[0001] 本申请要求2014年4月14日提交的美国临时专利申请序列号61/979,288的权利，其通过引用以全文并入本文。

[0002] 本发明涉及包含腺苷甲硫氨酸的可饮用或可食用组合物。更具体地，本发明涉及用于提高腺苷甲硫氨酸的吸引力(appealability)的组合物和方法。本发明涉及通过施用包含腺苷甲硫氨酸的可饮用或可食用组合物来治疗受试者的疾病或病症和/或改善受试者的营养状况的方法。

[0003] 腺苷甲硫氨酸(也被称为“S-腺苷基-L-甲硫氨酸”、“SAM”或“SAMe”)是存在于整个身体的几乎每一个组织中的自然存在的化合物。除了水以外，腺苷甲硫氨酸被认为是第二种最常见的代谢分子——三磷酸腺苷(ATP)最为常见。腺苷甲硫氨酸在许多国家可作为非处方膳食补充剂获得，而在欧洲则凭处方获得。补充腺苷甲硫氨酸已经过测试并显示对于包括关节炎、阿尔茨海默病、肝病和抑郁症在内的多种疾病的治疗是有效的。然而，遗憾的是，腺苷甲硫氨酸的摄取非常低(<5％)，因此每天需要大剂量。因此，需要增强腺苷甲硫氨酸的递送模式。

[0004] 可饮用或可食用的营养品、医药产品或兽药产品变得越来越受欢迎。特别是，对耐贮藏的饮料如奶昔或饮用晶体(drink crystal)、撒剂(sprinkles)或粉末以及可食用产品如零食棒、凝胶或其他食品的需求稳定上升。鉴于此，本领域存在对改善例如此类组合物的味道、质地和稳定性的产品和工艺的需要。

[0005] 本文提供了用于增强可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸的制造和递送的组合物、用途和方法。本文还提供了用于增强腺苷甲硫氨酸的味道的组合物、用途和方法。本文还提供了用于增强腺苷甲硫氨酸产品的一致性的组合物、用途和方法。本文还提供了用于增强腺苷甲硫氨酸的质地的组合物、用途和方法。本文还提供了用于增强腺苷甲硫氨酸的口感的组合物、用途和方法。本文还提供了用于增强腺苷甲硫氨酸的物理稳定性的组合物、用途和方法。本文还提供了用于增强腺苷甲硫氨酸的包装的组合物、用途和方法。本文还提供了用于增强腺苷甲硫氨酸的销售的组合物、用途和方法。本文还提供了用于增强腺苷甲硫氨酸持续使用的可能性和/或依从性的组合物、用途和方法。本文还提供了用于增强腺苷甲硫氨酸的吸引力的组合物、用途和方法。本文还提供了摄入或施用腺苷甲硫氨酸的组合物、用途和方法。在某些实施方案中，与腺苷甲硫氨酸的常规剂型相比，本文所述的组合物、用途和方法提供了提高的体内腺苷甲硫氨酸水平。

[0006] 如本文所用的“可饮用或可食用组合物”意在包括包含腺苷甲硫氨酸的可饮用或可食用的剂型，其包括溶液、悬浮液(例如，一些奶昔或饮品/饮料)、浆体、冰沙(slushie)、思木西(smoothie)、粉末、饮用晶体、撒剂、茶、泡泡茶(bubble teas)、汤和药物以及用于营养用途、药物用途和/或兽药用途的其他速溶微粒干燥混合物形式。当与水或其他液体物质混合时，包括粉末和饮用晶体在内的速溶微粒干燥混合物形式提供了可饮用或可食用的饮料。用于在本发明中使用的速溶微粒干燥混合物形式的实例包括但不限于速溶汤(包括任何和所有形式的速溶汤如 拉面汤、具有干汤料的速溶汤、具有汤粉的速溶汤，等)、速溶咖啡(包括任何和所有形式的咖啡饮品，如普通咖啡、不含咖啡因的咖啡、拿铁咖啡、卡布奇诺咖啡、美式咖啡(americanos)、摩卡咖啡等)。“可食用组合物”还意在包括可食用形式，诸如零食棒(包括‘蛋白棒’或‘代餐棒’)、华夫饼(wafers)、薄脆饼干(crackers)、曲奇、汤、谷物、谷物棒、谷物团、格兰诺拉麦片(granola)、巧克力棒、巧克力团、巧克力片、蛋糕、酸奶、汤、珍珠(“boba”)或木薯淀粉球(诸如在泡泡茶中发现的那些)和可摄入并包含腺苷甲硫氨酸的其他形式(即，其他“食料”)，包括但不限于软糖(gummies)、小熊橡皮糖、胶粘的(gummy)或耐嚼的产品(包括碳水化合物和/或能量咀嚼物和/或凝胶)，甜食产品，包括烘焙甜食(bakers’confections)和糖类甜食(sugar confection)如糖果、糖果锭剂(pastilles)和甜点(sweets)。与此类不可摄入的耐嚼物品如可被设计用于颊部递送药剂的口香糖不同，“耐嚼的”产品意在包括被设计为摄入的那些产品。因此在一些实施方案中，可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物不被设计用于颊部递送腺苷甲硫氨酸。
在一些实施方案中，可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物可以是可食用且可饮用的。在一些实施方案中，可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物不含麸质。在一些实施方案中，可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物不含糖。在一些实施方案中，可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物不含乳制品。在一些实施方案中，可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物适合于素食者和/或素食受试者消费(consume)。在一些实施方案中，可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物适合于糖尿病受试者消费。

[0007] 在一些实施方案中，本文所述组合物是营养补充剂。在一些实施方案中，本文所述组合物是医疗食品。医疗食品被美国食品和药品管理局(U.S.Food  and  Drug Administration)定义为一种食品，它被配制为在医生的监督下肠内消费或施用，并且它用于针对疾病或病况基于公认的科学原理由医学评价确立的区别性营养所需要的专门膳食管理。在一些实施方案中，本文所述组合物是药物组合物。在一些实施方案中，本文所述组合物是兽药用途的组合物。

[0008] 在某些实施方案中，与腺苷甲硫氨酸的常规剂型相比，本文所述的组合物、用途和方法提供了改善的腺苷甲硫氨酸吸引力。

[0009] 如本文所述的“吸引力”意在包括使饮用、食用、摄入、消化、包装、销售、购买或出售腺苷甲硫氨酸比常规的腺苷甲硫氨酸组合物更有吸引力的任何手段，诸如改善的味道、质地、粘性、口感、气味、外观、包装、制造工艺、储存条件、装运条件、稳定性、保质期、易于饮用或食用、易于摄入、易于消化和/或成本。

[0010] 腺苷甲硫氨酸的“常规剂型”或“常规腺苷甲硫氨酸组合物”意在包括包含腺苷甲硫氨酸的片剂和胶囊，该片剂和胶囊包括例如现今可商购的腺苷甲硫氨酸产品。

[0011] 在一些实施方案中，通过在可饮用或可食用组合物中提供腺苷甲硫氨酸，本文提供了摄入腺苷甲硫氨酸的改良方法。优选地，所述摄入腺苷甲硫氨酸的方法比摄入常规腺苷甲硫氨酸组合物更快、更简单和/或频率更低。

[0012] 在某些实施方案中，本文提供了包含腺苷甲硫氨酸和一种或多种没食子酸酯的可饮用或可食用组合物、用途和方法。在一些实施方案中，本文提供的没食子酸酯选自没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸丁酯、没食子酸异丁酯、没食子酸异戊酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、没食子酸月桂酯、没食子酸十六烷基酯和没食子酸鲸蜡酯。在一些实施方案中，本文提供的没食子酸酯是没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯。在一些实施方案中，本文提供的可食用或可饮用组合物、用途和方法包含如国际公开号WO2014/059522中公开的一种或多种没食子酸酯和腺苷甲硫氨酸，该文献通过引用以全文并入本文。

