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长效酮洛芬组合物

阅读：202发布：2020-05-16

专利汇可以提供长效酮洛芬组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明描述一种长效兽医学组合物，其包含至少一种酮洛芬酯前药。所述组合物还包含至少一种兽医学上可接受的甘油三酯、和任选地至少一种防腐剂、和任选地至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂。本发明还描述一种通过向有需要的动物投与所述包含至少一种酮洛芬酯前药的长效组合物来治疗所述动物的发热、疼痛和/或发炎的方法。，下面是长效酮洛芬组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种兽医学长效组合物，其包含a)酮洛芬酯前药；
b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯；
c)任选地至少一种防腐剂，以及
d)任选地至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的兽医学长效组合物，其中所述酮洛芬酯前药选自由以下各者组成的群组：甲酯、乙酯、烟酰胺酯、苯甲酯、聚乙二醇酯、丙二醇单酯、丙二醇二酯、丙二醇单酯和丙二醇二酯的混合物以及其混合物。
3.根据权利要求2所述的兽医学长效组合物，其中所述酮洛芬酯前药为酮洛芬甲酯前药。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的兽医学长效组合物，其中所述兽医学上可接受的甘油三酯选自由以下各者组成的群组：辛酸/癸酸三甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油、棉籽油；芝麻油、以及其混合物。
5.根据权利要求4所述的兽医学长效组合物，其中所述兽医学上可接受的甘油三酯为辛酸/癸酸三甘油酯
6.根据权利要求4所述的兽医学长效组合物，其中所述兽医学上可接受的甘油三酯为丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯甘油三酯。
7.根据权利要求4所述的兽医学长效组合物，其中所述兽医学上可接受的甘油三酯选自由以下各者组成的群组：三乙酸甘油酯、蓖麻油、棉籽油以及其混合物。
8.根据权利要求5所述的兽医学长效组合物，其中所述兽医学上可接受的辛酸/癸酸三甘油酯为Miglyol 812。
9.根据权利要求6所述的兽医学长效组合物，其中所述兽医学上可接受的丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯甘油三酯为Miglyol 840。
10.根据前述权利要求中任一项所述的兽医学长效组合物，其进一步包含至少一种防腐剂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的兽医学长效组合物，其进一步包含至少一种兽医学上可接受的赋形剂。
12.一种治疗动物的发热、疼痛和/或发炎的方法，其包含向所述有需要的动物投与兽医学长效组合物，所述兽医学长效组合物包含：
a)酮洛芬酯前药；
b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯；
c)任选地至少一种防腐剂；以及
d)任选地至少一种兽医学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述酮洛芬酯前药为式1化合物，且其中所述至少一种兽医学上可接受的甘油三酯选自由以下各者组成的群组：辛酸/癸酸三甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油、棉籽油；芝麻油、以及其混合物，且其中所述组合物进一步包含至少一种防腐剂。
14.一种根据权利要求1所述的长效组合物的用途，其用于治疗有需要的动物的发热、疼痛和/或发炎，通过向所述动物通过注射投与所述组合物来进行。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述注射为肌内注射或皮下注射。

说明书全文

长效酮洛芬组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种新颖长效组合物，其包含酮洛芬酯(ketoprofen ester)前药和至少一种兽医学上可接受的甘油三酯和任选地防腐剂和/或兽医学上可接受的赋形剂。本发明还描述一种用所述长效组合物治疗患有发热、疼痛和/或发炎的动物的方法。

背景技术

[0002] 本发明涉及一种新颖长效组合物，其包含酮洛芬酯前药和至少一种兽医学上可接受的甘油三酯和任选地至少一种防腐剂和/或至少一种兽医学上可接受的赋形剂。本发明还描述一种通过投与所述长效组合物来治疗患有发热、疼痛和/或发炎的动物的方法。酮洛芬的前药以及酮洛芬在所属领域中是众所周知的。类似地，有许多可与酮洛芬和其前药一起使用的已知局部、口服和可注射组合物。本发明提供一种改良的长效组合物，其包含至少一种酮洛芬酯前药。具体地说，所述长效组合物为可注射组合物。

[0003] 非甾体消炎药物(NSAIDS)抑制环加氧酶COX-1和COX-2，从而抑制促进发热和疼痛两者产生的前列腺素的合成。酮洛芬，2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸(外消旋体)[0004]

[0005] 为一种NSAID，其长久以来被公认为适用于治疗发热、疼痛和/或发炎(即，解热剂和镇痛剂)。作为镇痛剂，酮洛芬至少与其它可获得的高效力NSAID化合物(如吲哚美辛(indomethacin)、美洛昔康(meloxicam)、氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)和苯基丁氮酮(phenylbutazone))一样有效。作为解热剂，酮洛芬比美洛昔康更强力。

[0006] 当前NSAID治疗被设计成每天给药一次且实现不同程度的成功，如通过功效(包括持续时间和毒性)所测量。因此，需要一种稳定且有效的长效解热剂和/或镇痛剂组合物，尤其是可在单次可注射剂量之后提供在2到5天之间的功效的长效解热剂和/或镇痛剂组合物。

发明内容

[0007] 本发明描述一种长效酮洛芬组合物，其用于治疗动物的疼痛、发炎和/或发热。所述长效组合物包含a)酮洛芬酯前药、b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯、和任选地c)至少一种防腐剂、和任选地d)至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的另一个方面中，所述长效组合物包含a)酮洛芬酯前药和b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯。在本发明的又另一个方面中，所述长效组合物包含a)酮洛芬酯前药、b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯和c)至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又另一个方面中，所述长效组合物包含a)酮洛芬酯前药、b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯和c)至少一种防腐剂。在本发明的又另一个方面中，所述长效组合物包含a)酮洛芬酯前药、b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯、c)至少一种防腐剂、和d)至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂。

[0008] 在本发明的另一个方面中，酮洛芬酯前药为烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯等)、苯甲酯、烟酰胺酯、二醇酯(例如聚乙二醇酯、丙二醇单酯和丙二醇二酯、以及其混合物)。在本发明的另一个方面中，所述酯为烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯)以及其混合物。在本发明的另一个方面中，所述酯为甲酯。在本发明的另一个方面中，所述酯为乙酯。在本发明的另一个方面中，所述酯为丙酯。在本发明的另一个方面中，所述酯为异丙酯。在本发明的另一个方面中，所述酯为苯甲酯。在本发明的另一个方面中，所述酯为烟酰胺酯。
在本发明的另一个方面中，所述酯为二醇酯(例如聚乙二醇酯、丙二醇单酯、丙二醇二酯、以及其混合物)。在本发明的另一个方面中，所述酯为聚乙二醇酯。在本发明的另一个方面中，所述酯为丙二醇单酯、丙二醇二酯、以及其混合物。在本发明的另一个方面中，所述酯为丙二醇单酯。在本发明的另一个方面中，所述酯为丙二醇二酯。在本发明的另一个方面中，所述酯为丙二醇非对映异构体。

