一种药用气雾剂制剂
专利汇可以提供一种药用气雾剂制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种药用气雾剂制剂，且更具体涉及含有β－细胞低血糖药物和 流体 载体的药用气雾剂制剂。，下面是一种药用气雾剂制剂专利的具体信息内容。
1.一种药用气雾剂制剂，包括：
(a)治疗有效量的β-细胞低血糖药物；和
(b)流体载体。
2.权利要求1的制剂，其中所述的β-细胞低血糖药物选自支链淀粉、 胰岛素和上述物质的混合物。
3.权利要求2的制剂，还含有合适的合成抗糖尿病剂。
4.权利要求3的制剂，其中合成抗糖尿病剂选自胰高血糖素、醋酸己脲、 氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、盐酸甲福明、酚妥 拉明以及它们的混合物。
5.权利要求2的制剂，其中所述的β-细胞低血糖药物还含有支链淀粉。
6.权利要求2的制剂，其中所述的β-细胞低血糖药物还含有胰岛素。
7.权利要求4的制剂，其中所述的β-细胞低血糖药物与胰高血糖素结 合。
8.权利要求1的制剂，其中所说的流体载体为选自1，1，1，2-四氟乙 烷，1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或其混合物的推进剂。
9.权利要求1的制剂，其中所说的流体载体为选自正丁烷、丙烷、异戊 烷和其混合物的烃。
10.权利要求1的制剂，还含有包含以增加初生制剂水的量存在的水添加 剂的稳定剂。
11.权利要求1的制剂，还包括共溶剂。
12.权利要求11的制剂，其中共溶剂包括乙醇。
13.一种制备权利要求1的药用气雾剂制剂的方法，包括：
(a)结合下列组分：(i)足以提供多个有效治疗剂量的量的所述药物， (ii)足以由气雾剂容器中推进所述多个有效治疗剂量的量的所述流体载体； 和(b)分散成分(i)和(ii)。
14.权利要求13的方法，还包括在步骤(a)中结合有效稳定量的稳定剂 (iii)，以及在步骤(b)中分散成分(i)，(ii)和稳定剂(iii)。
15.权利要求14的方法，还包括在步骤(a)中结合共溶剂，以及在步骤 (b)中分散成分(i)，(ii)和(iii)以及所述的共溶剂。
16.权利要求15的方法，其中的共溶剂为乙醇。
17.一种治疗人或动物糖尿病或能够通过口或鼻吸入治疗的糖尿病相关疾 病的方法，其包括给上述人或动物经口或鼻吸入法施用权利要求1的制剂。
18.权利要求1的制剂，装在配有剂量计量阀的气雾剂罐中。
19.一种装有药用气雾剂制剂的剂量计量吸入器，其中该制剂包括：
(a)治疗有效量的颗粒形式的β-细胞低血糖药物；
(b)流体载体；和
(c)含有水添加剂的稳定剂，其中水添加剂的量(1)超过初生制剂水 以及(2)为稳定制剂的量，可在一定时间内防止制剂出现沉降、凝乳和絮凝， 所述时间足于令制剂振荡后可再现给药。
20.权利要求19的计量吸入器，其中所述的稳定剂以每药用气雾剂总重量 一百万份计为约10重量份到约5000重量份的量存在。
21.权利要求19的计量吸入器，其中所述的β-细胞低血糖药物选自支链 淀粉、胰岛素和他们的混合物。
22.权利要求21的计量吸入器，还含有合适的抗糖尿病药物。
23.权利要求22的计量吸入器，其中所述的药物选自胰高血糖素、醋酸 己脲、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、盐酸甲福明、酚妥拉明以及这些药 物的混合物。
24.权利要求21的计量吸入器，其中所述的β-细胞低血糖药物含有支链 淀粉。
25.权利要求21的计量吸入器，其中所述的β-细胞低血糖药物含有胰岛 素。
26.权利要求21的计量吸入器，还含有胰高血糖素。
27.权利要求26的计量吸入器，其中所述β-细胞低血糖药物含有支链淀 粉，胰岛素和胰高血糖素的混合物。