[0013] 在一些实施方案中，本文提供了包含腺苷甲硫氨酸和一种或多种没食子酸酯的可食用或可饮用组合物，其中所述没食子酸酯与腺苷甲硫氨酸的比率(重量:重量)为5:1至1:400。在一些实施方案中，所述一种或多种没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和/或没食子酸辛酯，并且所述没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和/或没食子酸辛酯：腺苷甲硫氨酸的重量比为1:1至1:2、1:2至1:3、1:3至1:4、1:4至1:
5、1:5至1:6、1:6至1:7、1:7至1:8、1:8至1:9、1:9至1:10、1:10至1:11、1:11至1:12、1:12至
1:13、1:13至1:14、1:14至1:15或1:15至1:16。

[0014] 在一些实施方案中，本文提供了包含腺苷甲硫氨酸和一种或多种没食子酸酯的可食用或可饮用组合物，其包含约1至约200mg没食子酸酯。在一些实施方案中，所述制剂包含约5至约10mg、约10至约50mg、约50至约100mg、约100至约150mg、约150至约200mg、约200至约250mg、约250至约300mg、约300至约350mg、约350至约400mg或大于约400mg没食子酸酯。

[0015] 在一些实施方案中，本文提供了包含腺苷甲硫氨酸和一种或多种没食子酸酯的可食用或可饮用组合物，其中所述组合物包含按重量计0.1％至80％的没食子酸酯。其他示例性的实施方案包含按重量计0.25％至1％、1％至2％、2％至3％、3％至4％、4％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至
50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％-90％或大于90％的没食子酸酯。按重量计的百分比基于总剂型的重量。

[0016] 在一些实施方案中，本文提供了包含腺苷甲硫氨酸和一种或多种没食子酸酯的可食用或可饮用组合物，其包含约10至约3600mg腺苷甲硫氨酸。当提及腺苷甲硫氨酸的量时，它的目的在于意指腺苷甲硫氨酸离子(即S-腺苷甲硫氨酸离子)。

[0017] 在一些实施方案中，本文提供了包含腺苷甲硫氨酸和一种或多种没食子酸酯的可食用或可饮用组合物及制剂，其中所述组合物包含按重量计至少10％的腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述可食用或可饮用组合物或制剂包含按重量计至少20％的腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含按重量计至少30％的腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述可食用或可饮用组合物或制剂包含按重量计至少40％的腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述可食用或可饮用组合物或制剂包含按重量计至少50％的腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述可食用或可饮用组合物或制剂包含按重量计至少60％的腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述可食用或可饮用组合物或制剂包含按重量计至少
70％的腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述可食用或可饮用组合物或制剂包含按重量计至少80％的腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述可食用或可饮用组合物或制剂包含按重量计至少90％的腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述可食用或可饮用组合物或制剂包含按重量计约10％至90％的腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述可食用或可饮用组合物或制剂包含按重量计约5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至
30％、30％至35％、35％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80-
90％或大于90％的腺苷甲硫氨酸。当提及腺苷甲硫氨酸的重量百分比时，它的目的在于意指腺苷甲硫氨酸离子。

[0018] 在一些实施方案中，所述可食用或可饮用组合物或制剂包含约10mg至约3600mg腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述可食用或可饮用组合物或制剂包含约10mg至约3600mg腺苷甲硫氨酸或10mg至约1600mg腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述可食用或可饮用组合物或制剂包含约10至50mg、50至100mg、100至200mg、200至400mg、400至600mg、
600至800mg、800至1000mg、1000至1200mg、1200至1400mg、1400至1600mg、1600至2000mg或
2000至3600mg腺苷甲硫氨酸。

[0019] 在一些实施方案中，腺苷甲硫氨酸是腺苷甲硫氨酸的盐。在具体的实施方案中，该腺苷甲硫氨酸的盐是S-腺苷甲硫氨酸的硫酸氢盐甲苯磺酸盐或S-腺苷甲硫氨酸的1,4-丁二磺酸盐。在其他具体的实施方案中，该腺苷甲硫氨酸盐是S-腺苷甲硫氨酸的吲哚-3-丙酸盐，诸如通过引用以其全文并入本文的国际专利申请WO 2014113609中描述的那些盐。在其他具体的实施方案中，该腺苷甲硫氨酸的盐采用乳糖、麦芽糖、葡聚糖、壳聚糖、植酸、肌醇、氧化镁和一种或多种碱金属中的至少一种形成和/或含有它们中的至少一种。

[0020] 在一些实施方案中，本文提供了可食用或可饮用组合物，它提供了增加的血浆和/或血清腺苷甲硫氨酸水平。在一些实施方案中，当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约120-300ng/mL的平均最大腺苷甲硫氨酸血浆浓度(平均Cmax)。

[0021] 在一些实施方案中，当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约120ng/mL的平均最大腺苷甲硫氨酸血浆浓度(平均Cmax)。

[0022] 在一些实施方案中，当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每10mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约12-30ng/mL的平均腺苷甲硫氨酸Cmax。

[0023] 在其他实施方案中，当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每1mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约1.2-3.0ng/mL的平均腺苷甲硫氨酸Cmax。

[0024] 在一些实施方案中，本文提供了可食用或可饮用组合物，当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每100mg腺苷甲硫氨酸离子的剂量计至少约800-1000ng·h/mL的平均AUC。

[0025] 在一些实施方案中，当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每10mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约80ng·h/mL、至少约85-100ng·h/mL的平均腺苷甲硫氨酸AUC。在一些实施方案中，当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每10mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约80ng·h/mL的平均腺苷甲硫氨酸AUC。

[0026] 在其他实施方案中，当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每1mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约8ng·h/mL、至少约8.5-10ng·h/mL的平均腺苷甲硫氨酸AUC。在其他实施方案中，当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每1mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约8ng·h/mL的平均腺苷甲硫氨酸AUC。

[0027] 在一些实施方案中，服用的腺苷甲硫氨酸离子剂量为至少10mg。在一些实施方案中，服用的腺苷甲硫氨酸离子剂量为10至1600mg。

[0028] 在一些实施方案中，本文提供了与腺苷甲硫氨酸对照组相比在选定的受试者组中提供更低的平均Tmax的可食用或可饮用组合物。在一些实施方案中，本文提供了与腺苷甲硫氨酸对照组相比在选定的受试者组中提供差异减小的Tmax或Cmax的组合物。腺苷甲硫氨酸对照组为，其中除了腺苷甲硫氨酸剂量不以本发明的可饮用或可食用形式施用外，所述受试者或选定的受试者组被施用相同或类似的腺苷甲硫氨酸剂量的那些组。

[0029] 在一些实施方案中，本文提供了可食用或可饮用组合物，当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供改善的腺苷甲硫氨酸药代动力学谱，使得使用本文所述组合物每日给药一次等效于(或好于)不含至少一种没食子酸酯或不为本发明的可饮用或可食用剂型的常规腺苷甲硫氨酸组合物的每日两次(bi-daily)给药。“改善的腺苷甲硫氨酸药代动力学谱”可通过例如等效的或更高的腺苷甲硫氨酸AUC或Cmax、减小的腺苷甲硫氨酸Tmax差异、减小的副作用谱和/或增加的起效速率来测量。

