用于治疗肥胖症和其它代谢性疾病的PPAR节制性噻唑烷二酮和组合
阅读：500发布：2020-05-12
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1.治疗肥胖症或延迟其发作的方法，所述方法包括向患者给药式I化合物或其药用盐：
其中：
R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被
1-3个卤素取代；
R’2为H；
R2为H、卤素、羟基、任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或 其中每个Rm独立为任选取代的C1-6烷基，每个Rn独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个所述基团任选被取代；或
R2和R’2一起形成氧代；
R3为H；及
环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个所述基团在环A的任意化学可行的位置被R1基团和R4基团取代。
2.权利要求1的方法，其中R4为H、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
3.权利要求1或2的方法，其中R4为H。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中R1为H、烷基、卤素或烷氧基。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中R1为H。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中R1为卤素。
7.权利要求1-4中任一项的方法，其中R1为C1-3烷基。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。
9.权利要求1-7中任一项的方法，其中环A为吡啶-2-基或吡啶-3-基，所述基团中的任意一个在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。
10.权利要求8的方法，其中环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。
11.权利要求10的方法，其中环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的间位连接。
12.权利要求9的方法，其中环A为吡啶-2-基且R1或R4中的一个与所述环的5位连接。
13.权利要求9的方法，其中环A为吡啶-3-基且R1或R4中的一个与所述环的6位连接。
14.权利要求10的方法，其中R1与环A的对位或间位连接。
15.权利要求14的方法，其中R1为F或Cl。
16.权利要求14的方法，其中R1为烷氧基。
17.权利要求16的方法，其中R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
18.权利要求8的方法，其中环A为苯基且R1与所述苯基环的间位或邻位连接。
19.权利要求18的方法，其中环A为苯基且R1与所述苯基环的邻位连接。
20.权利要求19的方法，其中环A为苯基且R1为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
21.权利要求19的方法，其中R1为-CF3、-OCH3、-OCHF2或-OCF3。
22.权利要求12的方法，其中环A为吡啶-2-基且R1与所述环的5位连接。
23.权利要求22的方法，其中R1为烷基或烷氧基。
24.权利要求23的方法，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
25.权利要求1-24中任一项的方法，其中R’2为H。
26.权利要求1-25中任一项的方法，其中R2为羟基。
27.权利要求1-25中任一项的方法，其中R2为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
28.权利要求1-24中任一项的方法，其中R2和R’2一起形成氧代。
29.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
30.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
31.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
32.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
33.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
34.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
35.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
36.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
37.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
38.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
39.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
40.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
41.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
42.治疗肥胖症或延迟其发作的方法，所述方法包括向患者给药式I化合物的碱土金属盐：
其中：
R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被
1-3个卤素取代；
R’2为H；
R2为H、卤素、羟基、任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或 其中每个Rm独立为任选取代的C1-6烷基，每个Rn独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个所述基团任选被取代；或
R2和R’2一起形成氧代；
R3为H；及
环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个所述基团被R1基团和R4基团取代。
43.权利要求42的方法，其中所述碱土金属包括钠。
44.权利要求42的方法，其中所述碱土金属包括钾。
45.权利要求42-44中任一项的方法，其中R4为H、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
46.权利要求42-45中任一项的方法，其中R4为H。
47.权利要求42-46中任一项的方法，其中R1为H、烷基、卤素或烷氧基。
48.权利要求42-47中任一项的方法，其中R1为H。
49.权利要求42-47中任一项的方法，其中R1为卤素。
50.权利要求42-47中任一项的方法，其中R1为C1-3烷基。
51.权利要求42-50中任一项的方法，其中环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。
52.权利要求42-50中任一项的方法，其中环A为吡啶-2-基或吡啶-3-基，所述基团中的任意一个在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。
53.权利要求51的方法，其中环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。
54.权利要求53的方法，其中环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的间位连接。
55.权利要求52的方法，其中环A为吡啶-2-基且R1或R4中的一个与所述环的5位连接。
56.权利要求52的方法，其中环A为吡啶-3-基且R1或R4中的一个与所述环的6位连接。
57.权利要求53的方法，其中R1与环A的对位或间位连接。
58.权利要求57的方法，其中R1为F或Cl。
59.权利要求57的方法，其中R1为烷氧基。
60.权利要求59的方法，其中R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
61.权利要求51的方法，其中环A为苯基且R1与所述苯基环的间位或邻位连接。
62.权利要求61的方法，其中环A为苯基且R1与所述苯基环的邻位连接。
63.权利要求52的方法，其中环A为苯基且R1为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
64.权利要求52的方法，其中R1为-CF3、-OCH3、-OCHF2或-OCF3。
65.权利要求55的方法，其中环A为吡啶-2-基且R1与所述环的5位连接。
66.权利要求65的方法，其中R1为烷基或烷氧基。
67.权利要求66的方法，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
68.权利要求42-67中任一项的方法，其中R’2为H。
69.权利要求42-68中任一项的方法，其中R2为羟基。
70.权利要求42-68中任一项的方法，其中R2为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
71.权利要求42-67中任一项的方法，其中R2和R’2一起形成氧代。
72.权利要求42-44中任一项的方法，其中式I化合物选自：
73.减轻患者体重的方法，所述方法包括向患者给药权利要求1-72中任一项的化合物。
74.权利要求73的方法，所述方法还包括向患者给药活性为增加患者中cAMP的第二药物。
75.权利要求74的方法，其中所述第二药物还包括β-肾上腺素能激动剂。
76.权利要求75的方法，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括β1-肾上腺素能激动剂、β2-肾上腺素能激动剂、β3-肾上腺素能激动剂或其任意组合。
77.权利要求75的方法，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，特布他林，吡布特罗，丙卡特罗，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美特罗、福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，amibegron，索拉贝容，异丙去甲肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯呋洛尔，溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，海索那林，去甲乌药碱，乙基异丙肾上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，普瑞特罗，雷托巴胺，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，妥洛特罗，扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗或其任意组合。
78.权利要求1-72中任一项的方法，其中所治疗或延迟的肥胖症为向心性肥胖症。
79.权利要求1-78中任一项的方法，所述方法还包括限制患者的饮食。
80.权利要求1-79中任一项的方法，所述方法还包括增加患者体力活动的持续时间或强度。
81.一种药物组合物，其包含权利要求1-72中任一项的式I化合物或其碱土金属盐、活性为增加患者中cAMP的第二药物及药用载体。
82.权利要求81的药物组合物，其中所述第二药物包括β-肾上腺素能激动剂。
83.权利要求82的药物组合物，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括β1-肾上腺素能激动剂、β2-肾上腺素能激动剂、β3-肾上腺素能激动剂或其任意组合。
84.权利要求82的药物组合物，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，特布他林，吡布特罗，丙卡特罗，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美特罗、福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，amibegron，索拉贝容，异丙去甲肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯呋洛尔，溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，海索那林，去甲乌药碱，乙基异丙肾上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，普瑞特罗，雷托巴胺，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，妥洛特罗，扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗或其任意组合。
85.一种药物组合物，其包含选自下述的化合物、活性为增加患者中cAMP的第二药物及药用载体：
86.一种药物组合物，其包含选自下述的化合物的碱土金属盐、活性为增加患者中cAMP的第二药物及药用载体：
87.权利要求86的组合物，其中所述碱土金属为钠。
88.权利要求86的组合物，其中所述碱土金属为钾。
89.治疗肥胖症或延迟其发作的方法，所述方法包括向患者给药选自下述的化合物的碱土金属盐：
90.权利要求89的方法，其中所述碱土金属为钠或钾。
91.权利要求90的方法，所述方法还包括向患者给药活性为增加患者中cAMP的第二药物。
用于治疗肥胖症和其它代谢性疾病的PPAR节制性噻唑烷
二酮和组合
[0001] 对相关申请的相互引用
[0002] 该PCT申请要求2009年12月15日提交的美国申请61/286,501和2009年12月15日提交的美国申请61/286,765的优先权。将上述申请的全部内容引入到本申请中作为参考。
技术领域
背景技术
[0004] 在过去的几十年中，科学家已假定PPARγ是胰岛素增敏性噻唑烷二酮化合物的普遍接受的作用位点。
[0005] 过 氧 化 物 增 殖 物 激 活 受 体 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor,PPAR)是核激素受体超家族中的成员，其是调节基因表达的由配体激活的转录因子。PPAR参与自身免疫性疾病及其它疾病即糖尿病、心血管和胃肠疾病及阿尔茨海默病。
[0006] PPARγ是脂肪细胞分化和脂质代谢的关键调节剂。PPARγ也在其它细胞类型中被发现，包括纤维母细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体细胞和巨噬细胞/单核细胞。另外，已在动脉粥样硬化斑块的巨噬泡沫细胞中发现PPARγ。
[0007] 噻唑烷二酮(最初被开发用于治疗II型糖尿病)作为PPARγ配体通常显示出高亲合性。噻唑烷二酮可通过直接与PPARγ相互作用来介导它们的治疗作用，该发现有助于建立以下概念即PPARγ是葡萄糖和脂质稳态的关键调节剂。然而，与PPARγ活化相关的化合物也引发钠再吸收及其它不希望的副作用。
[0008] 褐色脂肪组织(BAT)负责由寒冷和饮食引起的产热，所述产热对体温和能量消耗的控制有显著的贡献。Physiol Rev.2004;84:277-359。文献报道表明，BAT产热主要依赖于由β-肾上腺素能介导的脂解作用的活化及随后的脂肪酸的降解，所述脂肪酸的降解依赖于解偶联蛋白1(UCP1)而产热，而解偶联蛋白1使线粒体氧化磷酸化解偶联，从而以热的形式而不是ATP合成的形式来消耗电化学梯度。Diabetes 2009;58:1526-1531。噻唑烷二酮，例如吡格列酮，能够在哺乳动物中增加BAT的分化及增加BAT贮存。Biochemical Pharmacology 1996;52:639-701。然而，就临床开发而进行评价的多种噻唑烷二酮被证实使PPARγ活化，这最终在患者中使对钠再吸收、流体贮留和体重增加有促进作用的基因得以转录。Guan,Y.等人,Nat.Med.(2005)11:861-866。通常认为，该PPARγ激动作用也负责这些化合物的生物活性，包括BAT的分化。Petrovic等人,Am.J.Physiol.Endocrinol.Meta.(2008)295:E287-E296。最近的研究表明，这些BAT贮存与体重指数成反比，而体重指数是肥胖症的指数。N.Engl.J.Med.,2009;360:1500-1508。
发明内容
[0009] 本发明涉及对核转录因子PPARγ的结合和/或活化是降低的化合物。与文献的教导相反，本发明PPARγ节制性化合物能够刺激BAT的分化及增加UCP1蛋白的量。
[0010] 本发明化合物对核转录因子PPARγ的结合和/或活化是降低的，不增加钠再吸收且可用于治疗或预防肥胖症和/或糖尿病。有利的是，与具有较高PPARγ活性水平的化合物相比，具有较低PPARγ活性的化合物显示出较少的副作用。最具体地，这些化合物由于缺乏PPARγ结合和/或活化活性而尤其可用于治疗和/或预防肥胖症或糖尿病，其呈单一治疗剂形式或与影响细胞周期核苷酸水平的其它药物(包括磷酸二酯酶抑制剂、肾上腺素能激动剂或各种激素)联用。
[0012]
[0013] 其中R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R’2为H；R2为H、卤素、羟基、任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或 其中每个Rm独立为任选取代的C1-6烷基，每个Rn独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个所述基团任选被取代，或R2和R’2一起形成氧代；R3为H或任选取代的C1-3烷基；及环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个所述基团被R1基团和R4基团取代。
[0014] 在一些实施方案中，R3为H。在其它实施方案中，R3为-CH3。
[0015] 在一些实施方案中，R4为H、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCHF2或-OCF3。例如，R4为H。
[0016] 在一些实施方案中，R1为H、烷基、卤素或烷氧基。例如，R1为H。在其它实例中，R1为卤素(例如Cl、F或Br)。在其它实例中，R1为C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)。另外，在一些实例中，R1为C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)。
[0017] 在一些实施方案中，环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。例如，环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。在一些情况下，环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的间位连接。在一些实例中，R1与环A的对位或间位连接。例如，R1与环A的对位或间位连接及R1为F或Cl。在其它情况下，R1与环A的对位或间位连接及R1为烷氧基。例如，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，其与环A的对位或间位连接。在一些实例中，环A为苯基且R1与所述苯基环的间位或邻位连接。例如，环A为苯基且R1与所述苯基环的邻位连接。在其它情况下，环A为苯基且R1为甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中这些基团中的任意一个与环A的邻位连接。在其它实例中，R1为-CF3、-OCH3、-OCHF2或-OCF3，其中这些基团中的任意一个与环A的邻位连接。
[0018] 在一些实施方案中，环A为吡啶-2-基或吡啶-3-基，所述基团中的任意一个在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。例如，环A为吡啶-2-基且R1或R4中的一个与所述环的5位连接。在其它实例中，环A为吡啶-3-基且R1或R4中的一个与所述环的6位连接。在一些实例中，环A为吡啶-2-基且R1与所述环的5位连接。例如，R1为烷基或烷氧基，其中每个部分与环A的5位连接。在一些情况下，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，其中这些部分中的任意一个与环A的5位连接。
[0019] 在一些实施方案中，R’2为H。
[0020] 在一些实施方案中，R2为羟基。
[0021] 在一些实施方案中，R2为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
[0022] 在一些实施方案中，R2和R’2一起形成氧代。
[0023] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0024]
[0025] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0026]
[0027] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0028]
[0029]
[0030] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0031]
[0032]
[0033] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0034]
[0035]
[0036] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0037]
[0038] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0039]
[0040] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0041]
[0042] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0043]
[0044] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0045]
[0046] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0047]
[0048]
[0049] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0050]
[0051] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0052]
[0053]
[0054] 本发明另一个方面提供治疗肥胖症或延迟其发作的方法，所述方法包括向患者给药式I化合物的碱土金属盐：
[0055]
[0056] 其中R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R’2为H；R2为H、卤素、羟基、任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或 其中每个Rm独立为任选取代的C1-6烷基，每个Rn独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个所述基团任选被取代，或R2和R’2一起形成氧代；R3为H或任选取代的C1-3烷基；及环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个所述基团被R1基团和R4基团取代。
[0057] 在一些实施方案中，碱土金属包括钠。
[0058] 在其它实施方案中，碱土金属包括钾。
[0059] 在一些实施方案中，R3为H。
[0060] 在一些实施方案中，R4为H、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCHF2或-OCF3。例如，R4为H。
[0061] 在一些实施方案中，R1为H、烷基、卤素或烷氧基。例如，R1为H。在其它实例中，R1为卤素。在一些实例中，R1为C1-3烷基。
[0062] 在一些实施方案中，环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。例如，环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。在一些情况下，环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的间位连接。在一些实例中，R1与环A的对位或间位连接。例如，R1与环A的对位或间位连接及R1为F或Cl。在其它情况下，R1与环A的对位或间位连接及R1为烷氧基。例如，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，所述基团与环A的对位或间位连接。在一些实例中，环A为苯基且R1与所述苯基环的间位或邻位连接。例如，环A为苯基且R1与所述苯基环的邻位连接。在其它情况下，环A为苯基且R1为甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中这些基团中的任意一个与环A的邻位连接。在其它实例中，R1为-CF3、-OCH3、-OCHF2或-OCF3，其中这些基团中的任意一个与环A的邻位连接。
[0063] 在一些实施方案中，环A为吡啶-2-基或吡啶-3-基，其中每个基团在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。例如，环A为吡啶-2-基且R1或R4中的一个与所述环的5位连接。在其它实例中，环A为吡啶-3-基且R1或R4中的一个与所述环的6位连接。在一些实例中，环A为吡啶-2-基且R1与所述环的5位连接。例如，R1为烷基或烷氧基，其中每个部分与环A的5位连接。在一些情况下，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，其中这些部分中的任意一个与环A的5位连接。
[0064] 在一些实施方案中，R’2为H。
[0065] 在一些实施方案中，R2为羟基。
[0066] 在一些实施方案中，R2为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
[0067] 在一些实施方案中，R2和R’2一起形成氧代。
[0068] 在一些实施方案中，式I化合物选自：
[0069]
[0070]
[0071] 本发明另一个方面提供降低患者体重的方法，所述方法包括向患者给药上述化合物或化合物的盐。
[0072] 一些实施方案还包括向患者给药活性为增加患者中cAMP的第二药物。
