维生素D是用于预防和治疗软骨矿化缺陷(佝偻病)和骨矿化缺 陷(骨软化症)、甚至老年人中某些形式骨质疏松症的主要维生素。然 而，目前人们认为它的功能不仅限于调节骨代谢和钙体内平衡。在 这些功能中，值得注意的是它对于细胞增殖和分化以及免疫防御控 制的作用。这些发现开创了在皮肤病学、肿瘤学和自身免疫性疾病 领域及器官或组织移植领域中的新型治疗方法。
这种维生素的毒性(偶尔致命的高血钙症)长久以来阻碍了有效的 治疗供应。目前合成了维生素D的结构类似物，其中一些类似物仅 保留了分化特性，而对钙代谢没有作用。

本发明目的之一是提出新型化合物，所述化合物是维生素D的 结构类似物，对细胞增殖和分化具有选择性活性，不具有任何高血 钙性质。
本发明的另一目的是提出新型化合物，所述化合物是维生素D 类似物，比以前已知的维生素D类似物更容易合成并因此更经济。
因此，本发明涉及下面通式(I)表示的化合物：

其中：
-R1代表氢原子、CH3基团或-(CH2)r-OR4基团，
-R2代表-(CH2)s-OR5基团，
r、s、R4和R5的含义见下文，
-X-Y表示从下面式(a)到式(d)选出的键，下面式(a)到式(d)可以 从左到右读或从右到左读：

R6和W的含义见下文，
-Ar1表示以下式(e)到式(i)的环：

R7、R8和R9的含义见下文，
-Ar2表示以下式(j)到式(n)的环：

R10、R11和R12的含义见下文，
-R3表示以下结构式的基团：

t、R13、R14和R15的含义见下文，
-r和s是1或2，二者可以相同或不同，
-R4和R5表示氢原子、乙酰基、苯甲酰基、三甲代甲硅烷基、 叔丁基二甲代甲硅烷基或四氢吡喃基，二者可以相同或不同，
-R6表示氢原子或低级烷基，
-W表示氧原子或硫原子、CH2或可以用低级烷基取代的NH，
-R7和R10表示氢原子或低级烷基，二者可以相同或不同，
-R8、R9、R11和R12表示氢原子、低级烷基、卤素原子、-OR16 基团、聚醚基、CF3基团、NO2或可以用一个或两个低级烷基取代的 氨基，它们可以相同或不同，
R16的含义见下文，
-t是0或1，
-R13和R14表示氢原子、低级烷基、环烷基、CF3基团或C2F5基 团，二者可以相同或不同，
-R15表示氢原子、乙酰基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲代甲 硅烷基或四氢吡喃基，
-R16表示氢原子或低级烷基。
本发明还涉及式(I)所述化合物的光学异构体和几何异构体以及 它们的盐，其中X-Y表示式(a)的键，W表示任选被低级烷基取代的- NH-基。
当依照本发明的化合物为其盐时，它们是通过加入一种无机酸 或有机酸而获得的药学上或化妆品中可以接受的盐，所述酸尤其是 盐酸、硫酸、乙酸、富马酸、半琥珀酸、马来酸或扁桃酸。
依照本发明，表述“低级烷基”指含有1到6个碳原子的线性 或分支基团，最好是甲基、乙基、异丙基、叔丁基和己基。
表述“环烷基”指含有3到6个碳原子的环状烷基。所述环烷 基最好选自环丙基、环戊基或环己基。
表述“卤素原子”最好指氟原子、氯原子或溴原子。
表述“聚醚基”指含有2到5个碳原子并间插有至少两个氧原 子的基团，如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和甲氧基乙氧基甲氧基。
在符合本发明的式(I)化合物中，尤其列举下列化合物：
{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇
{2-羟甲基-5-[4’-(1-羟基-1-甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇
{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
{2-羟甲基-5-[4’-(1-羟基-1-甲乙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]苯基} 甲醇
(5-{2-[3’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基]乙基}-2-羟甲基苯基)甲醇
{2-羟甲基-5-[3’-(1-羟基-1-甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇
{5-[4’-(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇
{5-[3’-(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇
1-[3’-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)联苯基-3-基]-2-甲基-2-丙醇
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基硫基(sulphanyl)甲基]-2- 羟甲基苯基}甲醇
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基 苯基}甲醇
{2-羟甲基-4-[4’-(1-羟基-1-丙基丁基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲 基]苯基}甲醇
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’，6’-三甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲 基苯基}甲醇
(4-{3-[5-(1-乙基-1-羟丙基)-2-吡啶基]苯氧基甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基 苯基}甲醇
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’，6’-三甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲 基苯基}甲醇
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’，6’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基 苯基}甲醇
1-{4-[3-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-丙醇
(4-{3-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-噻吩基]苯氧基甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
1-[3’-(3，4-双-羟甲基-苯氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-基]-1-丙醇
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-3’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-4-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
{4-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯 基}甲醇
1-[3’-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2，2-二甲基-1-丙醇
1-[3’-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2-甲基-1-丙醇
{2-羟甲基-4-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基} 甲醇
[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基 苯基]甲醇
(5-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯 基)甲醇
[5-(2-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基 苯基]甲醇
(5-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯 基)甲醇
[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-噻吩基}乙基)-2- 羟甲基苯基]甲醇
(5-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-噻吩基甲氧基}-2-羟 甲基苯基)甲醇
[2-羟甲基-5-(2-{5-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基) 苯基]甲醇
(2-羟甲基-5-{5-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯 基)甲醇
[5-(2-{5-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基 苯基]甲醇
(5-{5-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯 基)甲醇
[2-羟甲基-5-(2-{甲基[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基) 苯基]甲醇
(2-羟甲基-5-{甲基[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基} 苯基)甲醇
[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羟甲基 苯基]甲醇
(5-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯 基)甲醇
[5-(2-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羟甲基 苯基]甲醇
(5-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯 基)甲醇
[2-羟甲基-5-(2-{5-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基}乙基) 苯基]甲醇
(2-羟甲基-5-{5-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}苯 基)甲醇
[5-(2-{5-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羟甲基 苯基]甲醇
(5-{5-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯 基)甲醇
[5-(2-{4-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基 苯基]甲醇
(5-{4-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯 基)甲醇
[5-(2-{4-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基 苯基]甲醇
(5-{4-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯 基)甲醇
[5-(2-{4-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-5-甲基-2-噻吩基}乙基)-2- 羟甲基苯基]甲醇
(5-{4-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-5-甲基-2-噻吩基甲氧基}-2-羟 甲基苯基)甲醇
[2-羟甲基-5-(2-{4-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基) 苯基]甲醇
(2-羟甲基-5-{4-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯 基)甲醇
[5-(2-{4-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基 苯基]甲醇
(5-{4-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯 基)甲醇
[2-羟甲基-5-(2-{甲基[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基) 苯基]甲醇
(2-羟甲基-5-{甲基[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基} 苯基)甲醇
{5-[2’-乙基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲 基苯基}甲醇
{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-异丙基-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟 甲基苯基}甲醇
{5-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟 甲基苯基}甲醇
{5-[乙甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯 基}甲醇
{2-羟甲基-5-[2’-异丙基-6-甲基-4’-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲乙基) 联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇
{5-[二甲基乙甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟 甲基苯基}甲醇
{5-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲 基苯基}甲醇
{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲氧基-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟 甲基苯基}甲醇
{5-[6-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟 甲基苯基}甲醇
{5-[乙甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯 基}甲醇
{2-羟甲基-5-[6-甲氧基-2’-甲基-4’-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲乙基) 联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇
{5-[二甲基乙甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟 甲基苯基}甲醇
(5-{2-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基]乙基}-2-羟甲基 苯基)甲醇
(5-{2-[二甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基]乙基}-2-羟甲基苯基) 甲醇
(5-{[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基氨基]甲基}-2-羟甲 基苯基)甲醇
(5-{[二甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氨基]甲基}-2-羟甲基苯 基)甲醇
[5-({[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基]甲基氨基}甲基)-2- 羟甲基苯基]甲醇
[5-({[二甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羟 甲基苯基]甲醇
按照本发明，更优选的式(I)化合物是满足下面至少一个条件、 最好全部条件的化合物：
-R1表示CH3或CH2OH基团，
-R2表示CH2OH基团，
-X-Y表示式(a)或式(c)的键，
-R3表示C(R13)(R14)OH基团。
此外，本发明的一个目的是制备式(I)化合物的方法。
附图说明
图1到图5为可用于制备依照本发明的化合物的反应流程。
具体实施例
因此，式I(a)的化合物可以如下获得(图1)：在溶剂如丙酮或丁 酮中，在碱如K2CO3的存在下，使一种卤化合物(最好是一种溴化合 物)(1)与一种酚衍生物(Y＝OH)、苯硫酚衍生物(Y＝SH)或苯胺衍生物 (Y＝NH-COO-叔丁基)(3)反应。
式I(a)的化合物也可以如下获得(图1)：在溶剂如二甲基甲酰胺 (DMF)中，使一种卤化合物(最好是一种溴化合物)(1)与一种酚的钠盐 或钾盐(Y＝OH)、苯硫酚衍生物(Y＝SH)或苯胺衍生物(Y＝NH-COO-叔 丁基)(3)反应。
式I(b)的化合物可以如下获得(图1)：在溶剂如二氯甲烷或四氢 呋喃(THF)中，在羰基二咪唑或二环己基碳二亚胺的存在下，使一种 苯甲酸衍生物(2)与一种酚衍生物(Y＝OH)、苯硫酚衍生物(Y＝SH)或苯 胺衍生物(Y＝NH2)(3)反应。
式I(b)的化合物也可以如下获得(图1)：在溶剂如二氯甲烷或四 氢呋喃(THF)中，在一种碱如三乙胺的存在下，使一种苯甲酰氯(一种 苯甲酸衍生物(2)与亚硫酰氯或草酰氯反应获得)与一种酚衍生物 (Y＝OH)、苯硫酚衍生物(Y＝SH)或苯胺衍生物(Y＝NH2)(3)反应。
可以按照图2、图3和图4显示的反应流程获得化合物(1)、(2) 和(3)。制备化合物(1)和(2)的方法的优点是限制了制备步骤数。
在图2中，(a)表示在二氧杂环己烷中与BH3的反应，(b)表示在 二甲基甲酰胺溶剂中在氢化钠存在下，与CH3OCH2Cl的反应，(c)表 示在四氢呋喃中在CO2存在下，与正丁基锂的反应，(d)表示在四氢 呋喃中与正丁基锂的反应后，再与二甲基甲酰胺反应，(e)表示在甲 醇-四氢呋喃溶剂中，与硼氢化钠的还原反应，而(f)表示在二氯甲烷 溶剂中，在三苯膦存在下与四溴化碳的反应。
在图3中，(a)表示在二氧杂环己烷中与BH3的反应，(b)表示在 硫酸存在下与甲醇的反应，(c)表示在溶剂二甲基甲酰胺中，在咪唑 存在下，与t-C4H9(CH3)2SiCl的反应，(d)表示在醚中与LiAlH4的反 应，(e)表示在四氢呋喃中，在三乙胺存在下，与苯甲酰氯的反应，(f) 表示在四氢呋喃中与(C4H9)4NF的反应，而(g)表示在溶剂二氯甲烷 中，在三苯膦存在下，与四溴化碳的反应。
可以依照图4所示反应流程获得衍生物(3)。在催化剂如四(三苯 膦)钯存在下，一种硼衍生物(4)与一种碘代芳基衍生物(5)之间的 Suzuki型反应产生酯衍生物(6)，所述酯衍生物与一种烷基镁或卤化 环烷基镁或烷基锂反应，转化成衍生物(3)。
可以通过磷酸衍生物(8)(对应的苄基溴通过Arbuzov反应获得) 与苯甲醛(7)的Horner-Emmons反应，获得式I(c)的化合物(图5)。
可以由所述化合物I(c)在披钯木炭存在下双键加氢，获得式I(d) 的化合物。
也可以如下获得式I(e)的化合物：通过在溶剂如三乙胺中，在过 渡金属催化剂如Pd(Cl)2(PPh3)2和CuI存在下，一种炔衍生物(9)(苯甲 醛(7)通过Corey-Fuchs反应获得)与一种三氟(triflate)衍生物 (X＝OSO2CF3)或碘代衍生物(X＝I)(10)发生Sonogashira反应。
通式(I)化合物具有与维生素D相似的生物学特性，尤其是维生 素D反应元件(VDRE)的反式激活特性，例如对于维生素D或其衍生 物的受体的激动剂或拮抗剂活性。表述“维生素D或其衍生物”指 例如维生素D2或D3的衍生物，尤其是1，25-二羟基维生素D3(骨化三 醇)。
可以通过基因转录研究领域内已知的方法“体外”证明所述对 于维生素D或其衍生物的受体的激动剂活性(Hansen等，The Society for Investigative Dermatologie，第1卷，第1期，1996年4月)。
例如，可以用HeLa细胞系测试所述VDR激动剂活性，所述HeLa 细胞系已用人VDR受体表达载体和报道质粒p240Hase-CAT共转染， 所述报道质粒p240Hase-CAT含有克隆在编码氯霉素乙酰转移酶(CAT) 基因的可读框上游的大鼠24-羟化酶启动子-1399到+76区。共转染18 小时后，将所述测试产物加入培养物。处理18小时后，用ELISA测 试测定细胞裂解物中的CAT活性。结果表示为对10-7M骨化三醇正 常观察到的效应的百分率。
也可以通过确定达到所述产物50％最大活性的剂量(AC50)，表 征化所述激动剂在该共转染系统中的活性。
也可以通过所述维生素D类似物抑制正常人角质形成细胞(培养 NHK)增殖的能力，测量所述产物的生物学特性。将所述产物加入在 促进所述增殖状态的条件下的NHK培养物。使所述产物与细胞接触 5天。利用溴脱氧尿苷(BrdU)掺入DNA测量增殖细胞的数目。
也可以通过在SKH小鼠内诱导24-羟化酶，“体内”评估本发 明化合物的维生素D受体激动剂活性(Voorhees等，1997.108：513- 518)。
本发明的一个主题还为用作医药产品的如上所述的式(I)化合 物。
依照本发明的化合物尤其适于下面治疗领域：
1)治疗与分化和增殖性角质化障碍有关的皮肤病，尤其是治疗 单纯型痤疮、黑头粉刺、多形核白细胞、酒渣鼻、结节性囊性痤疮、 聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮如日光性痤疮、药物性痤疮 或职业性痤疮，
2)治疗其它类型角质性疾病，尤其是鳞癣、鳞癣型状态、Darier 病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑型状态、以及皮肤苔藓病 或粘膜(颊)苔藓病，
3)治疗其它涉及炎症免疫变应性成分并且伴随或不伴随细胞增 殖紊乱的皮肤病，尤其是所有类型的牛皮癣(不论是皮肤牛皮癣、粘 膜牛皮癣或是指(趾)甲牛皮癣，甚至是牛皮癣风湿病)、或者是皮肤 特应性变态反应，如湿疹或呼吸系统特应性变态反应或者是齿龈肥 大，
4)治疗所有皮肤增殖性或表皮增殖性疾病，不论它们是良性或 恶性、病毒性或其它原因引起的，例如寻常疣、扁平疣和疣状表皮 发育不良、口腔乳头状瘤病或茂盛性乳头状瘤病、T淋巴瘤和可能由 紫外线辐射引起的增殖，尤其是在基底细胞上皮瘤或棘细胞上皮瘤 时，以及任何癌前皮肤病变如角化棘皮瘤，
5)治疗其它皮肤病如免疫性皮炎如皮肤红斑狼疮、免疫性大疱 病和胶原病如硬皮病，
6)治疗涉及免疫组分的皮肤病或全身性疾病，
7)控制皮脂分泌功能紊乱如痤疮性皮脂溢过多或单纯型皮脂 溢，
8)治疗由于暴露在UV辐射下引起的皮肤病，以及修复或对抗 光诱导性或年龄性皮肤老化，或减轻光化性角化病和色素沉着、或 任何与年龄性老化或光化性老化有关的疾病，
9)预防或治疗瘢痕形成性病症或者预防或修复stretchmark，
10)治疗炎症性疾病如关节炎，
11)治疗任何病毒性皮肤疾病或全身性疾病，例如Kaposi综合 征，
12)治疗某些眼科疾病，尤其是角膜病，
13)治疗或预防具有维生素D受体或可能由维生素D受体引起 的癌症或癌前状态，例如(但不限于)乳腺癌、白血病、脊髓发育不良 综合征(myelodysplasic syndromes)和淋巴瘤、Malpighian上皮细胞癌 和胃肠道癌症、黑素瘤和骨肉瘤，
14)预防或治疗各种原因引起的脱发，尤其是由于化疗或辐射 引起的脱发，
15)治疗诸如自身免疫病的免疫性疾病，例如1型糖尿病、多 发性硬化、狼疮或狼疮型疾病、哮喘、肾小球性肾炎、免疫系统的 选择性功能障碍如爱滋病，或预防免疫排斥如肾、心脏、骨髓、肝、 胰岛、胰或皮肤移植排斥反应，或预防移植物抗宿主病，
16)考虑到所述维生素D类似物能够改变激素分泌如增加胰岛 素分泌或选择性抑制甲状旁腺激素的分泌(如慢性肾功能不全和甲状 旁腺功能亢进)，可以用它们治疗内分泌疾病，
17)治疗特征在于细胞内钙调节异常的疾病，或治疗或预防涉 及钙代谢的疾病，如肌肉局部缺血(心肌梗塞)，
18)治疗或预防尤其是绝经妇女、肾性骨营养不良和甲状旁腺 功能疾病情况下的维生素D缺乏和血浆及骨其它矿物质体内平衡紊 乱，例如佝偻病、骨软化症、骨质疏松，
19)治疗心血管系统疾病如动脉硬化或高血压以及非胰岛素依 赖性糖尿病。
在上面提到的治疗领域，依照本发明的化合物可以有利地与类 视黄醇组合使用、与皮质甾类或雌激素组合使用、与抗氧化剂组合 使用、与α-羟酸或α-酮酸或它们的衍生物组合使用、与钾通道阻滞 剂组合使用、或与其它已知干扰免疫系统的医药产品(例如环孢菌素、 FK506、糖皮质激素、单克隆抗体、细胞因子或生长因子等)组合使 用。
术语“类视黄醇”指天然或合成的RAR-受体配体或RXR-受体 配体。
表述“自由基清除剂”指例如α-生育酚、超氧化物歧化酶、泛 醌醇或某些金属鳌合剂。
表述“α-羟酸或α-酮酸或它们的衍生物”指例如乳酸、苹果酸、 柠檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸、抗坏血酸和水杨酸衍 生物以及它们的盐、酰胺或酯。
表述“钾通道阻滞剂”指例如长压定(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧 啶3-氧化物)及其衍生物。
本发明的主题之一还是包含至少一种上文定义的式(I)化合物的 药用组合物。
因此，本发明的一个主题也是尤其用于治疗上述疾病的药用组 合物。
可以通过肠途径、胃肠外途径、局部途径或眼途径给予本发明 的化合物。
当通过肠途径使用时，所述药用组合物可以为以下形式：片剂、 凝胶胶囊剂、糖衣片剂、糖浆剂、悬浮剂、溶液剂、粉剂、控释性 微球或毫微球或脂载体或聚合物载体。当通过胃肠外途径使用时， 所述组合物可以为输注或注射溶液或悬浮液形式。本发明化合物的 日剂量是：约0.001μg/kg体重到1000μg/kg体重、最好约0.01μ g/kg体重到100μg/kg体重，每日1到3次。
当通过局部途径使用时，基于本发明化合物的药用组合物用于 治疗皮肤和粘膜疾病，它可以为软膏剂、乳膏、乳剂、油膏、粉剂、 浸渗垫、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、洗剂或悬浮剂。它们也可以为 控释性微球或毫微球或脂载体或聚合物载体或聚合物贴剂和水凝胶 剂。根据临床适应证，这些局部途径组合物可以为无水形式或水溶 液形式。
当通过眼途径使用时，它们主要是滴眼剂。
这些局部途径组合物或眼途径组合物包含至少一种上文定义的 式(I)化合物，所述化合物的浓度最好是所述组合物总重的0.0001％到 5％，优选0.001％到1％。
依照本发明的式(I)化合物也可用于化妆品领域，尤其是用于身 体卫生和毛发卫生，尤其是用于处理易起痤疮的皮肤、用于毛发再 生、用于预防脱发、用于对抗皮肤或毛发的油性外观、用于抵抗阳 光的有害效应或用于治疗生理性干燥皮肤、用于预防和/或对抗光诱 导性或年龄性老化。
在化妆品领域，本发明化合物可以有利地与类视黄醇组合使用、 与皮质甾类组合使用、与自由基清除剂组合使用、与α-羟酸或α-酮 酸或它们的衍生物组合使用，或者与离子通道阻滞剂、与上文定义 的本发明化合物组合在一起的各种产品。
因此，本发明也涉及化妆品组合物，所述组合物在化妆品可接 受的辅助物质中含有至少一种上文所定义的式I化合物。所述化妆品 组合物可以特别为乳膏、乳剂、洗剂、凝胶剂、微球或毫微球或脂 囊泡或聚合物囊泡、肥皂或洗发精形式。
所述化妆品组合物中式I化合物的浓度可以是所述组合物总重 的0.001％到3％(重量)。
依照本发明的药用组合物或化妆品组合物还可以包含惰性或甚 至药效活性或化妆品活性的添加剂或这些添加剂的组合，尤其是： 润湿剂、除色素剂如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；润肤剂；增湿 剂如甘油、PEG400、硫代吗啉酮(thiamorpholinone)和它们的衍生物 或尿素；抗皮脂溢剂或抗痤疮剂，如S-羧甲基半胱氨酸或S-苄基半 胱胺及其盐和衍生物、或苯甲酰过氧化物；抗生素如红霉素和其酯、 新霉素、氯林肯霉素和其酯、四环素；抗真菌剂如酮康唑或聚-4，5-亚 甲基-3-异噻唑啉酮；促进毛发再生剂，如长压定(2，4-二氨基-6-哌啶 子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物、降压嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二 嗪1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；非类固醇抗 炎剂；类胡罗卜素，尤其是β-胡罗卜素；抗牛皮癣剂如蒽林及其衍 生物，最后是二十碳-5，8，11，14-四烯酸(tetraynoic acid)和二十碳-5，8，11- 三烯酸和它们的酯和酰胺。
本发明的组合物还可以包含香味增强剂、防腐剂如对羟基苯甲 酸酯、稳定剂、水份调节剂、pH调节剂、渗透压调节剂、乳化剂、 UV-A和UV-B屏蔽剂、抗氧化剂如α-生育酚、丁基羟基苯甲醚或 丁基羟基甲苯。
下面将以举例说明的方式而非限制性给出本发明活性式(I)化合 物的若干生产实例、基于这样的化合物的几种具体制剂、以及评估 本发明式(I)化合物的生物学活性的测试实例。
实施例1
{5-[4，(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇
a)4-羟甲基邻苯二甲酸二甲酯
将1，2，4-苯三甲酸酐(50g，260mmol)溶解于800mL无水二氧杂 环己烷。室温下用滴液漏斗在约1小时30分钟内逐滴加入BH3· THF (260mmol，1相当量)。持续搅拌12小时，然后将反应液倒入600mL 饱和氯化铵溶液和2L二氯甲烷的混合物。静置使各相分层后，干燥 有机相并减压蒸发溶剂。获得的残余物中加入5mL硫酸，然后溶解 于1L甲醇并加热回流。回流18小时后，反应液冷却到室温并直接 倒入水/乙醚混合物(1L/2L)。静置使各相分层后，用两份乙醚(约700 mL)反萃取水相，然后合并有机相，干燥，减压浓缩。获得三酯-二 酯/醇混合物的产率为80％，其中含65％所需产物。