[0009] 在本发明的另一个方面中，长效组合物为兽医学组合物。在本发明的又另一个方面中，长效组合物为可注射兽医学组合物。在本发明的又另一个方面中，长效兽医学可注射组合物为肌内可注射组合物。在本发明的又另一个方面中，长效兽医学可注射组合物为皮下可注射组合物。

[0010] 在本发明的另一个方面中，兽医学上可接受的甘油三酯(包括甘油三酯类)选自由以下各者组成的群组：辛酸/癸酸三甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(甘油三酯类)、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯、三乙酸甘油酯(三醋精)、蓖麻油、棉籽油；芝麻油、以及其混合物。在本发明的又另一个方面中，兽医学上可接受的甘油三酯选自由以下各者组成的群组：辛酸/癸酸三甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油、棉籽油、以及其混合物。在本发明的又另一个方面中，兽医学上可接受的甘油三酯选自由以下各者组成的群组：辛酸/癸酸三甘油酯、三乙酸甘油酯、和蓖麻油、以及其混合物。在本发明的又另一个方面中，兽医学上可接受的甘油三酯选自由以下各者组成的群组：辛酸/癸酸三甘油酯和三醋精以及其混合物。在本发明的又另一个方面中，兽医学上可接受的甘油三酯选自由以下各者组成的群组：辛酸/癸酸三甘油酯和蓖麻油以及其混合物。在本发明的又另一个方面中，兽医学上可接受的甘油三酯为辛酸/癸酸三甘油酯。在本发明的再又另一方面中，辛酸/癸酸三甘油酯为Miglyol 812。在本发明的又另一个方面中，甘油三酯为三乙酸甘油酯。在本发明的又另一个方面中，兽医学上可接受的甘油三酯为蓖麻油。在本发明的又另一个方面中，兽医学上可接受的甘油三酯是选自丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油以及其混合物。在本发明的又另一个方面中，兽医学上可接受的甘油三酯为两种甘油三酯(包括丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯和三醋精)的混合物。在本发明的又另一个方面中，兽医学上可接受的甘油三酯为两种甘油三酯(包括丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯和蓖麻油)的混合物。在本发明的又另一个方面中，兽医学上可接受的甘油三酯为丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，尤其Miglyol 840。

[0011] 在本发明的又另一个方面中，所述组合物进一步包含至少一种防腐剂。在本发明的又另一个方面中，所述防腐剂选自由以下各者组成的群组：丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、苯甲醇以及其混合物。在本发明的又另一个方面中，所述防腐剂选自由以下各者组成的群组：丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚以及其混合物。在本发明的又另一个方面中，所述防腐剂为丁基化羟基甲苯。在本发明的又另一个方面中，所述防腐剂为丁基化羟基苯甲醚。在本发明的又另一个方面中，所述防腐剂为苯甲醇。

[0012] 在本发明的又另一个方面中，所述组合物进一步包含至少一种兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又另一个方面中，所述额外的兽医学赋形剂选自由以下各者组成的群组：四甘醇、卡必醇(transcutol)、Kolliphor HS15、聚乙二醇、丙二醇、吡咯烷酮、乙醇、苯甲醇、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苯甲酯、以及其混合物。

[0013] 在本发明的又另一个方面中，为一种治疗动物的发热、疼痛和/或发炎的方法，其包含向所述有需要的动物投与兽医学长效组合物，所述兽医学长效组合物包含a)酮洛芬酯前药、b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯、和任选地c)至少一种防腐剂、和任选地d)至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又另一个方面中，为一种治疗动物的发热、疼痛和/或发炎的方法，其包含向所述有需要的动物投与兽医学长效组合物，所述兽医学长效组合物包含a)酮洛芬酯前药和b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯。在本发明的又另一个方面中，为一种治疗动物的发热、疼痛和/或发炎的方法，其包含向所述有需要的动物投与兽医学长效组合物，所述兽医学长效组合物包含a)酮洛芬酯前药、b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯和c)至少一种防腐剂。在本发明的又另一个方面中，为一种治疗动物的发热、疼痛和/或发炎的方法，其包含向所述有需要的动物投与兽医学长效组合物，所述兽医学长效组合物包含a)酮洛芬酯前药、b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯和c)至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又另一个方面中，为一种治疗动物的发热、疼痛和/或发炎的方法，其包含向所述有需要的动物投与兽医学长效组合物，所述兽医学长效组合物包含a)酮洛芬酯前药、b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯、c)至少一种防腐剂和d)至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂。

[0014] 在本发明的又另一个方面中，为一种治疗动物的发热、疼痛和/或发炎的方法，其包含向所述有需要的动物投与兽医学长效组合物，其中酮洛芬酯前药是选自由以下组成的群组：甲酯、乙酯、苯甲酯、烟酰胺酯、聚乙二醇酯、丙二醇单酯、丙二醇二酯、丙二醇单酯和二酯和丙二醇非对映异构体。

[0015] 在本发明的另一个方面中为一种通过向有需要的动物投与有效量的本发明的兽医学长效组合物来治疗动物的疼痛的方法。在本发明的另一个方面中为一种通过向有需要的动物投与有效量的本发明的兽医学长效组合物来治疗动物的发热的方法。在本发明的另一个方面中为一种通过向有需要的动物投与有效量的本发明的兽医学长效组合物来治疗动物的发炎的方法。

[0016] 在本发明的另一个方面中，长效组合物通过注射投与。在本发明的又另一个方面中，所述组合物为可注射组合物。在本发明的又另一个方面中，可注射组合物为肌内(IM)可注射组合物。在本发明的又另一个方面中，兽医学可注射组合物为皮下可注射组合物。

[0017] 在本发明的另一个方面中，酮洛芬前药的量以约0.5到12mg/kg的剂量投与动物。在本发明的又另一个方面中，酮洛芬前药的量在约10mg/mL到约300mg/mL范围内。

[0018] 在本发明的又另一个方面中，为本发明的长效组合物的用途，其用于制造供治疗有需要的动物的疼痛、发热和/或发炎用的药物。

[0019] 在本发明的另一个方面中，为长效组合物的用途，所述长效组合物包含a)酮洛芬前药，其选自由以下组成的群组：式1、式2、式3、式4、式5、式6和式7以及其混合物；b)至少一种兽医学上可接受的甘油三酯；和任选地c)至少一种防腐剂；和任选地d)至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂，其用于治疗或预防有需要的动物的疼痛、发热和/或发炎。