[0030] 在一些实施方案中，采用本文提供的腺苷甲硫氨酸组合物可治疗的疾病和/或病症选自但不限于心理障碍或精神障碍(例如精神病性/情绪或非精神病性心理障碍，分别以抑郁症和物质相关障碍(substance related disorder)为例)、神经系统疾病/病症(例如以阿尔茨海默病为例的中枢神经系统疾病)、其他神经性疾病/病症(例如头痛和睡眠障碍)、与中枢神经系统损伤相关的病况、肝脏疾病/病症(例如酒精性肝病)、癌症(例如，实体癌和血源性癌症，包括胃肠道的癌症)、关节疾病/病症(例如关节炎)、炎性疾病/病症(例如溃疡性结肠炎)、自身免疫疾病/病症(例如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)、退行性疾病/病症(例如肌萎缩侧索硬化)、软组织疾病/病症(例如纤维肌痛病症)、疼痛疾病/病症、与高或低甲基化相关的遗传病症、胃肠疾病/病症、心血管疾病/病症、动脉粥样硬化、Lesch-Nyhan病、代谢疾病/病症(例如2型糖尿病)和完全或部分由氧化或自由基损伤诱发的病症。在某些实施方案中，所述组合物包含如本文提供的腺苷甲硫氨酸和至少一种没食子酸酯。在具体的实施方案中，所述组合物包含腺苷甲硫氨酸和没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和/或没食子酸辛酯。

[0031] 本文提供的另外的实施方案涉及包含腺苷甲硫氨酸和一种或多种没食子酸酯与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者的各种疾病或病症的一种或多种活性成分的组合的可饮用或可食用组合物。在具体的实施方案中，所述组合物包含如本文提供的腺苷甲硫氨酸和没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯中的一种或多种。

[0032] 本文还提供了用于治疗或防止和/或预防受试者中选自但不限于心理障碍或精神障碍(例如精神病性/情绪或非精神病性心理障碍，分别以抑郁症和物质相关障碍为例)、神经系统疾病/病症(例如以阿尔茨海默病为例的中枢神经系统疾病)、其他神经性疾病/病症(例如头痛和睡眠障碍)、与中枢神经系统损伤相关的病况、肝脏疾病/病症(例如酒精性肝病)、癌症(例如，实体癌和血源性癌症)、关节疾病/病症(例如关节炎)、炎性疾病/病症(例如溃疡性结肠炎)、自身免疫疾病/病症(例如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)、退行性疾病/病症(例如肌萎缩侧索硬化)、软组织疾病/病症(例如纤维肌痛病症)、疼痛疾病/病症、与高或低甲基化相关的遗传病症、胃肠疾病/病症、心血管疾病/病症、动脉粥样硬化、Lesch-Nyhan病和完全或部分由氧化或自由基损伤诱发的病症的疾病或病症的方法，其包括饮用或食用本发明的腺苷甲硫氨酸组合物，从而治疗或防止所述疾病。在具体的实施方案中，所述癌症是胃肠道的癌症，包括例如肠癌、结肠癌、直肠癌或结直肠癌。在某些实施方案中，所述组合物包含如本文提供的腺苷甲硫氨酸和没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯中的一种或多种。在具体的实施方案中，所述组合物包含腺苷甲硫氨酸和没食子酸乙酯和/或没食子酸丙酯。在特定的实施方案中，所述疾病或病症是抑郁症。在具体的实施方案中，所述抑郁症是重症抑郁障碍(也称为重性抑郁症、临床抑郁症)、心境恶劣障碍(或也称为精神抑郁症)、双相型障碍(以前称为躁狂抑郁症)、产后抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、焦虑抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、紧张性抑郁症和情境性抑郁症、反应性抑郁症、晚年抑郁症(等)、帕金森抑郁症、HIV相关抑郁症、短暂复发性抑郁症、轻性抑郁症、轻度抑郁症、难治性抑郁症(TRD)、共病抑郁症或NOS(非特指的)抑郁症。

[0033] 在一些实施方案中，本文提供的任何可饮用或可食用组合物在本文所述疾病和病症的治疗中使用。

[0034] 本文还提供了用于施用包含腺苷甲硫氨酸的本发明的可饮用或可食用组合物的方法，其中所述方法包括将所述组合物施用于在施用所述组合物之前已禁食的患者、受试者和/或选定的受试者组。“禁食”通常意指通宵禁食，使得患者(或受试者)在他们当天第一餐(即，一般为早餐)之前的至少一个小时施用所述组合物。在一些实施方案中，“禁食”条件是这样的，即受试者在药物施用之前至少10或12小时开始禁食并在药物施用后继续禁食1或4小时。本文还提供了用于施用包含腺苷甲硫氨酸的本发明的可饮用或可食用组合物的方法，其中所述方法包括在进食条件下将所述组合物施用于患者或选定的受试者组。“进食”条件通常是这样的，即患者/受试者在施用本发明的组合物之前约1-2小时摄入一餐。在本发明的一些方面，在“进食”条件下，受试者在早餐之前约12小时开始禁食且随后在药物施用之前约30分钟用餐(通常是标准化的高脂肪、高热量餐食)。

[0035] 本文还提供了用于提高腺苷甲硫氨酸的吸引力的方法，其中所述方法包括向受试者施用在本发明的组合物中提供生理有效量的腺苷甲硫氨酸的示例性可食用或可饮用组合物。在某些实施方案中，所述腺苷甲硫氨酸组合物包含一种或多种没食子酸酯。在具体的实施方案中，所述一种或多种没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。

[0036] 本文进一步提供了制备可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物的方法，其中所述方法包括使腺苷甲硫氨酸与一种或多种没食子酸酯混合并将它们配制为本发明的可食用或可饮用组合物。在某些实施方案中，所述一种或多种没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。因此，在一些实施方案中，本文提供了用于提高腺苷甲硫氨酸的吸引力的方法，其中所述方法包括向受试者施用提供生理有效量的腺苷甲硫氨酸和至少一种没食子酸酯的示例性可食用或可饮用组合物。在一些实施方案中还提供了制备达到提高的腺苷甲硫氨酸吸引力的制剂的方法，其中所述方法包括使腺苷甲硫氨酸与至少一种没食子酸酯组合并将它们配制为含有或没有附加赋形剂的可饮用或可食用的悬浮液、粉末、奶昔、饮用晶体或撒剂。在其他实施方案中，提供了施用包含腺苷甲硫氨酸和没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和/或没食子酸辛酯的可食用或可饮用组合物的方法，其中所述方法包括将所述可食用或可饮用组合物施用于在施用所述可饮用或可食用组合物之前已禁食的患者。

[0037] 以下描述阐明了一个或多个实施方案的细节。其他特征、目的和优点将由本说明书和权利要求而得以显见。此外，本文引用的所有专利和专利申请的公开内容均通过引用以其全文并入本文。附图说明

[0038] 图1是比格犬(beagle)的平均最大腺苷甲硫氨酸血浆浓度(Cmax)图，所述比格犬被喂以来自以下十种不同口服制剂之一的单个400mg腺苷甲硫氨酸离子剂量：(1)商购的腺苷甲硫氨酸口服制剂；(2)不含没食子酸丙酯的MSI腺苷甲硫氨酸制剂(“对照腺苷甲硫氨酸”)；(3)与单独的25mg没食子酸丙酯制剂共同施用的MSI腺苷甲硫氨酸制剂(“对照腺苷甲硫氨酸与单独没食子酸丙酯”)；(4)与25mg没食子酸甲酯共同配制的MSI腺苷甲硫氨酸制剂；(5)与25mg没食子酸乙酯共同配制的MSI腺苷甲硫氨酸制剂；(6)与25mg没食子酸丙酯共同配制的MSI腺苷甲硫氨酸制剂；(7)与25mg没食子酸丁酯共同配制的MSI腺苷甲硫氨酸制剂；(8)与25mg没食子酸异丁酯共同配制的MSI腺苷甲硫氨酸制剂；(9)与25mg没食子酸异戊酯共同配制的MSI腺苷甲硫氨酸制剂；(10)与25mg没食子酸辛酯共同配制的MSI腺苷甲硫氨酸制剂。