b)4-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)-邻苯二甲酸二甲酯
上述获得的含有约135mmol所需产物的混合物溶解于400mL 无水DMF。加入一份叔丁基二甲基甲硅烷基氯(22.5g，150mmol)。 随后加入三份共13.5g(195mmol)咪唑(轻微发热)。所述反应液搅拌 36小时，然后减压浓缩。残余物溶解于500mL乙醚，然后过滤除去 形成的盐酸咪唑。用两份150mL乙醚洗所述盐，然后合并有机相， 干燥，减压浓缩。获得的残余物在二氧化硅柱上色谱纯化。收集的 第一种产物(洗脱剂：10乙酸乙酯/90庚烷)是所需的4-(叔丁基二甲硅 烷氧基甲基)邻苯二甲酸二甲酯。87％产率，起始酸的总产率为45％。
c)[5-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)-2-羟甲基苯基]甲醇
上述获得的二酯(75g，220mmol)溶解于1L乙醚，在氮气正压 下冷却到0℃。小心加入4份5g LiAlH4(527mmol)，将混合物加热 到50℃。反应液搅拌1小时30分钟后，再次冷却到0℃，然后相继 用20mL水、20mL 15％ NaOH和60mL水处理。反应液搅拌30分 钟直到灰色铝盐完全消失并且出现它们的白色片状沉淀。过滤反应 液，用3份乙酸乙酯(200mL)洗所述盐，合并有机相，干燥，减压浓 缩。获得产物的产率为97％。
d)2-苯甲酰氧基甲基-4-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)苯甲酸苄酯
上述获得的粗二醇(60g，212mmol)溶解于600mL无水THF并 冷却到0℃。顺序加入74mL(530mmol)三乙胺和52mL(448mmol) 苯甲酰氯。加入一份DMAP(500mg)，在0℃搅拌混合物30分钟， 然后在室温下搅拌12小时。过滤反应液除去沉淀的三乙铵盐，用两 份200mL乙酸乙酯洗所述盐，然后减压浓缩有机相混合物。用二氯 甲烷溶解获得的残余物，用饱和氯化铵溶液洗有机相，然后用水洗 有机相。用硫酸镁干燥并减压浓缩后，获得暗黄色残余物，不用对 所述残余物进行其它改变，直接用于下一步。
e)2-苯甲酰氧基甲基-4-羟甲基苯甲酸苄酯
上述获得的残余物溶解于600mL乙酸乙酯，加入一份220mL 叔丁基氟化铵溶液(1M，在THF中)。在室温下搅拌30分钟后，将 反应液倒入1L饱和氯化铵溶液。分层后，用500mL乙酸乙酯反萃 取水相，混合有机相，干燥，蒸发。然后在二氧化硅柱上色谱纯化 所述产物(30乙酸乙酯/70庚烷)。获得白色固体(熔点：91-93℃)。
f)(3，4-苯甲酰氧基甲基)苄基溴
上述醇(65g，172mmol)溶解于350mL二氯甲烷，加入CBr4(67.7 g，202mmol)。冷却反应液到0℃，逐滴加入在250mL二氯甲烷中的 三苯膦(53g，202mmol)溶液。所述反应液温热至室温并搅拌2小时。 所述反应液用500mL水处理，然后用二氯甲烷萃取。干燥并浓缩有 机相，色谱纯化所述产物(洗脱剂：CH2Cl2/乙酸乙酯)，获得白色固体 (熔点：83℃)，产率93％。
g)3-甲氧基甲氧基苯基硼酸
将10g(57.8mmol)3-溴苯酚溶解于150mL无水DMF。然后加 入2.55g(63.6mmol)60％氢化钠，搅拌反应液1小时。逐滴加入4.83 mL(63.6mmol)甲氧基甲基氯，搅拌反应液1小时。用饱和氯化铵溶 液处理后，用乙酸乙酯萃取并蒸发有机相中的溶剂，获得的残余物 溶解于200mL无水THF。所述混合物冷却到-78℃，加入25.4mL(63.6 mmol)2.5M丁基锂溶液。在-78℃搅拌1小时后，逐滴加入15mL(65 mmol)硼酸三异丙基酯。反应液搅拌1小时，然后温热至室温，用1N 盐酸溶液处理。用乙酸乙酯萃取所述反应液，合并有机相，干燥， 减压蒸发。在庚烷中调成淤浆并浓缩后，获得棕色固体(熔点＝45℃， m＝5.8g；Y＝67％)。
(h)3’-羟基联苯基-4-甲酸乙酯
将2g3-甲氧基甲氧基苯基硼酸(13.3mmol)和1.86mL(11 mmol)4-碘代苯甲酸乙酯溶解于20mL DME。加入13.3mL2M碳酸 钾溶液(26.6mmol)，所述反应液用氩气流脱气10分钟。加入640mg Pd(PPh3)4，所述混合物在90℃加热14小时。用饱和氯化铵溶液处理 后，用乙酸乙酯萃取，干燥，从有机相蒸发溶剂，残余物溶解于25mL 无水甲醇，然后加入0.5mL硫酸。反应液回流15小时，冷却，最后 加入水处理。用乙酸乙酯萃取后，静置分离有机相，干燥，减压浓 缩。在二氧化硅柱上色谱纯化后，获得无色油状物(m＝2g；Y＝75％)。
(i)3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-联苯基-4-甲酸甲酯
将1g(4.1mmol)3’-羟基联苯基-4-甲酸乙酯、1.98g(4.5mmol) 3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和600mg碳酸钾溶解于40mL2-丁 酮。所述混合物回流(80℃)，然后搅拌4小时。冷却后，过滤反应液， 减压浓缩。残余物在二氧化硅柱上色谱纯化后，获得白色固体(熔点＝ 71-72℃)(m＝2.18g；Y＝88％)。
j){5-[4’(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
将700mg(1.16mmol)3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-联苯 基-4-甲酸乙酯溶解于30mL无水THF，冷却所述混合物到0℃。加 入3.1mL(9.3mmol)溴化乙基镁溶液(3M)，然后温热至室温并搅拌1 小时。用饱和氯化铵处理并用乙酸乙酯萃取后，合并有机相，干燥， 减压浓缩。在二氧化硅柱上色谱纯化后，获得无色油状物(m＝385mg， Y＝82％)。
1HNMR(CDCl3)：0.78(6H，t，J＝7.3Hz)，1.77-1.93(4H， m)，3.28(2H，bs)，4.68(2H，s)，4.69(2H，s)，5.08 (2H，s)，6.95(1H，dd)，7.19-7.42(8H，m)，7.52(1H， s)，7.55(1H，s).13C(DEPT)8.3(2CH3)，35.3(CH2)，64.2 (CH2)，64.4(CH2)，70.0(CH2)，77.8(CIV)，113.7(CH)， 114.1(CH)，120.3(CH)，126.4(2CH)，127.1(2CH)，127.9 (CH)，129.2(CH)，130.2(CH)，130.4(CH)，137.7(CIV)， 139.1(CIV)，139.6(CIV)，140.2(CIV)，142.9(CIV)，145.5 (CIV)，159.4(CIV).
实施例2
{2-羟甲基-5-[4’-(1-羟基-1-甲乙基)-联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，用溴化甲基镁溶液(3M)(3.1mL，9.3 mmol)处理3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-联苯基-4-甲酸乙酯 (700mg，1.16mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后获得白色固体(熔点 88-90℃)(m＝405mg，Y＝93％)。
1HNMR(CDCl3)：1.60(6H，s)，2.4(1H，bs)，3.95(2H， bs)，4.70(2H，s)，4.71(2H，s)，5.09(2H，s)，6.92 (1H，dd，J1＝2.5Hz，J2＝7.2Hz)，7.17-7.19(2H，m)， 7.30-7.38(3H，m)，7.43(1H，s)，7.54(4H，s).13C (DEPT)32.1(2CH3)，64.1(CH2)，64.3(CH2)，70.0(CH2)， 72.7(CIV)，113.8(CH)，114.1(CH)，120.3(CH)，125.3 (2CH)，127.3(2CH)，127.7(CH)，129.1(CH)，130.2(CH)， 130.3(CH)，137.5(CIV)，139.6(CIV)，139.9(CIV)，140.5 (CIV)，142.8(CIV)，149.0(CIV)，159.4(CIV).
实施例3
{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
(a)3’-羟基-2-甲基联苯基-4-甲酸乙酯
以类似于实施例1(h)的方式，使2g(13.3mmol)3-甲氧基甲氧基 -苯基硼酸与1.9g(8.9mmol)3-甲基-4-溴苯甲酸反应，获得1.6g(74％) 所需产物。
(b)3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲 酯
以类似于实施例1(j)的方式，使1.6g(6.6mmol)3’-羟基-2-甲基 联苯基-4-甲酸乙酯与3.47g(7.9mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴 反应，获得3.7g(94％)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2-甲 基联苯基-4-甲酸甲酯。
(c){5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟 甲基苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，用溴化乙基镁溶液(3M)(3.6mL，10 mmol)处理3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2-甲基联苯基-4-甲酸 甲酯(800mg，1.33mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后获得无色油状物 (m＝475mg，Y＝85％)。
1HNMR(CDCl3)：0.81(6H，t，J＝7.5Hz)，1.74(1H，s)， 1.81-1.94(4H，m)，2.26(3H，s)，3.14(2H，bs)，4.72 (4H，bs)，5.07(2H，s)，6.91-6.95(3H，m)，7.18(2H， s)，7.26(1H，s)，7.29-7.42(4H，m).13C(DEPT)8.3 (2CH3)，14.5(CH3)，35.2(CH2)，64.3(CH2)，64.6(CH2)， 69.9(CH2)，77.7(CIV)，113.6(CH)，116.2(CH)，122.6 (CH)，123.3(CH)，127.8(CH)，127.9(CH)，129.2(CH)， 129.5(CH)，129.7(CH)，130.4(CH)，135.1(CIV)，137.8 (CIV)，139.5(CIV)，139.9(CIV)，140.1(CIV)，143.8(CIV)， 145.3(CIV)，158.7(CIV).
实施例4
{2-羟甲基-5-[4’-(1-羟基-1-甲乙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]苯基} 甲醇
以类似于实施例3(c)的方式，用溴化甲基镁溶液(3M)(3.6mL，10 mmol)处理3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2-甲基联苯基-4-甲酸 甲酯(800mg，1.33mmol)，在二氧化硅柱上色谱纯化后获得白色固体 (熔点45℃)(m＝430mg，Y＝83％)。
1HNMR(CDCl3)：1.61(6H，s)，1.82(1H，s)，2.26(3H， s)，2.95(s，1H)，2.96(s，1H)，4.74(4H，bs)，5.07 (2H，s)，6.91-6.96(3H，m)，7.18-7.42(7H，m). 13c(DEPT)21.0(CH3)，32.2(2CH3)，64.4(CH2)，64.6 (CH2)，69.9(CH2)，72.8(CIV)，113.7(CH)，116.2(CH)， 122.2(CH)，122.6(CH)，126.8(CH)，127.9(CH)，129.2 (CH)，129.5(CH)，130.0(CH)，130.4(CH)，135.5(CIV)， 137.8(CIV)，139.5(CIV)，140.1(CIV)，140.5(CIV)，143.6 (CIV)，148.5(CIV)，158.7(CIV).
实施例5
(5-{2-[3’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基]乙基}-2-羟甲基苯基)甲醇
(a)3’-羟基联苯基-3-甲酸乙酯
以类似于实施例1(h)的方式，使2g(13.3mmol)3-甲氧基甲氧基 -苯基硼酸与1.83mL(11mmol)3-碘代苯甲酸乙酯反应，获得1.9g (72％)预期的乙酯。
(b)3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]联苯基-3-甲酸乙酯
以类似于实施例1(i)的方式，使1g(4.1mmol)3’-羟基联苯基-3- 甲酸乙酯与1.98g(4.5mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴反应，获 得2.1g(85％)3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]联苯基-3-甲酸乙 酯。
(c)(5-{2-[3’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基-氧基]甲基}-2-羟甲基 苯基)甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，用溴化乙基镁溶液(3M)(1.8mL，5.3 mmol)处理3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]联苯基-3-甲酸乙酯(400 mg，0.66mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后获得无色油状物(m＝217 mg，Y＝81％)。
1H NMR(CDCl3)：0.77(6H，t，J＝7.2Hz)，1.25(1H，bs)， 1.79-1.88(4H，m)，3.37(2H，bs)，4.68(2H，s)，4.70 (2H，s)，5.11(2H，s)，6.94(1H，dd，J1＝1.3Hz，J2＝ 8.3Hz)，7.18(2H，s)，7.21-7.42(8H，m)，7.53(1H，d， J＝1.1Hz).13C(DEPT)8.3(2CH3)，35.2(CH2)，64.2 (CH2)，64.5(CH2)，70.1(CH2)，78.0(CIV)，114.1(CH)， 114.4(CH)，120.4(CH)，124.8(CH)，125.1(CH)，125.5 (CH)，127.8(CH)，128.8(CH)，129.0(CH)，130.2(CH)， 130.4(CH)，137.8(CIV)，139.6(CIV)，140.2(CIV)，141.0 (CIV)，143.4(CIV)，146.7(CIV)，159.3(CIV).