[0020] 定义

[0021] 出于本发明的目的，如本文中所描述和要求的，以下术语和短语定义如下：

[0022] “约”在与可测量的数字变量结合使用时是指变量的指定值和变量的全部值处于指定值的实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)或处于指定值的10％内，以较大者为准。

[0023] 如本文中所用，除非另外指示，否则“动物”是指个别动物，且所述个别动物为哺乳动物。具体来说，哺乳动物是指人类和非人类的脊椎动物，其是分类哺乳纲(Mammalia)的成员。非人类哺乳动物的非排他性实例包括伴侣动物和牲畜。伴侣动物的非排他性实例包括：狗、猫和马。家畜的非排他性实例包括：猪、山羊、绵羊和牛。优选的牲畜是牛和猪。优选的动物为猪，且又第二优选的动物为牛。

[0024] 如本文中所用，除非另外指明，否则“任选地”是指自愿包括至少一种防腐剂和/或至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂；即，这些额外成分不是必需的。

[0025] 如本文中所用，除非另外指明，否则“治疗有效量”是指本发明的长效组合物中的酮洛芬前药中的一种的量，其(i)治疗或预防具体发热、发炎和/或疼痛事件，(ii)减轻、改善或消除具体发热发炎和/或疼痛事件的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的具体发热、发炎和/或疼痛事件的一或多种症状的发作。约0.5到12mg/kg的剂量范围预期为治疗有效量。

[0026] 如本文中所用，除非另外指示，否则“治疗(Treatment/treating)”等是指逆转、缓解或抑制发热、发炎和/或疼痛事件。如本文中所用，取决于动物的病况，这些术语还涵盖预防病症或病况或与病症或病况相关的症状的发作，包括降低病症或病况或在受所述发热、发炎和/或疼痛事件折磨之前与其相关的症状的严重程度。因此，治疗可指向在投药时未罹患发热、发炎和/或疼痛事件的动物投与本发明的长效组合物例如作为预防性治疗。治疗还涵盖预防发热、发炎和/或疼痛事件或与其相关的症状的复发。

[0027] 如本文中所用，除非另外指示，否则“兽医学上可接受的”指示，酮洛芬前药和长效组合物必须与构成组合物的其它成分和/或正用其治疗的动物在化学和/或毒理学上相容。所述术语与医药学上可接受的同义。

具体实施方式

[0028] 所属领域的技术人员应理解，本发明论述仅为示例性实施例的描述且不打算为限制本发明的更广方面，所述更广方面体现在示例性构造中。实际上，所属领域的技术人员将显而易见，在不脱离本发明的范围或精神的情况下可以在本发明中进行各种修改和改变。举例来说，说明或描述为一个实施例的一部分的特征可以用于另一实施例以产生再另一实施例。因此，希望本发明涵盖这类修改以及改变，所述修改以及改变处于所附权利要求书以及其等效物的范围内。

[0029] 本发明提供一种长效、稳定的兽医学组合物，其用于治疗有需要的动物的发热、疼痛和/或发炎，其包含投与有效量的酮洛芬酯前药，所述酮洛芬酯前药选自由以下组成的群组：a)甲酯(式1，2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸甲酯)、b)乙酯(式2，2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸乙酯)、c)烟酰胺酯(式3，2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸2-(烟酰胺基)乙酯)、d)苯甲酯(式4，2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸苯甲酯)、e)丙二醇单酯(式5，2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸2-羟丙酯)f)丙二醇二酯(式6，双(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸丙烷-1,2-二酯)、g)式5和式6的混合物、以及h)聚乙二醇酯(式7)。本发明的丙二醇酯还包括其所有非对映异构体。

[0030]

[0031]

[0032] 在注射之后，酮洛芬酯前药逐渐从注射部位处的调配物释放。一旦释放到全身循环(例如血液/血浆)中，酯前药就经由肝酶水解。所述药物的亲本(活性)形式酮洛芬为所循环的提供确定功效的主要NSAID化合物。

[0033] 酮洛芬可根据US3641127中描述的程序制备。烷基酯酮洛芬前药可根据《国际制药学杂志》(International Journal of Pharmaceutics),43(1988),第101-110页中描述的程序制备。另外，甲酯可使用普通酯化反应物制备，如Liang,Yu-Feng等人《, 羰基化合物在温和条件下使用氧的高效C-H羟基化》(Highly Efficient C-H Hydroxylation of Carbonyl Compounds with Oxygen under Mild Conditions)《, 应用化学国际版》(Angewandte Chemie,International Edition),第53卷,第2期,第548-552页,2014；流程5所述。烟酰胺酯酮洛芬前药可根据《欧洲药物化学杂志》(European Journal of Medicinal Chemistry),39(2004),第715-727页中描述的程序制备。苯甲酯可通过费歇尔酯化反应(Fischer esterification)制备，所述费歇尔酯化反应涉及用醇(例如苯甲醇)在脱水剂(例如硫酸)存在下处理羧酸(酮洛芬)，如《药物化学研究》(Med Chem Res)21(2012),第3361-3368页中所述。烷基酯也可以此方式使用脂肪族醇制备。二醇酯可根据美国专利US
4,560,785中描述的方法制备。

[0034] 酮洛芬展现出强力的消炎、镇痛和解热作用，所述作用与抑制前列腺素合成和拮抗缓激肽作用相关。酮洛芬非选择性抑制COX-1和COX-2的活性，此引起对前列腺素制造的阻断，尤其对PGE2的阻断，预防痛觉过敏的发展。酮洛芬在非选择性人类COX分析中具有4-8nM的IC50值，与所评估的其它NSAID(例如萘普生(naproxen)或吲哚美辛)相比功能上强6-
12倍。Kantor,T.《, 药物疗法》(Pharmacotherapy)6:93-103(1986)。酮洛芬针对COX-1和COX-2酶的猪直系同源物的IC50值与人类相似，在6-7nM范围内，如本文所述。相比之下，酮洛芬针对COX-1和COX-2酶的牛直系同源物较不强力，展示出针对COX-1的30nM的IC50值和针对COX-2的220nM的IC50值，如本文所述。酮洛芬还具有功能性缓激肽拮抗剂活性，其作用与在经典NSAID吲哚美辛的情况下可见的作用大8倍。Julou,L.,等人《, 斯堪的纳维亚风湿病学杂志增刊》(Scand J Rheumatol Suppl)0:33-44(1976)。除了抑制环加氧酶之外，酮洛芬被认为提供抑制脂氧合酶的额外消炎益处。

