酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
阅读：74发布：2021-08-12
专利汇可以提供酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及酞嗪 酮 类衍 生物 、其制备方法及其在医药上的应用，具体的，本发明涉及一种通式(I)所示的新的酞嗪酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为 治疗 剂特别是作为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) 抑制剂 的用途。，下面是酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用专利的具体信息内容。
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝
9 9 9
基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)
9 10 11 10 11 10 11 10 11 9
R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
E是式-(CH2)n1-Qn2-(CH2)n3-；
其中n1、n2和n3分别选自0、1、2和3，n1、n2和n3的总和是1、2或3，Q选自O、S、NH或C(O)；
1
R 选自氢原子、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
2 3 4
R、R 和R 各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、
9 9 9 9 10 11 10 11
芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或
9
杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR 的取代基所取代；
5 6
R 和R 各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳
9 9 10 11
基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)(CH2)mNR R ，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取
5 6
代，或R 和R 一起形成氧代；
7 8
R 和R 各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳
9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立
7 8
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R 和R 一起形成氧代；
9
R 选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、
10 11 10 11 10 11
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR R 、-OC(O)NR R 或-C(O)NR R 的取代基所取代；
10 11
R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷
12 12
基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
10 11
或者，R 和R 与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷
12 12
基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
12 13 14
R 、R 或R 各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟
15 15
基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
15 16 17
R 、R 或R 各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
m为0，1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括一种通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝
9 9 9
基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)
9 10 11 10 11 10 11 10 11 9
R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
1
R 选自氢原子、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
2 3 4
R、R 和R 各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、
9 9 9 9 10 11 10 11
芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或
9
杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR 的取代基所取代；
5 6
R 和R 各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳
9 9 10 11
基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)(CH2)mNR R ，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取
5 6
代，或R 和R 一起形成氧代；
7 8
R 和R 各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳
9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立
7 8
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R 和R 一起形成氧代；
9
R 选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、
10 11 10 11 10 11
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR R 、-OC(O)NR R 或-C(O)NR R 的取代基所取代；
10 11
R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷
12 12
基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
10 11
或者，R 和R 与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷
12 12
基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
12 13 14
R 、R 或R 各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟
15 15
基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
15 16 17
R 、R 或R 各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
m为0，1或2。
2
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R 选自卤素。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括一种通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝
9 9 9
基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)
9 10 11 10 11 10 11 10 11 9
R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
1
R 选自氢原子、烷基、羟基或烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
3 4
R 和R 各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳
9 9 9 9 10 11 10 11
基、杂 芳 基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或
9
杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR 的取代基所取代；
5 6
R 和R 各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳
9 9 10 11
基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)(CH2)mNR R ，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取
5 6
代，或R 和R 一起形成氧代；
7 8
R 和R 各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳
9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立
7 8
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R 和R 一起形成氧代；
9
R 选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、
10 11 10 11 10 11
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR R 、-OC(O)NR R 或-C(O)NR R 的取代基所取代；
10 11
R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷
12 12
基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
10 11
或者，R 和R 与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷
12 12
基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
12 13 14
R 、R 或R 各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟
15 15
基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
15 16 17
R 、R 或R 各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
m为0，1或2。
3
5.根据权利要求1～4任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
4 5 6 7 8
和R 各自独立地选自氢原子或卤素，R、R、R 和R 为氢原子。
6.根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括一种通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
1
R 选自氢原子；
3 4
R 和R 各自独立地选自氢原子或卤素；
10 11
R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷
12 12
基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
10 11
或者，R 和R 与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷
12 12
基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
12 13 14
R 、R 或R 各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟
15 15
基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
15 16 17
R 、R 或R 各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
m为0，1或2。
7.根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中A和B与相连接的碳原子一起形成芳基，优选为苯基。
1
8.根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R为氢原子。
9.根据权利要求1～8任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中该化合物为：
10.一种制备根据权利要求4所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
10 11
通式(IIIA)化合物任选进一步水解与式NHR R 反应，得到通式(III)化合物；
1 3 8 10 11
其中：A，B，R、R ～R、R 、R 的定义如权利要求4中所述；
18
R 选自氢原子或烷基。
11.一种通式(IIIA)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝
9 9 9
基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)
9 10 11 10 11 10 11 10 11 9
R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
1
R 选自氢原子、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
3 4
R 和R 各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳
9 9 9 9 10 11 10 11
基、杂 芳 基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或
9
杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR 的取代基所取代；
5 6
R 和R 各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳
9 9 10 11
基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)(CH2)mNR R ，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取
5 6
代，或R 和R 一起形成氧代；
7 8
R 和R 各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳
9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立
7 8
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R 和R 一起形成氧代；
9
R 选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、
10 11 10 11 10 11
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR R 、-OC(O)NR R 或-C(O)NR R 的取代基所取代；
10 11
R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷
12 12
基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
10 11
或者，R 和R 与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷
12 12
基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
12 13 14
R 、R 或R 各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟
15 15
基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
15 16 17
R 、R 或R 各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
18
R 选自氢原子或烷基；且
m为0，1或2。
12.一种制备根据权利要求11所述的通式(IIIA)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
将通式化合物a经氧化转化成通式化合物b；
将通式化合物b转化成通式化合物c；
将通式化合物c转化成通式化合物d；
将通式化合物d转化成通式化合物(IIIA)；
1 3 8 18
其中A，B，R、R ～R，R 的定义如权利要求11中所述，X为卤素。
13.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1～9任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体或赋形剂。
14.根据权利要求1～9任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，根据权利要求13所述的药物组合物在制备PARP抑制剂中的用途。
15.根据权利要求1～9任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，根据权利要求13所述的药物组合物在制备在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物中的用途。
16.根据权利要求1～9任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，根据权利要求13所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症优选为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肝癌或结肠癌。
17.根据权利要求14～16任一项所述的用途，其中所述药物进一步与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨和贝伐单抗。
酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
背景技术
[0002] 化疗药物和电离辐射治疗是治疗癌症的两种常用方法。这两种治疗方法均会诱发DNA单链和/或双链断裂进而产生细胞毒性作用，目标肿瘤细胞由于染色体损伤从而死亡。作为响应DNA损伤信号的一个重要结果是细胞周期调控位点信号被激活，其目的在于保护细胞在DNA损伤的情况下不进行有丝分裂从而避免细胞损伤。在大多数情况下，肿瘤细胞在表现出细胞周期调控位点信号缺损的同时具有很高的增殖率。因此可以推断，肿瘤细胞中存在特定的DNA修复机制，可以快速响应并修复与增殖调节相关的染色体损伤，从而使其自身幸免于一些治疗药物的细胞毒性作用并保持继续存活。
[0003] 在临床应用中，化疗药物的有效浓度或治疗辐射强度可以对抗这些DNA修复机制，保证对目标肿瘤细胞的杀伤效果。然而，肿瘤细胞通过增强其DNA损伤修复机制能够对治疗产生耐受作用，使之从致命的DNA损伤中存活下来。为了克服产生的耐受性，通常需要增加治疗药物的剂量或提高辐射强度，这一做法将对病灶附近的正常组织产生的不利影响，从而使治疗过程中伴有严重的不良反应，进而加大了治疗风险。同时，不断增加的耐受性将会降低治疗效果，因此可以推断，通过对DNA损伤信号修复机制的调节，能够以肿瘤细胞特异性的方式实现对DNA损伤药剂的细胞毒性的提高。
[0004] 以聚腺苷二 磷酸-核糖基化 活性为特征 的PARPs(Poly(ADP-ribose)polymerases)，构成了18种细胞核酶和细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括DNA修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关(参见D`Amours et al.Biochem.J，
1999，342，249)。
1999，342，249)。
[0005] PARP-1活性约占总的细胞PARP活性的80％，它和与其最相近的PARP-2共同成为PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP-1可以快速检测并直接结合至DNA损伤位点，之后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP-1缺乏时，PARP-2可以替代PARP-1实现DNA损伤的修复。
[0006] 研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。此外，对于DNA修复相关基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的肿瘤(如乳腺肿瘤和卵巢癌)，表现出对PARP-1抑制剂的极端敏感，这表明PARP抑制剂作为单剂在治疗这种被称为三阴性乳腺癌方面的潜在用途(参见Plummer，E.R.Curr.Opin.Pharmacol.2006，6，364；Ratnam，et al；Clin.Cancer Res.2007，13，1383)。同时，由于DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此PARP-1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。
[0007] 早期开发设计的PARP抑制剂都是以作为PARP催化底物的NAD+的烟酰胺作为模+ +板，开发其类似物。这些抑制剂作为NAD 的竞争性抑制剂，与NAD 竞争PARP的催化位点，进而阻止聚(ADP-核糖)链的合成。没有聚(ADP-核糖基化)修饰下的PARP无法从DNA损伤位点解离下来，将导致其他参与修复的蛋白质进入损伤位点，进而不能执行修复过程。因此，在细胞毒性药物或辐射的作用下，PARP抑制剂的存在使DNA受损的肿瘤细胞最终死亡。
[0008] 此外，作为PARP催化底物而被消耗的NAD+，是细胞合成ATP合成过程中必不可少+的因子。在高PARP活性水平下，细胞内的NAD 水平会显著下降，进而影响胞内的ATP水平。由于胞内的ATP含量不足，细胞无法实现ATP依赖的程序化死亡过程，只能转向坏死这一特殊凋亡过程。在坏死的过程中，大量的炎症因子会被释放出来，从而对其他器官和组织产生毒性作用(Horvath EM et al.DrugNews Perspect，2007，20，171-181)。因此，PARP抑制剂也可用于治疗与这一机制有关的多种疾病，包括神经退行性疾病(如老年痴呆症，亨廷顿舞蹈病，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病，如心肌梗死和急性肾衰竭，循环系统疾病，如感染性休克，及炎症性疾病，如慢性风湿病等(参见Tentori L，et al.Pharmacol Res，2002，45，73-85；Horvath EM et al.Drug News Perspect，2007，20，
171.；Faro R，et al.Ann Thorac Surg，2002，73，575.；Kumaran D，et al.Brain Res，2008，
192，178.)。
171.；Faro R，et al.Ann Thorac Surg，2002，73，575.；Kumaran D，et al.Brain Res，2008，
192，178.)。
[0010] 尽管目前已公开了一系列的治疗肿瘤的PARP抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效、药代结果的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
[0011] 本发明的目的在于提供一种通式(I)所示酞嗪酮类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
[0012]
[0013] 其中：
[0014] A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、9 9 9
硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)
9 10 11 10 11 10 11 10 11 9
R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)
9 10 11 10 11 10 11 10 11 9
R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
[0015] E是式-(CH2)n1-Qn2-(CH2)n3-；
[0016] 其中n1、n2和n3分别选自0、1、2和3，n1、n2和n3的总和是1、2或3，Q选自O、S、NH或C(O)；
[0017] R1选自氢原子、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0018] R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环9 9 9 9 10 11 10 11
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或
9
杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR 的取代基所取代；
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或
9
杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR 的取代基所取代；
[0019] R5和R6各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳9 9 10 11
基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)(CH2)mNR R ，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取
5 6
代，或R 和R 一起形成氧代；
基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)(CH2)mNR R ，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取
5 6
代，或R 和R 一起形成氧代；
[0020] R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立
7 8
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R 和R 一起形成氧代；
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立
7 8
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R 和R 一起形成氧代；
[0021] R9选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧10 11 10 11 10 11
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR R 、-OC(O)NR R 或-C(O)NR R 的取代基所取代；
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR R 、-OC(O)NR R 或-C(O)NR R 的取代基所取代；
[0022] R10或R11各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、12 12
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
[0023] 或者，R10和R11与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代12 12
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
[0024] R12、R13或R14各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自15 15
羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
[0025] R15、R16或R17各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
[0026] m为0，1或2。
[0027] 本发明的优选方案，一种通式(I)化合物或其可药用的盐，其中包括一种通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
[0028]
[0029] 其中：
[0030] A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、9 9 9
硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)
9 10 11 10 11 10 11 10 11 9
R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(0)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
1
硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)
9 10 11 10 11 10 11 10 11 9
R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(0)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
1
[0031] R 选自氢原子、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；2 3 4
[0032] R、R 和R 各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环9 9 9 9 10 11 10 11
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或
9
杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR 的取代基所取代；
5 6
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或
9
杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR 的取代基所取代；
5 6
[0033] R 和R 各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳9 9 10 11
基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)(CH2)mNR R ，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取
5 6
代，或R 和R 一起形成氧代；
7 8
基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)(CH2)mNR R ，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取
5 6
代，或R 和R 一起形成氧代；
7 8
[0034] R 和R 各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立
7 8
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R 和R 一起形成氧代；
9
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立
7 8
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R 和R 一起形成氧代；
9
[0035] R 选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧10 11 10 11 10 11
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR R 、-OC(O)NR R 或-C(O)NR R 的取代基所取代；
10 11
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR R 、-OC(O)NR R 或-C(O)NR R 的取代基所取代；
10 11
[0036] R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、12 12
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
[0037] 或者，R10和R11与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代12 12
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
[0038] R12、R13或R14各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自15 15
羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
[0039] R15、R16或R17各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
[0040] m为0，1或2。
[0041] 本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的化2
合物或其可药用的盐，其中R 选自卤素。
合物或其可药用的盐，其中R 选自卤素。
[0042] 本发明的优选方案，一种通式(I)化合物或其可药用的盐，其中包括一种通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
[0043]
[0044] 其中：
[0045] A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、9 9 9
硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)
9 10 11 10 11 10 11 10 11 9
R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)
9 10 11 10 11 10 11 10 11 9
R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
[0046] R1选自氢原子、烷基、羟基或烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0047] R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、9 9 9 9 10 11 10 11
芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或
9
杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR 的取代基所取代；
芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或
9
杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR 的取代基所取代；
[0048] R5和R6各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳9 9 10 11
基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)(CH2)mNR R ，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取
5 6
代，或R 和R 一起形成氧代；
基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)(CH2)mNR R ，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取
5 6
代，或R 和R 一起形成氧代；
[0049] R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立
7 8
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R 和R 一起形成氧代；
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立
7 8
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R 和R 一起形成氧代；
[0050] R9选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧10 11 10 11 10 11
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR R 、-OC(O)NR R 或-C(O)NR R 的取代基所取代；
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR R 、-OC(O)NR R 或-C(O)NR R 的取代基所取代；
[0051] R10或R11各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、12 12
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
[0052] 或者，R10和R11与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代12 12
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
[0053] R12、R13或R14各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自15 15
羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
[0054] R15、R16或R17各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
[0055] m为0，1或2；
[0056] 本发明的优选方案，一种通式(I)化合物或其可药用的盐，其中R3和R4各自独立5 6 7 8
地选自氢原子或卤素，R、R、R 和R 各自独立地选自氢原子或卤素。
地选自氢原子或卤素，R、R、R 和R 各自独立地选自氢原子或卤素。
[0057] 本发明的优选方案，一种通式(III)所示的化合物或其异可药用的盐，其中包括一种通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
[0058]
[0059] 其中：
[0060] A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；1
[0061] R 选自氢原子；3 4
[0062] R 和R 各自独立地选自氢原子或卤素；10 11
[0063] R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、12 12
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
10 11
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
10 11
[0064] 或者，R 和R 与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代12 12
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
12 13 14
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
12 13 14
[0065] R 、R 或R 各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自15 15
羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
15 16 17
羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
15 16 17
[0066] R 、R 或R 各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
[0067] m为0，1或2；
[0068] 本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中A和B与相连接的碳原子一起形成芳基，优选为苯基。1
[0069] 本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R 为氢原子。
[0070] 通式(I)化合物可以含有不对称碳原子，因此可以以旋光纯的非对映体、非对映体混合物、非对映体外消旋体、非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内消旋体化合物存在。本发明包括所有这些形式。非对映体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法，例如通过柱色谱法、薄层色谱法和高效液相等来分离。
[0071] 所考虑的等价物——本领域普通技术人员将理解为，化合物(I)还可存在互变异构体的形式。化合物(I)的互变形式可包括但不限于由下式(V)表示的结构：
[0072]
[0073] 本发明的典型化合物包括，但不限于：
[0074]
[0075]
[0076]
[0077]
[0078]
[0079]
[0080]
[0081]
[0082]
[0083]
[0084]
[0085]
[0086] 或其可药用的盐。
[0087] 本发明涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0088]10 11
[0090] 其中A，B，R、R ～R、R 、R 如通式(III)中所定义，且R 如通式(IIIA)中所定义。
[0091] 本发明涉及一种通式(IIIA)所示的化合物或其可药用的盐：
[0092]
[0093] 其中：
[0094] A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、9 9 9
硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)
9 10 11 10 11 10 11 10 11 9
R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
1
硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)
9 10 11 10 11 10 11 10 11 9
R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
1
[0095] R 选自氢原子、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；3 4
[0096] R 和R 各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、9 9 9 9 10 11 10 11
芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或
9
杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR 的取代基所取代；
5 6
芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或
9
杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR 的取代基所取代；
5 6
[0097] R 和R 各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳9 9 10 11
基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)(CH2)mNR R ，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取
5 6
代，或R 和R 一起形成氧代；
7 8
基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)(CH2)mNR R ，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取
5 6
代，或R 和R 一起形成氧代；
7 8
[0098] R 和R 各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立
7 8
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R 和R 一起形成氧代；
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立
7 8
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R 和R 一起形成氧代；
[0099] R9选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧10 11 10 11 10 11
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR R 、-OC(O)NR R 或-C(O)NR R 的取代基所取代；
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR R 、-OC(O)NR R 或-C(O)NR R 的取代基所取代；
[0100] R10或R11各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、12 12
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
[0101] 或者，R10和R11与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代12 12
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
12 12 13 14 13 14 13 14 13 14 12
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代，其中烷基、环烷基、苄基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
[0102] R12、R13或R14各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、苄基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自15 15
羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)
15 15 16 17 16 17 16 17 16 17 15
R 、-NHC(O)R 、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR 的取代基所取代；
[0103] R15、R16或R17各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0104] R18选自氢原子或烷基；且
[0105] m为0，1或2。
[0106] 本发明涉及一种制备通式(IIIA)所示的化合物，可药用的盐或溶剂化物的方法，该方法包括：
[0107]
[0108] 将通式化合物a经氧化后转化成通式化合物b；
[0109]
[0110] 将通式化合物b转化成通式化合物c；
[0111]
[0112] 将通式化合物c转化成通式化合物d；
[0113]
[0114] 将通式化合物d转化成通式化合物(IIIA)；
[0115] 其中A，B，R1、R3～R8，R18如通式(III)所定义，X为卤素。
[0116] 本发明的另一方面涉及本发明通式(I)化合物或其可药用的盐，在制备PARP抑制剂中的用途。
[0117] 本发明的另一方面涉及一种抑制PARP的方法，该方法包括给予需要治疗的患者含有有效治疗量的通式(I)化合物或其可药用的盐。
[0118] 本发明的另一方面涉及本发明通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，在制备在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物的用途。
[0119] 本发明的另一方面涉及在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物的本发明通式(I)所示的化合物或其可药用的盐。
[0120] 本发明的另一方面涉及作为抑制PARP的药物的含有本发明通式(I)化合物或其可药用的盐的药物组合物。
[0121] 本发明的另一方面涉及本发明通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或结肠癌，其中所述的药物进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺(Timozuoan)、阿霉素、紫杉醇(Taxol，Paclitaxel)、顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、拓扑替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)、吉西他滨(Gemcitabine)和贝伐单抗(Bevacizumab)。
[0122] 本发明的另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或结肠癌，其中所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或贝伐抗体。
[0123] 本发明的另一方面涉及作为治疗癌症的药物的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或结肠癌，其中所述的药物进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或贝伐抗体。
[0124] 进一步，本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，及其可药用的载体或赋形剂。该药物组合物在制备PARP抑制剂中的用途。该药物组合物在制备在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物的用途。该药物组合物在制备治疗癌症的药物的用途，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或结肠癌，其中所述的组合物进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨和天贝伐抗体。
[0125] 发明的详细说明
[0127] “烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂9 9 9 9 10 11 10 11
环烷硫基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR。
环烷硫基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)
10 11 10 11 9
NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)mR。
[0128] “环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
[0129]
[0130] “稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
[0131]
[0132] “桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含[0133]
[0134] 所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷9
基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR。
基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 10 11 10 11 10 11 10 11
R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)mNR R 或-S(O)
9
mR。
[0135] “杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
[0136]
[0137] “稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
[0138]
[0139] “桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含：
[0140]
[0141] 所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
[0142]
[0143] 等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR。
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)
10 11 9
(CH2)mNR R 或-S(O)mR。
[0144] “芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
[0145]
[0146] 芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)
10 11 9
mNR R 或-S(O)mR。
OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)
10 11 9
mNR R 或-S(O)mR。
[0147] “杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
[0148]
[0149] 杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)
10 11 9
mNR R 或-S(O)mR。
OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)
10 11 9
mNR R 或-S(O)mR。
[0150] “烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)
9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)
10 11 9
mNR R 或-S(O)mR。
9 9 9 9 10 11 10 11 10 11
OR、-OC(O)R、-C(O)R、-NHC(O)R、-NR R 、-OC(O)NR R 、-NHC(O)NR R 、-C(O)(CH2)
10 11 9
mNR R 或-S(O)mR。
[0151] “卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代。
[0152] “羟基”指-OH基团。
[0153] “卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0154] “氨基”指-NH2。
[0155] “氰基”指-CN。
[0156] “硝基”指-NO2。
[0157] “苄基”指-CH2-苯基。
[0158] “氧代”指＝O。
[0159] “羧酸”指-C(O)OH。
[0160] “羧酸酯”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)。
[0161] “任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0162] “取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0163] “药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0164] m和R9～R11的定义如通式(I)化合物中所述。
[0165] 本发明化合物的合成方法
[0166] 为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
[0167] 本发明涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0168]
[0169] 苯并呋喃类化合物a在低温下被三氯氧磷氧化得到醛基化合物b，氩气或氮气下，化合物b在乙酸和乙酸钠存在下，与卤素反应得到卤代化合物c，化合物c在甲醇中与异苯并呋喃-1-酮和甲醇钠反应后，再与水合肼反应重排得到化合物d，或者化合物c在四氢呋喃中与加入异苯并呋喃-1-酮-磷酸酯发生wittig反应后，再与水合肼反应重排得到化合物d，化合物d在乙酸钯和一氧化碳下得到酯基化合物(IIIA)，(IIIA)化合物任选进一9 10
步在氢氧化物溶液中水解成酸后，在碱性条件下与式NHRR 反应到得到(III)化合物，或化合物d在四氢呋喃中与丁基锂发生锂-卤素交换后，再与干燥的二氧化碳气体反应得到
10 11
(IIIA)的甲酸，在碱性条件下与式NHR R 反应到得到(III)化合物。
步在氢氧化物溶液中水解成酸后，在碱性条件下与式NHRR 反应到得到(III)化合物，或化合物d在四氢呋喃中与丁基锂发生锂-卤素交换后，再与干燥的二氧化碳气体反应得到
10 11
(IIIA)的甲酸，在碱性条件下与式NHR R 反应到得到(III)化合物。
[0170] 其中A，B，R1、R3～R8、R10、R11如通式(III)中所定义，且R18如通式(IIIA)中所定义，X为卤素。
具体实施方式
[0171] 以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
[0172] 实施例
[0173] 化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)-6以10 (ppm)的单位给出。NMR的测定使用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
[0174] MS的测定使用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
[0175] 高效液相(HPLC)的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(SunfireC18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
[0176] IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
[0177] 薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0178] 柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
[0179] 本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技和达瑞化学品等公司。
[0180] 实施例中无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
[0181] 氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
[0182] 氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
[0183] 微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
[0184] 实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0185] 实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
[0186] 室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
[0187] 实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
[0188] 纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
[0189] 实施例1
[0190] 4-[(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0191]
[0192] 第一步
[0193] 2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛
[0194] 将2，3-二氢苯并呋喃1a(2g，16mmol)搅拌下溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.60g，35.20mmol)中，冰浴下，滴加三氯氧磷(5.20g，52mmol)，90℃反应7小时，冷却至室温，倒入
20mL冰水中，搅拌12小时。用甲苯萃取(15mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛1b(1.70g，无色油状物)，产率：70.8％。
20mL冰水中，搅拌12小时。用甲苯萃取(15mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛1b(1.70g，无色油状物)，产率：70.8％。
[0195] MS m/z(ESI)：149.1[M+1]
[0196] 第二步
[0197] 7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛
[0198] 将2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛1b(1.70g，11.50mmol)搅拌下溶解于15mL乙酸中，加入乙酸钠(1.10g，13.80mmol)和液溴(3.60g，23mmol)，反应2小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛1c(2.50g，黄色固体)，产率：96.2％。
[0199] MS m/z(ESI)：227.9[M+1]
[0200] 第三步
[0201] 2-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)茚满-1，3-二酮
[0202] 将7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛1c(0.22g，1mmol)搅拌下溶解于18mL丙酸乙酯和甲醇(V/V＝4∶5)的混合溶剂中，加入3H-异苯并呋喃-1-酮(0.13g，1mmol)，缓慢滴加1mL 25％甲醇钠的甲醇溶液，搅拌15分钟，回流反应2小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙醚洗涤(20mL×3)，滴加冰醋酸至有红色沉淀析出，过滤，固体用水洗涤(30mL)，真空干燥，得到标题产物2-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)茚满-1，3-二酮1d(0.25g，红色固体)，产率：73.5％。
[0203] MS m/z(ESI)：344.7[M+1]
[0204] 第四步
[0205] 4-[(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0206] 将2-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)茚满-1，3-二酮1d(250mg，0.73mmol)搅拌下溶解于15mL水合肼中，回流反应3小时。过滤，滤饼用水洗涤(20mL)，真空干燥，得到标题产物4-[(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮1(200mg，白色固体)，产率：76.9％。
[0207] MS m/z(ESI)：358.7[M+1]
[0208] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.56(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.82-7.98(m，3H)，7.29(s，1H)，7.13(s，1H)，4.55(t，2H)，4.21(s，2H)，3.22(t，2H)
[0209] 实施例2
[0210] 4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-2H-酞嗪-1-酮
[0211]
[0212] 将4-[(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮1(177mg，0.50mmol)搅拌下溶解于5mL四氢呋喃中，加入四甲基乙二胺(116mg，1mmol)，冷却至-78℃，滴加0.6mL 1.6M正丁基锂的正己烷溶液，保持-78℃反应3小时。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-2H-酞嗪-1-酮2(85mg，白色固体)，产率：
61.6％。
61.6％。
[0213] MS m/z(ESI)：279.1[M+1]1
[0214] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.50(s，1H)，8.46-8.48(m，1H)，7.74-7.80(m，3H)，7.04-7.10(m，2H)，6.71-6.73(m，1H)，4.54(t，2H)，4.23(s，2H)，3.16(t，2H)[0215] 实施例3
[0216] 4-[[7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮[0217]
[0218] 第一步
[0219] 5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯
[0220] 将4-[(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮1(480mg，1.34mmol)，醋酸钯(30mg，0.13mmol)和1，3-双(二苯基膦)丙烷(55mg，0.13mmol)置于干燥的反应瓶中，密闭后通入一氧化碳，加入10mL含有三乙胺(0.41g，4mmol)和甲醇(0.13g，
4mmol)的二甲基亚砜，75℃反应24小时。加入15mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×5)，合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯3a(200mg，白色固体)，产率：44.4％
4mmol)的二甲基亚砜，75℃反应24小时。加入15mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×5)，合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯3a(200mg，白色固体)，产率：44.4％
[0221] MS m/z(ESI)：337.1[M+1]
[0222] 第二步
[0223] 5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸
[0224] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯3a(950mg，2.8mmol)搅拌下溶解于60mL四氢呋喃和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(600mg，14mmol)，反应12小时。加入30mL水，用乙酸乙酯洗涤(30mL×2)，滴加
1M盐酸至水相pH为5，过滤，收集固体，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得固体用6mL甲醇和乙醚(V/V＝1∶5)的混合溶剂洗涤，合并固体，得到标题产物5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(750mg，灰白色固体)，产率：82.4％。
1M盐酸至水相pH为5，过滤，收集固体，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得固体用6mL甲醇和乙醚(V/V＝1∶5)的混合溶剂洗涤，合并固体，得到标题产物5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(750mg，灰白色固体)，产率：82.4％。
[0225] MS m/z(ESI)：323.1[M+1]
[0226] 第三步
[0227] 4-[[7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮[0228] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(65mg，0.20mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入4-甲基哌嗪(24mg，
0.24mmol)，1-羟基苯并三唑(30mg，0.22mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57mg，0.30mmol)和三乙胺(60mg，0.60mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮3(20mg，白色固体)，产率：24.7％。
0.24mmol)，1-羟基苯并三唑(30mg，0.22mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57mg，0.30mmol)和三乙胺(60mg，0.60mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮3(20mg，白色固体)，产率：24.7％。
[0229] MS m/z(ESI)：405.2[M+1]
[0230] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.03(s，1H)，8.44-8.47(m，1H)，7.77-7.78(m，3H)，7.12-7.14(m，2H)，4.58(t，2H)，4.22(s，2H)，3.80-3.82(m，2H)，3.36-3.39(m，2H)，3.17(t，
2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.36-2.37(m，2H)，2.34(s，3H)
2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.36-2.37(m，2H)，2.34(s，3H)
[0231] 实施例4
[0232] 4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0233]