实施例6
{2-羟甲基-5-[3’(1-羟基-1-甲乙基)-联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇
以类似于实施例5(c)的方式，用溴化甲基镁3.0M溶液(1.7mL，5 mmol)处理3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-苄氧基]联苯基-3-甲酸乙酯 (380mg，0.63mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后获得白色固体(熔点 103-104℃)(m＝224mg，Y＝94％)。
1H NMR(CDCl3+DMSO)：1.60(6H，s)，2.96(1H，bs)，4.29 (1H，t)，4.39(1H，t)，4.71(4H，t，J＝5.7Hz)，5.12 (2H，s)，6.94(1H，dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.1Hz)，7.18 (2H，m)，7.29-7.47(8H，m)，7.69(1H，s).13C(DEPT) 32.2(2CH3)，63.9(CH2)，64.1(CH2)，70.1(CH2)，72.7 (CIV)，114.2(CH)，114.2(CH)，120.3(CH)，123.8(CH)， 124.1(CH)，125.6(CH)，127.5(CH)，128.9(CH)，129.0 (CH)，130.2(CH)，130.3(CH)，137.4(CIV)，140.0(CIV)， 140.7(CIV)，141.1(CIV)，143.3(CIV)，150.4(CIV)，159.3 (CIV).
实施例7
{{5-[4’-(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇
(a)(3’-羟基联苯基-4-基)乙酸乙酯
以类似于实施例1(h)的方式，使543mg(3.6mmol)3-甲氧基甲氧 基苯基硼酸与700mg(2.4mmol)4-碘代苯乙酸乙酯反应，获得630mg (68％)预期的乙酯。
(b){3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-联苯基-4-基}乙酸乙酯
以类似于实施例1(i)的方式，使360mg(1.4mmol)(3’-羟基联苯 基-4-基)乙酸乙酯与676mg(1.5mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴 反应，获得810mg(94％){3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-联苯基 -4-基}乙酸乙酯。
(c){{5-[4’-(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯 基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，用3.0M溴化乙基镁溶液(1.8mL，5.3 mmol)处理{3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]联苯基-4-基}乙酸乙酯 (400mg，0.66mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后获得无色油状物(m＝ 236mg，Y＝85％)。
1HNMR(CDCl3)：0.94(6H，t，J＝7.5Hz)，1.27(1H，bs)， 1.48(4H，q，J＝7.5Hz)，2.77(2H，s)，3.17(2H，bs)， 4.71(4H，s)，5.09(2H，s)，6.91-6.95(1H，m)，7.17- 7.20(2H，m)，7.26-7.42(6H，m)，7.49(1H，s)，7.52 (1H，m).13C(DEPT)8.4(2CH3)，30.9(CH2)，44.8(CH2)， 64.3(CH2)，64.5(CH2)，70.0(CH2)，75.1(CIV)，113.8 (CH)，114.1(CH)，120.3(CH)，127.3(2CH)，127.9(CH)， 129.2(CH)，130.2(CH)，130.4(CH)，131.4(2CH)，137.3 (CIV)，137.7(CIV)，139.3(CIV)，139.6(CIV)，140.2(CIV)， 142.9(CIV)，159.4(CIV).
实施例8
{5-[3’-(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇
(a)(3’-羟基联苯基-3-基)乙酸甲酯
以类似于实施例1(h)的方式，使2g(13.3mmol)3-甲氧基甲氧基 -苯基硼酸与2g(9.3mmol)3-溴苯乙酸反应，获得1.6g(72％)甲酯。
(b){3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-苄氧基]联苯基-3-基}乙酸甲酯
以类似于实施例1(i)的方式，使1g(4.1mmol)(3’-羟基联苯基-3- 基)乙酸甲酯与2g(4.5mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴反应，获 得2.2g(91％){3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-联苯基-3-基}乙酸 甲酯。
(c){5-[3’(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，用3.0M溴化乙基镁溶液(3.1mL，9.3 mmol)处理{3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-苄氧基]联苯基-3-基}乙酸甲 酯(700mg，1.16mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后，获得无色油状物(m ＝419mg，Y＝86％)。
1H NMR(CDCl3)：0.92(6H，t，J＝7.5Hz)，1.47(4H，d， J＝7.5Hz)，2.78(2H，s)，3.44(1H，bs)，3.54(1H， bs)，4.66(2H，s)，4.67(2H，s)，5.10(2H，s)， 6.94-6.96(1H，m)，7.14-7.25(3H，m)，7.29-7.43(7H， m).13C(DEPT)8.4(2CH3)，30.8(CH2)，45.3(CH2)，64.2 (CH2)，64.4(CH2)，70.1(CH2)，75.2(CIV)，114.1(CH)， 114.3(CH)，120.4(CH)，125.6(CH)，127.7(CH)，128.9 (CH)，129.0(CH)，129.7(CH)，130.2(CH)，130.2(CH)， 130.4(CH)，137.8(CIV)，138.3(CIV)，139.6(CIV)，140.3 (CIV)，141.2(CIV)，143.0(CIV)，159.3(CIV).
实施例9
1-[3’-(3，4-双-羟甲基苄氧基)-联苯基-3-基]-2-甲基丙醛-2-醇
以类似于实施例8(c)的方式，用溴化乙基镁溶液(3.0M)(3.1mL， 9.3mmol)处理{3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-苄氧基]联苯基-3-基}乙酸 甲酯(700mg，1.13mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后获得无色油状物 (m＝419mg，Y＝92％)。
1H NMR(CDCl3)：1.24(6H，s)，1.65(1H，bs)，2.80(2H， s)，3.38(1H，bs)，3.50(1H，bs)，4.68(2H，s)，4.69 (2H，s)，5.11(2H，s)，6.94-6.96(1H，m)，7.13-7.19 (3H，m)，7.30-7.44(7H，m).13C(DEPT)29.6(2CH3)，50.1 (CH2)，64.2(CH2)，64.4(CH2)，70.1(CH2)，71.3(CIV)， 114.2(CH)，114.4(CH)，120.4(CH)，125.7(CH)，127.7 (CH)，128.9(CH)，129.0(CH)，129.6(CH)，130.0(CH)， 130.2(CH)，130.4(CH)，137.8(CIV)，138.6(CIV)，139.6 (CIV)，140.3(CIV)，141.2(CIV)，142.9(CIV)，159.3(CIV).
实施例10
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基硫基甲基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
a)4-(3-溴苯基硫基甲基)邻苯二甲酸二甲酯
将5g(26mmol)3-溴苯硫酚与9.2g(32mmol)4-溴甲基邻苯二甲 酸二甲酯溶解于150mL2-丁酮。加入4g(29mmol)碳酸钾，所述混 合物回流并搅拌2小时。过滤所述反应液，减压浓缩，然后在二氧 化硅柱上色谱纯化残余物。获得黄色油状物(10g)，产率100％。
b)[5-(3-溴苯基硫基甲基)-2-羟甲基-苯基]甲醇
将4-(3-溴苯基硫基甲基)邻苯二甲酸二甲酯(10g，26mmol)溶解 于120mL无水THF。缓慢加入2.2g硼氢化锂(100mmol)，然后回 流所述反应液12小时。冷却反应液并用饱和氯化铵溶液处理后，用 乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩。残余物用二氧化硅 柱色谱纯化，获得无色油状物(7.8g，Y＝89％)。
j)[2-羟甲基-5-(3-三丁基甲锡烷基苯基硫基甲基)苯基]甲醇
将6.2g(18mmol)[5-(3-溴苯基硫基甲基)-2-羟甲基苯基]甲醇溶 解于120mL无水甲苯。混合物用氩气流脱气10分钟，然后加入18mL (36mmol)六丁基二锡和416mg(0.36mmol)Pd(PPh3)4。所述反应液在 120℃搅拌48小时，冷却，用饱和氯化铵溶液处理，然后用乙酸乙 酯萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩。残余物在二氧化硅柱上色 谱纯化(洗脱剂：纯庚烷)，获得黄色油状物(m＝3.35g，Y＝34％)。
k)3’-(3，4-双-羟甲基-苄基硫基)-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
将1.67g(3mmol)[2-羟甲基-5-(3-三丁基甲锡烷基苯基硫基甲基) 苯基]甲醇溶解于30mL甲苯和5mLDME。加入970mg(4.5mmol)4- 溴-3-甲基苯甲酸，所述混合物用氩气流脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4 (175mg，0.15mmol)，所述反应液回流并搅拌24小时。所述反应液 用氯化铵溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，减 压浓缩。残余物溶解于50mL甲醇，加入1mL硫酸，所述混合物回 流18小时。冷却所述混合物并用水处理后，用乙酸乙酯萃取。合并 有机相，干燥，减压浓缩。残余物在二氧化硅柱上色谱纯化。获得 无色油状物(m＝180mg，Y＝15％)。
f){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基硫基甲基]-2-羟甲 基苯基}甲醇
将130mg(0.3mmol)3’-(3，4-双-羟甲基-苄基硫基)-2-甲基联苯基- 4-甲酸甲酯溶解于10mL无水THF，然后加入0.7mL(2mmol)溴化 乙基镁溶液(3M)。反应液搅拌1小时，然后用氯化铵溶液处理。用 乙酸乙酯萃取后，合并有机相，干燥，减压浓缩。残余物用二氧化 硅柱色谱纯化。获得无色油状物(m＝105mg，Y＝81％)。
1HNMR(DMSO)：0.46(6H，t，J＝6.8Hz)，1.40-1.60(4H， m)，1.97(3H，s)，4.08(2H，s)，4.39(2H，s)，4.40(2H， s)，4.85(1H，t)，4.90(1H，t)，6.85-7.23(10H，m). 13C(DEPT)6.3(2CH3)，18.7(CH3)，32.8(2CH2)，34.7 (CH2)，58.4(CH2)，58.4(CH2)，73.7(CIV)，121.6(CH)， 124.6(CH)，124.8(CH)，125.0(CH)，125.1(CH)，125.4 (CH)，125.9(CH)，126.2(CH)，126.6(CH)，126.9(CH)， 131.8(CIV)，133.7(CIV)，134.6(CIV)，136.1(CIV)，136.4 (CIV)，137.8(CIV)，140.3(CIV)，144.4(CIV).