28.权利要求21的计量吸入器，其中所述流体载体为选自1，1，1，2- 四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或其混合物的推进剂。
29.权利要求21的计量吸入器，其中所述的流体载体是选自正丁烷、丙烷、 异戊烷及其混合物的烃。
30.权利要求21的计量吸入器，其中的制剂还包含共溶剂。
31.权利要求30的计量吸入器，其中共溶剂为乙醇。
发明领域
本发明涉及一种药用气雾剂制剂，更具体的，涉及一种含有β-细胞或α -细胞低血糖药物的药用气雾剂制剂。
相关技术的描述
通过吸入将药物输送到肺是治疗多种病症的重要方式，包括普通的局部疾 病，例如囊性纤维变性、肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病和一些系统 疾病，包括激素替代、疼痛控制、免疫缺陷、红细胞生成、糖尿病等等。甾族 化合物、β2激动剂、抗-胆碱剂、蛋白质和多肽均属于用于肺部给药目的的药 物。这些药物通常以可吸入的大小尺寸(直径小于10μm)的颗粒的气雾剂形 式给药至肺部。气雾剂可呈液体或干粉的形式。为了确保液体气雾剂中的适当 的粒度，颗粒可被制备成可呼吸大小且然后加入到含有推进剂作为计量吸入剂 (metered dose inhaler，MDI)或含空气的胶体分散液中，例如干粉吸入剂(DPI)。 同时，制剂也可制成溶液的形式以避免对制剂内适度粒度的担心。溶液型制剂 必须以产生可吸入大小的颗粒或液滴的形式配送。
对于MDI应用，气雾剂制剂一旦制成即填充在装配有计量剂量阀的气雾 剂容器内。在患者使用时，制剂通过执行器(actuator)由阀门直接施与患者。
现在需要和期望的是用于糖原病及其相关疾病治疗的稳定的气雾剂制剂。
发明的概述
现在令人吃惊地发现，可制得一种新的稳定的β-细胞或α-细胞低血糖药 物的药用气雾剂制剂，而不使用表面活性剂例如脱水山梨糖醇三油酸酯盐。合 适的β-细胞低血糖药物选自支链淀粉(amylin)和胰岛素；然而，其它的具有 抗糖尿病活性的药物也可使用，包括α-细胞低血糖胰高血糖素、醋酸己脲、 氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪，以及上述β-细胞低血糖药物 的两或三种的混合物。
发明的具体描述
本申请引用1998年12月10日提交的美国申请09/209,228，其整体通过 引用被合并于本文。
本发明包括一种适于输送的稳定的气雾剂制剂，其含有(a)β-细胞低血 糖药物，以及(b)合适的流体载体。
合适的β-细胞低血糖药物选自支链淀粉或胰岛素或它们的任意衍生物。 合适的合成抗糖尿病制剂选自醋酸己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、 格列吡嗪、格列本脲、盐酸甲福明、酚妥拉明等，以及上述药物的两或三种的 混合物。
术语“胰岛素”定义为包含天然提取的人胰岛素、重组产生的人胰岛素、 提取自牛和/或猪来源的胰岛素、重组的牛和猪胰岛素以及这些胰岛素产物的任 意混合物。该术语拟包含通常基本上纯化形式的用于治疗糖尿病的多肽，但也 包括商业上可获得的药剂形式，其包括其它的赋形剂。胰岛素优选为重组的且 可为脱水(完全干燥的)或溶液的形式。