[0234] 第一步
[0235] 4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0236] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(250mg，0.78mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.93mmol)，1-羟基苯并三唑(120mg，0.85mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(220mg，1.16mmol)和三乙胺(240mg，2.33mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，
3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯4a(300mg，白色固体)，产率：78.9％。
3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯4a(300mg，白色固体)，产率：78.9％。
[0237] MS m/z(ESI)：982.4[2M+1]
[0238] 第二步
[0239] 4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0240] 将4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯4a(300mg，0.60mmol)搅拌下溶解于20mL甲醇中，加入5mL 1M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加2M氢氧化钠溶液至反应液pH为
10，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
4(150mg，白色固体)，产率：63.0％。
10，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
4(150mg，白色固体)，产率：63.0％。
[0241] MS m/z(ESI)：391.2[M+1]
[0242] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.59(s，1H)，8.45-8.46(m，1H)，7.76-7.79(m，3H)，7.12-7.14(m，2H)，4.58(t，2H)，4.23(s，2H)，3.81-3.83(m，2H)，3.39-3.41(m，2H)，3.17(t，
2H)，3.01-3.03(m，2H)，2.90-2.92(m，2H)，1.80(s，1H)
2H)，3.01-3.03(m，2H)，2.90-2.92(m，2H)，1.80(s，1H)
[0243] 实施例5
[0244] 4-[[7-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0245]
[0246] 第一步
[0247] 环丙基(哌嗪-1-基)甲酮
[0248] 冰浴下，将哌嗪5a(5g，58mmol)搅拌下溶解于70mL乙酸，搅拌30分钟，滴加环丙基甲酰氯(5.9mL，63.80mmol)，反应8小时。过滤，滤液减压浓缩，加入55mL甲苯，减压浓缩，重复3次，得到标题产物环丙基(哌嗪-1-基)甲酮5b(8.20g，无色油状物)，产率：75.0％。
[0249] 第二步
[0250] 4-[[7-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0251] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(100mg，0.30mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入环丙基(哌嗪-1-基)甲酮5b(72mg，0.46mmol)，1-羟基苯并三唑(46mg，0.34mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(89mg，0.46mmol)和三乙胺(94mg，0.90mmol)，反应12小时。加入
20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮5(75mg，白色固体)，产率：52.8％。
20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮5(75mg，白色固体)，产率：52.8％。
[0252] MS m/z(ESI)：459.2[M+1]
[0253] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.98(s，1H)，8.45-8.47(m，1H)，7.76-7.78(m，3H)，7.15-7.18(m，2H)，4.60(t，2H)，4.23(s，2H)，3.63-3.82(m，6H)，3.32-3.34(m，2H)，3.20(t，
2H)，1.01-1.03(m，1H)，0.90-0.93(m，2H)，0.78-0.82(m，2H)
2H)，1.01-1.03(m，1H)，0.90-0.93(m，2H)，0.78-0.82(m，2H)
[0254] 实施例6
[0255] 4-[[7-[4-(1-氨基环戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0256]
[0257] 第一步
[0258] 1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷基甲酸
[0259] 将1-氨基环戊烷基甲酸6a(1.30g，10mmol)搅拌下溶解于10mL 1M氢氧化钠的1，4-二氧六环溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(2.20g，10mmol)，反应5小时。减压浓缩，加入15mL水，用乙酸乙酯洗涤(25mL×2)，滴加1M盐酸至水相pH为2，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷基甲酸6b(2g，白色固体)，产率：87.0％。
[0260] MS m/z(ESI)：228.1[M-1]
[0261] 第二步
[0262] N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环戊烷基]氨基甲酸叔丁酯
[0263] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(80mg，0.20mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷基甲酸6b(56mg，0.25mmol)，1-羟基苯并三唑(30mg，0.22mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(59mg，0.30mmol)和三乙胺(62mg，0.60mmol)，反应12小时。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环戊烷基]氨基甲酸叔丁酯6c(100mg，无色油状物)，产率：83.3％。
[0264] MS m/z(ESI)：502.3[M-100+1]
[0265] 第三步
[0266] 4-[[7-[4-(1-氨基环戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0267] 将N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环戊烷基]氨基甲酸叔丁酯6c(100mg，0.17mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇中，加入5mL 1M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。减压浓缩，得到标题产物4-[[7-[4-(1-氨基环戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲
基]-2H-酞嗪-1-酮6(70mg，无色油状物)，产率：84.3％。
基]-2H-酞嗪-1-酮6(70mg，无色油状物)，产率：84.3％。
[0268] MS m/z(ESI)：502.2[M+1]
[0269] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.57(s，1H)，8.26-8.25(m，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.24(s，1H)，7.06(s，1H)，4.55-4.51(m，2H)，4.23(s，2H)，3.17-3.15(m，
4H)，2.11-2.10(m，6H)，1.98(s，1H)，1.58(s，5H)，1.44-1.43(m，3H)
4H)，2.11-2.10(m，6H)，1.98(s，1H)，1.58(s，5H)，1.44-1.43(m，3H)
[0270] 实施例7
[0271] 4-[[7-(硫代吗啉-4-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮[0272]
[0273] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(100mg，0.30mmol)搅拌下溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入硫代吗啉(380mg，0.37mmol)，
1-羟基苯并三唑(63mg，0.47mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(89mg，0.47mmol)和三乙胺(94mg，0.93mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(硫代吗啉-4-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮7(30mg，白色固体)，产率：23.1％。
1-羟基苯并三唑(63mg，0.47mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(89mg，0.47mmol)和三乙胺(94mg，0.93mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(硫代吗啉-4-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮7(30mg，白色固体)，产率：23.1％。
[0274] MS m/z(ESI)：408.1[M+1]
[0275] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.80-7.98(m，3H)，7.22(s，1H)，7.05(s，1H)，4.51(t，2H)，4.22(s，2H)，3.80-3.82(m，2H)，3.41-3.42(m，2H)，
3.33-3.35(m，2H)，3.14(t，2H)，2.61-2.63(m，2H)
3.33-3.35(m，2H)，3.14(t，2H)，2.61-2.63(m，2H)
[0276] 实施例8
[0277] 4-[[7-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0278]
[0279] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(80mg，0.25mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(34mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(37mg，0.27mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(71mg，0.37mmol)和三乙胺(75mg，0.75mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物
4-[[7-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮8(20mg，白色固体)，产率：19.2％。
4-[[7-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮8(20mg，白色固体)，产率：19.2％。
[0280] MS m/z(ESI)：419.2[M+1]
[0281] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.80-7.96(m，3H)，7.22(s，1H)，6.98(s，1H)，4.50(t，2H)，4.22(s，2H)，3.54-3.58(m，2H)，3.22(t，2H)，
2.72-2.74(m，1H)，2.57-2.60(m，2H)，2.36-2.39(m，2H)，2.22-2.24(m，1H)，1.82-1.84(m，
1H)，1.65-1.67(m，1H)，1.23(s，3H)
2.72-2.74(m，1H)，2.57-2.60(m，2H)，2.36-2.39(m，2H)，2.22-2.24(m，1H)，1.82-1.84(m，
1H)，1.65-1.67(m，1H)，1.23(s，3H)
[0282] 实施例9
[0283] 4-[[7-[4-(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0284]
[0285] 第一步
[0286] 2-甲基吡咯烷-1，2-O1-叔丁基，O2-乙基-二甲酸酯
[0287] 将2-甲基吡咯烷-1，2-O1-苄基，O2-乙基-二甲酸酯9a(2.90g，10mmol)搅拌下溶解于30mL乙醇中，加入氢氧化钯(0.14g，1mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.30g，15mmol)，氢气置换三次，反应12小时。减压浓缩，加入40mL二氯甲烷，过滤，滤液依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-甲基吡咯烷-1，2-O1-叔丁基，O2-乙基-二甲酸酯9b(2.50g，黄色油状物)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
[0288] MS m/z(ESI)：158.1[M-100+1]
[0289] 第二步
[0290] 1-叔丁氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸
[0291] 将粗品2-甲基吡咯烷-1，2-O1-叔丁基，O2-乙基-二甲酸酯9b(2.50g，10mmol)搅拌下溶解于25mL乙醇和水(V/V＝4∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钾(2.80g，5mmol)，反应2小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为5，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-叔丁氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸9c(2.20g，白色固体)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
[0292] 第三步
[0293] 2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0294] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(85mg，0.22mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品1-叔丁氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸9c(60mg，0.26mmol)，1-羟基苯并三唑(44mg，0.33mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(63mg，0.33mmol)和三乙胺(66mg，
0.65mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯9d(100mg，无色油状物)，产率：76.9％。
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(63mg，0.33mmol)和三乙胺(66mg，
0.65mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯9d(100mg，无色油状物)，产率：76.9％。
[0295] MS m/z(ESI)：602.3[M+1]
[0296] 第四步
[0297] 4-[[7-[4-(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0298] 将2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯9d(100mg，0.17mmol)搅拌下溶解于
7mL甲醇中，加入3mL 1M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加
2M氢氧化钠溶液至反应液pH为10，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲
基]-2H-酞嗪-1-酮9(20mg，白色固体)，产率：24.1％。
7mL甲醇中，加入3mL 1M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加
2M氢氧化钠溶液至反应液pH为10，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲
基]-2H-酞嗪-1-酮9(20mg，白色固体)，产率：24.1％。
[0299] MS m/z(ESI)：502.2[M+1]
[0300] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.82-7.98(m，3H)，7.24(s，1H)，7.06(s，1H)，4.53(t，2H)，4.23(s，2H)，3.52-3.56(m，4H)，3.14-3.18(m，4H)，
3.16(t，2H)，2.84-2.86(m，1H)，2.66-2.68(m，1H)，2.15-2.18(m，2H)，1.56-1.59(m，2H)，
1.27(s，3H)
3.16(t，2H)，2.84-2.86(m，1H)，2.66-2.68(m，1H)，2.15-2.18(m，2H)，1.56-1.59(m，2H)，
1.27(s，3H)
[0301] 实施例10
[0302] 4-[[7-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0303]
[0304] 第一步
[0305] 4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[0306] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(80mg，0.25mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(50mg，0.37mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(60mg，0.30mmol)和三乙胺(75mg，0.75mmol)，反应12小时。加入
20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，
3-二氢苯并呋喃-7-羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯10a(90mg，白色固体)，产率：72.0％。
20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，
3-二氢苯并呋喃-7-羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯10a(90mg，白色固体)，产率：72.0％。
[0307] MS m/z(ESI)：527.2[M+23]
[0308] 第二步
[0309] 4-[[7-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0310] 将4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯10a(90mg，0.18mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇中，加入
3mL1M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加2M氢氧化钠溶液至反应液pH为10，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮10(20mg，白色固体)，产率：27.8％。
3mL1M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加2M氢氧化钠溶液至反应液pH为10，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮10(20mg，白色固体)，产率：27.8％。
[0311] MS m/z(ESI)：405.2[M+1]
[0312] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.79-7.96(m，3H)，7.24(s，1H)，7.08(s，1H)，4.52(t，2H)，4.22(s，2H)，3.74-3.76(m，1H)，3.62-3.64(m，1H)，
3.50-3.52(m，1H)，3.15(t，2H)，3.04-3.15(m，4H)，1.99-2.01(m，1H)，1.81-1.83(m，2H)[0313] 实施例11
3.50-3.52(m，1H)，3.15(t，2H)，3.04-3.15(m，4H)，1.99-2.01(m，1H)，1.81-1.83(m，2H)[0313] 实施例11
[0314] 4-[[7-[4-(1-甲基氨基环戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0315]
[0316] 将4-[[7-[4-(1-氨基环戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮6(100mg，0.20mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇中，加入37％甲醛溶液(6mg，0.20mmol)，回流反应20分钟，加入硼氢化钠(15mg，0.40mmol)，回流反应2小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(1-甲基氨基环戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
11(30mg，白色固体)，产率：29.1％。
11(30mg，白色固体)，产率：29.1％。
[0317] MS m/z(ESI)：516.2[M+1]
[0318] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.80-7.98(m，3H)，7.24(s，1H)，7.06(s，1H)，4.53(t，2H)，4.23(s，2H)，3.53-3.55(m，3H)，3.15-3.17(m，2H)，
3.16(t，2H)，2.10-2.12(m，6H)，1.98(s，1H)，1.56-1.59(m，5H)，1.42-1.44(m，3H)[0319] 实施例12
3.16(t，2H)，2.10-2.12(m，6H)，1.98(s，1H)，1.56-1.59(m，5H)，1.42-1.44(m，3H)[0319] 实施例12
[0320] 4-[[7-(1，1-二氧代-1，4-硫代吗啉-4-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0321]
[0322] 将4-[[7-(硫代吗啉-4-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮7(40mg，0.10mmol)搅拌下溶解于5mL甲醇中，加入2mL Oxone试剂(72mg，
0.12mmol)的水溶液，40℃反应48小时。冷却至0℃，滴加2M氢氧化钠溶液至反应液pH为
12，过滤，滤饼用甲醇洗涤(20mL)，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(1，1-二氧代-1，4-硫代吗啉-4-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮12(15mg，白色固体)，产率：35.0％。
0.12mmol)的水溶液，40℃反应48小时。冷却至0℃，滴加2M氢氧化钠溶液至反应液pH为
12，过滤，滤饼用甲醇洗涤(20mL)，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(1，1-二氧代-1，4-硫代吗啉-4-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮12(15mg，白色固体)，产率：35.0％。
[0323] MS m/z(ESI)：440.1[M+1]
[0324] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，8.26-8.24(d，1H)，7.97-7.95(d，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.26(s，1H)，7.16(s，1H)，4.56-4.52(t，2H)，4.23(s，2H)，3.97(s，2H)，
3.59(s，2H)，3.20-3.11(m，6H)
3.59(s，2H)，3.20-3.11(m，6H)
[0325] 实施例13
[0326] 4-[[7-(5-苄基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0327]
[0328] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(50mg，0.16mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入5-苄基-2，3，3a，4，6，
6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯(35mg，0.17mmol)，1-羟基苯并三唑(32mg，0.24mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(46mg，0.24mmol)和三乙胺(32mg，
0.32mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(5-苄基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮13(14mg，白色固体)，产率：17.0％。
6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯(35mg，0.17mmol)，1-羟基苯并三唑(32mg，0.24mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(46mg，0.24mmol)和三乙胺(32mg，
0.32mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(5-苄基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮13(14mg，白色固体)，产率：17.0％。
[0329] MS m/z(ESI)：507.2[M+1]
[0330] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.35-8.33(m，1H)，7.93(d，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.34-7.27(m，6H)，7.09(s，1H)，4.60-4.55(t，3H)，4.29(s，2H)，3.69-3.62(m，4H)，
3.50-3.48(m，1H)，3.24-3.17(m，2H)，2.90-2.75(m，4H)，2.51-2.50(m，1H)，2.36-2.34(m，
1H)
3.50-3.48(m，1H)，3.24-3.17(m，2H)，2.90-2.75(m，4H)，2.51-2.50(m，1H)，2.36-2.34(m，
1H)
[0331] 实施例14
[0332] 4-[[7-(吗啉-4-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0333]
[0334] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(60mg，0.19mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入吗啉(19mg，0.22mmol)，
1-羟基苯并三唑(38mg，0.28mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(54mg，0.28mmol)和三乙胺(56mg，0.56mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(吗啉-4-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮14(60mg，白色固体)，产率：82.2％。
1-羟基苯并三唑(38mg，0.28mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(54mg，0.28mmol)和三乙胺(56mg，0.56mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(吗啉-4-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮14(60mg，白色固体)，产率：82.2％。
[0335] MS m/z(ESI)：392.1[M+1]
[0336] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.81-7.98(m，3H)，7.24(s，1H)，7.05(s，1H)，4.52(t，2H)，4.22(s，2H)，3.56-3.58(m，4H)，3.47-3.49(m，2H)，
3.15-3.17(m，2H)，3.14(t，2H)
3.15-3.17(m，2H)，3.14(t，2H)
[0337] 实施例15
[0338] 4-[[7-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0339]
[0340] 第一步
[0341] 4-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0342] 将哌嗪-1-甲酸叔丁酯15a(1g，5.40mmol)搅拌下溶解于15mL二氯甲烷中，依次加入丙酮(0.5mL，6.60mmol)、乙酸(0.3mL，5.20mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.70g，8.10mmol)，反应12小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯15b(0.60g，浅黄色液体)，产率：48.8％。
[0343] MS m/z(ESI)：229.2[M+1]
[0344] 第二步
[0345] 1-异丙基哌嗪
[0346] 将4-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯15b(150mg，0.66mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇中，加入3mL 1M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加2M氢氧化钠溶液至反应液pH为10，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-异丙基哌嗪15c(60mg，无色油状物)，产率：71.4％。
[0347] MS m/z(ESI)：129.1[M+1]
[0348] 第三步
[0349] 4-[[7-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0350] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(125mg，0.39mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-异丙基哌嗪15c(60mg，
0.47mmol)，1-羟基苯并三唑(79mg，0.59mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(112mg，0.59mmol)和三乙胺(118mg，1.17mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物
4-[[7-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮
15(80mg，白色固体)，产率：47.3％。
0.47mmol)，1-羟基苯并三唑(79mg，0.59mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(112mg，0.59mmol)和三乙胺(118mg，1.17mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物
4-[[7-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮
15(80mg，白色固体)，产率：47.3％。
[0351] MS m/z(ESI)：433.2[M+1]
[0352] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.81-7.96(m，3H)，7.23(s，1H)，6.98(s，1H)，4.51(t，2H)，4.22(s，2H)，3.51-3.53(m，2H)，3.14(t，2H)，
3.12-3.14(m，2H)，2.62-2.67(m，1H)，2.41-2.43(m，2H)，2.25-2.27(m，2H)，0.95(d，6H)[0353] 实施例16
3.12-3.14(m，2H)，2.62-2.67(m，1H)，2.41-2.43(m，2H)，2.25-2.27(m，2H)，0.95(d，6H)[0353] 实施例16
[0354] 4-[[7-(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0355]
[0356] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(80mg，0.25mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N，N-二甲基哌啶-4-胺(35mg，0.27mmol)，1-羟基苯并三唑(50mg，0.57mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(71mg，0.37mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮16(80mg，白色固体)，产率：74.5％。
[0357] MS m/z(ESI)：433.2[M+1]1
[0358] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.33(s，1H)，8.46-8.44(t，1H)，7.78-7.73(m，3H)，7.13(d，2H)，4.85-4.82(m，1H)，4.60-4.55(t，2H)，4.22(s，2H)，3.72-3.67(m，1H)，
3.20-3.15(t，2H)，3.01-2.72(m，3H)，2.55(s，6H)，2.05-2.01(m，2H)，1.65-1.61(m，2H)[0359] 实施例17
