技术领域：
[0001] 本
发明涉及药品的制备方法，具体说是一种脂溶性维生素冻干粉针的制备方法。 背景技术：
[0002] 脂溶性维生素包括维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1。是维持人体生命活动 必需的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。对于那些较大面积烧伤、严重感 染、高热、
肿瘤化疗、长期腹泻、
坏死性结肠炎以及其他原因不能暂时进食的，可以依靠静脉 滴注补充
机体所缺失的脂溶性维生素。由于一般需要通过静脉滴注补充脂溶性维生素的患 者通常为体质状况非常差的患者，因此对药品安全性的要求必须更高。但脂溶性维生素稳 定性差，因此
质量难以控制。为解决这一问题，许多研究人员希望通过加入稳定剂来提高药 品的
稳定性。如
申请号为200410021275. X中国
专利，在脂溶性维生素冻干乳剂及其制备方 法中采用增加注射用油、稳定剂、乳化剂、甘油、赋形剂、PH调节剂等多种辅料来解决问题。 申请号为200810223046. 4中国专利，通过采用亚
硫酸氢钠、
盐酸半胱
氨酸、EDTA_2Na、甘氨 酸、
乙醇、吐温80、吐温20、甘露醇等辅料来解决问题。然而，辅料越多引起未知不良反应的 机会也就越多。申请号为200510085714. 8中国专利，一种脂溶性维生素
冻干制剂及其制备 方法，它以维生素A、维生素D2、维生素E、维生素Kl为主药成份，以聚山梨酯80和甘露醇为 辅料，冻干工艺采用30度保温干燥制成。该方法虽然所含辅料较少，但按此方法制得的样 品在放置一个月后维生素A棕榈酸酯含量降低30%。
发明内容
[0003] 本发明的目的就是要提供一种脂溶性维生素冻干粉针剂的制备方法，其配方简 单、产品外型饱满，复溶性好，稳定性高。
[0004] 本发明的目的是这样实现的：
[0005] 本发明所提供的脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
[0006] (a)工艺配方为：
[0007] 每1000支注射剂中含：维生素A棕榈酸酯1552mg〜2328mg，维生素D24mg〜6mg， 维生素E7280mg〜10920mg，维生素K1 120mg〜180mg，吐温8040g〜60g，丙二醇40g〜 60g，注射用
水2000ml ；
[0008] (b)取维生素E及配方量的90%的吐温80，搅拌均勻，加入维生素K搅拌均勻，再 加入维生素A棕榈酸酯搅拌均勻，制成
混合液备用；
[0009] (c)取维生素D及剩余量的吐温80搅拌均勻后，与（b)步中混合液的合并，搅拌， 作为A液备用；
[0010] (d)取总体积80%注射用水，将水温控制在2_8°C，加入丙二醇搅拌使其溶解，制 成B液备用；[0011 ] (e)将A液缓慢加入B液中，边加边搅拌，溶解后，调节PH6. 7-7. 2，加入
活性炭，吸 附、脱炭，精滤分装；[0012] (f)冻干，冻干曲线为：预冻期_40°C保温3小时；
升华期，升温到_15°C，并保温10 小时，保持室内压强10-20Pa ；升华完毕后，将制品升温到5-8°C保温10小时；
[0014] 本发明优选的工艺操作环境为：
[0015] 工艺操作在500勒克斯的照度下进行，分装环境在空气洁净度在百级条件下进 行。
[0016] 本发明优选的工艺配方为：每1000支注射剂中含有：维生素A棕榈酸酯1940mg， 维生素D2 5mg，维生素E 9100mg，维生素K1 150mg，吐温8050g，丙二醇50g，注射用水 2000ml ο
[0017] 本发明的创新之处在于将主药成分按照特定的混合方法，分步进行混合，再配合 特定的冻干曲线，由此保证了主药成分的稳定性、提高了产品质量。同时由于减少了所用辅 料的种类及用量，故可还避免各种辅料所带来的难以预料的
副作用。
[0018] 采用本发明方法制备的产品其外观饱满，疏松易溶，复溶快，且澄清度和稳定性 好。
具体实施方式
[0019] 以下结合具体
实施例以及试验对比例进一步详述本发明方法，但其并非是对本发 明的限制。
[0020] 实施例1[0021 ] 制备脂溶性维生素冻干粉针
[0022] (a)工艺配方为：
[0023] 每1000支注射剂中含：维生素A棕榈酸酯1940mg;维生素D2 5mg;维生素E 9IOOmg ；维生素K1 150mg ；吐温80 50g ；丙二醇50g ；注射用水2000ml ；
[0024] 在500勒克斯的照度，空气洁净度百级的条件下，室内
温度控制2_8°C ；
[0025] (b)取45g的吐温80、维生素E9. 1 g搅拌20分钟使其搅拌均勻，加入维生素 K1O. 15g搅拌20分钟，接着加入维生素A棕榈酸酯1. 94g搅拌20分钟，制成混合液备用。
[0026] (c)取维生素D2O. 0052g及5g吐温80搅拌搅拌20分钟，与（b)步中混合液的合 并，搅拌，作为A液备用；
[0027] 选择维生素D2单独与吐温80溶解，有利于稳定维生素D2的效价。