[0035] 组合物，尤其兽医学组合物，更确切地说，兽医学长效组合物适用于传递至少一种本发明的酮洛芬前药，且其制备方法将为所属领域的技术人员易于清楚的。所述组合物和其制备方法可在例如‘Remington's Pharmaceutical Sciences’,第19版(Mack Publishing Company,1995)中找到。

[0036] 在本发明中，兽医学上可接受的甘油三酯另外涵盖甘油一酯和甘油二酯。另外，甘油三酯涵盖天然衍生的和半合成/合成油，例如蓖麻油、棉籽油、芝麻油、亚麻籽油、红花油、花生油、大豆油、椰子油、橄榄油、玉米油、苦杏仁油、罂粟种子油、葵花油、苦杏仁油、植物油以及其混合物。甘油三酯还涵盖：三辛酸甘油酯、辛酸/癸酸三甘油酯(例如Miglyol 801、Miglyol 812、Captex 355等)、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(例如Miglyol 840和Captex 200等)、三乙酸甘油酯(三醋精)、硬脂酸甘油酯等，包括其混合物。优选的甘油三酯为蓖麻油、三乙酸甘油酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(例如Miglyol 840和Captex 200)、辛酸/癸酸三甘油酯以及其混合物。更优选的甘油三酯为辛酸/癸酸三甘油酯、三乙酸甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、蓖麻油以及其混合物。甚至更优选的甘油三酯为辛酸/癸酸三甘油酯。另一优选的甘油三酯为三乙酸甘油酯。另一更多优选的甘油三酯为丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。另一更优选的甘油三酯为蓖麻油。当蓖麻油为组成的甘油三酯时，那么不需要其它甘油酯和/或甘油三酯，例如二辛酸丙酯/二癸酸丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯或酰基化单甘油酸酯或其混合物。甚至更优选的辛酸/癸酸三甘油酯为Miglyol 812。另一甚至更优选的丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯甘油三酯为Miglyol 840。

[0037] 在本发明中，长效组合物任选地包含至少一种防腐剂。在本发明中，长效组合物进一步包含至少一种防腐剂。防腐剂可为抗微生物、抗真菌和/或抗氧化防腐剂。防腐剂的非限制性实例包括：苯甲酸、山梨酸、抗坏血酸、柠檬酸、苯甲醇、生育酚、乙醇、硫酸氢钠、氯丁醇、2-乙氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯和其组合、氯己定、苯酚、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、苯甲酸钠、其混合物等。优选的防腐剂选自由以下各者组成的群组：BHA、BHT、苯甲醇以及其混合物。

[0038] 在本发明中，长效组合物任选地包含至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂。在本发明中，长效组合物进一步包含至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂。举例来说，额外的兽医学赋形剂可包括缓冲剂(例如乙酸钠、乙酸铵、天冬氨酸、二乙醇胺、碳酸钠、磷酸钾等)、粘度改性剂(例如硬脂酸铝(单硬脂酸盐和二硬脂酸盐)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等)、溶剂(例如苯甲酸苯甲酯、聚乙二醇(例如PEG200、PEG 400等)、N,N-二甲基乙酰胺、丙二醇、乙醇、苯甲醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、甘油、肉豆蔻酸异丙酯、四甘醇(四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、四氢糠醇聚乙二醇醚)、二乙二醇单乙醚(DEGMEE，例如卡必醇)、二乙二醇单甲醚(DEGMME)等)、乳化剂(例如聚乙氧基化醚、酯和油，如聚乙二醇(macrogol)，且其磷脂卵磷脂为实例，脱水山梨糖醇酯(例如聚山梨醇酯80(Span 80)、Span 40、Span60等))、克列莫佛(cremophor)(例如Cremaphor EL、Cremaphor RH40等)、聚山梨醇酯(例如Tween 20、Tween 80等)、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如Kolliphor HS15、Crodasol HS15等)、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和维生素E的聚氧乙烯衍生物，如生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯等)、和张力改性剂(例如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、右旋糖、葡萄糖、丙二醇、蔗糖、无机盐(如氯化钠)和乳糖等)。

[0039] 所述组合物以常规方式根据标准医药或兽医学实践制备。

[0040] 这些酮洛芬酯前药的量易于由熟练的业内人士测定且另外取决于最终长效组合物的给药量和给药体积。所述给药量和给药体积被认为是治疗有效的给药量和给药体积。式1、式2、或式3、式4、式5、式6、式5和式6、和式7以及其混合物的酮洛芬前药的治疗有效量的代表性量在约0.1到20mg/kg范围内。酮洛芬酯前药的治疗有效量的更优选的代表性量在约0.25到15mg/kg范围内。酮洛芬酯前药的治疗有效量的甚至更优选的代表性量在约0.5到
12mg/kg范围内。酮洛芬酯前药的治疗有效量的甚至更优选的代表性量在约0.5到10mg/kg范围内。组合物中的酮洛芬酯前药的代表性量在约1mg/mL到约500mg/mL范围内。组合物中的酮洛芬酯前药的更优选的量在约10mg/ml到约400mg/mL范围内。组合物中的酮洛芬酯前药的甚至更优选的量在约20mg/mL到约300mg/mL范围内。

[0041] 本发明的长效组合物适用作抗炎剂、解热剂和镇痛剂。长效组合物可用于兽医学药物、牲畜饲养和维持公共健康状况(即，为了确保食品动物、尤其牲畜、例如猪和牛的安全性和健康状况)的领域。

[0042] 经由肌内注射或皮下注射全身传递酮洛芬前药会确保全部治疗剂量传递到动物(即，牛)。长效组合物可注射到动物的耳中或注射于耳廓和颅连接点处。举例来说，皮下注射使用连接于如注射器、反复注射器、多剂量注射器等的装置的无菌针(例如16号，1.5到2.0cm)投与在耳廓与颅的连接点处。针定向耳软骨的耳廓隆起的尾侧，在靠近前耳舟表面的基部的耳软骨的近端，并从耳的尾侧朝向嘴侧。优选地，注射在颈耳肌肉的尾侧和腮腺唾液腺的背尾侧。一旦针完全插入，药物投与者可回抽注射器活塞以确保针不在血管之中。一旦在皮下组织中，适当体积的可注射长效组合物经由针排出，且随后抽出针。优选地，向针插入点施加直接压力以使所注射组合物的回流减到最少。尽管针不必平行于皮肤插入，但所述方法仍由于针长度短和注射部位的位置而考虑皮下注射。

