甲基巴多索隆的2,2-二氟丙酰胺衍生物、其多晶型形式及使用方法
阅读：222发布：2021-07-12
专利汇可以提供甲基巴多索隆的2,2-二氟丙酰胺衍生物、其多晶型形式及使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 一般地涉及化合物：N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二 氧 代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-4a-基)-2,2-二氟丙酰胺，其多晶型形式，其制备和使用方法，其药物组合物，及其 试剂 盒 和制成品。，下面是甲基巴多索隆的2,2-二氟丙酰胺衍生物、其多晶型形式及使用方法专利的具体信息内容。
1.一种化合物的多晶型形式，其具有下式：
其中所述多晶型形式是结晶性的，其具有包含在约10.601、11.638、12.121、13.021、
13.435、15.418、15.760、17.830、18.753和19.671 o2θ处的峰的X-射线粉末衍射图样(CuKα)。
2.根据权利要求1所述的多晶型形式，其中所述X-射线粉末衍射图样(CuKα)基本上如在图53中所示。
3.根据权利要求1所述的多晶型形式，其中所述熔点是约181.98℃。
4.根据权利要求1所述的多晶型形式，其具有基本上如在图54中所示的示差扫描量热法(DSC)曲线。
5.一种化合物的多晶型形式，其具有下式的：
其中所述多晶型形式是结晶性的，其具有包含在约7.552、10.339、11.159、12.107、
14.729、15.329、15.857、16.824、17.994、18.344、19.444、19.764、20.801和22.414 o2θ处的峰的X-射线粉末衍射图样(CuKα)。
6.根据权利要求5所述的多晶型形式，其中所述X-射线粉末衍射图样(CuKα)基本上如在图56中所示。
7.根据权利要求5所述的多晶型形式，其中所述熔点是约250.10℃。
8.根据权利要求5所述的多晶型形式，其具有基本上如在图57中所示的示差扫描量热法(DSC)曲线。
9.一种药物组合物，其包含：
活性成分，其包含根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物的多晶型形式，和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成用于如下施用：
口服地、脂肪内地、动脉内地、关节内地、颅内地、真皮内地、病灶内地、肌肉内地、鼻内地、眼内地、心包内地、腹膜内地、胸膜内地、前列腺内地、直肠内地、鞘内地、气管内地、肿瘤内地、脐带内地、阴道内地、静脉内地、膀胱内地、玻璃体内地、以脂质体形式、局部地、粘膜地、肠胃外地、直肠地、结膜下的、皮下地、舌下地、局部地、经颊地、经皮地、阴道地、以乳膏形式、以脂质组合物形式、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送、或经由局部灌注。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服、动脉内、静脉内或局部施用。
12.根据权利要求10或11中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。
13.根据权利要求9-12中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为硬或软胶囊剂、片剂、糖浆剂、混悬液、固体分散体、糯米纸囊剂或酏剂。
14.根据权利要求9-13中的任一项所述的药物组合物，其进一步包含增强溶解性和分散性的剂。
15.根据权利要求9-14中的任一项所述的药物组合物，其中所述化合物或多晶型形式悬浮于芝麻油中。
16.根据权利要求9-11或13-15中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于局部施用。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中药物组合物被配制为洗剂、乳膏剂、凝胶、油、软膏剂、油膏剂或混悬液。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为洗剂。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为乳膏剂。
20.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为凝胶。
21.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是约0.01重量%至约
5重量%。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是约0.01重量%至约
3重量%。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是约0.01重量%。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是约0.1重量%。
25.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是约1重量%。
26.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是约3重量%。
27.一种治疗或预防有此需要的患者的与炎症或氧化性应激相关的病症的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的根据权利要求9-26中的任一项所述的药物组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述病症与炎症有关。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述病症与氧化性应激有关。
30.根据权利要求27-29中的任一项所述的方法，其中所述病症是皮肤疾病或障碍、脓毒症、皮炎、骨关节炎、癌症、炎症、自身免疫病、炎性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢性器官衰竭、肝病、胰腺炎、眼障碍、肺病或糖尿病。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症是皮肤疾病或障碍。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述皮肤疾病或障碍是皮炎、热烧伤或化学烧伤、慢性创伤、痤疮、脱发、其它毛囊障碍、大疱性表皮松解症、晒伤、晒伤的并发症、皮肤色素沉着障碍、衰老相关的皮肤病症、手术后创伤、因皮肤损伤或烧伤所致的瘢痕、银屑病、自身免疫病或移植物抗宿主病的皮肤病学表现、皮肤癌、涉及皮肤细胞的过度增殖的障碍。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述皮肤疾病或障碍是皮炎。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述皮炎是变应性皮炎、特应性皮炎、因化学暴露所致的皮炎或辐射诱导的皮炎。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述皮肤疾病或障碍是慢性创伤。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述慢性创伤是糖尿病性溃疡、褥疮或静脉溃疡。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述皮肤疾病或障碍是脱发。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述脱发选自秃发和药物诱导的脱发。
39.根据权利要求32所述的方法，其中所述皮肤疾病或障碍是皮肤色素沉着障碍。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述皮肤色素沉着障碍是白癫风。
41.根据权利要求32所述的方法，其中所述皮肤疾病或障碍是涉及皮肤细胞的过度增殖的障碍。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述涉及皮肤细胞的过度增殖的障碍是角化过度。
43.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症是自身免疫病。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述病症是类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩氏病或银屑病。
45.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症是肝病。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述肝病是脂肪肝病或肝炎。
47.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症是眼障碍。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述眼障碍是葡萄膜炎、黄斑变性、青光眼、糖尿病性黄斑水肿、睑缘炎、糖尿病性视网膜病变、角膜内皮的疾病或障碍、手术后炎症、干眼、变应性结膜炎或结膜炎的一种形式。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述眼障碍是黄斑变性。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述黄斑变性是干性形式。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述黄斑变性是湿性形式。
52.根据权利要求48所述的方法，其中所述角膜内皮的疾病或障碍是Fuchs内皮角膜营养不良。
53.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症是肺病。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述肺病是肺部炎症、肺纤维化、COPD、哮喘、囊性纤维化或特发性肺纤维化。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述肺病是肺部炎症。
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述肺病是肺纤维化。
57.根据权利要求54所述的方法，其中所述肺病是COPD。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述COPD由香烟烟气诱发。
59.根据权利要求54所述的方法，其中所述肺病是哮喘。
60.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症是脓毒症。
61.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症是因辐射疗法或化学疗法所致的粘膜炎。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述粘膜炎存在于口腔中。
63.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症与辐射暴露有关。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述辐射暴露导致皮炎。
65.根据权利要求63-64中的任一项所述的方法，其中所述辐射暴露是急性的。
66.根据权利要求63-64中的任一项所述的方法，其中所述辐射暴露是分次的。
67.根据权利要求27-66中的任一项所述的方法，其中以每天单次剂量施用所述药物组合物。
68.根据权利要求27-66中的任一项所述的方法，其中以每天超过一次剂量施用所述药物组合物。
69.根据权利要求27-68中的任一项所述的方法，其中以约1 mg/kg至约2000 mg/kg的剂量施用所述活性成分。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述剂量是约3 mg/kg至约100 mg/kg。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述剂量是约3 mg/kg。
72.根据权利要求70所述的方法，其中所述剂量是约10 mg/kg。
73.根据权利要求70所述的方法，其中所述剂量是约30 mg/kg。
74.根据权利要求70所述的方法，其中所述剂量是约100 mg/kg。
75.根据权利要求27-66中的任一项所述的方法，其中局部地施用所述药物组合物。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述局部施用是施用至皮肤。
77.根据权利要求75所述的方法，其中所述局部施用是施用至眼。
78.根据权利要求27-66中的任一项所述的方法，其中口服地施用所述药物组合物。
79.根据权利要求27-66中的任一项所述的方法，其中眼内地施用所述药物组合物。
80.根据权利要求27-79中的任一项所述的方法，其中所述患者是人。
81.根据权利要求27-79中的任一项所述的方法，其中所述患者是非人动物。
甲基巴多索隆的2,2-二氟丙酰胺衍生物、其多晶型形式及
使用方法
背景技术
[0001] I. 技术领域本发明一般地涉及化合物：
N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11- 氰 基 -2,2,6a,6b,9,9,12a- 七 甲基-10,14- 二 氧 代 -1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十 八 氢苉-4a-基)-2,2-二氟丙酰胺，
在本文中也被称作RTA 408、63415或PP415。本发明也涉及其多晶型形式，其制备和使用方法，其药物组合物，及其试剂盒和制成品。
N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11- 氰 基 -2,2,6a,6b,9,9,12a- 七 甲基-10,14- 二 氧 代 -1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十 八 氢苉-4a-基)-2,2-二氟丙酰胺，
在本文中也被称作RTA 408、63415或PP415。本发明也涉及其多晶型形式，其制备和使用方法，其药物组合物，及其试剂盒和制成品。
[0002] II. 背景技术已经通过化学修饰来改善天然存在的三萜类化合物齐墩果酸的抗炎和抗增殖活性。例如，已经开发出2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDO)和有关的化合物。参见Honda等人 , 1997; Honda等人 , 1998; Honda等人 , 1999; Honda等人 ,
2000a; Honda等人 , 2000b; Honda等人 , 2002; Suh等人 , 1998; Suh等人 , 1999; Place等人 , 2003; Liby等人 , 2005；和美国专利8,129,429、7,915,402、8,124,799和
7,943,778，它们都通过引用并入本文。已经在II期和III期临床试验中评价了用于治疗和预防糖尿病肾病和慢性肾脏疾病的甲酯甲基巴多索隆(CDDO−Me)。参见Pergola等人 ,
2011，其通过引用并入本文。
2000a; Honda等人 , 2000b; Honda等人 , 2002; Suh等人 , 1998; Suh等人 , 1999; Place等人 , 2003; Liby等人 , 2005；和美国专利8,129,429、7,915,402、8,124,799和
7,943,778，它们都通过引用并入本文。已经在II期和III期临床试验中评价了用于治疗和预防糖尿病肾病和慢性肾脏疾病的甲酯甲基巴多索隆(CDDO−Me)。参见Pergola等人 ,
2011，其通过引用并入本文。
[0003] 齐墩果酸的合成三萜类化合物类似物也已被证实为细胞炎性过程的抑制剂，所述细胞炎性过程例如在小鼠巨噬细胞中IFN-γ对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2的诱导。参见Honda等人 , (2000a), Honda等人 (2000b), Honda等人 (2002)，和美国专利8,129,429、7,915,402、8,124,799和7,943,778，它们都通过引用并入本文。衍生自齐墩果酸的化合物已被证实会影响多种蛋白质靶的功能并且由此调节与氧化性应激、细胞周期控制和炎症相关的几个重要细胞信号传递途径的活性(例如，Dinkova-Kostova等人 ,2005; Ahmad等人, 2006; Ahmad等人, 2008; Liby等人, 2007，和美国专利8,129,429、
7,915,402、8,124,799和7,943,778)。
7,915,402、8,124,799和7,943,778)。
[0004] 鉴于已知的三萜类化合物衍生物的生物活性概况有所不同，并且考虑到存在多种可用具有有效抗氧化作用和抗炎作用的化合物治疗或预防的疾病以及在此多种疾病内所表现出的医疗需求在很大程度上未得到满足，合乎需要的是，合成用于治疗或预防一种或多种适应症的具有不同生物活性概况的新化合物。
[0005] 发明概述在本发明的一些方面，提供了下式的化合物(也被称作RTA 408、63415或PP415)或其药学上可接受的盐：
。
。
[0006] 在一些实施方案中，所述化合物是呈药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中，所述化合物不呈盐的形式。
[0007] 在本发明的另一个方面，提供了以上化合物的多晶型形式。
[0008] 在一些实施方案中，所述多晶型形式是结晶性的，其具有包含在约10.601、o11.638、12.121、13.021、13.435、15.418、15.760、17.830、18.753和19.671 2θ处的峰的X-射线粉末衍射图样(CuKα)。在一些实施方案中，所述X-射线粉末衍射图样(CuKα)基本上如在图53中所示。
[0009] 在一些实施方案中，所述多晶型形式是结晶性的，其具有包含在约7.552、10.339、11.159、12.107、14.729、15.329、15.857、16.824、17.994、18.344、19.444、19.764、20.801o
和22.414 2θ处的峰的X-射线粉末衍射图样(CuKα)。在一些实施方案中，所述X-射线衍射图样(CuKα)基本上如在图56中所示。
和22.414 2θ处的峰的X-射线粉末衍射图样(CuKα)。在一些实施方案中，所述X-射线衍射图样(CuKα)基本上如在图56中所示。
[0010] 在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含由以上化合物或其多晶型形式(例如，本文在上文和下文描述的多晶型形式中的任一种)组成的活性成分和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，将所述药物组合物配制用于以如下方式施用：口服地、脂肪内地、动脉内地、关节内地、颅内地、真皮内地、病灶内地、肌肉内地、鼻内地、眼内地、心包内地、腹膜内地、胸膜内地、前列腺内地、直肠内地、鞘内地、气管内地、肿瘤内地、脐带内地、阴道内地、静脉内地、膀胱内地、玻璃体内地、以脂质体形式、局部地(locally)、粘膜地、肠胃外地、直肠地、结膜下的、皮下地、舌下地、局部地（topically）、经颊地、经皮地、阴道地、以乳膏(crèmes)形式、以脂质组合物形式、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送、或经由局部灌注。在一些实施方案中，将所述药物组合物配制用于口服、动脉内、静脉内或局部施用。在一些实施方案中，将所述药物组合物配制用于口服施用。
[0011] 在某些实施方案中，将所述药物组合物配制为硬或软胶囊、片剂、糖浆剂、混悬液、固体分散体、糯米纸囊剂或酏剂。在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物进一步包含提高溶解性和分散性的试剂。在一些实施方案中，将所述化合物或多晶型形式悬浮于芝麻油中。
[0012] 在其它实施方案中，将所述药物组合物配制用于局部施用。在一些实施方案中，将所述药物组合物配制为洗剂、乳膏剂、凝胶、油、软膏剂、油膏剂或混悬液。在某些实施方案中，将所述药物组合物配制为洗剂、乳膏剂或凝胶。在某些实施方案中，所述活性成分的量是约0.01重量％至约5重量％、约0.01重量％至约3重量％、或0.01重量％、0.1重量％、1重量％或3重量％。
[0013] 在本发明的另一个方面，提供了治疗或预防有此需要的患者的与炎症或氧化性应激相关的病症的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的如上文或下文所述的药物组合物。本发明同样涉及用于治疗或预防与炎症或氧化性应激相关的病症的化合物N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-4a-基)-2,2-二氟丙酰胺(或RTA 408, 63415或PP415)或其药学上可接受的盐或该化合物的多晶型形式(例如，本文在上文或下文描述的多晶型形式中的任一种)、或包含任何上述实体和药学上可接受的载体的药物组合物(包括例如上述药物组合物)。本发明还涉及上述化合物、多晶型形式或药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与炎症或氧化性应激相关的病症。在某些实施方案中，所述病症与炎症相关。在其它实施方案中，所述病症与氧化性应激相关。在某些实施方案中，所述病症是皮肤疾病或障碍、脓毒症、皮炎、骨关节炎、癌症、炎症、自身免疫病、炎性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢性器官衰竭、肝病、胰腺炎、眼障碍、肺病或糖尿病。
[0014] 此外，本发明涉及用于治疗或预防选自以下的病症的化合物N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-4a-基)-2,2-二氟丙酰胺(或RTA
408)或其药学上可接受的盐或该化合物的多晶型形式(例如，本文在上文或下文描述的多晶型形式中的任一种)、或包含任何上述实体和药学上可接受的载体的药物组合物(包括例如上述药物组合物)：皮肤疾病或障碍、脓毒症、皮炎、骨关节炎、癌症、炎症、自身免疫病、炎性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢性器官衰竭、肝病、胰腺炎、眼障碍、肺病或糖尿病。因此，本发明涉及上述化合物、多晶型形式或药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自以下的病症：皮肤疾病或障碍、脓毒症、皮炎、骨关节炎、癌症、炎症、自身免疫病、炎性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢性器官衰竭、肝病、胰腺炎、眼障碍、肺病或糖尿病。本发明也涉及治疗或预防有此需要的患者的选自以下的病症的方法：皮肤疾病或障碍、脓毒症、皮炎、骨关节炎、癌症、炎症、自身免疫病、炎性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢性器官衰竭、肝病、胰腺炎、眼障碍、肺病或糖尿病，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的上述化合物、多晶型形式或药物组合物。
408)或其药学上可接受的盐或该化合物的多晶型形式(例如，本文在上文或下文描述的多晶型形式中的任一种)、或包含任何上述实体和药学上可接受的载体的药物组合物(包括例如上述药物组合物)：皮肤疾病或障碍、脓毒症、皮炎、骨关节炎、癌症、炎症、自身免疫病、炎性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢性器官衰竭、肝病、胰腺炎、眼障碍、肺病或糖尿病。因此，本发明涉及上述化合物、多晶型形式或药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自以下的病症：皮肤疾病或障碍、脓毒症、皮炎、骨关节炎、癌症、炎症、自身免疫病、炎性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢性器官衰竭、肝病、胰腺炎、眼障碍、肺病或糖尿病。本发明也涉及治疗或预防有此需要的患者的选自以下的病症的方法：皮肤疾病或障碍、脓毒症、皮炎、骨关节炎、癌症、炎症、自身免疫病、炎性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢性器官衰竭、肝病、胰腺炎、眼障碍、肺病或糖尿病，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的上述化合物、多晶型形式或药物组合物。
[0015] 在一些实施方案中，所述病症是皮肤疾病或障碍诸如皮炎、热烧伤或化学烧伤、慢性创伤、痤疮、脱发、其它毛囊障碍、大疱性表皮松解症、晒伤、晒伤的并发症、皮肤色素沉着障碍、衰老相关的皮肤病症；手术后创伤、因皮肤损伤或烧伤所致的瘢痕、银屑病、自身免疫病或移植物抗宿主病的皮肤病学表现、皮肤癌；或涉及皮肤细胞的过度增殖的障碍。在一些实施方案中，所述皮肤疾病或障碍是皮炎。在一些实施方案中，所述皮炎是变应性皮炎、特应性皮炎、因化学暴露所致的皮炎或辐射诱导的皮炎。在其它实施方案中，所述皮肤疾病或障碍是慢性创伤。在一些实施方案中，所述慢性创伤是糖尿病性溃疡、受压溃疡或静脉溃疡。在其它实施方案中，所述皮肤疾病或障碍是脱发。在某些实施方案中，所述脱发选自秃发或药物诱导的脱发。在其它实施方案中，所述皮肤疾病或障碍是皮肤色素沉着障碍。在某些实施方案中，所述皮肤色素沉着障碍是白癫风。在其它实施方案中，所述皮肤疾病或障碍是涉及皮肤细胞的过度增殖的障碍。在一些实施方案中，所述涉及皮肤细胞的过度增殖的障碍是角化过度。
[0016] 在其它实施方案中，所述病症是自身免疫病，诸如类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩氏病或银屑病。在其它实施方案中，所述病症是肝病，诸如脂肪肝病或肝炎。
[0017] 在其它实施方案中，所述病症是眼障碍，诸如葡萄膜炎、黄斑变性、青光眼、糖尿病性黄斑水肿、睑缘炎、糖尿病性视网膜病变、角膜内皮的疾病或障碍、手术后炎症、干眼、变应性结膜炎或结膜炎的一种形式。在一些实施方案中，所述眼障碍是黄斑变性。在某些实施方案中，所述黄斑变性是干性形式。在其它实施方案中，所述黄斑变性是湿性形式。在一些实施方案中，所述角膜内皮的疾病或障碍是Fuchs内皮角膜营养不良。
[0019] 在其它实施方案中，所述病症是脓毒症。在其它实施方案中，所述病症是因辐射疗法或化学疗法所致的粘膜炎。在一些实施方案中，所述粘膜炎存在于口腔中。在其它实施方案中，所述病症与暴露于辐射相关。在一些实施方案中，所述辐射暴露导致皮炎。在某些实施方案中，所述辐射暴露是急性的。在其它实施方案中，所述辐射暴露是分次的(fractionated)。