3.20-3.15(t，2H)，3.01-2.72(m，3H)，2.55(s，6H)，2.05-2.01(m，2H)，1.65-1.61(m，2H)[0359] 实施例17
[0360] 4-[[7-(4-甲磺酰基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0361]
[0362] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(60mg，0.16mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(23mg，0.23mmol)，0℃下，滴加甲磺酰氯(21mg，0.19mmol)，0℃反应1小时。加入20mL二氯甲烷，依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(4-甲磺酰基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮17(15mg，白色固体)，产率：20.8％。
[0363] MS m/z(ESI)：469.1[M+1]
[0364] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.59(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.82-7.97(m，3H)，7.27(s，1H)，7.05(s，1H)，4.54(t，2H)，4.23(s，2H)，3.65-3.67(m，2H)，3.27-3.29(m，2H)，
3.16(t，2H)，3.13-3.15(m，2H)，3.00-3.02(m，2H)，2.89(s，3H)
3.16(t，2H)，3.13-3.15(m，2H)，3.00-3.02(m，2H)，2.89(s，3H)
[0365] 实施例18
[0366] 4-[[7-[5-(苄基(甲基)氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0367]
[0368] 第一步
[0369] 5-(苄基氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯[0370] 将5-氧代-1，3，3a，4，6，6a-六氢环戊并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯18a(0.20g，0.89mmol)搅拌下溶解于15mL乙腈中，加入苄胺(0.1mL，0.89mmol)，搅拌20分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g，1.16mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物
5-(苄基氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯18b(0.28g，土黄色油状物)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
5-(苄基氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯18b(0.28g，土黄色油状物)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
[0371] 第二步
[0372] 5-(苄基(甲基)氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
[0373] 将粗品5-(苄基氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯18b(280mg，0.89mmol)搅拌下溶解于8mL甲醇中，加入37％甲醛溶液(0.3mL，2.67mmol)，搅拌30分钟，冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(750mg，3.56mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-(苄基(甲基)氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯18c(250mg，土黄色油状物)，产率：85.0％。
[0374] MS m/z(ESI)：331.2[M+1]
[0375] 第三步
[0376] N-苄基-N-甲基-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯-5-胺
[0377] 将5-(苄基(甲基)氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯18c(250mg，0.76mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇中，加入3mL 1M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加2M氢氧化钠溶液至反应液pH为10，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-苄基-N-甲基-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯-5-胺18d(130mg，灰白色固体)，产率：74.7％。
[0378] MS m/z(ESI)：231.1[M+1]
[0379] 第四步
[0380] 4-[[7-[5-(苄基(甲基)氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0381] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(152mg，0.47mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-苄基-N-甲基-1，2，3，
3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯-5-胺18d(130mg，0.57mmol)，1-羟基苯并三唑(95mg，
0.71mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(135mg，0.71mmol)和三乙胺(142mg，1.42mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[5-(苄基(甲基)氨基)-3，3a，4，
5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮18(150mg，白色固体)，产率：59.5％。
3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯-5-胺18d(130mg，0.57mmol)，1-羟基苯并三唑(95mg，
0.71mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(135mg，0.71mmol)和三乙胺(142mg，1.42mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[5-(苄基(甲基)氨基)-3，3a，4，
5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮18(150mg，白色固体)，产率：59.5％。
[0382] MS m/z(ESI)：535.3[M+1]
[0383] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.80-7.98(m，3H)，7.29-7.32(m，5H)，7.22(s，1H)，7.05(s，1H)，4.52(t，2H)，4.22(s，2H)，3.48-3.49(m，2H)，
3.43-3.45(m，2H)，3.14(t，2H)，3.12-3.14(m，1H)，2.89(s，1H)，2.74-2.76(m，1H)，2.73(s，
1H)，2.53-2.55(m，1H)，2.06-2.09(m，1H)，2.00(s，3H)，1.96-1.99(m，1H)，1.07-1.20(m，
2H)
3.43-3.45(m，2H)，3.14(t，2H)，3.12-3.14(m，1H)，2.89(s，1H)，2.74-2.76(m，1H)，2.73(s，
1H)，2.53-2.55(m，1H)，2.06-2.09(m，1H)，2.00(s，3H)，1.96-1.99(m，1H)，1.07-1.20(m，
2H)
[0384] 实施例19
[0385] 4-[[7-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0386]
[0387] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(184mg，0.57mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入3-三氟甲基-5，6，7，
8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(100mg，0.52mmol，采用公知的方法“专利WO2004080958”制备而得)，1-羟基苯并三唑(105mg，0.78mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(149mg，0.78mmol)和三乙胺(158mg，1.56mmol)，反应15小时。
加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
19(170mg，白色固体)，产率：60.3％。
8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(100mg，0.52mmol，采用公知的方法“专利WO2004080958”制备而得)，1-羟基苯并三唑(105mg，0.78mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(149mg，0.78mmol)和三乙胺(158mg，1.56mmol)，反应15小时。
加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
19(170mg，白色固体)，产率：60.3％。
[0388] MS m/z(ESI)：497.1[M+1]
[0389] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.33(s，1H)，8.45-8.47(m，1H)，7.76-7.79(m，3H)，7.22-7.24(m，2H)，4.88-4.90(m，1H)，4.60(t，2H)，4.23(s，2H)，4.22-4.24(m，3H)，
3.46-3.50(m，1H)，3.20-3.24(m，1H)，3.22(m，2H)
3.46-3.50(m，1H)，3.20-3.24(m，1H)，3.22(m，2H)
[0390] 实施例20
[0391] 4-[[7-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌啶-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0392]
[0393] 第一步
[0394] 哌啶-4-甲酸乙酯
[0395] 将哌啶-4-甲酸20a(10g，80mmol)搅拌下溶解于100mL乙醇中，冰浴下滴加二氯亚砜(11g，96mmol)，回流反应3小时。减压浓缩，得到标题产物哌啶-4-甲酸乙酯20b(13g，白色固体)，产率：83.0％。
[0396] 第二步
[0397] 哌啶-1，4-O1-苄基，O4-乙基-二甲酸酯
[0398] 将哌啶-4-甲酸乙酯20b(13g，80mmol)搅拌下溶解于100mL氯仿中，滴加三乙胺(24g，240mmol)，搅拌10分钟，冰浴下滴加氯甲酸苄酯(16g，96mmol)，室温反应12小时。依次用1M盐酸(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物哌啶-1，4-O1-苄基，O4-乙基-二甲酸酯20c(24g，土黄色液体)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
[0399] MS m/z(ESI)：292.2[M+1]
[0400] 第三步
[0401] 4-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0402] 将粗品哌啶-1，4-O1-苄基，O4-乙基-二甲酸酯20c(500mg，1.70mmol)搅拌下溶解于10mL四氢呋喃中，保持-78℃滴加1.3mL 3M甲基溴化镁的乙醚溶液，室温反应1小时。加入20mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌啶-1-甲酸苄酯20d(380mg，无色油状物)，产率：81.0％。
[0403] 第四步
[0404] 2-(4-哌啶基)-异丙醇
[0405] 将4-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌啶-1-甲酸苄酯20d(180mg，0.65mmol)搅拌下溶解于15mL甲醇中，加入20mg 10％钯/碳，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(4-哌啶基)-异丙醇20e(80mg，无色油状物)，产率：86.0％。
[0406] 第五步
[0407] 4-[[7-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌啶-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0408] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(80mg，0.25mmol)搅拌下溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(4-哌啶基)-异丙醇
20e(43mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(50mg，0.38mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(72mg，0.38mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌啶-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲
基]-2H-酞嗪-1-酮20(60mg，白色固体)，产率：58.0％。
20e(43mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(50mg，0.38mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(72mg，0.38mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌啶-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲
基]-2H-酞嗪-1-酮20(60mg，白色固体)，产率：58.0％。
[0409] MS m/z(ESI)：448.2[M+1]
[0410] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.59(s，1H)，8.25(d，1H)，7.96(d，1H)，7.89-7.79(m，2H)，7.21(s，1H)，6.97(s，1H)，4.52-4.48(t，3H)，4.22(s，1H)，4.14-4.12(t，
3H)，3.48-3.38(m，1H)，3.17-3.14(m，4H)，2.87-2.81(m，1H)，1.75(d，1H)，1.53(d，1H)，
1.41-1.35(t，1H)，1.10-1.01(m，6H)
3H)，3.48-3.38(m，1H)，3.17-3.14(m，4H)，2.87-2.81(m，1H)，1.75(d，1H)，1.53(d，1H)，
1.41-1.35(t，1H)，1.10-1.01(m，6H)
[0411] 实施例21
[0412] 4-[[7-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0413]
[0414] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(320mg，1mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐(190mg，1.20mmol，采用公知的方法“专利WO2009082881”制备而得)，1-羟基苯并三唑(200mg，1.50mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(290mg，1.50mmol)和三乙胺(300mg，3mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮21(180mg，白色固体)，产率：36.0％。
[0415] MS m/z(ESI)：496.2[M+1]
[0416] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.82-7.98(m，3H)，7.29(s，1H)，7.22(s，1H)，7.01(s，1H)，4.82-4.84(m，1H)，4.49-4.54(m，2H)，4.23(s，2H)，
3.92-4.10(m，2H)，3.64-3.66(m，1H)，3.14-3.17(m，2H)，2.91(s，1H)，2.79(s，1H)[0417] 实施例22
3.92-4.10(m，2H)，3.64-3.66(m，1H)，3.14-3.17(m，2H)，2.91(s，1H)，2.79(s，1H)[0417] 实施例22
[0418] 4-[[7-[4-(1-氨基环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0419]
[0420] 第一步
[0421] 1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基甲酸
[0422] 将1-氨基环丙基甲酸22a(200mg，1.98mmol)搅拌下溶解于5mL 0.5M氢氧化钠溶液中，加入5mL 1，4-二氧六环和二碳酸二叔丁酯(648mg，2.97mmol)，反应15小时。用乙醚萃取(10mL×2)，滴加1M盐酸至水相pH为4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基甲酸22b(318mg，白色固体)，产率：79.9％。
[0423] MS m/z(ESI)：146.1[M-56+1]
[0424] 第二步
[0425] N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0426] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(390mg，1mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基甲酸22b(200mg，1mmol)，1-羟基苯并三唑(203mg，1.50mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(288mg，1.50mmol)和三乙胺(303mg，3mmol)，反应15小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌
嗪-1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯22c(480mg，浅黄色固体)，产率：84.2％。
嗪-1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯22c(480mg，浅黄色固体)，产率：84.2％。
[0427] MS m/z(ESI)：474.2[M-100+1]
[0428] 第三步
[0429] 4-[[7-[4-(1-氨基环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0430] 将N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯22c(480mg，0.84mmol)搅拌下溶解于20mL2M氯化氢的甲醇溶液中，反应10小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加氨水至反应液pH为
8，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物
4-[[7-[4-(1-氨基环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮22(220mg，白色固体)，产率：51.2％。
8，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物
4-[[7-[4-(1-氨基环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮22(220mg，白色固体)，产率：51.2％。
[0431] MS m/z(ESI)：474.2[M+1]
[0432] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.09(s，1H)，8.44-8.47(m，1H)，7.76-7.79(m，3H)，7.16-7.17(m，2H)，4.59(t，2H)，4.23(s，2H)，3.79-3.81(m，4H)，3.66-3.68(m，2H)，
3.36-3.38(m，2H)，3.19(m，2H)，1.04-1.07(m，2H)，0.82-0.85(m，2H)
3.36-3.38(m，2H)，3.19(m，2H)，1.04-1.07(m，2H)，0.82-0.85(m，2H)
[0433] 实施例23
[0434] 4-[[7-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0435]
[0436] 第一步
[0437] 4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0438] 将哌嗪-1-甲酸叔丁酯15a(2g，10mmol)搅拌下溶解于30mL二氯甲烷中，加入4-甲氧基苯甲醛(1.5mL，12mmol)，搅拌10分钟。冰浴下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.17g，
15mmol)和0.5mL乙酸，室温反应12小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯23a(0.40g，黄色油状物)，产率：
13.1％。
15mmol)和0.5mL乙酸，室温反应12小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯23a(0.40g，黄色油状物)，产率：
13.1％。
[0439] MS m/z(ESI)：307.2[M+1]
[0440] 第二步
[0441] 1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐
[0442] 将4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯23a(400mg，1.30mmol)搅拌下溶解于15mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应48小时。减压浓缩，真空干燥，得到标题产物1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐23b(120mg，白色固体)，产率：44.9％。
[0443] MS m/z(ESI)：207.2[M+1]
[0444] 第三步
[0445] 4-[[7-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0446] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(104mg，0.325mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐23b(80mg，0.39mmol)，1-羟基苯并三唑(66.15mg，0.47mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(93.61mg，0.49mmol)和三乙胺(0.1mL，0.98mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮23(40mg，白色固体)，产率：24.0％。
[0447] MS m/z(ESI)：511.2[M+1]
[0448] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.24(s，1H)，8.50-8.48(d，1H)，7.80-7.77(m，3H)，7.30-7.26(d，2H)，7.15(d，2H)，6.91-6.89(d，2H)，4.62-4.58(t，2H)，4.25(s，2H)，
3.84-3.82(m，2H)，3.53(s，3H)，3.39(s，2H)，3.19(s，2H)，3.17(s，2H)，2.93(s，2H)，
2.56(s，2H)
3.84-3.82(m，2H)，3.53(s，3H)，3.39(s，2H)，3.19(s，2H)，3.17(s，2H)，2.93(s，2H)，
2.56(s，2H)
[0449] 实施例24
[0450] 7-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]-3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-甲酸甲酯
[0451]
[0452]
[0453] 第一步
[0454] 3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯
[0455] O7-叔丁基O1-甲基3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸酯24a(600mg，1.72mmol，采用公知的方法“专利WO2009082881”制备而得)溶解于20mL2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应5小时。减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯24b(430mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0456] 第二步
[0457] 7-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]-3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-甲酸甲酯
[0458] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(155mg，0.5mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品3-(三氟甲基)-5，6，7，
8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯24b(100mg，0.42mmol)，1-羟基苯并三唑(81mg，
0.6mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(114.60mg，0.60mmol)和三乙胺(101mg，0.80mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]-3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑[1，5-a]哌嗪-1-甲酸甲酯24(170mg，浅黄色固体)，产率：76.6％。
8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯24b(100mg，0.42mmol)，1-羟基苯并三唑(81mg，
0.6mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(114.60mg，0.60mmol)和三乙胺(101mg，0.80mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]-3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑[1，5-a]哌嗪-1-甲酸甲酯24(170mg，浅黄色固体)，产率：76.6％。
[0459] MS m/z(ESI)：554.1[M+1]
[0460] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.46(s，1H)，8.46(d，1H)，7.81(m，3H)，7.21(m，2H)，5.03(m，2H)，4.60(m，2H)，4.25(m，5H)，3.91(m，4H)，3.22(m，2H)
[0461] 实施例25
[0462] 4-[[7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0463]
[0464]
[0465] 第一步
[0466] (3S，7aR)-3-(三氯甲基)-5，6，7，7a-四氢-3H-吡咯并[1，2-c]噁唑-1-酮[0467] 将(2R)-吡咯烷-2-甲酸25a(20g，174mmol)搅拌下溶解于200mL氯仿中，加入水合2，2，2-三氯乙醛25b(44g，260mmol)，分水条件下，回流反应5小时。用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙醇重结晶所得残余物，得到标题产物(3S，7aR)-3-(三氯甲基)-5，6，7，7a-四氢-3H-吡咯并[1，2-c]噁唑-1-酮25c(29g，白色固体)，产率：67.0％。
[0468] MS m/z(ESI)：246.0[M+1]
[0469] 第二步
[0470] (3S，7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)-3，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]噁唑-1-酮[0471] 将(3S，7aR)-3-(三氯甲基)-5，6，7，7a-四氢-3H-吡咯并[1，2-c]噁唑-1-酮25c(25g，100mmol)搅拌下溶解于500mL四氢呋喃中，在-78℃下滴加80mL 2M二异丙基氨基锂的四氢呋喃/正己烷溶液，反应45分钟，加入碘甲烷(25mL，493mmol)，在-50℃下反应2小时。加入150mL水，用氯仿萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3S，7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)-3，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]噁唑-1-酮25d(20g，浅黄色油状物)，产率：75.0％。
[0472] MS m/z(ESI)：258.0[M+1]
[0473] 第三步
[0474] (2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐
[0475] 将(3S，7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)-3，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]噁唑-1-酮25d(15g，58mmol)搅拌下溶解于300mL甲醇中，加入二氯亚砜(14mL，174mmol)，回流反应2.5小时。减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶所得残余物，得到标题产物(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐25e(8g，白色固体)，产率：70.0％。
[0476] MS m/z(ESI)：144.2[M+1]
[0477] 第四步
[0478] O1-苄基-O2-甲基-(2R)-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸酯
[0479] 将(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐25e(1g，5.60mmol)搅拌下溶解于10mL 1，4-二氧六环中，加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，冰浴下滴加氯甲酸苄酯(1.05g，6.22mmol)，室温反应6小时。加入20mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物O1-苄基-O2-甲基-(2R)-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸酯25f(2g，无色油状物)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
[0480] MS m/z(ESI)：278.1[M+1]
[0481] 第五步
[0482] (2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸
[0483] 将粗品O1-苄基-O2-甲基-(2R)-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸酯25f(2g，5.60mmol)搅拌下溶解于10mL四氢呋喃中。将氢氧化锂(0.50g，11.20mmol)溶解于10mL水中，加入到上述反应液中。加入6mL甲醇，反应8小时。减压浓缩，加入15mL水和10mL二氯甲烷，分液，收集水相。滴加1mL浓盐酸至水相pH为3，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸25g(1.50g，浅黄色固体)。
[0484] MS m/z(ESI)：264.1[M+1]
[0485] 第六步
[0486] (2R)-2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
[0487] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(302mg，0.78mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸25g(170mg，0.65mmol)，1-羟基苯并三唑(132mg，0.98mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(186mg，0.98mmol)和三乙胺(197mg，
1.95mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2R)-2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸苄酯25h(270mg，浅黄色固体)，产率：66.0％。
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(186mg，0.98mmol)和三乙胺(197mg，
1.95mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2R)-2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸苄酯25h(270mg，浅黄色固体)，产率：66.0％。
[0488] MS m/z(ESI)：636.1[M+1]
[0489] 第七步
[0490] 4-[[7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0491] 将(2R)-2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸苄酯25h(270mg，0.43mmol)搅拌下溶解于15mL乙醇中，加入氢氧化钯(6mg，0.043mmol)，氢气置换三次，反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[[7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮25(140mg，白色固体)，产率：66.0％。