实施例11
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基 苯基}甲醇
a)3-溴-2-甲基苯酚
将20g(107mmol)3-溴-2-甲基苯胺溶解于150mL的1.0M硫酸 水溶液，将该混合物冷却到0℃。缓慢加入8.9g(129mmol)亚硝酸 钠在20mL水中的溶液。所述反应液在0℃搅拌15分钟，然后加入 50mL浓硫酸。反应液在100℃加热1小时，冷却后用水稀释。用乙 酸乙酯萃取后，获得的残余物在庚烷/二氯甲烷混合物中重结晶。获 得黄色固体(熔点＝89℃；m＝12.3g；Y＝61％)。
b)1-溴-3-甲氧基甲氧基-2-甲苯
将13.9g(74mmol)3-溴-2-甲苯酚溶解于120mL二甲基甲酰胺， 冷却所述混合物到0℃。逐步加入3.6g(90mmol)60％氢化钠，搅拌 反应液1小时。缓慢加入6.8mL(90mmol)甲氧基甲基氯，所述反应 液温热至室温，并搅拌1小时。残余物经一般处理后，在硅胶上色 谱纯化(洗脱剂：80庚烷/20乙酸乙酯)。获得无色油状物的所需产物(m ＝16.2g；Y＝95％)。
c)3-甲氧基甲氧基-2-甲苯-1-硼酸
将16.2g(70mmol)1-溴-3-甲氧基甲氧基-2-甲苯溶解于200mL 无水THF，所述混合物冷却到-78℃。缓慢加入33.7mL(84mmol)2.5M 丁基锂，混合物在-78℃维持1小时。然后在15分钟内逐滴加入19.4mL (84mmol)硼酸三异丙基酯。反应液在同样温度下搅拌30分钟，然后 倒入300mL 1N盐酸。获得的带白色的固体残余物经通常处理后， 用庚烷清洗，然后减压干燥。获得片状白色固体(m＝11.8g；Y＝ 86％)。
d)3’-羟基-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯
将1.03g(5.2mmol)3-甲氧基甲氧基-2-甲苯-1-硼酸、1g(4.4 mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯和4.4mL 2.0M碳酸钾溶解于20mL乙 二醇二甲醚。所述混合物用氮气流脱气10分钟，加入250mg(0.22 mmol)四(三苯膦)钯，并在80℃搅拌所述反应液24小时。获得的残 余物经冷却和一般处理后，溶解于30mL甲醇，然后加入0.5mL硫 酸。反应液在室温下搅拌6小时，然后倒入乙醚/水混合物。所述残 余物用醚萃取后，在硅胶上色谱纯化(洗脱剂：9庚烷/1乙酸乙酯)。 获得无色粘稠油状物的所需产物(m＝890mg；Y＝79％)。
e)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，2’-二甲基联苯基-4- 甲酸甲酯
以类似于实施例1(i)的方式，使515mg(2mmol)3’-羟基-2，2’-二 甲基联苯基-4-甲酸甲酯与880mg(2mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄 基溴和300mg(2.2mmol)碳酸钾反应，获得无色油状物的所需产物(m ＝1.22g；Y＝99％)。
f){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2- 羟甲基苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使1.22g(1.98mmol)3’-[3，4-双(1- 苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯与5.3mL (16mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝ 81-82℃；m＝360mg；Y＝42％)。
1HNMR(CDCl3)：0.82(t，J＝7.4Hz，6H)；1.70-1.87(m， 4H)；1.96(s，3H)；2.10(s，3H)；4.76(s，2H)；4.77(s， 2H)；5.12(s，2H)；6.77(d，J＝7.0Hz，1H)；6.88(d，J ＝6.9Hz，1H)；7.05(d，J＝7.9Hz，1H)；7.17(t， J＝7.7Hz，2H)；7.26(s，1H)；7.37-7.46(m，3H).
实施例12
{2-羟甲基-4-[4’-(1-羟基-1-丙基丁基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲 基]苯基}甲醇
a){2-羟甲基-4-[4’-(1-羟基-1-丙基丁基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基 氧基甲基]苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使100mg(0.25mmol)3’-[3，4-双(1- 苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯(在实施例 11(e)中描述)与0.5mL(1mmol)2.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉 末状的所需产物(熔点＝118-120℃；m＝64mg；Y＝56％)。
1HNMR(CDCl3)：0.9(t，J＝7.2Hz，6H)；1.16-1.36(m， 4H)；1.73-1.85(m，4H)；1.97(s，3H)；2.06(s，3H)； 4.76(s，2H)；4.77(s，2H)；5.11(s，2H)；6.77(d， J＝6.9Hz，1H)；6.89(d，J＝6.9Hz，1H)；7.04(d， J＝7.9Hz，1H)；7.18(t，J＝7.7Hz，2H)；7.26(s， 1H)；7.37-7.46(m，3H).
实施例13
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
a)3’-羟基-2’-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
以与实施例11(d)类似的方式，使3.3g(16.7mmol)3-甲氧基甲氧 基-2-甲苯-1-硼酸(在实施例11(c)中描述)与3g(13.9mmol)4-碘代苯甲 酸乙酯、16.7mL2.0M碳酸钾溶液和800mg(0.69mmol)四(三苯膦) 钯反应，然后在甲醇中去保护，获得无色油状物的所需产物(m＝3.07 g；Y＝77％)。
b)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2’-甲基联苯基-4-甲酸 甲酯
以类似于实施例1(i)的方式，使1g(4.1mmol)3’-羟基-2’-甲基联 苯基-4-甲酸甲酯与2g(4.5mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和 650mg(4.7mmol)碳酸钾反应，获得无色油状物的所需产物(m＝2.4 g；Y＝97％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲 基苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使2.4g(4mmol)3’-[3，4-双(1-苯基 甲酰氧基甲基)苄氧基]-2’-甲基联苯基-4-甲酸甲酯与10.7mL(32 mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝ 117-118℃；m＝1.1mg；Y＝60％)。
1H NMR(DMSO)：0.76(t，J＝7.5Hz，6H)；1.70-1.90(m， 4H)；2.13(s，3H)；4.56-4.61(m，5H)；5.17(m，4H)；6.8 (m，1H)；7.1(m，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.40-7.60(m， 4H).
实施例14
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’，6’-三甲基-联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲 基苯基}甲醇
a)3’-羟基-2，6，2’-三甲基联苯基-4-甲酸甲酯
以类似于实施例11(d)的方式，使1.5g(7.6mmol)3-甲氧基甲氧 基-2-甲苯-1-硼酸(在实施例11(c)描述)与2g(6.4mmol)3，5-二甲基-4- 三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、7.7mL 2.0M碳酸钾溶液和370mg(0.32 mmol)四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇中去保护，获得白色固体的所 需产物(熔点＝149℃；m＝1.34g；Y＝67％)。
b)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，6，2’-三甲基联苯基- 4-甲酸甲酯
以类似于实施例1(i)的方式，使980mg(3.6mmol)3’-羟基-2，6，2’- 三甲基联苯基-4-甲酸甲酯与1.75g(4.5mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基) 苄基溴和570mg(4.1mmol)碳酸钾反应，获得白色结晶状的所需产 物(熔点＝131-132℃；m＝2.16g；Y＝95％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’，6’-三甲基联苯基-3-基氧基甲基]- 2-羟甲基-苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使2.1g(3.3mmol)3’-[3，4-双(1-苯 基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，6，2’-三甲基联苯基-4-甲酸甲酯与8.9mL (27mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝ 105-107℃；m＝1.1mg；Y＝73％)。
1HNMR(CDCl3)：0.82(t，J＝7.5Hz，6H)；1.81-1.85(m， 4H)；1.87(s，3H)；1.95(s，6H)；2.25(bs，3H)；4.75 (s，2H)；4.76(s，2H)；5.11(s，2H)；6.68(d，J＝7.5 Hz，1H)；6.89(d，J＝7.5Hz，1H)；7.1(s，2H)；7.15- 7.22(m，1H)；7.36-7.43(m，2H)；7.46(s，1H).
实施例15
(4-{3-[5-(1-乙基-1-羟丙基)-2-吡啶基]苯氧基甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇
a)6-(3-羟基苯基)烟酸乙酯
以类似于实施例1(h)的方式，使1g(6.7mmol)3-甲氧基甲氧基- 苯基硼酸(在实施例1(g)中描述)与1.5g(5.6mmol)6-碘代烟酸乙酯和 5.6mL 2.0M碳酸钾和320mg四(三苯膦)钯反应，然后在乙醇中去 保护，获得白色固体状的所需产物(m＝354mg；Y＝26％)。
b)6-{3-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基]苯基}烟酸乙酯
以类似于实施例1(i)的方式，使277mg(1.1mmol)6-(3-羟基苯基) 烟酸乙酯与500mg(1.1mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和166 mg(1.2mmol)碳酸钾反应。获得白色结晶状的所需产物(熔点＝118- 120℃；m＝500mg；Y＝73％)。
c)(4-{3-[5-(1-乙基-1-羟丙基)-2-吡啶基]-苯氧基甲基}-2-羟甲基苯 基)甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使410mg(0.68mmol)6-{3-[3，4-双(1- 苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]苯基}烟酸乙酯与1.8mL(5.4mmol)3.0M 溴化乙基镁反应，获得无色糊状的所需产物(m＝143mg；Y＝51％)。
1H NMR(CDCl3)：0.81(t，J＝7.5Hz，6H)；1.65(bs，1H)； 1.73(bs，1H)；1.85-1.97(m，4H)；2.90(bs，3H)；4.74 (s，2H)；4.76(s，2H)；5.15(s，2H)；7.01(d，J＝ 7.6Hz，1H)；7.34-7.45(m，4H)，7.55(d，J＝7.7Hz， 1H)；7.67-7.77(m，2H)；7.78-7.81(m，1H)；8.67(s， 1H).
实施例16
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲其 苯基}甲醇
a)3-溴-4-甲基苯酚
以类似于实施例11(a)的方式，使20g(107mmol)3-溴-4-甲基苯 胺与8.9g(129mmol)亚硝酸钠反应，不经纯化，获得棕色油状物(m＝ 20g；Y＝100％)。
b)2-溴-4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯
以类似于实施例11(b)的方式，使20g(107mmol)3-溴-4-甲基苯 酚与5.6g(139mmol)60％的氢化钠和8.9mL(139mmol)甲氧基甲基 氯反应，获得橙色油状物的所需产物(m＝12.3g；Y＝50％)。
c)4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯-2-硼酸
以类似于实施例11(c)的方式，使12.3g(53mmol)2-溴-4-甲氧基 甲氧基-1-甲基苯与28mL(69mmol)2.5M丁基锂和18.4mL(80mmol) 硼酸三异丙基酯反应，获得棕色油状物(m＝10.4g；Y＝99％)。
d)5’-羟基-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯
以类似于实施例11(d)的方式，使3.7g(18.8mmol)4-甲氧基甲氧 基-1-甲基苯-2-硼酸与3.9g(17mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯、17mL
2.0M碳酸钾溶液和1mg(0.85mmol)四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇 中去保护，获得粘稠无色油状物的所需产物(m＝2.87mg；Y＝51％)。
e)5’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2，2’-二甲基联苯基-4- 甲酸甲酯
以类似于实施例1(i)的方式，使2.24g(8.7mmol)5’-羟基-2，2’-二 甲基联苯基-4-甲酸甲酯与4.20mg(9.6mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基) 苄基溴与1.26mg(9mmol)碳酸钾反应，获得无色油状物的所需产物 (m＝5.34g；Y＝99％)。
f){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2- 羟甲基苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使5.3g(8.6mmol)5’-[3，4-双(1-苯 基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯与23mL(69 mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(m＝1.68 g；Y＝45％)。
1H NMR(DMSO)：0.52(t，J＝7.4Hz，6H)；1.51-1.58(m， 4H)；1.72(s，3H)；1.83(s，3H)；4.31(s，1H)；4.36(s， 1H)；4.88(s，2H)；4.89-4.92(m，2H)；6.53(s，1H)； 6.70-6.74(dd，J1＝2.6Hz，J2＝6.7Hz，1H)；6.80(d， J＝7.8Hz，1H)；6.99-7.04(m，2H)；7.1(s，2H)；7.20 (d，7.3Hz)；7.28(s，1H).
实施例17
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’，6’-三甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲 基苯基}甲醇
a)5’-羟基-2，6，2’-三甲基联苯基-4-甲酸甲酯
以类似于实施例11(d)的方式，使3.7g(18.8mmol)4-甲氧基甲氧 基-1-甲基苯-2-硼酸(在实施例16(c)中描述)与5.3g(17mmol)3，5-二甲 基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、17mL 2.0M碳酸钾溶液和1g(0.82 mmol)四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇中去保护，获得黄色油状物的 所需产物(m＝3.0g；Y＝65％)。
b)5’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，6，2’-三甲基联苯基- 4-甲酸甲酯
以类似于实施例1(i)的方式，使1.53g(5.6mmol)5’-羟基-2，6，2’- 三甲基联苯基-4-甲酸甲酯与2.73g(6.2mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基) 苄基溴和980mg(5.8mmol)碳酸钾反应，获得黄色油状物的所需产 物(m＝3.5g；Y＝98％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’，6’-三甲基联苯基-3-基氧基甲基]- 2-羟甲基苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使3.5g(5.8mmol)5’-[3，4-双(1-苯 基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，6，2’-三甲基联苯基-4-甲酸甲酯与15.3mL (46mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝ 128℃；m＝1.45g；Y＝56％)。
1HNMR(DMSO)：0.72(t，J＝7.3Hz，6H)；1.71-1.75(m， 4H)；1.83(s，3H)；1.92(s，6H)；4.31(s，1H)；4.45(s， 1H)；4.55-4.58(m，4H)；5.08(s，2H)；5.11-5.13(m， 1H)；6.67(s，1H)；6.91-6.95(dd，J1＝2.6Hz， J2＝6.7Hz，1H)；7.13(s，2H)；7.25(d，7.5Hz，1H)； 7.32(d，J＝7.5Hz，1H)；7.42(d，J＝7.5Hz，1H)； 7.49(s，1H).