[0020] 在其它实施方案中，所述病症是癌症。在一些非限制性的实施方案中，所述癌症是白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，或乳房、皮肤、肺、胰腺、肝、胃、小肠、大肠或结肠、胆囊、食管、卵巢、子宫内膜、子宫颈、口或鼻粘膜层、脑、前列腺、膀胱、泌尿生殖道、睾丸、肾、生殖器、甲状腺或肌肉组织的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是癌或肉瘤。
[0021] 在某些实施方案中，在用辐射疗法、化学疗法或二者治疗受试者之前或之后立即施用本发明的化合物或组合物。在某些实施方案中，在用辐射疗法、化学疗法或二者治疗受试者之前和之后施用本发明的化合物或组合物。在某些实施方案中，本发明的组合物的作用是减少辐射疗法、化学疗法或组合的辐射疗法和化学疗法的副作用，包括粘膜炎和皮炎。在某些实施方案中，本发明的组合物的作用是增强辐射疗法、化学疗法或组合的辐射疗法和化学疗法的效力。在某些实施方案中，本发明的组合物的作用是减少辐射疗法、化学疗法或组合的辐射疗法和化学疗法的副作用以及增强辐射疗法、化学疗法或组合的辐射疗法和化学疗法的效力。
[0022] 本公开内容也预见到联合治疗疗法。例如，关于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括给所述受试者施用药学有效量的本公开内容的化合物，所述方法可以进一步包括选自下列的治疗：施用药学有效量的第二药物、辐射疗法、基因治疗和外科手术。此类方法可以进一步包括：(1)在肿瘤细胞与第二药物接触之前，使肿瘤细胞与化合物接触，(2)在肿瘤细胞与化合物接触之前，使肿瘤细胞与第二药物接触，或(3)同时使肿瘤细胞与化合物和第二药物接触。在某些实施方案中，第二药物可以是抗生素、抗炎药、抗肿瘤药、抗增生药、抗病毒药、免疫调节药或免疫抑制药。第二药物可以是烷化剂、雄激素受体调节剂、细胞骨架干扰剂、雌激素受体调节剂、组蛋白-脱乙酰基酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、类视黄醇受体调节剂、拓扑异构酶抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述第二药物是5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、9-顺式-视黄酸、放线菌素D、阿利维A酸、全反式-视黄酸、安那霉素、阿昔替尼、贝林司他、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、波舒替尼、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、CD437、西地尼布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、多西他赛、多拉司他汀-10、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星、表柔比星、厄洛替尼、依托泊苷、依托泊苷、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、奥加米星、六甲蜜胺、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、伊立替康、异维A酸、伊沙匹隆、拉帕替尼、LBH589、洛莫司汀、氮芥、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、MS-275、奈拉替尼、尼洛替尼、亚硝基脲、奥沙利铂、紫杉醇、普卡霉素、丙卡巴肼、司马尼布、司莫司汀、丁酸钠、苯基乙酸钠、链脲霉素、辛二酰苯胺异羟肟酸、舒尼替尼、他莫昔芬、替尼泊苷、噻替派(thiopeta)、硫鸟嘌呤、托泊替康、TRAIL、曲妥珠单抗、维A酸、曲古抑菌素A、丙戊酸、戊柔比星、凡他尼布、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
[0023] 也预见到治疗或预防受试者的具有炎性组分的疾病的方法，所述方法包括给所述受试者施用药学有效量的本公开内容的化合物。所述疾病可以是例如狼疮或类风湿性关节炎。所述疾病可以是炎性肠病，诸如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。所述具有炎性组分的疾病可以是心血管疾病。所述具有炎性组分的疾病可以是糖尿病，诸如1型或2型糖尿病。RTA 408还可以用于治疗与糖尿病有关的并发症。此类并发症是本领域众所周知的，并且包括，例如，肥胖、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病、肌坏死、视网膜病变和代谢综合征(X综合征)。所述具有炎性组分的疾病可以是皮肤疾病，诸如银屑病、痤疮或特应性皮炎。RTA 408在此类皮肤疾病的治疗方法中的施用可以是例如局部的或者口服的。
[0024] 所述具有炎性组分的疾病可以是代谢综合征(X综合征)。具有该综合征的患者被表征为具有选自下列5种征状中的三种或更多种征状：(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)低高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)升高的空腹血糖，如果患者还患有糖尿病，这可以在2型糖尿病特有的范围内。这些征状中的每一种定义在Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, 或ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No.01-3670中，其通过引用并入本文。具有代谢综合征的患者（不论其是否具有或发展成显性糖尿病）具有增加的发展成上面所列的、与2型糖尿病一起发生的大血管和微血管并发症的危险，诸如动脉粥样硬化和冠心病。
[0025] 本公开内容的另一种一般方法涉及治疗或预防受试者的心血管疾病的方法，所述方法包括给所述受试者施用药学有效量的本公开内容的化合物。所述心血管疾病可以是，例如，动脉粥样硬化、心肌病、先天性心脏病、充血性心力衰竭、心肌炎、风湿性心脏病、瓣膜病、冠状动脉疾病、心内膜炎或心肌梗塞。对于此类方法，也预见到联合治疗。例如，此类方法可以进一步包括施用药学有效量的第二药物。所述第二药物可以是，例如，降胆固醇药、抗高血脂药、钙通道阻滞剂、抗高血压药或HMG-CoA还原酶抑制剂。第二药物的非限制性例子包括氨氯地平、阿司匹林、依折麦布、非洛地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平或尼群地平。第二药物的其它非限制性例子包括阿替洛尔、布新洛尔、卡维地洛、可乐定、多沙唑嗪、吲哚拉明、拉贝洛尔、甲基多巴、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、酚苄明、酚妥拉明、吲哚洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、特拉唑嗪、噻吗洛尔或妥拉唑林。所述第二药物可以是，例如，他汀类，诸如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀或辛伐他汀。
[0026] 也预见到治疗或预防受试者的神经变性疾病的方法，所述方法包括给所述受试者施用药学有效量的本公开内容的化合物。所述神经变性疾病可以例如选自帕金森病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化(MS)、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症。在特别的实施方案中，所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病。在特别的实施方案中，所述神经变性疾病是MS，诸如原发性进行性、复发缓解型继发性进行性或进行性复发性MS。所述受试者可以是例如灵长类动物。所述受试者可以是人。
[0027] 在治疗或预防受试者的神经变性疾病的方法的特别的实施方案中，所述方法包括给所述受试者施用药学有效量的本公开内容的化合物，所述治疗会抑制受试者的脑或脊髓中的神经元的脱髓鞘。在某些实施方案中，所述治疗会抑制炎症性脱髓鞘。在某些实施方案中，所述治疗会抑制受试者的脑或脊髓中的神经元轴突的横断。在某些实施方案中，所述治疗会抑制受试者的脑或脊髓中的神经突的横断。在某些实施方案中，所述治疗会抑制受试者的脑或脊髓中的的神经元细胞凋亡。在某些实施方案中，所述治疗会刺激受试者的脑或脊髓中的神经元轴突的髓鞘再生。在某些实施方案中，所述治疗恢复MS发作后丧失的功能。在某些实施方案中，所述治疗预防新的MS发作。在某些实施方案中，所述治疗预防MS发作引起的残疾。
[0028] 本公开内容的一个一般方面预见到治疗或预防受试者的特征在于iNOS基因的过表达的障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用药学有效量的本公开内容的化合物。
[0029] 本公开内容的另一个一般方面预见到抑制受试者的细胞中IFN-γ-诱导的一氧化氮产生的方法，所述方法包括给所述受试者施用药学有效量的本公开内容的化合物。
[0030] 本公开内容的还另一个一般方法预见到治疗或预防受试者的特征在于COX-2基因的过表达的障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用药学有效量的本公开内容的化合物。
[0031] 还预见到治疗受试者的肾/肾脏疾病(RKD)的方法，所述方法包括给所述受试者施用药学有效量的本公开内容的化合物。参见美国专利申请系列号12/352,473，其通过引用以其整体并入本文。RKD可以源自，例如，毒性损伤。所述毒性损伤可以源自，例如，成像剂或药物。所述药物可以是例如化学治疗剂。在某些实施方案中，所述RKD可以源自缺血/再灌注损伤。在某些实施方案中，所述RKD源自糖尿病或高血压。所述RKD可以源自自身免疫病。所述RKD可以进一步定义为慢性RKD或急性RKD。
[0032] 在治疗受试者的肾/肾脏疾病(RKD)的某些方法中，所述方法包括给所述受试者施用药学有效量的本公开内容的化合物，所述受试者已经经历或者正在经历透析。在某些实施方案中，所述受试者已经经历肾移植或者是经历肾移植的候选者。所述受试者可以是灵长类动物。所述灵长类动物可以是人。该方法或者任何其它方法中的受试者可以是例如牛、马、狗、猫、猪、小鼠、大鼠或豚鼠。
[0033] 本公开内容也预见到用于改善受试者的肾小球滤过率或肌酸酐清除率的方法，所述方法包括给所述受试者施用药学有效量的本公开内容的化合物。
[0034] 在一些实施方案中，以每天单次剂量施用所述药物组合物。在其它实施方案中，以每天超过一次剂量施用所述药物组合物。在一些实施方案中，以药学有效量施用所述药物组合物。
[0035] 在一些实施方案中，以约1 mg/kg至约2000 mg/kg的剂量施用所述活性成分。在其它实施方案中，所述剂量是约3 mg/kg至约100 mg/kg。在其它实施方案中，所述剂量是约3、10、30或100 mg/kg。
[0036] 在其它实施方案中，局部施用所述药物组合物。在一些实施方案中，所述局部施用是对皮肤施用。在其它实施方案中，所述局部施用是对眼部施用。
[0037] 在其它实施方案中，口服施用所述药物组合物。在其它实施方案中，眼内施用所述药物组合物。
[0038] 从下述详细描述将会明白本公开内容的其它目的、特征和优点。但是，应当理解，详细描述和具体实施例尽管指明了本发明的具体实施方案，但是仅通过举例说明来给出，因为本领域技术人员从该详细描述会明白在本发明的精神和范围内的各种变化和修改。应当指出，仅仅因为特定化合物被归属于一个特定通式并不意味着它不可也属于另一个通式。附图说明
[0040] 图1 -RTA 408对RAW264.7细胞中IFNγ诱导的一氧化氮产生和细胞生存力的影响。
[0041] 图2a和b - RTA 408对抗氧化应答元件活化的影响:(a) NQO1-ARE萤光素酶活性；(b) GSTA2-ARE萤光素酶活性。
[0042] 图3a-d - RTA 408对HFL1肺成纤维细胞中Nrf2靶基因表达的影响：(a) NQO1；(b) HMOX1；(c) GCLM；(d) TXNRD1。
[0043] 图4a-d - RTA 408对BEAS-2B支气管上皮细胞中Nrf2靶基因表达的影响：(a) NQO1；(b) HMOX1；(c) GCLM；(d) TXNRD1。
[0044] 图5a和b - RTA 408对Nrf2靶蛋白水平的影响：(a) SH-SY5Y细胞；(b) BV2细胞。
[0045] 图6 - RTA 408对RAW264.7细胞中NQO1酶活性的影响。
[0046] 图7 - RTA 408对AML-12肝细胞细胞系中总谷胱甘肽水平的影响。
[0047] 图8 - RTA 408对作为NADPH标记物的WST-1吸光度的影响。
[0048] 图9a-d - RTA 408对在NADPH合成中涉及的基因的表达的影响：(a) H6PD；(b) PGD；(c) TKT；(d) ME1。
[0049] 图10 - RTA 408对TNFα诱导的NF-κB萤光素酶报告基因构建体的活化的影响。
[0051] 图12a-d - RTA 408对转氨酶基因表达的影响：(a) ALT1 (GPT1)；(b) ALT2 (GPT2)；(c) AST1 (GOT1)；(d) AST1 (GOT2)。星号指示相对于对照组统计上显著的差异(*P < 0.05; **P < 0.01)。
[0052] 图13 - RTA 408对培养的肌细胞中丙酮酸水平的影响(*P < 0.05)。
[0053] 图14 - RTA 408在LPS介导的肺部炎症模型中的活性(相对于LPS处理的促炎细胞因子的%变化)。在雌性BALB/c小鼠中，在时间0、24和48小时每天1次施用RTA 408共3天，随后在最后一剂RTA 408以后1小时施用LPS。在LPS施用以后20小时处死动物。针对促炎细胞因子表达来检查BALF。RTA 408减少了促炎细胞因子：观察到剂量依赖性的减少，TNF、IL-6和IL-12的峰减少范围是50%-80%。
[0054] 图15a和b - RTA 408对小鼠中LPS诱导的肺部炎症的影响：(a)炎性细胞因子；(b) Nrf2靶。方法：在时间0、24、48、72、96和120小时每天1次地将RTA 408施用给雌性BALB/c小鼠(n = 10)共6天，随后在121小时施用LPS，在141小时处死动物。在BALF中测定促炎细胞因子蛋白表达；在肺中测定Nrf2生物标记物。星号指示相对于盐水对照组统计上显著的差异(*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001)。
[0055] 图16a和b - RTA 408减少博来霉素诱导的肺部炎症中的BALF浸润：(a) BAL流体细胞计数；(b)体重。在第-10至28天每天1次地将RTA 408施用给C57BL/6小鼠共39天。在第0天施用博来霉素。每天测量重量。在处死时得到BAL流体细胞计数。观察到炎症性浸润的显著减少。没有观察到慢性炎症评分、间质性纤维化或纤维化病灶数的显著改善。
[0056] 图17a和b - RTA 408对博来霉素诱导的大鼠肺纤维化的影响：(a) PMN；(b)羟脯氨酸。星号指示相对于博来霉素对照组统计上显著的差异(*P < 0.05)。
[0057] 图18 - RTA 408对得自患有博来霉素诱导的肺纤维化的大鼠的肺中的Nrf2靶酶的影响。星号指示相对于盐水对照组统计上显著的差异(*P < 0.05；**P < 0.01；***P <0.001)。
[0058] 图19a-e - RTA 408对香烟烟气诱导的小鼠中的COPD的影响：(a) KC；(b) IL-6；(c) TNF-α；(d) IFN-γ；(e) RANTES。以3 mg/kg (低)、10 mg/kg (中)和30 mg/kg (高)的剂量水平测试了RTA 408 (63415)。为了对比，在相同研究中测试了AIM类似物(63355)。星号指示相对于CS对照组的统计上显著的差异。
[0059] 图20 - RTA 408对得自患有香烟烟气诱导的COPD的小鼠的肺中的Nrf2靶酶的影响。星号指示相对于盐水对照组统计上显著的差异(*P < 0.05；**P < 0.01；***P <0.001)。剑号表示与暴露于香烟烟气和施用的媒介物的小鼠相比，统计上显著的差异(†P <
0.05)。
0.05)。
[0060] 图21a-d–显示了充当脓毒症模型的63415治疗的BALB/c小鼠随时间而变化的体重。在第0天将LPS施用给所有动物。(a)体重：63415，(b)体重：RTA 405，(c)全身LPS：%存活：63415，(d)全身LPS：%存活：RTA 405。在第-2至2天每天1次地施用RTA408和63415共5天。63415改善了存活。
[0061] 图22 - RTA 408在辐射诱导的口腔粘膜炎模型中的活性。在第-5至-1天和第1至15天，给雄性叙利亚金仓鼠每天2次地施用RTA 405或RTA 408 (63415)共20天。在第0天发生辐射。基于临床表现，粘膜炎评分范围为0-5(0：完全健康；1-2：轻度至严重红斑；3-5：不同程度的溃疡形成)。RTA 408 (63415)在30 mg/kg和100 mg/kg有意义地改善粘膜炎，溃疡形成减少多达36%。
[0062] 图23 - Nrf2靶基因诱导与C57BL/6小鼠中的RTA 408 (63415) 14-天小鼠毒性研究一致。在口服地（PO）每天1次地治疗14天（QDx14）的小鼠的肝脏中评估Nrf2靶基因的mRNA。观察到多个Nrf2靶基因的mRNA表达的大幅增加，且与组织暴露一致。
[0063] 图24a和b–RTA 408 (63415)对大鼠肝中Nrf2靶基因的诱导：(a)靶基因；(b)负调节剂。在口服地（PO）每天1次地治疗14天（QDx14）的大鼠的肝中评估Nrf2靶基因的mRNA。
[0064] 图25a和b - RTA 408 (63415)诱导猴组织中的Nrf2靶基因：(a)肝；(b)肺。使用Panomics QuantiGene®2.0 Plex技术，在口服地（PO）每天1次地治疗14天（QDx14）的猴中评估Nrf2靶基因的mRNA。
[0065] 图26a和b - RTA 408 (63415)诱导小鼠肝中的Nrf2靶酶活性：(a) NQO1活性；(b) GST活性。在口服地（PO）每天1次地治疗14天（QDx14）的小鼠的肝中评估Nrf2靶酶活性。以剂量依赖性的方式诱导NQO1和GST酶活性。
[0066] 图27a和b - RTA 408 (63415)对大鼠肝中的靶酶活性的诱导：(a) NQO1；(b) GST。在口服地（PO）每天1次地治疗14天（QDx14）的大鼠的肝中评估Nrf2靶酶活性。剂量依赖性地诱导NQO1和GST酶活性。
[0067] 图28a和b - RTA 408 (63415)诱导食蟹猴(Cynomolgus Monkey)的不同组织中的Nrf2靶酶活性：(a) NQO1活性；(b) GSR活性。
[0068] 图29a和b - 在14天的每天口服施用后，小鼠肝、肺和脑中的RTA 408浓度以及小鼠肝中的NQO1活性。(a)在14天的每天口服施用后，小鼠中的RTA 408的组织分布。数据表示在所述研究的最终剂量后4小时收集的组织中RTA 408浓度的平均值±SD。误差棒上方的数字表示平均值。(b)小鼠肝RTA 408含量与NQO1酶活性的相关性。相对于得自该报告的单个酶活性，绘制单个小鼠肝RTA 408肝含量。
[0069] 图30a和b - 在14天的每天口服施用后，大鼠血浆、肝、肺和脑中的RTA 408浓度以及大鼠肝中的NQO1活性。(a)在14天的每天口服施用后，大鼠中的RTA 408的组织分布。数据表示在所述研究的最终剂量后4小时收集的组织中RTA 408浓度的平均值±SD。误差棒上方的数字表示平均值。*两个值由于是离群值而被排除在平均值计算以外，所述离群值被定义为使数据组未能通过Shapiro-Wilk正态性测试的值。(b)大鼠肝RTA 408含量与NQO1酶活性的相关性。相对于得自该报告的单个酶活性，绘制单个大鼠肝RTA 408肝含量。在第6天收集来自100 mg/kg RTA 408剂量组的组织，并且在该组中所观察到的毒性会妨碍肝NQO1酶活性评价。
[0070] 图31a和b - 猴PBMC细胞中活化的Nrf2的RTA 408 (63415)治疗: (a) PBMC NQO1相对于血浆浓度；(b)肺NQO1相对于PBMC NQO1。
[0071] 图32 - RTA 408 (63415) 14-天猴毒性研究的总结。所有剂量均被良好耐受，没有不利的临床征象。临床化学数据提示没有明显的毒性。
[0072] 图33 - 在给药后的不同时间局部眼部和口服施用以后的RTA 408的血浆浓度。还在5天的每天局部眼部施用RTA 408后测量RTA 408的血浆浓度，并且确定与在第一天后获得的测量结果保持相对一致。
[0073] 图34a和b - 猴血浆中对RTA 408的暴露与PBMC中NQO1和SRXN1 mRNA表达的相关性：(a) NQO1；(b) SRXN1。
[0074] 图35 - 在5天的局部眼部给药后随时间而变化的在眼内各种不同组织或液体中的RTA 408浓度。还在局部眼部施用后测量了血浆中的RTA 408浓度。
[0075] 图36 - 对于不同浓度的局部地施用的RTA，RTA 408对由急性辐射暴露引起的3级皮炎的发生率的影响。
[0076] 图37 - 对于不同浓度的局部地施用的RTA，RTA 408对在30天疗程中由急性辐射暴露引起的2级皮炎的发生率的影响。
[0077] 图38 - 对于不同浓度的口服地施用的RTA，RTA 408对在28天疗程中由急性辐射暴露引起的3级皮炎的发生率的影响。
[0078] 图39a和b - a)不同对照组中的每一组随时间而变化的皮炎临床评分的曲线下面积分析，所述组包括试验中所用的所有动物。b)不同对照组中的每一组随皮炎临床评分的持续时间而变化的该评分的曲线下面积分析，所述组仅包括在试验中完成整个30天的动物。
[0079] 图40–对于未治疗、未治疗且没有辐射暴露、仅媒介物和三种口服量(3、10和30 mg/kg)的RTA 408，随时间而变化的急性辐射性皮炎的平均第1盲法评分。所述皮炎评分是基于以下量表：0是完全健康的，1-2表现出轻度到中度的红斑并伴有极小至轻微的脱皮，3-4表现出中度到重度的红斑和脱皮，并且5表现出明显的溃疡。
[0080] 图41–对于未治疗、未治疗且没有辐射暴露、仅媒介物和三种口服量(3、10和30 mg/kg)的RTA 408，从第4天到第30天每隔一天测量的随时间而变化的急性辐射性皮炎的平均评分。所述皮炎评分是基于以下量表：0是完全健康的，1-2表现出轻度到中度的红斑并伴有极小至轻微的脱皮，3-4表现出中度到重度的红斑和脱皮，并且5表现出明显的溃疡。
[0081] 图42- 对于未治疗、未治疗且没有辐射暴露、仅媒介物和三种局部量（0.01、0.1和1%）的RTA 408，从第4天到第30天每隔一天测量的随时间而变化的急性辐射性皮炎的平均评分。所述皮炎评分是基于以下量表：0是完全健康的，1-2表现出轻度到中度的红斑并伴有极小至轻微的脱皮，3-4表现出中度到重度的红斑和脱皮，并且5表现出明显的溃疡。
[0082] 图43- 对于每个测试组，相对于时间绘制了分次辐射性皮炎的临床评分，并显示了皮炎评分的变化。量表包括0-5的皮炎评分，其中0是完全健康的，1-2指示轻度到中度的红斑并伴有极小至轻微的脱皮，3-4指示中度到重度的红斑和脱皮，并且5是明显的溃疡。
[0083] 图44–显示每个测试组在整个观察期内的皮炎评分(严重程度×天数)的AUC分析的图表。从所述研究的第4天到第30天每两天评估皮炎评分。
[0084] 图45 - 在穿刺术诱导后，与MaxiDex®(0.1%地塞米松)和mapracorat (浅色条)的文献值相比，RTA 408的不同制剂(深色条)的房水蛋白浓度的降低。
[0085] 图46 - RTA 408 (63415)在体内剂量依赖性地抑制NO。通过经口管饲法，给CD-1小鼠(n = 6)施用二甲亚砜或AIM。在24小时后施用LPS (5 mg/kg)。在LPS施用后24小时，收集全血用于NO测定。通过Griess反应从还原的脱蛋白血浆确定NO抑制。
[0086] 图47 - RTA 408 (63415)广泛地分布进小鼠组织中。给小鼠口服地（PO）每天1次地共3天（QDx3）施用25 mg/kg的RTA 408 (63415)或RTA 405。在最后一次给药后6小时收集血液(血浆和全血)和组织(脑、肝、肺和肾)。进行药物含量的半定量分析。在CNS中观察到显著水平。
[0087] 图48 - RTA 408 (63415)诱导小鼠肝、肺和肾中的NQO1活性。给小鼠口服地（PO）每天1次地共3天（QDx3）施用25 mg/kg，在最后一次给药后6小时收集组织，并且进行NQO1活性的分析。在多种组织中观察到有意义的NQO1活化。
[0088] 图49 - RTA 408 (63415) 14-天小鼠毒性研究的总结。给C57BL/6小鼠口服地（PO）每天1次地施用14天（QDx14）。终点包括存活率、体重和临床化学。所有动物都存活到第14天。与媒介物组相比，没有出现显著的体重变化，并且基于临床化学在任何剂量都没有毒性迹象。
[0089] 图50–在C57BL/6小鼠中来自RTA 408 (63415) 14-天小鼠毒性研究的组织分布。脑、肺和肝：在最终剂量后4小时收集，使用灵敏的LC/MS/MS方法定量RTA 408 (63415)含量。在10和100 mg/kg的暴露：在肺中比NO诱导的体外IC50分别超过55和1138倍，和在脑中比NO诱导的体外IC50分别超过29和541倍。
[0090] 图51–在Sprague Dawley大鼠中的RTA 408 (63415)组织分布。RTA 408 (63415)均匀地分布进靶组织中。在第14天或第6天的最终剂量(100 mg/kg)后4小时收集组织，进行提取，并且使用灵敏的LC/MS/MS方法定量RTA 408 (63415)含量。在10 mg/kg在肺和脑中的暴露比NO抑制的体外IC50分别超过294和240倍。
[0091] 图52 - 食蟹猴中的RTA 408 (63415)靶组织分布。在第14天的最终剂量后4小时收集组织。对RTA 408 (63415)含量进行提取，并且使用灵敏的LC/MS/MS方法进行定量。
[0092] 图53 - RTA 408形式A的PXRD图样(2-30°2θ)。
[0093] 图54 - RTA 408形式A的DSC热分析图(25-280℃)。
[0094] 图55 - RTA 408形式A的TGA-MS热分析图(25-200℃)。
[0095] 图56 - RTA 408形式B的PXRD图样(2-30°2θ)。
[0096] 图57 - RTA 408形式B的DSC热分析图(25-280℃)。
[0097] 图58 - RTA 408形式B的TGA-MS热分析图(25-200℃)。
具体实施方式
[0098] 在一个方面，本发明提供了化合物：N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11- 氰 基 -2,2,6a,6b,9,9,12a- 七 甲基-10,14- 二 氧 代 -1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十 八 氢苉-4a-基)-2,2-二氟丙酰胺，
其在本文中也被称作RTA 408。在其它非限制性的方面，本发明也提供了其多晶型形式，包括其溶剂合物。在其它非限制性的方面，本发明还提供了其药学上可接受的盐。在其它非限制性的方面，还提供了这些化合物和其多晶型形式的制备方法、药物组合物和试剂盒和制成品。
其在本文中也被称作RTA 408。在其它非限制性的方面，本发明也提供了其多晶型形式，包括其溶剂合物。在其它非限制性的方面，本发明还提供了其药学上可接受的盐。在其它非限制性的方面，还提供了这些化合物和其多晶型形式的制备方法、药物组合物和试剂盒和制成品。
