各种氟喹诺酮-抗生素在体外对抗厌氧菌的行为已经被记载，其中 厌氧菌包括在口腔感染中经常遇到的那些细菌(参见：Sobotka I等： 莫西沙星对抗分离自牙原性脓肿的细菌的体外活性。Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46,4019-4021,2002；Muller HP等：口腔菌株 Actinobacillus actinomycetemcomitans对七种抗生素的体外抗微生物 易感性。Journal of Clinical Periodontology 29，736-7422002；Pfister W 等：喹诺酮类物质在体外对抗厌氧菌和嗜二氧化碳细菌的活性。 DeutscheZeitschrift 56，189-192，2001；Goldstein EJC 等：新去氟喹诺酮，BMS 284756，和其它七个抗微生物剂在体外对抗 151个啮蚀艾肯氏菌分离菌群(Isolates)的活性。Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46，1141-1143，2002；Hecht DW，Osmolski JR (2003)：加雷沙星(BMS-284756)和其它试剂对抗厌氧菌临床分离体的活 性。Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47，910-916)。
此外，WO 01/45679描述了氟喹诺酮抗生素，局限性或局部使用， 用于治疗细菌性疾病尤其是在口腔中，例如在牙科的根植治疗期间。
此外，环丙沙星已经用于治疗牙周炎(＝牙周病)。然而，与甲 硝唑的联合治疗是被推荐的(参见：Mombelli AW，van Winkelhoff AJ： 抗生素在牙周治疗中的系统使用。在：Proceedings of the 2ndEuropean Workshop on Periodontology.Chemicals in Periodontics.Eds.：Lang NP， Karring T，Lindhe J.Thurgau，Switzerland，1996.Quintessenz Books， Berlin，38-77中)。
用于在狗和猫中治疗牙周炎的恩氟沙星和甲硝唑的联合也已经被 记载(参见：Nielsen D：用恩氟沙星-甲硝唑联合在狗和猫中治疗牙 周病的临床经验。在：Proceedings of the Third International Veterinary Symposium on Baytril.Ed.Ford RB.Seville，Spain，1999，88-94中)。
Pradofloxacin及其抗菌作用记载于WO 97/31001中。
然而，仍然需要些活性化合物，其本身在全身施用时单独或与其 它抗生素或化疗剂联合用于治疗口腔的细菌性疾病。在此希望的是， 其对抗口腔疾病的典型厌氧菌的活性尽可能高而且其活性谱也尽可能 广。优选的是，据此，原来的联合治疗能与单一治疗或仅仅是一个足 量的活性化合物进行调配。

因此，本发明涉及
a)8-氰基-喹诺酮-抗生素，或
b)选自加雷沙星(garenoxacin)、马波沙星、依巴沙星、达氟沙 星、二氟沙星和奥比沙星的喹诺酮-抗生素
在制备用于系统治疗口腔细菌疾病的药物中的用途。
8-氰基-喹诺酮类化合物尤其是式(I)的那些化合物及其药学上可 接受的盐和水合物：

其中
X表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，
Y表示以下结构的基团

其中
R4表示任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链C1-4烷基、环丙基、 具有1到3个碳原子的酰基，
R5表示氢、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，
R6表示氢或C1-4烷基，
R7表示氢或C1-4烷基，
R8表示氢或C1-4烷基，
以及
R1表示具有1到3个碳原子的烷基、环丙烷、2-氟乙基、甲氧基、 4-氟苯基、2，4-二氟苯基或甲氨基，
R2表示氢或任选被甲氧基或2-甲氧基乙氧基取代的具有1到6个 碳原子的烷基，还有环己基、苄基、2-氧代丙基、苯甲酰甲基、乙氧基 羰基甲基、新戊酰氧基甲基，
A表示＝C(CN)。
优选的是式(I)化合物及其药学上可接受的水合物和盐，
其中
A表示＝C-CN，
R1表示任选被卤素取代的C1-3烷基或环丙烷，
R2表示氢或C1-4烷基，
Y表示以下结构的基团

其中，
R4表示任选被羟基取代的直链或支链C1-3烷基、具有1到4个碳 原子的氧代烷基(Oxalkyl)，
R5表示氢、甲基或苯基，
R7表示氢或甲基，
R6和R8表示氢。
特别优选的是式(I)化合物及其药学上可接受的盐和水合物，
其中
A表示＝C-CN，
R1表示环丙烷，
R2表示氢、甲基或乙基
Y表示以下结构的基团

其中，
R4表示甲基、任选被羟基取代的乙基，
R5表示氢或甲基，
R7表示氢或甲基，
R6和R8表示氢。
