H)，8.36(s，1H)，7.74(d，1H，J＝ 8.04Hz)，7.22(d，1H，J＝8.28Hz)，2.50(s，3H)
步骤8
3-羟基甲基-5-甲基苯并[b]噻吩的制备

将在步骤7中得到的438.9mg(2.28mmol)3-羧基-5-甲基苯并[b]噻 吩溶于5ml THF中，随后加入BH3.THF复合物溶液并在室温下搅拌。 1小时15分钟后，加入4ml 2M盐酸并搅拌，随后加入50ml乙酸乙酯。 将有机层用30ml水洗涤并经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将得到 的残余物用Biotage(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到347.6mg(1.95mmol) 目标化合物(产率：86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：7.74(d，1H，J＝8.04Hz)，7.65(s，1H)， 7.34(s，1H)，7.19(d，1H，J＝8.28Hz)，4.89(s，2H)，2.48(s，3H)
步骤9
3-溴代甲基-5-甲基苯并[b]噻吩的制备

将在步骤8中得到的326mg(1.83mmol)3-羟基甲基-5-甲基苯并[b] 噻吩溶于10ml二氯甲烷中，随后加入0.262ml三溴化磷并在室温下搅 拌。30分钟后，加入30ml水，然后搅拌10分钟并用二氯甲烷(30ml×2) 萃取。然后在减压下浓缩有机层并干燥，得到397.5mg(1.65mmol)目标 化合物(产率：90％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.74-7.67(m，2H)，7.46(s，1H)，7.22(d， 1H，J＝8.24Hz)，4.74(s，2H)，2.51(s，3H)
[参考实施例5]
碘化((4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)三甲基铵的制备
步骤1
2-氰基-3-硝基甲苯的制备

将76.07g(500mmol)2-氨基-3-硝基甲苯加入到100g(990mmol)的 36％盐酸和500g冰中，随后在0℃下剧烈搅拌。然后，缓慢滴加80ml 含有37.95g(550mmol)亚硝酸钠的水溶液，同时保持温度在0-5℃之间。 滴加完成后，加入100ml甲苯，然后在0℃下搅拌30分钟。将该反应 溶液放置在冰-NaCl浴中，随后缓慢加入碳酸氢钠，同时剧烈搅拌以便 中和pH为约6(重氮盐溶液(1))。
在0℃下，将含有260.5g(4000mmol)氰化钾的水溶液(550ml)缓慢 加入到含有99.0g(1000mmol)氯化铜(I)的水溶液(650ml)中，搅拌90 分钟，然后加入200ml乙酸乙酯。然后，在30分钟内将以上所制备的 重氮盐溶液(1)滴加到所述溶液中，同时保持温度在0-5℃之间。然后将 所述溶液在冰浴中搅拌12小时，然后加温至室温。用乙酸乙酯萃取反 应溶液并用水洗涤有机层后，经硫酸镁干燥，随后在减压下浓缩溶剂。 然后将残余物经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1→7∶1→5∶1→3∶1) 纯化，得到58.63g(362mmol)目标化合物(产率：72％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.68(2H，m)，8.13(1H，m)，2.715(3H，s)
步骤2
3-氨基-2-乙氧基羰基-4-甲基苯并[b]噻吩的制备

将含有在步骤1中得到的58.63g(362mmol)2-氰基-3-硝基甲苯、 47.5g(395mmol)2-巯基乙酸乙酯和57.5g(416mmol)碳酸钾的DMF 溶液(250ml)在100℃下搅拌12小时。然后将该反应溶液在减压下浓缩 以除去DMF到一定程度。加入水以溶解无机物，随后用乙酸乙酯萃取。 用水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩溶剂。然后将残 余物经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到62.86g(267mmol) 的目标化合物(产率：74％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.54(d，1H)，7.29(t，1H)，7.03(d，1H)， 6.28(s，2H)，4.35(q，2H)，2.82(s，3H)，1.39(t，3H)
步骤3
3-氰基-2-乙氧基羰基-4-甲基苯并[b]噻吩的制备

用氮置换了所述反应体系后，将82.0g(795mmol)亚硝酸叔丁酯 和30.9g(345mmol)氰化铜加入到250ml DMSO中并通过在55℃下搅 拌30分钟使其溶解。此外，在2小时内缓慢滴加含有在步骤2中得到 的62.2g(265mmol)3-氨基-2-乙氧基羰基-4-甲基苯并[b]噻吩的DMSO 溶液(100ml)，同时保持温度在55℃。将该反应溶液加温至60℃并搅拌 140分钟后，将其冷却至0℃，随后在0℃下缓慢加入水并搅拌1小时。 然后将该反应溶液用硅藻土过滤以除去杂质，用二氯甲烷萃取并用水洗 涤有机层后，用硫酸镁干燥，随后在减压下浓缩溶剂。然后，将残余物 经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→15∶1→10∶1)纯化，得到15.59g (63.6mmol)的目标化合物(产率：24％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.73(d，1H)，7.44(t，1H)，7.30(d，1H)， 4.50(q，2H)，2.95(s，3H)，1.47(t，3H)
步骤4
3-氰基-4-甲基苯并[b]噻吩的制备