[0073] 在一些实施方案中，第二药物还包括β-肾上腺素能激动剂。例如，β-肾上腺素能激动剂包括β1-肾上腺素能激动剂、β2-肾上腺素能激动剂、β3-肾上腺素能激动剂或其任意组合。在其它实例中，β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素(noradrenaline)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、多巴酚丁胺(dobutamine)、柳丁氨醇(salbutamol)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、茚达特罗(indacaterol)、L-796568、amibegron、索拉贝容(solabegron)、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、沙丁胺醇(albuterol)、间羟异丙肾上腺素、阿布他明(arbutamine)、苯呋洛尔(befunolol)、溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷(bromoacetylalprenololmenthane)、溴沙特罗(broxaterol)、西马特罗(cimaterol)、西拉唑啉(cirazoline)、地诺帕明(denopamine)、多培沙明(dopexamine)、肾上腺素(epinephrine)、依替福林(etilefrine)、海索那林(hexoprenaline)、去甲乌药碱(higenamine)、乙基异丙肾上腺素(isoetharine)、异克舒令(isoxsuprine)、马布特罗(mabuterol)、甲氧那明(methoxyphenamine)、苄丙酚胺(nylidrin)、奥昔非君(oxyfedrine)、普瑞特罗(prenalterol)、雷托巴胺(ractopamine)、瑞普特罗(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、利托君(ritodrine)、曲托喹酚(tretoquinol)、妥洛特罗(tulobuterol)、扎莫特罗(xamoterol)、齐帕特罗(zilpaterol)、净特罗(zinterol)或其任意组合。
[0074] 在一些实施方案中，所治疗或延迟的肥胖症为向心性肥胖症。
[0075] 一些实施方案还包括限制患者的饮食。
[0076] 一些实施方案还包括增加患者体力活动的持续时间或强度。
[0077] 本发明另一个方面提供药物组合物，所述药物组合物包含上述式I化合物或其碱土金属盐、活性为增加患者中cAMP的第二药物及药用载体。
[0078] 在一些实施方案中，第二药物包括β-肾上腺素能激动剂。例如，β-肾上腺素能激动剂包括β1-肾上腺素能激动剂、β2-肾上腺素能激动剂、β3-肾上腺素能激动剂或其任意组合。在其它实例中，β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、柳丁氨醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、间羟异丙肾上腺素、非诺特罗、甲磺酸比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、L-796568、amibegron、索拉贝容、异丙去甲肾上腺素、沙丁胺醇、间羟异丙肾上腺素、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、乙基异丙肾上腺素、异克舒令、马布特罗、甲氧那明、苄丙酚胺、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗或其任意组合。
[0079] 本发明另一个方面提供治疗肥胖症或延迟其发作的方法，所述方法包括向患者给药选自下述的化合物的碱土金属盐：
[0080]
[0081]
[0082] 在一些实施方案中，碱土金属为钠或钾。
[0083] 一些实施方案还包括向患者给药活性为增加患者中cAMP的第二药物，例如本申请所述那些药物中的任意一种。
[0084] 本发明另一个方面提供药物组合物，所述药物组合物包含选自下述的化合物、活性为增加患者中cAMP的第二药物及药用载体：
[0085]
[0086] 本发明另一个方面提供药物组合物，所述药物组合物包含选自下述的化合物的碱土金属盐、活性为增加患者中cAMP的第二药物及药用载体：
[0087]
[0088]
[0090] 现将参考附图来示例性地描述本申请，其中：
[0091] 图1是对在用示例性式I化合物处理的褐色脂肪组织前体细胞中的UCP1蛋白进行测定的Western印迹图；
[0092] 图2是在用浓度为0至10μM的示例性式I化合物处理的褐色脂肪组织前体细胞中的UCP1蛋白的图示(通过Western印迹一式三份地测定)；
[0093] 图3A是对在用示例性式I化合物处理的褐色脂肪组织前体细胞中的UCP1蛋白进行测定的Western印迹图；
[0094] 图3B是对在用示例性式I化合物处理的褐色脂肪组织前体细胞中的UCP1蛋白进行测定的Western印迹图；
[0095] 图4显示了在用3μM式I化合物处理两天且然后用1μM去甲肾上腺素处理2小时后在褐色脂肪组织前体细胞中PGC-1α的诱导倍数；
[0096] 图5是5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑1
烷-2,4-二酮的 H NMR谱；
烷-2,4-二酮的 H NMR谱；
[0097] 图6是咖啡因的1H NMR谱；
[0098] 图7是5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑1
烷-2,4-二酮和咖啡因的示例性共结晶的 H NMR谱；
烷-2,4-二酮和咖啡因的示例性共结晶的 H NMR谱；
[0099] 图8是化合物A及其代谢物与其钠盐的生物利用度比较图；
[0100] 图9显示了化合物B及其金属盐的曲线下面积(AUC)；和
[0101] 图10显示了在小鼠模型中葡萄糖浓度相对于化合物A或其钠盐剂量的函数。
具体实施方式
[0102] 本发明提供在患者中治疗肥胖症或糖尿病和/或延迟其发作的方法及可用于在患者中治疗肥胖症或糖尿病和/或延迟其发作的共结晶和药物组合物。
[0103] 本发明PPARγ节制性噻唑烷二酮可有效刺激BAT贮存且可用于治疗肥胖症和其它代谢性疾病例如糖尿病。
[0104] I.定义
[0105] 除非另有说明，本申请将使用下述定义。
[0106] 出于本发明目的，化学元素按照元素周期表(CAS版本,Handbook ofChemistry and Physics,第75版)来确定。另外，有机化学的一般原理参见“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999及“March’s Advanced Organic Chemistry”, 第 5 版 , 编 辑 :Smith,M.B. 和 March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，将其全部内容引入到本申请中作为参考。
[0107] 如本申请描述的那样，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，例如如以上一般性描述的那样或如本发明具体类别、亚类和种类所示例的那样。
[0108] 本申请使用的术语“脂族基团”包括术语烷基、烯基和炔基，每个所述基团如下所述任选被取代。
[0109] 本申请使用的“烷基”是指含有1-12个(例如1-3个、1-8个、1-6个或1-4个)碳原子的饱和脂族烃基。烷基可为直链或支链。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可被一个或多个取代基取代(即任选被一个或多个取代基取代)，所述取代基为例如卤素、磷酸基、环脂族基团[例如环烷基或环烯基]、杂环脂族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]、硝基、氰基、酰胺基团[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基团氨基、环脂族基团氨基或杂环脂族基团氨基]、磺酰基[例如脂族基团-SO2-]、亚磺酰基、硫基、亚磺酰氧基(sulfoxy)、脲基、硫脲基、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代、羧基、氨甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。取代的烷基的一些实例包括但不限于羧基烷基(例如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(例如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰胺基团烷基、(环脂族基团)烷基或卤代烷基。
[0110] 本申请使用的“烯基”是指含有2-8个(例如2-12个、2-6个或2-4个)碳原子和至少一个双键的脂族烃基。如烷基那样，烯基可为直链或支链。烯基的实例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如卤素、磷酸基、环脂族基团[例如环烷基或环烯基]、杂环脂族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]、硝基、氰基、酰胺基团[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基团氨基、环脂族基团氨基、杂环脂族基团氨基或脂族基团磺酰基氨基]、磺酰基[例如烷基-SO2-、环脂族基团-SO2-或芳基-SO2-]、亚磺酰基、硫基、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代、羧基、氨甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。取代的烯基的一些实例包括但不限于氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(例如(烷基-SO2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰胺基团烯基、(环脂族基团)烯基或卤代烯基。
[0111] 本申请使用的“炔基”是指含有2-8个(例如2-12个、2-6个或2-4个)碳原子和至少一个叁键的脂族烃基。炔基可为直链或支链。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、巯基、硫基[例如脂族基团硫基或环脂族基团硫基]、亚磺酰基[例如脂族基团亚磺酰基或环脂族基团亚磺酰基]、磺酰基[例如脂族基团-SO2-、脂族基团氨基-SO2-或环脂族基团-SO2-]、酰胺基团[例如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲基、硫脲基、氨磺酰基、硫酰胺基团、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基、杂芳基、酰基[例如(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]、氨基[例如脂族基团氨基]、亚磺酰氧基、氧代、羧基、氨甲酰基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基或(杂芳基)烷氧基。
[0112] 本申请使用的“酰胺基团”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”。这些术语当单独X Y使用或与其它基团一起使用时是指酰胺基团，例如当在末端使用时是指-N(R)-C(O)-RX X X X Y
或-C(O)-N(R)2且当在中间使用时是指-C(O)-N(R)-或-N(R)-C(O)-，其中R 和R 可为脂族基团、环脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基或杂芳脂族基团。酰胺基团的实例包括烷基酰胺基团(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂环脂族基团)酰胺基团、(杂芳烷基)酰胺基团、(杂芳基)酰胺基团、(杂环烷基)烷基酰胺基团、芳基酰胺基团、芳烷基酰胺基团、(环烷基)烷基酰胺基团或环烷基酰胺基团。
或-C(O)-N(R)2且当在中间使用时是指-C(O)-N(R)-或-N(R)-C(O)-，其中R 和R 可为脂族基团、环脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基或杂芳脂族基团。酰胺基团的实例包括烷基酰胺基团(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂环脂族基团)酰胺基团、(杂芳烷基)酰胺基团、(杂芳基)酰胺基团、(杂环烷基)烷基酰胺基团、芳基酰胺基团、芳烷基酰胺基团、(环烷基)烷基酰胺基团或环烷基酰胺基团。
[0113] 本申请使用的“氨基”是指-NRXRY，其中RX和RY各自独立为氢、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、杂芳基、羧基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族基团)羰基，每个所述基团如本申请所定义且任选被取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语X X“氨基”不是末端基团(例如烷基羰基氨基)时，它由-NR-来表示。R 具有与上述相同的含义。
[0114] 本申请使用的“芳基”(单独使用或如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中那样用作较大基团中的一部分)是指单环(例如苯基)、二环(例如茚基、萘基、四氢萘基或四氢茚基)和三环(例如芴基、四氢芴基、四氢蒽基或蒽基)环系，其中单环环系是芳族的或二环或三环环系中的至少一个环是芳族的。二环和三环基团包括稠合有苯的2-3元碳环。例如，稠合有苯的基团包括与两个或更多个C4-8碳环稠合的苯基。芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基包括脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；环脂族基团；(环脂族基团)脂族基团；杂环脂族基团；(杂环脂族基团)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基团)氧基；(杂环脂族基团)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基团)氧基；
(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在稠合有苯的二环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰胺基团；酰基[例如(脂族基团)羰基；(环脂族基团)羰基；((环脂族基团)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂环脂族基团)羰基；((杂环脂族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如脂族基团-S(O)-或环脂族基团-S(O)-]；硫基[例如脂族基团-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；硫酰胺基团；或氨甲酰基。可选择地，芳基可为未取代的。
(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在稠合有苯的二环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰胺基团；酰基[例如(脂族基团)羰基；(环脂族基团)羰基；((环脂族基团)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂环脂族基团)羰基；((杂环脂族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如脂族基团-S(O)-或环脂族基团-S(O)-]；硫基[例如脂族基团-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；硫酰胺基团；或氨甲酰基。可选择地，芳基可为未取代的。
[0115] 取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[例如单卤代芳基、二卤代芳基(例如对位,间位-二卤代芳基)和三卤代芳基]；(羧基)芳基[例如(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰胺基团)芳基[例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或(二(烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；((二(烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂族基团)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤素-间氨基芳基；或间(杂环脂族基团)-邻(烷基)芳基。
[0116] 本申请使用的“芳脂族基团”，例如“芳烷基”，是指被芳基取代的脂族基团(例如C1-4烷基)。本申请定义了“脂族基团”，“烷基”和“芳基”。芳脂族基团(例如芳烷基)的实例为苄基。
[0117] 本申请使用的“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。上文已定义了“烷基”和“芳基”。芳烷基的实例为苄基。芳烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如脂族基团[例如烷基、烯基或炔基且包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基(例如三氟甲基)]、环脂族基团[例如环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰胺基团[例如氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代或氨甲酰基。
[0118] 本申请使用的“二环环系”包括形成两个环的8-12(例如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共用原子(例如2个共用原子)。二环环系包括二环脂族基团(例如二环烷基或二环烯基)、杂脂族二环基团、二环芳基和二环杂芳基。
[0119] 本申请使用的“环脂族基团”包括“环烷基”和“环烯基”，每个所述基团如下所述任选被取代。
[0120] 本申请使用的“环烷基”是指包含3-10个(例如5-10个)碳原子的单环或二环(稠合或桥接)饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片烷基、立方烷基、八氢茚基、十氢萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
[0121] 本申请使用的“环烯基”是指包含3-10个(例如4-8个)碳原子且具有一个或多个双键的非芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢茚基、八氢萘基、环己烯基、环戊烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。
[0122] 环烷基或环烯基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如磷酸基、脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基团[例如(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基-SO2-和芳基-SO2-]、亚磺酰基[例如烷基-S(O)-]、硫基[例如烷基-S-]、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代或氨甲酰基。
[0123] 本申请使用的术语“杂环脂族基团”包括杂环烷基和杂环烯基，每个所述基团如下所述任选被取代。
[0124] 本申请使用的“杂环烷基”是指3-10元单环或二环(稠合或桥接)(例如5至10元单环或二环)饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环戊烷基、1,4-二硫杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]3,7
辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.0 ]壬基。单环杂环烷基可与苯基部分稠合以形成例如四氢异喹啉那样的结构，可将所述结构归类为杂芳基。
辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.0 ]壬基。单环杂环烷基可与苯基部分稠合以形成例如四氢异喹啉那样的结构，可将所述结构归类为杂芳基。
[0125] 本申请使用的“杂环烯基”是指单环或二环(例如5至10元单环或二环)非芳族环结构，其具有一个或多个双键且其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O或S)。单环和二环杂环脂族基团按照标准化学命名法来编号。
[0126] 杂环烷基或杂环烯基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如磷酸基、脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基团[例如(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]、硝基、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚磺酰基[例如烷基亚磺酰基]、硫基[例如烷基硫基]、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代或氨甲酰基。
[0127] 本申请使用的“杂芳基”是指单环、二环或三环环系，其具有4至15个环原子且其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)且其中单环环系是芳族的或二环或三环环系中的至少一个环是芳族的。杂芳基包括具有2至3个环的稠合有苯的环系。例如，稠合有苯的基团包括与一个或两个4至8元杂环脂族部分稠合的苯(例如吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹啉基、苯并1,2,5-噻二唑基或1,8-二氮杂萘基。
[0128] 单环杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡唑基或1,3,5-三唑基。单环杂芳基按照标准化学命名法来编号。
[0129] 二环杂芳基包括但不限于吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基或蝶啶基。二环杂芳基按照标准化学命名法来编号。
[0130] 杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；环脂族基团；(环脂族基团)脂族基团；杂环脂族基团；(杂环脂族基团)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基团)氧基；(杂环脂族基团)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在二环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上)；羧基；酰胺基团；酰基[例如脂族基团羰基；(环脂族基团)羰基；((环脂族基团)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂环脂族基团)羰基；((杂环脂族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如脂族基团亚磺酰基]；硫基[例如脂族基团硫基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；磺酰胺；
或氨甲酰基。可选择地，杂芳基可为未取代的。
或氨甲酰基。可选择地，杂芳基可为未取代的。
[0131] 取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤素)杂芳基[例如单(卤素)杂芳基和二(卤素)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和(二(烷基)氨基)杂芳基]；(酰胺基团)杂芳基[例如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂环脂族基团)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；((二(烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂环脂族基团)杂芳基；(环脂族基团)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基；和(卤代烷基)杂芳基[例如三卤代烷基杂芳基]。
[0132] 本申请使用的“杂芳脂族基团(例如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基团(例如C1-4烷基)。上文已定义了“脂族基团”，“烷基”和“杂芳基”。
[0133] 本申请使用的“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。上文已定义了“烷基”和“杂芳基”。杂芳烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基(例如三氟甲基))、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代或氨甲酰基。
[0134] 本申请使用的“环部分”和“环基团”是指单环、二环和三环环系，包括环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基，每个所述基团如上所定义。
[0135] 本申请使用的“桥接二环环系”是指二环杂环脂族环系或二环环脂族环系，其中环是桥接的。桥接二环环系的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片烷基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮3,7
杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.0 ]壬基。
桥接二环环系可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基(例如三氟甲基))、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代或氨甲酰基。
杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.0 ]壬基。
桥接二环环系可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基(例如三氟甲基))、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、硫酰胺基团、氧代或氨甲酰基。
[0136] 本申请使用的“酰基”是指甲酰基或RX-C(O)-(例如烷基-C(O)-且还称为“烷基X羰基”)，其中R 和“烷基”如上所定义。乙酰基和特戊酰基是酰基的实例。
[0137] 本申请使用的“芳酰基”或“杂芳酰基”分别是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基中的芳基和杂芳基部分如上所述任选被取代。