可以被提及的特别优选的8-氰基-喹诺酮是pradofloxacin；这个化 合物的系统名是8-氰基-l-环丙基-7-((1S,6S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷- 8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

对本发明来说，pradofloxacin能以其药学上可接受的前药和盐的 形式使用。也包含这些化合物的水合物和其它溶剂化物。适宜的前药 和盐被记载于例如WO 97/31001中，这个文件被特别并入本文作为参 考。已经发现，pradofloxacin据有广谱抗菌活性，尤其是对抗在口腔 感染中发挥作用的细菌。因此，pradofloxacin特别适于口腔细菌疾病 的单一治疗。
除8-氰基-喹诺酮类外，其它的喹诺酮类也适用于本发明，即马波 沙星(cf.，例如EP-A-259804)、依巴沙星(cf.，例如EP-A-109284)、达氟 沙星(cf.，例如EP-A-215650)、二氟沙星(cf.，例如EP-A-131839)和奥比 沙星(cf.，EP-A-242789)。还可以被提及是加雷沙星(BMS-284756)，6- 去氟喹诺酮。对本发明来说，这些化合物也能以其盐、水合物和前药 的形式被使用。
适宜的盐是药学上可接受的酸加成盐和碱式盐。
药学上可接受的盐能被理解为，例如，盐酸、硫酸、醋酸、羟乙 酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛 酸、葡糖酸、双氢萘酸、谷氨酸或天冬氨酸的盐。此外，能够将根据 本发明的化合物结合到酸或碱性离子交换剂上。可以被提及的药学上 可接受碱式盐有碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如镁或钙 盐，锌盐、银盐和鈲盐。
水合物能被理解为包括氟喹诺酮本身的水合物以及其盐的水合 物。
根据本发明，能够使用所提及喹诺酮类的对映体和对映体的混合 物。
喹诺酮的制备是已知的(参见例如，WO 97/31001，pradofloxacin 的制备)或能够类似于已知方法而被制成。
由细菌引起的口腔疾病尤其有齿龈炎、牙周炎、口腔炎和口腔脓 肿。
在这些疾病中发挥作用的细菌具体为厌氧菌，特别是：卟啉单胞 菌属(Porphyromonas spp.)、普雷沃氏菌属(Prevotella spp.)、拟杆菌属 (Bacteroides spp.)、伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、梭杆菌属(Fusobacterium spp.)、消化链球菌 属(Peptostreptococcus spp.、啮蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)、黄褐 二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga ochracea)和直肠弯曲杆菌 (Campylobacter rectus)。根据本发明，获得了对抗相应的厌氧菌问题 的良好活性。
使用以上提及的喹诺酮类，能够通过全身给药来治疗人和动物(有 生产能力的动物、动物园动物、实验室动物、实验动物和宠物)的细 菌性口腔疾病。
有生产能力的动物包括哺乳动物例如牛、马、羊、猪、山羊、骆 驼、水牛、驴、兔子、扁角鹿、驯鹿、产毛动物(fur-bearing animals) 例如貂、南美栗鼠、浣熊；禽类，例如小鸡、鹅、火鸡、鸭子、鸽子、 鸵鸟、能保留在家里和动物园里的鸟类。还包括有生产能力的鱼、和 观赏鱼(ornamental fish)。
实验室动物和实验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。
宠物包括狗和猫。
优选治疗哺乳动物，尤其是狗或猫。
给药能产生预防性和治疗性作用。
由于所提及喹诺酮类的广谱活性-也对抗厌氧菌-因此它们特别 适于单一治疗。
活性化合物能直接或以适宜制剂的形式经肠内或非胃肠而被使 用。
活性化合物经肠内给药，例如以粉末、栓剂、片剂、胶囊、糊剂、 饮料、颗粒剂、灌服、大丸药、加药饲料或引用水的形式口服给予。 非胃肠给药是有效的，例如以注射剂(肌内、皮下、静脉内、腹膜内) 或植入剂的形式给药。
适宜的制剂有：
溶液，例如注射用溶液、口服液、稀释后口服给药的浓缩剂；
口服或注射给药的乳液和混悬液；半固态制剂；
活性化合物被加入到水包油或油包水乳液基质中的制剂；
固态制剂，例如粉末、预混合料或浓缩剂、颗粒剂、小丸、片剂、 大丸药、胶囊、气雾剂和吸入剂、包含活性化合物的成形品。
注射用溶液经静脉内、肌内或皮下给予。
注射用溶液通过将活性化合物溶解于适宜的溶剂中来制备，如果 适宜的话，可以加入添加剂例如助溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧剂和 防腐剂。溶液是无菌过滤的并抽出。
以下物质可作为溶剂：生理上可接受的溶剂，例如水；醇如乙醇、 丁醇、苄醇、甘油；烃、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮，和这 些物质的混合物。
任选，活性化合物也能溶解在生理上可接受的适于注射的植物或 合成油中。