[0039] 本研究者惊讶地发现，当将腺苷甲硫氨酸制备为可饮用或可食用的营养品、膳食产品、兽药产品和/或医药产品并予以施用时，其吸引力可显著提高。因此，一些实施方案涉及用于增强腺苷甲硫氨酸的气味、味道、质地、一致性(consistency)或口感的可食用或可饮用组合物、用途和方法。还提供了用于提高腺苷甲硫氨酸的包装和/或销售的可食用或可饮用组合物、用途和方法。本文还提供了用于增强腺苷甲硫氨酸持续使用的可能性或使用依从性的可食用或可饮用组合物、用途和方法。本文还提供了用于增强腺苷甲硫氨酸的物理稳定性(包括保质期)的可食用或可饮用组合物、用途和方法。在某些实施方案中，与腺苷甲硫氨酸的常规剂型相比，本文所述的可食用或可饮用组合物、用途和方法提供了改善的体内腺苷甲硫氨酸药代动力学。

[0040] 如本文所用的“可饮用或可食用组合物”或“可食用或可饮用”意在包括包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用形式，包括悬浮液(例如，一些奶昔或饮品/饮料)、溶液、浆体、冰沙、思木西、粉末、饮用晶体、撒剂和药物以及用于营养用途、药物用途和/或兽药用途的速溶颗粒干燥混合物形式。当与水或其他液体物质混合时，包括粉末和饮用晶体在内的速溶颗粒干燥混合物形式提供了可饮用或可食用的饮料。干燥的、迅速溶解且室温稳定的腺苷甲硫氨酸的饮用粉末或饮用晶体是施用、包装和销售腺苷甲硫氨酸产品的理想方式。“可食用组合物”还意在包括包含腺苷甲硫氨酸的可食用形式，诸如零食棒(包括‘蛋白棒’或‘代餐棒’)、华夫饼、薄脆饼干、曲奇、汤、谷物、谷物棒、谷物团、格兰诺拉麦片、蛋糕、酸奶、其他烘焙食品以及可摄入且包含腺苷甲硫氨酸的其他形式，包括软糖或其他咀嚼产品和甜食烘焙产品或糖类甜食。在一些实施方案中，可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物包含在目前市场上的可食用或可饮用产品诸如但不限于 营养食品和/或饮品、
饮品、Carnation Breakfast 食品和/或饮品、 食品和/或
饮品和 食品和/或饮品中添加的腺苷甲硫氨酸。在一些实施方案中，可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物不含麸质。在一些实施方案中，可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物不含糖。在一些实施方案中，可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物不含乳制品。
在一些实施方案中，可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物适合于素食者和/或素食受试者消费。因此，在一些实施方案中，本文所述组合物是营养补充剂。在一些实施方案中，本文所述组合物是膳食补充剂。在一些实施方案中，本文所述组合物是医疗食品。在一些实施方案中，本文所述组合物是药物组合物。在一些实施方案中，本文所述组合物是兽用组合物。

[0041] 如本文所述的“吸引力”意在包括使饮用、食用、摄入、消化、包装、销售、购买或出售腺苷甲硫氨酸比常规的腺苷甲硫氨酸组合物更有吸引力的任何非片剂或非胶囊形式，诸如改善的味道、质地、粘性、口感、气味、外观、包装、制造工艺、储存条件、装运条件、稳定性、保质期、易于饮用或食用、易于摄入、易于消化和/或成本。

[0042] 其他实施方案涉及提高腺苷甲硫氨酸的吸引力的方法，例如用于治疗受试者的多种疾病或病症和/或改善受试者的营养状况。另外的实施方案涉及腺苷甲硫氨酸和一种或多种没食子酸酯与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者的多种疾病或病症的一种或多种活性成分的组合。

[0043] 如本文所用的术语“腺苷甲硫氨酸”是指S-腺苷基-L-甲硫氨酸(或更简单地，“SAM”、“SAM-e”或“SAMe”)，包括所有的各种腺苷甲硫氨酸的盐。当提及剂量或百分比时，所述量(通常以mg为单位)是指腺苷甲硫氨酸离子的剂量。如上所述，腺苷甲硫氨酸最常作为稳定的盐形式获得，例如与对甲苯磺酸的盐(参见US 3,893,999，通过引用以全文并入本文)。例如，US 5,128,249中描述了其他稳定的腺苷甲硫氨酸的盐，它描述了具体的稳定的腺苷甲硫氨酸的盐。腺苷甲硫氨酸的各种形态适合于在本文提供的某些实施方案中使用。因此，如本文所用的“腺苷甲硫氨酸”是指腺苷甲硫氨酸的稳定的盐、非晶质形式、半晶质形式和晶质形式，以及当在体内存在时是指腺苷甲硫氨酸的离子形式。可以按任意特定粒径和特定粒径分布使用腺苷甲硫氨酸的非晶质形式。应当理解，将定制单独的腺苷甲硫氨酸组合物的粒径以适应给定的摄入模式。例如，包括奶昔、饮用晶体和粉末在内的可饮用组合物组分的粒径可小于可食用组分的粒径。可饮用或可食用组分的粒径可很大程度地影响摄入的速率，并因而影响其他代谢作用。粒径可以影响最终腺苷甲硫氨酸产品的味道、外观、稳定性、加工性和功能性。例如，乳液通常在水性连续相中含有挥发油、乳化剂和稳定剂。乳液微滴的粒径对于稳定性是至关重要的。考虑到大部分乳液的亚微米大小范围，应采用激光衍射法或动态光散射法(DLS)进行粒度分析。腺苷甲硫氨酸也可以是溶解的或处于溶液中。

[0044] 在一些实施方案中，提供了包含基本没有颗粒大于约5mm的颗粒的可食用或可饮用组合物。“基本没有颗粒大于约5mm”意指所述组合物中全部颗粒的至少约95％、更特别地至少约98％小于5mm。在一些实施方案中，提供了包含基本没有颗粒大于约5000微米、4000微米、3000微米、2000微米、1000微米、800微米、700微米、600微米、500微米、400微米、300微米、200微米、100微米、50微米、20微米或10微米的颗粒的可食用或可饮用组合物。粒径可以通过激光衍射法或DLS来测量。在一些实施方案中，提供了包含颗粒的可食用或可饮用组合物，所述颗粒的粒径使得40％、50％、60％、70％或80％的颗粒将通过具有800至1000微米、600至800微米、400至600微米、300至500微米、200至300微米、100-200微米、50-100或10-50微米筛孔的筛网。

[0045] 在一些实施方案中，可食用或可饮用腺苷甲硫氨酸组合物包含纳米递送系统，包括但不限于脂质体、纳米颗粒、脂质稳定乳液和胶束。在一些实施方案中，所述纳米递送系统具有50至250nm或80至200nm的平均直径。在某些实施方案中，包含腺苷甲硫氨酸的所述纳米递送系统用来稳定腺苷甲硫氨酸。在其他实施方案中，将封装腺苷甲硫氨酸的所述纳米递送系统配制为饮料，诸如泡泡茶。认为腺苷甲硫氨酸可以封装在泡泡茶的‘泡’内，例如封装在滚动成型为封装腺苷甲硫氨酸的小泡(或珍珠/球)的聚合物涂层或淀粉涂层内。在具体的实施方案中，所述纳米递送系统包含腺苷甲硫氨酸和至少一种没食子酸酯。在一些实施方案中，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸辛酯和没食子酸丙酯。

[0046] 应当理解，将配制任意粒径或为溶解形式或处于溶液中的腺苷甲硫氨酸，使得腺苷甲硫氨酸稳定化或免遭降解，例如由水、空气、氧、温度、光、pH变化(例如在胃中)或引起腺苷甲硫氨酸降解的其他因素/药剂引起的降解。例如，“受保护的腺苷甲硫氨酸”或“稳定化的腺苷甲硫氨酸”可以是涂有使得免受水分影响的涂层(如基于PVA的涂层)或使得免受空气影响的涂层或使得免受氧影响的涂层和/或使得免受pH变化影响的涂层(如肠溶衣)的干燥颗粒或粉末；或者可以是封装在使得免受水分、空气、氧和/或pH变化影响的聚合物防护壳内的腺苷甲硫氨酸；或者可以是聚合物缀合的腺苷甲硫氨酸，以使腺苷甲硫氨酸的降解得以减缓；或者可以是配制在纳米递送系统中的腺苷甲硫氨酸，以使腺苷甲硫氨酸的降解得以减缓。在一些实施方案中，“稳定化的腺苷甲硫氨酸”意在包括在室温下维持腺苷甲硫氨酸的完整性的那些制剂。腺苷甲硫氨酸完整性可以通过测量腺苷甲硫氨酸的已知的标准降解产物和/或一种或多种腺苷甲硫氨酸异构体的水平和/或水的量予以测量。“稳定化的腺苷甲硫氨酸”还可以是颗粒，诸如通过引用以其全文并入本文的美国专利号7,048,948中描述的那些。