[0138] 本申请使用的“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中“烷基”如上所定义。
[0139] 本申请使用的“氨甲酰基”是指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其X Y Z中R 和R 如上所定义且R 可为脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基或杂芳脂族基团。
[0140] 本申请使用的“羧基”当用作末端基团时是指-COOH，-COORX、-OC(O)H或-OC(O)XR ；或当用作中间基团时是指-OC(O)-或-C(O)O-。
[0141] 本申请使用的“卤代脂族基团”是指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，术语“卤代烷基”包括基团-CF3。
[0142] 本申请使用的“巯基”是指-SH。
[0143] 本申请使用的“磺基”当在末端使用时是指-SO3H或-SO3RX，或当在中间使用时是指-S(O)3-。
[0144] 本申请使用的“硫酰胺基团”当在末端使用时是指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ且当在中X Y X Y Z间使用时是指-NR-S(O)2-NR-，其中R、R 和R 如上所定义。
[0145] 本申请使用的“氨磺酰基”是指结构-O-S(O)2-NRYRZ，其中上文已定义了RY和RZ。
[0146] 本申请使用的“磺酰胺基团”当在末端使用时是指结构-S(O)2-NRXRYX Z X X X Y Z
或-NR-S(O)2-R ；或当在中间使用时是指-S(O)2-NR-或-NR-S(O)2-，其中R、R 和R 如上所定义。
或-NR-S(O)2-R ；或当在中间使用时是指-S(O)2-NR-或-NR-S(O)2-，其中R、R 和R 如上所定义。
[0147] 本申请使用的“硫基”当在末端使用时是指-S-RX且当在中间使用时是指-S-，其X中上文已定义了R。硫基的实例包括脂族基团-S-、环脂族基团-S-、芳基-S-等。
[0148] 本申请使用的“亚磺酰基”当在末端使用时是指结构-S(O)-RX且当在中间使X用时是指-S(O)-，其中R 如上所定义。示例性的亚磺酰基包括脂族基团-S(O)-、芳基-S(O)-、(环脂族基团(脂族基团))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂环脂族基团-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。
[0149] 本申请使用的“磺酰基”当在末端使用时是指-S(O)2-RX且当在中间使用时是X指-S(O)2-，其中R 如上所定义。示例性的磺酰基包括脂族基团-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(环脂族基团(脂族基团))-S(O)2-、环脂族基团-S(O)2-、杂环脂族基团-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(环脂族基团(酰胺基团(脂族基团)))-S(O)2-等。
[0150] 本申请使用的“亚磺酰氧基”当在末端使用时是指-O-SO-RX或-SO-O-RX且当在中X间使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中R 如上所定义。
[0151] 本申请使用的“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
[0152] 本申请单独使用或与其它基团一起使用的“烷氧基羰基”(其被术语“羧基”所涵盖)是指例如烷基-O-C(O)-那样的基团。
[0153] 本申请使用的“烷氧基烷基”是指例如烷基-O-烷基-那样的烷基，其中烷基如上所定义。
[0154] 本申请使用的“羰基”是指-C(O)-。
[0155] 本申请使用的“氧代”是指=O。
[0156] 本申请使用的术语“磷酸基”是指次膦酸酯基和膦酸酯基。次膦酸酯基和膦酸酯P P基的实例包括-P(O)(R)2，其中R 是脂族基团、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基、芳基、杂芳基、环脂族基团或氨基。
[0157] 本申请使用的“氨基烷基”是指结构(RX)2N-烷基-。
[0158] 本申请使用的“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。
[0159] 本申请使用的“脲基”当在末端使用时是指结构-NRX-CO-NRYRZ且当在中间使用时X Y X Y Z是指-NR-CO-NR-；本申请使用的“硫脲基”当在末端使用时是指结构-NR-CS-NRR 且当在X Y X Y Z
中间使用时是指-NR-CS-NR-；其中R、R 和R 如上所定义。
中间使用时是指-NR-CS-NR-；其中R、R 和R 如上所定义。
[0160] 本申请使用的“胍基”是指结构-N=C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(=NRX)NRXRY，其中X YR 和R 如上所定义。
[0161] 本申请使用的术语“脒基”是指结构-C=(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY如上所定义。
[0162] 通常，术语“邻位”是指多个取代基在基团上位置，所述基团包括两个或更多个碳原子，其中所述多个取代基与相邻的碳原子连接。
[0163] 通常，术语“偕位”是指多个取代基在基团上位置，所述基团包括两个或更多个碳原子，其中所述多个取代基与同一个碳原子连接。
[0164] 术语“末端”和“中间”是指基团在取代基上的位置。当基团存在于取代基的末端X而没有进一步与化学结构中的其它部分结合时，所述基团是末端的。羧基烷基，即RO(O)C-烷基-，是在末端使用的羧基基团的实例。当基团在化学结构中存在于取代基的中间时，所述基团是中间的。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是在中间使用的羧基基团的实例。
[0165] 本申请使用的“脂族链”是指支链或直链脂族基团(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-[CH2]v-，其中v是1-12。支链脂族链是被一个或多个脂族基团取代的直链脂族链。支链脂族链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立为氢或脂族基团；然而，Q在至少一种情况下应该是脂族基团。术语“脂族链”包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基如上所定义。
[0166] 短语“任选取代”与短语“取代或未取代”可交换使用。如本申请描述的那样，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，例如如以上一般性描述的那样或如本发明具体类别、亚类和种类所示例的那样。如本申请描述的那样，本申请式I所包含的变量R1、R2、R’2、R3和R4及其它变量涵盖具体的基团，例如烷基和芳基。除非另有说明，用于本申请所包含的变量R1、R2、R’2、R3和R4及其它变量的每个具体基团可任选用本申请描述的一个或多个取代基取代。具体基团的每个取代基还任选被卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基、卤代烷基和烷基中的一个至三个取代。例如，烷基基团可用烷基硫基取代且所述烷基硫基可任选用卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基中的一个至三个取代。作为额外的实例，(环烷基)羰基氨基中的环烷基部分可任选用卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基中的一个至三个取代。当两个烷氧基基团与同一个原子结合或与相邻的原子结合时，所述两个烷氧基基团可与它们所结合的原子一起形成环。
[0167] 通常，术语“取代”，无论之前有无术语“任选”，是指用具体取代基自由基代替给定结构中的氢自由基。在上文定义中和在下文化合物及其实例的描述中对具体取代基进行了描述。除非另有说明，任选取代的基团可在所述基团中每个可取代的位置具有取代基且当任何给定结构中的不止一个位置可被选自具体组的不止一个取代基取代时，每个位置的取代基可相同或不同。环取代基例如杂环烷基可与另一个环例如环烷基结合以形成螺二环环系，例如两个环共享一个共用原子。本领域技术人员应该认识到的是，本发明所包括的取代基组合是可形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。
[0168] 本申请使用的短语“稳定的或化学上可行的”是指这样的化合物，当所述化合物经受对其进行制备和检测的条件且优选是对其进行回收和纯化的条件时，及当所述化合物用于本申请公开的一种或多种目的时，所述化合物基本不发生变化。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是这样的化合物，在不存在湿气或其它化学反应条件的情况下，当将所述化合物在40℃或更低温度保持至少一周时，所述化合物基本不发生变化。
[0169] 本申请使用的“有效量”被定义为对所治疗的患者产生疗效所需要的量，其通常取决于患者的年龄、体表面积、体重和病症来确定。剂量在动物和人类之间的相互关系(基于毫克/平方米体表面积)参见Freireich等人,Cancer Chemother.Rep.,50:219(1966)。体表面积可根据患者的身高和体重来近似确定。参见例如Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,New York,537(1970)。本申请使用的“患者”是指哺乳动物，包括人类。
[0170] 除非另有说明，本申请描述的结构也意在包括所述结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如就每个不对称中心而言的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体及其对映异构体混合物、非对映异构体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物在本发明范围内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构体形式在本发明范围内。另外，除非另有说明，本申请描述的结构也意在包括以下化合物，所述化合物的区别仅在于存在一个或多个富集同位素的原子。例如，具有本申请结构但用氘或氚代替13 14
氢或用富集 C的碳或富集 C的碳代替碳的化合物在本发明范围内。上述化合物是有用的，例如作为生物学测定中的分析工具或探针或作为治疗剂。
氢或用富集 C的碳或富集 C的碳代替碳的化合物在本发明范围内。上述化合物是有用的，例如作为生物学测定中的分析工具或探针或作为治疗剂。
[0171] 本申请使用的“肾上腺素能激动剂”是指对任意肾上腺素能受体(例如β1、β2和β3)具有激动活性的任意化合物。注意：术语“beta-肾上腺素能”和“β-肾上腺素能”可互换使用。该用法也适用于β-激动剂的亚型(例如“beta-1-肾上腺素能激动剂”可与“β1-肾上腺素能激动剂”和/或“β1-肾上腺素能激动剂”互换使用)。
[0172] 本申请使用的术语“延迟疾病(例如肥胖症(例如向心性肥胖症))的发作”是指延迟疾病的症状，其中延迟通过给药治疗剂(例如化合物、共结晶或药物组合物)来实现。症状的延迟可在患者的生命期间持续，但这不是必需的。
[0173] 本申请使用的术语“共结晶”是指基本结晶的在其晶格中具有两种或更多种不同分子组分(例如式I化合物或其盐和磷酸二酯酶抑制剂)的物质。
[0174] 化学结构和命名参见ChemDraw，版本为11.0.1,Cambridge,MA。
[0175] II.药物组合物
[0176] 本发明噻唑烷二酮化合物可在患者中单独有效地治疗或预防肥胖症(例如向心性肥胖症)和/或糖尿病且与PPARγ具有降低的相互作用。因此，与使PPARγ活化的化合物例如罗格列酮相比，这些化合物就PPARγ相互作用而言显示出降低的副作用。
[0177] A.式I化合物
[0178] 本发明提供用于治疗肥胖症、降低患者体重和/或在患者中治疗或预防糖尿病的药物组合物和方法，其包括式I化合物或其药用盐：
[0179]
[0180] 其中：
[0181] R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
[0182] R’2为H；及R2为H、卤素、羟基、任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立为C1-6烷基，每个Rn独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个所述基团任选被取代；或R2和R’2一起可形成氧代；
[0183] R3为H或C1-3烷基；及
[0184] 环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个所述基团被R1基团和R4基团取代。
[0185] 在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R1为卤素(例如F、Cl或Br)。在一些实施方案中，R1为任选被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，R1为三氟甲基(-CF3)。在一些实施方案中，R1为烷氧基。例如，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。在其它实施方案中，R1为被1-3个卤素取代的烷氧基。例如，R1为-OCHF2或-OCF3。在上述每个实施方案中，当环A为苯基时，R1可与环A的邻位、间位或对位连接。在一些实施方案中，当环A为苯基时，R1取代在环A的对位或间位。
[0186] 在一些实施方案中，环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。例如，环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。在一些情况下，环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的间位连接。在一些实例中，R1与环A的对位或间位连接。例如，R1与环A的对位或间位连接及R1为F或Cl。在其它情况下，R1与环A的对位或间位连接及R1为烷氧基。例如，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，所述基团与环A的对位或间位连接。在一些实例中，环A为苯基且R1与所述苯基环的间位或邻位连接。例如，环A为苯基且R1与所述苯基环的邻位连接。在其它情况下，环A为苯基且R1为甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中这些基团中的任意一个与环A的邻位连接。在其它实例中，R1为-CF3、-OCH3、-OCHF2或-OCF3，其中这些基团中的任意一个与环A的邻位连接。
[0187] 在一些实施方案中，环A为吡啶-2-基或吡啶-3-基，所述基团中的任意一个在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。例如，环A为吡啶-2-基且R1或R4中的一个与所述环的5位连接。在其它实例中，环A为吡啶-3-基且R1或R4中的一个与所述环的6位连接。在一些实例中，环A为吡啶-2-基且R1与所述环的5位连接。例如，R1为烷基或烷氧基，其中每个部分与环A的5位连接。在一些情况下，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，其中这些部分中的任意一个与环A的5位连接。
[0188] 在一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为卤素，例如F或Cl。在一些实施方案中，R4为任选被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，R4为三氟甲基。在一些实施方案中，R4为烷氧基。例如，R4为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。在其它实施方案中，R4为被1-3个卤素取代的烷氧基。例如，R4为-OCHF2或-OCF3。在上述每个实施方案中，当环A为苯基时，R4可取代在环A的邻位、间位或对位。在一些实施方案中，R4取代在环A的对位或间位。在一些实施方案中，R1和R4是不同的取代基。在其它实施方案中，R1和R4是相同的取代基。在一些实施方案中，当R1为脂族基团时，R4不是H。
[0189] 在一些实施方案中，R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代。
[0190] 在一些实施方案中，R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代。
[0191] 在一些实施方案中，R2为卤素、羟基、脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm为C1-6烷基，Rn为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基及取代基Rm或Rn各自任选被取代。
[0192] 在一些实施方案中，R2为H。
[0193] 在一些实施方案中，R2为羟基。
[0194] 在一些实施方案中，R2为任选取代的直链或支链C1-6烷基、任选取代的直链或支链C2-6烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。在其它实施方案中，R2为任选被羟基、羧基或卤素中的1-2个取代的C1-6脂族基团。在其它实施方案中，R2为任选被羟基取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R2为任选被-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基取代的C1-6烷基。在一些其它实施方案中，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，每个所述基团任选被羟基取代。在一些其它实施方案中，R2为甲基或乙基，每个所述基团被羟基取代
[0195] 在一些实施方案中，R2为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
[0196] 在其它实施方案中，R2为-O-乙酰基、-O-己酰基、-O-苯甲酰基、-O-特戊酰基、-O-咪唑酰基、-O-琥珀酰基、-O-噻唑酰基或-O-吡啶酰基，每个所述基团任选被取代。
[0197] 在一些实施方案中，R2为-O-C(O)-(咪唑-1-基)。
[0198] 在一些实施方案中，R2为-O-CH(Rm)-O-C(O)-Rn。
[0199] 在一些实施方案中，R2为-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2。
[0200] 在一些实施方案中，R2为-O-P(O)(ORn)2。
[0201] 在其它实施方案中，R2为-O-S(O2)NH2。
[0202] 在一些其它实施方案中，R2为下式1,3-二氧杂环戊烷-2-酮基团：
[0203]
[0204] 其中Rm和Rn如上所述。
[0205] 在一些实施方案中，R’2为H。
[0206] 在一些实施方案中，R2和R’2一起形成氧代。
[0207] 在一些实施方案中，R’2为H；及R2具有R构型。
[0208] 在一些实施方案中，R’2为H；及R2具有S构型。
[0209] 在一些实施方案中，R’2为H；及R2为外消旋的。
[0210] 在其它实施方案中，环A为苯基或吡啶基。
[0211] 在一些实施方案中，环A为吡啶-2-基。
[0212] 在一些实施方案中，环A为吡啶-3-基。
[0213] 在一些实施方案中，环A为吡啶-4-基。
[0214] 在其它实施方案中，R3为H或任选取代的C1-3烷基。
[0215] 在一些实施方案中，R3为H。
[0216] 在一些实施方案中，R3为CH3。
[0217] 本发明一些组合物包含式II化合物或其药用盐：
[0218]
[0219] 其中：
[0220] R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
[0221] R’2为H；
[0222] R2为H、卤素、羟基、任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立为任选取代的C1-6烷基，每个Rn独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个所述基团任选被取代；或
[0223] R2和R’2一起形成氧代；
[0224] R3为H；及
[0225] 环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个所述基团被R1基团和R4基团取代。
[0226] 在一些组合物中，式I化合物为式IIA、式IIB或式IIC化合物或其药用盐：
[0227]
[0228] 其中R’2为H；及R1、R3、R4和环A如以上就式I所定义。
[0229] 在一些方法和组合物中，式I化合物为式IIIA或式IIIB化合物或其药用盐：
[0230]
[0231] 其中R1、R2、R’2、R3和R4各自如以上就式I所定义。在一些实施方案中，R2和R’2一起形成氧代；及R3为氢。
[0232] 在一些情况下，在式IIIA化合物中，R1和R4中的一个为烷基或烷氧基及另一个为氢。例如，R1和R4中的一个为甲基、乙基或丙基及另一个为氢。在其它情况下，R1和R4中的一个为甲氧基或乙氧基。
[0233] 在一些情况下，在式IIIB化合物中，R1和R4中的一个为烷基或烷氧基及另一个为氢。例如，R1和R4中的一个为甲基、乙基或丙基及另一个为氢。在其它情况下，R1和R4中的一个为甲氧基或乙氧基。
[0234] 一些方法和组合物包括式IV化合物：
[0235]
[0236] 其中Q为酰基、芳酰基、杂芳酰基、-SO2NH2、-CH(Rm)OC(O)Rn、-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-P(O)(ORn)2或 其中每个Rm为C1-6烷基，Rn为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个取代基任选被取代。
[0237] 在一些实施方案中，式IV中的Q为酰基。
[0238] 在一些实施方案中，式IV中的Q为-乙酰基、-己酰基、-苯甲酰基、-特戊酰基或-琥珀酰基，每个所述基团任选被取代。
[0239] 在一些实施方案中，式IV中的Q为乙酰基。
[0240] 在一些实施方案中，式IV中的Q为己酰基。
[0241] 在一些实施方案中，式IV中的Q为苯甲酰基。
[0242] 在一些实施方案中，式IV中的Q为特戊酰基。
[0243] 在一些实施方案中，式IV中的Q为琥珀酰基。
[0244] 一些组合物包含式IVA或式IVB化合物：
[0245]
[0246] 其中R’2为H；R2为H、-OH、-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基；或R2和R’2一起形成氧代；R3为H；及R1如以上就式I所定义。
[0247] 在其它实施方案中，式IVA或式IVB中的Q为H、-O-乙酰基、-O-己酰基、-O-苯甲酰基、-O-特戊酰基或-O-琥珀酰基，每个所述基团任选被取代。
[0248] 在一些实施方案中，式IVA或式IVB中的Q为H。
[0249] 在一些实施方案中，式IVA或式IVB中的Q为-O-乙酰基。
[0250] 在一些实施方案中，式IVA或式IVB中的Q为-O-己酰基。
[0251] 在一些实施方案中，式IVA或式IVB中的Q为-O-苯甲酰基。
[0252] 在一些实施方案中，式IVA或式IVB中的Q为-O-特戊酰基。
[0253] 在一些实施方案中，式IVA或式IVB中的Q为-O-琥珀酰基。
[0254] 一些组合物包含式I化合物的碱土金属盐：
[0255]
[0256] 其中：
[0257] R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
[0258] R’2为H；及R2为H、卤素、羟基、任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立为C1-6烷基，每个Rn独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个所述基团任选被取代；或R2和R’2一起可形成氧代；
[0259] R3为H或C1-3烷基；及
[0260] 环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个所述基团被R1基团和R4基团取代。
[0261] 在一些盐中，碱土金属为钠。在其它盐中，碱土金属为钾。
[0262] 在一些盐中，R1为H。在一些实施方案中，R1为卤素(例如F、Cl或Br)。在一些实施方案中，R1为任选被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，R1为三氟甲基(-CF3)。在一些实施方案中，R1为烷氧基。例如，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。在其它实施方案中，R1为被1-3个卤素取代的烷氧基。例如，R1为-OCHF2或-OCF3。在上述每个实施方案中，当环A为苯基时，R1可与环A的邻位、间位或对位连接。在一些实施方案中，当环A为苯基时，R1取代在环A的对位或间位。
[0263] 在一些盐中，环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。例如，环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。在一些情况下，环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的间位连接。在一些实例中，R1与环A的对位或间位连接。例如，R1与环A的对位或间位连接及R1为F或Cl。在其它情况下，R1与环A的对位或间位连接及R1为烷氧基。例如，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，所述基团与环A的对位或间位连接。在一些实例中，环A为苯基且R1与所述苯基环的间位或邻位连接。例如，环A为苯基且R1与所述苯基环的邻位连接。在其它情况下，环A为苯基且R1为甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中这些基团中的任意一个与环A的邻位连接。在其它实例中，R1为-CF3、-OCH3、-OCHF2或-OCF3，其中这些基团中的任意一个与环A的邻位连接。
[0264] 在一些盐中，环A为吡啶-2-基或吡啶-3-基，所述基团中的任意一个在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。例如，环A为吡啶-2-基且R1或R4中的一个与所述环的5位连接。在其它实例中，环A为吡啶-3-基且R1或R4中的一个与所述环的6位连接。在一些实例中，环A为吡啶-2-基且R1与所述环的5位连接。例如，R1为烷基或烷氧基，其中每个部分与环A的5位连接。在一些情况下，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，其中这些部分中的任意一个与环A的5位连接。