[0043] 针注射为优选的传递方法，不过注射器、自动注射器、反复给药注射器和注射枪的使用也可以类似方式使用。

[0044] 当前治疗方案，例如 (美洛昔康)为每天一次可注射剂，用于控制与关节炎相关的疼痛和/或发炎。后续剂量应在先前剂量之后24小时投与。类似地，氟尼辛葡甲胺可注射剂的推荐剂量对于马为每天一次，且重复给药达到5天。在牛中，剂量可作为单次剂量一天一次投与或分成两个剂量每12小时投与一次持续达到3天。酮洛芬可注射剂也通过每天一次注射持续1天(猪)到五天(马)来投与。

[0045] 根据本发明，包含至少一种酮洛芬酯前药、至少一种兽医学上可接受的甘油三酯、和任选地至少一种防腐剂、和任选地至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂的长效组合物可视需要每两天、三天、四天或五天使用一次。长效组合物提供用于在单次可注射剂量之后治疗疼痛、发炎和/或退热持续高达48小时、72小时、96小时，且在一些情况下持续高达120小时。因此，长效组合物提供动物以长时间缓解且同样地减少动物照护者投与可注射剂的次数。

[0046] 根据本发明，包含至少一种酮洛芬酯前药、至少一种兽医学上可接受的甘油三酯、和任选地至少一种防腐剂、和任选地至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂的长效组合物可进一步包含额外的生物活性剂，例如抗细菌剂。存在多种可供用于动物的抗细菌剂。这些抗细菌剂包括(但不限于)以下各者：大环内酯，例如托拉霉素泰地罗新(tildipirosin) 替米考星(tilmicosin) 泰洛星磷酸盐(tylosin
phosphate) 和加米霉素(gamithromycin) 头胞菌素，例如头孢噻夫钠
(ceftiofur sodium)(例如和 )、头孢噻夫盐酸盐(例如Excenel
Excenel RTU )、头孢噻夫结晶游离酸头孢维星钠
(cefovecin sodium) 和头孢泊肟普昔酯(cefpodoxime proxetil)
林可酰胺抗生素(lincosaminide antibiotic)，例如林可霉素(lincomycin)
吡利霉素盐酸盐(pirlimycin hydrochloride) 和克林霉素盐酸
盐(clindamycin hydrochloride) 氟喹诺酮，例如达氟沙星(danofloxacin)
恩氟沙星(enrofloxacin) 和马波沙星(marbofloxacin)
以及四环素，例如氯四环素(chlortetracycline)、氧四环素
(oxytetracycline)和多西环素(doxycycline)。其它抗细菌剂包括(但不限于)阿莫西林三水合物(amoxicillin trihydrate)和克拉维酸(clavulonic acid) 大观霉
素(spectinomycin) 增强的磺酰胺，包括甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)/磺胺嘧啶(sulfadiazine) 和磺胺二甲氧嗪(sulfadimethoxine)/奥美普林
(ormetoprim) 以及氟苯尼考(florfenicol)(例如和 Gold)。

[0047] 另外，亲本剂酮洛芬也可与本文公开的抗细菌剂中的任一个组合，例如酮洛芬和包含酮洛芬和或酮洛芬和本文所述的任何其它抗细菌剂的组合物可能为或可能不为这样的组合物：包含兽医学上可接受的甘油三酯和/或防腐剂，但可包含至少一种如本文所述的兽医学上可接受的赋形剂和/或所属领域中已知用于制备供动物用的稳定可注射组合物的任何额外的兽医学上可接受的赋形剂。

[0048] 根据本发明，包含至少一种酮洛芬酯前药、至少一种兽医学上可接受的甘油三酯、和任选地至少一种防腐剂、和任选地至少一种额外的兽医学上可接受的赋形剂的长效组合物可与抗细菌剂同时或依序投与，即，作为两个单独的剂量单位。以另外的方式，长效组合物可进一步包含可作为单一可注射剂量单位共投与的抗细菌剂。类似地，酮洛芬可与抗细菌剂同时或依序投与，无论是以单一可注射剂量单位形式还是以单独的剂量单位形式调配在一起。

[0049] 实验

[0050] 酮洛芬酯可根据如本文所述的工艺和方法制备。替代地，甲酯可根据以下流程制备：

[0051]

[0052] 将酮洛芬(50g)在室温下添加到甲醇(200mL)中且搅拌直到溶解。将溶液冷却到约5-10℃。HCl气体经由溶液传递，得到约23g反应物质增加。在搅拌的同时，使溶液升温到室温。溶液接着冷却到约0-5℃。逐滴添加冷却水(200mL)，同时维持约0-20℃的反应温度。溶液接着在室温下搅拌约30分钟。过滤固体且用水洗涤。固体在真空下在约40℃下干燥，得到约52g酮洛芬甲酯(98.6％)。

[0053] 实例

[0054] 在以下长效组合物实例中，酮洛芬酯前药(KEP)可为式1到式7中的任一个以及其混合物。下文展示非限制性兽医学上可接受的长效组合物。

[0055] 组合物1

[0056]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯 Miglyol 812 适量1mL
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0057] 组合物2

[0058]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯 Miglyol 812 适量1mL
赋形剂卡必醇 40-60％
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0059] 组合物3

[0060]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯 Miglyol 812 适量1mL
赋形剂四甘醇 20-50％
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0061] 组合物4

[0062]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯 Miglyol 812 适量1mL
甘油三酯三醋精 20-50％
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0063] 组合物5

[0064]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯 Miglyol 812 适量1mL
赋形剂四甘醇 20-50％
赋形剂 Kolliphor HS15 3-10％
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0065] 组合物6

[0066]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯 Miglyol 840 适量1mL
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0067] 组合物7

[0068]

[0069]

[0070] 组合物8

[0071]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯 Miglyol 840 适量1mL
甘油三酯三醋精 20-50％
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0072] 组合物9

[0073]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯 Miglyol 840 适量1mL
赋形剂卡必醇 40-60％
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0074] 组合物10

[0075]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯 Miglyol 840 适量1mL
赋形剂四甘醇 20-50％
赋形剂 Kolliphor HS15 3-10％
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0076] 组合物11

[0077]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯蓖麻油适量1mL
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0078] 组合物12

[0079]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯蓖麻油适量1mL
赋形剂四甘醇 20-50％
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0080] 组合物13

[0081]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯蓖麻油适量1mL
赋形剂四甘醇 20-50％
赋形剂 Kolliphor HS15 3-10％
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0082] 组合物14

[0083]KEP F1-F7、其混合物 30、60、80、100或120mg/mL
甘油三酯蓖麻油适量1mL
赋形剂卡必醇 40-60％
防腐剂(任选地) BHA和/或BHT 0.01-0.3％