将在步骤3中得到的15.59g(63.6mmol)3-氰基-2-乙氧基羰基-4-甲 基苯并[b]噻吩溶于甲醇(150ml)、THF(150ml)和水(150ml)的混合物中， 然后加入30ml 5M氢氧化钠水溶液并在室温下搅拌2小时。在减压下 浓缩溶剂后，通过加入1M盐酸使pH下降为4，用乙酸乙酯萃取并用 水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥。然后在减压下浓缩溶剂得到3-氰基-2- 羧基-4-甲基苯并[b]噻吩。将它和1.27g(20mmol)铜粉加入到18ml喹啉 中，然后在150℃下搅拌2小时。所述反应溶液冷却后，将其用硅藻土 过滤并通过加入盐酸使滤液的pH值低于3以便将作为溶剂的喹啉转移 到含水层中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥 并在减压下浓缩溶剂。然后将残余物经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1) 纯化，得到9.10g(52.6mmol)的目标化合物(两步的产率：83％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：8.15(s，1H)，7.74(d，1H)，7.36(t，1H)， 7.25(d，1H)，2.91(s，3H)
步骤5
3-((N，N-二甲基氨基)甲基)-4-甲基苯并[b]噻吩的制备

在0℃下，于15分钟内，将含有在步骤4中得到的9.10g(52.6mmol) 3-氰基-4-甲基苯并[b]噻吩的乙醚(20ml)和THF(20ml)溶液滴加到50ml 的2.0g(53mmol)氢化铝锂的乙醚悬浮液中后，将该溶液在室温下搅拌 30分钟。当所述反应完成后，用盐酸处理在反应溶液中多余的LAH， 然后加入氢氧化钠水溶液使成碱性。用碳酸钾饱和含水层后，用二氯甲 烷萃取并用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。然后在减压下浓缩溶剂，得 到3-氨基甲基-4-甲基苯并[b]噻吩。顺序将11.5(250mmol)甲酸和10.0g (123mmol)的37％甲醛水溶液加入到所述溶液中，然后在80℃下搅拌5 小时。当所述反应完成后，将盐酸水溶液加入到该反应溶液中，在减压 下浓缩以除去甲酸和甲醛。然后加入氢氧化钠水溶液以使溶液碱化，随 后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩 溶剂。然后将残余物经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到2.61 g(12.8mmol)的目标化合物(两步的产率：24％)。通过1H-NMR鉴定进行 化合物的确认。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.66(s，1H)，7.26-7.09(m，3H)，3.65(s， 2H)，2.85(s，3H)，2.27(s，6H)
步骤6
碘化((4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)三甲基铵的制备

将3.69g(26mmol)甲基碘加入到20ml含有在步骤5中得到的2.61g (12.8mmol)3-((N，N-二甲基氨基)甲基)-4-甲基苯并[b]噻吩的乙醇溶液 中，然后在室温下搅拌18小时。由于形成白色悬浮液，将过量的甲基 碘和溶剂滤出后，用乙醇(10ml×2)和乙醚(10ml×3)洗涤，得到3.08g (8.88mmol)的目标化合物，为白色固体形式(产率：69％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO)(ppm)：8.19(s，1H)，7.93(d，1H)，7.36-7.25(m， 2H)，4.91(s，2H)，3.05(s，9H)，2.77(s，3H)
[参考实施例6]
碘化((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)甲基铵的制备
步骤1
4-甲基吲哚的制备

将30.5g(256mmol)N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇和10.9g(153 mmol)吡咯烷加入到150ml含有19.4g(128mmol)的2，3-二甲基硝基苯 的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将得到的溶液在120℃下搅拌72小时后， 将其浓缩。将100ml甲苯加入得到的棕色油状物中，然后加入11g阮 内镍(50％，水性淤浆，pH＞9)并搅拌。将反应容器内部用氢气置换，随 后在室温、氢气氛下搅拌20小时。经硅藻土过滤所述反应溶液后，浓 缩滤液，得到30g黑色溶液。然后将其经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝ 10∶1)纯化，得到11.33g(86mmol)目标化合物(两步骤的产率：67％)。用 1H-NMR鉴定进行所述化合物的确认。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.28-7.07(m，3H)，6.93(m，1H)，6.57(m， 1H)，2.57(s，3H)
步骤2
1，4-二甲基吲哚的制备

将12.7g(134mmol)叔丁醇钾和80ml N，N-二甲基甲酰胺加入到预 干燥的反应容器中。加入在步骤1中得到的8.9g(67.9mmol)4-甲基吲 哚，然后在室温下搅拌35分钟。将15.8g(134mmol)草酸二甲酯加入其 中，然后在120℃下搅拌5小时30分钟。在减压下浓缩后，加入200ml 水，然后用1M盐酸处理将其酸化(pH＝3)，然后用乙酸乙酯(200ml×2) 萃取并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏出溶剂后，将其经硅胶柱层析 (己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到9.24g(53mmol)目标化合物(产率：94 ％)。用1H-NMR鉴定进行所述化合物的确认。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.25-7.09(m，2H)，7.03(m，1H)，6.90(m， 1H)，6.49(m，1H)，3.78(s，3H)，2.55(s，3H)
步骤3
1，4-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲基)吲哚的制备

将5.9ml(72.0mmol)的37％甲醛水溶液和7.08ml(78mmol)50％ 二甲胺水溶液顺序加入到含有各25ml的1，4-二噁烷和乙酸的混合体系 中。由于所述反应产生热，冷却至室温后，加入10ml含有在步骤2中 得到的9.24g(63.6mmol)1，4-二甲基吲哚的1，4-二噁烷溶液，然后在室 温下搅拌2小时。将该反应溶液浓缩。然后，将5M氢氧化钠水溶液加 入到残余物中使其碱化(pH＝12)并使总容量为100ml，然后用乙酸乙酯 (100ml×2)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩，得到12.93 g(63.9mmol)目标化合物(粗品产率：100.4％)。用1H-NMR鉴定进行所 述化合物的确认。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.15-7.06(m，2H)，6.91(m，1H)，6.85(m， 1H)，3.71(s，3H)，3.59(s，2H)，2.74(s，3H)，2.27(s，6H)
步骤4
碘化((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)三甲基铵的制备