[0492] MS m/z(ESI)：502.2[M+1]
[0493] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.45(s，1H)，8.48(d，1H)，7.92(d，1H)，7.85-7.83(t，1H)，7.82-7.80(t，1H)，7.25(s，1H)，7.01(s，1H)，4.52-4.50(t，2H)，4.25(s，
1H)，3.65-3.45(m，8H)，3.21-3.18(m，4H)，2.78-2.68(m，4H)，1.64-1.54(m，2H)，1.51(s，
3H)
1H)，3.65-3.45(m，8H)，3.21-3.18(m，4H)，2.78-2.68(m，4H)，1.64-1.54(m，2H)，1.51(s，
3H)
[0494] 实施例26
[0495] 4-[[7-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0496]
[0497] 第一步
[0498] 4-(环丙基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0499] 将哌嗪-1-甲酸叔丁酯15a(300mg，1.60mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇中，加入环丙烷甲醛(113mg，1.60mmol)，搅拌30分钟。冰浴下，加入硼氢化钠(122mg，3.20mmol)，室温反应12小时。加入20mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(环丙基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯26a(310mg，无色油状物)，产率：81.0％。
[0500] MS m/z(ESI)：241.2[M+1]
[0501] 第二步
[0502] 1-(环丙基甲基)哌嗪盐酸盐
[0503] 将4-(环丙基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯26a(310mg，1.29mmol)搅拌下溶解于10mL2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应12小时。减压浓缩，得到标题产物1-(环丙基甲基)哌嗪盐酸盐26b(210mg，白色固体)，产率：93.0％。
[0504] MS m/z(ESI)：141.1[M+1]
[0505] 第三步
[0506] 4-[[7-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0507] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(182mg，0.57mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(环丙基甲基)哌嗪盐酸盐26b(100mg，0.57mmol)，1-羟基苯并三唑(116mg，0.86mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(165mg，0.86mmol)和三乙胺(173mg，1.71mmol)，反应15小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮26(152mg，白色固体)，产率：60.6％。
[0508] MS m/z(ESI)：445.2[M+1]
[0509] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.51(s，1H)，8.45-8.47(m，1H)，7.74-7.77(m，3H)，7.12-7.14(m，2H)，4.57(t，2H)，4.23(s，2H)，3.86-3.88(m，2H)，3.44-3.47(m，2H)，3.16(t，
2H)，2.95-2.97(m，1H)，2.88-2.90(m，1H)，2.35-2.37(m，2H)，1.21(t，2H)，0.90-0.92(m，
1H)，0.55-0.57(m，2H)，0.14-0.16(m，2H)
2H)，2.95-2.97(m，1H)，2.88-2.90(m，1H)，2.35-2.37(m，2H)，1.21(t，2H)，0.90-0.92(m，
1H)，0.55-0.57(m，2H)，0.14-0.16(m，2H)
[0510] 实施例27
[0511] 4-[[7-[4-(1-羟基环丙烷)哌啶-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0512]
[0513] 第一步
[0514] 4-(1-羟基环丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0515] 将哌啶-1，4-O1-苄基，O4-乙基-二甲酸酯20c(500mg，1.70mmol)搅拌下溶解于10mL四氢呋喃中，0℃下，滴加1.3mL 3M乙基溴化镁的乙醚溶液，加入四异丙基钛酸酯(6mL，0.02mmol)，室温反应12小时。加入20mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(1-羟基环丙基)哌啶-1-甲酸苄酯27a(380mg，无色油状物)，产率：81.0％。
[0516] MS m/z(ESI)：276.2[M+1]
[0517] 第二步
[0518] 1-(4-哌啶)环丙醇
[0519] 将4-(1-羟基环丙基)哌啶-1-甲酸苄酯27a(100mg，0.36mmol)搅拌下溶解于15mL甲醇中，加入10mg 10％钯/碳，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(4-哌啶)环丙醇27b(48mg，无色油状物)，产率：94.0％。
[0520] MS m/z(ESI)：142.1[M+1]
[0521] 第三步
[0522] 4-[[7-[4-(1-羟基环丙烷)哌啶-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0523] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(97mg，0.30mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(4-哌啶)环丙醇
27b(70mg，0.36mmol)，1-羟基苯并三唑(60mg，0.45mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(86mg，0.45mmol)和三乙胺(91mg，0.90mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物
4-[[7-[4-(1-羟基环丙烷)哌啶-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞
嗪-1-酮27(80mg，白色固体)，产率：60.0％。
27b(70mg，0.36mmol)，1-羟基苯并三唑(60mg，0.45mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(86mg，0.45mmol)和三乙胺(91mg，0.90mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物
4-[[7-[4-(1-羟基环丙烷)哌啶-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞
嗪-1-酮27(80mg，白色固体)，产率：60.0％。
[0524] MS m/z(ESI)：446.2[M+1]
[0525] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.25(d，1H)，7.98(d，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.20(s，1H)，7.01(s，1H)，4.95-4.48(m，3H)，4.22(s，2H)，3.43-3.41(m，
1H)，3.17-3.12(m，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.57-2.54(m，1H)，1.64-0.85(m，5H)，
0.50-0.48(m，2H)，0.34-0.33(m，2H)
1H)，3.17-3.12(m，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.57-2.54(m，1H)，1.64-0.85(m，5H)，
0.50-0.48(m，2H)，0.34-0.33(m，2H)
[0526] 实施例28
[0527] 4-[[7-[4-(1-二甲基氨基环戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0528]
[0529] 将4-[[7-[4-(1-氨基环戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮6(70mg，0.14mmol)搅拌下溶解于15mL甲醇中，加入37％甲醛溶液(10mg，0.24mmol)，回流反应20分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(44mg，0.20mmol)，回流反应2小时。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(1-二甲基氨基环戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮28(20mg，白色固体)，产率：27.0％。
[0530] MS m/z(ESI)：530.3[M+1]
[0531] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.10(s，1H)，8.45-8.46(m，1H)，7.75-7.77(m，3H)，7.14-7.16(m，2H)，4.58(t，2H)，4.23(s，2H)，3.98-4.10(m，2H)，3.62-3.74(m，4H)，
3.31-3.33(m，2H)，3.17(t，2H)，2.17(s，3H)，2.13(s，3H)，1.76-1.79(m，4H)，1.55-1.59(m，
4H)
3.31-3.33(m，2H)，3.17(t，2H)，2.17(s，3H)，2.13(s，3H)，1.76-1.79(m，4H)，1.55-1.59(m，
4H)
[0532] 实施例29
[0533] 4-[[7-(4-环丙基磺酰基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0534]
[0535] 第一步
[0536] 4-环丙基磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0537] 将哌嗪-1-甲酸叔丁酯15a(350mg，1.88mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(0.4mL，2.82mmol)，冰浴下滴加环丙基磺酰氯(320mg，2.26mmol)，冰浴下反应1小时。加入15mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液(15mL)、水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-环丙基磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯29a(480mg，无色油状物)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
[0538] MS m/z(ESI)：191.1[M-100+1]
[0539] 第二步
[0540] 1-环丙基磺酰基哌嗪盐酸盐
[0541] 将粗品4-环丙基磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯29a(480mg，1.66mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇中，加入3mL 2M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。减压浓缩，得到标题产物1-环丙基磺酰基哌嗪盐酸盐29b(300mg，白色固体)，产率：96.8％。
[0542] MS m/z(ESI)：191.2[M+1]
[0543] 第三步
[0544] 4-[[7-(4-环丙基磺酰基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0545] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(200mg，0.62mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-环丙基磺酰基哌嗪盐酸盐29b(142mg，0.75mmol)，1-羟基苯并三唑(126mg，0.93mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(178mg，0.93mmol)和三乙胺(188mg，1.86mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(4-环丙基磺酰基哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮29(160mg，白色固体)，产率：52.3％。
[0546] MS m/z(ESI)：495.2[M+1]
[0547] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.82-7.98(m，3H)，7.26(s，1H)，7.05(s，1H)，4.54(t，2H)，4.23(s，2H)，3.64-3.66(m，2H)，3.27-3.29(m，2H)，
3.21-3.23(m，2H)，3.14(t，2H)，3.11-3.13(m，2H)，2.58-2.62(m，1H)，0.92-1.00(m，4H)[0548] 实施例30
3.21-3.23(m，2H)，3.14(t，2H)，3.11-3.13(m，2H)，2.58-2.62(m，1H)，0.92-1.00(m，4H)[0548] 实施例30
[0549] 4-[[7-[4-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0550]
[0551] 第一步
[0552] 2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸
[0553] 将2-氨基-2-甲基丙酸30a(2g，20mmol)搅拌下溶解于25mL 1，4-二氧六环中，加入25mL 2M氢氧化钠溶液和二碳酸二叔丁酯(5.20g，24mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加浓盐酸至水相pH为2，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸30b(3.90g，白色固体)，产率：99.0％。
[0554] MS m/z(ESI)：202.1[M-1]
[0555] 第二步
[0556] N-[1，1-二甲基-2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0557] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(190mg，0.44mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸30b(108mg，0.53mmol)，1-羟基苯并三唑(90mg，0.67mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(128mg，0.67mmol)和三乙胺(135mg，
1.33mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[1，1-二甲基-2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸
叔丁酯30c(120mg，黄色油状物)，产率：46.9％。
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(128mg，0.67mmol)和三乙胺(135mg，
1.33mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[1，1-二甲基-2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸
叔丁酯30c(120mg，黄色油状物)，产率：46.9％。
[0558] MS m/z(ESI)：576.2[M+1]
[0559] 第三步
[0560] 4-[[7-[4-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0561] 将N-[1，1-二甲基-2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯30c(100mg，0.17mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇中，加入3mL 2M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。减压浓缩，加入10mL甲醇，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(25mg，白色固体)，产率：30.1％。
[0562] MS m/z(ESI)：476.2[M+1]
[0563] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.59(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.80-7.98(m，3H)，7.26(s，1H)，7.05(s，1H)，4.53(t，2H)，4.23(s，2H)，3.67-3.69(m，2H)，3.57-3.59(m，4H)，
3.15-3.18(m，2H)，3.14(t，2H)，1.46(s，6H)
3.15-3.18(m，2H)，3.14(t，2H)，1.46(s，6H)
[0564] 实施例31
[0565] 4-[[7-[4-(1-氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0566]
[0567]
[0568] 第一步
[0569] 1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基甲酸
[0570] 将1-氨基环丁基甲酸31a(500mg，4.34mmol)搅拌下溶解于10mL 0.5M氢氧化钠溶液中，加入10mL 1，4-二氧六环和二碳酸二叔丁酯(1.42g，6.51mmol)，反应15小时。用乙醚萃取(20mL×2)，滴加1M盐酸至水相pH为4，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基甲酸31b(750mg，白色固体)，产率：80.6％。
[0571] 第二步
[0572] N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
[0573] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(397mg，0.93mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基甲酸31b(200mg，0.93mmol)，1-羟基苯并三唑(189mg，1.40mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(268mg，1.40mmol)和三乙胺(0.4mL，
2.80mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯31c(430mg，浅黄色固体)，产率：
79.6％。
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(268mg，1.40mmol)和三乙胺(0.4mL，
2.80mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯31c(430mg，浅黄色固体)，产率：
79.6％。
[0574] MS m/z(ESI)：488.2[M-100+1]
[0575] 第三步
[0576] 4-[[7-[4-(1-氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0577] 将N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯31c(430mg，0.73mmol)搅拌下溶解于10mL2M氯化氢的甲醇溶液中，反应10小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加氨水至反应液pH为
8，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物
4-[[7-[4-(1-氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮31(310mg，白色固体)，产率：86.8％。
8，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物
4-[[7-[4-(1-氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮31(310mg，白色固体)，产率：86.8％。
[0578] MS m/z(ESI)：488.2[M+1]
[0579] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.09(s，1H)，8.44-8.46(m，1H)，7.74-7.78(m，3H)，7.14-7.15(m，2H)，4.58(t，2H)，4.22(s，2H)，3.75-3.77(m，2H)，3.68-3.70(m，2H)，
3.58-3.60(m，2H)，3.34-3.36(m，2H)，3.18(t，2H)，2.71-2.75(m，2H)，1.95-1.99(m，4H)[0580] 实施例32
3.58-3.60(m，2H)，3.34-3.36(m，2H)，3.18(t，2H)，2.71-2.75(m，2H)，1.95-1.99(m，4H)[0580] 实施例32
[0581] 4-[[7-[4-[(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0582]
[0583] 第一步
[0584] (2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸
[0585] 将(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸25g(263mg，1mmol)搅拌下溶解于10mL乙醇中，加入氢氧化钯(20mg，0.14mmol)，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸32a(120mg，无色油状物)，产率：93.0％。
[0586] 第二步
[0587] (2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-甲酸
[0588] 将(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸32a(120mg，0.93mmol)搅拌下溶解于3mL 37％甲醛溶液中，加入24mg 10％的钯/碳，氢气置换三次，反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-甲酸32b(110mg，白色固体)，产率：83.0％。
[0589] MS m/z(ESI)：142.1[M-1]
[0590] 第三步
[0591] 4-[[7-[4-[(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0592] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(214mg，0.50mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-甲酸32b(86mg，0.60mmol)，1-羟基苯并三唑(101mg，0.75mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(143mg，0.75mmol)和三乙胺(151mg，1.50mmol)，反应
12小时。加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-[(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮32(210mg，浅黄色固体)，产率：81.6％。
12小时。加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-[(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮32(210mg，浅黄色固体)，产率：81.6％。
[0593] MS m/z(ESI)：516.2[M+1]1
[0594] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.45(s，1H)，8.52(d，1H)，7.92(d，1H)，7.83-7.81(t，1H)，7.80-7.78(t，1H)，7.45(s，1H)，7.23(s，1H)，4.65-4.63(t，2H)，
3.78-3.75(m，8H)，3.42-3.18(m，4H)，2.78-2.60(m，4H)，2.26(s，3H)，1.64-1.54(m，2H)，
1.51(s，3H)
3.78-3.75(m，8H)，3.42-3.18(m，4H)，2.78-2.60(m，4H)，2.26(s，3H)，1.64-1.54(m，2H)，
1.51(s，3H)
[0595] 实施例33
[0596] 4-[[7-[4-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0597]
[0598] 第一步
[0599] 1-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪
[0600] 将哌嗪(3.50g，41mmol)搅拌下溶解于30mL四氢呋喃中，冰浴下加入2，3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶33a(2.50g，13.7mmol)，反应3小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪33b(3.30g，白色固体)，产率：97.0％。
[0601] 第二步
[0602] 4-[[7-[4-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0603] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(150mg，0.47mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪33b(139mg，0.56mmol)，1-羟基苯并三唑(95mg，0.70mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(134mg，0.70mmol)和三乙胺(142mg，
1.40mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮33(210mg，白色固体)，产率：
80.8％。
1.40mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮33(210mg，白色固体)，产率：
80.8％。
[0604] MS m/z(ESI)：554.2[M+1]1
[0605] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.36(s，1H)，8.26-8.24(d，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.88-7.79(m，2H)，7.26(s，1H)，7.09(s，1H)，4.56-4.52(t，2H)，4.23(s，
2H)，3.70-3.55(m，6H)，3.18-3.14(m，2H)，2.89(s，1H)，2.73(s，1H)
2H)，3.70-3.55(m，6H)，3.18-3.14(m，2H)，2.89(s，1H)，2.73(s，1H)
[0606] 实施例34
[0607] 4-[[7-[4-(2-二甲氨基-2-甲基-丙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0608]
[0609] 第一步
[0610] 2-二甲氨基-2-甲基-丙酸
[0611] 将2-氨基-2-甲基丙酸30a(1g，9.70mmol)搅拌下溶解于25mL 37％甲醛溶液中，加入10mL甲醇，加入100mg 10％的钯/碳，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用异丙醇重结晶，得到标题产物2-二甲氨基-2-甲基-丙酸34a(480mg，白色固体)，产率：36.9％。
[0612] MS m/z(ESI)：130.1[M-1]
[0613] 第二步
[0614] 4-[[7-[4-(2-二甲氨基-2-甲基-丙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0615] 将4-[[7-(哌 嗪-1-羰 基)-2，3-二氢 苯 并呋 喃-5-基] 甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(117mg，0.30mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入
2-二甲氨基-2-甲基-丙酸34a(39mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(61mg，0.45mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(86mg，0.45mmol)和三乙胺(91mg，
0.90mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(2-二甲氨基-2-甲基-丙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮34(65mg，白色固体)，产率：43.3％。
2-二甲氨基-2-甲基-丙酸34a(39mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(61mg，0.45mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(86mg，0.45mmol)和三乙胺(91mg，
0.90mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(2-二甲氨基-2-甲基-丙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮34(65mg，白色固体)，产率：43.3％。
[0616] MS m/z(ESI)：504.6[M+1]
[0617] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.98(s，1H)，8.46-8.44(m，1H)，7.77-7.75(m，3H)，7.16-7.14(m，2H)，4.61-4.57(t，2H)，4.34(s，1H)，4.22(s，3H)，3.74(s，2H)，3.58(s，1H)，
3.50(s，1H)，3.33(s，2H)，3.20-3.16(t，2H)，2.22(s，6H)，1.26(s，6H)
3.50(s，1H)，3.33(s，2H)，3.20-3.16(t，2H)，2.22(s，6H)，1.26(s，6H)
[0618] 实施例35
[0619] 4-[[7-[4-[2-(环丙基甲基氨基)-2-甲基-丙酰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0620]
[0621] 将4-[[7-[4-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(70mg，0.15mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇中，加入环丙烷甲醛(12mg，0.18mmol)，回流反应20分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.30mmol)，回流反应4小时。加入15mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-[2-(环丙基甲基氨基)-2-甲基-丙酰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮35(40mg，白色固体)，产率：51.3％。
[0622] MS m/z(ESI)：530.6[M+1]1
[0623] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.80-7.98(m，3H)，7.25(s，1H)，7.06(s，1H)，4.53(t，2H)，4.23(s，2H)，3.54-3.56(m，2H)，3.28-3.30(m，
2H)，3.15-3.17(m，2H)，3.13(t，2H)，2.21-2.25(m，2H)，1.79-1.83(m，1H)，1.22(s，6H)，
0.79-0.82(m，2H)，0.36-0.38(m，2H)，0.07-0.08(m，2H)
2H)，3.15-3.17(m，2H)，3.13(t，2H)，2.21-2.25(m，2H)，1.79-1.83(m，1H)，1.22(s，6H)，
0.79-0.82(m，2H)，0.36-0.38(m，2H)，0.07-0.08(m，2H)
[0624] 实施例36
[0625] 4-[[7-[4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0626]
[0627] 第一步
[0628] 4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0629] 将吡啶-2-甲醛36a(2.87g，26.90mmol)搅拌下溶解于100mL 1，2-二氯乙烷中，加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g，26.90mmol)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.40g，53.80mmol)，反应12小时。加入15mL饱和碳酸钠溶液，分液，有机相依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物
4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯36b(6.80g，黄色油状物)，产率：92.0％。
4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯36b(6.80g，黄色油状物)，产率：92.0％。
[0630] MS m/z(ESI)：278.2[M+1]
[0631] 第二步
[0632] 1-(2-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐
[0633] 将4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯36b(2g，7.20mmol)搅拌下溶解于15mL2M氯化氢的甲醇溶液中，反应12小时。减压浓缩，得到标题产物1-(2-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐36c(1.19g，白色固体)，产率：93.0％。