[0047] 用于口服施用腺苷甲硫氨酸的制剂通常在本领域作为胶囊或片剂予以提供，并且通常由芯“基质材料”以及一个或多个涂层组成；在一些情况下，腺苷甲硫氨酸已经作为口香糖予以提供。如本文所用的可食用或可饮用“产品”或“剂型”或“组合物”是指用于口服施用的任何固体、半固体、半液体、液体或冻结、部分冻结的组合物，并且以悬浮液(包括可即上架(shelf-ready)和冷冻的奶昔或饮品)、粉末、晶体、撒剂或其他并非胶囊、片剂或口香糖的可饮用和/或可食用制剂为例。

[0048] 在某些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不是硬胶囊、软胶囊和/或凝胶胶囊。在某些其他的实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不是片剂。在其他实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不是小片剂(minitablet)。应当理解，“片剂”意指通常在50mg至多达1.5克范围内的本领域的那些片剂剂型。本领域已知小片剂或迷你片剂(mini-tablet)约为5至50mg并且一般为1至3mm。应当理解，本发明的组合物不是小片剂或迷你片剂。还应当理解，本发明的组合物在一些实施方案中包含小于5mg的颗粒。还应当理解，在某些实施方案中，本发明的组合物包含直径为10至5000微米的颗粒。在某些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不是口香糖(即不可食用或不建议吞咽/摄入的树胶)。在某些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不是口腔分散片剂。在某些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不是用于颊部递送的可咀嚼片剂。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不含有一种或多种需氧蛋白质。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不含有十种或更多种添加的氨基酸。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不含有十种或更多种添加的酶。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不含有溶解氧。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不含有一种或更多种添加的电解质。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不含有CellFoodTM。可以利用临床的、药学的或兽用的给药方案施用本文公开的可饮用和可食用腺苷甲硫氨酸组合物。还可以提供本文公开的可饮用和可食用的腺苷甲硫氨酸组合物作为膳食或营养补充剂或作为医疗食品。

[0049] 在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用组合物是饮料；并且在更具体的实施方案中为汽水、苏打水、速溶饮品、含酒精饮品、泡泡茶、咖啡饮料、思木西或奶昔。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用组合物是可在自动售货机中储存和/或出售的食品或饮料。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用组合物包含溶解的二氧化碳。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用组合物包含溶解的氮。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用组合物是可在杂货店或便利店中储存和/或出售的食品或饮料。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用组合物是可在餐馆、小餐馆、咖啡馆、小卖部、酒类专卖店、快餐车和/或餐车中储存和/或出售的食品或饮料。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用组合物是可在线(即通过因特网提供者)购买和/或出售的食品或饮料。“思木西”是由新鲜水果制成的通常冷冻过的混合甜饮料。它有时与碎冰、冷冻水果或冰冻酸奶混合。思木西具有比冰沙饮品更稠的类似奶昔的一致性，但不同于奶昔，思木西通常不含有牛奶或冰淇淋。思木西被销售给重视健康的人，并且一些餐馆提供附带物，如豆浆、乳清粉、绿茶、草药补充剂或营养补充剂混合物。“苏打水”或“汽水”意在包括任何碳酸饮品或含有溶解的二氧化碳的任意饮品。“弹珠(marble)苏打水”或“弹珠汽水”意在包括RamuneTM和Marble PopTM和其他在不同于常规苏打水和/或汽水瓶和/或罐的弹珠汽水瓶(ramune bottle)或类似的科德颈瓶(Codd-neck bottle)(或弹珠在颈中的瓶子)中存在的这类饮品。科德颈瓶最初设计于1800年代并受到许多专利的保护，包括通过引用以全文并入本文的1878年的美国专利号8,372。“速溶饮品”意在包括非湿形式的具有腺苷甲硫氨酸的任何物品，如冷冻干燥的、干燥的、粉状的、冻干的、结晶的或其他干燥材料，从而没有或几乎没有水或其他液体但可在饮用之前添加。优选腺苷甲硫氨酸与热而未沸腾的液体混合以便将腺苷甲硫氨酸的外消旋作用降至最低。在一些实施方案中，将标签添加至可食用或可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物，其说明须添加热或温的且未沸腾的液体(例如，水)。

[0050] 本领域公知腺苷甲硫氨酸是高度吸湿性的。因此，在一些实施方案中，需要保护腺苷甲硫氨酸免受水或水分的影响直到临食用和/或饮用前。因此，多腔室或多隔室的瓶子、容器或罐子优选用于可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物。在一个实施方案中，提供多腔室(例如，两个腔室)的小瓶，其中第一腔室具有干燥组分(例如，本文提供的腺苷甲硫氨酸组合物之一)且第二腔室具有湿组分。在各个实施方案中，第一腔室可置于真空下，并且/或者第二腔室也可以置于真空下。在其他实施方案中，第一和/或第二腔室可以充满气体(例如，氮或二氧化碳)。多腔室装置的一个代表性实例是Mix-O-Vial(参见，例如，美国公开号US 2004/0039366，它通过引用以其全文并入本文)。在其他实施方案中，瓶子或递送装置可以改良为具有两个腔室。例如，弹珠汽水瓶或科德瓶(Codd-bottle)(如以下更详细描述)可以改良为具有上部的腔室，在其中储存如本文所述的腺苷甲硫氨酸组合物(在弹珠上面)并且直到临饮用前才释放(当弹珠释放时)。可以改良弹珠汽水或科德瓶，以通过制造具有两个腔室的瓶子或通过在弹珠组件上制作可以容纳腺苷甲硫氨酸组合物的可密封盖子制成多腔室的瓶子。多腔室或多隔室的容器也优选用于可食用的腺苷甲硫氨酸组合物，所述容器包括例如2隔室的容器，如通常将会在单独的隔室中包含可在食用之前混合的酸奶和格兰诺拉麦片的那些容器，如通过引用以其全文并入本文的美国专利申请号2011/0303678中所示。还优选多隔室一件式容器，如美国专利申请号2015/004283和美国专利号7,537,131和8,866,
056中所示的那些容器，这些文献通过引用以其全文并入本文。在一些优选的实施方案中，将多隔室的容器设计为具有可以被或可以不被制造和/或包装在一起的单独的可拆卸隔室，如通过引用以其全文并入本文的美国专利申请号2014/0079849中所示的那些容器。

[0051] 可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物是消费可能每日所需的大量腺苷甲硫氨酸的期望的方式。甚至更期望的是诸如RamuneTM或Marble SodaTM饮料等饮品。因此，在某些实施方案中提供了包含腺苷甲硫氨酸的组合物，其被包含在弹珠汽水瓶或弹珠苏打水或科德颈瓶中。用于本发明的这些瓶子的具体实例还包括用于打开所述瓶子的独特的帽，诸如具有看起来像具有若干易断柱的多柱式小环的防伪设计的弹珠苏打水饮品帽。从该多柱物的下面伸出的每个柱与该小环连接。在每个柱之间设置若干小板并握住该小环。这种开瓶器安全组合可以容易地盖住瓶子的顶部，并且由板向下锚定。它可以为消费者实现安全功能，以防止其他人故意打开瓶头。如果易断点断裂，则可以得知饮品曾经打开。而且，消费者从易断点抬起开瓶器并倒置瓶子，然后使用常规方式打开并饮用弹珠苏打饮品。