将在步骤3中得到的12.93g(63.6mmol)1，4-二甲基-3-(N，N-二甲基 氨基甲基)吲哚溶于60ml乙醇中，然后加入4.36ml(70mmol)甲基碘。 在室温下搅拌2小时后形成白色沉淀。然后将其过滤，用10ml乙醇洗 涤两次并在真空中干燥，得到16.66g(48.4mmol)目标化合物(两步产率： 76％)。通过使用1H-NMR鉴定进行所述化合物的确认。
1H-NMR(270MHz，DMSO)(ppm)：7.65(s，1H)，7.36(d，1H)，7.13(t，1H)， 6.91(d，1H)，4.74(s，2H)，3.82(s，3H)，3.01(s，9H)，2.65(s，3H)
[参考实施例7]
4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸酯氢溴酸盐的制备

将6.48g(33.2mmol)4-溴代丁酸乙酯加入10ml含有5.0g(27.7 mmol)5-甲氧基苯并咪唑-2-硫醇的乙醇溶液中，然后在80℃下搅拌1小 时并加入90ml乙酸乙酯。将该反应溶液恢复至室温并滤出所形成的结 晶，然后干燥得到9.34g目标化合物(产率：90％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.65(d，1H，J＝8.91Hz)，7.24(s，1H)， 7.00(dd，1H，J＝2.43，8.91Hz)，4.21(q，2H，J＝7.29Hz)，3.83(s，3H)，3.74 (m，2H)，2.61(m，2H)，2.10(m，2H)，1.30(t，3H，J＝7.29Hz)
[实施例1]
第39号化合物的制备

将480mg(2.49mmol)和10ml四氢呋喃加入到预干燥的反应容器 中。加入在参考实施例3中得到的505mg(1.91mmol)4-(苯并咪唑-2-基 硫基)丁酸乙酯和724mg(2.10mmol)碘化((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)三 甲基铵，随后在80℃下搅拌6小时。将该溶液通过硅藻土过滤后，在减 压下浓缩。然后，将残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯 化，得到540mg(1.28mmol)4-(1-((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑- 2-基硫基)丁酸乙酯(产率：67％)。
然后将2.0ml 2M氢氧化钠水溶液加入到6ml含有得到的540mg (1.28mmol)4-(1-((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙 酯的甲醇溶液中。在室温下搅拌16小时后，加入6M盐酸以中止所述 反应。经在减压下浓缩将溶剂除去到一定程度，随后用乙酸乙酯萃取。 用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏出溶 剂后，将其经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)纯化，得到502mg(1.28 mmol)目标化合物(产率：100％)。通过使用LC-MS所得分子量鉴定化合 物进行所述化合物的确认。
计算值M＝393.15，实测值(M+H)+＝394.2
[实施例2]
根据与实施例1相同的方法，使用在参考实施例2或3中所述的化 合物以及不同的季铵盐或通过参照参考实施例4-6和本文所述其它文献 合成的卤化衍生物合成以下化合物和以下表中的化合物。通过使用LC- MS所得分子量鉴定化合物进行所述化合物的确认。但是，所述化合物 中的一些使用与实施例1多少有点不同的条件来合成，这些条件包括如 使用DMF等作为溶剂并在偶合中使用碳酸钾作为碱，在水解中使用THF 和EtOH作为溶剂并且使用室温到50℃的温度。
另外，类似地合成以下化合物。
4-(1-(2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第1153号化合 物)
但是在这种情况下，用2-(1-甲基吲哚-3-基)乙醇的甲磺酸酯代替季 铵盐和卤化衍生物。使用LC-MS进行所述化合物的鉴定。产率为19％(N- 烷基化和酯水解两步)。
计算值M＝393.15，实测值(M+H)+＝394.0
4-(1-(4-甲基-7-氯代苯并[b]噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第 1154号化合物)
产率：15％(N-烷基化和酯水解两步)
计算值M＝430.06，实测值(M+H)+＝431.2
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)：12.17(br，1H)，7.63(d，1H，J＝7.83 Hz)，7.47-7.40(m，2H)，7.26(d，1H，J＝8.10Hz)，7.22-7.11(m，2H)，6.46(s， 1H)，5.86(s，2H)，3.34(t，2H，J＝7.29Hz)，2.84(s，3H)，2.34(t，2H，J＝7.29 Hz)，1.94(m，2H)
4-(1-(4-甲基-7-溴代苯并[b]噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第 1155号化合物)
产率：56％(N-烷基化和酯水解两步)
计算值M＝474.01，实测值(M+H)+＝477.0
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)：12.18(br，1H)，7.63(d，1H，J＝7.56 Hz)，7.53(d，1H，J＝7.56Hz)，7.46(d，1H，J＝7.56Hz)，7.22-7.11(m，3H)， 6.46(s，1H)，5.85(s，2H)，3.34(t，2H，J＝7.29Hz)，2.83(s，3H)，2.34(t，2H，J ＝7.29Hz)，1.97(m，2H) 化合物号 计算值M 实测值(M+H)+ 产率(两步)％  35  393.15  394.2  10  36  393.15  394.2  15  37  393.15  394.1  25  38  393.15  394.1  19  39  393.15  394.2  67  40  407.17  408.2  3  41  413.10  414.3  74  42  397.13  398.3  26  43  409.15  410.1  3  44  455.17  456.2  1  45  517.18  518.1  8  46  413.10  414.1  53  47  397.13  398.1  56  48  409.15  410.3  81  49  404.13  405.2  31  50  409.15  410.1  24  52  382.08  383.2  65  54  416.04  417.3  100  56  396.10  397.3  63  58  396.10  397.1  95  59  416.04  417.1  44  63  410.11  411.3  33  514  408.17  408.3  83  519  421.18  422.2  36  521  441.13  442.3  58  532  410.11  411.3  65  534  444.07  445.3  80  536  424.13  425.3  73  538  424.13  425.2  11  615  461.07  462.0  89  628  450.00  451.0  78
[实施例3]
第148号化合物的制备
步骤1
((苯并噻吩-3-基)甲基)(4-甲氧基-2-硝基苯基)胺的制备