[0265] 在一些盐中，R4为H。在一些实施方案中，R4为卤素，例如F或Cl。在一些盐中，R4为任选被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，R4为三氟甲基。在一些盐中，R4为烷氧基。例如，R4为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。在一些盐中，R4为被1-3个卤素取代的烷氧基。例如，R4为-OCHF2或-OCF3。在上述每种盐中，当环A为苯基时，R4可取代在环A的邻位、间位或对位。在一些盐中，R4取代在环A的对位或间位。在一些盐中，R1小和R4是不同的取代基。在一些盐中，R1和R4是相同的取代基。在一些盐中，当R1为脂族基团时，R4不是H。
[0266] 在一些盐中，R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代。
[0267] 在一些盐中，R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代。
[0268] 在一些盐中，R2为卤素、羟基、脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm为C1-6烷基，Rn为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基及每个取代基Rm或Rn任选被取代。
[0269] 在一些盐中，R2为H。
[0270] 在一些盐中，R2为羟基。
[0271] 在一些盐中，R2为任选取代的直链或支链C1-6烷基、任选取代的直链或支链C2-6烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。在一些盐中，R2为任选被羟基、羧基或卤素中的1-2个取代的C1-6脂族基团。在一些盐中，R2为任选被羟基取代的C1-6烷基。在一些盐中，R2为任选被-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基取代的C1-6烷基。在一些盐中，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，每个所述基团任选被羟基取代。在一些盐中，R2为甲基或乙基，每个所述基团被羟基取代
[0272] 在一些盐中，R2为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
[0273] 在一些盐中，R2为-O-乙酰基、-O-己酰基、-O-苯甲酰基、-O-特戊酰基、-O-咪唑酰基、-O-琥珀酰基、-O-噻唑酰基或-O-吡啶酰基，每个所述基团任选被取代。
[0274] 在一些盐中，R2为-O-C(O)-(咪唑-1-基)。
[0275] 在一些盐中，R2为-O-CH(Rm)-O-C(O)-Rn。
[0276] 在一些盐中，R2为-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2。
[0277] 在一些盐中，R2为-O-P(O)(ORn)2。
[0278] 在一些盐中，R2为-O-S(O2)NH2。
[0279] 在一些盐中，R2为下式1,3-二氧杂环戊烷-2-酮基团：
[0280]
[0281] 其中Rm和Rn如上所述。
[0282] 在一些盐中，R’2为H。
[0283] 在一些盐中，R2和R’2一起形成氧代。
[0284] 在一些盐中，R’2为H；及R2具有R构型。
[0285] 在一些盐中，R’2为H；及R2具有S构型。
[0286] 在一些盐中，R’2为H；及R2为外消旋的。
[0287] 在一些盐中，环A为苯基或吡啶基。
[0288] 在一些盐中，环A为吡啶-2-基。
[0289] 在一些盐中，环A为吡啶-3-基。
[0290] 在一些盐中，环A为吡啶-4-基。
[0291] 在一些盐中，R3为H或任选取代的C1-3烷基。
[0292] 在一些盐中，R3为H。
[0293] 在一些盐中，R3为CH3。
[0294] 本发明一些方法和组合物包括式II化合物的碱土金属盐：
[0295]
[0296] 该化合物的一些碱土金属盐包括式II化合物的钠盐或钾盐。
[0297] 可用于本发明方法和组合物的其它碱土金属盐包括式II、式IIA或式IIB化合物的钠盐或钾盐：
[0298]
[0299] 其中R’2为H；及R1、R3、R4和环A如上就式I所定义。
[0300] 在一些碱土金属盐中，式I化合物为式IIIA或式IIIB化合物：
[0301]
[0302] 其中R1、R2、R’2、R3和R4各自如上就式I所定义。在一些实施方案中，R2和R’2一起形成氧代；及R3为氢。
[0303] 在一些情况下，在式IIIA化合物中，R1和R4中的一个为烷基或烷氧基及另一个为氢。例如，R1和R4中的一个为甲基、乙基或丙基及另一个为氢。在其它情况下，R1和R4中的一个为甲氧基或乙氧基。
[0304] 在一些情况下，在式IIIB化合物中，R1和R4中的一个为烷基或烷氧基及另一个为氢。例如，R1和R4中的一个为甲基、乙基或丙基及另一个为氢。在其它情况下，R1和R4中的一个为甲氧基或乙氧基。
[0305] 一些示例性式I化合物提供在下表A-L中。
[0306] 表A：示例性化合物，其中R2和R’2形成氧代。
[0307]
[0308]
[0309] 表B：示例性化合物，其中环A为苯基，R2为具有(R)构型的-OH及R’2为H。
[0310]
[0311]
[0312] 表C：示例性化合物，其中R2为具有(S)构型的OH及R’2为H。
[0313]
[0314]
[0315] 表D：示例性化合物，其中R2为外消旋的-OH及R’2为H。
[0316]
[0317] 表E：示例性化合物，其中R2为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基及R’2为H。
[0318]
[0319]
[0320]
[0321] 表F：示例性化合物，其中R2为-O-CH(Rm)-O-C(O)Rn及R’2为H。
[0322]
[0323] 表G：示例性化合物，其中R2为-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2及R’2为H。
[0324]
[0325] 表H：示例性化合物，其中R2为-O-P(O)(ORn)2及R’2为H。
[0326]
[0327] 表I：示例性化合物，其中R2为-O-SO2NH2及R’2为H。
[0328]
[0329] 表J：示例性化合物，其中R2为 及R’2为H。
[0330]
[0331] 表K：吡啶-2-基化合物。
[0332]
[0333]
[0334] 表L：吡啶-3-基化合物。
[0335]
[0336] 本发明示例性药物组合物包括单一的单位剂量形式，其具有约1mg至约200mg例如约10mg至约120mg、约10mg至约100mg或约15mg至约60mg式I、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IIIA、式IIIB、式IV、式IVA或式IVB化合物。
[0337] 本发明另一个方面提供药物组合物，所述药物组合物包含式I、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IIIA、式IIIB、式IV、式IVA或式IVB化合物，其中所述化合物当给药至产生大于3μM的循环水平时相对于罗格列酮的活性具有50%或更小的PPARγ活性，或所述化合物具有比相同剂量的吡格列酮低10倍的PPARγ活性。
[0338] 本发明另一个方面提供药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物和药用载体。
[0339] B.式I化合物的共结晶
[0340] 在一个方面，本发明提供共结晶，所述共结晶包含上述式I化合物或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂为选择性抑制剂或非选择性抑制剂。
[0341] 例如，磷酸二酯酶抑制剂为非选择性抑制剂。在一些情况下，非选择性磷酸二酯酶抑制剂包括咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)、茶碱(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)及其组合等。
[0342] 在另一个实例中，磷酸二酯酶抑制剂是选择性抑制剂。例如，选择性磷酸二酯酶抑制剂包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-甲腈)、西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-喹啉-2(1H)-酮)、西洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)、洛利普利(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)及其组合等。
[0343] 在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂以约1:1至约1:5(例如1:1、1:2、1:3或1:4)的比例存在于共结晶中，其中所述比例是指磷酸二酯酶抑制剂的量相对于式I化合物的量，即磷酸二酯酶抑制剂的量:式I化合物的量。注意：在一些实施方案中，共结晶还包含方法人为物质，例如用于促进晶体形成的弱酸。
[0344] 在一些实施方案中，共结晶包含咖啡因和式I化合物，其中咖啡因以约1:1.25至约1:1.75的比例存在，其中所述比例是指磷酸二酯酶抑制剂的量相对于式I化合物的量。在一些实例中，共结晶包含咖啡因和式I化合物，其中咖啡因相对于式I化合物以约1:1.5的比例存在。在另一个实例中，共结晶包含5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮和咖啡因，其中咖啡因相对于5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮以约1:1.25至约1:1.75(例如约1:1.5)的比例存在。在另一个实例中，共结晶包含5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮和咖啡因，其中咖啡因相对于5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮以约1:1.25至约1:1.75(例如约1∶1.5)的比例存在。
[0345] 在其它实施方案中，本发明提供共结晶，所述共结晶包含式I、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IIIA、式IIIB、式IV、式IVA或式IVB化合物或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。
[0346] 本发明一个实施方案提供共结晶，所述共结晶包含选自下述的化合物或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂：
[0347]
[0348]
[0349] 本发明一个实施方案提供共结晶，所述共结晶包含选自下述的化合物或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂：
[0350]
[0351]
[0352] 在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂为选择性抑制剂或非选择性抑制剂。
[0353] 例如，磷酸二酯酶抑制剂为非选择性抑制剂。在一些情况下，非选择性磷酸二酯酶抑制剂包括咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)、茶碱(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)及其组合等。
[0354] 在另一个实例中，磷酸二酯酶抑制剂是选择性抑制剂。例如，选择性磷酸二酯酶抑制剂包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-甲腈)、西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-喹啉-2(1H)-酮)、西洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)、洛利普利(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)及其组合等。
[0355] 在其它实例中，共结晶包含以下化合物或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂：
[0356]
[0357] 在其它实例中，共结晶包含以下化合物或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂：
[0358]
[0359] 在其它方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含上述共结晶、在患者中增加环核苷酸的第二药物及药用载体。
[0360] C.其它药物组合物
[0361] 本发明另一个方面提供药物组合物，其包含式I化合物、其药用盐或其共结晶；和在患者中影响(例如提高)细胞环核苷酸水平(例如增加cAMP)的药物。在患者中增加cAMP的药物包括但不限于β-肾上腺素能激动剂、激素(例如GLP-1)及其任意组合等。
[0362] 在一些实施方案中，所述药物组合物包含式I化合物或其药用盐及β-肾上腺素能激动剂：
[0363]
[0364] 其中：
[0365] R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
[0366] R’2为H；及R2为H、卤素、羟基、任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立为C1-6烷基，每个Rn独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个所述基团任选被取代；或R2和R’2一起可形成氧代；
[0367] R3为H或C1-3烷基；及
[0368] 环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个所述基团被R1基团和R4基团取代。
[0369] 在一些实施方案中，所述药物组合物包含式I化合物或其药用盐及GLP1：
[0370]
[0371] 其中：
[0372] R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
[0373] R’2为H；及R2为H、卤素、羟基、任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm独立为C1-6烷基，每个Rn独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，每个所述基团任选被取代；或R2和R’2一起可形成氧代；
[0374] R3为H或C1-3烷基；及
[0375] 环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个所述基团被R1基团和R4基团取代。
[0376] 在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R1为卤素(例如F、Cl或Br)。在一些实施方案中，R1为任选被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，R1为三氟甲基(-CF3)。在一些实施方案中，R1为烷氧基。例如，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。在其它实施方案中，R1为被1-3个卤素取代的烷氧基。例如，R1为-OCHF2或-OCF3。在上述每个实施方案中，当环A为苯基时，R1可与环A的邻位、间位或对位连接。在一些实施方案中，当环A为苯基时，R1取代在环A的对位或间位。
[0377] 在一些实施方案中，环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。例如，环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。在一些情况下，环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的间位连接。在一些实例中，R1与环A的对位或间位连接。例如，R1与环A的对位或间位连接及R1为F或Cl。在其它情况下，R1与环A的对位或间位连接及R1为烷氧基。例如，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，所述基团与环A的对位或间位连接。在一些实例中，环A为苯基且R1与所述苯基环的间位或邻位连接。例如，环A为苯基且R1与所述苯基环的邻位连接。在其它情况下，环A为苯基且R1为甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中这些基团中的任意一个与环A的邻位连接。在其它实例中，R1为-CF3、-OCH3、-OCHF2或-OCF3，其中这些基团中的任意一个与环A的邻位连接。
[0378] 在一些实施方案中，环A为吡啶-2-基或吡啶-3-基，所述基团中的任意一个在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代。例如，环A为吡啶-2-基且R1或R4中的一个与所述环的5位连接。在其它实例中，环A为吡啶-3-基且R1或R4中的一个与所述环的6位连接。在一些实例中，环A为吡啶-2-基且R1与所述环的5位连接。例如，R1为烷基或烷氧基，其中每个部分与环A的5位连接。在一些情况下，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，其中这些部分中的任意一个与环A的5位连接。
[0379] 在一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为卤素，例如F或Cl。在一些实施方案中，R4为任选被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，R4为三氟甲基。在一些实施方案中，R4为烷氧基。例如，R4为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。在其它实施方案中，R4为被1-3个卤素取代的烷氧基。例如，R4为-OCHF2或-OCF3。在上述每个实施方案中，当环A为苯基时，R4可取代在环A的对位、间位或邻位。在一些实施方案中，R4取代在环A的对位或间位。在一些实施方案中，R1和R4是不同的取代基。在其它实施方案中，R1和R4是相同的取代基。在一些实施方案中，当R1为脂族基团时，R4不是H。
[0380] 在一些实施方案中，R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代。
[0381] 在一些实施方案中，R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代。
[0382] 在一些实施方案中，R2为卤素、羟基、脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或其中每个Rm为C1-6烷基，Rn为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基及每个取代基Rm或Rn任选被取代。
[0383] 在一些实施方案中，R2为H。
[0384] 在一些实施方案中，R2为羟基。
[0385] 在一些实施方案中，R2为任选取代的直链或支链C1-6烷基、任选取代的直链或支链C2-6烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。在其它实施方案中，R2为任选被羟基、羧基或卤素中的1-2个取代的C1-6脂族基团。在其它实施方案中，R2为任选被羟基取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R2为任选被-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基取代的C1-6烷基。在一些其它实施方案中，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，每个所述基团任选被羟基取代。在一些其它实施方案中，R2为甲基或乙基，每个所述基团被羟基取代。
[0386] 在一些实施方案中，R2为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
[0387] 在其它实施方案中，R2为-O-乙酰基、-O-己酰基、-O-苯甲酰基、-O-特戊酰基、-O-咪唑酰基、-O-琥珀酰基、-O-噻唑酰基或-O-吡啶酰基，每个所述基团任选被取代。
[0388] 在一些实施方案中，R2为-O-C(O)-(咪唑-1-基)。
[0389] 在一些实施方案中，R2为-O-CH(Rm)-O-C(O)-Rn。
[0390] 在一些实施方案中，R2为-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2。
[0391] 在一些实施方案中，R2为-O-P(O)(ORn)2。
[0392] 在其它实施方案中，R2为-O-S(O2)NH2。
[0393] 在一些其它实施方案中，R2为下式1,3-二氧杂环戊烷-2-酮基团：
[0394]
[0395] 其中Rm和Rn如上所述。
[0396] 在一些实施方案中，R’2为H。
[0397] 在一些实施方案中，R2和R’2一起形成氧代。
[0398] 在一些实施方案中，R’2为H；及R2具有R构型。
[0399] 在一些实施方案中，R’2为H；及R2具有S构型。
[0400] 在一些实施方案中，R’2为H；及R2为外消旋的。
[0401] 在其它实施方案中，环A为苯基或吡啶基。
[0402] 在一些实施方案中，环A为吡啶-2-基。
[0403] 在一些实施方案中，环A为吡啶-3-基。
[0404] 在一些实施方案中，环A为吡啶-4-基。
[0405] 在其它实施方案中，R3为H或任选取代的C1-3烷基。
[0406] 在一些实施方案中，R3为H。
[0407] 在一些实施方案中，R3为CH3。
[0408] 在一些实施方案中，所述药物组合物包含上述式I化合物的碱土金属盐。在一些情况下，碱土金属为钠。在其它情况下，碱土金属为钾。
[0409] 在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物、其盐(例如钠盐或钾盐)或其共结晶及β-肾上腺素能激动剂(例如β1-肾上腺素能激动剂、β2-肾上腺素能激动剂、β3-肾上腺素能激动剂或其任意组合)。β-肾上腺素能激动剂的非限制性实例包括去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，特布他林，吡布特罗，丙卡特罗，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美特罗、福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，amibegron，索拉贝容，异丙去甲肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯呋洛尔，溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，海索那林，去甲乌药碱，乙基异丙肾上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，普瑞特罗，雷托巴胺，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，妥洛特罗，扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗或其任意组合。
[0410] 在其它实施方案中，本发明药物组合物包含共结晶和在患者中提高cAMP水平的药物(例如β-肾上腺素能激动剂或GLP1)，所述共结晶包含式I化合物或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。例如，所述组合物包含共结晶和β-肾上腺素能激动剂，所述共结晶包含式I、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IIIA、式IIIB、式IV、式IVA或式IVB化合物或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。任意磷酸二酯酶抑制剂或其组合适用于在配制本发明药物组合物中使用的共结晶，所述药物组合物还包含一或多种在患者中提高环核苷酸(例如cAMP)水平的药物(例如β-肾上腺素能激动剂)。
[0411] 在一个具体实例中，所述药物组合物包含共结晶及β-肾上腺素能激动剂，所述共结晶包含化合物 或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。
[0412] 在一个具体实例中，所述药物组合物包含共结晶及β-肾上腺素能激动剂，所述共结晶包含化合物 或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。
[0413] 本发明一个方面提供药物组合物，其包含式I、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IIIA、式IIIB、式IV、式IVA或式IVB化合物及β-肾上腺素能激动剂和至少一种额外的降体重药。其它降体重药的非限制性实例包括食欲抑制剂(例如Meridia等)、脂肪吸收抑制剂(例如Xenical等)或提高拟交感神经活性的化合物(例如麻黄碱或其各种盐)。
[0414] 另一个方面提供药物组合物，其包含共结晶及β-肾上腺素能激动剂和至少一种额外的降体重药，所述共结晶包含式I、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IIIA、式IIIB、式IV、式IVA或式IVB化合物或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。其它降体重药的非限制性实例包括食欲抑制剂(例如Meridia等)、脂肪吸收抑制剂(例如Xenical等)或提高拟交感神经活性的化合物(例如麻黄碱或其各种盐)。
[0415] III.方法
[0416] 本发明另一个方面提供在患者中治疗或预防肥胖症(例如向心性肥胖症)和/或减轻体重的方法，所述方法包括给药包含式I、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IIIA、式IIIB、式IV、式IVA或式IVB化合物的药物组合物。
[0417] 一些实施方案包括向患者给药式I化合物和在患者中提高环核苷酸水平(例如提高细胞cAMP水平)的药物的步骤。可依次给药这些组分(例如在时间上首先给药式I化合物且然后给药所述药物)或同时给药这些组分(即在基本相同的时间给药这两种组分)。
[0418] 一些实施方案包括向患者给药包含共结晶和在患者中提高环核苷酸水平的药物(例如β-肾上腺素能激动剂)的药物组合物的步骤，所述共结晶包含式I化合物或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。
[0419] 本发明另一个方面提供在患者中治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括给药包含式I、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IIIA、式IIIB、式IV、式IVA或式IVB化合物或其药用盐的药物组合物。
[0420] 一些方法包括向患者给药式I化合物和在患者中提高环核苷酸水平的药物的步骤。