以下物质可作为助溶剂：能促进活性化合物在主要溶剂中溶解或 防止其沉淀的溶剂。实例有聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙基化的蓖麻油、 聚氧乙基化的脱水山梨糖醇酯。
防腐剂有：苄醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、正丁醇。
口服液可直接给予。浓缩剂在预先稀释到给药浓度后经口服给 予。口服液和浓缩剂按照上述注射用溶液的制法来制备，其可以省却 在无菌条件下操作。
在制备期间加入增稠剂可能是有利的。增稠剂有：无机增稠剂， 例如膨润土、胶体硅酸、单硬脂酸铝，有机增稠剂，例如纤维素衍生 物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
可以提及的溶剂有：水、链烷醇、二元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、 甘油、芳香醇例如苄醇、苯乙醇、苯氧乙醇、酯例如乙酸酯、乙酸丁 酯、苯甲酸苄酯、醚例如亚烷基二醇烷基醚如一缩二丙二醇一甲醚、 二甘醇一丁醚、酮例如丙酮、甲基乙基酮、芳族和/或脂族烃、植物 或合成油、DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-二甲基-4-氧基- 亚甲基-1，3-二氧戊环。
着色剂是能用在动物上并能被溶解或混悬的着色剂。
抗氧化剂是亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐(metabisulphites)例如偏亚 硫酸氢钾、抗坏血酸、丁基羟甲苯、丁基羟茴香醚、生育酚。
乳液能口服给予或作为注射液给予。
乳液是油包水型或水包油型。
在适宜乳化剂的帮助下，并任选，还有其它助剂，例如着色剂、 吸收促进剂、防腐剂、抗氧化剂、光保护剂、增粘物质，它们能通过 将活性化合物溶解在疏水相或亲水相中，并对该相用其它相的溶剂进 行匀化来制备。
以下物质可以作为疏水相(油)：石蜡油、硅油、天然植物油例 如芝麻油、杏仁油、蓖麻油，合成甘油三酯例如辛/癸酸甘油二酯、 长链C8-12植物脂肪酸或其它具体所选天然脂肪酸的甘油三酯混合 物，也包含羟基的饱和或不饱和脂肪酸的部分甘油酯混合物，以及 C8/C10-脂肪酸的单和二甘油酯。
脂肪酸酯例如有硬脂酸乙酯、二-正丁酰基-己二酸酯、月桂酸己 酯、二丙二醇壬酸酯、与长链C16-C18饱和脂肪醇的中长链分支脂肪酸 的酯、肉豆蔻异丙酯、棕榈酸异丙酯、长链C12-C18饱和脂肪醇的辛/ 癸酸酯、硬脂酸异丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、 蜡脂肪酸酯例如邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、涉及后者的酯 混合物等、脂肪醇例如异十三醇、2-辛基月桂醇、鲸蜡硬脂醇、油醇。
脂肪酸，例如油酸及其混合物。
以下物质可以作为亲水相：
水、醇例如丙二醇、甘油、山梨醇及其混合物。
以下物质可以作为乳化剂：
非离子表面活性剂，例如聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化脱水山 梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙基 硬脂酸酯、烷基苯酚聚乙二醇醚；
两性表面活性剂，例如N-月桂基-β-亚氨二丙酸二钠或卵磷脂；
阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸酯、单/二 烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的单乙醇胺盐；
阳离子表面活性剂，例如氯化十六烷基三甲铵。
以下物质可以作为其它助剂：
增加粘度的物质和稳定乳液的物质，例如羧甲基纤维素、甲基纤 维素和其它纤维素及淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、海藻酸盐、明胶、阿 拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚和马来酸酐的 共聚物、聚乙二醇、蜡、胶体硅酸或上述物质的混合物。
混悬液能经口服给予或以注射剂的形式给予。它们通过将活性化 合物混悬在载液中来制备，任选可加入其它助剂，例如润湿剂、着色 剂、防腐剂、抗氧化剂、光保护剂。其它适合的有载有活性化合物的 离子交换剂的混悬液。
可以提及的载液有所有的均匀溶剂和溶剂混合物。
可以提及的润湿剂(分散剂)有以上进一步给出的表面活性剂。
可以提及的其它助剂有以上进一步给出的那些物质。
半固态制剂能经口服给予。它们仅在具有较高的粘度方面不同于 上述混悬液和乳剂。
为了制备固体制剂，将活性化合物与适宜的载体混合，任选添加 助剂，并将混合物配制成所期望的形式。
可以提及的载体有所有生理上可接受的固态惰性物质。适宜的有 无机和有机物。这种无机物的实例有氯化钠、碳酸盐例如碳酸钙、碳 酸氢盐、氧化铝、硅酸、陶土、沉淀或胶体二氧化硅、磷酸盐。
有机物的实例有糖、纤维素、食物和动物饲料例如奶粉、动物膳 食、谷类膳食包括粗糙的谷类膳食、淀粉。
助剂有防腐剂、抗氧化剂、着色剂，它们已经在上文中被进一步 指出过了。