[0634] MS m/z(ESI)：178.1[M+1]
[0635] 第三步
[0636] 4-[[7-[4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0637] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(200mg，0.62mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(2-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐36c(159mg，0.74mmol)，1-羟基苯并三唑(126mg，0.93mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(178mg，0.93mmol)和三乙胺(313mg，3.10mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮36(120mg，白色固体)，产率：40.0％。
[0638] MS m/z(ESI)：482.2[M+1]
[0639] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，8.52(d，1H)，8.26(d，1H)，7.97(d，1H)，7.88-7.87(t，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.47-7.45(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.28(s，
1H)，7.03(s，1H)，4.54-4.49(m，2H)，4.23(s，2H)，3.64-3.60(m，4H)，3.21-3.12(m，4H)，
2.46-2.36(m，4H)
1H)，7.03(s，1H)，4.54-4.49(m，2H)，4.23(s，2H)，3.64-3.60(m，4H)，3.21-3.12(m，4H)，
2.46-2.36(m，4H)
[0640] 实施例37
[0641] 4-[[7-[4-(1-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0642]
[0643] 第一步
[0644] 1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丁基甲酸甲酯
[0645] 将1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基甲酸31b(500mg，2.32mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入氢化钠与矿物油混合物(300mg，60％，6.97mmol)，反应30分钟。加入碘甲烷(990mg，6.97mmol)，室温反应12小时。加入10mL水，滴加1M盐酸至水相pH为6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丁基甲酸甲酯37a(530mg，浅黄色液体)，产率：92.9％。
[0646] MS m/z(ESI)：144.1[M-100+1]
[0647] 第二步
[0648] 1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丁基甲酸
[0649] 将1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丁基甲酸甲酯37a(530mg，2.18mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇和5mL水中，加入氢氧化钠(131mg，3.27mmol)，反应10小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，滴加1M盐酸至水相pH为4，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丁基甲酸37b(370mg，白色固体)，产率：74.0％。
[0650] 第三步
[0651] N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
[0652] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(200mg，0.47mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丁基甲酸37b(118mg，0.52mmol)，1-羟基苯并三唑(96mg，0.71mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(136mg，0.71mmol)和三乙胺(144mg，
1.44mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯37c(256mg，浅黄色固体)，产率：91.5％。
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(136mg，0.71mmol)和三乙胺(144mg，
1.44mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯37c(256mg，浅黄色固体)，产率：91.5％。
[0653] MS m/z(ESI)：502.7[M-100+1]
[0654] 第四步
[0655] 4-[[7-[4-(1-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0656] 将N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯37c(256mg，0.43mmol)搅拌下溶解于5mL 2M氯化氢的甲醇溶液中，反应10小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加氨水至反应液pH为8，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(1-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮37(130mg，白色固体)，产率：61.0％。
[0657] MS m/z(ESI)：502.6[M+1]
[0658] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.80-7.98(m，3H)，7.24(s，1H)，7.05(s，1H)，4.53(t，2H)，4.22(s，2H)，3.38-3.40(m，4H)，3.36-3.38(m，2H)，
3.12-3.17(m，2H)，3.18(t，2H)，2.45-2.50(m，2H)，2.01-2.08(m，5H)，1.87-1.88(m，1H)，
1.53-1.55(m，1H)
3.12-3.17(m，2H)，3.18(t，2H)，2.45-2.50(m，2H)，2.01-2.08(m，5H)，1.87-1.88(m，1H)，
1.53-1.55(m，1H)
[0659] 实施例38
[0660] 4-[[7-[4-(1-二甲基氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0661]
[0662]
[0663] 将4-[[7-[4-(1-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮37(120mg，0.24mmol)搅拌下溶解于3mL二氯甲烷中，加入37％甲醛溶液(11mg，0.36mmol)，冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)，室温反应3小时。加入5mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(1-二甲基氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮38(79mg，白色固体)，产率：63.7％。
[0664] MS m/z(ESI)：516.6[M+1]
[0665] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.79-7.87(m，3H)，7.25(s，1H)，7.04(s，1H)，4.52(t，2H)，4.22(s，2H)，3.51-3.53(m，2H)，3.43-3.45(m，2H)，
3.28-3.30(m，2H)，3.18(t，2H)，3.13-3.17(m，2H)，2.23-2.25(m，3H)，2.11-2.15(m，6H)，
1.41-1.43(m，3H)
3.28-3.30(m，2H)，3.18(t，2H)，3.13-3.17(m，2H)，2.23-2.25(m，3H)，2.11-2.15(m，6H)，
1.41-1.43(m，3H)
[0666] 实施例39
[0667] 4-[[7-(5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0668]
[0669] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(151mg，0.47mmol)搅拌下溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入6，7-二氢-5H-吡咯并[3，
4-b]吡啶(60mg，0.39mmol)，1-羟基苯并三唑(80mg，0.59mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(111mg，0.59mmol)和三乙胺(118mg，1.17mmol)，反应12小时。
加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[[7-(5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮39(60mg，白色固体)，产率：44.0％。
4-b]吡啶(60mg，0.39mmol)，1-羟基苯并三唑(80mg，0.59mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(111mg，0.59mmol)和三乙胺(118mg，1.17mmol)，反应12小时。
加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[[7-(5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮39(60mg，白色固体)，产率：44.0％。
[0670] MS m/z(ESI)：425.4[M+1]
[0671] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，8.52(d，1H)，8.26(d，1H)，7.97(d，1H)，7.88-7.87(t，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.28(s，1H)，
7.03(s，1H)，5.43(s，2H)，4.93(s，2H)，4.46(s，2H)，4.23-4.21(t，2H)，3.64-3.60(t，2H)[0672] 实施例40
7.03(s，1H)，5.43(s，2H)，4.93(s，2H)，4.46(s，2H)，4.23-4.21(t，2H)，3.64-3.60(t，2H)[0672] 实施例40
[0673] 4-[[7-[4-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0674]
[0675] 第一步
[0676] O1-叔丁基-O2-甲基-(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸酯
[0677] 将(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯40a(0.90g，5mmol)搅拌下溶解于30mL二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(1.20g，5.50mmol)和三乙胺(1.50g，15mmol)，反应5小时。减压浓缩，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物O1-叔丁基-O2-甲基-(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸酯40b(1.30g，白色固体)，产率：96.0％。
[0678] MS m/z(ESI)：146.1[M-56+1]
[0679] 第二步
[0680] O1-叔丁基-O2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯
[0681] 将O 1-叔丁基-O2-甲基-(2S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸酯40b(0.20g，0.82mmol)搅拌下溶解于20mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶嗡盐(0.53g，2.50mmol)，反应
18小时。加入100mL乙醚，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物O1-叔丁基-O2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯40c(0.18g，白色固体)，产率：90.0％。
18小时。加入100mL乙醚，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物O1-叔丁基-O2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯40c(0.18g，白色固体)，产率：90.0％。
[0682] 第三步
[0683] O1-叔丁基-O2-甲基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二甲酸酯
[0684] 将O1-叔丁基-O2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯40c(180mg，0.74mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，-78℃下滴加入N-乙基-N-(三氟甲硫基)乙基胺(262mg，1.60mmol)，室温反应12小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物O1-叔丁基-O2-甲基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1，
2-二甲酸酯40d(180mg，无色油状物)，产率：91.8％。
2-二甲酸酯40d(180mg，无色油状物)，产率：91.8％。
[0685] MS m/z(ESI)：166.1[M-100+1]
[0686] 第四步
[0687] (2S)-1-叔丁氧羰基-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸
[0688] 将O1-叔丁基-O2-甲基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二甲酸酯40d(180mg，0.68mmol)搅拌下溶解于15mL甲醇和水(V/V＝2∶1)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(142mg，3.40mmol)，室温反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，滴加柠檬酸至水相pH为4，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2S)-1-叔丁氧羰基-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸40e(170mg，无色油状物)，产率：100％。
[0689] MS m/z(ESI)：249.8[M-1]
[0690] 第五步
[0691] (2S)-4，4-二氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0692] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(200mg，0.51mmol)搅拌下溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入(2S)-1-叔丁氧羰基-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸40e(128mg，0.51mmol)，1-羟基苯并三唑(103mg，
0.76mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(147mg，0.76mmol)和三乙胺(154mg，1.53mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2S)-4，4-二氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯40f(220mg，白色固体)，产率：68.0％。
0.76mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(147mg，0.76mmol)和三乙胺(154mg，1.53mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2S)-4，4-二氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯40f(220mg，白色固体)，产率：68.0％。
[0693] MS m/z(ESI)：524.2[M-100+1]
[0694] 第六步
[0695] 4-[[7-[4-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0696] 将(2S)-4，4-二氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯40f(200mg，0.32mmol)搅拌下溶解于5mL 2M氯化氢的甲醇溶液中，反应10小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加氨水至反应液pH为8，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物
4-[[7-[4-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮40(102mg，白色固体)，产率：61.0％。
4-[[7-[4-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮40(102mg，白色固体)，产率：61.0％。
[0697] MS m/z(ESI)：524.2[M+1]
[0698] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，9.39(br.s，1H)，8.25(d，1H)，7.97(d，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.27(s，1H)，7.06(d，1H)，5.00(d，1H)，4.56-4.51(t，2H)，4.23(s，
2H)，3.78-3.37(m，8H)，3.26(s，2H)，3.19-3.14(t，2H)，3.18-3.01(m，1H)，2.59-2.51(m，
1H)
2H)，3.78-3.37(m，8H)，3.26(s，2H)，3.19-3.14(t，2H)，3.18-3.01(m，1H)，2.59-2.51(m，
1H)
[0699] 实施例41
[0700] 4-[[7-[4-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐
[0701]
[0702] 第一步
[0703] O1-叔丁基-O2-甲基-(2S，4S)-4-氟吡咯烷-1，2-二甲酸酯
[0704] 将O1-叔丁基-O2-甲基-(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸酯40b(450mg，1.80mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，-78℃下滴加入N-乙基-N-(三氟甲硫基)乙基胺(0.38mL，2.80mmol)，室温反应12小时。加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物O1-叔丁基-O2-甲基-(2S，4S)-4-氟吡咯烷-1，
2-二甲酸酯41a(300mg，无色油状物)，产率：67.1％。
2-二甲酸酯41a(300mg，无色油状物)，产率：67.1％。
[0705] 第二步
[0706] (2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸
[0707] 将O1-叔丁基-O2-甲基-(2S，4S)-4-氟吡咯烷-1，2-二甲酸酯41a(300mg，1.20mmol)搅拌下溶解于2mL甲醇和3mL水中，加入一水合氢氧化锂(151mg，3.60mmol)和氢氧化钾(201mg，3.60mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，滴加柠檬酸至水相pH为4，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2S，
4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸41b(250mg，无色油状物)，产率：89.3％。
4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸41b(250mg，无色油状物)，产率：89.3％。
[0708] 第三步
[0709] (2S，4S)-4-氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0710] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(200mg，0.51mmol)搅拌下溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸40b(119mg，0.51mmol)，1-羟基苯并三唑(103mg，
0.76mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(147mg，0.76mmol)和三乙胺(154mg，1.53mmol)，反应12小时。加入25mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2S，
4S)-4-氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯41c(200mg，白色固体)，产率：64.5％。
0.76mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(147mg，0.76mmol)和三乙胺(154mg，1.53mmol)，反应12小时。加入25mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2S，
4S)-4-氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯41c(200mg，白色固体)，产率：64.5％。
[0711] MS m/z(ESI)：506.2[M-100+1]
[0712] 第四步
[0713] 4-[[7-[4-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐
[0714] 将(2S，4S)-4-氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯41c(200mg，0.33mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷和10mL2M氯化氢的甲醇溶液中，反应10小时。减压浓缩，得到标题产物4-[[7-[4-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐41(170mg，黄色固体)，产率：95.0％。
[0715] MS m/z(ESI)：506.2[M+1]
[0716] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，10.47(br.s，1H)，8.85(s，1H)，8.26(d，1H)，7.98(d，1H)，7.91-7.81(m，2H)，7.28(s，1H)，7.07(d，1H)，5.42(d，1H)，4.76-4.70(m，
1H)，4.57-4.52(t，2H)，4.24(s，2H)，3.78-3.27(m，10H)，3.19-3.15(t，2H)，2.82-2.67(m，
1H)，2.26-2.20(m，1H)
1H)，4.57-4.52(t，2H)，4.24(s，2H)，3.78-3.27(m，10H)，3.19-3.15(t，2H)，2.82-2.67(m，
1H)，2.26-2.20(m，1H)
[0717] 实施例42
[0718] 4-[[7-[4-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0719]
[0720] 第一步
[0721] 2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸
[0722] 将2-氨基-3-甲基-丁酸42a(1.02g，10mmol)搅拌下溶解于12mL1，4-二氧六环和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入氢氧化钠(1.20g，30mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.27g，15mmol)，反应5小时。减压浓缩，用乙醚萃取(20mL×2)，滴加1M盐酸至水相pH为4，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸42b(230mg，浅黄色固体)，产率：10.6％。
[0723] MS m/z(ESI)：215.9[M-1]
[0724] 第二步
[0725] N-[2-甲基-1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0726] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(100mg，0.26mmol)搅拌下溶解于3mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸42b(60mg，0.26mmol)，1-羟基苯并三唑(48.80mg，0.36mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(68.90mg，0.36mmol)和三乙胺(0.1mL，
0.76mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-甲基-1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯42c(30mg，白色固体)，产率：20.0％。
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(68.90mg，0.36mmol)和三乙胺(0.1mL，
0.76mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-甲基-1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯42c(30mg，白色固体)，产率：20.0％。
[0727] 第三步
[0728] 4-[[7-[4-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0729] 将N-[2-甲基-1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯42c(30mg，0.05mmol)搅拌下溶解于4mL饱和氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应10小时。减压浓缩，加入5mL水，滴加氨水至反应液pH为8，用乙酸乙酯萃取(8mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮42(17.60mg，白色固体)，产率：72.0％。
[0730] MS m/z(ESI)：490.2[M+1]
[0731] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(br.s，1H)，8.82(s，1H)，8.35-8.33(m，2H)，8.15-8.11(m，2H)，7.95(s，1H)，4.95(s，2H)，3.64(s，4H)，3.42-3.38(m，2H)，3.18-3.14(m，
4H)，2.96-2.85(m，1H)，2.78(s，4H)，2.06(m，1H)，0.97-0.95(m，6H)
4H)，2.96-2.85(m，1H)，2.78(s，4H)，2.06(m，1H)，0.97-0.95(m，6H)
[0732] 实施例43
[0733] 4-[[7-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0734]
[0735] 第一步
[0736] 6-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[0737] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(114mg，0.35mmol)搅拌下溶解于4mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯43a(80mg，0.35mmol)，1-羟基苯并三唑(72mg，
0.53mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(102mg，0.53mmol)和三乙胺(107mg，1.06mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物
6-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯43b(150mg，浅黄色固体)，产率：79.8％。
0.53mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(102mg，0.53mmol)和三乙胺(107mg，1.06mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物
6-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯43b(150mg，浅黄色固体)，产率：79.8％。
[0738] MS m/z(ESI)：531.4[M+1]
[0739] 第二步
[0740] 4-[[7-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0741] 将6-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯43b(150mg，0.28mmol)搅拌下溶解于3mL 2M氯化氢的甲醇溶液中，反应10小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加氨水至反应液pH为8，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮43(83mg，白色固体)，产率：67.9％。
[0742] MS m/z(ESI)：431.2[M+1]
[0743] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.59(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.81-7.98(m，3H)，7.25(d，1H)，7.16(s，0.5H)，7.09(s，0.5H)，4.51-4.56(m，2H)，4.23(s，2H)，3.42-3.58(m，
3H)，3.16-3.24(m，5H)，2.95-3.00(m，1H)，2.66-2.69(m，1H)，2.34(s，1H)，1.50-1.68(m，
4H)
3H)，3.16-3.24(m，5H)，2.95-3.00(m，1H)，2.66-2.69(m，1H)，2.34(s，1H)，1.50-1.68(m，
4H)
[0744] 实施例44
[0745] 4-[[7-[4-(1-甲基氨基环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0746]
[0747]
[0748] 第一步
[0749] 1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丙基甲酸甲酯
[0750] 将1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基甲酸22b(600mg，2.98mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入氢化钠与矿物油混合物(214.70mg，60％，8.95mmol)，反应30分钟。加入碘甲烷(1.27g，8.95mmol)，室温反应12小时。加入10mL水，滴加1M盐酸至水相pH为6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丙基甲酸甲酯44a(270mg，无色液体)，产率：40.0％。
[0751] MS m/z(ESI)：130.1[M-100+1]
[0752] 第二步
[0753] 1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丙基甲酸
[0754] 将1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丙基甲酸甲酯44a(270mg，1.18mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇和水(V/V＝7∶3)混合溶剂中，加入氢氧化钠(70.80mg，1.77mmol)，反应10小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，滴加1M盐酸至水相pH为4，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丙基甲酸44b(223mg，白色固体)，产率：87.9％。
[0755] MS m/z(ESI)：214.2[M+1]
[0756] 第三步
[0757] N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0758] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(445mg，1.14mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丙基甲酸44b(223mg，1.04mmol)，1-羟基苯并三唑(210mg，1.56mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(298mg，1.56mmol)和三乙胺(315mg，
3.12mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯44c(446mg，白色固体)，产率：73.0％。
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(298mg，1.56mmol)和三乙胺(315mg，
3.12mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯44c(446mg，白色固体)，产率：73.0％。
[0759] MS m/z(ESI)：488.2[M-100+1]
[0760] 第四步