[0421] 一些方法包括向患者给药包含共结晶和在患者中提高环核苷酸水平的药物(例如β-肾上腺素能激动剂)的药物组合物的步骤，所述共结晶包含式I化合物或其药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。
[0422] 在一个实施方案中，治疗或预防糖尿病的方法还包括给药共疗法，例如第三药物、限制饮食、增加患者体力活动的持续时间和/或强度或其任意组合。
[0423] 本发明另一个方面提供治疗和/或预防糖尿病的方法，所述方法包括给药包含式I、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IIIA、式IIIB、式IV、式IVA或式IVB化合物的药物组合物，其中所述化合物的纯度为约70%e.e.或更高。例如，治疗肥胖症和/或减轻患者体重的方法包括给药包含式I化合物的药物组合物，其中所述化合物的纯度为约80%e.e.或更高(例如90%e.e.或更高、95%e.e.或更高、97%e.e.或更高或99%e.e.或更高)。
[0424] 根据另一个实施方案，本发明提供治疗向心性肥胖症或减轻向心性肥胖症的严重程度的方法。
[0425] 本发明另一个方面提供在患者中治疗或预防肥胖症(例如向心性肥胖症)和/或减轻体重的方法，所述方法包括给药包含式I、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IIIA、式IIIB、式IV、式IVA或式IVB化合物的药物组合物。
[0426] 一些方法包括向患者给药式I化合物和在患者中提高环核苷酸水平(例如提高细胞cAMP水平)的药物的步骤。可依次给药这些组分(例如在时间上首先给药式I化合物且然后给药所述药物)或同时给药这些组分(即在基本相同的时间给药这两种组分)。
[0427] 一些方法包括向患者给药共结晶和在患者中提高环核苷酸水平的药物的步骤，所述共结晶包含式I化合物和磷酸二酯酶抑制剂。
[0428] 在一个实施方案中，在患者中治疗肥胖症(例如向心性肥胖症)、减轻体重或治疗糖尿病的方法还包括给药共疗法，例如第三药物(例如降体重药(例如食欲抑制剂(例如Meridia等)、脂肪吸收抑制剂(例如Xenical等)或提高拟交感神经活性的化合物(例如麻黄碱或其各种盐)))、限制饮食、增加患者体力活动的持续时间和/或强度或其任意组合。
[0429] IV.一般合成方案
[0430] 式I和式II化合物可通过已知的方法由商购或已知的原料来容易地合成。制备式I、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IIIA、式IIIB、式IV、式IVA或式IVB化合物的示例性合成路线提供在以下方案1中。
[0431] 方案1：
[0432]
[0433] 参考方案1，对原料1a进行还原，得到苯胺1b。在氢溴酸、丙烯酸酯和催化剂例如氧化亚铜存在下对苯胺1b进行重氮化，得到α-溴代酸酯1c。α-溴代酸酯1c用硫脲进行环化，得到外消旋的噻唑烷二酮1d。可使用任意合适的方法例如HPLC将式II化合物从外消旋混合物中分离出来。
[0434] 在以下方案2中，R2和R’2形成氧代或-O-Q且R3为氢。
[0435] 方案2：
[0436]
[0437] 参考方案2，在碱性条件(例如NaOH水溶液)下使原料2a与4-羟基苯甲醛反应，得到区域异构体醇2b的混合物，其通过色谱来分离。使用吡咯烷作为碱使区域异构体醇2b与噻唑烷-2,4-二酮反应，得到化合物2c。用硼氢化钠进行由钴催化的还原反应，得到化合物2d，对其进行氧化，例如在二甲基亚砜存在下用五氧化二磷对其进行氧化，得到酮2e。可选择地，其中R2为-O-Q的式I化合物可使用已知的烷基化、酰基化、磺酰化或磷酰化方法由羟基化合物2d来制备。
[0438] V.用途、制剂和给药
[0439] 如上所述，本发明提供可用于治疗肥胖症和/或降低患者体重的化合物。
[0440] 因此，本发明另一个方面提供药用组合物，其中这些组合物包含本申请描述的任意化合物且任选包含药用载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，这些组合物还任选包含一或多种额外的治疗剂。
[0441] 还应该理解的是，本发明一些化合物可按游离形式存在用于治疗，或在合适的情况下，按其药用衍生物或前药形式存在。根据本发明，药用衍生物或前药包括但不限于药用盐、酯、上述酯的盐或任意其它加合物或衍生物，其在给药于有此需要的患者后能够直接或间接地提供本申请另外描述的化合物或其代谢物或残余物。
[0442] 本申请使用的术语“药用盐”是指以下那些盐，其在可靠的医药判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等且与合理的益处/风险比例相称。“药用盐”是指本发明化合物的任意无毒的盐或本发明化合物的酯的任意无毒的盐，其在给药于接受者后能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物。
[0443] 药用 盐是本 领域 公知 的。例 如，S.M.Berge等人 在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药用盐，将其引入到本申请中作为参考。本发明化合物的药用盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药用无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸形成的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域使用的其它方法(例如离子交换)而形成的盐。其它药用盐包括已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包+
括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N(C1-4烷基)4盐。本发明还包括对本申请化合物中任意含有碱性氮的基团进行季铵化。水溶性或油溶性或水可分散或油可分散的产物可通过上述季铵化来得到。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药用盐包括(当合适时)无毒的铵、季铵和胺阳离子，其使用抗衡离子(例如卤素、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)来形成。
括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N(C1-4烷基)4盐。本发明还包括对本申请化合物中任意含有碱性氮的基团进行季铵化。水溶性或油溶性或水可分散或油可分散的产物可通过上述季铵化来得到。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药用盐包括(当合适时)无毒的铵、季铵和胺阳离子，其使用抗衡离子(例如卤素、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)来形成。
[0444] 如上所述，本发明药用组合物还包含本申请使用的药用载体、辅料或媒介物，其包括适于所需具体剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散助剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第 16 版 ,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了配制药用组合物所使用的各种载体和制备其的已知技术。
除非任意常规载体介质与本发明化合物不相容，例如产生任意不合需要的生物效应或以不利方式与药用组合物的任意其它组分进行相互作用，否则，其使用包括在本发明范围之内。
可充当药用载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换树脂，氧化铝，硬脂酸铝，磷脂酰胆碱，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸，水，盐或电解质的偏甘油酯混合物，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，羊毛脂，糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液及其它无毒的相容性润滑剂，例如月桂基磺酸钠和硬脂酸镁及着色剂，防粘剂，涂布剂，甜味剂，调味剂和芳族剂，防腐剂和抗氧化剂还可存在于组合物中(按照配方设计师的判断)。
除非任意常规载体介质与本发明化合物不相容，例如产生任意不合需要的生物效应或以不利方式与药用组合物的任意其它组分进行相互作用，否则，其使用包括在本发明范围之内。
可充当药用载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换树脂，氧化铝，硬脂酸铝，磷脂酰胆碱，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸，水，盐或电解质的偏甘油酯混合物，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，羊毛脂，糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液及其它无毒的相容性润滑剂，例如月桂基磺酸钠和硬脂酸镁及着色剂，防粘剂，涂布剂，甜味剂，调味剂和芳族剂，防腐剂和抗氧化剂还可存在于组合物中(按照配方设计师的判断)。
[0445] 按照本发明，化合物或药用组合物的“有效量”是有效治疗，预防或减轻代谢性疾病(例如肥胖症，即体重减轻)，糖尿病和/或神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，痴呆等)的严重程度的量。
[0446] 按照本发明方法，可使用有效治疗或减轻肥胖症和/或肥胖症相关疾病的严重程度的任意数量和任意给药途径来给药药物组合物。
[0447] 所需要的确切数量将根据受试者的不同而不同，取决于受试者的物种，年龄和一般条件，所给药的具体药物及其给药方式等。为了容易给药和剂量的均匀性，优选，将本发明化合物配制为剂量单位形式。本申请使用的词语“剂量单位形式”是指适于所治疗患者的药物的物理离散单位。然而，应该理解，本发明化合物和组合物的总的日用量取决于主治医师的可靠的医疗判断。对于任意具体患者或有机体来说，具体有效剂量取决于各种因素，包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄，体重，一般健康情况，性别和饮食；所使用的具体化合物的给药时间，给药途径和排出速率；治疗持续时间；在组合药物中使用的药物或与所使用的具体化合物相符的药物，和医疗领域已知的类似因素。本申请使用的术语“患者”是指动物，例如哺乳动物且更具体地是指人。
[0448] 根据所治疗感染的严重程度，可将本发明药用组合物以口服，直肠，胃肠外，脑池内，阴道内，腹膜内，局部(粉剂，软膏剂或滴剂)，经颊(口腔或鼻喷入)等方式给药人及其它动物。在一些实施方案中，为了达到目标治疗作用，可口服或胃肠外给药本发明化合物，剂量水平为每天患者体重的约0.01mg/kg至约50mg/kg，优选约1mg/kg至约25mg/kg，一天一或多次。可选择地，可口服或胃肠外给药本发明化合物，剂量水平在10mg/kg和约120mg/kg之间。
[0449] 口服给药的液体剂型包括但不限于药用乳剂，微乳剂，液剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽，落花生，玉米，胚芽，橄榄，蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂，乳化和混悬剂，甜味剂，调味剂和芳族剂。
[0450] 注射制剂(例如无菌的注射水或油混悬液)可按照已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂来配制。无菌注射制剂也可为无菌注射溶液，混悬液或乳液(在无毒的，胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中，例如在1,3-丁二醇中的溶液)。在可使用的可接受的赋形剂和溶剂之中，可使用水，林格溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。为了该目的，可使用任意柔和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，在注射制剂中使用脂肪酸，例如油酸。
[0452] 为了延长本发明化合物的效果，减慢皮下或肌内注射化合物的吸收常常是合乎需要的。这可通过使用瘦水溶解性的晶体或非晶形物质来实现。化合物的吸收速率取决于其溶解速度，也可取决于晶体大小和结晶形式。可选择地，胃肠外给药的化合物形式的延迟吸收可通过将化合物溶解在油赋形剂中来实现。在可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中，通过形成化合物的微囊密封的基质来制备注射长效形式。根据化合物与聚合物的比例和所使用具体聚合物的性质，可控制化合物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效注射制剂也可通过将化合物收集在脂质体或微乳剂(其与身体组织相容)中来制备。
[0453] 直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可如下制备：将本发明化合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体混合，例如可可脂，聚乙二醇或栓剂石蜡，其在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此可在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。
[0454] 口服固体剂型包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性药用赋形剂或载体(例如枸橼酸钠或磷酸氢钙)和/或下列混合：a)填料或膨胀剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸，b)结合剂，例如羧甲基纤维素，海藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂，例如丙三醇，d)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，一些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡烃，f)吸收促进剂，例如季胺化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基磺酸钠和其混合物。在胶囊剂，片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
[0455] 类似类型的固体组合物也可在软和硬填充的胶囊(使用乳糖及高分子量聚乙二醇等)中用作填料。片剂，糖锭，胶囊剂，丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳制备，例如肠溶衣及药物配制领域中公知的其它包衣。它们可任选包含遮光剂且还可为仅(或优先)在肠道或肠道的某一部分中任选以延迟方式释放活性组分的组合物。可使用的嵌入式组合物的实例包括聚合物和蜡。类似类型的固体组合物也可在软和硬填充的胶囊(使用乳糖及高分子量聚乙二醇等)中用作填料。
[0456] 活性化合物还可为具有一或多种上述赋形剂的微囊密封形式。片剂，糖锭，胶囊剂，丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳制备，例如肠溶衣，控制释放包衣及药物配制领域中公知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖，乳糖或淀粉混合。按照正常的实际应用，这种剂型还可包含不同于惰性稀释剂的其它物质，例如制片润滑剂及其它制片辅料，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂，片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。它们可任选包含遮光剂且还可为仅(或优先)在肠道或肠道的某一部分中任选以延迟方式释放活性组分的组合物。可使用的嵌入式组合物的实例包括聚合物和蜡。
[0457] 本发明化合物的表面或透皮给药物型包括软膏剂，糊剂，乳膏剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，液剂，喷雾剂，吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与药用载体和任意需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂，滴耳剂和滴眼剂也包括在本发明范围之内。另外，本发明包括使用透皮贴片，其具有给身体提供控制递送的化合物的额外益处。通过在正常介质中溶解或分配化合物来制备这种剂型。还可使用吸收增强剂，以便提高化合物穿过皮肤的流量。通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可控制速率。
[0458] 如上面通常所描述的那样，本发明化合物用于治疗代谢性疾病。
[0459] 可按照本领域和本申请提供的实施例中一般描述的方法，试验本发明使用的化合物在治疗肥胖症和/或体重降低中的活性，更重要的是，降低的PPARγ活性。
[0460] 还应该理解，本发明化合物和药用组合物可在组合疗法中使用，也就是说，化合物和药用组合物可与一或多种其它所需要的疗法或医疗过程同时给药，在其之前或在其之后给药。用于组合方案的疗法(治疗或过程)的具体组合将考虑目标疗法和/或过程的相容性及所要达到的目标治疗作用。可理解，所使用的疗法对于相同障碍可达到目标效果(例如本发明化合物可与另一种治疗相同障碍所使用的药物同时给药)，或它们可达到不同效果(例如控制任意副作用)。本申请使用的“其它治疗剂”(其通常用于治疗预防具体疾病或障碍)被称为“适于所治疗的疾病或障碍的治疗剂”。
[0461] 存在于本发明组合物中的其它治疗剂的量不超过通常在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中所给药的量。优选，相对于其它治疗剂在包含其作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量，在本发明公开的组合物中其它治疗剂的量在约50%至100%的范围。
[0462] 也可将本发明化合物或其药用组合物结合进用于涂渍植入性医疗器材的组合物中，例如假臂，人工瓣膜，血管移植，支架和导管。因此，在另一个方面，本发明包括用于涂渍植入性器材的组合物，其包含上面和本申请的大类和子类中一般所描述的本发明化合物和适于涂渍所述植入性器材的载体。在另一个方面，本发明包括涂有组合物的植入性器材，该组合物包含上面和本申请的大类和子类中一般所描述的本发明化合物和适于涂渍所述植入性器材的载体。合适的涂层和涂渍的植入性器材的一般制备法描述在美国专利6,099,562，5,886,026和5,304,121中，以引证的方式结合其每一个。涂层典型地是生物相容的聚合物质，例如水凝胶聚合物，聚甲基二硅氧烷，聚己酸内酯，聚乙二醇，聚孔酸，乙烯-乙酸乙烯共聚物和其混合物。涂层可还任选被氟硅酮，聚糖，聚乙二醇，磷脂或其组合物的合适外涂层所覆盖，以便提供组合物的控制释放特征。
[0463] 本发明另一个方面涉及治疗生物样品或患者的代谢性疾病(例如体外或体内)，所述方法包括向患者给药包含式I、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IIIA、式IIIB、式IV、式IVA或式IVB化合物的药物组合物或使所述生物样品与所述药物组合物接触。本申请使用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其萃取物；从哺乳动物或其萃取物中得到的活检物质；血液，唾液，尿，排泄物，精液，泪水或其它体液或其萃取物。
[0464] 为了可更充分地理解本申请描述的本发明，列出下列实施例。应该理解，这些实施例仅具有说明的目的，不应该将其看作是以任意方式来限制本发明。
[0465] VI.实施例
[0466] 实施例1：5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
[0467]
[0468] 步骤1：4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯甲醛的制备
[0469] 向2-(4-氟苯基)环氧乙烷(6.50g，54.0mmol)中加入甲苯(85mL)、4-羟基苯甲醛(9.89g，81.0mmol)、PEG4000(聚乙二醇，1.15g)和1M NaOH(85mL)且将搅拌的混合物在78℃加热过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc萃取且有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。所得到的黄色油状物用中等硅胶柱进行色谱分离(用0-10%EtOAc/DCM洗脱)。将主要含有较高Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到1.85g(14%)标题化合物，其为黄色油状物。将主要含有较低Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到0.64g区域异构体，其为无色粘性油状物。将混合的馏分合并且再次进行色谱分离(用30%EtOAc/己烷洗脱)。将含有较高Rf物质的馏份合并且真空蒸发，又得到2.64g(20%)标题化合物，其为无色油状物。将含有较低Rf物质的馏份合并且真空蒸发，又得到1.82g区域异构体，其为无色粘性油状物。
[0470] 步骤2：5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)亚苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备[0471] 向4-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙氧基]苯甲醛(2.63g，10.8mmol)在绝 对EtOH(75mL)中的搅拌溶液中加入噻唑烷-2,4-二酮(1.27g，10.8mmol)和哌啶(0.54mL，
5.4mmol)且将所得到的溶液加热至回流。将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温。没有形成析出物。反应混合物的pH为约5。加入乙酸(20滴)且将反应混合物真空蒸发。将物质吸附到硅胶上且进行色谱分离(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到3.18g(86%)标题化合物，其为浅黄色固体。C18H15NO4S的MS(ESI-)-
m/z340.1(M-H)。
5.4mmol)且将所得到的溶液加热至回流。将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温。没有形成析出物。反应混合物的pH为约5。加入乙酸(20滴)且将反应混合物真空蒸发。将物质吸附到硅胶上且进行色谱分离(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到3.18g(86%)标题化合物，其为浅黄色固体。C18H15NO4S的MS(ESI-)-
m/z340.1(M-H)。
[0472] 步骤3：5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备[0473] 向5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)亚苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.50g，4.39mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入水(20mL)、1M NaOH(3mL)、二氯化钴(II)六水合物(0.60mg，0.003mmol)和丁二酮肟(15mg，0.13mmol)。加入硼氢化钠(240mg，6.33mmol)在0.2M NaOH(3.6mL)中的溶液。反应混合物立即变黑，但很快呈现澄清黄色外观。滴加乙酸直到溶液变黑(3滴)。约一小时后，反应混合物变浅。再加入NaBH4、CoCl2和HOAc，形成深蓝紫色。当褪色时，再加入NaBH4。当HPLC分析表明反应完成时，将其在水和EtOAc之间分配且有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。对所得到的泡沫状固体进行色谱分离(用50%EtOAc/己烷洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到1.15g(76%)-
标题化合物，其为白色固体。C18H17NO4S的MS(ESI-)m/z 342.1(M-H)。
标题化合物，其为白色固体。C18H17NO4S的MS(ESI-)m/z 342.1(M-H)。
[0474] 步骤4：5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备[0475] 向5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.00g，2.91mmol)在DCM(35mL)中的搅拌溶液中加入DMSO(2mL)且将溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.83g，2.91mmol)，然后加入三乙胺(1.8mL，13.1mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温。2小时后，将反应混合物在DCM和水之间分配且有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。所得到的黄色油状物用硅胶进行色谱分离(用25-35%EtOAc/己烷洗脱)。
将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到0.40g(40%)标题化合物，其为白色固体。用乙醚-
研磨，得到245mg纯产物。C18H15NO4S的MS(ESI-)m/z 340.1(M-H)。
将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到0.40g(40%)标题化合物，其为白色固体。用乙醚-
研磨，得到245mg纯产物。C18H15NO4S的MS(ESI-)m/z 340.1(M-H)。
[0476] 实施例2：5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0477]
[0478] 步骤1：4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛的制备
[0479] 向2-(4-氟苯基)环氧乙烷(5.60g，40.0mmol)在甲苯(65mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.40g，61.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)且将反应混合物在78℃加热过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc(2×150mL)萃取且合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。所得到的浅棕色油状物用硅胶进行色谱分离(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。将含有较高Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到2.38g产物的区域异构体，其为白色固体。将含有较低Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到