[0099] I. 定义当在化学基团的上下文中使用时：“氢”是指−H；“羟基”是指−OH；“氧代”是指=O；“羰基”是指−C(=O)−；“羧基”是指−C(=O)OH (也写作−COOH或−CO2H)；“卤代”独立地是指−F、−Cl、−Br或−I；“氨基”是指−NH2；“羟氨基”是指−NHOH；“氰基”是指−CN；“异氰酸酯”是指−N=C=O；“叠氮基”是指−N3；在单价背景中，“磷酸盐”是指−OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价背景中，“磷酸盐”是指−OP(O)(OH)O−或其去质子化形式；“硫代”是指=S；和“磺酰基”是指−S(O)2−。在本申请所示的结构的原子上的任何未定义的化合价暗示代表与所述原子键合的氢原子。
[0100] 当在权利要求书和/或说明书中结合术语“包含”使用时，词语“一个”或“一种”的使用可以表示“一个/种”，但它也与“一个/种或多个/种”、“至少一个/种”以及“一个/种或一个/种以上”的含义一致。
[0101] 贯穿本申请，术语“约”用于表示，值包括用于确定所述值的装置、方法的误差的固有变化、或研究受试者之间存在的变化。当在X-射线粉末衍射的背景下使用时，术语“约”o o用于指示报告值±0.2 2θ的值，优选报告值±0.1 2θ的值。当在示差扫描量热法或玻璃化转变温度的背景下使用时，术语“约”用于指示相对于峰的最大值±10℃的值，优选相对于峰的最大值±2℃的值。当在其它背景下使用时，术语“约”用于指示报告值±10％的值，优选报告值±5％的值。应当理解，每当使用术语“约”时，也包括对所示的确切数值的具体提及。
[0102] 术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式系动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态，例如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”，也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法并不限于仅具有那一个或多个步骤，并且还涵盖其它未列出的步骤。
[0103] 当在本说明书和/或权利要求书中使用该术语时，术语“有效的”意指足以实现期望的、预期的或想要的结果。当在用化合物治疗患者或受试者的背景下使用时，“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”意指所述化合物在对受试者或患者施用以治疗疾病时足以实现对所述疾病的这类治疗的量。
[0104] 当被用作化合物的修饰时，术语“水合物”意指所述化合物具有少于一个(例如，半水合物)、一个(例如，一水合物)或多于一个(例如，二水合物)与每个化合物分子(诸如，所述化合物的固体形式)结合的水分子。
[0105] 如本文中使用的术语“IC50”表示获得最大应答的50％的抑制剂量。该定量量度指示将给定的生物过程、生物化学过程或化学过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半所需的特别的药物或其它物质(抑制剂)的量。
[0106] 第一化合物的“异构体”是这样的单独化合物：其中每个分子含有与所述第一化合物相同的成分原子，但其中那些原子的三维构型不同。
[0107] 本文中使用的术语“患者”或“受试者”表示活的哺乳动物生物体，诸如人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中，所述患者或受试者是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述患者或受试者是灵长类动物。在某些实施方案中，所述患者或受试者是人类。人类受试者的非限制性例子是成人、少年、婴儿和胎儿。
[0108] 本文中普遍使用的“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触，而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
[0109] “药学上可接受的盐”是指如上文所定义的药学上可接受的并且具有期望的药理学活性的本发明化合物的盐。这样的盐包括与以下酸形成的酸加成盐：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸诸如1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂族单和二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡萄庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基-取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时可以形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基还原葡糖胺等。应当认识到，形成本发明的任何盐的一部分的特别的阴离子或阳离子不是至关重要的，只要所述盐作为整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐的其它例子和它们的制备方法与使用方法呈现于Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl和C. G. Wermuth编, Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)。
[0110] “预防”包括：(1)抑制受试者或患者的疾病发作，所述受试者或患者可以有患所述疾病的风险和/或易患所述疾病，但尚未经历或表现出所述疾病的任何或所有病状或征状；和/或(2)减慢受试者或患者的疾病的病状或征状发作，所述受试者或患者可以有患所述疾病的风险和/或易患所述疾病，但尚未经历或表现出所述疾病的任何或所有病状或征状。
[0111] “前药”是指可在体内以代谢方式转化成根据本发明的抑制剂的化合物。前药本身也可以对给定的靶蛋白具有或不具有活性。例如，包含羟基的化合物可以作为通过在体内水解而转化成羟基化合物的酯施用。可在体内转化成羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对-甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸酯等。类似地，包含胺基的化合物可以作为通过在体内水解而转化成胺化合物的酰胺施用。
[0112] “立体异构体”或“光学异构体”是这样的给定化合物的异构体：其中，相同的原子键合到相同的其它原子上，但其中那些原子的三维构型不同。“对映异构体”是给定化合物的立体异构体，其像左手和右手一样互为镜像。“非对映异构体”是给定化合物的并非对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心（也被称作立构中心或立体中心），它是携带多个基团的分子中的任意点（尽管不一定是原子），使得任意2个基团的互换会产生立体异构体。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，尽管其它原子也可以成为有机和无机化合物中的立构中心。分子可以具有多个立构中心，从而产生它的许多立体异构体。在其立体异构现象可归因于四面体立体中心(例如，四面体碳)的化合物中，假定可以的立体异构体的总数不会超过2n，其中n是四面体立构中心的数目。具有对称性的分子经常具有比立体异构体的最大可以数目更小的数目。对映异构体的50:50混合物被称作外消旋混合物。可选地，可以对映异构地富集对映异构体的混合物，使得一种对映异构体以大于50%的量存在。通常，使用本领域已知的技术，可以拆分或分离对映异构体和/或非对映异构体。预见到，对于尚未确定立体化学的任何立构中心或手性轴而言，该立构中心或手性轴可以以它的R形式、S形式或作为所述R形式和S形式的混合物（包括外消旋混合物和非外消旋混合物）存在。本文中使用的短语“基本上不含有其它立体异构体”是指所述组合物含有≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％、或最优选≤1％的另外一种或多种立体异构体。
[0113] “治疗”包括(1)抑制正经历或表现出疾病的病状或征状的受试者或患者的所述疾病(例如，阻止所述病状和/或征状的进一步发展)，(2)减轻正经历或表现出疾病的病状或征状的受试者或患者的所述疾病(例如，逆转所述病状和/或征状)，和/或(3)使正经历或表现出疾病的病状或征状的受试者或患者的所述疾病出现任何可测量的减轻。
[0114] 在本公开内容的上下文中，式：和
代表相同结构。当在碳上绘有点时，所述点指示，连接到该碳的氢原子从页面的平面出来。
代表相同结构。当在碳上绘有点时，所述点指示，连接到该碳的氢原子从页面的平面出来。
[0115] 上述定义替代通过引用并入本文的任何参考文献中的任何冲突性定义。但是，对某些术语加以定义的事实不应当被认为表示未被定义的任何术语是不确定的。相反，所使用的所有术语均被认为以使得本领域普通技术人员可以明白本发明的范围并实施本发明的方式描述本发明。
[0116] II. RTA 408和合成方法可根据下面部分中所述的方法制备RTA 408。使用本领域技术人员所应用的有机化学的原理和技术，可以进一步修改和优化这些方法。这样的原理和技术教导在例如March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)中，其通过引用并入本文。
[0117] 应当认识到，形成本发明的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子不是至关重要的，只要所述盐作为整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐的其它例子和它们的制备方法与使用方法呈现于Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)中，其通过引用并入本文。
[0118] RTA 408还可以以前药形式存在。因为已知前药会增强药物的众多期望的性质，例如溶解度、生物利用度、制造等，所以如果需要的话，在本发明的某些方法中采用的化合物可以以前药形式递送。因而，本发明预见到本发明的化合物的前药以及递送前药的方法。本发明中所用的化合物的前药可以通过以这样的方式修饰存在于所述化合物中的官能团来制备：所述修饰在常规操作中或在体内被裂解而形成母体化合物。因此，前药包括例如这样的本文描述的化合物：其中羟基、氨基或羧基键合到任何基团，当给患者施用所述前药时，所述任何基团裂解而分别形成羟基、氨基或羧酸。
[0119] RTA 408可以含有一个或多个不对称取代的碳或氮原子，并且可以以光学活性的或外消旋的形式分离。因此，除非明确地指示具体的立体化学或异构形式，否则意图指结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式、差向异构形式以及所有几何异构形式。RTA408可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和各非对映异构体存在。在一些实施方案中，获得单一非对映异构体。根据本发明的RTA 408的手性中心可以具有S或 R构型。
[0120] 另外，构成本发明的RTA 408的原子意图包括这样的原子的所有同位素形式。本文中使用的同位素包括具有相同原子序数但是具有不同质量数的那些原子。作为一般示例13 14
而没有限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括 C和 C。类似地，预见到，本发明的化合物的一个或多个碳原子可被一个或多个硅原子替换。此外，预见到，RTA 408的一个或多个氧原子可被一个或多个硫或硒原子替换。
而没有限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括 C和 C。类似地，预见到，本发明的化合物的一个或多个碳原子可被一个或多个硅原子替换。此外，预见到，RTA 408的一个或多个氧原子可被一个或多个硫或硒原子替换。
[0121] RTA 408和其多晶型形式还可以具有以下优点：与现有技术中已知用于本文所述适应症的化合物相比，它们可以更有效，毒性更小，作用时间更长，更强效，产生更少的副作用，更容易被吸收，和/或具有更好的药代动力学概况(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其它有用的药理学、物理学或化学优点。
[0122] III. RTA 408的多晶型形式在一些实施方案中，本发明提供了RTA 408的不同固体形式，包括其溶剂合物。进行了一项多态性研究，并且发现了RTA 408的两种基本上无溶剂的晶型(晶型A和晶型B)。关于种类的描述，参见下面的表1。晶型A是亚稳定的，且具有在181.98℃的熔点和ΔH熔化= 42.01 J/g。该形式可以具有用于得到RTA 408的无定形形式或在挤出制剂中的实用性。
晶型A可以是轻微吸湿的(在TGA-MS中~0.5重量%的质量损失，图55)。晶型B具有比晶型A更大的热力学稳定性，如更高的熔点(250.10℃)和更大的熔化焓(ΔH熔化= 47.85 J/g)所指示的。在环境温度和高温，预见到晶型B比晶型A更大的化学和物理稳定性。如TGA-MS指示的，微量的表面水可以存在于晶型B上(图58)。
晶型A可以是轻微吸湿的(在TGA-MS中~0.5重量%的质量损失，图55)。晶型B具有比晶型A更大的热力学稳定性，如更高的熔点(250.10℃)和更大的熔化焓(ΔH熔化= 47.85 J/g)所指示的。在环境温度和高温，预见到晶型B比晶型A更大的化学和物理稳定性。如TGA-MS指示的，微量的表面水可以存在于晶型B上(图58)。
[0123] 通过PXRD表征了所述新形式(表8和表9)。
[0124] 表1. 固体形式的总结形式熔点 熔化焓
A 181.98℃ 42.01 J/g
B 250.10℃ 47.85 J/g
A 181.98℃ 42.01 J/g
B 250.10℃ 47.85 J/g
[0125] IV. 与炎症和/或氧化性应激有关的疾病炎症是提供对感染性或寄生性生物体的抗性和修复受损组织的生物过程。炎症的特征通常在于局部的血管舒张、发红、肿胀和疼痛，白细胞被募集到感染或损伤的部位，产生炎性细胞因子诸如TNF-α和IL-1，以及产生活性氧或氮物质诸如过氧化氢、超氧化物和过氧亚硝酸盐。在炎症的晚期阶段，组织重构、血管生成和瘢痕形成(纤维化)可作为创伤愈合过程的一部分而发生。在正常情况下，炎症应答是受调节的、暂时的，并且在感染或损伤已被妥善治疗后以协调方式消退。但是，如果调节机制失效，则急性炎症可变得过度和危及生命。可选地，炎症可变成慢性的，并引起累积性组织损伤或全身性并发症。至少基于本文所呈现的证据，RTA 408可用于治疗或预防炎症或与炎症相关的疾病。
[0126] 许多严重的和难治的人疾病涉及炎性过程的调节异常，包括疾病诸如癌症、动脉粥样硬化和糖尿病，它们传统上并不被视为炎性病症。在癌症的情况下，炎性过程与肿瘤形成、进展、转移和对疗法的抗性相关。长期被视为脂类代谢障碍的动脉粥样硬化现在被理解为主要是一种炎性病症，其中活化的巨噬细胞在粥样硬化斑块的形成和最终破裂中起重要作用。炎性信号传递途径的活化也已被证实在胰岛素抗性的发展中以及在与糖尿病性高血糖相关的外周组织损伤中起作用。活性氧和活性氮物质（诸如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐）的过量产生是炎性病症的标志。已经在多种疾病中报道了过氧亚硝酸盐产生失调的证据(Szabo等人, 2007; Schulz等人, 2008; Forstermann, 2006; Pall,2007)。
[0127] 自身免疫病诸如类风湿性关节炎、狼疮、银屑病和多发性硬化涉及受影响的组织中炎性过程的不适当的和慢性的活化，其由免疫系统中自身相对于非自身识别和应答机制的功能障碍所引起。在神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病和帕金森病中，神经损伤与小胶质细胞的活化和促炎性蛋白诸如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的水平升高有关。慢性器官衰竭诸如肾衰竭、心力衰竭、肝衰竭和慢性阻塞性肺疾病与慢性氧化性应激和炎症的存在密切相关，导致纤维化的发展和器官功能的最终丧失。衬于大血管和小血管中的血管内皮细胞中的氧化性应激可以导致内皮功能障碍，并且被认为是全身性心血管疾病、糖尿病并发症、慢性肾病和其它形式的器官衰竭以及许多其它衰老相关性疾病(包括中枢神经系统和视网膜的变性疾病)的发展的一个重要促成因素。
[0128] 许多其它障碍涉及受影响组织中的氧化性应激和炎症，包括炎性肠病；炎性皮肤疾病；与辐射疗法和化学疗法相关的粘膜炎和皮炎；眼疾病，诸如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性和各种形式的视网膜病变；移植失败和排斥；缺血-再灌注损伤；慢性疼痛；骨和关节的变性病症，包括骨关节炎和骨质疏松症；哮喘和囊性纤维化；癫痫发作障碍；以及神经精神病学病症，包括精神分裂症、抑郁症、双相型障碍、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、孤独症谱系障碍(autism-spectrum disorder)和进食障碍，诸如神经性厌食。炎性信号传递途径的调节异常被认为是肌萎缩疾病（包括肌营养不良）和各种形式的恶病质的病理学的一个主要因素。
[0129] 多种危及生命的急性障碍也涉及失调的炎性信号传递，包括影响胰腺、肾、肝或肺的急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠状动脉综合征、中风、脓毒性休克、创伤、严重烧伤和过敏反应。
[0130] 感染性疾病的许多并发症也涉及炎症应答的调节异常。尽管炎症应答可以杀死侵入的病原体，但是过度的炎症应答也可具有相当的破坏性，并且在某些情况下可以是受感染组织中的损伤的一个主要来源。此外，过度的炎症应答还可导致因炎性细胞因子（诸如TNF-α和IL-1）的过量产生所致的全身性并发症。这被认为是由严重流感、严重急性呼吸综合征和脓毒症导致的死亡的一个因素。
[0131] iNOS或环加氧酶-2 (COX-2)的异常或过度表达已涉及许多疾病过程的发病机制。例如，显然，NO是一种强效诱变剂(Tamir和Tannebaum, 1996)，并且一氧化氮还可以活化COX-2(Salvemini等人 , 1994)。此外，iNOS在致癌原氧化偶氮基甲烷诱导的大鼠结肠肿瘤中显著增加(Takahashi等人, 1997)。齐墩果酸的一系列合成三萜类化合物类似物已被证实为细胞炎性过程的强力抑制剂，所述细胞炎性过程例如在小鼠巨噬细胞中IFN-γ对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2的诱导。参见Honda等人 (2000a), Honda等人(2000b),和Honda等人 (2002)，它们都通过引用并入本文。
[0132] 在一个方面，本文中公开的RTA 408的部分特征在于它的抑制因暴露于γ-干扰素所诱导的、巨噬细胞-衍生的RAW 264.7细胞中的一氧化氮产生的能力。RTA 408进一步特征在于能够诱导抗氧化蛋白（诸如NQO1）的表达和减少促炎性蛋白（诸如COX-2和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)）的表达的能力。这些性质与一系列广泛的涉及氧化性应激和炎性过程调节异常的疾病和障碍的治疗相关，所述疾病和障碍包括癌症、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、因辐射疗法或化学疗法所致的粘膜炎和皮炎、自身免疫病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)、缺血-再灌注损伤、急性和慢性器官衰竭(包括肾衰竭和心力衰竭)、呼吸系统疾病、糖尿病和糖尿病并发症、严重变态反应、移植排斥、移植物抗宿主病、神经变性疾病、眼和视网膜的疾病、急性和慢性疼痛、变性骨病(包括骨关节炎和骨质疏松症)、炎性肠病、皮炎和其它皮肤疾病、脓毒症、烧伤、癫痫发作障碍和神经精神病学障碍。
[0133] 在另一个方面，RTA 408可用于治疗患有病症诸如眼疾病的受试者。例如，葡萄膜炎、黄斑变性(干性形式和湿性形式)、青光眼、糖尿病性黄斑水肿、睑缘炎、糖尿病性视网膜病变、角膜内皮的疾病和障碍(诸如Fuchs内皮角膜营养不良)、手术后炎症、干眼、变应性结膜炎和其它形式的结膜炎是可用RTA 408治疗的眼病的非限制性例子。
[0134] 在另一个方面，RTA 408可用于治疗患有病症诸如皮肤疾病或障碍的受试者。例如，皮炎，包括变应性皮炎、特应性皮炎、因化学暴露所致的皮炎和辐射诱导的皮炎；热烧伤或化学烧伤；慢性创伤，包括糖尿病性溃疡、受压溃疡和静脉曲张溃疡；痤疮；脱发，包括秃发和药物诱导的脱发；其它毛囊障碍；大疱性表皮松解症；晒伤和它的并发症；皮肤色素沉着障碍，包括白癜风；衰老相关的皮肤病症；手术后创伤愈合；因皮肤损伤、外科手术或烧伤所致的瘢痕形成的预防或减少；银屑病；自身免疫病或移植物抗宿主病的皮肤表现；皮肤癌的预防或治疗；涉及皮肤细胞过度增殖的障碍，诸如角化过度，是可用RTA 408治疗的皮肤疾病的非限制性例子。
[0135] 不受理论的约束，认为抗氧化性/抗炎性Keap1/Nrf2/ARE途径的活化涉及本文中公开的化合物的抗炎性质和抗癌性质。
[0136] 在另一个方面，RTA 408可用于治疗患有由一种或多种组织中的氧化性应激水平升高所引起的病症的受试者。氧化性应激由异常高或延长水平的活性氧诸如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐(通过一氧化氮与超氧化物的反应形成)所引起。氧化性应激可伴有急性或慢性炎症。氧化性应激可由以下因素引起：线粒体功能障碍；免疫细胞（诸如巨噬细胞和嗜中性粒细胞）的活化；急性暴露于外部因素(external agent)，诸如电离辐射或细胞毒性的化疗剂(例如，多柔比星)；创伤或其它急性组织损伤；缺血/再灌注；循环不良或贫血；局部或全身性的缺氧或高氧症；炎性细胞因子和其它炎症相关蛋白的水平升高；和/或其它异常生理状态，诸如高血糖或低血糖。
[0137] 在许多此类病症的动物模型中，已经证实刺激诱导型血红素加氧酶(HO-1)(Nrf2途径的一个靶基因)的表达具有显著的治疗作用，包括在心肌梗塞、肾衰竭、移植失败和排斥、中风、心血管疾病和自身免疫病的模型中(例如，Sacerdoti等人 , 2005; Abraham和Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo等人 , 2003; Liu等人 , 2006; Ishikawa等人 ,2001; Kruger等人, 2006; Satoh等人, 2006; Zhou等人, 2005; Morse和Choi, 2005; Morse和Choi, 2002)。这种酶将游离的血红素分解成铁、一氧化碳(CO)和胆绿素(其随后转化成强效的抗氧化分子胆红素)。
[0138] 在另一个方面，RTA 408可用于预防或治疗急性和慢性组织损伤或器官衰竭，其因被炎症加重的氧化性应激所致。落入该类别的疾病的例子包括心力衰竭、肝衰竭、移植失败和排斥、肾衰竭、胰腺炎、纤维化肺病(尤其是囊性纤维化、COPD和特发性肺纤维化)、糖尿病(包括并发症)、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、青光眼、中风、自身免疫病、孤独症、黄斑变性和肌营养不良。例如，在孤独症的情况下，研究表明，中枢神经系统中增加的氧化性应激可促进所述疾病的发展(Chauhan和Chauhan, 2006)。
[0139] 证据还将氧化性应激和炎症与中枢神经系统的许多其它障碍的发展和病理学相关联，所述其它障碍包括精神疾病，诸如精神病、重性抑郁和双相型障碍；癫痫发作障碍，诸如癫痫；疼痛和感觉综合征，诸如偏头痛、神经性疼痛或耳鸣；和行为综合征，诸如注意力缺陷障碍。参见，例如，Dickerson等人 , 2007; Hanson等人 , 2005; Kendall-Tackett,2007; Lencz等人 , 2007; Dudhgaonkar等人 , 2006; Lee等人 , 2007; Morris等人 ,
2002; Ruster等人 , 2005; McIver等人 , 2005; Sarchielli等人 , 2006; Kawakami等人, 2006; Ross等人 , 2003，它们都通过引用并入本文。例如，炎性细胞因子(包括TNF、干扰素-γ和IL-6)的水平升高与严重精神疾病相关(Dickerson等人 , 2007)。小胶质细胞活化也已与严重精神疾病相关联。因此，下调炎性细胞因子和抑制小胶质细胞的过度活化在患有精神分裂症、重性抑郁、双相型障碍、孤独症谱系障碍和其它神经精神病学障碍的患者中可以是有益的。
2002; Ruster等人 , 2005; McIver等人 , 2005; Sarchielli等人 , 2006; Kawakami等人, 2006; Ross等人 , 2003，它们都通过引用并入本文。例如，炎性细胞因子(包括TNF、干扰素-γ和IL-6)的水平升高与严重精神疾病相关(Dickerson等人 , 2007)。小胶质细胞活化也已与严重精神疾病相关联。因此，下调炎性细胞因子和抑制小胶质细胞的过度活化在患有精神分裂症、重性抑郁、双相型障碍、孤独症谱系障碍和其它神经精神病学障碍的患者中可以是有益的。
[0140] 因此，在涉及单独的氧化性应激或由炎症加重的氧化性应激的病状中，治疗可以包括给受试者施用治疗有效量的本发明的化合物，诸如上文或贯穿本说明书描述的那些。可在可预测的氧化性应激状态(例如，器官移植或给癌症患者施用辐射疗法)之前预防性地施予治疗，或可在涉及已形成的氧化性应激和炎症的背景下治疗性地施予治疗。在一些情况下，诸如接受辐射疗法或化学疗法(或二者)的癌症患者，本发明的化合物可以在所述辐射或化学疗法之前和之后施用，或可以与其它疗法联合施用。取决于辐射疗法或化学疗法的性质，可以使用本发明的化合物的治疗前、治疗后或同时施用的不同组合。本发明的化合物可以预防或减轻与辐射疗法或化学疗法有关的副作用的严重程度。因为这样的副作用可以是剂量限制性的，它们的减轻或预防可以允许辐射疗法或化学疗法的更高或更多频率的施用，从而导致更大的效力。可选地，如本文证实的，与辐射疗法或化学疗法联合的本发明的化合物的应用，可以增强给定剂量的辐射或化学疗法的效力。该联合效力可以部分地由本发明的化合物对促炎性转录因子NF-κB的活性的抑制引起。NF-κB经常在癌细胞中慢性地活化，并且这样的活化与对治疗的抗性和肿瘤进展的促进有关(例如，Karin M, Nature. 2006年5月25日;441(7092):431-6; Aghajan等人, J Gastroenterol Hepatol.
2012年3月27日；增刊2:10-4)。促进炎症和癌症的其它转录因子，诸如STAT3 (例如，He G和Karin M, Cell Res. 2011 Jan;21(1):159-68; Grivennikov SI and Karin M, Cytokine Growth Factor Rev. 2010 Feb;21(1):11-9)，也可以被本发明的化合物抑制。
2012年3月27日；增刊2:10-4)。促进炎症和癌症的其它转录因子，诸如STAT3 (例如，He G和Karin M, Cell Res. 2011 Jan;21(1):159-68; Grivennikov SI and Karin M, Cytokine Growth Factor Rev. 2010 Feb;21(1):11-9)，也可以被本发明的化合物抑制。