其它适宜的助剂有润滑剂和助流剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑 石粉、膨润土、崩解剂例如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮、粘合剂例如 淀粉、明胶或线性聚乙烯基吡咯烷酮、还有干粘合剂例如微晶纤维素。
根据本发明所使用的喹诺酮类能与其它活性化合物联合使用，即 在一个制剂中或在不同的制剂中，任选也能在不同的时间一起给予。
特别重要的组合物是：
·其它抗生素/化学治疗剂，例如β-内酰胺(例如阿莫西林，任选 与克拉维酸组合)、头孢菌素类(例如头孢哌酮)；大环内酯类(例 如红霉素)；氨基糖苷类(例如庆大霉素)；四环素类(例如多西环 素)和磺胺类药物。
·口腔杀菌剂(例如氯已定)；
·肾上腺皮质激素(SAIDs＝甾体抗炎药)，例如泼尼松龙、甲基- 泼尼松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松、二氟美松。
·非甾体抗炎药(NSAIDs)例如保泰松、萘普生、酮洛芬、卡洛 芬、维达洛芬、加氯芬那酸、氟尼辛、托芬那酸、美罗昔康。
以上列出的其它抗生素/化学治疗剂特别适于在连续治疗中在不同 时间联合给药。
随时可用的制剂含有各自浓度为10ppm到20重量百分比，优选 0.1到10重量百分比的活性化合物。
给药前需稀释的制剂含有各自浓度为0.5到90重量百分比，优选1 到50重量百分比的活性化合物。
一般而言，已经证实有利的是，给予用量约0.5到约50mg，优选1 到20mg活性化合物每公斤体重每天，能达到有效的结果。
在与其它活性化合物的混合物中，根据本发明而被使用的喹诺酮- 抗生素以1∶0.1-10到1∶1-10的比例存在。优选1∶5的比例。
活性化合物也能与动物饲料或饮用水一起给予。
饲料和食物含有与适宜的可食用物质组合的0.01到250ppm，优选 0.5到100ppm的活性化合物。
这种饲料和食物都能用于医疗目的和预防目的。
这种饲料或食物能通过将浓缩物或预混合料与常规饲料混合来制 备，其中预混合料含有0.5到30％，优选1到20％重量的活性化合物 并与可食用的有机或无机载体混合。可食用的载体有，例如玉米粉或 玉米和大豆粉或无机盐，其优选包含少量的可食用油用于防止生成灰 尘，例如有玉米油或大豆油。然后得到的预混合料可以在其被饲喂给 动物前加入到最终的饲料中。
具体实施方案
实施例
实施例A：体外研究结果
将分离自狗和猫厌氧菌的MHK值几何平均数(几何平均MIC； GMIC)与标准甲硝唑(以μg/ml表示)进行比较。两个体外研究的结 果如下：
  细菌种类   N  Pradofloxacin的GMIC   甲硝唑的GMIC   类杆菌属   37   0.4   0.7   梭菌属   11   0.5   1   消化链球菌属   4   0.4   0.8   卟啉单胞菌属   8   0.1   0.3   普雷沃氏菌属   25   0.2   0.4
实施例B：适应症牙周类的临床研究
使用16只雌小猎犬进行研究。Pradofloxacin以3mg/kg每天一次 的剂量给予七天时间。
Pradofloxacin的治疗使得牙周袋的深度(没有附属物 (attachment))显著降低(p＝0.02)。
用Pradofloxacin完成治疗后，牙周袋中的厌氧菌总数已有显著降 低(p＜0.0001)。这甚至在治疗后三周，第28天时，还是真实的 (p＝0.0007)。
实施例C：体外研究
在这个研究中，在每种情况下都分离牙周炎所产生细菌的两个菌 株，体外测定其对pradofloxacin的敏感性(MIC，以μg/ml表示)。 结果如下：
伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)：MIC＜0.25(两个菌株)
啮蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)：MIC＜0.25(两个菌株)
黄褐二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga ochracea)：MIC＜0.25(两个菌株)
牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)：MIC＜0.25(两个菌株)
犬嘴卟啉单胞菌(Porphyromonas canoris)：MIC＜0.25(两个菌株)
犬齿龈液卟啉单胞菌(Porphyromonas cangingivalis)：MIC＝0.5和MIC＝1
犬口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas cansulci)：MIC＜0.25(两个菌株)
中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)：MIC＜0.25(两个菌株)
具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)：MIC＝0.5和MIC＝1
直肠弯曲杆菌(Campylobacter rectus)：MIC＜0.25(两个菌株)