将740mg(2.8mmol)4-甲氧基-2-硝基三氟代乙酰苯胺溶于5ml二 甲基甲酰胺中，随后顺序加入503mg(3.64mmol)碳酸钾和773mg(3.4 mmol)3-溴代甲基苯并噻吩并加热至100℃。12小时后，加入5ml 5M 氢氧化钠水溶液并回流1小时。15分钟后，将所述溶液冷却至室温，随 后加入10ml水并用氯仿萃取。用25ml饱和盐水洗涤有机层两次并且 用硫酸镁干燥后，在减压下浓缩并干燥。然后，将残余物经硅胶柱层析 (己烷∶乙酸乙酯＝60∶1)纯化，得到400mg((苯并噻吩-3-基)甲基)(4-甲氧 基-2-硝基苯基)胺，为橙色粉末(产率：44％)。
步骤2
1-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-硫醇的制备

将4ml乙醇和4ml 1，4-二噁烷加入到400mg(1.23mmol)((苯并噻 吩-3-基)甲基)(4-甲氧基-2-硝基苯基)胺中，随后加入0.34ml 5M氢氧化 钠水溶液并加热回流。15分钟后，将该反应溶液从油浴中移出，然后分 次加入320mg(4.9mmol)锌粉。将该反应溶液再加热回流1小时。冷却 至室温后，滤出锌粉并在减压下浓缩滤液，随后用氯仿萃取。用5ml饱 和盐水洗涤有机层两次，然后用硫酸镁干燥，在减压下浓缩并干燥。得 到309mg棕色油状物。
接着，将得到的棕色油状物溶于10ml乙醇中，随后加入2.5ml(42 mmol)二硫化碳并回流。12小时后，使该反应溶液恢复至室温并在减压 下浓缩，然后加入2ml乙醇并用超声波辐照使其破碎成细小的碎片，然 后过滤。将得到的粉末用2ml乙醇洗涤两次，然后干燥得到120mg(0.37 mmol)1-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-硫醇(两步的产率： 30％)。
步骤3
4-(1-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯的制备

将101mg(0.30mmol)1-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑- 2-硫醇溶于2ml二甲基甲酰胺中，随后加入62mg(0.45mmol)碳酸钾和 53mg(0.40mmol)4-溴代丁酸乙酯并加热至80℃。12小时后，将该反 应溶液在减压下浓缩并用乙醚萃取，随后用10ml饱和盐水洗涤有机层 两次并且用硫酸镁干燥。然后在减压下浓缩溶剂并将残余物经硅胶柱层 析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到60mg(0.136mmol)4-(1-((苯并噻吩- 3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯(产率：45％)。
步骤4
4-(1-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸的制备

将60mg(0.136mmol)4-(1-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪 唑-2-基硫基)丁酸乙酯溶于2ml甲醇中，随后加入0.5ml 4M氢氧化钠 水溶液。在50℃下搅拌3小时后，加入6M盐酸以使该反应停止，随 后减压下浓缩并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁 干燥。在减压下浓缩溶剂并将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得 到20mg(0.048mmol)目标化合物(产率：36％)。由用LC-MS所得分子 量鉴定化合物进行所述化合物的确认。
计算值M＝412.09，实测值(M+H)+＝413.1
[实施例4]
第135号化合物的制备
根据与实施例3相同的方法得到所述目标化合物。
但是，在所述相应步骤1的反应中使用碘化((1，4-二甲基吲哚-3-基) 甲基)三甲基铵。
用LC-MS所得分子量鉴定化合物进行所述化合物的确认。
计算值M＝423.16，实测值(M+H)+＝424.3
第137号化合物的制备
根据与实施例3相同的方法得到所述目标化合物。
但是，在所述相应步骤1的反应中使用碘化((1-甲基-4-氯代吲哚-3- 基)甲基)三甲基铵。
使用LC-MS所得分子量鉴定化合物进行所述化合物的确认。
计算值M＝443.11，实测值(M+H)+＝444.3
[实施例5]
第244号化合物的制备
用与实施例3相同的方法得到目标化合物。但是，使用4-氰基-2- 硝基三氟乙腈作为相应于步骤1的试剂。另外，将2-硝基苯胺衍生物还 原为邻-苯二胺衍生物的步骤及将其环化为苯并咪唑-2-硫醇衍生物的步 骤使用以下所述的方法进行。