[0141] RTA 408可用于治疗或预防炎性病症，诸如脓毒症、皮炎、自身免疫病和骨关节炎。RTA 408还可用于治疗或预防炎症性疼痛和/或神经性疼痛，例如，通过诱导Nrf2和/或抑制NF-κB。
[0142] RTA 408还可用于治疗或预防疾病，诸如癌症、炎症、阿尔茨海默氏病、帕金森病、多发性硬化、孤独症、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、自身免疫病（诸如类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩氏病和银屑病）、炎性肠病、其发病机制被认为涉及一氧化氮或前列腺素的过量产生的所有其它疾病、以及涉及单独的氧化性应激或由炎症加重的氧化性应激的病状。
[0143] 炎症的另一个方面是炎性前列腺素（诸如前列腺素E）的产生。RTA 408可用于促进血管舒张、血浆外渗、局部疼痛、温度升高和其它炎症征状。酶COX-2的可诱导形式与它们的产生相关，并且在发炎的组织中存在高水平的COX-2。因此，COX-2的抑制可以减轻许多炎症征状，并且许多重要的抗炎药物(例如，布洛芬和塞来考昔)通过抑制COX-2活性而起作用。已经证实，一类环戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如，15-脱氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎症的协调消退中发挥作用(例如，Rajakariar等人 , 2007)。COX-2还与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，COX-2的抑制可干扰炎症的完全消退，从而潜在地促进组织中活化的免疫细胞持续存在和导致慢性“阴燃性(smoldering)”炎症。该作用可引起长期使用选择性COX-2抑制剂的患者中增加的心血管疾病发生率。
[0144] 在一个方面，RTA 408可用于通过选择性地活化调节氧化还原敏感性转录因子的活性的蛋白质上的调节性半胱氨酸残基(RCR)来控制细胞内促炎细胞因子的产生。已经证实cyPG对RCR的活化会引起这样的促消退程序：其中抗氧化性和细胞保护性转录因子Nrf2的活性被强效地诱导，并且促氧化和促炎性转录因子NF-κB和STAT的活性被抑制。在一些实施方案中，RTA 408可用于增加抗氧化性和还原性的分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)的产生，并且减少氧化性应激以及促氧化和促炎性分子(iNOS、COX-2、TNF-α)的产生。在一些实施方案中，RTA 408可用于通过促进炎症消退并限制对宿主的过度组织损伤来使作为炎性事件宿主的细胞恢复到非炎性状态。
[0145] A. 癌症进一步，RTA 408可用于诱导肿瘤细胞的细胞凋亡，诱导细胞分化，抑制癌细胞增殖，抑制炎症应答，和/或在化学预防能力中发挥功能。例如，RTA 408具有以下性质中的一种或多种：(1)诱导细胞凋亡并且区分恶性细胞与非恶性细胞的能力，(2)在亚微摩尔或纳摩尔水平作为许多恶性细胞或恶化前细胞的增殖的抑制剂的活性，(3)抑制炎性酶诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的从头合成的能力，(4)抑制NF-κB活化的能力，和(5)诱导血红素加氧酶-1 (HO-1)的表达的能力。
[0146] iNOS和COX-2的水平在某些癌症中升高且已涉入致癌作用，并且已经证实COX-2抑制剂会降低人类中原发性结肠腺瘤的发生率(Rostom等人 , 2007；Brown和DuBois,2005; Crowel等人 , 2003)。iNOS在骨髓衍生的抑制细胞(MDSC)中表达(Angulo等人 ,
2000)，并且癌细胞中的COX-2活性已被证实会导致前列腺素E2(PGE2)的产生，所述地诺前列酮已被证实在MDSC中诱导精氨酸酶的表达(Sinha等人 , 2007)。精氨酸酶和iNOS是利用L-精氨酸作为底物并且分别产生L-鸟氨酸和尿素以及L-瓜氨酸和NO的酶。已经证实，由MDSC使精氨酸从肿瘤微环境中耗尽联同NO和过氧亚硝酸盐的产生一起抑制T细胞的增殖并诱导T细胞的细胞凋亡(Bronte等人 , 2003)。已经证实对COX-2和iNOS的抑制会减少MDSC的积累，恢复肿瘤相关T细胞的细胞毒性活性，并且延迟肿瘤生长(Sinha等人 , 2007; Mazzoni等人 , 2002; Zhou等人 , 2007)。
2000)，并且癌细胞中的COX-2活性已被证实会导致前列腺素E2(PGE2)的产生，所述地诺前列酮已被证实在MDSC中诱导精氨酸酶的表达(Sinha等人 , 2007)。精氨酸酶和iNOS是利用L-精氨酸作为底物并且分别产生L-鸟氨酸和尿素以及L-瓜氨酸和NO的酶。已经证实，由MDSC使精氨酸从肿瘤微环境中耗尽联同NO和过氧亚硝酸盐的产生一起抑制T细胞的增殖并诱导T细胞的细胞凋亡(Bronte等人 , 2003)。已经证实对COX-2和iNOS的抑制会减少MDSC的积累，恢复肿瘤相关T细胞的细胞毒性活性，并且延迟肿瘤生长(Sinha等人 , 2007; Mazzoni等人 , 2002; Zhou等人 , 2007)。
[0147] 对NF-κB和JAK/STAT信号传递途径的抑制已被暗示为一种抑制癌症上皮细胞增殖并诱导它们的细胞凋亡的策略。已经证实STAT3和NF-κB的活化会导致癌细胞中细胞凋亡的抑制以及增殖、侵袭和转移的促进。已经证实许多参与这些过程的靶基因在转录上受NF-κB和STAT3调节(Yu等人 , 2007)。
[0148] 除了它们在癌症上皮细胞中的直接作用外，NF-κB和STAT3还在肿瘤微环境内存在的其它细胞中具有重要作用。在动物模型中的实验已经证实，在癌细胞与造血细胞中均需要NF-κB来扩大炎症对癌症发生和进展的影响(Greten等人, 2004)。在癌细胞和骨髓细胞中的NF-κB抑制分别使所得肿瘤的数目和尺寸减小。癌细胞中STAT3的活化导致抑制肿瘤相关的树突细胞(DC)成熟的几种细胞因子(IL-6、IL-10)的产生。此外，树突细胞本身中的这些细胞因子会活化STAT3。在小鼠癌症模型中STAT3的抑制会恢复DC成熟，促进抗肿瘤免疫性，并且抑制肿瘤生长(Kortylewski等人 , 2005)。
[0149] B. 多发性硬化和其它神经变性病症的治疗本发明的化合物和方法可以用于治疗患者的多发性硬化(MS)。已知MS是中枢神经系统的炎性病症(Williams等人 , 1994; Merrill和Benvenist, 1996; Genain和Nauser,
1997)。基于几项研究，有证据表明炎性机制、氧化机制和/或免疫机制涉入阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和MS的发病机制(Bagasra等人 , 1995; McGeer和McGeer, 1995; Simonian和Coyle, 1996; Kaltschmidt等人, 1997)。反应性的星形胶质细胞和活化的小胶质细胞均已经涉入神经变性疾病(NDD)和神经炎性疾病(NID)的成因；已经特别强调小胶质细胞作为合成NO和前列腺素（作为各种酶iNOS和COX-2的产物）的细胞。这些酶的从头形成可以由炎性细胞因子（诸如干扰素-γ或白介素-1）驱动。NO的过度产生又可以导致许多器官的细胞和组织（包括神经系统的神经元和少突神经胶质细胞）中的炎症级联和/或氧化性损伤，它们在AD和MS中以及可以在PD和ALS中具有后果表现(Coyle和Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Merrill和Benvenist, 1996; Simonian和Coyle, 1996; Vodovotz等人 , 1996)。流行病学数据表明，阻断从花生四烯酸合成前列腺素的NSAID的长期使用会显著地降低AD发展的风险(McGeer等人 , 1996; Stewart等人 , 1997)。因此，阻断NO和前列腺素的形成的药剂可用在预防和治疗NDD的方法中。用于治疗这类疾病的成功治疗候选物通常需要穿透血脑屏障的能力。参见，例如，美国专利公开2009/0060873，其通过引用以其整体并入本文。
1997)。基于几项研究，有证据表明炎性机制、氧化机制和/或免疫机制涉入阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和MS的发病机制(Bagasra等人 , 1995; McGeer和McGeer, 1995; Simonian和Coyle, 1996; Kaltschmidt等人, 1997)。反应性的星形胶质细胞和活化的小胶质细胞均已经涉入神经变性疾病(NDD)和神经炎性疾病(NID)的成因；已经特别强调小胶质细胞作为合成NO和前列腺素（作为各种酶iNOS和COX-2的产物）的细胞。这些酶的从头形成可以由炎性细胞因子（诸如干扰素-γ或白介素-1）驱动。NO的过度产生又可以导致许多器官的细胞和组织（包括神经系统的神经元和少突神经胶质细胞）中的炎症级联和/或氧化性损伤，它们在AD和MS中以及可以在PD和ALS中具有后果表现(Coyle和Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Merrill和Benvenist, 1996; Simonian和Coyle, 1996; Vodovotz等人 , 1996)。流行病学数据表明，阻断从花生四烯酸合成前列腺素的NSAID的长期使用会显著地降低AD发展的风险(McGeer等人 , 1996; Stewart等人 , 1997)。因此，阻断NO和前列腺素的形成的药剂可用在预防和治疗NDD的方法中。用于治疗这类疾病的成功治疗候选物通常需要穿透血脑屏障的能力。参见，例如，美国专利公开2009/0060873，其通过引用以其整体并入本文。
[0150] C. 神经炎症本发明的化合物和方法可以用于治疗患有神经炎症的患者。神经炎症涵盖以下观念：
在中枢神经系统中的小胶质细胞和星形细胞应答和作用具有在根本上呈炎症样的特征，并且这些应答对于多种神经障碍的发病机制和进展至关重要。该观念源自阿尔茨海默氏病领域(Griffin等人, 1989; Rogers等人, 1988)，其中它已经彻底改变了我们对该疾病的理解(Akiyama等人 , 2000)。这些观念已经延伸到其它神经变性疾病(Eikelenboom等人 ,
2002; Ishizawa和Dickson, 2001)、缺血性/中毒性疾病(Gehrmann等人, 1995; Touzani等人, 1999)、肿瘤生物学(Graeber等人 , 2002)，甚至延伸到正常脑发育。
在中枢神经系统中的小胶质细胞和星形细胞应答和作用具有在根本上呈炎症样的特征，并且这些应答对于多种神经障碍的发病机制和进展至关重要。该观念源自阿尔茨海默氏病领域(Griffin等人, 1989; Rogers等人, 1988)，其中它已经彻底改变了我们对该疾病的理解(Akiyama等人 , 2000)。这些观念已经延伸到其它神经变性疾病(Eikelenboom等人 ,
2002; Ishizawa和Dickson, 2001)、缺血性/中毒性疾病(Gehrmann等人, 1995; Touzani等人, 1999)、肿瘤生物学(Graeber等人 , 2002)，甚至延伸到正常脑发育。
[0151] 神经炎症合并了众多复杂的细胞应答，包括小胶质细胞和星形胶质细胞的活化以及细胞因子、趋化因子、补体蛋白、急性期蛋白、氧化损伤和相关分子过程的诱导。这些事件可以对神经元功能具有有害作用，从而导致神经元损伤、进一步的神经胶质活化和最终的神经变性。
[0152] D. 肾衰竭的治疗本发明的化合物和方法可以用于治疗患有肾衰竭的患者。参见美国专利申请系列号
12/352,473，其通过引用以其整体并入本文。本公开内容的另一个方面涉及用于治疗和预防肾病的新方法和化合物。肾衰竭（其导致来自血液的代谢废物的不充分清除和血液中异常的电解质浓度）是在全世界、尤其是在发达国家中的一个重大医学问题。糖尿病和高血压是慢性肾衰竭(也被称作慢性肾脏疾病(CKD))的最重要原因之一，但它也与其它病症诸如狼疮相关。急性肾衰竭可以起因于向某些药物(例如，对乙酰氨基酚)或毒性化学品的暴露，或起因于与休克或外科手术(诸如移植)相关的缺血-再灌注损伤，并且可以导致慢性肾衰竭。在许多患者中，肾衰竭发展到患者需要定期透析或肾移植以继续生存的阶段。这两种操作均是高度侵袭性的，并且与显著的副作用和生活质量问题相关。尽管对于肾衰竭的一些并发症(诸如甲状旁腺功能亢进和高磷血症)有了有效治疗，但尚未有可用的治疗被证实会停止或逆转肾衰竭的根本进展。因此，可改善受损的肾功能的药剂将代表在肾衰竭的治疗方面的显著进步。
12/352,473，其通过引用以其整体并入本文。本公开内容的另一个方面涉及用于治疗和预防肾病的新方法和化合物。肾衰竭（其导致来自血液的代谢废物的不充分清除和血液中异常的电解质浓度）是在全世界、尤其是在发达国家中的一个重大医学问题。糖尿病和高血压是慢性肾衰竭(也被称作慢性肾脏疾病(CKD))的最重要原因之一，但它也与其它病症诸如狼疮相关。急性肾衰竭可以起因于向某些药物(例如，对乙酰氨基酚)或毒性化学品的暴露，或起因于与休克或外科手术(诸如移植)相关的缺血-再灌注损伤，并且可以导致慢性肾衰竭。在许多患者中，肾衰竭发展到患者需要定期透析或肾移植以继续生存的阶段。这两种操作均是高度侵袭性的，并且与显著的副作用和生活质量问题相关。尽管对于肾衰竭的一些并发症(诸如甲状旁腺功能亢进和高磷血症)有了有效治疗，但尚未有可用的治疗被证实会停止或逆转肾衰竭的根本进展。因此，可改善受损的肾功能的药剂将代表在肾衰竭的治疗方面的显著进步。
[0153] 炎症会显著地促成CKD的病状。在氧化性应激和肾功能障碍之间也存在强机制联系。NF-κB信号传递途径在CKD的进展中起重要作用，因为NF-κB调节MCP-1的转录，所述MCP-1是一种负责单核细胞/巨噬细胞的募集、从而导致最终损伤肾的炎症应答的趋化因子(Wardle, 2001)。Keap1/Nrf2/ARE途径控制编码抗氧化酶(包括血红素加氧酶-1 (HO-1))的几种基因的转录。雌性小鼠中的Nrf2基因的消融会导致狼疮样肾小球肾炎的发展(Yoh等人 , 2001)。此外，几项研究已经证实，响应于肾损伤和炎症而诱导HO-1表达，并且该酶和它的产物(胆红素和一氧化碳)在肾中起保护作用(Nath等人 , 2006)。
[0154] 肾小球和周围的肾小囊构成肾的基本功能单元。肾小球滤过率(GFR)是肾功能的标准量度。肌酸酐清除率常用于测量GFR。但是，血清肌酸酐水平常用作肌酸酐清除率的替代量度。例如，过度的血清肌酸酐水平被普遍接受用来指示不适当的肾功能，并且血清肌酸酐随时间的下降被接受为改善的肾功能的指示。血液中的正常肌酸酐水平在成年男性中是大约0.6-1.2毫克(mg)/分升(dl)，在成年女性中是0.5-1.1毫克/分升。
[0155] 急性肾损伤(AKI)可发生在以下事件以后：缺血-再灌注，用某些药理学药剂诸如顺铂和雷帕霉素治疗，和静脉内注射用在医学成像中的放射造影介质。如在CKD中那样，炎症和氧化性应激会促成AKI的病状。没有充分理解作为放射造影剂诱导的肾病(RCN)的基础的分子机制；但是，包括延长的血管收缩、受损的肾脏自身调节和造影介质的直接毒性在内的事件的组合都可以促成肾衰竭(Tumlin等人, 2006)。血管收缩会导致减少的肾血流，并且引起缺血-再灌注和活性氧的产生。HO-1在这些条件下被强烈地诱导，并且已被证实会阻止几个不同器官(包括肾)中的缺血-再灌注损伤(Nath等人 , 2006)。具体地，HO-1的诱导已被证实在RCN的大鼠模型中是保护性的(Goodman等人, 2007)。再灌注还部分地通过活化NF-κB信号传递来诱导炎症应答(Nichols, 2004)。已提出靶向NF-κB作为预防器官损伤的治疗策略(Zingarelli等人 , 2003)。
[0156] E. 心血管疾病本发明的化合物和方法可以用于治疗患有心血管疾病的患者。参见美国专利申请系列号12/352,473，其通过引用以其整体并入本文。心血管(CV)疾病是全世界死亡的最重要原因之一，并且是在许多发达国家中的死亡的最主要原因。CV疾病的病原学是复杂的，但是大部分原因与不适当的或完全破坏的血液向关键器官或组织的供给有关。这样的病症经常源自一个或多个粥样硬化斑块的破裂，所述斑块导致阻断关键血管中的血流的血栓的形成。这样的血栓形成是心脏病发作的主要原因，其中一个或多个冠状动脉被阻断，并且通向心脏本身的血流被破坏。从缺血性事件过程中氧的缺乏看和从血流恢复以后自由基的过度形成(一种被称作缺血-再灌注损伤的现象)看，造成的缺血对心脏组织是高度破坏性的。
当大脑动脉或其它重要血管被血栓形成阻断时，在血栓性中风过程中在脑中发生类似的损伤。相反，出血性中风涉及血管的破裂和流血至周围的脑组织中。由于大量游离血红素和其它反应性物质的存在，以及由受损的血流引起的其它脑部位中的缺血，这会在出血的邻近区域中造成氧化性应激。蛛网膜下腔出血（其经常伴有脑血管痉挛）也会在脑中造成缺血/再灌注损伤。
当大脑动脉或其它重要血管被血栓形成阻断时，在血栓性中风过程中在脑中发生类似的损伤。相反，出血性中风涉及血管的破裂和流血至周围的脑组织中。由于大量游离血红素和其它反应性物质的存在，以及由受损的血流引起的其它脑部位中的缺血，这会在出血的邻近区域中造成氧化性应激。蛛网膜下腔出血（其经常伴有脑血管痉挛）也会在脑中造成缺血/再灌注损伤。
[0157] 可选地，动脉粥样硬化可以在关键血管中如此广泛以致于形成狭窄(动脉变窄)，并且流向关键器官(包括心脏)的血流长期不足。这样的慢性缺血可导致许多种类的终末器官损伤，包括与充血性心力衰竭相关的心脏肥大。
[0158] 当动脉内衬(内皮)的物理缺陷或损伤触发炎症应答（其涉及血管平滑肌细胞的增殖和白细胞向受影响区域中的浸润）时，发生动脉粥样硬化，即导致许多形式的心血管疾病的根本缺陷。最终，可形成被称为粥样硬化斑块的复杂病灶，所述病灶由与带胆固醇的脂蛋白和其它物质的沉积物组合的上述细胞构成(例如，Hansson等人 , 2006)。
[0159] 心血管疾病的药物治疗包括预防性治疗，诸如意图降低血压或胆固醇和脂蛋白的循环水平的药物的应用，以及目的在于减小血小板和其它血细胞的粘附趋势(由此降低斑块进展的速率和血栓形成的风险)的治疗。最近，已经介绍了药物诸如链激酶和组织型纤溶酶原激活物，并用于溶解血栓和恢复血流。外科手术治疗包括冠状动脉旁路移植术（以建立替代性血液供给）、气囊血管成形术（以压缩斑块组织和增加动脉内腔的直径）和颈动脉内膜切除术（以除去颈动脉中的斑块组织）。这样的治疗，特别是气囊血管成形术，可以伴有支架的使用，所述支架是被设计成支持受影响区域中的动脉壁和保持血管开放的可膨胀网孔管。近年来，药物洗脱支架的应用已经变得常见，以便防止受影响区域中的手术后再狭窄(动脉的重新缩窄)。这些装置是涂有生物相容的聚合物基质的金属丝支架，所述聚合物基质含有抑制细胞增殖的药物(例如，紫杉醇或雷帕霉素)。所述聚合物允许药物在受影响区域中的缓慢局部释放，具有向非靶组织的最小暴露。尽管这样的治疗提供显著的益处，但心血管疾病所致的死亡率仍然较高，并且治疗心血管疾病的需求仍然未得到明显满足。
[0160] 如上面所指出的，HO-1的诱导已被证实在心血管疾病的多种模型中是有益的，并且低水平的HO-1表达已在临床上与升高的CV疾病的风险相关联。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防多种心血管病症，包括、但不限于动脉粥样硬化、高血压、心肌梗塞、慢性心力衰竭、中风、蛛网膜下腔出血和再狭窄。
[0161] F. 糖尿病本发明的化合物和方法可以用于治疗患有糖尿病的患者。参见美国专利申请系列号
12/352,473，其通过引用以其整体并入本文。糖尿病是一种特征在于身体无法调节葡萄糖的循环水平的复杂疾病。该失调可以由胰岛素的缺乏引起，所述胰岛素是一种调节各种组织中的葡萄糖的产生和吸收的肽激素。胰岛素缺乏会损害肌肉组织、脂肪组织和其它组织的适当吸收葡萄糖的能力，从而导致高血糖(血液中异常高的葡萄糖水平)。最常见地，这样的胰岛素缺乏由胰腺的胰岛细胞中的产生不足引起。在大部分情况下，这起因于这些细胞的自身免疫破坏，即一种被称为1型或青少年发作型糖尿病的病症，但还可归因于物理创伤或某种其它原因。
12/352,473，其通过引用以其整体并入本文。糖尿病是一种特征在于身体无法调节葡萄糖的循环水平的复杂疾病。该失调可以由胰岛素的缺乏引起，所述胰岛素是一种调节各种组织中的葡萄糖的产生和吸收的肽激素。胰岛素缺乏会损害肌肉组织、脂肪组织和其它组织的适当吸收葡萄糖的能力，从而导致高血糖(血液中异常高的葡萄糖水平)。最常见地，这样的胰岛素缺乏由胰腺的胰岛细胞中的产生不足引起。在大部分情况下，这起因于这些细胞的自身免疫破坏，即一种被称为1型或青少年发作型糖尿病的病症，但还可归因于物理创伤或某种其它原因。
[0162] 当肌细胞和脂肪细胞对胰岛素的反应变低并且不适当地吸收葡萄糖从而导致高血糖时，也可以发生糖尿病。该现象被称为胰岛素抗性，并且所造成的病症被称为2型糖尿病。2型糖尿病（最常见的类型）与肥胖和高血压高度相关。肥胖与脂肪组织的炎性状态相关，所述炎性状态被认为在胰岛素抗性的发展中起主要作用(例如，Hotamisligil, 2006; Guilherme等人 , 2008)。
[0163] 糖尿病与对许多组织的损害相关，这主要是因为高血糖(和低血糖，其可起因于过量的或时机不当的胰岛素给药)是氧化性应激的显著来源。慢性肾功能衰竭、视网膜病变、外周神经病、外周血管炎以及缓慢地愈合或根本不愈合的真皮溃疡的发展是糖尿病的常见并发症。因为本发明的化合物的保护免于氧化性应激（特别是通过HO-1表达的诱导）的能力，所以所述化合物可用于治疗糖尿病的许多并发症。如上文所述(Cai等人 , 2005)，肝中的慢性炎症和氧化性应激被怀疑是2型糖尿病的发展的主要促成因素。此外，PPARγ激动剂诸如噻唑烷二酮能够减小胰岛素抗性，并且已知是2型糖尿病的有效治疗。
[0164] 可以如下评价糖尿病的治疗效果。如果可以的话，评价治疗方式的生物效能以及临床效力。例如，因为所述疾病通过增加的血糖来显示自身，因此可以评价治疗的生物效能，例如，通过观察升高的血糖向正常值的恢复。糖基化的血红蛋白（也称为A1c或HbA1c）的测量是血糖控制的另一个常用参数。测量临床终点（其可以给出b-细胞再生的指示，例如，在6个月时段以后）可以给出治疗方案的临床效力的指示。
[0165] G. 类风湿性关节炎本发明的化合物和方法可以用于治疗患有RA的患者。通常，类风湿性关节炎(RA)的第一征象出现在滑液衬层中，滑液成纤维细胞增殖并且它们附着到关节边缘处的关节表面(Lipsky, 1998)。随后，巨噬细胞、T细胞和其它炎症细胞被募集到关节中，它们在此处产生许多介质，包括以下细胞因子：白介素-1 (IL-1)，其促成慢性后遗症，从而造成骨和软骨破坏；和肿瘤坏死因子(TNF-α)，其在炎症中起作用(Dinarello, 1998; Arend和Dayer,
1995; van den Berg, 2001)。血浆中的IL-1浓度在RA患者中显著高于在健康个体中，并且值得注意的是，血浆IL-1水平与RA疾病活动性相关(Eastgate等人 , 1988)。此外，IL-1的滑液水平与RA的各种放射摄影特征和组织学特征相关(Kahle等人, 1992; Rooney等人, 1990)。
1995; van den Berg, 2001)。血浆中的IL-1浓度在RA患者中显著高于在健康个体中，并且值得注意的是，血浆IL-1水平与RA疾病活动性相关(Eastgate等人 , 1988)。此外，IL-1的滑液水平与RA的各种放射摄影特征和组织学特征相关(Kahle等人, 1992; Rooney等人, 1990)。
[0166] 在正常关节中，多种抗炎细胞因子和调节因子会平衡这些和其它促炎细胞因子的作用(Burger和Dayer, 1995)。在青少年RA患者中阐明了该细胞因子平衡的重要性，所述患者具有贯穿一天的周期性发热增加(Prieur等人 , 1987)。发热的每个高峰以后，在血清和尿中发现阻断IL-1的作用的因子。该因子已经被分离、克隆和鉴别为IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)，即IL-1基因家族的一个成员(Hannum等人 , 1990)。如它的名称指示的，IL-1ra是一种天然受体拮抗剂，其与IL-1竞争对I型IL-1受体的结合，且由此阻断IL-1的作用(Arend等人 , 1998)。可以需要10-100倍过量的IL-1ra才能有效地阻断IL-1；但是，从RA患者分离的滑液细胞似乎不会产生足够的IL-1ra以抵消IL-1的作用(Firestein等人, 1994; Fujikawa等人 , 1995)。
[0167] H. 银屑病关节炎本发明的化合物和方法可以用于治疗患有银屑病关节炎的患者。银屑病是一种具有
1.5-3%的发病率的炎性和增生性皮肤障碍。大约20%的银屑病患者显现具有几种模式的关节炎的一种特征形式(Gladman, 1992; Jones等人 , 1994; Gladman等人 , 1995)。一些个体首先呈现关节征状，但是在大多数个体中，皮肤银屑病首先呈现。约1/3的患者具有他们的皮肤和关节疾病的同时恶化(Gladman等人 , 1987)，并且在指甲和远端指节间关节疾病之间存在局部解剖关联(Jones等人 , 1994; Wright, 1956)。尽管联系皮肤、指甲和关节疾病的炎性过程仍然是难以捉摸的，但是涉及免疫介导的病理学。
1.5-3%的发病率的炎性和增生性皮肤障碍。大约20%的银屑病患者显现具有几种模式的关节炎的一种特征形式(Gladman, 1992; Jones等人 , 1994; Gladman等人 , 1995)。一些个体首先呈现关节征状，但是在大多数个体中，皮肤银屑病首先呈现。约1/3的患者具有他们的皮肤和关节疾病的同时恶化(Gladman等人 , 1987)，并且在指甲和远端指节间关节疾病之间存在局部解剖关联(Jones等人 , 1994; Wright, 1956)。尽管联系皮肤、指甲和关节疾病的炎性过程仍然是难以捉摸的，但是涉及免疫介导的病理学。
[0168] 银屑病关节炎(PsA)是一种特征在于关节炎与银屑病的结合的慢性炎性关节病，并且在1964年被公认为与类风湿性关节炎(RA)不同的临床实体(Blumberg等人 , 1964)。随后的研究已经揭示，PsA与其它脊椎关节病(SpA)共有许多遗传学特征、发病特征和临床特征，所述其它脊椎关节病(SpA)是包括强直性脊柱炎、反应性关节炎和肠病性关节炎的疾病组(Wright, 1979)。PsA属于SpA组的观点最近已得到成像研究的进一步支持，所述成像研究证实在PsA中存在广泛的起止点炎，而在RA中并不存在(McGonagle等人 , 1999; McGonagle等人 , 1998)。更具体地，起止点炎已被认为是在SpA中出现的最早事件之一，导致脊柱中的骨重建和关节强直，以及在发炎的起止点靠近外周关节时导致关节滑膜炎。
但是，在PsA中起止点炎和临床表现之间的联系仍然在很大程度上不明，因为PsA可以呈现相当不同的具有可变严重程度的关节涉及模式(Marsal等人 , 1999; Salvarani等人 ,
1998)。因而，必须假定其它因素造成PsA的多种特征，已经仅鉴别出其中的几种(诸如HLA-B27分子的表达，其与轴疾病强相关)。结果，仍然难以将疾病表现映射至特定病原机制，这意味着该病症的治疗仍然在很大程度上是经验性的。
但是，在PsA中起止点炎和临床表现之间的联系仍然在很大程度上不明，因为PsA可以呈现相当不同的具有可变严重程度的关节涉及模式(Marsal等人 , 1999; Salvarani等人 ,
1998)。因而，必须假定其它因素造成PsA的多种特征，已经仅鉴别出其中的几种(诸如HLA-B27分子的表达，其与轴疾病强相关)。结果，仍然难以将疾病表现映射至特定病原机制，这意味着该病症的治疗仍然在很大程度上是经验性的。