1.54g(22%)标题化合物，其为无色粘性油状物。
1.54g(22%)标题化合物，其为无色粘性油状物。
[0480] 步骤2：5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0481] 向上述醛(2.36g，10.8mmol)在绝对EtOH(75mL)中的搅拌溶液中加入噻唑烷-2,4-二酮(1.06g，9.07mmol)和哌啶(0.45mL，4.50mmol)且将所得到的溶液加热至回流。回流过夜后，将反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发。将残余物吸附到硅胶上且进行色谱分离(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到-0.88g(27%)标题化合物，其为黄色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.1(M-H)。
[0482] 步骤3：5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0483] 向5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.87g，2.40mmol)在THF/水(1:1，20mL)中的搅拌混合物中先后加入1MNaOH(2mL)、二氯化钴(II)六水合物(0.30g，0.001mmol)、丁二酮肟(8.4mg，0.073mmol)和硼氢化钠(0.13g，3.53mmol)。反应混合物变为深蓝/紫色。短时间后，黑色开始褪去且滴加HOAc，再次形成较黑的颜色。当褪色且HOAc的加入不能使颜色恢复时，加入NaBH4，再次形成较黑的颜色。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。对所得到的浅棕色油状物进行色谱分离(用35%EtOAc/己烷洗脱)。将含有化合物的馏份合并且真空蒸发，得到0.77g(88%)浅黄色固体。将黄色固体溶于THF(8mL)和水(8mL)中且所得到的溶液用CoCl2(小晶体)和2,2’-联吡啶(5mg)处理。最后分小份加入NaBH4直到深蓝色持久。将反应混合物在EtOAc和水之间分配且水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。
所得到的浅色油状物用小硅胶柱进行色谱分离(用25-35%EtOAc/己烷洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到527mg(60%)标题化合物，其为白色固体。
-
所得到的浅色油状物用小硅胶柱进行色谱分离(用25-35%EtOAc/己烷洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到527mg(60%)标题化合物，其为白色固体。
-
[0484] C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)。
[0485] 步骤4：5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0486] 向5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.52g，1.40mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)且将溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.41g，1.44mmol)，然后加入三乙胺(0.90mL，6.48mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，然后搅拌5小时。将反应混合物在DCM和水之间分配且水相用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。所得到的白色固体用小硅胶柱进行色谱分离(用10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到0.25g(48%)标+
题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI+)m/z359.9(M+H)。C18H14FNO4S的MS(ESI-)-
m/z 358.0(M-H)。
题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI+)m/z359.9(M+H)。C18H14FNO4S的MS(ESI-)-
m/z 358.0(M-H)。
[0487] 实施例3：5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0488]
[0489] 步骤1：2-(2-氟苯基)环氧乙烷的制备
[0490] 在0℃向邻氟苯乙烯(5.0g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)在二噁烷(33mL)和水(78mL)中的溶液中分三份加入N-溴琥珀酰亚胺(8.02g，45.0mol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。分份加入碳酸钠(8.68g，81.9mmol)，然后加入1M NaOH(约10mL)且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配且水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发，得到5.31g(94%)标题化合物，其为浅色油状物，所述油状物不经进一步纯化即使用。C8H7FO的MS(ESI+)m/z +
138.1(M+H)。
138.1(M+H)。
[0491] 步骤2：4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛的制备
[0492] 向2-(2-氟苯基)环氧乙烷(5.30g，38.4mmol)在甲苯(65mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.0g，58.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)且将搅拌的混合物在78℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。将所得到的浅棕色油状物吸附到硅胶上且进行色谱分离(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)，得到2个主要斑点。将含有较高Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到1.10g(11%)标题化合物，其为无色油状物。将含有较低Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到0.67g(7%)区域异构体，其为无色油状物。
[0493] 步骤3：5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0494] 向上述醛(2.36g，10.8mmol)在绝对EtOH(40mL)中的搅拌溶液中加入噻唑烷-2,4-二酮(0.495g，4.23mmol)和哌啶(0.21mL，2.10mmol)且将所得到的溶液加热至回流。回流过夜后，将反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc中且该溶液用稀HOAc水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。所得到的黄色固体用DCM和丙酮洗涤且将滤液真空蒸发。将该物质吸附到硅胶上且进行色谱分离(使用10-25%EtOAc/DCM)。将含有化合物的馏份合并且真空蒸发，得到0.51g标题化合物，其为黄-
色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)。
色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)。
[0495] 步骤4：5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0496] 向5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.52g，1.40mmol)在THF/水(1∶1，16mL)中的搅拌混合物中先后加入1MNaOH(2mL)、二氯化钴(II)六水合物(0.2mg，0.0009mmol)、2,2’-联吡啶(50.8mg，0.33mmol)和硼氢化钠(0.11g，2.90mmol)。反应混合物变为深蓝/紫色。短时间后，黑色开始褪去且滴加HOAc，再次形成较黑的颜色。当褪色且HOAc的加入不能使颜色恢复时，加入NaBH4，再次形成较黑的颜色。分小份滴加NaBH4和HOAc直到深蓝色持久。将该操作重复几次后，尽管深蓝色被浅棕色溶液所代替，但HPLC表明反应完成。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。对所得到的浅棕色油状物进行色谱分离(用35%EtOAc/己烷洗脱)。将含有化合物的馏份合并且真空蒸发，得到0.32g标题化合物，其-
为白色固体。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)。
为白色固体。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)。
[0497] 步骤5：5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0498] 向5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.29g，0.80mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)且将溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.23g，0.80mmol)，然后加入三乙胺(0.50mL，3.6mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温。3小时后，加入水且分离各相。将水相的pH调节至约7且水相用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。所得到的白色固体用小硅胶柱进行色谱分离(用10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到0.19g(66%)-
标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z358.0(M-H)。
标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z358.0(M-H)。
[0499] 实施例4：5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0500]
[0501] 步骤1：2-(3-氟苯基)环氧乙烷的制备
[0502] 在0℃向间氟苯乙烯(5.00g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)在二噁烷(33mL)和水(78mL)中的溶液中分三份加入N-溴琥珀酰亚胺(8.02g，45.0mmol)。将反应混合物温热至室温。4小时后，加入2N NaOH(60mL)且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配且水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发，得到6.30g标题化合物，其为浅色油状物，所述油状物不经进一步纯化即使用。
[0503] 步骤2：4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛的制备
[0504] 向2-(3-氟苯基)环氧乙烷(5.60g，40.5mmol)在甲苯(65mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.40g，61.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)且将搅拌的混合物在78℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。对所得到的浅棕色油状物进行色谱分离(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)，得到2个主要斑点。将含有较高Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到1.78g(17%)标题化合物，其为白色固体。将含有较低Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到0.90g(9%)区域异构体，其为接近无色的油状物。
[0505] 步骤3：5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0506] 向上述醛(2.36g，10.8mmol)在绝对EtOH(40mL)中的搅拌溶液中加入噻唑烷-2,4-二酮(0.90g，7.69mmol)和哌啶(0.76mL，7.7mmol)且将所得到的溶液加热至回流。6小时后，将反应混合物冷却至室温。真空蒸发混合物且将残余物溶于EtOAc中。该溶液用稀HOAc水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。将所得到的黄色固体溶于MeOH/DCM中，吸附到硅胶上且进行色谱分离(用30%EtOAc/DCM洗脱)。将含有化合物的馏份合并且真空蒸发，得到2.17g(86%)标题化合物，其为黄色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)-m/z 358.1(M-H)。
[0507] 步骤4：5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0508] 将5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.00g，2.78mmol)混悬在THF(15mL)和水(10mL)中。向该溶液中加入二氯化钴的小晶体，然后加入2,2’-联吡啶(98mg，0.63mmol)。分份加入NaBH4直到蓝色持久。颜色逐渐褪去且通过加入少量硼氢化物和HOAc使颜色反复地再次形成。当HPLC分析显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc直到水相的pH为约6。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。残余物用小硅胶柱进行色谱分离(用20%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到0.72g(72%)标题化合物，其为白色固体。该物质用小硅胶柱再次进行色谱分离(用10-20%EtOAc/DCM洗-脱)。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z360.1(M-H)。
[0509] 步骤5：5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0510] 向5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.62g，1.70mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)且将溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.49g，1.72mmol)，然后加入三乙胺(1.1mL，7.72mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温。2小时后，HPLC表明反应完成。加入水且分离各相。用2M NaOH将水相的pH调节至约7，然后水相用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。
所得到的白色固体用小硅胶柱进行色谱分离(用10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到0.25g(40%)标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z -
358.0(M-H)。
所得到的白色固体用小硅胶柱进行色谱分离(用10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到0.25g(40%)标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z -
358.0(M-H)。
[0511] 实施例5：5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0512]
[0513] 步骤1：2-(3-甲氧基苯基)环氧乙烷
[0514] 在0℃向3-乙烯基苯甲醚(5.0g，37.0mmol)和乙酸(2.1mL，37.0mmol)在二噁烷(33mL)和水(78mL)中的溶液中分三份加入N-溴琥珀酰亚胺(7.30g，41.0mmol)。将反应混合物温热至室温，然后加入2M NaOH(50mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物在水和EtOAc之间分配且水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发，得到5.60g(100%)标题化合物，其为浅色油状物。
[0515] 步骤2：4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛
[0516] 向2-(3-甲氧基苯基)环氧乙烷(5.60g，37.0mmol)在甲苯(65mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(6.80g，5.60mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)且将搅拌的混合物在78℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。对所得到的浅棕色油状物进行色谱分离(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。将含有较高Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到
1.86g(18%)标题化合物，其为澄清无色油状物。将含有较低Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到0.90g(9%)区域异构体，其为接近无色的油状物。
1.86g(18%)标题化合物，其为澄清无色油状物。将含有较低Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到0.90g(9%)区域异构体，其为接近无色的油状物。
[0517] 步骤3：5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
[0518] 向4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛(1.76g，6.46mmol)在绝对EtOH(50mL)中的搅拌溶液中加入噻唑烷-2,4-二酮(0.83g，7.11mmol)和哌啶(0.70mL，7.11mmol)且将所得到的溶液加热至回流。将反应混合物回流过夜，然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc中且该溶液用水(用HOAc将pH调节至约5-6)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并吸附到硅胶上。用20-30%EtOAc/DCM进行色谱分离后，将含有化合物的馏份合并且真空蒸发，得到1.38g(58%)标题化合物，其为黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/-
z370.1(M-H)。
z370.1(M-H)。
[0519] 步骤4：5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
[0520] 将5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.15g，3.10mmol)溶于THF(15mL)中。加入水(15mL)和足够的THF，得到澄清溶液。加入二氯化钴的小晶体，然后加入2,2’-联吡啶(109mg，0.70mmol)。分份加入NaBH4直到蓝色持久。颜色逐渐褪去，但通过加入少量硼氢化物和HOAc使颜色反复地再次形成。当HPLC显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc直到水相的pH为约6，然后水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。残余物用小硅胶柱进行色谱分离(用20%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸-发，得到0.82g(74%)标题化合物，其为白色固体。C19H19NO5S的MS(ESI-)m/z 372.0(M-H)。
[0521] 步骤5：5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0522] 向5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.62g，1.7mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)且将溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.52g，1.8mmol)，然后加入三乙胺(1.2mL，8.3mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温。2小时后，加入水且分离各相。用2M NaOH将水相的pH调节至约7。水相用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。所得到的白色固体用小硅胶柱进行色谱分离(用10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸+
发，得到0.33g(54%)标题化合物，其为白色固体。C19H17NO5S的MS(ESI+)m/z 372.0(M+H)。
-
C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)。
发，得到0.33g(54%)标题化合物，其为白色固体。C19H17NO5S的MS(ESI+)m/z 372.0(M+H)。
-
C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)。
[0523] 实施例6：5-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0524]
[0525] 步骤1：2-(2-甲氧基苯基)环氧乙烷的制备
[0526] 在0℃向2-乙烯基苯甲醚(5.0g，0.037mol)和乙酸(2.1mL，37mmol)在二噁烷(33mL)和水(78mL)中的溶液中分三份加入N-溴琥珀酰亚胺(7.30g，40.1mmol)。将反应混合物温热至室温且在1小时后加入2M NaOH(50mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配且水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发，得到7.56g浅色油状物。将其溶于二噁烷中，加入2N NaOH且将反应混合物在室温搅拌过夜。重复进行水溶液后处理，得到5.60g标题化合物，其为接近无色的油状物。
[0527] 步骤2：4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛的制备
[0528] 向2-(2-甲氧基苯基)环氧乙烷(5.60g，37.3mmol)在甲苯(65mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(6.80g，56.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)且将搅拌的混合物在78℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。将所得到的轻质油状物吸附到硅胶上且进行色谱分离(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)，得到2个主要斑点。将含有较高Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到1.71g(17%)区域异构体，其为棕色油状物。将含有较低Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到2.05g(20%)标题化合物，其为黄色固体。
[0529] 步骤3：(5Z)-5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0530] 向4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛(1.71g，6.28mmol)在绝对EtOH(50mL)中的搅拌溶液中加入噻唑烷-2,4-二酮(0.81g，6.91mmol)和哌啶(0.68mL，6.9mmol)且将所得到的溶液加热至回流。将反应混合物回流过夜，然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc中且该溶液用HOAc水溶液(pH 5-6)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。将残余物吸附到硅胶上且用硅胶进行色谱分离(用20-40%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到1.87g(80%)标题化合物，其为浅黄色固体。C19H17NO5S-
的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)。
的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)。
[0531] 步骤4：5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