实施例18
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
a)5’-羟基-2’-甲基联苯基-4-甲酸乙酯
以类似于实施例11(d)的方式，使3.7g(18.8mmol)4-甲氧基甲氧 基-1-甲基苯-2-硼酸(在实施例16(c)中描述)与4.7g(17mmol)4-碘代苯 甲酸乙酯、17mL 2.0M碳酸钾溶液和1g(0.8mmol)四(三苯膦)钯反 应，然后在乙醇中去保护，获得无色油状物的所需产物(m＝3.07g； Y＝71％)。
b)5’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2’-甲基联苯基-4-甲 酸乙酯
以类似于实施例1(i)的方式，使3.07g(12mmol)5’-羟基-2’-甲基 联苯基-4-甲酸乙酯与6.7g(15mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴 和2mg(14mmol)碳酸钾反应，获得无色油状物的所需产物(m＝5.7 g；Y＝77％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲 基苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使3.8g(6.2mmol)5’-[3，4-双(1-苯 基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2’-甲基联苯基-4-甲酸乙酯与16.7mL(50 mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(m＝1.26 mg；Y＝48％)。
1H NMR(DMSO)：0.69(t，J＝7.2Hz，6H)；1.74-1.77(m， 4H)；2.15(s，3H)；4.52(s，1H)；4.54(s，1H)；4.56(s， 1H)；5.05-5.10(m，2H)；5.11(s，2H)；6.85-6.92(m， 2H)；7.18(d，J＝8.5Hz，1H)；7.25-7.31(m，3H)； 7.37-7.48(m，4H).
实施例19
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’，6’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基 苯基}甲醇
a)3’-羟基-2，6-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯
以类似于实施例1(h)的方式，使4.48g(24mmol)3-甲氧基甲氧 基-苯基硼酸(在实施例1(g)中描述)与7g(22.4mmol)3，5-二甲基-4-三 氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、24mL 2M碳酸钾和1.29g(1.1mmol)四(三 苯膦)钯反应，随后在甲醇中去保护，获得所需产物。
b)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2，6-二甲基联苯基-4- 甲酸甲酯
以类似于实施例1(i)的方式，使4.49g(17.5mmol)3’-羟基-2，6-二 甲基联苯基-4-甲酸甲酯与8.46g(19mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄 基溴和2.54g(18mmol)碳酸钾反应，获得黄色油状物的所需产物(m＝ 7.4g；Y＝69％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’，6’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2- 羟甲基苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使5.4g(8.8mmol)3’-[3，4-双(1-苯 基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，6-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯与23.3mL(70 mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝133 ℃；m＝2.4g；Y＝65％)。
1H NMR(DMSO)：0.70(t，J＝7.3Hz，6H)；1.67-1.75(m， 4H)；1.98(s，6H)；4.48(s，1H)；4.54(s，1H)；4.56(s， 1H)；5.11(s，2H)；5.14-5.17(m，2H)；6.69-6.77(m， 2H)；7.00(d，J＝8.2Hz，1H)；7.1(s，2H)；7.30-7.42 (m，3H)；7.49(s，1H).
实施例20
1-{4-[3-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-丙醇
a)1-(4-溴-2-噻吩基)-1-丙醇
将10g(52mmol)4-溴噻吩-2-醛(carbaldehyde)溶解于200mL乙 醚和20mL THF。缓慢加入26.6mL(78mmol)3.0M溴化乙基镁。反 应液在室温下2小时后，倒入饱和氯化铵溶液。萃取后，获得黄色 油状物(m＝11.5g，Y＝99％)。
b)1-(4-溴-2-噻吩基)-1-丙酮
将11.5g(52mmol)1-(4-溴-2-噻吩基)-1-丙醇溶解于300mL二氯 甲烷。加入60g(690mmol)二氧化锰，反应液搅拌14小时，然后过 滤。获得橙色油状物的所需产物(m＝11.4g；Y＝99％)。
c)1-[4-(3-羟基苯基)-2-噻吩基]-1-丙酮
以类似于实施例1(h)的方式，使4.6g(25mmol)3-甲氧基甲氧基 苯基硼酸(在实施例1(g)中描述)和5g(22.8mmol)1-(4-溴-2-噻吩基)-1- 丙酮与22.8mL 2.0M碳酸钾和1.32g四(三苯膦)钯反应，然后用甲 醇去保护，获得白色固体状的所需产物(熔点＝112℃；m＝3.87g； Y＝73％)。
d)1-{4-[3-(3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基)苯基]-2-噻吩基}- 1-丙酮
以类似于实施例1(i)的方式，使3.8g(16.3mmol)1-[4-(3-羟苯 基)-2-噻吩基]-1-丙酮与16.9g(18mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基 溴和2.36g(17mmol)碳酸钾反应，获得白色结晶状的所需产物(熔点 ＝117℃；m＝9.1g；Y＝95％)。
e)1-{4-[3-(3，4-双-羟甲基苄氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-丙醇
将4.3g(7.3mmol)1-{4-[3-(3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基) 苯基]-2-噻吩基}-1-丙酮溶解于10mL THF，然后逐滴加入到1.1g(29 mmol)氢化锂铝的悬浮液中，搅拌所述混合物2小时。反应液用1.1mL 水、1.1mL15％氢氧化钠和3.3mL水处理后，过滤。在硅胶上色谱 纯化(洗脱剂：3庚烷/7乙酸乙酯)后，获得无色油状物的所需产物(m＝ 773mg；Y＝28％)。
1H NMR(DMSO)：0.91(t，J＝7.4Hz，6H)；1.68-1.77(m， 2H)；4.53-4.58(m，4H)；4.69-4.73(m，1H)；5.08-5.14 (m，1H)；5.16(s，2H)；5.58(d，J＝5.4Hz，2H)； 6.90-6.91(m，1H)；7.24-7.43(m，6H)；7.52(s，1H)； 7.73(s，1H).
实施例21
(4-{3-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-噻吩基]-苯氧基甲基}-2-羟甲基苯基)甲 醇
a)(4-{3-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-噻吩基]-苯氧基甲基}-2-羟甲基苯 基)甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使4.3g(7.3mmol)1-{4-[3-(3，4-双(1- 苯基甲酰氧基甲基)苄氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-丙酮(在实施例20(d)中 描述)与17mL(51mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色固体状的 所需产物(熔点＝47℃；m＝1.54g；Y＝51％)。
1H NMR(DMSO)：0.74(t，J＝7.4Hz，6H)；1.68-1.78(m， 4H)；4.54-4.58(m，4H)；4.62(s，1H)；5.08-5.13(m， 1H)；5.16(s，2H)；6.92-6.96(dd，J1＝2.6Hz，J2＝ 6.2Hz，1H)；7.19(d，J＝7.5Hz，2H)；7.27-7.30(m， 4H)；7.44(s，1H)；7.52(s，1H).
实施例22
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
a)1-(4-溴-3-甲基苯基)-1-丙酮
将25g(116mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸溶解于250mL二氯甲烷， 冷却混合物到0℃。缓慢加入10.1mL(116mmol)草酰氯，然后加入 几滴二甲基甲酰胺和16mL(116mmol)三乙胺。30分钟后，缓慢加 入12.5g(128mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐，然后加入35.5mL(255 mmol)三乙胺。反应液搅拌14小时，用氯化铵溶液处理，然后用二 氯甲烷萃取。粗残余物用乙醚吸收，用1N氢氧化钠清洗，然后干 燥，浓缩。获得的中间体酰胺溶解于300mL无水THF，冷却到-78 ℃。缓慢加入40mL(120mmol)3.0M溴化乙基镁，反应液温热至0 ℃，搅拌18小时。经一般处理和硅胶色谱纯化后，获得粘稠无色油 状物的所需产物(m＝17g；Y＝64％)。
b)2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-乙基-[1，3]二氧戊环
将16g(70mmol)1-(4-溴-3-甲基苯基)-1-丙酮溶解于200mL甲 苯。加入20mL(350mmol)乙二醇和670mg(3.5mmol)对甲苯磺酸。 组合件装备有Dean-Stark蒸馏装置，在130℃加热反应液16小时。 冷却反应液，倒入碳酸氢钠溶液中，然后用乙醚萃取。获得无色油 状物的粗产物(m＝18.6g；Y＝98％)。
c)4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2’-甲基联苯基-3-醛
以类似于实施例1(h)的方式，使6.6g(44mmol)3-甲酰基苯-硼 酸和10g(37mmol)2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-乙基-[1，3]二氧戊环与45 mL2.0M碳酸钾和2.14g四(三苯膦)钯反应，获得粘稠油状物的所需 产物(m＝9.1g；Y＝84％)。
d)[4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2’-甲基联苯基-3-基]甲醇
以类似于实施例20(e)的方式，使4.5g(15.2mmol)4’-(2-乙基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-2’-甲基联苯基-3-醛与760mg(20mmol)氢化锂铝反 应，获得无色油状物的所需产物(m＝4.4g；Y＝97％)。
e)4-[4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基] 邻苯二甲酸二甲酯
将4.4g(14mmol)[4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2’-甲基联苯 基-3-基]甲醇溶解于120mL二氯甲烷，将混合物冷却到0℃。加入2.93 mL(16.8mmol)二异丙基乙胺，然后缓慢加入1.14mL(14.7mmol)甲 磺酰氯。反应液搅拌30分钟后，倒入氯化铵溶液中。获得的残余物 经一般处理后，溶解于150mL2-丁酮。在该溶液中顺序加入4.2g(28 mmol)碘化钠、2.13g(15.4mmol)碳酸钾和3.23g(15.4mmol)4-羟基 邻苯二甲酸二甲酯。反应液在85℃加热18小时，然后过滤，浓缩。 获得的残余物在硅胶上色谱纯化(洗脱剂：8庚烷/2乙酸乙酯)。获得 无色油状物的所需产物(m＝6.89g；Y＝100％)。
f)4-(2’-甲基-4’-丙酰基联苯基-3-基甲氧基)邻苯二甲酸二甲酯
将6.8g(14mmol)4-[4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2’-甲基联苯 基-3-基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯溶解于200mL甲醇和50mL水。 加入0.5mL硫酸，反应液在室温下搅拌10小时。经一般处理后，不 经纯化，获得无色油状物的所需产物(m＝6.05g；Y＝97％)。
g)4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基]邻苯二甲 酸二甲酯
将5g(11.2mmol)4-(2’-甲基-4’-丙酰基联苯基-3-基甲氧基)邻苯 二甲酸二甲酯溶解于15mL二氯甲烷，冷却所述混合物到0℃。加入 1.42mL(11.2mmol)三甲基甲硅烷基氯，然后加入13.4mL(13.4 mmol)1.0M二甲基锌。反应液搅拌6小时，然后用10mL甲醇处理。 加入20mL 1N盐酸溶液，继续搅拌1小时。用二氯甲烷萃取并在硅 胶柱(洗脱剂：6庚烷/4乙酸乙酯)上纯化后，获得无色油状物的所需 产物(m＝3.25g；Y＝61％)。
h){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基]-2-羟甲基 苯基}甲醇
以类似于实施例20(e)的方式，使1.5g(3.15mmol)4-[4’(1-乙基- 1-羟丙基-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基)邻苯二甲酸二甲酯与480mg (12.6mmol)氢化锂铝反应，获得白色固体状的所需产物(熔点＝87 ℃；m＝1.03g；Y＝78％)。
1H NMR(DMSO)：0.75(t，J＝7.5Hz，6H)；1.75-1.79(m， 4H)；2.27(s，3H)；4.47(d，J＝5.2Hz，2H)；4.56(d， J＝5.2Hz，2H)；4.58(s，1H)；4.97(m，1H)；5.13(m， 1H)；5.19(s，2H)；6.90-6.91(m，1H)；7.12-7.16(m， 2H)；7.26-7.35(m，4H)；7.46(m，3H).