[0169] 家族研究已经提示对PsA的发展的遗传贡献(Moll和Wright, 1973)。认为其它慢性炎性形式的关节炎（诸如强直性脊柱炎和类风湿性关节炎）具有复杂的遗传基础。但是，由于几个原因，PsA的遗传组分已经难以评估。有力的证据表明单独的银屑病遗传素质可以掩盖对于PsA的发展而言重要的遗传因素。尽管大多数人能够接受PsA作为一种独特的疾病实体，有时存在与类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的表型重叠。并且，PsA本身不是一种同质病症，已经提出多种亚组。
[0170] 已经在银屑病性皮肤(Ettehadi等人 , 1994)和滑液(Partsch等人 , 1997)中报道增加的TNF-α的量。最近的测试已证实抗-TNF治疗在PsA (Mease等人 , 2000)和强直性脊柱炎(Brandt等人 , 2000)中的积极益处。
[0171] I. 反应性关节炎本发明的化合物和方法可以用于治疗患有反应性关节炎的患者。在反应性关节炎
(ReA)中，关节损伤的机制不清楚，但是细胞因子可以起关键作用。已经报导了更加普遍的Th1谱高水平的干扰素γ(IFN-γ)和低水平的白介素4(IL-4) (Lahesmaa等人 , 1992; Schlaak等人 , 1992; Simon等人 , 1993; Schlaak等人 , 1996; Kotake等人 , 1999; Ribbens等人 , 2000)，但是几个研究已经显示，与类风湿性关节炎(RA)患者相比，在反应性关节炎患者的滑膜(Simon等人 , 1994; Yin等人 , 1999)和滑液(SF) (Yin等人 ,
1999; Yin等人, 1997)中IL-4和IL-10相对占优势而IFN-γ和肿瘤坏死因子α(TNF-α)相对缺乏。还已经报道，在离体刺激外周血单核细胞(PBMC)以后，在反应性关节炎中的TNF-α分泌水平低于在RA患者中(Braun等人 , 1999)。
(ReA)中，关节损伤的机制不清楚，但是细胞因子可以起关键作用。已经报导了更加普遍的Th1谱高水平的干扰素γ(IFN-γ)和低水平的白介素4(IL-4) (Lahesmaa等人 , 1992; Schlaak等人 , 1992; Simon等人 , 1993; Schlaak等人 , 1996; Kotake等人 , 1999; Ribbens等人 , 2000)，但是几个研究已经显示，与类风湿性关节炎(RA)患者相比，在反应性关节炎患者的滑膜(Simon等人 , 1994; Yin等人 , 1999)和滑液(SF) (Yin等人 ,
1999; Yin等人, 1997)中IL-4和IL-10相对占优势而IFN-γ和肿瘤坏死因子α(TNF-α)相对缺乏。还已经报道，在离体刺激外周血单核细胞(PBMC)以后，在反应性关节炎中的TNF-α分泌水平低于在RA患者中(Braun等人 , 1999)。
[0172] 已经论述过，反应性关节炎相关细菌的清除需要产生适当水平的IFN-γ和TNF-α，而IL-10通过阻抑这些应答来起作用(Autenrieth等人, 1994; Sieper和Braun,1995)。IL-10是抑制活化的巨噬细胞合成IL-12和TNF-γ(de Waal等人 , 1991; Hart等人, 1995; Chomarat等人 , 1995)和T细胞合成IFN-γ(Macatonia等人 , 1993)的调节性细胞因子。
[0173] J. 肠病性关节炎本发明的化合物和方法可以用于治疗患有肠病性关节炎的患者。通常，肠病性关节炎(EA)与炎性肠病(IBD)诸如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎组合发生。它也影响脊柱和骶髂关节。肠病性关节炎涉及外周关节，通常在下肢诸如膝或踝。它通常仅涉及少数或有限数量的关节，并且可以紧跟在肠病之后。这发生在大约11％的溃疡性结肠炎患者中和21％的克罗恩氏病患者中。滑膜炎通常是自限性的和非变形的。
[0174] 肠病性关节病包括与GI病理学有关系的一组风湿性病症。这些病症包括由细菌(例如，志贺氏菌属(Shigella)、沙门氏菌属(Salmonella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、耶尔森氏菌属(Yersinia)种、艰难梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile))、寄生虫(例如，粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、牛带绦虫(Taenia saginata)、兰伯贾第虫(Giardia lamblia)、似蚓蛔线虫(Ascaris lumbricoides)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)种)引起的反应性(即感染相关的)关节炎以及与炎性肠病(IBD)相关的脊椎关节病。其它病症和障碍包括肠旁路术(空肠回肠)、关节炎、乳糜泻、惠普尔病和胶原性结肠炎。
[0175] K. 幼年型类风湿性关节炎本发明的化合物和方法可以用于治疗患有JRA的患者。幼年型类风湿性关节炎(JRA)（儿童中最流行形式的关节炎的术语）适用于特征在于滑膜的慢性炎症和肥大的一族疾病。
该术语与在欧洲被称为幼年型慢性关节炎和/或幼年型特发性关节炎的一族疾病重叠，但不完全同义。
该术语与在欧洲被称为幼年型慢性关节炎和/或幼年型特发性关节炎的一族疾病重叠，但不完全同义。
[0176] 先天性免疫系统和适应性免疫系统两者使用多种细胞类型，一大批细胞表面和分泌的蛋白质，和正反馈和负反馈的互连网络(Lo等人 , 1999)。此外，尽管认为免疫系统的先天性部分和适应性部分是可分的，但它们是功能上相互交叉的(Fearon和Locksley,1996)，并且发生在这些交叉点处的病理学事件可以与我们对成年和儿童形式的慢性关节炎的发病机制的理解高度相关(Warrington, 等人, 2001)。
[0177] 多关节JRA是特征在于多个关节(四个或更多个，包括手的小关节)中的炎症和滑膜增生的独特临床亚型(Jarvis, 2002)。该JRA亚型可以是严重的，因为它的多个关节牵涉和它的随时间快速进展的能力。尽管在临床上不同，但是多关节JRA不是均一的，并且患者在疾病表现、发病年龄、预后和治疗应答方面存在差异。这些差别很可以反映了在该疾病中可出现的免疫性质和炎性攻击中的一系列变异(Jarvis, 1998)。
[0178] L. 早期炎症性关节炎本发明的化合物和方法可以用于治疗患有早期炎症性关节炎的患者。不同炎症性关节病的临床表现在疾病过程的早期是相似的。所以，常常难以将具有发展导致侵蚀性关节损伤的严重性和持续性滑膜炎风险的患者与其关节炎具有更高自限性的患者区分开。这种区分是至关重要的，以便适当地靶向治疗，侵袭性地治疗患有侵蚀性疾病的患者和避免在患有更高自限性疾病的患者中的不必要的毒性。当前的用于诊断侵蚀性关节病诸如类风湿性关节炎(RA)的临床标准在疾病早期不太有效，并且疾病活性的传统标记物诸如关节计数和急性期应答不会适当地鉴别可以具有较差结果的患者(Harrison等人 , 1998)。反映在滑膜中发生的病理学事件的参数最可以具有显著的预后价值。
[0179] 鉴别早期炎症性关节炎的较差结果的预测因子的最新工作已经鉴别出RA特异性的自身抗体（具体而言，针对瓜氨酸化的肽的抗体）的存在与早期炎症性关节炎类型疾病中的侵蚀性和持续性疾病相关。基于此，已经开发出环状瓜氨酸化的肽(CCP)来辅助鉴别患者血清中的抗-CCP抗体。使用该方案，已经证实抗-CCP抗体的存在是对RA特异性的和敏感性的，可以将RA与其它关节病区分开，并且可以在这些结果变成临床表现之前有效地预测持续性的侵蚀性滑膜炎。重要的是，在临床征状出现之前的许多年，常常可在血清中检测到抗-CCP抗体，从而提示它们可以反映亚临床免疫事件(Nielen等人 , 2004; Rantapaa-Dahlqvist等人 , 2003)。
[0180] M. 强直性脊柱炎本发明的化合物和方法可以用于治疗患有强直性脊柱炎的患者。AS是脊椎关节病的更广疾病分类内的疾病亚组。受多亚组的脊椎关节病影响的患者具有这样的疾病病因学：其常常很不同，范围从细菌感染到遗传。但是，在所有亚组中，疾病过程的最终结果是轴关节炎。尽管在不同患者群体中观察到早期临床差异，但是他们当中很多人在10-20年的病程之后以几乎相同的表现告终。最近的研究提示，从强直性脊柱炎疾病发作开始到临床诊断的平均时间是7.5年(Khan, 1998)。这些相同研究提示，脊椎关节病可以具有与类风湿性关节炎接近的发病率(Feldtkeller等人 , 2003; Doran等人 , 2003)。
[0181] AS是一种具有或不具有骨外表现的中轴骨骼的慢性全身性炎症风湿性障碍。主要影响骶髂关节和脊柱，但是也可以涉及髋和肩关节，并且通常较少涉及外周关节或某些关节外结构，诸如眼睛、脉管系统、神经系统和胃肠系统。其病因学还没有完全理解(Wordsworth, 1995; Calin和Taurog, 1998)。它与主要组织相容性I类(MHC I) HLA-B27等位基因强相关(Calin和Taurog, 1998)。AS影响个体生命的全盛时期并且是令人恐怖的，因为其潜在地引起慢性疼痛和肌腱、韧带、关节和骨的不可逆损伤(Brewerton等人 ,1973a; Brewerton等人, 1973b; Schlosstein等人 , 1973)。AS可单独发生，或者与另一种形式的脊椎关节病诸如反应性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、起止点炎、溃疡性结肠炎、应激性肠病或克罗恩氏病结合发生，在该情况下其被归类为继发性AS。
[0182] 通常，受影响的部位包括脊柱的椎间盘-椎骨（discovertebral）关节、骨突关节、肋椎关节和肋横突关节，和椎旁韧带结构。起止点（其为肌腱和韧带附着至骨的部位）的炎症在该疾病中也是突出的(Calin和Taurog, 1998)。已知起止点炎的部位被浆细胞、淋巴细胞和多形核细胞浸润。炎症过程常常导致逐渐的纤维和骨关节强直(Ball, 1971; Khan,1990)。
[0183] 延迟的诊断是常见的，因为征状常常被归因于更常见的背部问题。腰椎的柔韧性的急剧丧失是AS的早期迹象。其它常见的征状包括下背部的慢性疼痛和僵硬，其常常从脊柱下段与骨盆或髋连接的部位开始。尽管大多数征状开始于腰部和骶髂区域，但是它们也牵涉到颈和上背部。关节炎还可发生于肩、髋和足。一些患者具有眼睛炎症，并且更严重的病例必然会观察到心脏瓣膜累及。
[0184] 最频繁的表现是背痛，但是疾病可以非典型地在外周关节开始，特别是在儿童和妇女中，并且极少具有急性虹膜炎(前葡萄膜炎)。另外的早期征状和征象是因弥散性肋椎累及引起的胸廓张减小、低热、疲劳、厌食、体重减轻和贫血。复发性背痛（常常在夜间且具有不同强度）是一种最终主诉，通常被活动缓解的晨僵也是。弯曲姿势或俯身姿势会减轻背痛和椎旁肌痉挛；因而某种程度的脊柱后凸在未治疗的患者中是常见的。
[0185] 在1/3的患者中出现全身表现。复发性的、通常自限性的、急性虹膜炎(前葡萄膜炎)很少被拖延和严重到足以损害视力。偶尔可以因为压迫性神经根炎或坐骨神经痛、椎骨骨折或半脱位和马尾综合征(其由虚弱、夜间尿失禁、减少的膀胱和直肠感觉以及踝反射的缺乏组成)而出现神经学征象。心血管表现可以包括主动脉瓣关闭不全、心绞痛、心包炎和ECG传导异常。罕见的肺部发现是上叶纤维化，偶尔具有空洞，所述空洞可以被误认为是TB并且可以被曲霉菌属（Aspergillus）感染复杂化。
[0186] AS的特征在于轻度或中度的活动性脊柱炎发作，其与几乎或完全不活动的炎症周期交替。在大多数患者中的适当治疗会导致最小残疾或无残疾，并且不管背僵硬如何会导致完全的生产生活。偶尔，病程是严重的和渐进性的，导致明显的残疾变形。对于患有顽固性虹膜炎的患者和对于患有继发性淀粉样变性的罕见患者，预后是令人沮丧的。
[0187] N. 溃疡性结肠炎本发明的化合物和方法可以用于治疗患有溃疡性结肠炎的患者。溃疡性结肠炎是一种在大肠的衬里中造成炎症和疮（被称作溃疡）的疾病。炎症常常发生于直肠和结肠下段，但是其可以影响整个结肠。溃疡性结肠炎除了影响末端部分（被称作回肠末端）以外极少影响小肠。溃疡性结肠炎也可以被称作结肠炎或直肠炎。炎症常常使得结肠排空，导致腹泻。
在炎症已经杀死结肠的内衬细胞的地方形成溃疡；溃疡会出血和产生脓。
在炎症已经杀死结肠的内衬细胞的地方形成溃疡；溃疡会出血和产生脓。
[0188] 溃疡性结肠炎是一种炎性肠病(IBD)，这是造成小肠和结肠中的炎症的疾病的一般名称。溃疡性结肠炎难以诊断，因为其征状类似于其它肠病和另一类IBD，即克罗恩氏病。克罗恩氏病与溃疡性结肠炎不同，因为它导致肠壁内更深的炎症。并且，克罗恩氏病经常发生在小肠中，尽管它还可以发生在口腔、食管、胃、十二指肠、大肠、盲肠和肛门中。
[0189] 溃疡性结肠炎可以发生于任何年龄的人中，但是最常见地它开始于15岁和30岁之间，或者更低频率地开始于50岁和70岁之间。儿童和青少年有时发生该病。溃疡性结肠炎平等地影响男性和女性，并且似乎在某些家族中发生。关于什么引起溃疡性结肠炎的理论众多，但是没有一个得到证实。最流行的理论是，身体的免疫系统通过造成肠壁中的进行性炎症而对病毒或细菌做出反应。患有溃疡性结肠炎的人具有免疫系统的异常，但是医生不知道这些异常是否是疾病的原因或结果。溃疡性结肠炎不是由精神抑郁或对某些食物或食物制品的敏感引起，但是这些因素在一些人中可以触发征状。
[0190] 溃疡性结肠炎的最常见征状是腹部疼痛和血性腹泻。患者还可以经历疲劳、体重减轻、食欲缺乏、直肠出血以及体液和营养物的流失。大约一半的患者具有轻度征状。其它患者会遭受频繁的发热、血性腹泻、恶心和严重腹部绞痛。溃疡性结肠炎也可以引起一些问题诸如关节炎、眼睛的炎症、肝病(肝炎、肝硬化和原发性硬化性胆管炎)、骨质疏松症、皮疹和贫血。没有人确切地知道为什么问题出现在结肠之外。科学家认为，当免疫系统在身体的其它部分触发炎症时，可以出现这些并发症。当结肠炎被治疗时，这些问题中的一些会消失。
[0191] 诊断溃疡性结肠炎可以需要全面的体检和一系列测试。可以进行血液测试来检查贫血，贫血将指示着结肠或直肠的出血。血液测试也可以揭示高白血细胞计数，其为身体某处存在炎症的征兆。通过测试粪便样品，医生可以检测结肠或直肠中的出血或感染。医生可以进行结肠镜检查或乙状结肠镜检查。对于任一种测试，医生都将内窥镜（即与计算机和TV监视器相连的长的、能弯曲的、带照亮的管）插入肛门中以观察结肠和直肠的内侧。医生将能够看到结肠壁上的任何炎症、出血或溃疡。在检查过程中，医生可以进行活组织检查，这涉及将组织样品从结肠内衬取下以便用显微镜观察。还可以需要结肠的钡灌肠x射线检查。该规程包括用钡（一种白垩样白色溶液）填充结肠。钡在x-射线胶片上呈现白色，从而使得医生清楚地观察结肠，包括可以存在的任何溃疡或其它异常。
[0192] 溃疡性结肠炎的治疗取决于疾病的严重程度。大多数人用药物治疗。在严重的情况下，患者可以需要外科手术以除去患病的结肠。外科手术是溃疡性结肠炎的唯一治疗。一些人（其征状被某些食物触发）能够通过避免使其肠紊乱的食物（如高刺激性的食物、生水果和蔬菜或者奶糖（乳糖））来控制征状。每个人可以不同地经历溃疡性结肠炎，所以为每个个体调整治疗。情绪和心理支持是重要的。一些人具有持续数月或甚至数年的缓解，即当征状消失时的阶段。但是，大多数患者的征状最终复发。疾病的这种不断改变的模式意味着人们总是不能告知何时治疗是有帮助的。一些患有溃疡性结肠炎的患者有时可以需要医学护理，医生定期探望以监视病症。
[0193] O. 克罗恩氏病本发明的化合物和方法可以用于治疗患有克罗恩氏病的患者。已经尝试进行免疫抑制的另一种障碍是克罗恩氏病。克罗恩氏病的征状包括肠炎症和肠狭窄与肠瘘的发展；神经病常常伴随这些征状。通常开处方抗炎药，诸如5-氨基水杨酸盐(例如，美沙拉秦)或皮质类固醇，但是它们不总是有效的(综述于Botoman等人, 1998)。用环孢菌素进行免疫抑制对于耐受或不耐受皮质类固醇的患者而言有时是有益的(Brynskov等人 , 1989)。
[0194] 开发针对克罗恩氏病的诊断和治疗工具的努力已经集中在细胞因子的重要作用(Schreiber, 1998; van Hogezand和Verspaget, 1998)。细胞因子是小的分泌蛋白或因子(5-20 kD)，其对细胞-细胞相互作用、细胞间通讯或者其它细胞的行为具有特定作用。细胞因子由淋巴细胞（特别是TH1和TH2淋巴细胞）、单核细胞、肠巨噬细胞、粒细胞、上皮细胞和成纤维细胞产生(综述于Rogler和Andus, 1998; Galley和Webster, 1996)。一些细胞因子是促炎性的(例如，TNF-α、IL-1(α和β)、IL-6、IL-8、IL-12或白血病抑制因子[LIF])；其它细胞因子是抗炎症性的(例如，IL-1受体拮抗剂、IL-4、IL-10、IL-11和TGF-β)。但是，在某些炎性病症下可以存在它们的作用的重叠和功能冗余。
[0195] 在克罗恩氏病的活动病例中，高浓度的TNF-α和IL-6被分泌进血液循环中，并且粘膜细胞在局部过量产生TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8(同上；Funakoshi等人 , 1998)。这些细胞因子可以对生理系统（包括骨发育、血细胞生成以及肝、甲状腺和神经精神病学功能）具有广泛作用。并且，已经在克罗恩氏病患者中观察到IL-1β/IL-1ra比率的失衡，这有利于促炎性IL-1β(Rogler和Andus, 1998; Saiki等人 , 1998; Dionne等人 , 1998; 但参见Kuboyama, 1998)。一项研究提示，在粪便样品中的细胞因子概况将是克罗恩氏病的有用诊断工具(Saiki等人 , 1998)。
[0196] 已经为克罗恩氏病提出的治疗包括使用多种细胞因子拮抗剂(例如，IL-1ra)、抑制剂(例如，IL-1β转换酶和抗氧化剂的抑制剂)和抗-细胞因子抗体(Rogler和Andus,1998; van Hogezand和Verspaget, 1998; Reimund等人 , 1998; Lugering等人 , 1998; McAlindon等人 , 1998)。具体而言，针对TNF-α的单克隆抗体已经在克罗恩氏病的治疗中取得一些成功(Targan等人 , 1997; Stack等人 , 1997; van Dullemen等人 , 1995)。
这些化合物可以与本公开内容的化合物一起用在联合治疗中。
这些化合物可以与本公开内容的化合物一起用在联合治疗中。
[0197] 治疗克罗恩氏病的另一个方法已经集中在至少部分地根除可以触发炎症应答的细菌菌群，并且代之以非致病性的菌群。例如，美国专利号5,599,795公开了用于预防和治疗人患者的克罗恩氏病的方法。他们的方法涉及用至少一种抗生素和至少一种抗真菌剂将肠道灭菌以杀死存在的菌群，并且代之以从正常人获取的不同的、选择的、充分表征的细菌。Borody教导了治疗克罗恩氏病的方法，其如下实现：通过灌洗至少部分地除去存在的肠微生物菌群，并且代之以通过得自无疾病的（disease-screened）人供体的粪便接种物或者通过包含拟杆菌属(Bacteroides)和大肠杆菌(Escherichia coli)种的组合物引入的新细菌菌群(美国专利号5,443,826)。
[0198] P.系统性红斑狼疮本发明的化合物和方法可以用于治疗患有SLE的患者。还尚不存在引起自身免疫病诸如系统性红斑狼疮的已知原因。系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性风湿性疾病，其特征在于自身抗体和免疫复合物在组织中的沉积，从而导致组织损伤(Kotzin, 1996)。与自身免疫病诸如MS和1型糖尿病相比，SLE可以直接涉及多个器官系统，并且它的临床表现是多样的和可变的(综述于Kotzin和O'Dell, 1995)。例如，一些患者可以主要出现皮疹和关节痛，表现出自发缓解和几乎不需要药物治疗。在征状范围的另一端是表现出严重的和渐进性的肾累及的患者，其需要用高剂量的类固醇和细胞毒性的药物诸如环磷酰胺治疗(Kotzin, 1996)。
[0199] SLE的血清学标志和可用的主要诊断测试是针对细胞核组分（诸如双链DNA (dsDNA)、单链DNA (ss-DNA)和染色质）的IgG抗体的血清水平升高。在这些自身抗体中，IgG抗-dsDNA抗体在狼疮肾小球肾炎(G N)的发展中起主要作用(Hahn和Tsao, 1993; Ohnishi等人 , 1994)。肾小球肾炎是一种严重病症，其中肾脏的净化肾小球的血液的毛细血管壁因为肾小球基膜在上皮侧上的堆积而变厚。该疾病常常是慢性的和渐进性的，并且可以导致最终的肾衰竭。
[0200] Q. 肠易激惹综合征本发明的化合物和方法可以用于治疗患有肠易激惹综合征(IBS)的患者。IBS是特征在于腹部疼痛和改变的肠排便习惯的功能障碍。该综合征可开始于成年早期，并且可与明显的残疾有关。该综合征不是单一障碍。相反，已经基于主要征状（腹泻、便秘或疼痛）来描述IBS的亚型。在没有“报警”征状诸如发热、体重减轻和胃肠出血存在下，需要有限的病情检查（workup）。一旦做出IBS的诊断，整体治疗方案可以有效地减轻征状的严重程度。IBS是一种常见障碍，尽管其患病率已经变化。一般而言，IBS影响约15％的美国成人，并且在女性中的发病率常常比在男性中高约3倍(Jailwala等人 , 2000)。
[0201] IBS导致每年240万至350万之间的就诊。它不仅是肠胃科医生看到的最常见病症，而且是初级护理医生看到的最常见胃肠病症之一(Everhart等人 , 1991; Sandler,1990)。
[0202] IBS还是一种花费高的障碍。与没有肠征状的人相比，患有IBS的人丧失3倍时间的工作日，并且更可以报告因患病而不能工作(Drossman等人 , 1993; Drossman等人 ,1997)。此外，患有IBS的患者比没有肠障碍的人在医疗费用上多花费数百美元(Talley等人 , 1995)。
[0203] 没有特定的异常解释腹部疼痛的恶化和减轻以及IBS患者所经历的改变的肠排便习惯。IBS的演变理论提示在脑-肠轴的多个水平的调节异常。运动障碍、内脏超敏反应、中枢神经系统(CNS)的异常调节和感染都已经被涉及。此外，心理社会因素起着重要的修改作用。长期以来考虑异常的肠能动性是IBS的发病机制的一个因素。已经证实餐后穿过小肠的通行时间在患有腹泻占优势的IBS的患者中比在具有便秘占优势或者疼痛占优势亚型的患者中更短(Cann等人 , 1983)。
[0204] 在禁食过程中对小肠的研究中，已经在IBS患者中报导存在不连续的丛集收缩和持久的扩散收缩(Kellow和Phillips, 1987)。他们还经历比健康人更频繁的伴有不规则收缩的疼痛(Kellow和Phillips, 1987; Horwitz和Fisher, 2001)。
[0205] 这些能动性发现不能解释IBS患者中的整个综合征状；实际上，这些患者中的大多数不具有可证实的异常(Rothstein, 2000)。IBS患者具有增加的对内脏疼痛的敏感性。包括直肠乙状结肠的囊膨胀的研究已经表明，在比对照受试者低得多的压力和体积下，IBS患者经历疼痛和胃气胀(Whitehead等人 , 1990)。这些患者保持身体刺激的正常知觉。
[0206] 已经提出多个理论来解释该现象。例如，内脏中的感受器可以具有增加的响应于膨胀或管腔内内容物的敏感性。脊髓的背侧角中的神经元可以具有增加的兴奋性。另外，可以涉及感觉的CNS处理中的改变(Drossman等人 , 1997)。功能性磁共振成像研究最近已经证实，与对照受试者相比，IBS患者具有增加的响应于疼痛性直肠刺激的前扣带回皮质（一种重要的痛苦中枢）的活化(Mertz等人 , 2000)。
[0207] 逐渐地，证据表明感染性肠炎和后来的IBS发展之间的关联。炎性细胞因子可以起作用。在具有经证实的细菌性胃肠炎病史的患者的调查中(Neal等人 , 1997)，25％的患者报告了肠排便习惯的持续性改变。征状的持久性可以是由于在急性感染时的心理学应激(Gwee等人 , 1999)。
[0208] 最近的资料表明，细菌在小肠中的过度生长可以在IBS征状中起作用。在一项研究中(Pimentel等人, 2000)，在接受氢呼吸测试的202名IBS患者中有157名患者(78％)具有细菌过度生长阳性的测试发现。在接受随访测试的47名受试者中，25名受试者(53％)报告了抗生素治疗对征状((即，腹部疼痛和腹泻)的改善。
[0209] IBS可呈现出广范围的征状。但是，腹部疼痛和改变的肠排便习惯仍然是主要特征。腹部不适常常被描述为在性质上是痉挛性的且位于左下象限（尽管严重程度和位置可以有极大差别）。患者可以报告腹泻、便秘或腹泻与便秘的交替性发作。腹泻征状通常被描述为小体积的稀便，并且粪便有时伴有粘液性排出物。患者还可以报告胃气胀、便急、不完全排空和腹胀。也可以存在上胃肠道征状，诸如胃食管反流、消化不良或恶心(Lynn和Friedman, 1993)。
[0210] 征状的持续时间不是进一步测试的指征；它是IBS的特征，并且其自身是该综合征的预期征状。在其征状正恶化或改变的患者中指示更广泛的诊断评价。关于进一步测试的指征也包括报警征状的存在、50岁以后征状的发作和结肠癌家族史。测试可以包括结肠镜检查、腹部和骨盆的计算机体层摄影术以及小肠或大肠的钡研究。
[0211] R. 舍格伦综合征本发明的化合物和方法可以用于治疗患有舍格伦综合征的患者。原发性舍格伦综合征(SS)是一种慢性的、缓慢地进行性的全身性自身免疫病，尽管可以在所有年龄（包括儿童）中观察到该病，其主要影响中年妇女(女性与男性的比例为9:1)(Jonsson等人 , 2002)。
其特征在于外分泌腺的淋巴细胞性浸润和破坏，所述外分泌腺被单核细胞（包括CD4+、CD8+淋巴细胞和B细胞）浸润(Jonsson等人 , 2002)。此外，在1/3的患者中观察到腺外(全身性)表现(Jonsson等人 , 2001)。
其特征在于外分泌腺的淋巴细胞性浸润和破坏，所述外分泌腺被单核细胞（包括CD4+、CD8+淋巴细胞和B细胞）浸润(Jonsson等人 , 2002)。此外，在1/3的患者中观察到腺外(全身性)表现(Jonsson等人 , 2001)。
[0212] 腺体的淋巴细胞性浸润是一个渐进性特征(Jonsson等人 , 1993)，当广泛浸润时可以替换器官的大部分。令人感兴趣的是，在某些患者中的腺体浸润非常类似于在唾液腺中的异位淋巴样微结构(命名为异位生发中心)(Salomonsson等人 , 2002; Xanthou等人, 2001)。在SS中，异位GC被定义为具有滤泡树突细胞和活化的内皮细胞的网络的增殖细胞的T细胞和B细胞聚集体。在靶组织内形成的这些GC样结构也描绘了具有自身抗体(抗-Ro/SSA和抗-La/SSB)产生的功能特性(Salomonsson和Jonsson, 2003)。
[0213] 在其它全身性自身免疫病（诸如RA）中，已经鉴别出对于异位GC而言至关重要的因子。证实了具有GC的类风湿性滑膜组织产生趋化因子CXCL13、CCL21和淋巴毒素(LT)-β(在滤泡中心和外套层B细胞中检测到)。这些分析物的多变量回归分析将CXCL13和LT-β鉴别为预测类风湿性滑膜炎中的GC的唯一细胞因子(Weyand和Goronzy, 2003)。最近已经证实唾液腺中的CXCL13和CXCR5通过募集B细胞和T细胞而在炎症过程中起重要作用，因此促进SS中的淋巴样新生和异位GC形成(Salomonsson等人 , 2002)。
[0214] S. 银屑病本发明的化合物和方法可以用于治疗患有的银屑病患者。银屑病是一种慢性的皮肤脱皮和炎症疾病，其影响2-2.6％的美国人群，或者580万至750万之间的人。尽管该疾病发生于所有年龄组，但是它主要影响成人。它似乎在男性和女性之间大体相等。当皮肤细胞从皮肤表面之下的起源处快速升起并且在它们具有成熟的机会之前积累在表面上时，发生银屑病。通常，该移动(也称作更新)需要大约1个月，但是在银屑病中它仅在几天内发生。
在它的通常形式中，银屑病导致被银色鳞屑覆盖的厚红色(发炎)皮肤片。这些片（有时被称作斑）常常发痒或感觉疼痛。它们最常出现在肘、膝、腿的其它部分、头皮、下背部、面部、掌和足底，但是它们可以发生在身体任何部位的皮肤上。该疾病还可以影响手指甲、脚趾甲以及生殖器的软组织和口腔内的软组织。尽管对于受影响的关节周围的皮肤而言裂开不是罕见的，但是大约100万银屑病患者经历关节炎症，其产生关节炎的征状。该病症被称作银屑病关节炎。