[0532] 将(5Z)-5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.00g，2.69mmol)溶于THF(20mL)中。加入水(20mL)，然后加入足够的THF，得到澄清溶液。加入二氯化钴的小晶体，然后加入2,2’-联吡啶(95mg，0.61mmol)。将反应混合物冷却至0℃。分份加入NaBH4直到蓝色持久。颜色逐渐褪去且通过加入少量硼氢化物和HOAc使颜色反复地再次形成。当HPLC显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc直到水相的pH为约6且水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。残余物用小硅胶柱进行色谱分离(用20%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到0.63g(63%)标题化合物，其为白色固体。
-
C19H19NO5S的MS(ESI-)m/z 372.1(M-H)。
-
C19H19NO5S的MS(ESI-)m/z 372.1(M-H)。
[0533] 步骤5：5-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0534] 在0℃向五氧化二磷(0.30g，1.10mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中加入5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.20g，
0.54mmol)的DCM(8mL)溶液，然后加入二甲基亚砜(0.20mL，2.80mmol)。搅拌15分钟后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol)。45分钟后，将反应混合物倒入冷的饱和NaHCO3中并用EtOAc(×2)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。残余物用小硅胶柱进行色谱分离(用0-10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸-
发，得到175mg(88%)标题化合物，其为浅黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z370.1(M-H)。
0.54mmol)的DCM(8mL)溶液，然后加入二甲基亚砜(0.20mL，2.80mmol)。搅拌15分钟后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol)。45分钟后，将反应混合物倒入冷的饱和NaHCO3中并用EtOAc(×2)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。残余物用小硅胶柱进行色谱分离(用0-10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸-
发，得到175mg(88%)标题化合物，其为浅黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z370.1(M-H)。
[0535] 实施例7：5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0536]
[0537] 步骤1：2-(3-氯苯基)环氧乙烷
[0538] 在0℃向间氯苯乙烯(5.70g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)在二噁烷(33mL)和水(78mL)中的溶液中分三份加入N-溴琥珀酰亚胺(8.02g，45.0mmol)。将反应混合物温热至室温。4小时后，加入2N NaOH(60mL)且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配且水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发，得到6.20g浅色油状物，所述油状物不经进一步纯化即使用。
[0539] 步骤2：4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛
[0540] 向2-(3-氯苯基)环氧乙烷(6.20g，40.0mmol)在甲苯(65mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.30g，60.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)且将搅拌的混合物在78℃加热三小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。将所得到的浅棕色油状物吸附到硅胶上且进行色谱分离(用25-40%EtOAc/己烷洗脱)。有2个主要斑点。将含有较高Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到1.08g(10%)所需产物，其为无色油状物。将含有较低Rf斑点的馏份合并且真空蒸发，得到0.95g(8%)区域异构体，其为无色油状物。还回收了一些起始环氧化物(2.85g)。
[0541] 步骤3：5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮[0542] 向4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛(1.08g，3.90mmol)在绝对EtOH(50mL)中的搅拌溶液中加入噻唑烷-2,4-二酮(0.50g，4.29mmol)和哌啶(0.42mL，
4.3mmol)且将所得到的溶液加热至回流，然后在室温搅拌过夜。真空蒸发反应混合物且将残余物溶于EtOAc中。该溶液用HOAc水溶液(pH5-6)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。将残余物吸附到硅胶上且进行色谱分离(用10-20%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到1.31g(89%)产物，其为浅黄色固体。C18H14ClNO4S的MS(ESI+)+ -
m/z 375.0(M+H)。C18H14ClNO4S的MS(ESI-)m/z 374.1(M-H)。
4.3mmol)且将所得到的溶液加热至回流，然后在室温搅拌过夜。真空蒸发反应混合物且将残余物溶于EtOAc中。该溶液用HOAc水溶液(pH5-6)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。将残余物吸附到硅胶上且进行色谱分离(用10-20%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到1.31g(89%)产物，其为浅黄色固体。C18H14ClNO4S的MS(ESI+)+ -
m/z 375.0(M+H)。C18H14ClNO4S的MS(ESI-)m/z 374.1(M-H)。
[0543] 步骤4：5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮[0544] 将5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.74g，2.00mmol)溶于THF(20mL)中。加入水(20mL)，然后再加入THF直到所有固体溶解。加入二氯化钴的小晶体，然后加入2,2’-联吡啶(69mg，0.44mmol)。将反应混合物冷却至0℃。分份加入NaBH4直到蓝色持久。颜色逐渐褪去且通过加入少量硼氢化物和HOAc使颜色反复地再次形成。当HPLC显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc直到水相的pH为约6，然后水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。残余物用小硅胶柱进行色谱分离(用0-10%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，得到0.44g(59%)粘性黄色固体。C18H16ClNO4S的-
MS(ESI-)m/z 376.1(M-H)。
MS(ESI-)m/z 376.1(M-H)。
[0545] 步骤5：5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0546] 在0℃向五氧化二磷(0.38g，1.30mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中加入5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.25g，0.66mmol)的DCM(8mL)溶液，然后加入二甲基亚砜(0.23mL，3.30mL)。搅拌15分钟后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.00mmol)。45分钟后，将反应混合物倒入冷的饱和NaHCO3中且混合物用EtOAc(×2)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空蒸发。残余物用小硅胶柱进行色谱分离(用0-15%EtOAc/DCM洗脱)。将含有产物的馏份合并且真空蒸发，-
得到117mg(47%)白色固体。C18H14ClNO4S的MS(ESI-)m/z 374.1(M-H)。
得到117mg(47%)白色固体。C18H14ClNO4S的MS(ESI-)m/z 374.1(M-H)。
[0547] 实施例8：5-{4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0548] 标题化合物可如实施例7中所述那样使用合适的原料例如2-(2-氯苯基)环氧乙烷来制备。
[0549] 实施例9：5-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0550] 标题化合物可如实施例5和6中所述那样使用合适的原料例如2-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷来制备。C19H17NO5S的MS(ESI-)370.2m/z(M-1)。
[0551] 代表性化合物的物理数据
[0552] 1H-NMR数据(400MHz)
[0553]
[0554] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.00(s,1H),7.50(s,1H),7.42-7.32(m,3H),7.13(d,J=8.5Hz,2H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),5.77(d,J=5.0Hz,1H),4.92(d,J=6.2Hz,1H),4.86(dd,J=8.9,4.3Hz,1H),4.00(m,2H),3.29(dd,J=14.3,4.3Hz,1H),3.05(dd,J=14.2,9.0Hz,1H)。
[0555]1
[0556] H-NMR(DMSO-d6)δ:12.52(s,1H),7.75(s,1H),7.54(m,3H),7.44-7.33(m,3H),7.11(d,J=8.91Hz,2H),5.84(d,J=4.77Hz,1H),4.97(m,1H),4.12(m,2H)。
[0557]1
[0558] H-NMR(CDCl3)δ:8.32(brs,1H),7.50(d,J=8.50Hz,2H),7.26(m,2H),7.17(m,2H),6.88(m,2H),5.15(dd,J=8.71,3.11Hz,1H),4.51(dd,J=9.23,4.04Hz,1H),4.09(dd,J=
9.64,3.21Hz,1H),3.45(dd,J=14.1,3.94Hz,1H),3.13(dd,J=14.2,9.23Hz,1H),2.87(brs,
1H)。
9.64,3.21Hz,1H),3.45(dd,J=14.1,3.94Hz,1H),3.13(dd,J=14.2,9.23Hz,1H),2.87(brs,
1H)。
[0559]
[0560] 1H-NMR(CDCl3)δ:8.35(brs,1H),7.23(t,J=8.09,1H),7.07(d,J=8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.81(m,3H),5.03(dd,J=8.60,2.80Hz,1H),4.42(dd,J=9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,
1H),3.93(t,J=9.23Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J=14.20,3.84Hz,1H),3.04(dd,J=14.10,
9.33Hz,1H),2.75(brs,1H)。
1H),3.93(t,J=9.23Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J=14.20,3.84Hz,1H),3.04(dd,J=14.10,
9.33Hz,1H),2.75(brs,1H)。
[0561]
[0562] 1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(brs,1H),7.23(t,J=7.98Hz,1H),7.07(d,J=8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.82-6.78(m,3H),5.03(dd,J=8.71,2.90Hz,1H),4.41(dd,J=9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J=9.12Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J=14.10,3.94Hz,1H),3.03(dd,J=14.31,9.33Hz,1H),2.77(brs,1H)。
[0563]
[0564] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.03(brs,1H),7.62(d,J=7.67Hz,1H),7.49(m,2H),7.27(dd,J=8.19,2.38Hz,1H),7.16(d,J=8.50Hz,2H),6.91(d,J=8.50Hz,2H),5.55(s,2H),4.88(dd,J=9.12,4.35Hz,1H),3.84(s,3H),3.33-3.29(m,1H),3.05(dd,J=14.31,9.12Hz,1H)。
[0565]
[0566] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.02(brs,1H),8.05(t,J=1.66Hz,1H),7.96(d,J=7.88Hz,1H),7.77(m,1H),7.61(t,J=7.88Hz,1H),7.16(d,J=8.71Hz,2H),6.93(d,J=8.71Hz,2H),5.
57(s,2H),4.88(dd,J=9.12,4.35Hz,1H),3.31(m,1H),3.06(dd,J=14.20,9.23Hz,1H)。
57(s,2H),4.88(dd,J=9.12,4.35Hz,1H),3.31(m,1H),3.06(dd,J=14.20,9.23Hz,1H)。
[0567]1
[0568] H-NMR(DMSO-d6)δ:12.02(brs,1H),7.83(m,2H),7.59(m,2H),7.16(d,J=8.71Hz,2H),6.93(d,J=8.71,2H),5.56(s,2H),4.88(dd,J=9.12,4.35Hz,1H),3.33-3.29(m,1H),3.
06(dd,J=14.10,9.12Hz,1H)。
06(dd,J=14.10,9.12Hz,1H)。
[0569]
[0570] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.02(s,1H),8.03(d,J=8.71Hz,2H),7.65(d,J=8.50Hz,2H),7.15(d,J=8.50Hz,2H),6.92(d,J=8.71Hz,2H),5.54(s,2H),4.88(dd,J=9.12,4.35Hz,1H),
3.33-3.29(m,1H),3.05(dd,J=14.10,9.12Hz,1H)。
3.33-3.29(m,1H),3.05(dd,J=14.10,9.12Hz,1H)。
[0571]
[0572] 1H-NMR(CDCl3)δ:8.08(m,3H),7.34(d,J=8.09Hz,2H),7.17(d,J=8.71Hz,2H),6.90(d,J=8.71Hz,2H),5.23(s,2H),4.51(dd,J=9.43,3.84Hz,1H),3.46(dd,J=14.10,3.94Hz,
1H),3.13(dd,14.20,9.43Hz,1H),1.60(brs,1H)。
1H),3.13(dd,14.20,9.43Hz,1H),1.60(brs,1H)。
[0573]1
[0574] H-NMR(DMSO-d6)δ:12.20(s,1H),8.30(m,2H),8.07(d,J=7.88Hz,1H),7.82(t,J=7.88Hz,1H),7.16(d,J=8.71Hz,2H),6.95(d,J=8.71Hz,2H),5.64(s,2H),4.88(dd,J=9.33,
4.35Hz,1H),3.34-3.29(m,1H),3.06(dd,J=14.10,9.12Hz,1H)。
4.35Hz,1H),3.34-3.29(m,1H),3.06(dd,J=14.10,9.12Hz,1H)。
[0575]1
[0576] H-NMR(CDCl3)δ:8.42(brs,1H),7.38(m,5H),7.15(d,J=8.50Hz,2H),6.88(d,J=8.50Hz,2H),5.14(dd,J=8.81,3.01Hz,1H),4.50(dd,J=9.33,3.94Hz,1H),4.11(m,1H),4.01(t,J=9.23Hz,1H),3.45(dd,J=14.20,3.84Hz,1H),3.12(dd,J=14.20,9.43Hz,1H),2.84(brs,1H)。
[0577]
[0578] 1H-NMR(CDCl3)δ:8.35(brs,1H),7.23(t,J=8.09,1H),7.07(d,J=8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.81(m,3H),5.03(dd,J=8.60,2.80Hz,1H),4.42(dd,J=9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,
1H),3.93(t,J=9.23Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J=14.20,3.84Hz,1H),3.04(dd,J=14.10,
9.33Hz,1H),2.75(brs,1H)。
1H),3.93(t,J=9.23Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J=14.20,3.84Hz,1H),3.04(dd,J=14.10,
9.33Hz,1H),2.75(brs,1H)。
[0579]
[0580] 1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(brs,1H),7.23(t,J=7.98Hz,1H),7.07(d,J=8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.82-6.78(m,3H),5.03(dd,J=8.71,2.90Hz,1H),4.41(dd,J=9.33,3.94Hz,1H),
4.02(m,1H),3.93(t,J=9.12Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J=14.10,3.94Hz,1H),3.03(dd,J=14.31,9.33Hz,1H),2.77(brs,1H)。
4.02(m,1H),3.93(t,J=9.12Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J=14.10,3.94Hz,1H),3.03(dd,J=14.31,9.33Hz,1H),2.77(brs,1H)。
[0581]
[0582] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.03(brs,1H),8.02(m,2H),7.69(t,J=7.36Hz,1H),7.57(t,J=7.67Hz,2H),7.15(d,J=8.50Hz,2H),6.91(d,J=8.50Hz,2H),5.56(s,2H),4.88(dd,J=9.23,4.25Hz,1H),3.31(m,2H),3.05(dd,J=14.02,9.23Hz,1H)。
[0583]
[0584] 1H-NMR(CDCl3):δ=8.57(brs,1H),7.28(m,1H),7.16(m,1H),6.99(m,2H),6.87(m,3H),6.12(dd,J=7.8,3.6Hz,1H),4.49(dd,J=9.3,3.9Hz,1H),4.25(m,1H),4.13(dd,J=10.
5,3.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.10(dd,J=14.0,9.6Hz,1H),2.14(s,3H)。
5,3.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.10(dd,J=14.0,9.6Hz,1H),2.14(s,3H)。
[0585]
[0586] 1H-NMR(CDCl3):δ=8.31(brs,1H),7.29(m,1H),7.17(m,1H),6.99(m,2H),6.88(m,3H),6.12(dd,J=7.8,3.4Hz,1H),4.50(dd,J=9.4,3.8Hz,1H),4.25(m,1H),4.13(dd,J=10.
4,3.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.11(dd,J=14.1,9.3Hz,1H),2.14(s,3H)。
4,3.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.11(dd,J=14.1,9.3Hz,1H),2.14(s,3H)。
[0587]1
[0588] H-NMR(CDCl3):δ=8.65(m,1H),7.29(m,1H),7.13(m,1H),6.97(m,2H),6.86(m,3H),6.13(m,1H),4.49(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.24(m,1H),4.14(m,1H),3.82(s,3H),3.40(m,1H),3.12(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),2.69(m,4H)。
[0589]
[0590] 1H-NMR(CDCl3):δ=8.78(brs,1H),7.29(m,1H),7.13(m,1H),6.97(m,2H),6.85(m,3H),6.12(m,1H),4.47(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),4.20(m,2H),3.81(s,3H),3.36(m,1H),3.13-(m,1H),2.68(m,4H)。
[0591]1
[0592] H-NMR(CDCl3):δ=8.74(brs,1H),7.42(s,1H),7.31(m,2H),7.15(d,J-8.7Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),6.10((dd,J=7.4,4.0Hz,1H),4.50(dd,J=9.3,3.9Hz,1H),4.24(M,1H),4.13(dd,J=10.4,4.2Hz,1H),3.45(dd,J=14.1,3.7Hz,1H),3.10(dd,J=14.0,9.4Hz,
1H),2.15(s,3H)。
1H),2.15(s,3H)。
[0593]1
[0594] H-NMR(CDCl3):δ=8.67(brs,1H),7.42(s,1H),7.30(m,2H),7.15(d,J=7.2Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),6.10(dd,J=7.4,4.0Hz,1H),4.50(dd,J=9.3,3.9Hz,1H),4.24(m,1H),
4.13(dd,J=10.4,4.2Hz,1H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.11(dd,J=14.2,9.4Hz,1H),2.
15(s,3H)。
4.13(dd,J=10.4,4.2Hz,1H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.11(dd,J=14.2,9.4Hz,1H),2.
15(s,3H)。
[0595]
[0596] 1H-NMR(CDCl3):δ=8.94,(d,J=4.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(m,3H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),6.11(m,1H),4.49(dd,J=9.0,3.8Hz,1H),4.23(m,1H),4.1-
3(m,1H),3.40(dd,J=14.1,3.5Hz,1H),3.13(dd,J=14.1,9.1Hz,1H),2.71(m,4H)。
3(m,1H),3.40(dd,J=14.1,3.5Hz,1H),3.13(dd,J=14.1,9.1Hz,1H),2.71(m,4H)。
[0597]
[0598] 1H-NMR(CDCl3):δ=8.88(d,J=6.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(m,3H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.84(d,J=7.7Hz,2H),6.11(m,1H),4.49(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.24(m,1H),4.14-(m,1H),3.40(dd,J=14.3,3.7Hz,1H),3.13(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),2.70(m,4H)。
[0599]
[0600] 1H-NMR(CDCl3):δ=9.34(brs,1H),8.46,s,1H),7.56(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0,1H),7.13(d,J=7.1Hz,2H),6.86(dd,J=8.6,1.8Hz,2H),6.18(dd,J=6.4,4.1Hz,1H),4.48(m,1H),4.41(m,1H),3.44(m,1H),3.09(m,1H),2.67(q,J=7.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。
[0601]
[0602] 1H-NMR(CDCl3):δ=8.85(brs,1H),8.46(d,J=1.7Hz,1H),7.56(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=7.1Hz,2H),6.19(dd,J=6.4,4.