[0052] 其他期望的可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物包括泡泡茶。泡泡茶——也被称为boba茶或珍珠奶茶(pearl milk tea)——含有通常为乳白色的茶饮品，它具有沉在底部的小的木薯淀粉或果冻球(也被称为“珍珠”)。这些可以在饮用之前摇动并混合。泡泡茶还可以包含水果或水果果冻以增加饮品的味道和吸引力。泡泡茶中的珍珠是本领域公知的并且通常由消费者在家制作。它们最常由木薯淀粉制成，木薯淀粉与沸水混合以形成糊，其随后可以滚动成小球或珍珠，让所述小球或珍珠干燥。这些珍珠在添加至茶中时吸收液体(例如，茶中的水)并短时间内软化。在本发明的某些方面，利用可以保护腺苷甲硫氨酸免受水分或其他外部成分或因素影响的聚合物或水凝胶制成含腺苷甲硫氨酸的珍珠。该聚合物或水凝胶可自身形成珍珠或可用于涂覆预先制成的含腺苷甲硫氨酸的珍珠。

[0053] 其他期望的可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物包括室温可即上架的奶昔饮料以及冷冻的或冷藏的奶昔。用于生产耐贮藏的奶昔组合物的常规工艺包括如下步骤：产生由各种组成成分构成的批次用料，所述组成成分通常包括食品用改性淀粉；使所述批次用料经历高温短时(“HTST”)巴氏灭菌等；使所得巴氏灭菌的组合物匀质化；将所述匀质化的巴氏灭菌的组合物装入必要的容器中；并且使所述装满的容器经历蒸馏处理。由于腺苷甲硫氨酸是温度敏感的，应当理解用于消费的腺苷甲硫氨酸将在匀质化和巴氏灭菌之后且在装入必要容器之前添加至其他的奶昔成分中。通过这种常规工艺制备的奶昔组合物的质量高度依赖于加工条件，并且即使组合物中的全部成分和它们的相对比例是相同的，特定组合物在口感和物理稳定性方面的一致性可能会根据如何制备该组合物而变化。大多数这些不一致性是由对组合物内膨胀的淀粉颗粒的匀质化作用的剪切效应所导致的。在标准的巴氏灭菌步骤中，淀粉颗粒膨胀并且匀质化作用的压力剪切这些较大的颗粒并且极大地影响奶昔的质地和一致性。因此，更优选地，本文提供了腺苷甲硫氨酸奶昔组合物，它具有改善的质地和一致性。甚至更优选地，本文提供了包含腺苷甲硫氨酸和一种或多种没食子酸酯的奶昔组合物。最优选地，所述组合物具有改善的味道、质地和/或一致性。

[0054] 可食用的腺苷甲硫氨酸组合物也是消费可能日常必需的大量腺苷甲硫氨酸的期望方式。优选地，所述可食用组合物是胶粘的或耐嚼的产品。

[0055] 在某些实施方案中，采用蒸汽夹套糖果搅拌蒸煮锅利用敞口锅烹饪法来生产该胶粘的或耐嚼的产品。将水加热至沸腾(100℃)并添加氧化淀粉(通常为约5-15重量％)，优选作为与阿拉伯树胶(通常为约5-15重量％)一起的干燥混合物。将该混合物置于高速混合器中以充分地溶解固体产物。氧化的淀粉在过量热水中分散胶凝，并随后添加其余的产品(例如，脂肪)。根据所需的最终质地使该溶液沸腾，优选地在115-125℃范围内。将热溶液冷却至对于腺苷甲硫氨酸安全的温度，添加腺苷甲硫氨酸并将完整的溶液倒入所需形状(例如小的圆形或方形)的模具或铸模中并放置冷却。在一些实施方案中，提供了制备胶粘的或耐嚼的腺苷甲硫氨酸组合物的方法，该方法包括加热氧化的淀粉直到它呈凝胶状，将该凝胶状淀粉与糖和/或玉米糖浆进行混合，加热/烹煮该混合物到至少110℃，冷却该混合物，随后添加腺苷甲硫氨酸，且随后将该混合物倒入所需形状的模具/铸模中并允许完全冷却以形成胶粘的或耐嚼的产品。本领域存在用于制备各种大小和形状的胶粘物质的许多公知的方法，如通过引用以其全文并入本文的美国专利号5,560,949中描述的那些方法。由于腺苷甲硫氨酸是温度敏感的，应当理解用于胶粘产品的腺苷甲硫氨酸将在其他成分加热到必要温度之后且在装入特定形状的模具/铸模之前添加至其他成分中。

[0056] 在一些实施方案中，提供了包含腺苷甲硫氨酸和阿拉伯树胶的组合物。在一些实施方案中，提供了包含腺苷甲硫氨酸、没食子酸酯和阿拉伯树胶的组合物。在一些实施方案中，提供了包含腺苷甲硫氨酸和明胶的组合物。在一些实施方案中，提供了包含腺苷甲硫氨酸、没食子酸酯和明胶的组合物。在某些实施方案中，提供了包含腺苷甲硫氨酸和糖胶树胶(chicle)的组合物。在某些其他的实施方案中，提供了包含腺苷甲硫氨酸、糖胶树胶和没食子酸酯的组合物。在其他的实施方案中，提供了包含腺苷甲硫氨酸和基于丁二烯的合成橡胶的组合物。在一些实施方案中，提供了不包含树胶基质的腺苷甲硫氨酸组合物。在一些实施方案中，提供了不包含薄荷风味剂的腺苷甲硫氨酸组合物。在一些实施方案中，提供了不包含 的腺苷甲硫氨酸组合物。在一些实施方案中，提供了不包含氢氧化镁的腺苷甲硫氨酸组合物。在一些实施方案中，提供了不包含啤酒干酵母(brewer’s dried yeast)的腺苷甲硫氨酸组合物。在一些实施方案中，提供了非DenosylTM的腺苷甲硫氨酸组合物。在一些实施方案中，提供了不包含稳定化的米糠的腺苷甲硫氨酸组合物。在一些实施方案中，提供了不包含奶蓟的腺苷甲硫氨酸组合物。在一些实施方案中，提供了不包含水飞蓟宾(silybin)-磷脂酰胆碱的腺苷甲硫氨酸组合物。在一些其他的实施方案中，提供了不包含丙酸钙的腺苷甲硫氨酸组合物。

[0057] 在某些实施方案中，所述可食用的腺苷甲硫氨酸产品是格兰诺拉麦片产品。格兰诺拉麦片产品意在包括包含燕麦/燕麦片和其他成分的那些产品。在具体的实施方案中，所述格兰诺拉麦片产品是格兰诺拉麦片团或薄片，如用于谷物的那些。在更具体的实施方案中，所述可食用的腺苷甲硫氨酸产品是耐嚼的格兰诺拉麦片产品。耐嚼的格兰诺拉麦片产品是本领域公知的。例如，美国专利号4,451,488披露了耐嚼的格兰诺拉麦片产品的组合物和制造并通过引用以全文并入本文。在本发明的某些方面，冷态成膜(cold form sheeting)，如通过引用它的全文并入本文的美国专利申请号2014/0272009中描述的那种，可用来制备耐嚼的格兰诺拉产品以及耐嚼的格兰诺拉麦片基质的产品。通常的耐嚼格兰诺拉麦片基质的产物由干燥的微粒、一种或多种粘合剂制成，并且可任选包含一种或多种增强剂、浇头(toppings)或涂层。此外，耐嚼的格兰诺拉麦片基质产品还可以包含附加的任选组分，如附加的谷物、水果、坚果、种子、脂肪、蛋白质、糖果、碳酸糖、咖啡因或其他公知的添加剂或营养补充剂，以便提高耐嚼的格兰诺拉麦片产品的味道、营养价值或可销售性。