在它的通常形式中，银屑病导致被银色鳞屑覆盖的厚红色(发炎)皮肤片。这些片（有时被称作斑）常常发痒或感觉疼痛。它们最常出现在肘、膝、腿的其它部分、头皮、下背部、面部、掌和足底，但是它们可以发生在身体任何部位的皮肤上。该疾病还可以影响手指甲、脚趾甲以及生殖器的软组织和口腔内的软组织。尽管对于受影响的关节周围的皮肤而言裂开不是罕见的，但是大约100万银屑病患者经历关节炎症，其产生关节炎的征状。该病症被称作银屑病关节炎。
[0215] 银屑病是一种由免疫系统（特别涉及被称作T细胞的白血细胞类型）驱动的皮肤障碍。在正常情况下，T细胞帮助保护身体抵抗感染和疾病。在银屑病的情况下，T细胞错误地起作用和变成活跃以致于它们触发其它免疫应答，所述免疫应答导致炎症和皮肤细胞的快速更新。在约1/3的病例中，存在银屑病的家族史。研究人员已经研究了大量受银屑病影响的家族，并且鉴别出与该疾病有关的基因。患银屑病的人可以注意到，存在当他们的皮肤恶化时则改善的时间。可以造成发红的状况包括感染、应激和使皮肤干燥的气候变化。某些药物（包括高血压处方药锂和β阻滞剂）也可以触发该疾病的爆发或恶化。
[0216] T. 感染性疾病本公开内容的化合物可用于治疗感染性疾病，包括病毒感染和细菌感染。如上面所指出的，这样的感染可以与严重的局部或全身炎症应答相关。例如，流感可以造成严重的肺部炎症，并且细菌感染可以造成全身性高炎症应答，包括多种炎性细胞因子的过度产生，这是脓毒症的标志。此外，本发明的化合物可以用于直接抑制病毒病原体的复制。先前的研究已经证实，相关的化合物诸如CDDO可以抑制巨噬细胞中的HIV的复制(Vazquez等人 ,
2005)。其它研究已经表明，NF-κB信号传递的抑制可以抑制流感病毒复制，并且环戊烯酮前列腺素可以抑制病毒复制(例如，Mazur等人 , 2007; Pica等人 , 2000)。
2005)。其它研究已经表明，NF-κB信号传递的抑制可以抑制流感病毒复制，并且环戊烯酮前列腺素可以抑制病毒复制(例如，Mazur等人 , 2007; Pica等人 , 2000)。
[0217] 本发明涉及使用化合物RTA 408或其药学上可接受的盐或该化合物的多晶型形式(例如，本文在上文或下文描述的多晶型形式中的任一种)、或包含任何上述实体和药学上可接受的载体的药物组合物(包括例如上文或下文描述的药物组合物)治疗或预防在上文第1V部分中提到的疾病/障碍/病症中的每一种。
[0218] V. 药物制剂和施用途径RTA 408可以通过多种方法来施用，例如口服或通过注射(例如，皮下、静脉内、腹膜内等)。根据施用途径，可以用某种材料包被活性化合物以保护所述化合物免于可使所述化合物失活的酸和其它天然条件的作用。它们还可通过对疾病或创伤部位连续灌注/输注来施用。
[0219] 为了通过除胃肠外施用以外的方式施用RTA 408，可以必须用防止其失活的物质包被所述化合物，或与所述物质一起共同施用所述化合物。例如，可以在适当的载体（例如，脂质体或稀释剂）中给患者施用治疗性化合物。药学上可接受的稀释剂包括盐水和缓冲水溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳剂以及常规脂质体(Strejan等人 , 1984)。
[0220] 还可以肠胃外地、腹膜内地、椎管内地或大脑内地施用RTA 408。可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中以及在油中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂，以防止微生物的生长。
[0221] 可以如下制备无菌注射溶液：根据需要，将所需量的RTA 408与上文所列举的一种成分或成分的组合一起掺入适当的溶剂中，然后过滤除菌。通常，如下制备分散体：将治疗性化合物掺入无菌载体中，所述无菌载体含有基本分散介质和来自上文所列举的那些的所需其它成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其从先前经无菌过滤的其溶液产生活性成分(即治疗性化合物)和任何另外期望成分的粉末。
[0222] 使用直接喷雾干燥程序，可以使RTA 408成为完全无定形的。可以口服施用RTA408，例如，与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起。还可以将治疗性化合物和其它成分包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，压制成片剂，或直接掺入患者的饮食中。对于口服治疗性施用而言，可以给治疗性化合物掺入赋形剂，并以可摄取的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。治疗性化合物在所述组合物和制剂中的百分比当然可以变化。治疗性化合物在这样的治疗上有用的组合物中的量使得将获得合适的剂量。
[0223] 为了易于施用和剂量一致，以剂量单位形式配制肠胃外组合物是特别有利的。本文中使用的剂量单位形式表示适合作为要治疗的患者的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有与所需药用载体联合的经计算会产生期望治疗效果的预定量的治疗性化合物。本发明的剂量单位形式的规格决定于且直接取决于：(a)治疗性化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果，和(b)为了治疗患者的选定病症而配制这样的治疗性化合物的领域内固有的限制。
[0224] 还可以将RTA 408局部地施用到皮肤、眼或粘膜。可选地，如果期望局部递送到肺，则可以以干粉或气溶胶制剂的形式通过吸入来施用治疗性化合物。
[0225] 通常将以足以治疗与给定患者相关的病症的治疗有效剂量施用RTA 408。例如，可以在动物模型系统(诸如在实施例和附图中所示的模型系统)中评价化合物的效力，所述动物模型系统可以预示在治疗人类疾病中的效力。
[0226] 给患者施用的RTA 408或包含RTA 408的组合物的实际剂量可以根据身体因素和生理学因素来确定，所述因素是例如年龄、性别、体重、病症的严重程度、所治疗的疾病的类型、先前或同时的治疗干预、患者的特发病和施用途径。这些因素可以由技术人员确定。负责施用的从业人员通常将确定组合物中的活性成分的浓度和个别患者的适当剂量。在任何并发症的情况下，单个医师可以调整所述剂量。
[0227] 有效量通常将在约0.001 mg/kg至约1000 mg/kg、约0.01 mg/kg至约750 mg/kg、约100 mg/kg至约500 mg/kg、约1.0 mg/kg至约250 mg/kg、约10.0 mg/kg至约150 mg/kg的范围内变化，每天以一剂或多剂施用，持续一天或数天(当然取决于施用模式和上文讨论的因素)。其它合适的剂量范围包括1 mg至10000 mg/天、100 mg至10000 mg/天、500 mg至10000 mg/天、和500 mg至1000 mg/天。在某些特别的实施方案中，所述量小于
10,000 mg/天，具有750 mg至9000 mg/天的范围。
10,000 mg/天，具有750 mg至9000 mg/天的范围。
[0228] 所述有效量可以小于1 mg/kg/天、小于500 mg/kg/天、小于250 mg/kg/天、小于100 mg/kg/天、小于50 mg/kg/天、小于25 mg/kg/天、或小于10 mg/kg/天。可选地，它可以在1 mg/kg/天至200 mg/kg/天的范围内。在一些实施方案中，所述量可以是10、30、
100或150 mg/kg，其被配制为在芝麻油中的混悬液。在一些实施方案中，所述量可以是3、
10、30或100 mg/kg，每天通过经口管饲法施用。在一些实施方案中，所述量可以是口服施用的10、30或100 mg/kg。例如，关于糖尿病患者的治疗，单位剂量可以是与未治疗的患者相比将血糖降低至少40％的量。在另一个实施方案中，单位剂量是将血糖降低到为非糖尿病患者的血糖水平±10％的水平的量。
100或150 mg/kg，其被配制为在芝麻油中的混悬液。在一些实施方案中，所述量可以是3、
10、30或100 mg/kg，每天通过经口管饲法施用。在一些实施方案中，所述量可以是口服施用的10、30或100 mg/kg。例如，关于糖尿病患者的治疗，单位剂量可以是与未治疗的患者相比将血糖降低至少40％的量。在另一个实施方案中，单位剂量是将血糖降低到为非糖尿病患者的血糖水平±10％的水平的量。
[0229] 在其它非限制性例子中，剂量还可以包含每次施用约1微克/kg/体重、约5微克/kg/体重、约10微克/kg/体重、约50微克/kg/体重、约100微克/kg/体重、约200微克/kg/体重、约350微克/kg/体重、约500微克/kg/体重、约1毫克/kg/体重、约5毫克/kg/体重、约10毫克/kg/体重、约50毫克/kg/体重、约100毫克/kg/体重、约200毫克/kg/体重、约350毫克/kg/体重、约500毫克/kg/体重、至约1000 mg/kg/体重或更多，以及可从其中导出的任何范围。在可从本文所列出的数字导出的范围的非限制性例子中，可以基于上述数字施用约5 mg/kg/体重至约100 mg/kg/体重、约5微克/kg/体重至约500毫克/kg/体重等的范围。
[0230] 在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物可以包含例如至少约0.01%的RTA408。在其它实施方案中，RTA 408可以例如占所述单位的重量的约0.01%至约75%、或约
0.01%至约5%，以及可从其中导出的任何范围。在一些实施方案中，RTA 408可以以制剂的形式使用，诸如在芝麻油中以0.01%、0.1%或1%的混悬液。
0.01%至约5%，以及可从其中导出的任何范围。在一些实施方案中，RTA 408可以以制剂的形式使用，诸如在芝麻油中以0.01%、0.1%或1%的混悬液。
[0231] 预见到包含RTA 408的药剂的单次或多次剂量。本领域普通技术人员采用不超过例行实验可以确定多次剂量递送的期望时间间隔。作为一个例子，可以以约12小时间隔给患者每天施用两次剂量。在一些实施方案中，每天1次施用所述药剂。可以按照常规时间表施用所述药剂。本文中使用的常规时间表表示预定的指定时间段。常规时间表可以包括持续时间相同或不同的时间段，只要所述时间表是预定的即可。例如，常规时间表可以包括每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每月一次施用，或其间任何设定的天数或周数一次施用。可选地，预定的常规时间表可以包括第一周按每天两次施用，之后数月按每天一次施用等。在其它实施方案中，本发明规定，所述药剂可以口服给药，并且给药的时机取决于或不取决于食物摄入。因此，例如，所述药剂可以在每天早晨和/或每天夜晚给药，不管是在患者已经进食时还是将要进食时。
[0232] VI. 实施例包括以下实施例来证实本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该理解，在以下的实施例中公开的技术代表发明人发现的在本发明的实践中良好地起作用的技术，因而可以视为构成其实践的优选模式。但是，本领域技术人员考虑到本公开内容以后应该理解，可以在所公开的具体实施方案中做出许多改变且仍然获得类似或相似的结果，而不背离本发明的精神和范围。
[0233] A. RTA 408 (63415)的合成试剂和条件：(a) (PhO)2PON3 (DPPA)，三乙胺，甲苯，0℃保持5分钟，然后环境温度过夜，~94%；(b)苯，80℃保持2小时；(c) HCl，CH3CN，环境温度保持1小时；(d) CH3CF2CO2H，二环己基碳二亚胺，4-(二甲基氨基)吡啶，CH2Cl2，环境温度过夜，从RTA 401算起73%(4步)。
[0234] 化合物1: 将RTA 401 (20.0 g, 40.6 mmol)、三乙胺(17.0 mL, 122.0 mmol)和甲苯(400 mL)加入反应器中并在搅拌下冷却至0℃。在0℃搅拌下历时5分钟加入二苯基磷酰叠氮(DPPA) (13.2 mL, 61.0 mmol)，并将混合物继续在室温搅拌过夜(HPLC-MS检查显示无RTA 401剩余)。将反应混合物直接加载到硅胶柱上，并通过柱色谱法(硅胶, 0%至5%的乙酸乙酯在CH2Cl2中的溶液)纯化，得到作为白色泡沫的化合物1 (19.7 g, ~94%, 部分地转化成化合物2)。
[0235] 化合物2: 将化合物1 (19.7 g, ~38.1 mmol)和苯(250 mL)加入反应器中，并在搅拌下加热至80℃保持2小时(HPLC-MS检查显示无化合物1剩余)。将反应混合物减压浓缩，得到作为固体残余物的粗制化合物2，将其不经纯化地用于下一步。
[0236] 化合物3: 将粗制化合物2 (≤38.1 mmol)和CH3CN (200 mL)加入反应器中并在搅拌下冷却至0℃。在0℃历时1分钟加入HCl (12 N, 90 mL)，并将混合物继续在室温搅拌1小时(HPLC-MS检查显示无化合物2剩余)。将反应混合物冷却至0℃，并在搅拌下加入10%NaOH (~500 mL)。然后，在搅拌下加入饱和的NaHCO3 (1 L)。将水相用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。将合并的有机相用H2O (200 mL)、饱和NaCl (200 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到作为浅黄色泡沫的粗制化合物3 (16.62 g)，将其不经纯化地用于下一步。
[0237] RTA 408：在搅拌下在室温将粗制胺3 (16.62 g, 35.9 mmol)、CH3CF2CO2H (4.7388 g, 43.1 mmol)和CH2Cl2 (360 mL)加入反应器中。然后，加入二环己基碳二亚胺(DCC) (11.129 g, 53.9 mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP) (1.65 g, 13.64 mmol)，并将混合物继续在室温搅拌过夜(HPLC-MS检查显示无化合物3剩余)。将反应混合物过滤以除去固体副产物，并将滤液直接加载到硅胶柱上和通过柱色谱法(硅胶, 0%至20%的乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化2次，得到作为白色泡沫的化合物RTA 408 (16.347 g, 从RTA1
401算起73%，经4步)：H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 8.04 (s, 1H), 6.00 (s, 1H),
5.94 (s, br, 1H), 3.01 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.75-2.82 (m, 1H), 1.92-2.18 (m,
4H), 1.69-1.85 (m, 7H), 1.53-1.64 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.11-1.38 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s,
3H), 0.92 (s, 3H)；m/z 555 (M+1)。
401算起73%，经4步)：H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 8.04 (s, 1H), 6.00 (s, 1H),
5.94 (s, br, 1H), 3.01 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.75-2.82 (m, 1H), 1.92-2.18 (m,
4H), 1.69-1.85 (m, 7H), 1.53-1.64 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.11-1.38 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s,
3H), 0.92 (s, 3H)；m/z 555 (M+1)。
[0238] B. 药效动力学下面提供了评价RTA 408的主要药效动力学作用的体外和体内研究的概述。
[0239] 1. RTA 408在体外对Keap1-Nrf2和NF-κB的作用AIM对IFNγ诱导的NO产生的抑制是Nrf2依赖性的(Dinkova-Kostova, 2005)。将
RAW264.7小鼠巨噬细胞用二甲亚砜(媒介物)或RTA 408预处理2小时，随后用20 ng/mL-
的小鼠IFNγ处理24小时。使用Griess试剂测定，测量培养基中的亚硝酸盐(NO2)水平作为一氧化氮的替代物。使用WST-1测定，评估细胞生存力。RTA 408处理导致IFNγ诱导的NO产生的剂量依赖性的抑制，具有3.8±1.2 nM的平均IC50值。得自代表性实验的结果显示在图1中。发现RTA 408的IC50值比化合物63170 (8±3 nM)、63171 (6.9±0.6 nM)、63179 (11±2 nm)和63189 (7±2 nM)的IC50值低45%-65%。63170、63171、63179和
63189是下式的化合物：
。
RAW264.7小鼠巨噬细胞用二甲亚砜(媒介物)或RTA 408预处理2小时，随后用20 ng/mL-
的小鼠IFNγ处理24小时。使用Griess试剂测定，测量培养基中的亚硝酸盐(NO2)水平作为一氧化氮的替代物。使用WST-1测定，评估细胞生存力。RTA 408处理导致IFNγ诱导的NO产生的剂量依赖性的抑制，具有3.8±1.2 nM的平均IC50值。得自代表性实验的结果显示在图1中。发现RTA 408的IC50值比化合物63170 (8±3 nM)、63171 (6.9±0.6 nM)、63179 (11±2 nm)和63189 (7±2 nM)的IC50值低45%-65%。63170、63171、63179和
63189是下式的化合物：
。
[0240] 2. RTA 408对Nrf2靶基因的作用在两个不同的报告基因测定中测试了RTA 408，以评估抗氧化应答元件(ARE)的活化。
测试的第一个报告基因由从人NQO1基因衍生出的ARE控制。用NQO1-ARE萤光素酶报告基因质粒瞬时转染HuH-7人类肝细胞瘤细胞系，并将细胞用RTA 408处理18小时。图2a显示了在该细胞系中RTA 408对萤光素酶活性的剂量依赖性诱导。值代表3个独立实验的平均值。需要比63189 (14.9 nM)少20%的RTA 408 (12 nM)使HuH-7细胞中从NQO1 ARE的转录增加2倍。同样地，需要分别比63170 (25.2 nM)和63179 (29.1 nM)少2.1-2.4倍的RTA 408使HuH-7细胞中从NQO1 ARE的转录增加2倍。还在AREc32报道细胞系中评估了RTA 408对萤光素酶报道基因活化的作用。该细胞系源自人乳腺癌MCF-7细胞，且用在
8个拷贝的大鼠GSTA2 ARE序列的转录控制下的萤光素酶报道基因稳定转染。用RTA 408处理18小时以后，在AREc32报道细胞系中观察到类似的剂量依赖性应答(图2b)。在两个报道基因测定中用15.6 nM RTA 408处理以后，观察到约2倍的萤光素酶活性诱导。
测试的第一个报告基因由从人NQO1基因衍生出的ARE控制。用NQO1-ARE萤光素酶报告基因质粒瞬时转染HuH-7人类肝细胞瘤细胞系，并将细胞用RTA 408处理18小时。图2a显示了在该细胞系中RTA 408对萤光素酶活性的剂量依赖性诱导。值代表3个独立实验的平均值。需要比63189 (14.9 nM)少20%的RTA 408 (12 nM)使HuH-7细胞中从NQO1 ARE的转录增加2倍。同样地，需要分别比63170 (25.2 nM)和63179 (29.1 nM)少2.1-2.4倍的RTA 408使HuH-7细胞中从NQO1 ARE的转录增加2倍。还在AREc32报道细胞系中评估了RTA 408对萤光素酶报道基因活化的作用。该细胞系源自人乳腺癌MCF-7细胞，且用在
8个拷贝的大鼠GSTA2 ARE序列的转录控制下的萤光素酶报道基因稳定转染。用RTA 408处理18小时以后，在AREc32报道细胞系中观察到类似的剂量依赖性应答(图2b)。在两个报道基因测定中用15.6 nM RTA 408处理以后，观察到约2倍的萤光素酶活性诱导。
[0241] 还证实了RTA 408会增加HFL1人肺成纤维细胞和BEAS-2B人支气管上皮细胞系中的已知Nrf2靶基因的转录物水平。将HFL1肺成纤维细胞用RTA 408处理18小时会导致增加的几种Nrf2靶基因（包括NQO1、HMOX1、GCLM和TXNRD1）的表达，如通过定量PCR所测量的(图3a-d)。对于测试的所有基因而言，RTA 408的诱导是剂量依赖性的，并且在低至15.6 nM的浓度是明显的。将BEAS-2B支气管上皮细胞用RTA 408处理18小时会导致评价的所有Nrf2靶基因的类似的剂量依赖性增加(图4a-d)。类似浓度的RTA 408也会增加人肾小球系膜细胞(nHMC)、小鼠BV2小胶质细胞细胞系和人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞系中的Nrf2靶基因的表达。
[0242] RTA 408处理也会以剂量依赖性的方式增加SH-SY5Y细胞中的NQO1蛋白水平(图5a)。在未处理的或RTA 408处理过的SH-SY5Y细胞中没有检测到HMOX1蛋白。在BV2细胞中，在至多125 nM的浓度的RTA 408处理会增加NQO1和HMOX1蛋白水平(图5b)。RTA 408对SK-N-SH细胞中的Nrf2蛋白表达的诱导的EC50值(56.4 nM)比63171 (122 nM)、63189 (102 nM)和63179 (126 nM)的EC50值低45%-65%。需要相同量的63170 (54.6 nM)。
[0243] 使用细胞内蛋白质印迹NQO1测定来测量EC50，其中将所述细胞与所评价的化合物一起温育3天。与目标化合物一起温育以后，使所述细胞与小鼠NQO1抗体反应，然后在第二天使所述细胞与IRDye-800CW-抗-小鼠IgG抗体反应。使靶信号显影，然后进行分析。
[0244] 与Nrf2靶基因和相应蛋白产物的诱导一致，将RAW264.7小鼠巨噬细胞处理24小时也会以剂量依赖性的方式增加NQO1酶活性，在7.8 nM时增加是明显的(图6)。
[0245] 总之，这些来自多种细胞系的数据证实，RTA 408处理会增加由抗氧化应答元件控制的转录活性，增加Nrf2靶基因的表达，和增加NQO1（一种Nrf2靶基因产物）的活性。
[0246] 3. RTA 408对细胞氧化还原能力的标记物的作用谷胱甘肽和NADPH是维持细胞氧化还原能力所需的关键因子。参与合成谷胱甘肽(例如，GCLC和GLCM)和NADPH [例如，己糖-6-磷酸脱氢酶(H6PD)和苹果酸酶1 (ME1)]的几个基因已被证实受Nrf2调节(Wu, 2011)。在小鼠AML-12肝细胞细胞系评价了RTA 408处理对总谷胱甘肽水平的影响。将AML-12细胞用RTA 408处理24小时会以剂量依赖性的方式增加总细胞谷胱甘肽水平(图7)。所示的数据代表了两个独立实验。在低至15.6 nM的RTA 408浓度观察到总谷胱甘肽的>2倍增加。使用RAW264.7小鼠模型，RTA 408对谷胱甘肽水平的诱导的EC50值(9.9 nM)比63170 (12.1 nM)、63171 (23.2 nM)和63189 (16 nM)的EC50值低22%-57%。
[0247] 在HCT-116细胞中评价了RTA 408处理对NADPH水平的影响，如通过氧化还原敏感的染料WST-1的吸光度所测量的。RTA 408处理24小时以剂量依赖性的方式增加WST-1吸光度(图8)，从而提示，NADPH水平增加。
[0248] 还在该研究中评价了RTA 408对NADPH合成途径涉及的基因的表达的影响。将HCT-116细胞用RTA 408处理24小时，并且使用定量PCR测量H6PD、磷酸葡萄糖酸脱氢酶(PGD)、转酮醇酶(TKT)和ME1的mRNA水平。RTA 408处理导致在NADPH合成中涉及的基因的表达的剂量依赖性增加(图9a-d)。
[0249] 总之，RTA 408处理会增加AML-12肝细胞中的总谷胱甘肽水平，并且增加HCT-116细胞中的WST-1吸光度（NADPH产生的标记物）。该观察结果与编码NADPH合成涉及的酶的几种关键基因的表达的增加相关。
[0250] 4. RTA 408对TNFα诱导的NF-κB信号传递的作用NF-κB是在许多免疫应答和炎症应答的调节中起重要作用的转录因子。RTA 402和其它AIM已被证实会抑制多种细胞系中的促炎性NF-κB信号传递(Shishodia, 2006; Ahmad, 2006; Yore, 2006)。在HeLa/NF-κB-Luc细胞（一种人宫颈腺癌细胞系，其被在多个NF-κB转录应答元件控制下的萤光素酶报道基因构建体稳定转染）中评价了RTA 408对TNFα诱导的NF-κB信号传递的影响。将HeLa/NF-κB-Luc细胞用RTA 408预处理1小时，随后用TNFα(10 ng/mL)处理另外5小时。处理以后，测量发光，并且确定RTA 408预处理对TNFα诱导的萤光素酶活性的影响。来自3个独立实验的平均结果和标准偏差显示在图10中。RTA 408剂量依赖性地抑制TNFα诱导的NF-κB活化，具有517±83 nM的IC50值。在另一个NF-κB报道细胞系(A549/NF-κB-Luc)中观察到类似结果，其中RTA 408抑制TNFα诱导的NF-κB活化，具有627 nM (范围614-649 nM)的IC50值。RTA 408在减少HeLa/NF-κB-Luc细胞中的NF-κB启动子报道基因的表达方面的效率分别是63189 (854 nM)和63170 (953 nM)的1.6-1.8倍。
[0251] 还在HeLa细胞中评价了RTA 408对TNFα诱导的IκBα的磷酸化的影响，所述磷酸化是NF-κB途径的活化中的一个关键步骤。将HeLa细胞用RTA 408预处理6小时，随后用TNFα(20 ng/mL)处理5 分钟。通过蛋白质印迹，评价IκBα的总水平和磷酸化水平。与得自萤光素酶报道基因测定的结果一致，RTA 408以剂量依赖性的方式抑制TNFα诱导的IκBα的磷酸化(图11)。
[0252] 还已经证实RTA 408会抑制其它促炎性信号传递途径，诸如IL-6诱导的信号转导因子和转录活化因子3(STAT3)磷酸化以及NF-κB受体活化因子配体(RANKL)诱导的破骨细胞生成。在HeLa细胞中，用1µM RTA 408预处理6小时会抑制IL-6诱导的STAT3的磷酸化。破骨细胞生成是由RANKL与位于造血起源的细胞上的它的受体RANK的结合引起的多步分化过程。这会导致NF-κB和MAPK的活化，进而增加破骨细胞特异性的靶基因的转录，所述靶基因包括酒石酸盐抗性的酸性磷酸酶(TRAP)。在小鼠巨噬细胞细胞系RAW264.7中评价了RTA 408对RANKL诱导的破骨细胞生成的影响。将RAW264.7细胞用RTA 408预处理2小时，然后用50 ng/mL的重组小鼠RANKL处理。RTA 408剂量依赖性地抑制RANKL诱导的TRAP活性和破骨细胞的形成，具有约5-10 nM的IC50。
[0253] 5. RTA 408对编码转氨酶的基因的表达的作用在大鼠中和以低得多的程度在猴中，在利用RTA 408的28天毒性研究中观察到转
氨酶升高。在人类中口服施用相关的AIM (甲基巴多索隆)以后已经观察到类似的发现(Pergola, 2011)。关于该作用的一种假设是，在没有细胞毒性存在下，AIM直接地或间接地增加转氨酶基因表达。为了评估RTA 408处理是否影响转氨酶mRNA水平，将小鼠AML-12肝细胞用RTA 408处理18小时，并且使用定量PCR测量编码转氨酶的基因的mRNA水平。