[0084] 组合物1(不具有防腐剂)中的式1(60mg/mL或120mg/mL)展示出在透明或琥珀色玻璃小瓶或白色HDPE小瓶中在25℃和40℃下且在加速稳定性条件下在60％和75％相对湿度下为稳定的。添加防腐剂(例如苯甲醇或丁基羟基甲苯(BHT)提供类似的稳定性结果。另外，60mg/mL组合物在4℃、25℃、40℃、50℃和60℃下也为稳定的，与小瓶顶部空间是否经空气或氮气填充无关。

[0085] 生物学

[0086] 许多NSAID的体外活性使用猪肺泡巨噬细胞使用合格的原代细胞分析针对猪COX-1和COX-2酶评估。NSAIDS包括：氟尼辛葡甲胺美洛昔康酮洛
芬( 可注射剂)、酮洛芬S-对映异构体、酮洛芬(外消旋)、卡洛芬(carprofen)、和酮洛芬前药(式1和式3)。肺泡巨噬细胞在不同量的抑制剂存在下用脂多糖(LPS)处理，以产生血栓素B2(TXB2)和/或前列腺素E2(PGE2)。在21-24小时培育之后收集细胞上清液，且冷冻在-80℃下直到通过ELISA定量。将TXB2用作COX-1抑制的分析读出。PGE2用作COX-2抑制的分析读出。每一药物在三个不同实验中在不同的三天测试(最低限度)。分别基于所观察到的TXB2或PGE2浓度的平均值，计算每一药物浓度的COX-1或COX-2的抑制百分比。平均抑制％曲线(抑制％对比药物浓度)通过非线性回归分析，得到在COX-2IC50效力的秩序中列出的个别IC50和IC90值。外消旋酮洛芬针对猪COX酶的IC50值(表1)与针对人类所报导的值相似。如表1中所指出，酮洛芬(外消旋体)比氟尼辛稍微更强力，且两者比酮洛芬甲酯强一个数量级，酮洛芬甲酯与经典COX-2基准美洛昔康相比更强力约5倍。

[0087] 表1.各种NSAID的猪COX-1和COX-2IC50和IC90效力(μM)

[0088]

[0089]

[0090] 酮洛芬和式1的体外活性还使用牛全血分析针对牛COX-1和COX-2酶评估。简单来说，收集肝素化血液用于两种分析。COX-1分析涉及用鱼精蛋白(protamine)处理血液；以逆转肝素的抗凝血作用；因此，诱导凝血和血栓素B2(TXB2)的产生。COX-2分析涉及用LPS处理血液以产生PGE2。两种分析均包括存在不同量的抑制剂，以抑制TXB2或PGE2。酮洛芬(可注射剂)和酮洛芬前药酯式1各自在三个不同实验中在不同的三天测试(最低限度)。抑制百分比自各药物剂量的原始数据基于TXB2或PGE2浓度的平均值计算。接着，平均抑制％曲线(抑制％对比药物浓度)经由非线性回归分析，得到个别IC50和IC90值。如表2中所指示，酮洛芬(外消旋体)与式1相比在抑制牛COX-1酶时更强力，但在COX-2酶时展示出与式1类似的效力。如与猪COX酶相比，酮洛芬和式1均展示出针对牛COX-1和COX-2较低的效力。

[0091] 表2.酮洛芬( 可注射剂)和式1的牛COX-1和COX-2IC50和IC90效力(μM)[0092]

[0093] 酮洛芬在小母猪(约15kg)中的药代动力学在水性组合物中在以0.5mg/kg静脉内和肌内投与之后评估。酮洛芬展示出在肌内投与之后的低全身性清除率(1.49±0.50mL/min/kg)、低分布容积(0.199±0.027L/kg)、2.29±0.87小时的最终半衰期时间以及高生物利用度(121±9％)。基于药物动力学结果，涉及气管内投与猪流感病毒(SIV)的临床前发热模型用于在断奶后小母猪中评估速释酮洛芬(外消旋)的解热剂功效，以及用于建立退热的药物动力学-药效学(PK-PD)关系。气管内投与SIV(4mL 7.0±0.5log10TCID 50/4mL)引起猪的发热逐渐升高，在投与后约24小时达到峰值，且经投与后约40小时减弱。五组约28天大的幼龄小母猪(每组N＝10)接收气管内投与SIV，接着肌内(IM)投与各种剂量(0、0.03、0.1、0.3和1mg/kg)酮洛芬。酮洛芬(外消旋)在SIV投与之后23小时投与。在即将投与SIV(t＝0小时)之前、在酮洛芬投与之前1小时(t＝22小时)和之后1小时(t＝24小时)以及在t＝6、27、
29、32和35小时下获取直肠温度读数。外消旋酮洛芬剂量依赖性地在SIV诱导的发热模型中退热，且甚至所测试的最低剂量(0.03mg/kg，IM)展示出与媒剂统计学上显著的分离。强解热剂活性与低到500nM的血浆浓度相关。数据指示外消旋酮洛芬为猪中的强力解热剂。

[0094] LPS诱导的猪滑膜炎模型用于在断奶后小母猪中评估速释酮洛芬的镇痛剂功效，以及建立减痛的PK-PD关系(其可能与和退热相关的关系不同)。经麻醉动物接收2mL LPS注射到膝关节中。在足够的麻醉恢复时间之后，通过将动物从其畜圈转移到开放区域并允许其自发地走动来评估所述动物的跛行。观察者指定临床跛行的视觉模拟量表(VAS)评分。潜在跛行分数在0cm(对应于与正常运动无偏差)到10cm(对应于可能的最差的跛行)范围内。重复观察结果持续高达滑膜炎诱导后5小时，此时跛行消退且动物回到正常走动。在验证研究中，氟尼辛葡甲胺(2.2mg/kg，IM)(通常药品核准标示外使用的用于治疗猪的疼痛的产品)和美洛昔康(0.2mg/kg，IM)(在欧洲中批准为猪的镇痛剂的化合物)均有效减少LPS诱导的跛行。

[0095] 评估速释酮洛芬减少LPS诱导的跛行的能力。执行两个独立的研究以测定并细化模型中的酮洛芬的剂量反应函数。另外，获取血液样品以便使酮洛芬血浆浓度与功效相关(即，PK-PD评估)。两种研究在方法方面是相同的。各研究由36只猪(N＝9/处理组)组成；滑膜炎在t＝-1小时下诱导，且酮洛芬在t＝0小时下投与。在t＝1、2、3和4小时下检查猪，且指定VAS临床跛行评分。在第一个研究中，将宽范围的酮洛芬剂量(0.01、0.1、1.0mg/kg，IM)与媒剂相比。与媒剂相比，持续给药后高达3小时，0.1和1.0mg/kg的酮洛芬产生跛行的统计学上显著的减少。血浆浓度测定出这些剂量产生大约两种COX酶的体外IC90的总血浆浓度。执行第二个后继研究，以通过与媒剂相比检查剂量为0.01、0.03和0.1mg/kg，IM的酮洛芬来细化剂量反应曲线。这项研究同样展示0.1mg/kg酮洛芬产生跛行的最大减少持续给药后3小时。这一剂量水准对应于在0.5与0.7μM酮洛芬之间的血浆浓度。另外，酮洛芬的生物利用度在IM注射之后测定为100％。