[0058] 使用腺苷甲硫氨酸中的困难是在加工或储存过程中它一定不能暴露于水分中。否则，腺苷甲硫氨酸将会降解。因此，重要的是在制备耐嚼棒之前腺苷甲硫氨酸具有或涂有水分不能渗透的涂层以确保在加工过程中不会发生过早的降解。在消费(咀嚼)过程中，该涂层被破坏，其中的腺苷甲硫氨酸得以暴露出来。

[0059] 适宜的涂层包括但不限于水分屏障诸如 以及肠溶衣、延时释放涂层和pH依赖性涂层。

[0060] 在某些实施方案中，所述可食用的腺苷甲硫氨酸产品是酸奶或含酸奶的产品。酸奶或含酸奶的产品意在包括冷冻储存或储存在冰箱中的那些产品，包括但不限于通常被包装为使得采用勺子(诸如Chobani FlipTM容器或 Parfait CrunchTM)或不采用器具(诸如酸奶管、酸奶汽水和可压碎或可饮用的酸奶如 或 )食用的酸奶。在具体的实施方案中，可食用的腺苷甲硫氨酸产品是还包含格兰诺拉麦片和/或一种或多种水果的酸奶或含酸奶的产品。在其他具体的实施方案中，所述可食用的腺苷甲硫氨酸组合物包含在一个隔室中的酸奶或含酸奶的产品以及在第二隔室中的含腺苷甲硫氨酸的浇头。该浇头可以是与稳定化的腺苷甲硫氨酸混合的水果混合物、坚果混合物、巧克力或其他所需成分。以上多隔室的酸奶容器及其制造方法是本领域公知的，如US 2011/0303678中描述的那些。通常，这些容器(通常被称为“冰淇淋水果冻(parfait)”杯)在一个隔室中提供酸奶而在不同隔室中提供浇头(例如，格兰诺拉麦片)。浇头还可以包含维生素、矿物质、益生菌或其他营养物质。在本发明的一些方面，如上所述的腺苷甲硫氨酸格兰诺拉麦片组合物被包含在这样的多隔室的酸奶容器中。在其他方面，非格兰诺拉麦片的腺苷甲硫氨酸可食用或可饮用组合物(包括但不限于例如颗粒、颗粒、粉末、饮用晶体和撒剂)被包含在这样的多隔室的酸奶容器中，使得它们与湿酸奶在物理上隔离开，但必要时在消费之前予以混合。
在其他实施方案中，干燥的酸奶产品与稳定的腺苷甲硫氨酸组合。

[0061] 在一些实施方案中，本文公开的可食用和可饮用组合物包含没食子酸酯，其选自但不限于没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异丙酯、没食子酸丁酯、没食子酸异丁酯、没食子酸戊酯、没食子酸异戊酯、没食子酸己酯、没食子酸异己酯、没食子酸庚酯、没食子酸异庚酯、没食子酸辛酯、没食子酸异辛酯、没食子酸壬酯、没食子酸异壬酯、没食子酸癸酯、没食子酸异癸酯、没食酸子十一烷基酯、没食子酸异十一烷基酯、没食子酸十二烷基酯(没食子酸月桂酯)、没食子酸异十二烷基酯、没食子酸十三烷基酯、没食子酸异十三烷基酯、没食子酸十四烷基酯、没食子酸异十四烷基酯、没食子酸十五烷基酯、没食子酸异十五烷基酯、没食子酸十六烷基酯(没食子酸鲸蜡酯)、没食子酸异十六烷基酯、没食子酸十七烷基酯、没食子酸异十七烷基酯、没食子酸十八烷基酯、没食子酸异十八烷基酯、顺式-9-十六碳烯基(棕榈油酰基)没食子酸酯、顺式-9-十八碳烯基(油基)没食子酸酯、顺式,顺式-9,12十八碳二烯基(亚油基)没食子酸酯、反式,反式-9,12-十八碳二烯基(亚油烯基)没食子酸酯、顺式,顺式,顺式-9,12,15-十八碳三烯基(亚麻基)没食子酸酯、反式,反式,反式-9,12,15-十八碳三烯基(linolenelaidyl)没食子酸酯、顺式,顺式,顺式-6,9,12-十八碳烯三基(γ-亚麻基)没食子酸酯、反式9-十八碳烯基(反十八烯基)没食子酸酯、反式-9-十六碳烯基(棕榈酰基)没食子酸酯、2-乙基己基没食子酸酯、2-羟乙基没食子酸酯、6-O-没食子酰葡萄糖、北美金缕梅鞣质(hamamelitannin)、甲氧基乙氧基乙氧基乙基间二没食子酸酯(methoxyethoxyethoxyethyl m-digallate)、茶黄素单没食子酸酯A&B和茶黄素二没食子酸酯。在某些实施方案中，该没食子酸酯不是表没食子儿茶素。在某些具体的实施方案中，该没食子酸酯不是表没食子儿茶素没食子酸酯。在某些具体的实施方案中，该没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。在一些实施方案中，该没食子酸酯是美国食品和药品管理局(FDA)认为GRAS(公认为安全的)物质。在一些实施方案中，该没食子酸酯已经得到欧洲食品安全署(EFSA)或欧洲药品管理局(EMA)的新型食品批准。在具体的实施方案中，该没食子酸酯选自没食子酸乙酯和没食子酸丙酯。因此，本文提供了包含腺苷甲硫氨酸和没食子酸乙酯和/或没食子酸丙酯的可饮用或可食用组合物。在某些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不是胶囊的形式。在某些其他的实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不是片剂的形式。在一些实施方案中，本文公开的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物不含一种或多种需氧蛋白质或十种或更多种氨基酸和/或十种或更多种酶。

[0062] 在一些实施方案中，服用本文公开的组合物使得给予的腺苷甲硫氨酸和/或没食子酸酯的日剂量不超过联合国粮农组织/世界卫生组织(FAO/WHO)的食品添加剂联合专家委员会(JECFA)确定的可接受的每日摄取量(“ADI”)。

[0063] 在一些实施方案中，本文公开的包含腺苷甲硫氨酸和没食子酸酯的可饮用或可食用组合物包含按重量计0.25％至1％、1％至2％、2％至3％、3％至4％、4％至5％、5％至6％或6％至7％的没食子酸酯，其中该重量百分比基于总剂型的重量。在一些其他的示例性实施方案中，所述包含腺苷甲硫氨酸和没食子酸酯的组合物包含按重量计7％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至50％、50％至
60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或大于90％的没食子酸酯。

[0064] 一些示例性的实施方案涉及“低剂量”可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物。通过在存在没食子酸酯的情况下增加腺苷甲硫氨酸的生物利用度，与不含至少一种没食子酸酯或非本文公开的可饮用或可食用剂型的那些制剂相比，可通过施用腺苷甲硫氨酸的摄取得到改善的组合物来大幅降低腺苷甲硫氨酸的每日可饮用或可食用剂量。这些示例性“低剂量”治疗可实现需要吞下或摄入的较小体积，但与以每日两次或更频繁的时间表施用的现有的的腺苷甲硫氨酸产品相比获得相同或更好的药代动力学。一些实施方案涉及在每天一次的基础上施用选定的已改善剂量。在一些实施方案中，所述每天一次剂量可以以单剂量单位施用，以本发明的单一组合物为例。在其他示例性的实施方案中，可以按照一次服用多种本发明的组合物来施用所述单剂量。在一些实施方案中，例如，每天约400至3600mg腺苷甲硫氨酸的剂量可以分成每单元约50至2000mg，优选约100至1600mg腺苷甲硫氨酸的两个、三个、四个或更多个组份。在一些优选的实施方案中，所述日剂量可以包含每单元约100至800mg的腺苷甲硫氨酸的两个、三个或四个单元(例如饮品)。