RTA 408处理增加了丙氨酸转氨酶1 (Alt1或Gpt1)和天冬氨酸转氨酶1 (Ast1或Got1)的mRNA水平(图12a,c)。RTA 408对丙氨酸转氨酶2 (Alt2或Gpt2) mRNA水平没有作用，并且降低了天冬氨酸转氨酶2 (Ast2或Got2)的mRNA水平(图12b,d)。这些结果证实，RTA 408在测试的浓度(250 nM或500 nM)以与AIM类中的其它化合物的作用一致的方式在体外影响转氨酶基因表达。但是，不清楚在测试的RTA 408浓度来自该体外系统的结果如何与在临床上有关的剂量水平对人类中的转氨酶的潜在作用相关。
氨酶升高。在人类中口服施用相关的AIM (甲基巴多索隆)以后已经观察到类似的发现(Pergola, 2011)。关于该作用的一种假设是，在没有细胞毒性存在下，AIM直接地或间接地增加转氨酶基因表达。为了评估RTA 408处理是否影响转氨酶mRNA水平，将小鼠AML-12肝细胞用RTA 408处理18小时，并且使用定量PCR测量编码转氨酶的基因的mRNA水平。
RTA 408处理增加了丙氨酸转氨酶1 (Alt1或Gpt1)和天冬氨酸转氨酶1 (Ast1或Got1)的mRNA水平(图12a,c)。RTA 408对丙氨酸转氨酶2 (Alt2或Gpt2) mRNA水平没有作用，并且降低了天冬氨酸转氨酶2 (Ast2或Got2)的mRNA水平(图12b,d)。这些结果证实，RTA 408在测试的浓度(250 nM或500 nM)以与AIM类中的其它化合物的作用一致的方式在体外影响转氨酶基因表达。但是，不清楚在测试的RTA 408浓度来自该体外系统的结果如何与在临床上有关的剂量水平对人类中的转氨酶的潜在作用相关。
[0254] 6. RTA 408对糖酵解中间体的水平的作用在糖尿病小鼠中的研究已经证实，甲基巴多索隆会增加肌肉特异性的胰岛素刺激的葡萄糖摄取(Saha, 2010)。在人类中，与接受安慰剂的患者相比，更高百分比的接受甲基巴多索隆的患者报告了正在经历肌肉痉挛(Pergola, 2011)。在胰岛素施用以后，在糖尿病患者中也已经报告了肌肉痉挛，从而提示可以与肌肉葡萄糖代谢有联系。通过评估在培养的啮齿类动物C2C12肌细胞中的乳酸和丙酮酸水平，评价RTA 408对糖酵解代谢的作用。类似于用胰岛素处理，用1µM或2µM的RTA 408将分化的C2C12肌管处理3小时，会以剂量依赖性的方式显著地增加细胞内和细胞外乳酸水平。
[0255] 用250 nM或500 nM的RTA 408将分化的C2C12肌管处理18小时，也以剂量依赖性的方式显著地(P＜0.0001，以星号标注)增加细胞内丙酮酸水平(图13)。总之，这些结果证实，RTA 408在测试的浓度可以在体外影响肌肉糖酵解中间体；但是，不清楚在测试的RTA 408浓度来自该体外系统的结果如何与在临床上有关的剂量水平对人类中的葡萄糖代谢的潜在作用相关。
[0256] 7. 通过MRP-1对RTA 408流出的体外评价以实验方式确定MRP-1对RTA 408的流出比(1.3)是63170 (10)和63171 (11.2)的
约1/10，并且不足63189 (57.1)的1/40。关于RTA 408确定的值指示，它不是MRP-1的底物，而其它化合物是。
约1/10，并且不足63189 (57.1)的1/40。关于RTA 408确定的值指示，它不是MRP-1的底物，而其它化合物是。
[0257] C. RTA 408在肺病的动物模型中的保护作用在肺病的几个动物模型中测试了RTA 408，以评价它在肺中的潜在效力。对于所有研究而言，每天以在3-150 mg/kg的范围内的剂量水平在芝麻油中口服施用RTA 408。在大多数情况下，在诱导肺损伤应答之前数天开始施用RTA 408。
[0258] 1. LPS诱导的小鼠肺部炎症在LPS诱导的小鼠肺部炎症的两项研究中测试了RTA 408。在第一项研究中，为了发现初步剂量范围，每天1次施用RTA 408 (30、100或150 mg/kg)持续三天，之后在最终剂量后
1小时施用LPS。在LPS施用后20小时(在RTA 408的最终剂量以后21小时)收集支气管肺泡灌洗液(BALF)，并且评价促炎性标记物(即，IL-6、IL-12p40、TNF-α和RANTES)的水平。RTA 408处理导致IL-12p40(在所有剂量)和TNF-α(在100和150 mg/kg剂量)的显著降低(图14)。在第二项研究中，每天施用RTA 408 (10、30或100 mg/kg)持续6天，之后在最终剂量后1小时施用LPS。在该研究中，在100 mg/kg剂量水平从第3天开始观察到体重的显著减轻。在10 mg/kg剂量观察到TNFα的显著降低，并且在30 mg/kg剂量观察到IL-12p40、TNFα和RANTES的显著降低(图15a)。来自该研究的小鼠的肺的进一步评价揭示了在10和30 mg/kg时相关的Nrf2靶基因的有意义的参与，包括NQO1酶活性的显著诱导和总GSH的增加(图15b)。
1小时施用LPS。在LPS施用后20小时(在RTA 408的最终剂量以后21小时)收集支气管肺泡灌洗液(BALF)，并且评价促炎性标记物(即，IL-6、IL-12p40、TNF-α和RANTES)的水平。RTA 408处理导致IL-12p40(在所有剂量)和TNF-α(在100和150 mg/kg剂量)的显著降低(图14)。在第二项研究中，每天施用RTA 408 (10、30或100 mg/kg)持续6天，之后在最终剂量后1小时施用LPS。在该研究中，在100 mg/kg剂量水平从第3天开始观察到体重的显著减轻。在10 mg/kg剂量观察到TNFα的显著降低，并且在30 mg/kg剂量观察到IL-12p40、TNFα和RANTES的显著降低(图15a)。来自该研究的小鼠的肺的进一步评价揭示了在10和30 mg/kg时相关的Nrf2靶基因的有意义的参与，包括NQO1酶活性的显著诱导和总GSH的增加(图15b)。
[0259] 8. 博来霉素诱导的肺纤维化还在小鼠和大鼠博来霉素诱导的的肺纤维化模型中评价了RTA 408的影响。在第一项初步研究中，每天通过经口管饲法给小鼠施用RTA 408 (10、30或100 mg/kg)持续39天，在第10天进行博来霉素攻击(鼻内)。在给药的最后一天，收集肺组织并且进行组织学分析以评价炎症和间质性纤维化的程度。在该模型中，在测试的RTA 408剂量没有观察到统计上显著的影响(图16a和b)。使用已在Lovelace Respiratory Research Institute进行广泛表征的肺纤维化的大鼠模型进行另外的评价。在该研究中，在第0天通过气管内施用利用博来霉素或盐水攻击大鼠。在攻击后，动物每天通过经口管饲法接受RTA 408 (3、10或30 mg/kg)，持续28天。在第14天，由于动物过度脱水和腹泻而停止施用30-mg/kg剂量。对于剩余的动物，在第28天收集支气管肺泡灌洗液用于评估促炎症性浸润，并且分析肺组织的羟脯氨酸水平和组织病理学。使用硫酸博来霉素的攻击会诱导BALF中嗜中性粒细胞的大量释放和可溶性胶原的增加，以及肺中羟脯氨酸的增加。使用3和10 mg/kg RTA
408的处理显著地抑制了多形核(PMN)细胞向肺中的浸润，并且还产生了羟脯氨酸沉积的有意义的减少(约10％-20％) (图17a和b)。
408的处理显著地抑制了多形核(PMN)细胞向肺中的浸润，并且还产生了羟脯氨酸沉积的有意义的减少(约10％-20％) (图17a和b)。
[0260] 重要的是，组织病理学评价揭示了用RTA 408处理的大鼠中的胶原沉积的显著减少，如通过三色染色所评估的。而博来霉素对照动物主要表现出中度染色，用10 mg/kg的RTA 408处理的动物主要具有最低至轻度染色(表2)。
[0261] 表2：如通过三色染色强度所评估的RTA 408对大鼠肺中的胶原沉积的影响染色强度a 博来霉素对照 RTA 408 (3 mg/kg) RTA 408 (10 mg/kg)最低 0 0 3
轻度 1 0 4
中度 7 7 1
a
值代表间质三色染色在动物中在博来霉素诱导的肺改变区域中的染色强度。
轻度 1 0 4
中度 7 7 1
a
值代表间质三色染色在动物中在博来霉素诱导的肺改变区域中的染色强度。
[0262] 得自该研究中的大鼠的肺的进一步评价还揭示了相关的Nrf2靶基因的有意义的参与(图18)。RTA 408显著地和剂量依赖性地增加了暴露于博来霉素的大鼠肺中的NQO1、Txnrd、Gsr和Gst酶活性，从而证实了在该疾病环境下RTA 408实现的Nrf2活化。
[0263] 9. 香烟烟气诱导的小鼠COPD还在香烟烟气诱导的小鼠COPD模型中测试了RTA 408。小鼠每天通过经口管饲法接受RTA 408 (3、10或30 mg/kg)，持续两周，并且在RTA 408给药期间每周5天暴露于香烟烟气。在研究结束时，收集肺组织和BALF用于分析炎症性浸润和细胞因子。在该实验中，以低至3 mg/kg的RTA 408的剂量进行的RTA 408的多剂量施用导致包括KC(人IL-8的小鼠功能性同源物)和TNFα在内的促炎细胞因子的显著抑制。得自该研究的结果的概述呈现于图19a-e中。为了对比，在相同研究中测试了AIM类似物(63355)。63355是具有下式的化合物：
。
。
[0264] 来自该研究中的小鼠的肺的进一步评价还揭示了相关的Nrf2靶基因的有意义的参与(图20)。香烟烟气暴露显著地降低了肺中的NQO1酶活性；RTA 408的施用挽救了该损失。30 mg/kg剂量的RTA 408还诱导了Txnrd酶活性。一般而言，处理未改变Gsr酶活性，而使Gst酶活性降低，这两种情形都可以是这些酶的暂时应答的后果。
[0265] 10. 卵白蛋白诱导的小鼠哮喘还在初步研究中在卵白蛋白诱导的小鼠哮喘模型中评价了RTA 408的潜在活性。在第
0天和第14天利用卵白蛋白和氢氧化铝的腹膜内注射使小鼠致敏，并且在第14、25、26和
27天用盐水中的卵白蛋白进行鼻内攻击。小鼠在第1-13天和第15-27天每天通过经口管饲法接受RTA 408 (3、10或30 mg/kg)。在用卵白蛋白致敏和攻击后，媒介物处理的小鼠的白细胞总数与阳性对照(地塞米松)处理的小鼠相比显著增加。还在媒介物处理的小鼠中观察到T细胞和B细胞的数量的增加。用30 mg/kg的RTA 408处理显著地减少了气道内的B细胞的数量和百分比。RTA 408 (3和30 mg/kg)也显著地减少了在气道中检测到的巨噬细胞的数量，但并未显著地降低巨噬细胞的平均百分比。这些观察结果表明在该模型中的潜在效力。
0天和第14天利用卵白蛋白和氢氧化铝的腹膜内注射使小鼠致敏，并且在第14、25、26和
27天用盐水中的卵白蛋白进行鼻内攻击。小鼠在第1-13天和第15-27天每天通过经口管饲法接受RTA 408 (3、10或30 mg/kg)。在用卵白蛋白致敏和攻击后，媒介物处理的小鼠的白细胞总数与阳性对照(地塞米松)处理的小鼠相比显著增加。还在媒介物处理的小鼠中观察到T细胞和B细胞的数量的增加。用30 mg/kg的RTA 408处理显著地减少了气道内的B细胞的数量和百分比。RTA 408 (3和30 mg/kg)也显著地减少了在气道中检测到的巨噬细胞的数量，但并未显著地降低巨噬细胞的平均百分比。这些观察结果表明在该模型中的潜在效力。
[0266] 11. RTA 408对LPS诱导的小鼠脓毒症的作用在第0天用腹膜内注射的LPS (21 mg/kg)诱导脓毒症，并且观察存活直到第4天。从第-2天到第2天每天通过经口管饲法施用RTA 408 (10、30或100 mg/kg)。在媒介物对照组中，60％的动物存活至第4天(高于在该模型中预计的约40％存活率)。在RTA 408处理组中，10 mg/kg剂量组中80％的动物和30 mg/kg剂量组中90％的动物存活至第4天(图21c和d)。对于100 mg/kg剂量组而言，90％的动物存活至第4天，在第4天仅发生一例死亡。尽管这些RTA 408诱导的作用指示在该模型中的极大效力，但媒介物对照组中相对较高的存活率使对照组与RTA 408处理组之间不可以有统计上显著的差异。还呈现了使用化合物RTA 405获得的结果(图21a和b)。RTA 405是下式的化合物：
。
。
[0267] 12. RTA 408针对辐射诱导的口腔粘膜炎的作用暴露于针对仓鼠的面颊颊囊的急性辐射会产生类似于在人类口腔溃疡性粘膜炎中观察到的那些的作用。这些作用包括特征在于严重红斑和血管舒张、浅表粘膜糜烂以及溃疡形成的中度到重度的粘膜炎。进行单次研究以评价RTA 408在该模型中的作用。在第0天，对每只仓鼠施用40 Gy针对左面颊颊囊的急性辐射剂量。从第-5天到第-1天和从第1天到第15天每天两次口服施用RTA 408 (10、30或100 mg/kg)。从第6天开始并且一直持续到第28天为止，每隔一天使用标准的6-点评分量表评价口腔粘膜炎。30和100 mg/kg剂量的RTA 408均造成溃疡性粘膜炎的持续时间的显著缩短(图22)。此外，还观察到具有≥3的粘膜炎评分的动物的百分比的剂量依赖性降低。但是，30或100 mg/kg的RTA 408施用造成被辐照的仓鼠的体重增加的显著剂量依赖性降低。在第2天，由于超过20％的体重减轻，将100 mg/kg剂量组的8只仓鼠中的2只安乐死。
[0268] 13. RTA 408对体内Nrf2生物标记物的诱导的作用如上文所述，RTA 408的一种关键分子靶是Nrf2，即抗氧化细胞保护的重要转录调节因子。Nrf2的活化会诱导一组细胞保护基因的上调，所述细胞保护基因包括NQO1、参与GSH合成的酶[即谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基和修饰亚基(Gclc和Gclm)]、参与解毒的酶(即谷胱甘肽S-转移酶[Gst])和外排转运蛋白[即多药物抗性相关蛋白(Mrp)]。这些基因的诱导会产生协调的细胞效应以保护免于氧化损害，突出特点在于增加的抗氧化能力、谷胱甘肽合成的诱导、以及潜在有害分子的缀合和从细胞中排出。除了在上述各种动物模型中评价的功效终点和Nrf2靶基因表达外，还使用从RTA 408处理的健康小鼠、大鼠和猴收集的组织评估RTA 408的诱导Nrf2靶基因表达的能力。
[0269] 作为在小鼠、大鼠和猴中的RTA 408的非GLP 14天毒性研究的一部分，为了测量所选的Nrf2靶基因的mRNA和酶活性水平的目的而收集组织。对于小鼠和大鼠而言，在第14天在最终剂量后4小时收集肝样品。对于猴而言，在第14天在最终剂量后24小时收集血液(用于PBMC分离)、肝、肺和脑组织。在组织匀浆物中测量NQO1、Gst和谷胱甘肽还原酶(Gsr)的酶活性。使用Quantigene Plex 2.0技术确定mRNA的水平，所述技术包括使用® ®
xMAPLuminex磁珠的基于杂交的测定，其用于mRNA靶的直接定量。另外，通过LC/MS/MS方法测量血浆和组织中的RTA 408浓度。
xMAPLuminex磁珠的基于杂交的测定，其用于mRNA靶的直接定量。另外，通过LC/MS/MS方法测量血浆和组织中的RTA 408浓度。
[0270] 10、30和100 mg/kg的RTA 408通常以剂量依赖性的方式增加各种Nrf2靶基因的表达(图23、图24a、图25a和b)。RTA 408对Nrf2靶基因的转录上调还导致抗氧化应答的功能性增加，如通过啮齿类动物的肝以及猴的肝和肺中的NQO1、Gst和Gsr酶活性的剂量依赖性增加所表明的(图26a和b、图27a和b、图28a和b)。此外，在啮齿类动物中，RTA408的肝暴露与NQO1(Nrf2的原型靶基因)的酶活性水平相关(图29b、图30b)。在猴中，PBMC中NQO1与硫氧还蛋白1(sulfiredoxin 1，SRXN1)的mRNA表达的水平与向RTA 408的血浆暴露相关(图34a和b)。总体上，RTA 408增加了Nrf2靶的mRNA水平和活性，并且这样的增加通常与组织和血浆暴露相关，表明Nrf2靶可以充当Nrf2活化的可行生物标记物(图31a和b)，并且可以用于评估RTA 408在健康人类受试者中的药理学活性。
[0271] D. 安全性药理学使用RTA 408完成符合GLP的安全性药理学项目。这包括对心血管系统的体外和体内(猴)研究，以及对大鼠的呼吸系统和中枢神经系统的研究。
[0272] 2. 评价RTA 408对在HEK293细胞中表达的克隆的hERG通道的作用进行该研究以评估RTA 408对快速活化性内向整流钾电流(IKr)的作用，所述钾电流由在人胚胎肾(HEK293)细胞系中稳定表达的hERG(人类ether-a-go-go相关基因)通道传导。使用全细胞膜片箝电生理学方法评估RTA 408对hERG相关钾电流的作用。在hERG QPatch_Kv11.1测定中确定RTA 408具有12.4µM的IC50值。该值分别为63170 (4.9µM)和
63189 (3.8µM)的值的2.5-3倍。RTA 408的IC50值类似于63171的值(15.7µM)。
63189 (3.8µM)的值的2.5-3倍。RTA 408的IC50值类似于63171的值(15.7µM)。
[0273] 3. 在食蟹猴中对RTA 408的心血管评价在有意识的自由活动的食蟹猴中进行单个研究，以评价RTA 408的潜在心血管作用。
根据拉丁方设计，给所述的4只雄性食蟹猴和4只雌性食蟹猴施用媒介物(芝麻油)和10、
30和100 mg/kg剂量水平的RTA 408，其中每周施用一只动物/性别/处理剂量，之后是施用之间的14天清除期，直到每只动物接受所有处理为止。通过经口管饲法以5 mL/kg的剂量体积给所有动物施用媒介物和RTA 408。
根据拉丁方设计，给所述的4只雄性食蟹猴和4只雌性食蟹猴施用媒介物(芝麻油)和10、
30和100 mg/kg剂量水平的RTA 408，其中每周施用一只动物/性别/处理剂量，之后是施用之间的14天清除期，直到每只动物接受所有处理为止。通过经口管饲法以5 mL/kg的剂量体积给所有动物施用媒介物和RTA 408。
[0274] 给动物装配遥测发射机用于测量体温、血压、心率和进行心电图(ECG)评价。从给药前至少2小时直到给药后至少24小时，连续地监测体温、收缩压、舒张压和平均动脉血压、心率和ECG参数(QRS持续时间以及RR间期、PR间期和QT间期)。在指定的时间点从心血管监测数据打印ECG迹线，并且由委员会认证的兽医学心脏病专家进行定性评价。在研究的第一次施用之前，连续地监测未处理的动物的心血管终点至少24小时，并且将这些数据用于计算在整个研究期间的经校正的QT间期。
[0275] 至少每天两次对所有动物的发病率、死亡率、损伤以及食物和水的利用度进行观察。在给药前、给药后约4小时和完成心血管监测阶段后进行临床观察。在每次处理施用前一天测量并记录体重。
[0276] 10、30和100 mg/kg剂量水平的RTA 408没有产生死亡、不利的临床征象，或没有导致体重(图32)、体温、血压、或者定性或定量(PR间期、RR间期、QRS间期、QT间期) ECG参数的有意义的变化。在100 mg/kg剂量组中，观察到经校正的QT间期的小幅(平均1.6％)但统计上显著的增加；但是，各动物数据并未显示出将指示测试物相关作用的一致QTc增加。结果，由于变化幅度小和在各动物中缺乏一致应答，QTc的这些轻微增加未被认为与RTA 408处理有关。因此，以高达100 mg/kg且包括100 mg/kg的剂量口服施用RTA
408未对食蟹猴的心血管功能产生作用。
408未对食蟹猴的心血管功能产生作用。
[0277] 4. 在大鼠中对RTA 408的神经行为评价在大鼠中评价了RTA 408的潜在急性神经行为毒性。3个各有10只雄性和10只雌性
® ®
CD[Crl:CD(SD)]大鼠的处理组接受3、10或30 mg/kg的剂量水平的RTA 408。另外一组
10只动物/性别充当对照并且接受媒介物(芝麻油)。在第1天通过经口管饲法以10 mL/kg的剂量体积对所有组施用媒介物或RTA 408一次。
® ®
CD[Crl:CD(SD)]大鼠的处理组接受3、10或30 mg/kg的剂量水平的RTA 408。另外一组
10只动物/性别充当对照并且接受媒介物(芝麻油)。在第1天通过经口管饲法以10 mL/kg的剂量体积对所有组施用媒介物或RTA 408一次。
[0278] 每天两次对所有动物的发病率、死亡率、损伤以及食物和水的利用度进行观察。在第1天给药前和在每次功能性观察组合(functional observational battery，FOB)评价后，对临床征象进行观察。在给药前(第-1天)和在给药后约4小时和24小时进行FOB评价。在第1天给药前测量并记录体重。
[0279] 3、10和30 mg/kg剂量的RTA 408没有产生死亡、不利的临床观察结果或对所测试的任何神经行为量度的作用。在30 mg/kg组中在给药后约24小时观察到体重增加的轻微减少，这可以潜在地是测试物相关的。关于在该研究中评价的基本神经行为终点，最高达30 mg/kg且包括30 mg/kg的剂量的RTA 408未在大鼠中产生任何不利作用。
[0280] 5. 在大鼠中对RTA 408的肺评价在大鼠中评价了RTA 408对肺功能的潜在作用。3个各有8只雄性和8只雌性
® ®
CD[Crl:CD(SD)]大鼠的处理组接受3、10或30 mg/kg的剂量水平的RTA 408。另外一组
8只动物/性别充当对照并且接受媒介物(芝麻油)。在第1天通过经口管饲法以10 mL/kg的剂量体积对所有组施用媒介物或RTA 408一次。
® ®
CD[Crl:CD(SD)]大鼠的处理组接受3、10或30 mg/kg的剂量水平的RTA 408。另外一组
8只动物/性别充当对照并且接受媒介物(芝麻油)。在第1天通过经口管饲法以10 mL/kg的剂量体积对所有组施用媒介物或RTA 408一次。
[0281] 每天两次对所有动物的死亡率、发病率、损伤以及食物和水的利用度进行观察。在给药前、给药后约4小时和8小时肺监测阶段结束后进行临床观察。在RTA 408施用当天测量并记录体重。将肺功能(呼吸速率、潮气量和分钟容量(minute volume))在给药前监测至少1小时以建立基线，并且在给药后监测至少8小时。
[0282] 3、10和30 mg/kg剂量的RTA 408没有产生死亡、不利的临床观察结果或对所评价的任何肺参数的作用。因此，关于在该研究中评价的基本肺终点，最高达30 mg/kg且包括30 mg/kg的剂量的RTA 408未在大鼠中产生任何不利作用。
[0283] E. 非临床概述1. 药代动力学
已在体外和体内研究了RTA 408以评估它的PK和代谢性质。已进行体外研究以确定RTA 408血浆蛋白结合和血液/血浆分配、细胞色素P450 (CYP450)抑制和诱导，并且鉴别由小鼠、大鼠、猴和人类的肝微粒体形成的代谢产物。已经主要通过监测来自毒理学研究的血浆和所选组织中的药物水平获得与重复施用RTA 408后的体内吸收和分布有关的数据。
已经使用灵敏的和选择性的基于液相色谱法-质谱法的生物分析方法(LC/MS/MS)以适当的准确度和精确度测量血浆、血液和组织中的RTA 408浓度。
已在体外和体内研究了RTA 408以评估它的PK和代谢性质。已进行体外研究以确定RTA 408血浆蛋白结合和血液/血浆分配、细胞色素P450 (CYP450)抑制和诱导，并且鉴别由小鼠、大鼠、猴和人类的肝微粒体形成的代谢产物。已经主要通过监测来自毒理学研究的血浆和所选组织中的药物水平获得与重复施用RTA 408后的体内吸收和分布有关的数据。
已经使用灵敏的和选择性的基于液相色谱法-质谱法的生物分析方法(LC/MS/MS)以适当的准确度和精确度测量血浆、血液和组织中的RTA 408浓度。
[0284] a. 吸收在单次和重复(每天)口服施用后在小鼠、大鼠和猴中研究RTA 408的吸收和全身性药物代谢动力学行为。在以10-100 mg/kg的剂量口服施用混悬液制剂后，在小鼠中在1-2小时内观察到最大浓度，并且在大鼠和猴中在1-24小时内观察到最大浓度。RTA 408的全身性暴露趋向于在大鼠中最高，在小鼠和猴中观察到较低水平。在口服施用后观察到的RTA
408的表观终末半衰期的估计值一般在6小时到26小时范围内，但在某些情况下明显延长的吸收期使得不能对确定的半衰期估计值进行计算。
408的表观终末半衰期的估计值一般在6小时到26小时范围内，但在某些情况下明显延长的吸收期使得不能对确定的半衰期估计值进行计算。
[0285] RTA 408的全身性暴露在雄性和雌性中通常是类似的。在重复的每天口服施用后向RTA 408的暴露趋向于略高(≤2倍)于单次剂量后观察到的暴露。以混悬液制剂形式施用3-100 mg/kg剂量范围内的RTA 408通常导致全身性暴露的与剂量成比例的增加。但是，更高剂量(在猴中100-800 mg/kg；在大鼠中500-2000 mg/kg)的施用并未导致暴露的类似增加，表明在高于100 mg/kg的剂量时吸收的饱和。在对猴口服施用未经优化的(松散填充的)RTA 408胶囊制剂(3 mg/kg)后，针对剂量归一化的全身性暴露趋向于略低于用混悬液制剂观察到的全身性暴露。
[0286] 使用单次和重复的局部施用在大鼠中研究了RTA 408的吸收和全身性药物代谢动力学行为。0.01-3%范围内的RTA 408的施用显示出相对于类似经口给药更低的血浆浓度。向RTA 408的全身性暴露通常以剂量依赖性的方式增加。将局部施用物配制成在芝麻油中的混悬液。
[0287] 使用兔来评价RTA 408的眼部吸收和全身性药物代谢动力学行为。将RTA 408局部地施用于眼，每天一次，持续5天。眼部施用显示出相对于口服施用RTA 408时更低的RTA 408血浆浓度(图33)。相对于口服施用RTA 408时，血浆中RTA 408的量即使在连续5天后仅显示相比于第一次给药后的浓度的小变化，在口服施用RTA 408时，血浆浓度几乎高达100倍(图33)。
[0288] b. 分布使用超速离心方法以10-2000 ng/mL的RTA 408浓度在小鼠、大鼠、兔、狗、小型猪、猴和人类的血浆中评价RTA 408的血浆蛋白结合。RTA 408广泛地结合血浆蛋白。在非临床物种中的血浆蛋白结合范围为93％(小鼠)到＞99％(小型猪)，在毒理学物种(大鼠和猴)中的结合为95％，而在人类中为97％。没有在所测试的任何物种中的浓度依赖性的蛋白质结合的证据。来自血液到血浆的分配实验的结果指示，对于所测试的所有物种和所有浓度而言，RTA 408趋向于以线性方式主要分布于血液的血浆部分中，血液:血浆＜1.0。
[0289] 已在对小鼠、大鼠和猴口服施用后研究了RTA 408在组织中的分布。在14天非GLP毒性研究中，在施用所述研究的最终剂量后的单个时间点(对于大鼠和小鼠为4小时；对于猴为24小时)收集所选组织(肝、肺和脑)，并且使用LC/MS/MS分析RTA 408含量。
RTA 408易于分布到肺、肝和脑中。在4小时在小鼠和大鼠的肺中的RTA 408浓度类似于或略高(＜2倍)于血浆中的浓度，而在24小时在猴的肺中的RTA 408浓度是血浆浓度的6到16倍。对于脑，观察到类似的模式。相比之下，在4小时在小鼠和大鼠的肝中的RTA 408浓度是血浆浓度的5到17倍，并且在24小时在猴的肝中的RTA 408浓度是血浆浓度的2到5倍。
RTA 408易于分布到肺、肝和脑中。在4小时在小鼠和大鼠的肺中的RTA 408浓度类似于或略高(＜2倍)于血浆中的浓度，而在24小时在猴的肺中的RTA 408浓度是血浆浓度的6到16倍。对于脑，观察到类似的模式。相比之下，在4小时在小鼠和大鼠的肝中的RTA 408浓度是血浆浓度的5到17倍，并且在24小时在猴的肝中的RTA 408浓度是血浆浓度的2到5倍。
[0290] 通过监测为14天毒性研究的药物暴露收集的相同组织中的Nrf2靶基因的诱导，在小鼠、大鼠和猴中评估RTA 408在组织中的药效动力学作用。RTA 408对Nrf2靶基因的诱导导致抗氧化应答的增加，如通过被检查的组织中NQO1、谷胱甘肽S-转移酶(Gst)和谷胱甘肽还原酶(Gsr)酶活性的剂量依赖性增加所表明的。此外，在啮齿类动物中，RTA 408肝含量与NQO1(Nrf2的原型靶基因)的酶活性水平相关。在猴中，NQO1和硫氧还蛋白1 (SRXN1)在外周血单核细胞(PBMC)中的mRNA表达水平均与RTA 408的血浆暴露相关(图34a和b)。总之，RTA 408在啮齿类动物和猴中诱导了Nrf2的生物标记物，并且这样的诱导通常与组织和血浆向RTA 408的暴露较好地相关。