[0096] 上文所述的体外和体内结果展现出酮洛芬1)为猪COX同工酶的强力抑制剂，2)在猪中具有有利的药物动力学特性，和3)在低到500nM的总血浆浓度下针对猪的发热和疼痛两者高度有效。酮洛芬被视为亲水性剂，其通常不适合于甘油三酯类组合物。因此，甘油三酯类组合物与水溶解度较低的酮洛芬酯前药一起考虑。

[0097] 在猪血浆和肝微粒体中在水解中评估酮洛芬前药、式1、式2和式3。所测试的所有式(1-3)在猪肝脏微粒体中快速水解且在猪血浆中适度或缓慢水解。这些酮洛芬酯的水解在0.5mg/kg下在猪中在单次静脉内和肌内投与之后进行体内评估。猪以0.5mg/kg酮洛芬或其酯(式1-3)通过静脉内(IV)或肌内注射给药。评估血浆样品的酮洛芬，且AUC(nmol*hr/mL/μmol/kg)用μmol/kg的剂量(n＝3或4)标准化，呈现在表3中。

[0098] 表3.在静脉内和肌内投与酮洛芬或其酯之后在猪中的经标准化平均酮洛芬AUC[0099]化合物 AUC(IV) AUC(IM)
酮洛芬 12.3 14.8
式1 14.6 12.4
式2 7.9 12.8
式3 9.3 4.9

[0100] 如表3中可见，酮洛芬在投与其甲酯(式1)之后的暴露相当于在投与酮洛芬自身之后的暴露。

[0101] 由于经标准化的暴露结果，四种包含式1的长效组合物被设计成用于评估酮洛芬药代动力学。组合物包括共溶剂，所述共溶剂将从注射部位和/或肌内空间经约1天到约1周的持续时间缓慢消散且包括：T01(甘油缩甲醛:三醋精(25:75v/v))；T02(miglyol 812)；T03(棉籽油:三醋精(90:10v/v))；以及T04(自身微乳化药物传递系统)，其可能提供至少两个优点：1)对相对疏水性化合物赋予溶液样动力学，和/或2)延长活性剂保持在溶液中的时间长度且使注射部位处的沉淀减到最少，归因于存在显著含量的乳化剂与甘油三酯。小母猪(n＝4)(尚未怀孕的雌性猪，称重约15kg)各自接收单次3mg/kg(30mg/mL)肌内注射。如表
4中可见，miglyol 812组合物在72小时(C72hr)下得到最低Cmax和最高酮洛芬血浆浓度。
C24hr、C48hr和C72hr值分别为在给药后24、48和72小时下的酮洛芬血浆浓度。

[0102] 表4.在单次肌内投与酮洛芬甲酯之后在猪中的酮洛芬的平均药物动力学参数[0103]

[0104] 进行第二组合物研究以评估具有额外组分的式1(30mg/mL或60mg/mL)组合物。举例来说，将单硬脂酸铝添加到miglyol 812组合物中以增加粘度，从而减小药物自肌内空间流动的面积。类似地，向miglyol 812中添加表面活性剂(Span 80，0.5％或1％)以减少发生甘油三酯耗尽的滞后时间，和蓖麻油，其可提供甘油三酯与酯之间的不同分配系数。组合物包括：T01(miglyol 812，30mg/mL)、T02(miglyol 812与单硬脂酸铝，30mg/mL)、T03(miglyol 812，60mg/mL)、T04(miglyol 812与0.5％Span 80，30mg/mL)、T05(miglyol 812与1％Span 80，30mg/mL)、和T06(蓖麻油，30mg/mL)。如表5中可见，增加酮洛芬甲酯剂量对酮洛芬的药物动力学特征曲线没有影响。添加粘度改性剂和/或界面活性剂对酮洛芬Cmax或持续时间没有明显作用。另外，蓖麻油表现类似于miglyol 812。

[0105] 表5.在单次肌内投与酮洛芬甲酯之后在猪中的酮洛芬的平均药物动力学参数[0106]

[0107] 在猪中在不同可注射长期组合物中评估式1的额外的药物动力学研究。组合物包括：组合物1：miglyol 812；组合物3：migylol 812:四甘醇(67:33，v/v)；组合物4：migylol812:三醋精(75:25，v/v)；组合物5：miglyol 812:四甘醇:Kolliphor HS15(67:28:
5，v/v/v)。这些组合物不包括任选的防腐剂。表6展示出在单次1mg/kg肌内注射之后在大母猪(n＝4)(各自称重184到233kg之间)中包含80mg/mL式1的组合物中的每一个的平均药物动力学值。

[0108] 表6.在单次肌内投与酮洛芬甲酯之后在猪中的酮洛芬的平均药物动力学参数[0109]

[0110] 在猪中在不同可注射长期组合物中评估式1的额外的药物动力学研究。组合物包括：组合物6：Migylol 840；组合物7：Migylol 840:四甘醇(67:33)；组合物8：Miglyol 840:三醋精(75:25)；以及组合物10：Miglyol 840:四甘醇:Kolliphor HS15(67:28:5)。这些组合物不包括任选的防腐剂。表7展示出在单次1mg/kg肌内注射之后在大母猪(n＝4)(称重
184到233kg之间)中包含80mg/mL式1的组合物中的每一个的平均药物动力学值。

[0111] 表7.在单次肌内投与酮洛芬甲酯之后在猪中的酮洛芬的平均药物动力学参数[0112]