[0028] (d)将注射用水温始终控制在2_8°C，取2000ml注射用水加入丙二醇50g搅拌使 其溶解，制成B液备用；
[0029] (e)将A液缓慢加入B液中，边加边搅拌，使其全部溶解后，加入适量氢
氧化钠溶液 调节PH6. 7，加入0. lg/ml活性炭，搅拌30脱炭，精滤分装；
[0030] (f)冻干，冻干曲线为：预冻期_40°C保温3小时；升华期，升温到_15°C，并保温10 小时，保持室内压强10-20Pa ；升华完毕后，将制品升温到5-8°C保温10小时；
[0031] (g)冻干完毕后采用真空压塞。
[0032] 实施例2
[0033] 制备脂溶性维生素冻干粉针
[0034] (a)工艺配方为：4[0035] 每1000支注射剂中含：维生素A棕榈酸酯1552mg，维生素D2 4mg,维生素 E7280mg,维生素 K1 120mg,吐温 80 40g,丙二醇 40g，注射用水 2000ml ；
[0036] (b)取维生素E及配方量的90%的吐温80，搅拌均勻，加入维生素K搅拌均勻，再 加入维生素A棕榈酸酯搅拌均勻，制成混合液备用；
[0037] (c)取维生素D及剩余量的吐温80搅拌均勻后，与（a)步中混合液的合并，搅拌， 作为A液备用；
[0038] (d)取总体积80%注射用水，将水温控制在2_8°C，加入丙二醇搅拌使其溶解，制 成B液备用；
[0039] (e)将A液缓慢加入B液中，边加边搅拌，溶解后，调节PH6. 7-7. 2，加入活性炭，吸 附、脱炭，精滤分装；
[0040] (f)冻干，冻干曲线为：预冻期_40°C保温3小时；升华期，升温到_15°C，并保温10 小时，保持室内压强10-20Pa ：升华完毕后，将制品升温到5-8°C保温10小时；
[0041] (g)冻干完毕后采用真空压塞。
[0042] 实施例3
[0043] 稳定性考察：
[0044] 实施例1所制产品在
相对湿度605% 士 5%条件下
加速18个月考察主药成分的含 量。结果见表1。
[0045] 表 1
[0046]考察项目 0天 6个月 12个月 18个月维生素A棕榈 酸酯含量 105.3% 104.6% 103.4% 103.2%维生素E含量 106.8% 106.5% 106.2% 106.3%维生素D2含量 104.3% 104.2% 103.1% 102.9%维生素K1含量 105.1% 105.0% 104.5% 103.9%
[0047] 通过稳定性考察可知，考察项目均未发生明显变化，说明制得的脂溶性维生素冻 干粉针性质稳定
[0048] 产品质量考察：
[0049] 在50°C 士3°C，相对湿度75% 士5%条件下和在25°C 士3°C;相对湿度60% 士 10% 条件下进行加速试验，
[0050] 结果详见表2。
[0051] 表2(澄清度>2号不合格）5从表1、表3的对比可以看出，采用本发明方法制备的产品，产品质量的稳定性更
[0052]澄清度 复溶速度(S) 外观形状 合格率实施例1所制产品 < 1号 6 疏松饱满 98%实施例2所制产品 < 1号 8 疏松饱满 97%
[0053] 结果表明：采用本发明方法制备的产品外观饱满，复溶快，且澄清度好。
[0054] 对比例1常规方法制备脂溶性维生素冻干粉针
[0055] 维生素A棕榈120mg 酸酯1552mg 维生素D24mg 维生索E7280mg
[0056] 维生素Kl 120mg 聚山梨酯80 50g 甘露醇IOOg 注射用水至 3000ml 1000 瓶。
[0057] 预处理：称取甘露醇加水适量，加热溶解，冷却，备用。称取维生素A棕榈酸酯，维 生素Kl，维生素E，维生素D2及聚山梨酯80，混勻，加水溶解，加入甘露醇溶液中，用氢氧化 钠或盐
酸溶液，调节PH值为6. 5，加注射用水至全量，加入0.01% (g/ml)活性炭，在室温 下，搅拌30分钟，用钦滤棒过滤，用0. 2211m微孔滤
膜过滤，灌装。压半塞。
[0058]冻干：
[0059] (1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，-40°C时，预冻5小时。（2)升华 干燥：抽真空，使真空度低于20Pa，通过隔板下的加热系统缓缓加热，从-40°C缓慢升温至 0°C，升华干燥时间为18小时。（3)再干燥：快速升温至30°C，并保持温度7小时。充氮：冻 干结束后，向冻干室内冲氮气后
包装成成品。
[0060] 所制产品在相对湿度605% 士5%条件下加速18个月考察主药成分的含量。结果 见表3。
[0061]表 3
[0062]考察项目 0天 6个月 12个月 18个月维生素A棕榈 酸酯含量 105.6% 74.6% 63.4% 60.2%维生素E含量 106.3% 102.5°/o 95.6% 92.4%维生素D2含量 105.4% 102.2% 89.1% 85.5%维生素K1含量 104.9% 100.2% 99.5% 96.6%
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