[0291] 当经由眼部局部施用对兔施用RTA 408时，在角膜、视网膜或虹膜中发现了所述化合物的最高浓度，而玻璃体液、房水和血浆显示出显著更低的RTA 408浓度(图35)。
[0292] c. 代谢已在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)再生系统和尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT)反应混合物存在下将RTA 408与来自小鼠、大鼠、猴和人类的肝微粒体一起在体外温育60分钟后研究了RTA 408的代谢。利用灵长类动物微粒体观察了RTA 408的广泛周转，其中猴微粒体与人类微粒体在60分钟温育结束时均保留＜10％的母体分子。相比之下，在啮齿类动物微粒体中的代谢程度较低，在所述温育结束时保留＞65％的母体分子。关于RTA 408的各种潜在代谢产物的可供使用的可信标准的缺乏，使得不可以对所观察到的代谢产物进行定量评价。从定性角度而言，在物种间观察到RTA 408代谢产物的类似模式，并且包括具有与RTA 408的还原和羟化以及RTA 408或它的还原/羟化代谢产物的葡萄糖醛酸化一致的质量的峰。没有观察到独特的人类代谢产物，还在一种或多种临床前物种中观察到人类微粒体温育中的所有峰。具体地，基于体外微粒体数据，所有人类代谢产物均存在于大鼠或猴（即所选的啮齿类动物和非啮齿类动物毒性物种）中。
[0293] d. 药代动力学药物相互作用使用汇集的人类肝微粒体和特异性CYP450酶的标准底物，评价RTA 408的抑制细胞色素P450 (CYP450)介导的代谢的潜力。RTA 408直接抑制CYP2C8和CYP3A4/5，每种酶的Ki值均为约0.5 μM。对于测试的其它酶(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6)，没有观察到有意义的抑制，在最高的测试浓度(3 μM)的抑制＜50％。另外，几乎没有或没有测试的任何酶的代谢依赖性抑制的证据。基于这些数据以及可在口服施用后在胃肠(GI)道中局部实现的潜在高浓度，可以需要进行研究CYP3A4/5介导的药物-药物相互作用的潜力的未来研究。
[0294] 使用培养的人类肝细胞来评价RTA 408的诱导CYP450酶表达的潜力。在原型诱导物造成CYP活性的预期增加的条件下，RTA 408(最高3 μM)不是培养的人类肝细胞中的CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4酶活性的诱导物。
[0295] F. RTA 408对急性辐射性皮炎的作用已经检查了RTA 408作为用于急性辐射性皮炎的局部或口服预防剂的作用。使用雄性BALB/c小鼠，在第0天施用30Gy剂量的辐射(表3)。在第-5天到第-1天和第1-30天对大鼠施用芝麻油媒介物或RTA 408。在芝麻油中以3、10和30 mg/kg口服施用RTA 408，以及在芝麻油中以0.01、0.1和1%的组成百分比局部施用RTA 408。从第4天到第30天每隔一天对皮炎进行盲法评价。在第12天，观察到皮炎的典型峰值，并且在施用所述剂量后4小时将4只小鼠处死。在第30天给药后4小时将剩余小鼠处死。在第12天和第30天收集血浆以及经辐照的皮肤样品用于mRNA和组织学检查。
[0296] 表3：急性辐射性皮炎模型的研究设计组 动物的数目 辐射(第0天)处理 处理计划
1 9雄性 --- 未处理 ---
2 10雄性 30 Gy 未处理 ---
3 14雄性 30 Gy 媒介物对照(芝麻油) 第-5天到第-1天和第1-30天
4 14雄性 30 Gy RTA 408 - 0.01%或3 mg/kg 第-5天到第-1天和第1-30天
5 14雄性 30 Gy RTA 408 - 0.1%或10 mg/kg 第-5天到第-1天和第1-30天
6 14雄性 30 Gy RTA 408 - 1%或30 mg/kg 第-5天到第-1天和第1-30天
1 9雄性 --- 未处理 ---
2 10雄性 30 Gy 未处理 ---
3 14雄性 30 Gy 媒介物对照(芝麻油) 第-5天到第-1天和第1-30天
4 14雄性 30 Gy RTA 408 - 0.01%或3 mg/kg 第-5天到第-1天和第1-30天
5 14雄性 30 Gy RTA 408 - 0.1%或10 mg/kg 第-5天到第-1天和第1-30天
6 14雄性 30 Gy RTA 408 - 1%或30 mg/kg 第-5天到第-1天和第1-30天
[0297] 在其中用RTA 408处理小鼠的测试组中，当以经口或局部施用方式施用RTA 408时，发生的皮炎的严重程度似乎稍微降低(图36-39)。此外，绘制出测试组随时间而变化的平均皮炎临床评分的曲线显示了在以经口或局部形式施用RTA 408相对于未处理的测试组的一些变化(图40-42)，尤其是在通过口服施用来施用RTA 408的情况下。此外，如在下面表4和表5中所见，利用RTA 408通过口服施用处理的小鼠中罹患临床评分高于3的皮炎的小鼠的百分比显著更低，而施用RTA 408的局部施用的测试组中罹患临床评分高于2的皮炎的小鼠的百分比略低。
[0298] 表4 - 每个测试组中在它们的临床皮炎检查中评分高于2且施用含有RTA 408的局部处理的小鼠的百分比第 12第14第16第 18第 20第 22第24第26第28第30%动物-天%动物-天
天 天 天 天 天 天 天 天 天 天 数>=2 数>=3
1 无辐射，未处理 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
2 经辐射，未处理 0.0 50.0 83.3 83.3 83.3 100.0 66.7 50.0 50.0 50.0 35.6 0.0
3 经辐射，芝麻油 21.4 45.0 60.0 50.0 40.0 40.0 0.0 0.0 0.0 0.0 16.6 0.0
4 经辐射，RTA 408- 0.01% 0.0 0.0 20.0 50.0 10.0 40.0 40.0 40.0 20.0 10.0 14.4 0.0
5 经辐射，RTA 408-0.1% 7.1 10.0 20.0 80.0 60.0 40.0 30.0 10.0 0.0 0.0 16.3 0.0
6 经辐射，RTA 408-1.0% 10.7 20.0 10.0 70.0 30.0 10.0 0.0 0.0 0.0 0.0 9.7 0.0[0299] 表5 - 每个测试组中在它们的临床皮炎检查中评分高于3且施用含有RTA 408的口服处理的小鼠的百分比
第 16第18天第 20第 22第 24第26天第28天%动物-天%动物-天数
天 天 天 天 数>=2 >=3
1 无辐射，未处理 0 0 0 0 0 0 0 0.0 0.0
2 经辐射，未处理 20 40 20 20 20 20 20 39.0 8.8
3 经辐射，芝麻油 35 50 40 30 20 0 0 45.6 10.9
4 经辐射，RTA 408-3 mg/kg 10 10 0 0 0 0 0 32.5 1.3
5 经辐射，RTA 408-10 mg/kg 10 25 30 0 0 0 0 33.8 4.1
6 经辐射，RTA 408-30 mg/kg 10 20 10 0 0 0 0 28.8 2.5
天 天 天 天 天 天 天 天 天 天 数>=2 数>=3
1 无辐射，未处理 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
2 经辐射，未处理 0.0 50.0 83.3 83.3 83.3 100.0 66.7 50.0 50.0 50.0 35.6 0.0
3 经辐射，芝麻油 21.4 45.0 60.0 50.0 40.0 40.0 0.0 0.0 0.0 0.0 16.6 0.0
4 经辐射，RTA 408- 0.01% 0.0 0.0 20.0 50.0 10.0 40.0 40.0 40.0 20.0 10.0 14.4 0.0
5 经辐射，RTA 408-0.1% 7.1 10.0 20.0 80.0 60.0 40.0 30.0 10.0 0.0 0.0 16.3 0.0
6 经辐射，RTA 408-1.0% 10.7 20.0 10.0 70.0 30.0 10.0 0.0 0.0 0.0 0.0 9.7 0.0[0299] 表5 - 每个测试组中在它们的临床皮炎检查中评分高于3且施用含有RTA 408的口服处理的小鼠的百分比
第 16第18天第 20第 22第 24第26天第28天%动物-天%动物-天数
天 天 天 天 数>=2 >=3
1 无辐射，未处理 0 0 0 0 0 0 0 0.0 0.0
2 经辐射，未处理 20 40 20 20 20 20 20 39.0 8.8
3 经辐射，芝麻油 35 50 40 30 20 0 0 45.6 10.9
4 经辐射，RTA 408-3 mg/kg 10 10 0 0 0 0 0 32.5 1.3
5 经辐射，RTA 408-10 mg/kg 10 25 30 0 0 0 0 33.8 4.1
6 经辐射，RTA 408-30 mg/kg 10 20 10 0 0 0 0 28.8 2.5
[0300] G.RTA 408对分次辐射性皮炎的作用通过局部施用利用RTA 408，测量RTA 408对改善分次辐射性皮炎的作用的影响。使用Balb/c小鼠，以0.01-1%范围内的三种剂量从第-5天到第30天每天对小鼠施用呈局部制剂形式的RTA 408。在第0-2天和第5-7天对小鼠进行辐照，每天6次10-Gy剂量。从第4天开始直到研究结束，每两天对小鼠的临床皮炎评分进行盲法评价一次。在图43中，所述图显示了绘制为时间函数的每组的平均临床评分的变化。所述图显示了用0.1-1%的RTA
408的局部制剂处理的小鼠的评分的统计上显著的改善。研究和处理参数可见于表6中。
408的局部制剂处理的小鼠的评分的统计上显著的改善。研究和处理参数可见于表6中。
[0301] 表6：分次辐射诱导的皮炎的研究条件天1次 天1次 天1次 天1次
每 每 每 每
0天 0天 0天 0天
5至3 5至3 5至3 5至3
处理计划 --- --- 第- 第- 第- 第-
)
芝麻油
(
处理 未处理 未处理 媒介物对照 RTA 408 - 0.01% RTA 408 - 0.1% RTA 408 - 1%)
天
5-7
0-2、
第
(
辐射 --- 6x 10 Gy 6x 10 Gy 6x 10 Gy 6x 10 Gy 6x 10 Gy
雄性 雄性 雄性 雄性 雄性 雄性
动物的数目 9 14 18 18 18 18
组 1 2 3 4 5 6
每 每 每 每
0天 0天 0天 0天
5至3 5至3 5至3 5至3
处理计划 --- --- 第- 第- 第- 第-
)
芝麻油
(
处理 未处理 未处理 媒介物对照 RTA 408 - 0.01% RTA 408 - 0.1% RTA 408 - 1%)
天
5-7
0-2、
第
(
辐射 --- 6x 10 Gy 6x 10 Gy 6x 10 Gy 6x 10 Gy 6x 10 Gy
雄性 雄性 雄性 雄性 雄性 雄性
动物的数目 9 14 18 18 18 18
组 1 2 3 4 5 6
[0302] 通过分析图43中所示的平均临床评分，进行曲线下面积(AUC)分析，获得所述皮炎相对于皮炎持续时长的严重程度。该AUC分析允许在不同组的小鼠之间和RTA 408的不同百分比组合物的作用进行直接对比(图44和表7)。局部RTA 408制剂的施用将2级和3级病灶从小鼠仅暴露于媒介物时的60％和33％分别减少到用1％浓度的RTA 408时的
21％和6％。其它RTA组合物显示出一定活性，但不象由1％制剂所显示的那样显著。
21％和6％。其它RTA组合物显示出一定活性，但不象由1％制剂所显示的那样显著。
[0303] 表7- 每个处理组的皮炎评分的百分比组 %天数≥2 %天数≥3
无辐射，无TX 0% 0%
辐射，无TX 66% 31%
辐射，芝麻油 60% 33%
辐射，RTA 408 (0.01%) 54% 29%
辐射，RTA 408 (0.1%) 40% 13%
辐射，RTA 408 (1%) 21% 6%
无辐射，无TX 0% 0%
辐射，无TX 66% 31%
辐射，芝麻油 60% 33%
辐射，RTA 408 (0.01%) 54% 29%
辐射，RTA 408 (0.1%) 40% 13%
辐射，RTA 408 (1%) 21% 6%
[0304] H. RTA 408对眼部炎症模型的作用使用新西兰白化品系的兔进行RTA 408对眼部炎症的作用的研究。将兔分成5组(每组12只兔)，对它们施用三种不同浓度(0.01、0.1和1%)的RTA 408、0.1％的Voltarene©洗眼剂（collyre）和媒介物(芝麻油)。在穿刺术诱导前60分钟内对每只兔施用三次滴注，并且在穿刺术诱导后30分钟内施用两次滴注。每次滴注为50 μL，并且在两只眼中施用。在穿刺术诱导后30分钟时收集每个时间点6只动物的房水，并且在穿刺术诱导后2小时再次收集。通过房水中的蛋白质浓度来确定炎症的量。如在图45中所示，仅在制剂中有0.01％RTA 408时，RTA 408显示出与最高浓度的其它参照化合物(MaxiDex或mapracorat)中的任一种的房水蛋白质类似的房水蛋白质减少。增加RTA 408浓度的作用似乎可以忽略，因为所有浓度的RTA 408在降低房水蛋白浓度方面似乎都显示出在误差范围内相对类似的作用。
[0305] I. RTA 408的多晶型物RTA 408多晶型形式A
实施例1:将17 g RTA 408溶解在68 g丙酮中。将620 g去离子水加入500 mL带夹
套的反应器中并冷却至2℃。当水低于7℃时，将RTA 408溶液经由加料漏斗加入反应器中。
形成固体的浆。在氮气清扫下在反应器中搅拌该浆。将固体使用真空过滤进行分离，并在真空下在室温干燥，以得到形式A。
实施例1:将17 g RTA 408溶解在68 g丙酮中。将620 g去离子水加入500 mL带夹
套的反应器中并冷却至2℃。当水低于7℃时，将RTA 408溶液经由加料漏斗加入反应器中。
形成固体的浆。在氮气清扫下在反应器中搅拌该浆。将固体使用真空过滤进行分离，并在真空下在室温干燥，以得到形式A。
[0306] 实施例2:将300 mg RTA 408溶解在1 mL乙酸乙酯中。向该澄清溶液中加入2 mL庚烷。在30分钟内发生结晶。将该浆搅拌过夜，将固体通过真空过滤进行分离，并在环境温度干燥1小时。然后将固体在真空干燥箱中在50℃干燥过夜以得到形式A。
[0307] 粉末X-射线衍射(PXRD)图样和具有相对强度的峰值表分别显示在图53和表8中。示差扫描量热法(DSC)以及热比重测定分析与质谱法联用(TGA-MS)分别显示在图54和55中。
[0308] 形式A的DSC指示基本上无溶剂的形式，具有181.98℃的熔点和42.01 J/g的熔化焓。形式A的TGA-MS显示约0.5重量%的损失，具有25-200℃之间（主要在160℃以上）的H2O迹线，从而指示RTA 408多晶型形式A可以是轻微吸湿的。
[0309] 表8: RTA 408形式A的峰值表峰位置(°2θ) 相对强度
10.601 11.0
11.638 7.1
12.121 4.6
13.021 10.9
13.435 100.0
15.418 12.7
15.760 5.9
17.830 19.7
18.753 38.3
19.671 7.5
10.601 11.0
11.638 7.1
12.121 4.6
13.021 10.9
13.435 100.0
15.418 12.7
15.760 5.9
17.830 19.7
18.753 38.3
19.671 7.5
[0310] RTA 408多晶型形式B实施例3: 将1.0 g RTA 408溶解在1.5 mL丙酮中。在闪烁小瓶中，将10 mL去离子水加热至50℃，并将RTA 408溶液逐滴加入小瓶中。搅拌2小时后，形成固体的浆。然后将浆冷却至室温。将得到的固体通过过滤进行分离，并在真空干燥箱中在50℃干燥过夜，以得到形式B。
[0311] 实施例4:在回流下将2.9 g RTA 408溶解在20 mL异丙醇中。在回流下将20 mL庚烷加入溶液中。将溶液冷却至室温并混合1小时。形成固体的浆。将固体通过真空过滤进行分离，并在真空下在环境温度干燥，以得到形式B。
[0312] 粉末X-射线衍射(PXRD)图样和具有相对强度的峰值表分别显示在图56和表9中。示差扫描量热法(DSC)以及热比重测定分析与质谱法联用(TGA-MS)分别显示在图57和58中。
[0313] 形式B的DSC指示基本上无溶剂的形式，具有250.10℃的熔点和42.01 J/g的熔化焓。形式B的TGA-MS显示约0.2重量%的轻微损失，具有25-200℃之间的H2O迹线，从而指示RTA 408多晶型形式B可以是非常轻微吸湿的。
[0314] 表9: RTA 408形式B的峰值表峰位置(°2θ) 相对强度
7.552 4.2
10.339 100.0
11.159 48.4
12.107 80.7
14.729 35.2
15.329 11.4
15.857 8.4
16.824 11.3
17.994 10.9
18.344 4.1
19.444 10.4
19.764 10.2
20.801 5.7
22.414 10.1
7.552 4.2
10.339 100.0
11.159 48.4
12.107 80.7
14.729 35.2
15.329 11.4
15.857 8.4
16.824 11.3
17.994 10.9
18.344 4.1
19.444 10.4
19.764 10.2
20.801 5.7
22.414 10.1
[0315] J. 仪器- 通常测量条件粉末X-射线衍射学(PXRD)
使用配有弯曲的位置灵敏探测器和平行光束光学部件的G3000衍射仪(Inel Corp., Artenay, 法国)，收集PXRD数据。在40 kV和30 mA用铜阳极管(1.5 kW细焦)运行衍射仪。入射束锗单色仪（monochromometer）提供单色辐射。以1度间隔使用减弱的直接射线校准衍射仪。使用硅粉线位置参比标准(NIST 640c)检查校准。使用Symphonix软件(Inel Corp., Artenay, 法国)用计算机控制仪器，并使用Jade软件(9.0.4版, Materials Data, Inc., Livermore, CA)分析数据。将样品加载到铝样品支架上并用载玻片弄平。
使用配有弯曲的位置灵敏探测器和平行光束光学部件的G3000衍射仪(Inel Corp., Artenay, 法国)，收集PXRD数据。在40 kV和30 mA用铜阳极管(1.5 kW细焦)运行衍射仪。入射束锗单色仪（monochromometer）提供单色辐射。以1度间隔使用减弱的直接射线校准衍射仪。使用硅粉线位置参比标准(NIST 640c)检查校准。使用Symphonix软件(Inel Corp., Artenay, 法国)用计算机控制仪器，并使用Jade软件(9.0.4版, Materials Data, Inc., Livermore, CA)分析数据。将样品加载到铝样品支架上并用载玻片弄平。
[0316] 热比重测定分析/质谱法用TA仪器运行TGA，在配有数据分析仪(Universal Analysis 2000, 4.5A版, TA
Instruments, New Castle, DE)的热天平(Q-5000, TA Instruments, New Castle, DE)上收集数据。在实验过程中，在60 mL/分钟用氮气清扫炉子，而在40 mL/分钟清扫天平腔室。使用铝和镍的居里点，校准TGA炉子的温度。样品大小范围是2-20 mg，且使用10℃/分钟的加热速率。
Instruments, New Castle, DE)的热天平(Q-5000, TA Instruments, New Castle, DE)上收集数据。在实验过程中，在60 mL/分钟用氮气清扫炉子，而在40 mL/分钟清扫天平腔室。使用铝和镍的居里点，校准TGA炉子的温度。样品大小范围是2-20 mg，且使用10℃/分钟的加热速率。
[0317] 对于TGA-MS，热重量分析部分与上面相同。用PFEIFFER GSD 301 T3 ThermoStar (PFEIFFER Vacuum, Asslar, 德国)分析逸出的气体的质量。运行仪器，并用Software Quadstar 32-位(V7.01, Inficon, LI-9496 Balzers, Liechtenstein)评价数据。
[0318] 示差扫描量热法（Differential Scanning Calorimetery）使用配有Universal Analysis 2000软件(4.5A版, TA Instruments, New Castle, DE)的DSC (Q-2000, TA Instruments, New Castle, DE)确定DSC热迹线。用联苯、铟和锡标准品校准温度轴。用铟校准电池常数。除非另有说明，否则将样品(2-5 mg)包封在通气的铝盘中，并在研究过程中在50 mL/分钟的氮气流下以10℃/分钟的速度加热。
[0319] 缩写方法：
AUC 曲线下面积分析
DSC 示差扫描量热法
1
H-NMR 质子核磁共振光谱法
HPLC-MS 高效液相色谱法与质谱法联用
LC/MS/MS 液相色谱法-串联质谱法
PXRD 粉末X-射线衍射
TGA-MS 热比重测定分析与质谱法联用
基因、蛋白和生物参数：
AIM 抗氧化炎症调节剂
ARE 抗氧化应答元件
ALP 碱性磷酸酶
ALT 丙氨酸转氨酶
ARE 抗氧化应答元件
AST 天冬氨酸转氨酶
AUC 曲线下面积
BAL 支气管肺泡灌洗
BALF 支气管肺泡灌洗液
COPD 慢性阻塞性肺疾病
COX-2 环加氧酶-2
Cr 肌酸
CYP450 细胞色素P450
Gclc 谷氨酸-半胱氨酸连接酶, 催化亚基
Gclm 谷氨酸-半胱氨酸连接酶, 修饰亚基
Glu 葡萄糖
GOT 谷氨酸-草酰乙酸转氨酶
GPT1 谷氨酸-丙酮酸转氨酶
GSH 谷胱甘肽
GSR 谷胱甘肽还原酶
GST 谷胱甘肽S-转移酶
Gy 戈瑞(Gray)
H6PD 己糖-6-磷酸脱氢酶
hERG 人类ether a-go-go相关基因
HMOX1 血红素加氧酶(脱环) 1
HO-1 血红素加氧酶
IFNγ 干扰素-γ
IL 白介素
iNOS 诱导型一氧化氮合酶
IκBα B细胞κ轻链多肽基因增强子的核因子抑制剂, α
KC 小鼠IL-8相关蛋白
Keap1 Kelch-样ECH相关蛋白-1
LPS 脂多糖
ME1 苹果酸酶1
MPCE 微核多染性红细胞
Mrps 多药抗药性相关蛋白
NADPH 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NF-κB 活化的B细胞的κ轻链增强子的核因子
NO 一氧化氮
NQO1 NAD(P)H醌氧化还原酶1
Nrf2 核因子(红细胞衍生的)-样2
p- IκBα 磷酸化的IκBα
PBMC 外周血单核细胞
PCE 多染性红细胞
PGD 磷酸葡萄糖酸脱氢酶
PMN 多形核
RANTES 受调节的和正常的T细胞表达和分泌因子
SOD1 超氧化物歧化酶1
SRXN1 硫氧还蛋白-1
TG 总甘油酯
TKT 转酮醇酶
TNFα 肿瘤坏死因子α
TXNRD1 硫氧还蛋白还原酶1
杂项：
min 分钟
m.p. 熔点
Ph 苯基
T 温度
m.p. 重量%。
AUC 曲线下面积分析
DSC 示差扫描量热法
1
H-NMR 质子核磁共振光谱法
HPLC-MS 高效液相色谱法与质谱法联用
LC/MS/MS 液相色谱法-串联质谱法
PXRD 粉末X-射线衍射
TGA-MS 热比重测定分析与质谱法联用
基因、蛋白和生物参数：
AIM 抗氧化炎症调节剂
ARE 抗氧化应答元件
ALP 碱性磷酸酶
ALT 丙氨酸转氨酶
ARE 抗氧化应答元件
AST 天冬氨酸转氨酶
AUC 曲线下面积
BAL 支气管肺泡灌洗
BALF 支气管肺泡灌洗液
COPD 慢性阻塞性肺疾病
COX-2 环加氧酶-2
Cr 肌酸
CYP450 细胞色素P450
Gclc 谷氨酸-半胱氨酸连接酶, 催化亚基
Gclm 谷氨酸-半胱氨酸连接酶, 修饰亚基
Glu 葡萄糖
GOT 谷氨酸-草酰乙酸转氨酶
GPT1 谷氨酸-丙酮酸转氨酶
GSH 谷胱甘肽
GSR 谷胱甘肽还原酶
GST 谷胱甘肽S-转移酶
Gy 戈瑞(Gray)
H6PD 己糖-6-磷酸脱氢酶
hERG 人类ether a-go-go相关基因
HMOX1 血红素加氧酶(脱环) 1
HO-1 血红素加氧酶
IFNγ 干扰素-γ
IL 白介素
iNOS 诱导型一氧化氮合酶
IκBα B细胞κ轻链多肽基因增强子的核因子抑制剂, α
KC 小鼠IL-8相关蛋白
Keap1 Kelch-样ECH相关蛋白-1
LPS 脂多糖
ME1 苹果酸酶1
MPCE 微核多染性红细胞
Mrps 多药抗药性相关蛋白
NADPH 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NF-κB 活化的B细胞的κ轻链增强子的核因子
NO 一氧化氮
NQO1 NAD(P)H醌氧化还原酶1
Nrf2 核因子(红细胞衍生的)-样2
p- IκBα 磷酸化的IκBα
PBMC 外周血单核细胞
PCE 多染性红细胞
PGD 磷酸葡萄糖酸脱氢酶
PMN 多形核
RANTES 受调节的和正常的T细胞表达和分泌因子
SOD1 超氧化物歧化酶1
SRXN1 硫氧还蛋白-1
TG 总甘油酯
TKT 转酮醇酶
TNFα 肿瘤坏死因子α
TXNRD1 硫氧还蛋白还原酶1
杂项：
min 分钟
m.p. 熔点
Ph 苯基
T 温度
m.p. 重量%。
[0320] K. 其它表表10. 图46的参数
[0321] 表11. 63415: 主要体内ADMET–关键主要ADMET测定和终点
[0322] 表12. 图49的参数
[0323] 表13. 63415对于体内微核研究的遗传毒性而言是阴性的
[0324] 表14. 图32的参数
[0325] 表15. 63415和63355的体外活性63415 63355
NO IC50 (nM), RAW264.7 4.0±1 0.63±0.06
WST-1 IC50 (nM), RAW264.7 125 150
NQO1-ARE (在HuH7中在62.5 nM的倍数) 5.3±1.0 6.5±0.9
NO IC50 (nM), RAW264.7 4.0±1 0.63±0.06
WST-1 IC50 (nM), RAW264.7 125 150
NQO1-ARE (在HuH7中在62.5 nM的倍数) 5.3±1.0 6.5±0.9
[0326] 表16. 图47的参数化合物 血浆 全血 脑 肝 肺 肾
RTA 405 (nM)130 1165 93 1143 1631 2357
63415 (nM) 51 679 1081 985 533 1604
RTA 405 (nM)130 1165 93 1143 1631 2357
63415 (nM) 51 679 1081 985 533 1604
[0327] 表17. 图48的参数化合物 肝 肺 肾
RTA 405 1.93 1.48 8.25
63415 10.9 1.75 10.9
RTA 405 1.93 1.48 8.25
63415 10.9 1.75 10.9
[0328] 考虑到本公开内容，无需过多实验即可制备和实施本文所公开和要求保护的所有化合物、多晶型物、制剂和方法。尽管已经以优选实施方案的方式描述了本发明的化合物、多晶型物、制剂和方法，但是本领域技术人员显而易见，可以对本文所述的化合物、多晶型物、制剂和方法以及方法的步骤或步骤的次序做出改变，而不脱离本发明的概念、精神和范围。更具体地，显而易见，可以用在化学上和生理学上均相关的某些药剂替代本文所述的药剂，并实现相同或类似的结果。本领域技术人员显而易见的所有这样的类似的替代和修改均被认为落入由所附权利要求书限定的本发明的精神、范围和概念内。
[0329] 参考文献以下参考文献就它们提供补充本文所述细节的示例性程序性细节或其它细节而言明确地通过引用并入本文。
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