[0113] 除非具体说明，否则在努力评估Miglyol 812中的式1(30mg/mL)针对猪(尤其小母猪)的发热的功效的等级和持续时间过程中，通过肌内注射给予动物6mg/kg剂量。基于先前在猪SIV诱导的发热模型中使用速释酮洛芬的PK-PD研究，预测6mg/kg剂量会赋予≥500nM的酮洛芬的总血浆浓度持续72小时。四个处理组与媒剂相比且包括：T01(速释酮洛芬(1mg/kg，IM，在发热高峰之前1小时投与)、T02(式1，在SIV激发(即，发热高峰)之前24小时投与)、T03(式1，在SIV激发之前48小时投与)、和T04(式1，在SIV激发之前72小时投与)。在所有情况下，在SIV激发后6、20、23、24、26、28、31和34小时下测量直肠温度。数据呈现在图1中。数据绘制为最小二乘均值±SEM，且误差条表示平均值的标准误差(SEM)。展示出在给药后24、48和72小时下测定的酮洛芬的平均血浆浓度(卫星PK组)：图1A：在SIV激发之后23小时给药的酮洛芬(速释)；图1B：与SIV激发同时(即，在发热高峰之前24小时)给药的Miglyol 812中的酮洛芬甲酯(6mg/kg，IM)；图1C：在SIV激发之前24小时(即，在发热高峰之前48小时)给药的Miglyol 812中的酮洛芬甲酯(6mg/kg，IM)；图1D：在SIV激发之前48小时(即，在发热高峰之前72小时)给药的Miglyol 812中的酮洛芬甲酯(6mg/kg，IM)。在图1中，“*”指示与媒剂相比具有统计显著性的点(P<0.05)。N＝10/组。

[0114] 如从图1B、1C和1D可见，投与Miglyol 812中的式1引起直肠温度在给药后时间点10-79小时下统计学上显著的降低。与功效研究平行运作的卫星PK组展示出在给药后24、48和72小时下与组合物相关的平均血浆浓度分别为3.67、1.19和0.52μM；这与6mg/kg将维持血浆浓度高于≥500nM持续72小时的预测一致。

[0115] 为了评估解热剂功效的起效，在SIV发热模型中在给药后较早小时中评估Miglyol812中的式1。五组幼龄小母猪(每组N＝10)接收气管内投与SIV，接着肌内投与各种剂量(0、4、5、6mg/kg)的式1化合物或Banamine(2.2mg/kg，IM)作为阳性对照。所有给药组在SIV投与之后24小时投与测试剂。在即将投与SIV之前(t＝0小时)、在剂量投与之前3小时(t＝21小时)和之后1小时(t＝25小时)以及在t＝7、27、29、32和35小时下获取直肠温度读数(Miglyol 812中的酮洛芬甲酯(4、5、6mg/kg，IM)与媒剂相比在给药后初始数小时中的作用)。结果展示在图2中。数据绘制为最小二乘均值±SEM，且误差条还表示SEM。在给药后0.5、1和3小时下评估与不同剂量相关的血浆浓度的时程(卫星PK组)。

[0116] 如图2中可见，与媒剂相比，从给药后1小时开始且持续所有检查的时间点，所有式1剂量均显著退热。重要的是，与媒剂相比，在t＝35小时(即，给药后11小时)下，所有剂量组均保持活性，而Banamine并非如此。与和Miglyol 812组合物相关的PK特征曲线一致，卫星PK组展示出所有剂量的暴露水平在给药后0.5、1和3小时下均远高于COX-1和COX-2体外IC90值。总之，Miglyol 812组合物在幼龄小母猪中的解热剂作用可概述如下：1)以4、5和6mg/kg，IM给药的式1从给药后1小时开始展示出解热剂功效；2)6mg/kg，IM经给药后72小时持续展示出解热剂活性，但递减剂量展示出解热剂功效的持续时间的相应缩短。在图2中，“*”指示与媒剂相比具有统计显著性的点(P<0.05)。N＝10/组。

[0117] 在猪滑膜炎模型中测试Miglyol 812中的酮洛芬甲酯(6.0mg/kg，IM)的起效和持续时间。对于这一具体研究，各小母猪经历两次滑膜炎诱发，一次在第0天且再次在第3天。在第0天，t＝-1小时，滑膜炎通过将LPS注射到右膝关节中来诱发，接着在t＝0小时下给予式1-Miglyol 812组合物(N＝9)或媒剂(N＝9)。跛行评估对应于剂量投与后1-4小时。在第3天，同样在各小母猪中通过将LPS注射到左膝关节中来诱发滑膜炎(即，在t＝71小时下)。在第3天的跛行评估对应于剂量投与后73-76小时。结果示出在图3中。数据表示为具有90％置信界限的最小二乘均值(N＝9/组)。*P<0.05，与媒剂相比。图3的图“A”的误差条描绘95％置信界限，且图3的图“B”上的误差条为SEM。Miglyol 812中的酮洛芬甲酯(6mg/kg，IM)在第0天在投与1小时内引起跛行显著减少。在第3天，跛行仍然与安慰剂比较显著减少达到给药后74小时(图3A)。另外，血浆水平证实两种COX酶的体外IC90涵盖这项研究的持续时间(图
3B)。

[0118] 在肌内给予酮洛芬甲酯之后的酮洛芬血浆药代动力学也在完好的雄性牛中评估。组合物包括：组合物1：120mg/mL酮洛芬甲酯于miglyol 812中，无防腐剂；组合物2：160mg/mL酮洛芬甲酯于miglyol 812中:卡必醇(50:50，v/v)；以及组合物4：160mg/mL酮洛芬甲酯于miglyol 812中:三醋精(80:20，v/v)。对于组合物1和2，三只小母牛(220-300kg)各自接收6mg/kg肌内剂量，且对于组合物4，两只小母牛(180-240kg)各自接收6mg/kg肌内剂量。在单次肌内注射酮洛芬甲酯之后，酮洛芬的平均血浆浓度保持高于酮洛芬的体外IC90以便抑制牛COX-1酶持续120小时，且保持高于酮洛芬的体外IC90以便抑制牛COX-2酶持续接近72小时。结果在表8中示出。

[0119] 表8.在单次肌内投与酮洛芬甲酯之后在牛中的酮洛芬的平均药物动力学参数[0120]

[0121] 表8中的数据指示当Miglyol 812中的酮洛芬甲酯通过肌内注射向牛给药一次时，所述组合物赋予与在猪中观察到的特性类似的缓释特性，引起酮洛芬在足以抑制牛COX酶持续3-5天的含量下的延长的血浆暴露。

[0122] 作为比较，表9中呈现给予平均体重为约91kg的牛(牛犊，年龄在6-12个月之间)的酮洛芬(3mg/kg； 100mg/mL)的非持续可注射组合物的平均酮洛芬药代动力学。Singh,R.,等人,Wayamba Journal of Animal Science,6,2014,第820-823页。

[0123] 表9.在单次肌内注射之后酮洛芬的平均药物动力学参数

[0124]

[0125] 如在表8与9之间可观察到的，在甲酯前药(式1)之后的酮洛芬t1/2在牛中在与商业可注射产品相比时长约14倍(组合物1和2)和长约9.5倍(组合物4)。照此，较长T1/2将与在单次可注射剂量之后延长的治疗性血浆浓度且因此较长的功效持续时间相关。

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