2Hz,1H),4.49(dd,J=9.1,3.5Hz,1H),4.41(m,2H),3.44(m,1H),3.10(m,1H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),2.16(s,3H),1.26(t,3H)。
2Hz,1H),4.49(dd,J=9.1,3.5Hz,1H),4.41(m,2H),3.44(m,1H),3.10(m,1H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),2.16(s,3H),1.26(t,3H)。
[0603]
[0604] 1H-NMR(CDCl3):δ=8.63(brs,1H),8.45(s,1H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.56(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),6.19(t,J=5.1Hz,1H),4.46(dd,J=9.0,3.8Hz,1H),4.39(m,2H),3.38(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.10(dd,J=14.2,9.2Hz,1H),2.68(m,6H),1.24(t,J=7.6Hz,3H)。
[0605]
[0606] 1H-NMR(CDCl3):δ=9.20(brs,1H),8.48(s,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.12(dd,J=8.5,1.7Hz,2H0,6.84(dd,J=8.7,2.7Hz,2H),6.20(m,1H),4.49(dd,J=
8.3,4.2Hz,1H),4.40(m,2H),3.33(m,1H),3.18(m,1H),2.71(m,6H),1.25(t,J=7.6Hz,3H)。
8.3,4.2Hz,1H),4.40(m,2H),3.33(m,1H),3.18(m,1H),2.71(m,6H),1.25(t,J=7.6Hz,3H)。
[0607] 质谱
[0608]
[0609]
[0610]
[0611]
[0612]
[0613]
[0614]
[0615]
[0616] 化合物、化合物的盐、化合物的共结晶和/或其组合的有效性在细胞体系中得以证实，所述细胞体系被设计成用于评价它们在细胞培养中对棕色脂肪组织(BAT)分化的有效性。在细胞体系中显示出效果的化合物、化合物的盐、化合物的共结晶或其组合也将在体内有效预防体重增加和保存胰腺β-细胞，而胰腺β-细胞的损失可引起糖尿病的发生。
[0617] 实施例10：BAT分化
[0618] 基 于 Petrovic N,Shabalina IG.Timmons JA,Cannon B,Nedergaard J.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.295:E287-E296,2008(将其引入到本申请中作为参考)中记载的改进方法，如下所述将BAT的前体从正常小鼠或糖尿病小鼠的肩胛间脂肪垫中分离出来并体外培养。
[0619] 收集褐色脂肪垫且切碎，在含有0.15%(wt/vol)胶原酶的分离缓冲液中消化45分钟。细胞混悬液用100μm尼龙滤器过滤且以200×g离心5分钟。将含有前脂肪细胞的团块重新混悬在DMEM(1.2ml每只动物)中，所述DMEM含有10%FBS、10mM HEPES、25μg/ml抗坏血酸钠、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。将重新混悬的前脂肪细胞分配到6孔板中并在37℃在10%CO2气氛中在湿度为80%的空气中生长。在第一天改变培养基，然后每隔一天改变一次培养基直到融合。
[0620] 然后细胞用进行BAT分化测定的化合物、化合物的盐或其共晶处理。该处理可与提高细胞内环核苷酸的策略同时、在其之后或在其之前进行。BAT表型的形成通过对解偶联蛋白1(UCP1)进行直接测量来测定，而解偶联蛋白1(UCP1)是褐色脂肪细胞的象征。
[0621] 处理细胞后，吸出生长培养基，用PBS冲洗并用含有1%Igepal CA-630和蛋白酶抑制剂混合物的KHM缓冲液进行溶胞。将溶胞产物以8,000×g离心5分钟(4℃)，收集含有溶胞产物的上清液且总蛋白质使用BCA方法来分析。溶胞产物(20μg/道)在10-20%Tris甘氨酸凝胶上在还原条件下运行且将蛋白质转移到PVDF膜上。Western印迹使用UCP1多克隆1°抗体和缀合有HRP的2°抗体来进行并使用增强的化学发光剂和成像膜来成像。在所扫描的膜上使用ImageJ软件进行光密度测量并使用GraphPad Prism软件来分析。
[0622] 上述评价的实例提供在以下实施例10A-10E中。
[0623] 实施例10A：5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物A)的BAT分化
[0624] BAT前体细胞按照上述测定用浓度范围为0.1至10μM的5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物A)处理7天。参考图1-3，细胞使用Western印迹来测定，所述Western印迹显示出UCP1量的剂量依赖性增加，而UCP1是BAT细胞的象征。注意：板1、2和3各自表示相同测定条件的重复进行。
[0625] 实施例10B：5-(4-((S)-2-氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化合物B)的BAT分化
[0626] BAT 前 体 细 胞 按 照 上 述 测 定 用 浓 度 范 围 为 0.1 至 3μM 的5-(4-((S)-2-氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化合物B)处理
7天。参考图3A，细胞使用Western印迹来测定，所述Western印迹显示出UCP1量的剂量依赖性增加，而UCP1是BAT细胞的象征。
7天。参考图3A，细胞使用Western印迹来测定，所述Western印迹显示出UCP1量的剂量依赖性增加，而UCP1是BAT细胞的象征。
[0627] 实施例10C：5-(4-((R)-2-氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化合物C)的BAT分化
[0628] BAT 前 体 细 胞 按 照 上 述 测 定 用 浓 度 范 围 为 0.1 至 3μM 的5-(4-((R)-2-氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化合物C)处理
7天。参考图3A，细胞使用Western印迹来测定，所述Western印迹显示出UCP1量的剂量依赖性增加，而UCP1是BAT细胞的象征。
7天。参考图3A，细胞使用Western印迹来测定，所述Western印迹显示出UCP1量的剂量依赖性增加，而UCP1是BAT细胞的象征。
[0629] 实施例10D：5-(4-((S)-2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氟乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化合物D)的BAT分化
[0630] BAT前体细胞按照上述测定用浓度范围为3至10μM的5-(4-((S)-2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氟乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化合物D)处理7天。参考图3B，细胞使用Western印迹来测定，所述Western印迹显示出UCP1量的剂量依赖性增加，而UCP1是BAT细胞的象征。
[0631] 实施例10E：5-(4-((R)-2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氟乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化合物E)的BAT分化
[0632] BAT前体细胞按照上述测定用浓度范围为3至10μM的5-(4-((R)-2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氟乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化合物E)处理7天。参考图3B，细胞使用Western印迹来测定，所述Western印迹显示出UCP1量的剂量依赖性增加，而UCP1是BAT细胞的象征。
[0633] 实施例10F：在PPAR节制性化合物和去甲肾上腺素之间对PGC-1α表达的协同作用
[0634] 在环核苷酸和式I化合物之间使信号传导得以增强的能力的另一个实例通过对PGC-1α表达的作用来显示，而PGC-1α是一种已知的线粒体生物合成调节剂。线粒体数量的增加预示降低体重的有效性。图4表明，三种式I化合物使去甲肾上腺素提高PGC-1α表达的能力得以增加。
[0635] 前体BAT细胞如上所述来分离并用浓度为3μM的以下化合物处理七天或不用以下化合物处理：1.化合物A：5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮；2.化合物F：5-((4-(2R)-2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮；或3.化合物G：5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，然后用1μM去甲肾上腺素处理2小时。从细胞中分离全部RNA且针对PGC-1α的信使RNA(mRNA)通过定量聚合酶链式反应来测量。在不存在化合物的情况下(对照)，单独的去甲肾上腺素没有引起PGC-1αmRNA的增加；然而，在化合物A、F或G存在下且在去甲肾上腺素存在下观察到PGC-1α信使的增加(实心棒)，这支持了式I化合物、式I化合物的盐、式I化合物的共结晶或其组合的有效性。
[0636] 实施例10G：共结晶的制备
[0637] 共结晶A：
[0638] 向咖啡因(0.194g，1mmol)和5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.370g，1mmol)中加入乙腈(20mL)。将混合物在75℃油浴中温热直到固体溶解。继续温热约10分钟，然后过滤溶液并冷却至室温。蒸发溶剂直到结晶完成。过滤分离共结晶固体并真空干燥。对所得到的结晶物质的熔点进行测量，其为约123℃至约131℃。注意：纯咖啡因的报道熔点为约234℃至约236℃且纯5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的测量熔点为约140℃至约142℃。
[0639] 5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮、1
咖啡因和共结晶的 H NMR谱提供在图4-6中。这些谱使用Bruker 400MHzNMR光谱仪来得到，其中将分析物溶于D6-DMSO中。
咖啡因和共结晶的 H NMR谱提供在图4-6中。这些谱使用Bruker 400MHzNMR光谱仪来得到，其中将分析物溶于D6-DMSO中。
[0640] 共结晶B：
[0641] 向咖啡因(0.194g，1mmol)和具有以下结构的5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(0.371g，1mmol)中加入乙腈(20mL)。
[0642]
[0643] 将混合物在75℃油浴中温热直到固体溶解。继续温热约10分钟且过滤溶液并冷却至室温。蒸发溶剂直到结晶完成。过滤分离共结晶固体并真空干燥。
[0644] 实施例11：盐
[0645] 式I化合物可如下转化为盐：将化合物溶解在溶剂中，在所述溶剂中有机化合物的碱土金属盐是不溶的或仅是微溶的；向溶解有式I化合物的溶剂中加入一个或多个摩尔当量的碱(例如NaOH、KOH等)，形成有机化合物盐的析出物；且析出物通过过滤、倾析或一些类似的方法来收集，得到式I有机化合物的纯盐。
[0646] 可选择地，式I化合物可如下转化为盐：将化合物溶解在溶剂中，在所述溶剂中有机化合物的盐也是可溶的；向溶解有式I化合物的溶剂中加入一个或多个摩尔当量的沸点相对低的碱(例如NaOH、KOH等)；然后对包含在溶液中的溶剂和任意过量的碱进行蒸发，得到有机化合物的纯盐。
[0647] 实施例11A：5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-鎓化钠
[0648] 将5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物A)(100mg，0.27mmol)混悬在无水EtOH(3ml)中且混合物用加热枪加热直到所有固体溶解。加入乙醇钠(18mg，0.27mmol)。搅拌1小时。真空蒸发并高真空干燥(约50℃)2小时，得到白色固体(110mg，100%)。C19H17N2NaO4S+2.38%H2O的分析计算值:C,56.77;H,4.53;N,6.97。实测值:C,57.08;H,4.33;N,6.85。
[0649] 实施例11B：5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-鎓化钾
[0650] 向5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物A)(100mg，0.27mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(0.27ml，0.27mmol)。在室温搅拌2小时。真空蒸发。高真空干燥(约50℃)2小时，得到赭色固体(110mg，100%)。C19H17KN2O4S+2.88%H2O和7.95%KOH的分析计算值:C,49.74;H,4.21;N,6.11。实测值:C,49.98;H,3.79;N,5.90。
[0651] 实施例11C：5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-鎓化钠
[0652] 将5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物G)(100mg，0.27mmol)混悬在THF(3ml)中且混合物用加热枪加热直到所有固体溶解。加入叔丁醇钠(26mg，0.27mmol)。在室温搅拌2小时。真空蒸发。高真空干燥(约50℃)2小时，得到灰白色固体(110mg，100%)。C19H16NNaO5S+1.60%H2O的分析计算值:C,57.08;H,4.21;N,3.50。实测值:C,56.91;H,4.01;N,3.30。
[0653] 实施例11D：5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-鎓化钾
[0654] 5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在THF(3ml)中的搅拌混悬液用加热枪加热直到所有固体溶解。加入1M叔丁醇钾的THF溶液(0.27ml，0.27mmol)。在室温搅拌2小时。真空蒸发。高真空干燥(约50℃)2小时，得到赭色固体(110mg，100%)。C19H16K1N1O5S+2.50%H2O和7.96%KOH的分析计算值:C,49.84;H,3.96;N,3.06。实测值:C,49.65;H,3.58;N,3.07。
[0655] 实施例11E：5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-鎓化钾
[0656] 在25-30℃对甲醇(1.0升)和氢氧化钾薄片(85%w/w)(35.5克，0.539mol)的混合物进行搅拌，得到澄清溶液。在搅拌下向溶液中一次性加入5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(200克，0.539mol)及甲醇(200mL)。形成澄清溶液且在10-15min内开始形成析出物。将反应混合物搅拌6小时。过滤所得到的固体且用甲醇(200ml)洗涤且在烘箱中在50-55℃干燥，得到5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的钾盐(185克)。
[0657] 实施例12：化合物的盐的生物学性质
[0658] 实施例12A：化合物A的钠盐的生物利用度
[0659] 参照图8，化合物A的钠盐的生物利用度通过在4只体重为4.52至5.12kg的雄性食蟹猴中进行交叉设计来评价。猴子被禁食过夜并通过经口强饲法来给药，其中用10ml饮用水冲下。在给药单一剂量后0.25、0.5、1、2、3、4、6、9、12、24和48小时采集血样且与药物相关的物质用LCMS测定，其中使用内标。将90mg药物置于00号明胶胶囊中，其中相当于含有90mg游离碱。将其与静脉内注射的游离碱在50%羟丙基β-环糊精中的溶液(2ml/kg和45mg)进行比较。测定母体化合物和主要代谢物相对于静脉内注射的绝对利用度。注意到化合物A的钠盐就代谢物和母体化合物这两者而言所具有的生物利用度显著高于其游离碱对应物。
[0660] 实施例12B：化合物G的钾盐和钠盐的生物利用度
[0661] 参照图9，给药250mg化合物G(呈游离酸的胶囊中粉末(PIC)形式、配制成微粉化游离酸的片剂形式或配制成化合物B的Na盐或K盐的片剂形式且给药相同的游离酸当量)后，对化合物相关物质的曲线下面积(AUC)进行比较(n=4只食蟹猴)。所配制的压制片在每种情况下还含有约40.5%乳糖、16.8%微晶纤维素、1.9%交联羧甲基纤维素钠、0.5%胶体二氧化硅和0.9%硬脂酸镁。注意到化合物G的钠盐和钾盐这两者的生物利用度都显著高于其游离酸对应物。另外，与含有微粉化游离酸的压制片相比，散装酸(bulk acid)的盐显示出很大的优点。
[0662] 实施例12C：化合物A的钠盐的药理学活性
[0663] 参照图10，化合物A的钠盐在糖尿病KKAy小鼠中就降低血糖而言显示出优秀的剂量响应。在这些实验中，将游离碱或钠盐给药于糖尿病KKAy小鼠(n=6)且在每天以所示剂量治疗4天后对血糖进行测量。按照图10中X轴上的剂量向周龄为8-12周的KKAy小鼠给药化合物剂量。化合物每天以10mg/kg的剂量通过强饲法来给药一次。在第5天(在每天以所示水平给药4天后)采集血样以测量血浆葡萄糖。
[0664] 实施例13：测定
[0665] 对降低的PPARγ受体活化进行测量的测定
[0666] 尽管通常认为PPARγ受体的活化是对具有抗糖尿病性和胰岛素增敏性药理学的分子进行选择的选择标准，但本发明发现，该受体的活化应该是负面的选择标准。将基于该化学范畴来选择以下分子，所述分子引起降低的PPARγ活化而不只是选择性的PPARγ活化。优化的化合物具有比吡格列酮低至少10倍的效力且在针对PPARγ受体反式激活的体外测定中比由罗格列酮产生的完全活化小50%以上。测定如下进行：首先对分子与PPARγ配体结合域的直接相互作用进行评价。这可用商业相互作用试剂盒进行，所述试剂盒通过荧光使用罗格列酮作为阳性对照物来测量直接相互作用。
[0667] PPARγ结合通过TR-FRET竞争性结合测定使用Invitrogen LanthaScreenTM TR-FRET PPARγ竞争性结合测定(Invitrogen#4894)来测量。该测定使用经铽标记的抗GST抗体以对标签有GST的人PPARγ配体结合域(LBD)进行标记。荧光小分子pan-PPAR配体示踪物与LBD结合，这使能量由抗体转移至配体，由此产生高的TR-FRET比例。由PPARγ配体产生的竞争性结合将示踪物从LBD中置换出来，这使抗体和示踪物之间的FRET信号降低。TR-FRET比例通过读取490nm和520nm处的荧光发射[使用Synergy2读板器(BioTek)]来确定。本发明几种示例性化合物与PPARγ结合的能力还使用商业结合测定(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)来测量，所述测定对试验化合物与PPAR-LBD/Fluormone PPAR Green复合物结合的能力进行测量。这些测定在三种情况下进行，其中每项测定在试验化合物的每种浓度下使用四个单独的孔(一式四份)。数据是由三项实验得到的数值的平均值和SEM。罗格列酮在每项实验中用作阳性对照物。以所示浓度(范围为0.1-100微摩尔浓度)加入化合物。
[0668] 完整细胞中的PPARγ活化可通过细胞报道分子测定使用Invitrogen GeneBLAzer PPARγAssay(Invitrogen#1419)来测量。该报道分子测定使用人PPARγ配体结合域(LBD)，其与GAL4DNA结合域(DBD)融合且稳定转染到HEK 293H细胞中，所述细胞含有稳定表达的受上游活化物序列控制的β-内酰胺酶报道基因。当PPARγ激动剂与GAL4/PPAR融合蛋白中的LBD结合时，所述蛋白质与上游活化物序列结合，这激活β-内酰胺酶的表达。与激动剂一起培养16小时后，细胞用FRET底物加载2小时并用Synergy2读板器(BioTek)得到荧光发射FRET比例(在460nm和530nm处)。
[0669] 除显示出降低的体外PPARγ受体活化外，所述化合物在动物中也不引起所述受体的显著活化。就体内胰岛素增敏作用而言给药至产生全效的化合物(如下所述)不会提高PPARγ在肝中的活化(通过测量aP2(肝中异位脂肪形成的一种生物标志物)的表达)[Matsusue K,Haluzik M,Lambert G，Yim S-H,Oksana Gavrilova O,Ward JM,Brewer B,Reitman ML,Gonzalez FJ.(2003)Liver-specific disruption of PPAR in leptin-defficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes.J.Clin.Invest.;111:737]，这与在上述条件下提高aP2表达的吡格列酮和罗格列酮是相反的。
[0670] 线粒体膜竞争性结合交叉测定
[0671] 光亲和性交联剂如下合成：按照Amer.J.Physiol 256:E252-E260使吡格列酮的羧酸类似物与含有对叠氮基-苄基的乙胺偶合。交联剂使用Iodogen(Pierce)方法的变体来进行无载体碘化并使用开放柱色谱(PerkinElmer)来纯化。特异性交联如下定义：由于竞争性药物的存在而被阻止的标记。竞争性结合测定在50mM Tris(pH 8.0)中进行。所有交联反应使用8种浓度的竞争剂(范围为0-25μM)一式三份地进行。每个交联反应管125
含有20μg富含线粒体的粗大鼠肝膜、0.1μCi I-MSDC-1101和±竞争剂药物，其中DMSO的最终浓度为1%。结合测定反应在室温避光进行20分钟并通过暴露于180,000微焦耳来停止。交联后，以20,000×g使膜沉降5分钟，将团块重新混悬在Laemmli样品缓冲液(含有1%BME)中并在10-20%Tricine凝胶上运行。电泳后，将凝胶真空干燥并在-80℃暴露于Kodak BioMax MS膜。所得到的经特异性标记的放射自显影条带的密度使用ImageJ软件TM
(NIH)来定量且IC50值通过非线性分析使用GraphPad Prism 来确定。所选择的化合物在该测定中显示出小于20μM、小于5μM或小于1μM的IC50值。与该蛋白质条带的交联是PPAR节制性化合物与线粒体结合能力的象征，而线粒体是负责这些化合物该用途有效性的关键细胞器。
含有20μg富含线粒体的粗大鼠肝膜、0.1μCi I-MSDC-1101和±竞争剂药物，其中DMSO的最终浓度为1%。结合测定反应在室温避光进行20分钟并通过暴露于180,000微焦耳来停止。交联后，以20,000×g使膜沉降5分钟，将团块重新混悬在Laemmli样品缓冲液(含有1%BME)中并在10-20%Tricine凝胶上运行。电泳后，将凝胶真空干燥并在-80℃暴露于Kodak BioMax MS膜。所得到的经特异性标记的放射自显影条带的密度使用ImageJ软件TM
(NIH)来定量且IC50值通过非线性分析使用GraphPad Prism 来确定。所选择的化合物在该测定中显示出小于20μM、小于5μM或小于1μM的IC50值。与该蛋白质条带的交联是PPAR节制性化合物与线粒体结合能力的象征，而线粒体是负责这些化合物该用途有效性的关键细胞器。
[0672] 其它实施方案
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