实施例23
1-[3’-(3，4-双-羟甲基苯氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-基]-1-丙醇
a)1-[3’-(3，4-双-羟甲基苯氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-基]-1-丙醇
以类似于实施例20(e)的方式，使900mg(2mmol)4-(2’-甲基-4’- 丙酰基联苯基-3-基甲氧基)邻苯二甲酸二甲酯(在实施例22(f)中描述) 与300mg(8mmol)氢化锂铝反应，获得白色固体状的所需产物(熔点 ＝78℃；m＝737mg；Y＝94％)。
1H NMR(DMSO)：0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；1.64-1.68(m， 2H)；2.26(s，3H)；3.39(m，1H)；4.46(s，1H)；4.47(d， J＝5.2Hz，2H)；4.56(d，J＝5.3Hz，2H)；4.98(m， 1H)，5.12-5.16(m，1H)；5.19(s，1H)；6.90-6.91(m， 1H)；7.12(m，1H)；7.19-7.29(m，5H)；7.43-7.49(m， 3H).
实施例24
{5-[4，-(1-乙基-1-羟丙基)-3，-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-羟甲基苯基} 甲醇
a)3’-羟基-3-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
以类似于实施例1(h)的方式，使5.35g(29mmol)3-甲氧基甲氧 基-苯基硼酸(在实施例1(g)中描述)和5.7g(26.7mmol)4-溴-2-甲基苯 甲酸与26.7mL 2.0M碳酸钾和1.54g四(三苯膦)钯反应，然后在甲 醇中去保护，获得无色油状物的所需产物(m＝3.22g；Y＝50％)。
b)3’-[3，4-双-(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-3-甲基联苯基-4-甲酸 甲酯
以类似于实施例1(i)的方式，使1.5g(6.2mmol)3’-羟基-3-甲基 联苯基-4-甲酸甲酯与3g(6.88mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴 和900mg(6.4mmol)碳酸钾反应，获得黄色油状物的所需产物(m＝ 3.69g；Y＝99％)。
c){5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-3’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲 基苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使4.6g(7.6mmol)3’-[3，4-双-(1-苯 基甲酰氧基甲基)苄氧基]-3-甲基联苯基-4-甲酸甲酯与30.6mL(61 mmol)2.0M氯化乙基镁反应，获得白色固体状的所需产物(熔点滴＝ 76℃；m＝1.32g；Y＝42％)。
1H NMR(DMSO)：0.69(t，J＝7.3Hz，6H)；1.68-1.76(m， 2H)；1.79-2.01(m，2H)；2.50(s，3H)；4.89(s，1H)； 4.53-4.57(m，4H)，5.07-5.70(m，4H)；6.97(d，J＝ 5Hz，1H)；7.21-7.43(m，7H)；7.51-7.53(m，2H).
实施例25
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-4-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基} 甲醇
a)4-甲氧基甲氧基苯基硼酸
以类似于实施例1(g)的方式，使10g(57.8mmol)4-溴苯酚与2.55 g(63.6mmol)60％氢化钠和4.83mL(63.6mmol)甲氧甲基氯反应，然 后与25.4mL(63.6mmol)2.5M丁基锂溶液和15mL(65mmol)硼酸三 异丙基酯反应，获得棕色固体(熔点＝65℃；m＝6.2g；Y＝7.3％)。
b)4’-羟基-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
以类似于实施例1(h)的方式，使1.61g(8.7mmol)4-甲氧基甲氧 基苯基硼酸和1.8g(9.7mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸与26.7mL2.0M碳 酸钾和1.54g四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇中对酯化去保护，获得 无色油状物的所需产物(m＝2.06g；Y＝98％)。
c)4’-[3，4-双-(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2-甲基联苯基-4-甲 酸甲酯
以类似于实施例1(i)的方式，使2.0g(8.7mmol)4’-羟基-2-甲基 联苯基-4-甲酸甲酯与4.3g(9.8mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴 和1.29g(9.3mmol)碳酸钾反应，获得黄色油状物的所需产物(m＝4.88 g；Y＝91％)。
d){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-4-基氧基甲基]-2-羟甲 基苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使4.9g(8mmol)4’-[3，4-双-(1-苯基 甲酰氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯与35mL(70 mmol)2.0M氯化乙基镁反应，获得白色固体状的所需产物(熔点＝97 ℃；m＝426mg；Y＝13％)。
1H NMR(DMSO)：0.76(t，J＝7.34Hz，6H)；1.75-1.84(m， 4H)；2.31(s，3H)；4.56(s，1H)；4.60-4.64(m，4H)； 5.14-5.24(m，4H)；7.10-7.18(m，3H)；7.25-7.50(m， 7H)；7.53(s，1H).
实施例26
{4-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯 基}甲醇
a)3’-羟基-2-叔丁基联苯基-4-甲酸乙酯
以类似于实施例1(h)的方式，使6.8g(37mmol)3-甲氧基甲氧基 苯基硼酸(在实施例1(g)中描述)与11g(31mmol)3-叔丁基-4-三氟甲 磺酰氧基苯甲酸乙酯、37mL 2M碳酸钾和1.8g四(三苯膦)钯反应， 然后在甲醇中去保护，获得桃红色晶体状的所需产物(熔点＝118-120 ℃；m＝5.3g；Y＝57％)。.
b)3’[3，4-双-(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2-叔丁基联苯基-4-甲 酸乙酯
以类似于实施例1(i)的方式，使5.3g(17.7mmol)3’-羟基-2-叔丁 基联苯基-4-甲酸甲酯与8.46g(19mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基 溴和2.54g(18mmol)碳酸钾反应，获得黄色油状物的所需产物(m＝11 g；Y＝94％)。
c){4-[4’(1-乙基-1-羟丙基)-2’-叔丁基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟 甲基苯基}甲醇
以类似于实施例1(j)的方式，使3g(4.6mmol)3’[3，4-双-(1-苯基 甲酰氧基甲基)苄氧基]-2-叔丁基-联苯基-4-甲酸甲酯与12mL(36 mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝133 ℃；m＝1.7g；Y＝80％)。
1H MR(CDCl3)：0.83(t，J＝7.4Hz，6H)；1.18(s，9H)； 1.82-1.90(m，4H)；2.05(bs，3H)；4.74(s，4H)；5.07 (s，2H)；6.88-6.97(m，4H)；7.12-7.24(m，2H)；7.37 (s，2H)；7.42(s，1H)；7.52(d，J＝1.7Hz，1H).
实施例27
1-[3’-(3，4-双-羟甲基苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2，2-二甲基-1-丙醇
a)4’-溴-2’-甲基联苯基-3-醇
以类似于实施例1(h)的方式，使15.3g(84mmol)3-甲氧基甲氧 基苯基硼酸(在实施例1(g)中描述)和25g(84mmol)2-溴-5-碘代甲苯 与84mL 2.0M碳酸钾和4.8g四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇中去保 护，获得无色油状物的所需产品(m＝11.8g；Y＝50％)。
b)4-溴甲基邻苯二甲酸二甲酯
将36g(176mmol)4-羟甲基邻苯二甲酸二甲酯溶解于300mL二 氯甲烷，加入70g(211mmol)四溴甲烷。缓慢加入55.3g(211mmol) 三苯膦在200mL二氯甲烷中的溶液，所述反应混合物在室温下搅拌 3小时。用水处理和用二氯甲烷萃取后，在二氧化硅柱上色谱纯化残 余物(洗脱剂：二氯甲烷)。获得无色油状物的所需产物(m＝25g；Y＝ 50％)。
c)4-4’-溴-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基)邻苯二甲酸二甲酯
以类似于实施例1(i)的方式，使11.8g(44.8mmol)4’-溴-2’-甲基 联苯基-3-醇与14.2g(49mmol)4-溴甲基邻苯二甲酸二甲酯和6.5g(47 mmol)碳酸钾反应，获得黄色油状物的所需产物(m＝16.4g；Y＝ 78％)。
d)[4-(4’-溴-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基)-2-羟甲基苯基]甲醇
将16.4g(35mmol)4-4’-溴-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基)邻苯二 甲酸二甲酯溶解于200mL无水THF，加入1.5g(70mmol)硼氢化锂。 反应液回流3小时，冷却，倒到冰上，然后用饱和氯化铵溶液稀释。 萃取后，获得无色油状物的所需产物(m＝13.3g；Y＝100％)。
e)3’-(3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基)-4-溴-2-甲基 联苯基
将13.3g(34.8mmol)[4-(4’-溴-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基)-2-
羟甲基苯基]甲醇溶解于100mL DMF。加入11.5g(76mmol)叔丁 基二甲基氯硅烷，然后加入6.6g(97mmol)咪唑。反应液搅拌10小 时，然后用400mL乙醚稀释，过滤。滤液用保护氯化铵溶液处理， 然后用水清洗。在硅胶柱上色谱纯化后，获得无色油状物的所需产 物(m＝20.4g；Y＝91％)。
f)1-{3’-[3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联 苯基-4-基}-2，2-二甲基-1-丙醇
将2g(3mmol)3’-[3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧 基]-4-溴-2-甲基联苯基溶解于30mL无水THF，冷却所述混合物到-78 ℃。缓慢加入1.4mL(3.5mmol)2.5M丁基锂，所述混合物在-78℃保 持1小时。逐滴加入400mL(3.7mmol)2，2-二甲基丙醛，所述反应液 缓慢温热至室温，然后按照一般处理进行处理。获得无色油状物的 所需产物(m＝2g；Y＝100％)。
g)1-[3’-(3，4-双-羟甲基苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2，2-二甲基-1- 丙醇
将2g(3mmol)1-{3’-(3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄 氧基)-2-甲基联苯基-4-基}-2，2-二甲基-1-丙醇溶解于20mL THF，逐 滴加入7.7mL(7.7mmol)1M氟化叔丁基铵。室温下搅拌1小时，一 般处理，然后在硅胶上色谱纯化获得的残余物。获得无色油状物的 所需产物(m＝1.15g；Y＝90％)。
1H NMR(CDCl3)：0.97(s，9H)；2.09(bs，2H)；2.25(s， 3H)；4.40(s，1H)；4.75(s，2H)；4.76(s，2H)；5.09(s， 2H)；6.91-6.96(m，3H)；7.17-7.19(m，3H)；7.28-7.44 (m，4H).
实施例28
1-[3’-(3，4-双-羟甲基苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2-甲基-1-丙醇
a)1-{3’-[3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-2-甲基 联苯基-4-基}-2-甲基-1-丙醇
以类似于实施例27(f)的方式，使2g(3.1mmol)3’-[3，4-双-(叔丁 基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-4-溴-2-甲基联苯基与1.4mL(3.5 mmol)2.5M丁基锂和400μl(37mmol)2-甲氧丙醛反应，获得无色 油状物的所需产物(m＝1.1g；Y＝56％)。
b)1-[3’-(3，4-双-羟甲基苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2-甲基-1-丙 醇
以类似于实施例27(g)的方式，使1.1g(1.7mmol)1-{3’-[3，4-双-(叔 丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联苯基-4-基}-2-甲基-1-丙 醇与3.8mL(3.8mmol)1.0M氟化叔丁基铵反应，获得无色油状物的 所需产物(m＝460mg；Y＝65％)。
1H NMR(CDCl3)：0.85(d，J＝6.7Hz，3H)；1.03(d， J＝6.6Hz，3H)；1.99(m，1H)；2.25(s，3H)；4.35(d， J＝6.9Hz，1H)；4.73(s，2H)；4.74(s，2H)；5.08 (s，2H)；6.92-6.95(m，3H)；7.14-7.20(m，3H)； 7.28-7.43(m，4H).
实施例29
{2-羟甲基-4-[甲基(三氟羟基三氟甲基乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基} 甲醇
a)2-{3’-[3，4-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联 苯基-4-基}-1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇
以类似于实施例27(f)的方式，使4g(6.2mmol)3’[3，4-双-(叔丁 基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-4-溴-2-甲基联苯基与2.7mL(6.8 mmol)2.5M丁基锂和过量六氟丙酮反应，获得无色油状物的所需产 物(m＝2.35g；Y＝52％)。
b){2-羟甲基-4-[甲基(三氟羟基三氟甲基乙基)联苯基-3-基氧基甲 基]苯基}-甲醇
以类似于实施例27(g)的方式，使2.3g(3.2mmol)2-{3’-[3，4-双(叔 丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联苯基-4-基}-1，1，1，3，3，3- 六氟-2-丙醇与7mL(7mmol)1.0M氟化叔丁基铵反应，获得无色油 状物的所需产物(m＝1.2g；Y＝75％)。
1H NMR(CDCl3)：2.28(s，3H)；2.37(bs，2H)；4.74 (s，4H)；5.08(s，2H)；6.91-6.99(m，3H)；7.26-7.43 (m，5H)；7.53-7.59(m，3H).