将10ml乙醇加入到1.1g(3.56mmol)((3-苯并噻吩基)甲基)(4-氰基 -2-硝基苯基)胺中，然后加入2.4g(17.8mmol)碳酸钾。用氮气置换所述 反应体系后，加入220mg 10％披钯碳，随后用氢气置换该反应体系并 加热至60℃。
4小时30分钟后，加入附加量的220mg 10％披钯碳，然后用氢气 置换该反应体系并加热至60℃。所述反应开始5小时10分钟后，将该 反应体系冷却至室温。然后将该反应溶液经硅藻土过滤并在减压下浓 缩，得到0.93g液体残余物。接着将0.93g(2.63mmol)((2-苯并噻吩基) 甲基)(2-氨基-4-甲基苯基)胺溶于10ml乙醇和2ml水中，随后在加入2.1 g(13.3mmol)乙基黄原酸钾后回流。11小时后，滴加12.5ml 40％乙酸 水溶液。冷却至室温并在减压下浓缩后，将残余物经硅胶柱层析(己烷∶ 丙酮＝2∶1)纯化，得到491.7mg 1-((2-苯并噻吩基)甲基)-6-氰基苯并咪唑 -2-硫醇(两步产率：43％)。通过使用1H-NMR和LC-MS所得分子量鉴定 化合物进行第244号化合物的确认。
计算值M＝407.08，实测值(M+H)+＝408.2
1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：7.94(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.52(dd，1H)， 7.42(m，3H)，7.31(d，1H)，7.00(s，1H)，5.56(s，2H)，3.35(t，2H)，2.47(t，2H) 2.15(p，2H)
[实施例6]
使用与实施例5相同的方法得到以下目标化合物。
第340号化合物的制备
使用4-甲基-2-硝基三氟代乙酰苯胺作为相对于步骤1的试剂。
通过使用LC-MS所得分子量鉴定化合物进行第340号化合物的确 认。
计算值M＝396.10，实测值(M+H)+＝397.0
第436号化合物的制备
使用5-甲基-2-硝基三氟代乙酰苯胺作为相对于步骤1的试剂。
通过使用LC-MS所得分子量鉴定化合物进行第436号化合物的确 认。
计算值M＝396.10，实测值(M+H)+＝397.0
[实施例7]
第34号化合物的制备
步骤1
((1-甲基吲哚-3-基)甲基)(2-氨基苯基)胺的制备

将829mg(6mmol)2-硝基苯胺和1242mg(7.8mmol)1-甲基吲哚甲 醛溶于20ml四氢呋喃中，随后顺序加入200μl乙酸和5087mg(24mmol) NaBH(OAc)3并在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙 酸乙酯萃取并用无水硫酸镁干燥，蒸馏出溶剂并将残余物经硅胶柱层析 (己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)纯化，得到264mg((1-甲基吲哚-3-基)甲基)(2-硝 基苯基)胺(产率：18％)。将264mg(0.939mmol)((1-甲基吲哚-3-基)甲 基)(2-硝基苯基)胺溶于10ml乙醇中，随后加入50mg(0.047mmol)10％ Pd-C并在室温、氢气氛下搅拌6小时。所述反应完成后，滤出Pd-C并 在减压下蒸馏出溶剂，得到212mg((1-甲基吲哚-3-基)甲基)(2-氨基苯基) 胺(产率：90％)。
步骤2
1-((1-甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-硫醇的制备

将212mg(0.845mmol)((1-甲基吲哚-3-基)甲基)(2-氨基苯基)胺溶于 1ml吡啶中，随后加入1ml(16.9mmol)二硫化碳并在氮气氛下回流1小 时。蒸馏出溶剂，随后经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到96 mg 1-((1-甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-硫醇(产率：39％)。
步骤3
4-(1-((1-甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸的制备

将12mg(0.342mmol)氢化钠和2ml四氢呋喃加入到预先干燥的反 应容器中。将后将50mg(0.171mmol)1-((1-甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪 唑-2-硫醇和34μl(0.23mmol)4-溴代丁酸乙酯加入到该反应容器中，随 后在60℃下搅拌40分钟。然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用无水 硫酸镁干燥乙酸乙酯层后，在减压下浓缩反应溶液并将得到的残余物经 硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到4-(1-((1-甲基吲哚-3-基)甲 基)(苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯。接着，将0.25ml 4M氢氧化锂水溶液 加入到1ml的含该4-(1-((1-甲基吲哚-3-基)甲基)(苯并咪唑-2-基硫基)丁 酸乙酯和0.5ml甲醇的四氢呋喃中。在室温下搅拌过夜后，加入6M盐 酸以停止反应，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层后， 将其用无水硫酸镁干燥。然后在减压下蒸馏出溶剂，得到16mg(0.042 mmol)目标化合物(产率：25％)。
通过使用LC-MS所得分子量鉴定化合物进行所述化合物的确认。
计算值M＝379.14，实测值(M+H)+＝380.2
[实施例8]
5-(1-((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基)戊酸的制备
步骤1
5-(苯并咪唑-2-基)戊酸乙酯的制备

将696μl(5.0mmol)三乙胺和893mg(5.0mmol)的 methyladipochloride滴加到10ml含有540mg(5.0mmol)邻-苯二胺的氯 仿溶液中，随后在室温下搅拌12小时。然后加入20ml乙醇和4ml浓 盐酸，随后搅拌10小时同时加热回流。然后，将该反应溶液用5M氢 氧化钠水溶液中和，随后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤并在减压下浓缩后， 将残余物经硅胶柱层析(仅乙酸乙酯)纯化，得到359mg 5-(苯并咪唑-2- 基)戊酸乙酯(产率：30％)。
步骤2
5-(1-((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基)戊酸的制备