术语“胰岛素类似物”，“单节显性胰岛素(monomeric insulin)”等在本 发明中可交换使用，并拟包含任意形式的上述定义的“胰岛素”，其中多肽链 中的一个或多个氨基酸已被替换氨基酸(alternative amino acid)取代和/或其中 一或多个氨基酸已被删除或其中一或多个其它氨基酸已加到在降低血糖水平中 充当胰岛素的多肽链或氨基酸序列中。通常，本发明的“胰岛素类似物”包括 “胰岛素lispro类似物”、包括LysPro胰岛素和humalog胰岛素的胰岛素类似 物和其它的″超级胰岛素类似物(super insulin analogues)″，其中胰岛素lispro类 似物公开在US专利No.5547929，后者通过引用整体合并于本文中，超级胰岛 素类似物中，胰岛素类似物影响血清葡萄糖水平的能力显著强于传统的胰岛素 以及在肝中比在脂肪组织中更具活性的肝选择性(hepatoselective)胰岛素类似 物。优选的类似物为单节显性(monomeric)胰岛素类似物，这是胰岛素类化 合物，用于与胰岛素例如胰岛素lispro的相同的基本目的，即，被给药来降低 血糖水平的化合物。
“支链淀粉(amylin)”包括天然的人源支链淀粉，牛、猪、鼠、兔支链 淀粉，以及合成、半合成的或重组的支链淀粉或支链淀粉类似物，包括pramlintide 和其它的支链淀粉激动剂等，如公开在US5686411和US5854215，此二者通过 引用整体合并于本文。
就发明制剂的目的而言，为用于吸入肺中，药物优选微粒化，因此有效治 疗剂量药物或其中一部分(例如，90％或更多)为微粒状的。典型的，微粒具 有小于大约10微米的直径，且优选小于大约5微米，以便微粒可被吸入呼吸 道和/或肺中。
颗粒状药物或药剂以治疗有效量存在于本发明制剂中，所述有效量指药物 可以分散体或气雾剂形式给药，一般优选为单剂或多剂，例如经局部，或经口 服或鼻吸入给药，并产生所期望的治疗效果的量。颗粒状β-细胞低血糖药物 以气雾剂形式，由常规阀门如计量阀门的方式，通过称为执行器(actuator)的 气雾剂出口(aerosol adapter)给药。
此处所用的术语“用量”是指适合本发明的量或浓度。构成治疗有效量的 β-细胞低血糖药物或药物混合物依据不同因素改变，为具体的β细胞低血糖 药物或所使用药物的效力，制剂的给药途径，以及制剂给药的机械系统。具体 药物或药的治疗有效量可由本领域的普通技术人员通过考虑这些因素来选择。 通常治疗的有效量按流体载体如推进剂为100重量份计算时为约0.001到约5 重量份的范围。
选用合适的流体载体。合适的流体载体包括空气、碳氢化合物，例如正丁 烷、丙烷、异戊烷等等，或推进剂。合适的推进剂为任意的碳氟化合物，例如， 含有1-6氢的氟碳，例如CHF2CHF2、CF3CH2F、CH2F2CH3和CF3CHFCF3； 全氟化碳，例如，1-4碳全氟化碳，例如CF3CF3、CF3CF2CF3；或上述物质的任 意混合物，其具有足以有效成为推进剂的蒸气压。一些典型的合适的推进剂包 括传统的氟氯化碳(CFC)推进剂，例如推进剂11，12和114或上述推进剂 的任意混合物。非-CFC推进剂例如1，1，1，2-四氟代乙烷(推进剂134a)，1， 1，1，2，3，3，3-七氟代丙烷(推进剂227)或其混合物是优选的。优选推 进剂用量足以推进气雾剂容器中所选剂量的药物。
任选地，选择合适的稳定剂。合适的稳定剂是“水添加剂”。此处所用 的“水添加剂”指一定量的水，其(1)开始时与气雾剂制剂的其它成分如药 物和流体载体一起加入，或者在其它成分如药物、流体载体混合并处理之后加 入，(2)是除一直存在的、并且在气雾剂制剂处理和/或储存期间逐步形成的 水，即“逐步形成的”或“初生”制剂水之外的水，和(3)是以进一步稳定 含有初生制剂水的药用气雾剂的量存在的。
相对于不含水添加剂即仅含初生制剂水的相同制剂，气雾剂制剂优选含有 有效量的水添加剂，其量更有效地稳定制剂，这样药物在过于急速振荡而无法 令药物可再现给药(reproducible dosing)之后，也不会发生沉降、凝乳和絮凝。 如果在振荡后约15秒到5分种时制剂药物浓度均能基本均匀，则可以获得可 再现给药。