[0761] 4-[[7-[4-(1-甲基氨基环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0762] 将N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯44c(446mg，0.75mmol)搅拌下溶解于5mL 2M氯化氢的甲醇溶液中，反应10小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加氨水至反应液pH为8，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(1-甲基氨基环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮44(240.50mg，白色固体)，产率：65.0％。
[0763] MS m/z(ESI)：488.5[M+1]
[0764] 1H NMR(400MHz，D2O)：δ8.22(s，1H)，7.84(m，3H)，7.30(s，1H)，6.99(s，1H)4.57(m，2H)，4.24(s，2H)，3.76(m，4H)，3.55(m，2H)，3.36(m，2H)，3.15(m，2H)，2.77(s，
3H)，1.43(m，4H)
3H)，1.43(m，4H)
[0765] 实施例45
[0766] 4-[[7-[4-(1-二甲基氨基环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0767]
[0768] 将4-[[7-[4-(1-氨基环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮22(142mg，0.30mmol)搅拌下溶解于3mL二氯甲烷中，加入37％甲醛溶液(27mg，0.90mmol)，冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(190.70mg，0.90mmol)，室温反应12小时。加入5mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(1-二甲基氨基环丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮45(67mg，白色固体)，产率：45.0％。
[0769] MS m/z(ESI)：502.2[M+1]
[0770] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.18(s，1H)，8.45(m，1H)，7.77(m，3H)，7.15(m，1H)，4.59(m，2H)，4.23(s，2H)，3.77(m，2H)，3.65(m，2H)，3.35(m，2H)，3.34(m，2H)，3.19(m，2H)，
2.27(m，6H)，0.88(m，4H)
2.27(m，6H)，0.88(m，4H)
[0771] 实施例46
[0772] 4-[[7-(3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0773]
[0774] 第一步
[0775] 3-溴-4-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0776] 将2，5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯46a(9.50g，56.14mmol，采用公知的方法“Organic Process Research&Development，2009，13(3)，638-640”制备而得)搅拌下溶解于50mL乙二醇中，分十批加入N-溴代琥珀酰亚胺(10.99g，61.75mmol)，反应12小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-溴-4-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯46b(12g，红棕色油状物)，产率：72.3％。
[0777] MS m/z(ESI)：254.2[M-56+1]
[0778] 第二步
[0779] 3-溴-4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0780] 将3-溴-4-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯46b(12g，38.69mmol)搅拌下溶解于100mL甲苯中，加入三乙胺(8.1mL，58.03mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.50g，4mmol)，冰浴下，加入对甲苯磺酰氯(10.06g，58.03mmol)，反应12小时。加入100mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到3-溴-4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯46c(14.30g，无色油状物)，产率：79.6％。
[0781] 第三步
[0782] 4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯[0783] 将3-溴-4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯46c(14.30g，30.78mmol)搅拌下溶解于80mL对二甲苯中，加入苄胺(3.30g，30.78mmol)，140℃反应5小时。减压浓缩，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(75mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯46d(7.50g，浅棕色油状物)，产率：76.0％。
[0784] MS m/z(ESI)：319.2[M+1]
[0785] 第四步
[0786] 4-苄基-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪盐酸盐[0787] 将4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯46d(150mg，0.47mmol)搅拌下溶解于10mL氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应12小时。
减压浓缩，得到粗品4-苄基-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪盐酸盐
46e(180mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
减压浓缩，得到粗品4-苄基-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪盐酸盐
46e(180mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0788] MS m/z(ESI)：391.2[M+1]
[0789] 第五步
[0790] 4-[[7-(4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0791] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(127mg，0.39mmol)搅拌下溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品4-苄基-3，4a，5，6，7，
7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪盐酸盐46e(180mg，0.47mmol)，1-羟基苯并三唑(79mg，0.59mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(113mg，0.59mmol)和三乙胺(118mg，1.17mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(4-苄基-2，3，4a，5，7，
7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮46f(120mg，白色固体)，产率：59.0％。
7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪盐酸盐46e(180mg，0.47mmol)，1-羟基苯并三唑(79mg，0.59mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(113mg，0.59mmol)和三乙胺(118mg，1.17mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-(4-苄基-2，3，4a，5，7，
7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮46f(120mg，白色固体)，产率：59.0％。
[0792] MS m/z(ESI)：523.2[M+1]
[0793] 第六步
[0794] 4-[[7-(3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0795] 将4-[[7-(4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮46f(90mg，0.17mmol)搅拌下溶解于5mL乙醇中，加入10mg氢氧化钯，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[[7-(3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮46(15mg，白色固体)，产率：20.0％。
[0796] MS m/z(ESI)：433.1[M+1]
[0797] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.55(d，1H)，8.54(d，1H)，7.79-7.72(m，3H)，7.21-7.11(m，2H)，4.63-4.55(m，2H)，4.22(s，2H)，4.20-3.98(m，1H)，3.85-3.73(m，3H)，
3.61-3.59(m，2H)，3.52-3.38(m，2H)，3.17-3.14(m，3H)，2.73-2.71(m，1H)
3.61-3.59(m，2H)，3.52-3.38(m，2H)，3.17-3.14(m，3H)，2.73-2.71(m，1H)
[0798] 实施例47
[0799] 4-[[7-[2-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0800]
[0801] 第一步
[0802] 2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
[0803] 将吡嗪-2-胺47a(5.25g，55.20mmol)搅拌下溶解于12mL乙醇中，加入3-溴-1，1，1-三氟-丙烷-2-酮47b(5.7mL，55.20mmol)，回流反应24小时。减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠溶液，分液。水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
47c(2.40g，黄色固体)，产率：22.8％。
47c(2.40g，黄色固体)，产率：22.8％。
[0804] 第二步
[0805] 2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪
[0806] 将2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪47c(2.40g，12.55mmol)搅拌下溶解于100mL甲醇中，加入480mg 10％钯/碳，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪47d(2.30g，浅黄色油状物)，产率：95.8％。
[0807] 第三步
[0808] 4-[[7-[2-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0809] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(168mg，0.52mmol)搅拌下溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(三氟甲基)-5，6，7，
8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪47d(180mg，0.52mmol)，1-羟基苯并三唑(108mg，0.80mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(153mg，0.80mmol)和三乙胺(161mg，
1.60mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[2-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，
2-a]吡嗪-7-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮47(160mg，白色固体)，产率：62.0％。
8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪47d(180mg，0.52mmol)，1-羟基苯并三唑(108mg，0.80mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(153mg，0.80mmol)和三乙胺(161mg，
1.60mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[2-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，
2-a]吡嗪-7-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮47(160mg，白色固体)，产率：62.0％。
[0810] MS m/z(ESI)：496.1[M+1]
[0811] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.38(s，1H)，8.45(d，1H)，7.78-7.75(m，3H)，7.22-7.19(m，3H)，4.97(s，1H)，4.79(s，1H)，4.60-4.56(t，2H)，4.22-4.13(m，5H)，3.58(m，
1H)，3.21-3.17(m，2H)
1H)，3.21-3.17(m，2H)
[0812] 实施例48
[0813] 5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-吡啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
[0814]
[0815] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(160mg，0.50mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入3-吡啶甲基胺(64mg，
0.50mmol)，1-羟基苯并三唑(101mg，0.75mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(143mg，0.75mmol)和三乙胺(150mg，1.50mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得固体用乙醚洗涤(20mL)，得到标题产物5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-吡啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺48(100mg，白色固体)，产率：48.8％。
0.50mmol)，1-羟基苯并三唑(101mg，0.75mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(143mg，0.75mmol)和三乙胺(150mg，1.50mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得固体用乙醚洗涤(20mL)，得到标题产物5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-吡啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺48(100mg，白色固体)，产率：48.8％。
[0816] MS m/z(ESI)：413.1[M+1]
[0817] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.24-8.53(m，4H)，7.68-7.93(m，4H)，7.57(s，1H)，7.31-7.34(m，2H)，4.66(t，2H)，4.50(d，2H)，4.25(s，2H)，3.17(t，2H)[0818] 实施例49
[0819] N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
[0820]
[0821] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(160mg，0.50mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(1H-咪唑-4-基)乙基胺盐酸盐(110mg，0.60mmol)，1-羟基苯并三唑(101mg，0.75mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(143mg，0.75mmol)和三乙胺(150mg，1.50mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺49(100mg，白色固体)，产率：48.5％。
[0822] MS m/z(ESI)：416.1[M+1]1
[0823] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，11.82(br.s，1H)，8.23-8.25(m，1H)，7.80-7.94(m，4H)，7.56(s，1H)，7.52(s，1H)，7.32(s，1H)，6.80(br.s，1H)，4.61(t，2H)，
4.24(s，2H)，3.46-3.51(m，2H)，3.15(t，2H)，2.69(t，2H)
4.24(s，2H)，3.46-3.51(m，2H)，3.15(t，2H)，2.69(t，2H)
[0824] 实施例50
[0825] 5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-哌啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐
[0826]
[0827]
[0828] 第一步
[0829] 3-[[[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0830] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(100mg，0.31mmol)搅拌下溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯50a(66mg，0.31mmol)，1-羟基苯并三唑(63mg，0.47mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(89mg，0.47mmol)和三乙胺(94mg，0.93mmol)，反应12小时。
加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[[[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯50b(120mg，白色固体)，产率：75.0％。
加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[[[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯50b(120mg，白色固体)，产率：75.0％。
[0831] MS m/z(ESI)：419.2[M-100+1]
[0832] 第二步
[0833] 5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-哌啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐
[0834] 将3-[[[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯50b(120mg，0.23mmol)搅拌下溶解于5mL 2M氯化氢的甲醇溶液和10mL二氯甲烷中，反应5小时。过滤，固体用乙醚洗涤(20mL)，得到标题产物
5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-哌啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐50(100mg，白色固体)，产率：95.0％。
5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-哌啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐50(100mg，白色固体)，产率：95.0％。
[0835] MS m/z(ESI)：419.1[M+1]
[0836] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，8.87(s，1H)，8.61(s，1H)，8.25(d，1H)，7.95-7.81(m，3H)，7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，4.68-4.64(t，2H)，4.41(s，2H)，3.23-3.16(m，
6H)，2.74-2.70(m，2H)，2.61-2.52(m，1H)，1.96(s，1H)，1.78-1.70(m，1H)，1.60-1.57(m，
1H)，1.23-1.17(m，1H)
6H)，2.74-2.70(m，2H)，2.61-2.52(m，1H)，1.96(s，1H)，1.78-1.70(m，1H)，1.60-1.57(m，
1H)，1.23-1.17(m，1H)
[0837] 实施例51
[0838] 4-[[7-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0839]
[0840]
[0841] 第一步
[0842] 4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0843] 将吡啶-4-甲醛51a(1.07g，0.01mol)搅拌下溶解于10mL 1，2-二氯乙烷中，加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.86g，0.01mmol)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.20g，0.02mol)，反应12小时。冰浴下，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯51b(2.70g，白色固体)，产率：97.0％。
[0844] MS m/z(ESI)：278.2[M+1]
[0845] 第二步
[0846] 1-(4-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐
[0847] 将4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯51b(2g，7.20mmol)搅拌下溶解于15mL二氯甲烷中，冰浴下，加入15mL 2M氯化氢的甲醇溶液，反应3小时。过滤，收集固体，得到标题产物1-(4-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐51c(1.50g，白色固体)，产率：97.0％。
[0848] 第三步
[0849] 4-[[7-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0850] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(100mg，0.31mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(4-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐51c(66mg，0.31mmol)，1-羟基苯并三唑(62mg，0.46mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(89mg，0.46mmol)和三乙胺(93mg，0.93mmol)，反应12小时。加入
30mL水，过滤，滤饼依次用水(10mL)、饱和氯化铵溶液洗涤(10mL)，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得滤饼，得到标题产物4-[[7-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮51(100mg，白色固体)，产率：67.0％。
30mL水，过滤，滤饼依次用水(10mL)、饱和氯化铵溶液洗涤(10mL)，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得滤饼，得到标题产物4-[[7-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮51(100mg，白色固体)，产率：67.0％。
[0851] MS m/z(ESI)：482.2[M+1]
[0852] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，8.51(d，2H)，8.25(d，1H)，7.96(d，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.33(d，2H)，7.23(s，1H)，7.00(s，1H)，4.53-4.49(t，2H)，4.22(s，2H)，
3.58(s，2H)，3.52(s，2H)，3.19-3.12(m，4H)，2.39(s，2H)，2.27(s，2H)
3.58(s，2H)，3.52(s，2H)，3.19-3.12(m，4H)，2.39(s，2H)，2.27(s，2H)
[0853] 实施例52
[0854] N-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
[0855]
[0856] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-哌啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐50(60mg，0.13mmol)搅拌下溶解于20mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(0.2mL，1mmol)，37％甲醛溶液(21mg，0.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(54mg，
0.26mmol)，反应12小时。加入20mL水，分液，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物中加入10mL水和碳酸钾(500mg，3.62mmol)，搅拌12小时，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物N-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺52(30mg，白色固体)，产率：52.6％。
0.26mmol)，反应12小时。加入20mL水，分液，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物中加入10mL水和碳酸钾(500mg，3.62mmol)，搅拌12小时，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物N-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺52(30mg，白色固体)，产率：52.6％。
[0857] MS m/z(ESI)：433.2[M+1]
[0858] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，9.58(br.s，1H)，8.25(d，1H)，7.95-7.81(m，3H)，7.54(s，1H)，7.36(s，1H)，4.69-4.64(t，2H)，4.25(s，2H)，3.21-3.17(m，
5H)，2.62(s，3H)，1.98(s，1H)，1.77-1.62(m，3H)，1.25-1.23(m，2H)，1.20-1.08(m，2H)[0859] 实施例53
5H)，2.62(s，3H)，1.98(s，1H)，1.77-1.62(m，3H)，1.25-1.23(m，2H)，1.20-1.08(m，2H)[0859] 实施例53
[0860] 4-[[6-氟-7-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪-7-羰基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0861]
[0862]
[0863] 第一步
[0864] 2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇
[0865] 将1-溴-2，4-二氟-苯53a(10g，51.80mmol)搅拌下溶解于100mL乙二醇中，加入10mL 1-甲基吡咯烷-2-酮，分批加入叔丁醇钾(20.34g，181.30mmol)，100℃反应7小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(120mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇53b(7.91g，浅黄色油状物)，产率：64.9％。
[0866] 第二步
[0867] 1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氟-苯
[0868] 冰浴下，将2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇53b(7.91g，33.65mmol)搅拌下溶解于80mL二氯甲烷中，依次加入四溴化碳(13.95g，42.06mmol)和三苯基磷(13.24g，50.48mmol)，室温反应2小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氟-苯53c(10.09g，无色油状物)，产率：100％。
[0869] 第三步
[0870] 6-氟-2，3-二氢苯并呋喃
[0871] 干冰丙酮浴中，将1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氟-苯53c(10.06g，33.76mmol)搅拌下溶解于110mL四氢呋喃中，逐滴加入14.2mL 2.5M正丁基锂的正己烷溶液，-78℃反应2小时，逐渐升至室温。冰浴下，滴加50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-氟-2，3-二氢苯并呋喃53d(3.86g，无色油状物)，产率：82.8％。
[0872] 第四步
[0873] 6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛
[0874] 冰浴下，将6-氟-2，3-二氢苯并呋喃53d(3.86g，28mmol)搅拌下溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4.8mL，61.50mmol)中，滴加三氯氧磷(5.1mL，56mmol)，85℃反应7小时。加入30mL冰水中，搅拌10小时。用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛53e(2.38g，白色固体)，产率：51.2％。
[0875] 第五步
[0876] 7-溴-6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛
[0877] 将6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛53e(1.50g，9mmol)搅拌下溶解于20mL乙酸中，加入乙酸钠(0.88g，10.80mmol)和液溴(2.88g，18mmol)，反应15小时。依次加入20mL饱和亚硫酸钠溶液和20mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物7-溴-6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛53f(1.61g，浅黄色固体)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
[0878] MS m/z(ESI)：256.9[M+1]
[0879] 第六步
[0880] (3Z)-3-[(7-溴-6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基]异苯并呋喃-1-酮[0881] 将粗品7-溴-6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛53f(1.35g，5.51mmol)搅拌下溶解于30mL四氢呋喃中，加入3-二甲氧基磷基-3H-异苯并呋喃-1-酮53g(1.34g，5.51mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry，2008，51(20)，6581-6591”制备而得)，控制反应温度在15℃下滴加三乙胺(0.8mL，5.51mmol)，室温反应5小时，50℃下反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，搅拌30分钟后，过滤，滤饼依次用水(10mL)、乙醚(10mL)、石油醚洗涤(20mL)，真空干燥，得到粗品标题产物(3Z)-3-[(7-溴-6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基]异苯并呋喃-1-酮53h(1.28g，灰色固体)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
[0882] MS m/z(ESI)：361.9[M+1]
[0883] 第七步
[0884] 4-[(7-溴-6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0885] 将粗品(3Z)-3-[(7-溴-6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基]异苯并呋喃-1-酮53h(100mg，0.28mmol)搅拌下溶解于15mL水合肼中，100℃反应7小
时。冰浴冷却，过滤，滤饼依次用水(10mL)、乙醚洗涤(10mL)，真空干燥，得到标题产物
4-[(7-溴-6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮53i(60mg，白色固体)，产率：57.1％。
时。冰浴冷却，过滤，滤饼依次用水(10mL)、乙醚洗涤(10mL)，真空干燥，得到标题产物
4-[(7-溴-6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮53i(60mg，白色固体)，产率：57.1％。
[0886] MS m/z(ESI)：376.0[M+1]
[0887] 第八步
[0888] 6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸
[0889] -78℃下，将4-[(7-溴-6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮53i(100g，0.27mmol)搅拌下溶解于5mL四氢呋喃中，逐滴加入0.3mL 2.5M正丁基锂的正己烷溶液，反应40分钟，二氧化碳置换三次，在二氧化碳气氛下室温反应1小时。加入5mL水，减压浓缩，加入10mL乙酸乙酯和10mL水，分液，收集水相，滴加1M盐酸至水相pH为2，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸53j(40mg，白色固体)，产率：44.0％。
[0890] MS m/z(ESI)：295.1[M-46+1]
[0891] 第九步
[0892] 4-[[6-氟-7-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪-7-羰基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0893] 将6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸53j(30mg，0.09mmol)搅拌下溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入3-三氟甲基-5，
6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(17mg，0.10mmol，采用公知的方法“专利WO2004080958”制备而得)，1-羟基苯并三唑(18mg，0.13mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(26mg，0.13mmol)和三乙胺(36mg，0.35mmol)，反应15小时。
加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，依次用1M盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[6-氟-7-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪-7-羰基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮53(28mg，白色固体)，产率：62.2％。
6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(17mg，0.10mmol，采用公知的方法“专利WO2004080958”制备而得)，1-羟基苯并三唑(18mg，0.13mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(26mg，0.13mmol)和三乙胺(36mg，0.35mmol)，反应15小时。
加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，依次用1M盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[6-氟-7-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪-7-羰基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮53(28mg，白色固体)，产率：62.2％。
[0894] MS m/z(ESI)：515.1[M+1]
[0895] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.34(s，1H)，8.50-8.52(m，1H)，7.81-7.93(m，3H)，7.12-7.14(m，1H)，4.94-4.96(m，2H)，4.62-4.71(m，2H)，4.32(s，2H)，4.25-4.29(m，3H)，
3.91-3.93(m，1H)，3.17-3.21(m，2H)
3.91-3.93(m，1H)，3.17-3.21(m，2H)
[0896] 实施例54
[0897] 4-[[7-[4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0898]
[0899]
[0900] 第一步
[0901] 4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0902] 将吡啶-3-甲醛54a(1.07g，10mmol)搅拌下溶解于50mL 1，2-二氯乙烷中，加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.95g，10.50mmol)，反应30分钟，冰浴下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.23g，20mmol)，室温反应12小时。加入15mL水，分液，收集有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(5mL×3)、水(5mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯54b(2.30g，棕色油状物)，产率：83.0％。
[0903] MS m/z(ESI)：278.2[M+1]
[0904] 第二步
[0905] 1-(3-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐
[0906] 将4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯54b(2.10g，7.58mmol)搅拌下溶解于10mL 2M氯化氢的甲醇溶液中，反应12小时。减压浓缩，得到棕色固体，用甲醇和石油醚(V/V＝1∶5)的混合溶剂洗涤，得到标题产物1-(3-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐54c(1.30g，白色固体)，产率：81.0％。
[0907] 第三步
[0908] 4-[[7-[4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0909] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(200mg，0.62mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(3-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐54c(159mg，0.74mmol)，1-羟基苯并三唑(126mg，0.93mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(178mg，0.93mmol)和三乙胺(313mg，3.10mmol)，反应12小时。
加入50mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(5mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮54(120mg，白色固体)，产率：40.2％。
加入50mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(5mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮54(120mg，白色固体)，产率：40.2％。
[0910] MS m/z(ESI)：482.2[M+1]
[0911] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，8.52(d，1H)，8.26(d，1H)，7.97(d，1H)，7.88-7.87(t，1H)，7.82(s，1H)，7.47-7.30(m，3H)，7.28(s，1H)，7.03(s，1H)，4.57-4.52(m，
2H)，4.37(s，2H)，3.82-3.75(m，4H)，3.21-3.12(m，4H)，2.32-2.25(m，4H)
2H)，4.37(s，2H)，3.82-3.75(m，4H)，3.21-3.12(m，4H)，2.32-2.25(m，4H)
[0912] 实施例55
[0913] 4-[[7-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0914]
[0915] 第一步
[0916] 2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸
[0917] 将2-氨基乙酸55a(1g，13.30mmol)搅拌下溶解于32mL 1，4-二氧六环溶液中，依次加入二碳酸二叔丁酯(4.36g，19.98mmol)和氢氧化钠(0.60g，15.99mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯洗涤(40mL×2)，滴加1M盐酸至水相pH为4，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸55b(2.20g，白色固体)，产率：98.0％。
[0918] MS m/z(ESI)：351.0[2M+1]
[0919] 第二步
[0920] N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0921] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(223mg，0.57mmol)搅拌下溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸55b(100mg，0.57mmol)，1-羟基苯并三唑(115mg，0.86mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(163mg，0.86mmol)和三乙胺(173mg，1.71mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯55c(221mg，浅黄色固体)，产率：70.6％。
[0922] MS m/z(ESI)：448.2[M-100+1]
[0923] 第三步
[0924] 4-[[7-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0925] 将N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯55c(221mg，0.40mmol)搅拌下溶解于10mL 1M氯化氢的甲醇溶液中，反应12小时。减压浓缩，滴加氨水至反应液pH为8，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮55(100mg，无色油状物)，产率：55.0％。
[0926] MS m/z(ESI)：448.2[M+1]
[0927] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.35(m，1H)，7.96(m，1H)，7.87(m，2H)，7.32(s，1H)，7.11(s，1H)，4.59(m，2H)4.30(s，2H)，3.79(m，4H)，3.55(m，2H)，3.42(m，4H)，3.21(m，2H)[0928] 实施例56
[0929] 4-[[7-[4-(2-甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐
[0930]
[0931] 第一步
[0932] 2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙酸甲酯
[0933] 将2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸55b(0.80g，4.57mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠与矿物油混合物(548mg，60％，22.80mmol)，冰浴下，反应1小时，加入碘甲烷(1.94g，13.70mmol)，室温反应12小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙酸甲酯56a(780mg，无色油状物)，产率：84.0％。
[0934] MS m/z(ESI)：104.1[M-100+1]
[0935] 第二步
[0936] 2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙酸
[0937] 将2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙酸甲酯56a(780mg，3.80mmol)搅拌下溶解于3.8mL甲醇中，加入3.8mL 1M氢氧化钠溶液，反应12小时。减压浓缩，滴加1M盐酸至水相pH为4，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙酸56b(670mg，无色油状物)，产率：92.0％。
[0938] MS m/z(ESI)：188.1[M-1]
[0939] 第三步
[0940] N-甲基-N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0941] 将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(412mg，1.06mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙酸56b(200mg，1.06mmol)，1-羟基苯并三唑(215mg，1.59mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(304mg，1.59mmol)和三乙胺(321mg，
3.18mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-甲基-N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯56c(540mg，白色固体)，产率：90.0％。
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(304mg，1.59mmol)和三乙胺(321mg，
3.18mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-甲基-N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯56c(540mg，白色固体)，产率：90.0％。
[0942] MS m/z(ESI)：462.2[M-100+1]
[0943] 第四步
[0944] 4-[[7-[4-(2-甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐
[0945] 将N-甲基-N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯56c(540mg，0.96mmol)搅拌下溶解于10mL 1M氯化氢的甲醇溶液中，反应12小时。减压浓缩，得到标题产物4-[[7-[4-(2-甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐56(370mg，浅黄色固体)，产率：83.5％。
[0946] MS m/z(ESI)：462.2[M+1]
[0947] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(s，1H)，8.25(m，1H)，7.88(m，3H)，7.26(s，1H)，7.06(s，1H)，4.53(m，2H)，4.23(s，2H)，3.14-3.52(m，12H)，2.33(s，3H)
[0948] 实施例57
[0949] 4-[[7-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0950]
[0951]
[0952] 第一步
[0953] 4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0954] 将6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛57a(350mg，2mmol)搅拌下溶解于5mL 1，2-二氯乙烷中，加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(409mg，2.20mmol)，反应30分钟，冰浴下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4mmol)，室温反应12小时。加入15mL水，分液，收集有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(5mL×3)、水(5mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯57b(650mg，黄色固体)，产率：94.0％。
[0955] 第二步
[0956] 1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪盐酸盐
[0957] 将4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯57b(0.60g，1.74mmol)搅拌下溶解于3mL 2M氯化氢的甲醇溶液中，反应12小时。减压浓缩，得到标题产物1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪盐酸盐57c(0.40g，白色固体)，产率：
81.6％。
81.6％。
[0958] 第三步
[0959] 4-[[7-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0960] 将5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸3b(200mg，0.62mmol)搅拌下溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪盐酸盐57c(174mg，0.62mmol)，1-羟基苯并三唑(126mg，0.93mmol)，
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(177mg，0.93mmol)和三乙胺(188mg，
1.86mmol)，反应12小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮57(130mg，白色固体)，产率：38.0％。
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(177mg，0.93mmol)和三乙胺(188mg，
1.86mmol)，反应12小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮57(130mg，白色固体)，产率：38.0％。
[0961] MS m/z(ESI)：550.2[M+1]1
[0962] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(br.s，1H)，8.71(s，1H)，8.28(d，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.76-7.73(t，1H)，7.24(s，1H)，7.02(s，1H)，5.76(s，
1H)，4.53-4.49(t，2H)，4.23(s，2H)，3.64(s，4H)，3.18-3.14(m，4H)，2.78(s，4H)[0963] 实施例58
1H)，4.53-4.49(t，2H)，4.23(s，2H)，3.64(s，4H)，3.18-3.14(m，4H)，2.78(s，4H)[0963] 实施例58
[0964] 4-[6-氟-[7-[4-(1-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐
[0965]
[0966] 第一步
[0967] 4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0968] 将6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸53j(135mg，0.40mmol)搅拌下溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(89mg，0.48mmol)，1-羟基苯并三唑(80mg，0.60mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(114mg，0.60mmol)和三乙胺(120mg，1.20mmol)，反应12小时。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯58a(160mg，黄色油状物)，产率：79.2％。
[0969] MS m/z(ESI)：509.2[M+1]
[0970] 第二步
[0971] 4-[6-氟-[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮[0972] 将4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯58a(160mg，0.31mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇中，加入3mL 2M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。减压浓缩，加入10mL二氯甲烷，滴加10％氢氧化钠溶液至反应液pH为9，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[6-氟-[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮58b(100mg，白色固体)，产率：78.1％。
[0973] MS m/z(ESI)：409.1[M+1]
[0974] 第三步
[0975] N-[1-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[0976] 将4-[6-氟-[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮58b(100mg，0.25mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丁基甲酸37b(68mg，0.29mmol)，1-羟基苯并三唑(50mg，
0.37mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(70mg，0.37mmol)和三乙胺(74mg，0.74mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[1-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，
3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯58c(130mg，黄色油状物)，产率：83.3％。
0.37mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(70mg，0.37mmol)和三乙胺(74mg，0.74mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[1-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，
3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯58c(130mg，黄色油状物)，产率：83.3％。
[0977] MS m/z(ESI)：520.2[M-100+1]
[0978] 第四步
[0979] 4-[6-氟-[7-[4-(1-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐
[0980] 将N-[1-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯58c(130mg，0.21mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇中，加入3mL 2M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。减压浓缩，加入
10mL二氯甲烷，滴加10％氢氧化钠溶液至反应液pH为9，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物。将所得产品溶解于10mL甲醇中，加入0.5mL浓盐酸，反应12小时，减压浓缩，得到标题产物4-[6-氟-[7-[4-(1-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐58(75mg，白色固体)，产率：66.4％。
10mL二氯甲烷，滴加10％氢氧化钠溶液至反应液pH为9，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物。将所得产品溶解于10mL甲醇中，加入0.5mL浓盐酸，反应12小时，减压浓缩，得到标题产物4-[6-氟-[7-[4-(1-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐58(75mg，白色固体)，产率：66.4％。
[0981] MS m/z(ESI)：520.2[M+1]
[0982] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.53(s，1H)，8.26-8.28(m，1H)，7.84-7.98(m，3H)，7.14-7.16(m，1H)，4.59(t，2H)，4.23(s，2H)，3.47-3.59(m，6H)，3.27-3.29(m，2H)，3.12(t，
2H)，2.33(s，1H)，2.05(s，3H)，1.88-1.92(m，2H)，1.75-1.79(m，1H)，1.22-1.24(m，2H)，
0.83-0.87(m，1H)
2H)，2.33(s，1H)，2.05(s，3H)，1.88-1.92(m，2H)，1.75-1.79(m，1H)，1.22-1.24(m，2H)，
0.83-0.87(m，1H)
[0983] 实施例59
[0984] 4-[[6-氟-7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐
[0985]
[0986] 第一步
[0987] O1-叔丁基-O2-甲基-(2R)-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸酯
[0988] 将(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐25e(1.38g，7.70mmol)搅拌下溶解于30mL 1，4-二氧六环中，加入15mL 1M氢氧化钠溶液和二碳酸二叔丁酯(2g，9.20mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物O1-叔丁基-O2-甲基-(2R)-2-甲基吡咯烷-1，
2-二甲酸酯59a(1.50g，白色固体)，产率：83.3％。
2-二甲酸酯59a(1.50g，白色固体)，产率：83.3％。
[0989] MS m/z(ESI)：144.1[M-100+1]
[0990] 第二步
[0991] (2R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸
[0992] 将O1-叔丁基-O2-甲基-(2R)-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸酯59a(1.50g，6.20mmol)搅拌下溶解于20mL甲醇中，加入30mL 1M氢氧化钠溶液，反应12小时。加入15mL水，用二氯甲烷洗涤(20mL×2)。收集水相，滴加浓盐酸至水相pH为3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸59b(0.85g，浅黄色固体)，产率：60.7％。
[0993] MS m/z(ESI)：228.1[M+1]
[0994] 第三步
[0995] (2R)-2-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0996] 将4-[6-氟-[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮58b(100mg，0.25mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入(2R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸59b(67mg，0.29mmol)，1-羟基苯并三唑(50mg，0.37mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(70mg，0.37mmol)和三乙胺(74mg，0.74mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2R)-2-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]-2-甲基-吡
咯烷-1-甲酸叔丁酯59c(140mg，黄色油状物)，产率：92.1％。
咯烷-1-甲酸叔丁酯59c(140mg，黄色油状物)，产率：92.1％。
[0997] MS m/z(ESI)：520.2[M-100+1]
[0998] 第四步
[0999] 4-[[6-氟-7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐
[1000] 将(2R)-2-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯59c(100mg，0.16mmol)搅拌下溶解于10mL甲醇中，加入3mL 2M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时。滴加1M氢氧化钠溶液至反应液pH为9，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物。将所得产品溶解于3mL 2M氯化氢的甲醇溶液，反应12小时，减压浓缩，得到标题产物4-[[6-氟-7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐59(25mg，白色固体)，产率：21.4％。
[1001] MS m/z(ESI)：520.2[M+1]
[1002] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.55(s，1H)，8.26-8.28(m，1H)，7.84-8.00(m，3H)，7.17-7.19(m，1H)，4.59(t，2H)，4.24(s，2H)，3.53-3.68(m，6H)，3.13(t，2H)，1.86-2.32(m，
5H)，1.58-1.60(m，2H)，1.45-1.47(m，1H)，1.23(s，3H)
5H)，1.58-1.60(m，2H)，1.45-1.47(m，1H)，1.23(s，3H)
[1003] 测试例：
[1004] 生物学评价
[1005] 例1 PARP-1酶活性测定实验
[1006] 下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于PARP-酶活性的抑制作用。
[1007] 以下所述的实验通过使用TREVIGEN HT F同源聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶 抑 制 试剂 盒(TREVIGEN HT F homogeneous PARP Inhibition Assay Kit，货号.No4690-096-K)来测定发明化合物对PARP酶活性的抑制作用。实验基于PARP参与的+ +
DNA修复过程需要消耗NAD，NAD 同时在另一反应中被用于将无荧光活性的底物催化成高+
荧光活性的分子，因此通过测定荧光信号的增强程度，可得知反应体系中NAD 的水平，从而计算测试化合物对PARP酶活性的抑制程度。
DNA修复过程需要消耗NAD，NAD 同时在另一反应中被用于将无荧光活性的底物催化成高+
荧光活性的分子，因此通过测定荧光信号的增强程度，可得知反应体系中NAD 的水平，从而计算测试化合物对PARP酶活性的抑制程度。
[1008] 实验的详细操作以及所用的试剂的配制，如反应混合液(reaction mix)，循环反应混合液(cycling mix)及缓冲液(buffer)等，可参照TREVIGEN HT F同源聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶抑制试剂盒说明书。
[1009] 实验步骤简述如下：测试化合物溶解于二甲基亚砜，随后用1x缓冲液稀释到实验+所需浓度。首先向圆底96孔板中加入25μL，200nM，NAD 溶液，随后加入1μL测试化合物溶液并设置复孔对照。之后向各孔中加入25μL含有DNA，PARP酶和反应缓冲液的反应混合液。在室温下温育30分钟后，向各孔中加入50μL循环反应混合液，避光、室温下温育15～
40分钟。随后加入50μL终止液，在酶标仪上读取各孔的荧光值(Ex544nm，Em590nm)。通+
过NAD 标准曲线方程可计算出化合物对PARP酶活性的抑制率。
40分钟。随后加入50μL终止液，在酶标仪上读取各孔的荧光值(Ex544nm，Em590nm)。通+
过NAD 标准曲线方程可计算出化合物对PARP酶活性的抑制率。
[1010] 化合物的IC50值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
[1011]实施例编号 IC50(PARP-1)/nM
5 25
9 38
11 29
19 1.7
25 19
28 14
37 18
5 25
9 38
11 29
19 1.7
25 19
28 14
37 18
[1012] 结论：本发明优选化合物对PARP-1激酶的抑制增殖具有明显的抑制活性。
[1013] 例2细胞增殖抑制实验
[1014] 下面的实验用于在体外条件下测定本发明所述化合物对三阴性表型的乳腺癌细胞株MDA-MB-436细胞的增殖抑制活性。
[1015] 以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对三阴性表型的乳腺癌细胞的增殖抑制活性，化合物的抑制活性可用IC50值来表示。
[1016] 实验方案简述如下：首先以DMEM F12附加10％FBS(均购于Gibco)作为完全培养基，将MDA-MB-436细胞以适宜的细胞密度(e.g.3000个/mL medium)接种于96孔培养板上，在37℃，5％二氧化碳条件下，在恒温培养箱内培养过夜。测试化合物首先用二甲基亚砜溶解，随后用不含FBS的培养基稀释到实验所需的浓度。待细胞贴壁后，将原有培养基更换为加入了一系列梯度浓度受试化合物(一般为7或9个浓度点)溶液的新鲜培养基。此后，将细胞培养板在37℃，5％CO2条件下继续培养72个小时。72小时后，采用CCK8(Cell Counting Kit-8，货号：CK04，购于Dojindo)方法测定化合物对于细胞增殖的抑制活性。
[1017] 化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于细胞增殖的抑制数值计算得出。
[1018]实施例编号 IC50(MDA-MB-436)/μM
9 0.039
19 0.092
25 0.005
37 0.071
38 0.088
9 0.039
19 0.092
25 0.005
37 0.071
38 0.088
[1019] 结论：本发明优选化合物对MDA-MB-436细胞抑制增殖具有明显的抑制活性。
[1020] 药代动力学评价
[1021] 测试例1本发明实施例22、25和33化合物的药代动力学测试
[1023] 以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠静脉注射给予实施例22、25和33化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
[1024] 2、试验方案
[1025] 2.1试验药品
[1026] 实施例22、25和33化合物
[1027] 2.2试验动物
[1028] 健康成年SD大鼠12只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2003-0002。
[1029] 2.3药物配制
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