将42mg(0.3mmol)碳酸钾和103mg(0.3mmol)碘化((1，4-二甲基吲 哚-3-基)甲基)三甲基铵加入到2ml含有50mg(0.2mmol)所得到的5-(苯 并咪唑-2-基)戊酸乙酯的DMF溶液中，随后在120℃下搅拌2小时。将 得到的溶液用二氯甲烷萃取，用水洗涤并浓缩，随后将残余物经柱层析 (己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化。然后将5ml乙醇和0.5ml 4M氢氧化钠水 溶液加入到其中，随后在50℃下搅拌10小时，然后加入6M盐酸以停 止所述反应。用氯仿萃取该溶液，用水洗涤并在减压下浓缩后，将残余 物经硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到35mg目标化合物(两步 产率：47％)。通过使用LC-MS所得分子量鉴定化合物进行所述化合物 的确认。
计算值M＝375.19，实测值(M+H)+＝376.5
[实施例9]
第519号化合物钠盐的制备

将11.9ml(1.19mmol)的0.1M氢氧化钠水溶液加入到100ml含有 503mg(1.19mmol)以上第519号化合物的水溶液中，随后在室温下搅 拌。接着将该反应溶液冻干，得到470mg(1.05mmol)所述钠盐(产率：89 ％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：7.37(s，1H)，7.19(d，1H，J＝8.24 Hz)，7.09-7.01(m，2H)，6.80(d，1H，J＝7.09Hz)，6.32(s，1H)，5.66(s，2H)， 3.59(s，3H)，3.26(m，2H)，2.66(s，3H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)，1.95(m， 2H)，1.81(m，2H)
[实施例10]
根据与实施例9相同的方法，用各自相应的底物合成以下所述的化 合物。
第39号化合物的钠盐
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)：7.57(d，1H，J＝Hz)，7.28(d，1H，J＝ 7Hz)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.15-7.00(m，3H)，6.77(d，1H，J＝7Hz)，6.47 (s，1H)，5.69(s，2H)，3.60(s，3H)，3.31(t，2H，J＝7Hz)，2.61(s，3H)，1.99(t， 2H，J＝7Hz)，1.84(p，2H，J＝7Hz)
第52号化合物的钠盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：7.97(d，1H)，7.91(d，1H，J＝6.76 Hz)，7.57(d，1H，J＝7.75Hz)，7.44-7.38(m，3H)，7.30(s，1H)，7.12(m，2H)， 5.63(s，2H)，3.33(m，2H)，2.03(m，2H)，1.87(m，2H)
第135号化合物的钠盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：7.21-7.00(m，4H)，6.79(d，1H，J＝ 7.29Hz)，6.67(dd，1H，J＝2.43，8.91Hz)，6.51(s，1H)，5.65(s，2H)，3.75(s， 3H)，3.62(s，3H)，3.31(m，2H)，2.59(s，3H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)
第532号化合物的钠盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：7.98(d，1H，J＝7.42Hz)，7.90(d，1H， J＝6.43Hz)，7.44-7.39(m，2H)，7.35(s，1H)，7.18(m，2H)，5.57(s，2H)，3.28 (m，2H)，2.26(s，3H)，2.23(s，3H)，1.99(m，2H)，1.84(m，2H)
[实施例10]
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯 和4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙 酯的制备

将539mg(1.44mmol)4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯悬 浮在4ml甲苯中，随后加入616μl(3.60mmol)二异丙基乙胺和384mg (1.59mmol)4-甲基-3-(溴代甲基)苯并[b]噻吩并在100℃下加热。反应过 夜后，加入饱和碳酸氢钠，随后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，随 后用硫酸镁干燥并在减压下浓缩溶剂。将得到的残余物经硅胶柱层析(己 烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到114mg 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)- 5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯(产率：17％)和68mg 4-(1-((4-甲基 苯并噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯(产率：10 ％)。
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯 1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.71(d，1H，J＝7.56Hz)，7.62(d，1H，J＝ 8.64Hz)，7.30-7.18(m，2H)，6.87(dd，1H，J＝2.43，8.64Hz)，6.61(d，1H，J＝ 2.43Hz)，6.42(s，1H)，5.74(s，2H)，4.10(q，2H，J＝7.29Hz)，3.75(s，3H)， 3.38(t，2H，J＝7.29Hz)，2.89(s，3H)，2.45(t，2H，J＝7.29Hz)，2.11(m，2H)， 1.23(t，3H，J＝7.29Hz)
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯 1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.70(d，1H，J＝8.10Hz)，7.29-7.17(m， 3H)，7.02(d，1H，J＝8.91Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.43，8.91Hz)，6.40(s，1H)， 5.74(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.29Hz)，3.87(s，3H)，3.42(t，2H，J＝7.02Hz)， 2.88(s，3H)，2.46(t，2H，J＝7.29Hz)，2.10(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.29Hz)
[实施例11]
根据与实施例10相同的方法，得到以下化合物。
4-(1-((5-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯 (产率：24％)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.76(d，1H，J＝8.10Hz)，7.62(s，1H)， 7.58(d，1H，J＝8.64Hz)，7.25(1H)，6.84(dd，1H，J＝2.43，8.91Hz)，6.81(s， 1H)，6.65(d，1H，J＝2.16Hz)，5.47(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.02Hz)，3.74(s， 3H)，3.39(t，2H，J＝7.02Hz)，2.5 1(s，3H)，2.47(t，2H，J＝7.56Hz)，2.11(m， 2H)，1.24(t，3H，J＝7.02Hz)
4-(1-((5-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯 (产率：18％)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)：7.75(d，1H，J＝8.10Hz)，7.60(s，1H)， 7.26-7.22(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.91Hz)，6.83(s，1H)，6.78(dd，1H，J＝ 2.43，8.91Hz)，5.47(s，2H)，4.12(q，2H，J＝7.02Hz)，3.84(s，3H)，3.43(t，2H， J＝7.29Hz)，2.50(s，3H)，2.48(t，2H，J＝7.29Hz)，2.12(m，2H)，1.24(t，3H， J＝7.02Hz)
[实施例12]
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第 154号化合物)