实施例30
制剂实施例
1)口服途径
(a)将下列组合物制成0.2g片剂：
实施例1的化合物.................................        0.005g
预胶凝化的淀粉....................................      0.065g
微结晶纤维素.......................................     0.075g
乳糖................................................... 0.050g
硬脂酸镁.............................................   0.005g
为了治疗鳞癣，根据所治疗病例的严重性，每日给予成年个体1 到3片，持续1到12个月。
(b)饮用悬浮液，包装在5ml安瓿中，如下制备：
实施例2的化合物..................................       0.050mg
甘油................................................... 0.500g
70％山梨醇...........................................   0.500g
糖酸钠................................................  0.010g
对羟基苯甲酸甲酯.................................       0.040g
调味剂足
量.............................................
纯化水足量..........................................    5ml
为了治疗痤疮，根据所治疗病例的严重性，每日给予成年个体1 安瓿，持续1到12个月。
(c)制备下面包装在凝胶胶囊中的制剂：
实施例4的化合物.................................         0.0001mg
玉米淀粉............................................     0.060g
乳糖足量.............................................    0.300g
所使用的凝胶胶囊含有明胶、氧化钛和防腐剂。
在治疗牛皮癣时，每日给予成年个体1粒凝胶胶囊，持续1到12 个月。
(d)制备下面包装在凝胶胶囊中的制剂：
实施例5的化合物.................................            0.02mg
环孢菌素.............................................       0.050g
玉米淀粉.............................................       0.060g
乳糖足量..............................................      0.300g
所使用的凝胶胶囊含有明胶、氧化钛和防腐剂。
在治疗牛皮癣时，每日给予成年个体1粒凝胶胶囊，持续1到12 个月。
2)局部途径
(a)制备下面的非离子性油包水乳膏：
实施例9的化合物.................................          0.100g
乳化羊毛脂醇、蜡和精制油品的混合物，名                     39.900g
为“无水优塞林”，BDF公司销售...............
对羟基苯甲酸甲酯................................          0.075g
对羟基苯甲酸丙酯................................          0.075g
无菌软化水足量..................................          100.000g
该乳膏应用于牛皮癣皮肤，每日1到2次，持续1到12个月。
(b)制备下面的凝胶制剂：
实施例28的化合物.................................        0.001g
红霉素碱.............................................    4.000g
丁基羟甲苯..........................................     0.050g
羟丙基纤维素，名为“Klucel HF”，Hercules                 2.000g
公司销售.............................................
乙醇(95℃)足量..................................          100.00g
根据病例的严重性，该凝胶应用于皮炎或痤疮皮肤，每日1到3 次，持续1到12个月。
(c)将下列成份混合在一起，制备抗皮脂溢洗剂：
实施例12的化合物.................................         0.030g
丙二醇................................................    5.000g
丁基羟基甲苯......................................        0.100g
乙醇(在95℃)足量.................................         100.00g
该洗剂每日两次应用于皮脂溢头皮，2到6周观察到显著改善。
(d)混合下面成份，制备对抗阳光有害效应的化妆品组合物：
实施例7的化合物..................................         1.000g
亚苄基2-莰酮.......................................       4.000g
甘油三脂肪酸酯....................................        31.000g
单硬脂酸甘油酯....................................        6.000g
硬脂酸................................................    2.000g
鲸蜡醇................................................    1.200g
羊毛脂................................................    4.000g
防腐剂................................................    0.300g
丙二醇................................................    2.000g
三乙醇胺.............................................     0.500g
香料...................................................   0.400g
软化水足量....................................            100.000g
每日应用该组合物，有助于对抗光诱导性老化。
(e)制备下面非离子性水包油乳膏：
实施例23的化合物.................................              0.500g
视黄酸................................................         0.020g
鲸蜡醇................................................         4.000g
单硬脂酸甘油酯..................................               2.500g
PEG-50硬脂酸.......................................            2.500g
烛果油................................................         9.200g
丙二醇................................................         2.000g
对羟基苯甲酸甲酯.................................              0.075g
对羟基苯甲酸丙酯................................               0.075g
无菌软化水足量..............................                   100.000g
每日应用该乳膏于患有牛皮癣的皮肤1到2次，攻击性治疗共30 天，任选进行维持治疗。
(f)混合下面成份，制备局部凝胶：
实施例19的化合物.................................              0.050g
乙醇...................................................       43.000g
α-生育酚..........................................            0.050g
羧基乙烯基聚合物，名为“Carbopol 941”，                       0.500g
由“Goodrich”公司销售........................
20％(重量)的三乙醇胺水溶                                      3.800g
液......................
水......................................................      9.300g
丙二醇足量...........................................         100.000g
根据所治疗病例的严重性，应用该凝胶治疗痤疮，每日1到3 次，持续6到12周。
(g)混合下面成份，制备预防脱发和促进毛发再生的洗剂：
实施例13的化合物.................................           0.05g
以名称“长压定”销售的化合物............                    1.00g
丙二醇................................................      20.00g
乙醇...................................................     34.92g
聚乙二醇(分子量＝400).........................              40.00g
丁基羟基茴香醚....................................          0.01g
丁基羟基甲苯.......................................         0.02g
水足量.................................................     100.00g
应用该洗液于脱发头皮，每日1到2次，持续3个月，任选进 行维持治疗。
(h)混合下面成份，制备抗痤疮乳膏：
实施例5的化合物.................................            0.050g
视黄酸................................................      0.010g
甘油硬脂酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯的混合物                       15.000g
(75mol)，名为“Gelot 64”，“Gattefosse”
公司销售.............................................
含有6mol环氧乙烷的聚氧乙烯化核油，名                         8.000g
为“Labrafil M2130 CS”，“Gattefosse”公
司销售.............................................
全氢化角鲨烯.......................................         10.000g
防腐剂................................................      足量
聚乙二醇(分子量＝400)........................               8.000g
乙二胺四乙酸二钠盐..............................            0.050g
纯化水足量...........................................       100.000g
应用该乳膏于皮炎或痤疮皮肤，每日1到3次，持续6到12周。
(i)制备下面的水包油乳膏制剂：
实施例14的化合物.................................           0.020g
Betamethasone 17-戊酸........................               0.050g
S-羧甲基半胱氨酸.................................           3.000g
聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol环氧乙烷)，名为                       4.000g
“Myrj 52”，“Atlas”公司销售............
用20mol环氧乙烯聚氧乙烯化的失水山梨糖                       1.800g
醇单月桂酸酯，名为“Tween 20”，“Atlas”
公司销售.............................................
甘油单硬脂酸酯和甘油双硬脂酸酯的混合                        4.200g
物，名为“Geleol”，“Gattefosse”公司销
售...................................................
丙二醇................................................      10.000g
丁基羟基茴香醚....................................          0.010g
丁基羟基甲苯.......................................         0.020g
十六醇十八醇混合物..............................            6.200g
防腐剂................................................      适量
全氢化角鲨烯.......................................         18.000g
辛酸三甘油酯/癸酸三甘油酯的混合物，名为                      4.000g
“Miglyol812”，“Dynamit Nobel”公司销
售................................................
三乙胺(99％重量比)...............................           2.500g
水足量.................................................     100.000g
应用该乳膏于患有炎症皮炎的皮肤，每日2次，持续30天。
(j)制备下面的水包油乳膏：
乳酸...................................................     5.000g
实施例8的化合物.................................            0.020g
聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol环氧乙烷)，名为                     4.000g
“Myrj 52”，“Atlas”公司销售............
用20mol环氧乙烯聚氧乙烯化的失水山梨糖                     1.800g
醇单月桂酸酯，名为“Tween 20”，“Atlas”
公司销售.............................................
甘油单硬脂酸酯和甘油双硬脂酸酯的混合                      4.200g
物，名为“Geleol”，“Gattefosse”公司销
售..................................................
丙二醇................................................    10.000g
丁基羟基茴香醚...................................         0.010g
丁基羟基甲苯......................................        0.020g
十六醇十八醇混合物..............................          6.200g
防腐剂................................................    足量
全氢化角鲨烯.......................................       18.000g
辛酸三甘油酯/癸酸三甘油酯的混合物，名为                   4.000g
“Miglyol 812”，“Dynamit Nobel”公司销
售................................................
水足量................................................    100.000g
应用该乳膏对抗光诱导性或年龄性老化，每日一次。
(k)制备下面无水软膏：
实施例25的化合物.................................         5.000g
液体凡士林..........................................      50.000g
丁基羟基甲苯.......................................       0.050g
白色凡士林..........................................      足量100g
应用该乳膏于患有鳞状皮炎的皮肤，每日2次，持续30天。
3)体内病变途径
(a)制备下面组合物：
实施例16的化合物.................................         0.002g
油酸乙酯.............................................    足量10g
在治疗恶性黑素瘤时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7 次，持续1到12个月。
(b)制备下面组合物：
实施例10的化合物.................................        0.050g
橄榄油................................................   足量2g
在治疗嗜碱性粒细胞癌时，将所述组合物注射入成年个体，每 周1-7次，持续1到12个月。
(c)制备下面组合物：
实施例6的化合物.................................         0.1mg
芝麻油..............................................    足量2g
在治疗棘细胞癌时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7 次，持续1到12个月。
(d)制备下面组合物：
实施例2的化合物.................................        0.001mg
苯甲酸甲酯..........................................   足量10g
在治疗结肠癌时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次， 持续1到12个月。
4)静脉内途径
(a)制备下面的注射用液体乳剂：
实施例7的化合物..................................       0.001mg
大豆油................................................  10.000g
卵磷脂................................................  1.200g
甘油................................................... 2.500g
注射用水足量.......................................     100.000g
在治疗牛皮癣时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次， 持续1到12个月。
(b)制备下面的注射用液体乳剂：
实施例3的化合物..................................       0.010g
绵子油................................................  10.000g
大豆卵磷脂..........................................    0.750g
山梨糖醇.............................................   5.000g
DL，α-生育酚.......................................    0.100g
注射用水足量........................................    100.000g
在治疗鳞癣时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次， 持续1到12个月。
(c)制备下面的注射用液体乳剂：
实施例21的化合物................................        0.001g
大豆油................................................  15.000g
乙酰化单甘油酯....................................      10.000g
Pluronic F-108.....................................     1.000g
甘油................................................... 2.500g
注射用水足量.......................................     100.000g
在治疗白血病时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次， 持续1到12个月。
(d)制备下面的混合胶粒组合物：
实施例29的化合物.................................          0.001g
卵磷脂................................................     16.930g
甘氨胆酸.............................................      8.850g
注射用水足量........................................       100.000g
在治疗恶性黑素瘤时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7 次，持续1到12个月。
(e)制备下面环糊精组合物：
实施例11的化合物.................................          0.1mg
β-环糊精...........................................       0.100g
注射用水足量.......................................        10.000g
在治疗移植排斥时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7 次，持续1到12个月。
(f)制备下面环糊精组合物：
实施例4的化合物..................................         0.010g
2-羟丙基-β-环糊精..............................          0.100g
注射用水足量........................................      10.000g
在治疗肾癌时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次， 持续1到12个月。
实施例31
评估本发明化合物的生物学活性的测试实例
用HeLa细胞系测试VDR激动剂活性：共转染人VDR受体表 达载体和报道质粒p240Hase-CAT，所述报道质粒p240Hase-CAT含 有克隆在编码氯霉素乙酰转移酶(CAT)基因的可读框上游的大鼠24- 羟化酶启动子-1399到+76区。共转染后18小时，在培养物中加入测 试产物。处理18小时后，用ELISA测试测定细胞裂解物中的CAT 活性。结果表示为10-7M骨化三醇正常观察到的效应的百分率。
确定所述产物获得50％最大活性所需的剂量(AC50)，表征化该 共转染系统中的激动剂活性。
  测试化合物 AC 50(nM) 实施例3 470 实施例10 2045 实施例11 291 实施例16 46 实施例17 194 实施例18 133 实施例22 451
本申请是2000年11月22日提交的题为“维生素D类似物” 的PCT/FR00/03249号发明专利申请的分案申请，母案获得中国 专利申请号为00818458.5。