构成有效量的水添加剂的具体量取决于制剂应用的具体的流体载体如推进 剂和具体的药物。因此，不可能为使用本发明的特定制剂而列举特定的有效量， 但本领域的技术人员考虑以上所述因素后，能容易确定这些有效量。然而通常， 制剂中存在的水添加剂的量必须超过初生制剂水的浓度。初生制剂水的浓度通 常可最高达每一百万重量份气雾剂总重量约300重量份。因此，超过初生制剂 水的添加水的浓度范围一般为每一百万重量份气雾剂总重量有约10-5000重 量份。超过初生制剂水浓度的水添加剂的最优选的浓度为每一百万重量份药用 气雾剂总重量有500-5000重量份。
需要强调的是这个量超过了初始生成的或逐步形成的制剂水的量。还需强 调的是，优选这个量的水添加剂能够与制剂中的其他成分一起加入，并在开始 时与制剂中的其它成分结合，其他成分如支链淀粉、胰高血糖素(glucogan) 以及流体载体，如1，1，1，2-四氢氟代乙烷；或者水添加剂也可在这些其它 成分处理完之后添加到最终的制剂中，如在储存之前或之后。
一个令人惊讶的发现是，本发明的制剂不必使用共溶剂如乙醇或表面活性 剂就是稳定的。不过，其他成分如传统的润滑剂或表面活性剂、共溶剂、乙醇 等，可由本领域技术人员选择合适的量应用于本发明的气雾剂制剂中。这方面， 可参阅美国专利NO5225183，在此全文引入供参考。典型的，共溶剂如乙醇 添加量的范围为制剂总重量的0.5到10％重量份。
最优选的制剂含有药物、流体载体、乙醇共溶剂和水添加剂，例如支链淀 粉、1，1，1，2-四氟代乙烷、乙醇和水添加剂。
通常，本发明的制剂可结合并分散下列组分制备：(i)足以提供多个有效 治疗剂量的量的所选β-细胞低血糖药，(ii)能有效推进大部分剂量的流体 如推进剂，例如从气雾剂容器中推进，以及(iii)可选择的，进一步稳定每一 种制剂的有效量的水添加剂；和(iv)其它任选成分如作为共溶剂的乙醇。可 使用常规搅拌器或匀浆器，或振摇，或通过超声以及珠磨机或微流化器 (microfluidizer)把这些成分分散。散装制剂可通过阀对阀传输法、压力加料 法(pressure filling)或常规冷填法(cold-fill method)输送到较小的单个的气雾 剂小瓶中。不要求用于悬浮剂气雾剂制剂中的组分可溶于流体载体，例如推进 剂中。那些不能充分溶解的组分可以以合适的量涂布在药物颗粒上，涂布的药 物颗粒然后与上述制剂结合。
装有常规阀门、优选剂量计量阀的气雾剂容器可用于输送本发明的制 剂。然而，已发现气雾剂制剂使用的合适的阀门装置的选择取决于使用的具体 组分和其它佐剂(如果有)、流体如推进剂，和所使用的具体药物。用于输送 传统CFC制剂的剂量计量阀所用的传统的氯丁橡胶和丁钠阀橡胶，在用于含 有HFC-134a或HFC-227的制剂时，在阀门传送性能上和操作方便上并非 最佳。因此，本发明的某些制剂优选通过这样的阀门分配：其中的膜(diaphragm) 由丁腈橡胶如DB-218(American Gasket and Rubber，Schiller Park，Ill)或者 EPDM橡胶如VistalonTM(Exxon)、RoyaleneTM(UniRoyal)、bunaEP(Bayer)制 成。合适的膜片还有由热塑性弹性材料如FLEXOMERTMGERS 1085 NT聚烯 烃(Union Carbide)挤压、注射、压缩成型者。
可以使用传统的气雾剂容器盛装本发明的制剂，容器涂层或未涂层的均 可，阳极防腐处理或未经处理的均可，如，铝、玻璃、不锈钢、聚丁醇或聚乙 二醇对苯二酸酯容器，和用环氧类树脂、环氧化物等涂层的罐和容器。
本发明的制剂可通过经口吸入输送到呼吸道和/或肺部，以治疗易于通过 吸入来治疗的疾病，如糖尿病或与糖尿病相关的疾病。本发明的制剂还可通过 鼻吸入法输送，以治疗例如糖尿病(系统性)；也可通过口服(如口腔)给药， 以治疗糖尿病以及与糖尿病有关的疾病。
本申请要求2000年1月25日提交的美国临时申请No.60/177,922作为 优先权，其被在此合并作为参考。
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