将在实施例10中得到的84.7mg(0.186mmol)4-(1-((4-甲基苯并噻 吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯溶于1ml THF和1 ml乙醇的混合溶剂中，随后加入1ml 1M氢氧化钠水溶液并在40℃下 搅拌1小时。所述反应完成后，加入1.5ml 1M盐酸，随后在室温下搅 拌30分钟。过滤得到的沉淀物，用水洗涤，用乙醇洗涤，然后干燥得 到54.9mg目标化合物(产率：69％)。
LC-MS：
计算值M＝426.11，实测值(M+H)+＝427.2
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)：7.80(d，1H，J＝7.29Hz)，7.60(d，1H， J＝8.91Hz)，7.31-7.20(m，3H)，6.95(dd，1H，J＝2.16，8.91Hz)，6.53(s，1H)， 5.94(s，2H)，3.73(s，3H)，3.37(t，2H，J＝7.29Hz)，2.86(s，3H)，2.34(t，2H，J ＝7.29Hz)，1.90(m，2H)
[实施例13]
根据与实施例12相同的方法，合成以下化合物。
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第 1114号化合物)
产率：60％
LC-MS：
计算值M＝426.11，实测值(M+H)+＝427.2
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)：7.78(d，1H，J＝7.83Hz)，7.52(d，1H， J＝8.91Hz)，7.34-7.17(m，3H)，6.77(dd，1H，J＝2.34，8.91Hz)，6.37(s，1H)， 5.83(s，2H)，3.78(s，3H)，3.32(t，2H，J＝7.29Hz)，2.82(s，3H)，2.34(t，2H，J ＝7.56Hz)，1.93(m，2H)
但是在该情况下，所述反应完成后加入1M盐酸，随后用氯仿萃取 并且用水洗涤。然后用硫酸镁干燥，随后在减压下浓缩溶剂并干燥，得 到目标化合物。
4-(1-((5-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第 152号化合物)
产率：63％
LC-MS：
计算值M＝426.11，实测值(M+H)+＝426.8
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)：7.88(d，1H，J＝8.64Hz)，7.76(s， 1H)，7.58(d，1H，J＝8.64Hz)，7.28-7.24(m，3H)，6.94(dd，1H，J＝2.16，8.64 Hz)，5.72(s，2H)，3.74(s，3H)，3.40(t，2H，J＝7.29Hz)，2.42(s，3H)，2.36(t， 2H，J＝7.29Hz)，1.92(m，2H)
4-(1-((5-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第 1112号化合物)
产率：79％
LC-MS：
计算值M＝426.11，实测值(M+H)+＝427.0
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)：7.87(d，1H，J＝8.10Hz)，7.71(s， 1H)，7.47(d，1H，J＝8.91Hz)，7.24(m，2H)，7.17(d，1H，J＝2.16Hz)，6.84 (dd，1H)，5.64(s，2H)，3.77(s，3H)，3.38(t，2H，J＝7.02Hz)，2.41(s，3H)， 2.37(t，2H，J＝7.56Hz)，1.95(m，2H)
[实施例14]
第532号化合物的HCl盐的制备

将1.5ml 4M盐酸/二噁烷溶液加入到50mg(0.122mmol)第532号 化合物中，随后在100℃下搅拌。所述反应完成后，在减压下浓缩反应 溶液，得到53mg(1.05mmol)目标化合物(产率：97％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)：8.00(m，1H)，7.89(m，1H)，7.52(m， 2H)，7.45-7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，5.78(s，2H)，3.48(t，2H，J＝7.42Hz)， 2.37(m，2H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，1.92(t，2H，J＝7.09Hz)
[实施例15]
第56号化合物的HCl盐的制备
根据与实施例14相同的方法，得到所述目标化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)：7.87(d，1H，J＝8.08Hz)，7.74(s， 1H)，7.66(d，1H，J＝6.76Hz)，7.58(d，1H，J＝8.74Hz)，7.26(m，4H)，5.70(s， 2H)，3.45(t，2H，J＝7.26Hz)，2.42(s，3H)，2.39(t，2H，J＝7.26Hz)，1.98(m， 2H)
[实施例16]
重组人肥大细胞食糜酶的制备
根据Urata等(Journal of Biological Chemistry，第266卷，第17173 页(1991))的报告制备重组人肥大细胞食糜酶。也就是说，通过肝素琼脂 糖(Pharmacia)由用含有编码人肥大细胞食糜酶的cDNA的重组杆状病毒 感染的昆虫细胞(Th5)的培养上清液纯化人肥大细胞食糜酶。另外，根据 Murakami等(Journal of Biological Chemistry，第270卷，第2218页(1995)) 的报告激活后，用肝素琼脂糖纯化该人肥大细胞食糜酶，得到活性人肥 大细胞食糜酶。
[实施例17]
对重组人肥大细胞食糜酶的酶活性抑制的测定
将含有本发明化合物的2μl DMSO溶液加入到50μl含有在实施例 16中得到的1-5ng活性人肥大细胞食糜酶的缓冲液A(0.5-3.0M NaCl， 50mM Tris-HCl，pH 8.0)中后，加入作为底物的50μl含有0.5mM琥珀 酰-丙氨酰-组氨酰-脯氨酰-苯基丙氨酰对硝基苯胺(Bacchem)的缓冲液A 并且在室温下反应5分钟。测定在此期间在405nm处吸光度的变化以 便研究抑制活性。
结果，观测第39、56、58、59、63、148、154、519、532、534、 536、538、615、1112和1114号化合物显示IC50为1nM到低于10nM 的抑制活性，而观测第34、38、41、42、52、54、135、137、152、244、 340、436、514、521和628号化合物显示IC50为10nM到100nM的抑 制活性。
正如以上所示，本发明的苯并咪唑衍生物显示出有效的食糜酶抑制 活性。因此，已清楚地证实本发明的苯并咪唑衍生物是人食糜酶活性抑 制剂，可以临床上用来预防和/或治疗许多涉及人食糜酶的疾病。
[实施例18]
片剂的制备
制备具有如下单片组成的片剂。
第39号化合物            50mg
乳糖                    230mg
马铃薯淀粉              80mg
聚乙烯基吡咯烷酮        11mg
硬脂酸镁                5mg
将本发明的化合物(实施例的化合物)、乳糖和马铃薯淀粉混合，随 后用20％聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液均匀地润湿，通过20目筛， 在45℃下干燥并再通过15目筛。然后将以此种方法得到的颗粒与硬脂 酸镁混合并压制成片剂。
[实施例19]
在经胃内强迫喂饲给大鼠服药期间血浓度的测定
以30mg/kg的剂量经胃内强迫喂饲给予禁食的雄性SD大鼠上述 第39、52和244号化合物，给药后立即以及在给药后30分钟及1、2 和4小时收集血样。收集血样后，立即将该血样分离成血清成分，通过 常规固相萃取技术萃取本发明的化合物，将得到的样品使用ODS柱(用 32％乙腈-水-0.05％TFA作为第52和244号化合物的流动相，而47％ 乙腈-水-10mM乙酸铵缓冲液(pH4.0)作为第39号化合物的流动相)，经 HPLC分析，随后测定未变化形式的量。这些结果在以下表中列出。     化合物号   30分钟后(μg/ml)   4小时后(μg/ml)     52     60.5     12.7     244     16.5     8.9     39     16.1     6.3
根据以上的结果，本发明的化合物给药后迅速吸收，30分钟后， 测定表中显示的未变化形式的血浓度。此外，虽然直到给药后4小时血 浓度逐渐降低，但甚至在给药4小时后仍然证实有相当量的未变化形式。 因此，确定本发明的化合物是一组具有优越的药物动力学特性的化合 物。其中A是-CH2CH2CH2-的一组化合物的药物动力学特性特别优越。
[实施例20]
用肝微粒体(Ms)的体外代谢试验：
测定方法：
*反应溶液组成和反应条件             组成和方法     说明 重组体系组     成 组成  试剂名称     终浓度 反应溶液容量：     0.5mL 缓冲液  磷酸缓冲液  (pH7.4)     0.1M 螯合剂  EDTA     1.0mM NADPH 产生体系  氯化镁     3.0mM  G6P     5.0mM  G6PDH     1.0IU 酶  肝微粒体     1.0mg/mL 底物  底物(评价化合  物)     5.0μM 反应起始剂  NADPH     1.0mM     反应条件 37℃，温育(水浴，振荡)，反应时间： 0、2、5、10和30分钟     反应终止剂     (萃取液体) 乙腈 等于反应溶液 的3个体积     去蛋白作用 以3000rpm离心10分钟后，取上清 液，蒸发除去溶剂     重溶解液体 用用于分析的HPLC流动相重溶解     分析 用UV检测器经HPLC检测未变化 形式的峰
*MR计算方法
从每一个反应时间未变化形式的量的减少测定代谢速度并且所述反 应时间基于指定在初浓度(反应时间：0分钟)时未变化形式的量为100％ 的值，并且评定代谢速度达到最大值的时间下的代谢速度作为MR值。 MR＝(反应时间0分钟下的底物浓度：-反应后的底物浓度)÷反应时 间÷蛋白浓度(nmol/min./mg蛋白)
使用这些方法得到以下列出的测定结果。   化合物号     MR  30分钟后剩余底物   的百分率(％)     34     0.260     60.3     38     0.329     29.8     39     0     80.1     41     0.129     73.9     52     0.331     47.5     56     0.111     41.2     58     0.048     72.3     135     0.097     55.2     244     0.211     57.9     514     0.087     48.7     519     0.102     52.9     521     0.088     61.1     532     0.277     36.2     534     0.102     63.0     536     0.131     56.3     615     0.159     62.3
根据以上结果，本发明的化合物是一组代谢上稳定的化合物。确定 其中A是-CH2CH2CH2-的一组化合物是一组代谢上特别稳定的化合物。
工业可应用性
本发明的苯并咪唑衍生物或其医学上许可的盐显示有效的人食糜酶 抑制活性，因此，所述苯并咪唑衍生物或其医学上许可的盐可以用作预 防和/或治疗药物，所述药物可以临床作为人食糜酶抑制剂使用，用于炎 性疾病、变应性疾病、呼吸性疾病、心血管疾病或骨和软骨代谢性疾病。