[0065] 包含没食子酸酯的示例性可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物可以被配置为实现腺苷甲硫氨酸的高生物利用度。与没有没食子酸酯的情况下腺苷甲硫氨酸的相同剂型相比或与其他当前商购腺苷甲硫氨酸制剂相比，“高生物利用度”组合物是提供更高的平均最大腺苷甲硫氨酸血浆浓度(Cmax)和/或平均腺苷甲硫氨酸血浆曲线下面积(AUC)值的那些组合物。当给予选定的受试者组时，高生物利用度组合物将提供按每100mg腺苷甲硫氨酸离子的剂量计至少约100至130ng/mL的平均Cmax(和/或至少约500ng·h/mL的平均AUC)。因此，在一些实施方案中，以高生物利用度的可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物的形式提供包含一种或多种没食子酸酯的腺苷甲硫氨酸可饮用或可食用组合物。

[0066] 在一些示例性的实施方案中，将本文公开的可饮用或可食用组合物施用于选定的受试者组，会在所述选定的受试者组中提供按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约100ng/mL，按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约110ng/mL，或按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约120ng/mL，或按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约130ng/mL，或按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约150ng/mL，或按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约175ng/mL，或按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约200ng/mL，或按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约
225ng/mL，或按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约250ng/mL，或按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约300ng/mL的平均腺苷甲硫氨酸Cmax(平均最大血浆浓度)。在一些实施方案中，将本文公开的可饮用或可食用组合物施用于选定的受试者组，会在所述选定的受试者组中提供按每10mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约12ng/mL、至少约13ng/mL、至少约15ng/mL、至少约17.5ng/mL、至少约20ng/mL、至少约22.5ng/mL、至少约25ng/mL、或至少约30ng/mL的平均腺苷甲硫氨酸Cmax。在其他实施方案中，将本文公开的可饮用或可食用组合物施用于选定的受试者组，会在选定的受试者组中提供按每1mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约1.2ng/mL、至少约1.3ng/mL、至少约1.35ng/mL、至少约1.5ng/mL、至少约1.75ng/mL、至少约2.0ng/mL、至少约2.25ng/mL、至少约2.5ng/mL或至少约3.0ng/mL的平均腺苷甲硫氨酸Cmax。在某些具体实施方案中，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。因此，本文提供了包含腺苷甲硫氨酸和没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和/或没食子酸辛酯的可饮用或可食用组合物，其中所述组合物当施用于选定的受试者组时，会在所述选定的受试者组中提供按每1mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约
1.2ng/mL、至少约1.3ng/mL、至少约1.35ng/mL、至少约1.5ng/mL、至少约1.75ng/mL、至少约
2.0ng/mL、至少约2.25ng/mL、至少约2.5ng/mL或至少约3.0ng/mL的平均腺苷甲硫氨酸Cmax。

[0067] 在一些实施方案中，将本文公开的可饮用或可食用组合物施用于选定的受试者组，会在所述选定的受试者组中提供按每100mg腺苷甲硫氨酸离子的剂量计至少约800ng·h/mL，或按每100mg腺苷甲硫氨酸离子的剂量计至少约850ng·h/mL，或按每100mg腺苷甲硫氨酸离子的剂量计至少约900ng·h/mL，或按每100mg腺苷甲硫氨酸离子的剂量计至少约950ng·h/mL，或按每100mg腺苷甲硫氨酸离子的剂量计至少约1000ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，将本文公开的可饮用或可食用组合物施用于选定的受试者组，会在所述选定的受试者组中提供按每10mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约80ng·h/mL、至少约85ng·h/mL、至少约90ng·h/mL、至少约95ng·h/mL或至少约100ng·h/mL的平均腺苷甲硫氨酸AUC。
在其他实施方案中，将本文公开的可饮用或可食用组合物施用于选定的受试者组，会在所述选定的受试者组中提供按每1mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约8ng·h/mL、至少约8.5ng·h/mL、至少约9ng·h/mL、至少约9.5ng·h/mL或至少约10ng·h/mL的平均腺苷甲硫氨酸AUC。在具体的实施方案中，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。因此，本文提供了包含腺苷甲硫氨酸和没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和/或没食子酸辛酯的可饮用或可食用组合物，其中所述组合物当施用于选定的受试者组时，在所述选定的受试者组中提供按每1mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约
8ng·h/mL、至少约8.5ng·h/mL、至少约9ng·h/mL、至少约9.5ng·h/mL或至少约10ng·h/mL的平均腺苷甲硫氨酸AUC。在一些实施方案中，递送的腺苷甲硫氨酸离子的剂量为至少
10mg。在优选的实施方案中，递送的腺苷甲硫氨酸离子的剂量为10至3600mg或50至1600mg。

[0068] 在一些实施方案中，术语“选定的受试者组”是一组选定的人类受试者。在一些实施方案中，适宜的“选定的受试者组”具有六个或更多个禁食给药的受试者。在一些实施方案中，“选定的受试者组”的所有成员具有落在统计学正常范围内(即没有异常值)的腺苷甲硫氨酸药代动力学参数，并且不包括基于非标准或异常的腺苷甲硫氨酸吸收或代谢的成员。在一些实施方案中，“选定的受试者组”的所有成员都是雄性(男性)。在其他实施方案中，所述选定的受试者组是一组选定的非人类受试者。优选地，该非人类受试者是主要的食用动物、陪伴动物或小物种动物。“陪伴动物”意在包括诸如但不限于FDA建议的马、狗和猫等动物。在一些实施方案中，将本文公开的可饮用或可食用组合物施用于选定的非人类受试者组，会在所述选定的非人类受试者组中提供按每100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约1000ng/mL、至少约1500ng/mL、至少约2000ng/mL、至少约2500ng/mL、至少约3000ng/mL或至少约3500ng/mL的平均腺苷甲硫氨酸Cmax。因此，本文提供了包含腺苷甲硫氨酸和没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和/或没食子酸辛酯的可饮用或可食用组合物，其中将所述组合物施用于选定的非人类受试者组，会在所述选定的非人类受试者组中提供按每
100mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约1000ng/mL、至少约1500ng/mL、至少约2000ng/mL、至少约
2500ng/mL、至少约3000ng/mL或至少约3500ng/mL的平均腺苷甲硫氨酸Cmax。

[0069] 在一些实施方案中，腺苷甲硫氨酸和所述至少一种没食子酸酯同时施用。在某些具体的实施方案中，腺苷甲硫氨酸和所述至少一种没食子酸酯共同配制。在一些示例性的实施方案中，本文公开的可饮用或可食用组合物包含腺苷甲硫氨酸和至少一种没食子酸酯，其中所述腺苷甲硫氨酸和所述至少一种没食子酸酯存在于组合物的初始混合物中。在其他实施方案中，本文公开的可饮用或可食用组合物包含腺苷甲硫氨酸和至少一种没食子酸酯，其中所述至少一种没食子酸酯存在于单独的组合物中，例如单独的奶昔、悬浮液、晶体、撒剂或粉末中。

[0070] 本文还提供了用于改善施用于受试者的腺苷甲硫氨酸的药代动力学参数的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含与至少一种选择的没食子酸酯联合的至少一种生理有效剂量的腺苷甲硫氨酸的可饮用或可食用组合物，所选择的至少一种没食子酸酯用以改善受试者中所述腺苷甲硫氨酸的药代动力学参数。在一些实施方案中，与施用缺少没食子酸酯或以本文公开的可饮用或可食用形式施用的相同或类似的腺苷甲硫氨酸制剂的对照组相比，受试者中的所述药代动力学参数可通过Cmax、AUC及其组合中之一而测量。为了更清楚起见，本专利内所有提及的剂量均指的是作为腺苷甲硫氨酸离子剂量的剂量。药代动力学参数如腺苷甲硫氨酸的平均最大血浆浓度(Cmax)采用具有足够的灵敏度、特异性、重现性(ruggedness)、稳定性和重复性的生物分析方法(例如，与用于从血浆中分离分析物的适宜提取方法耦合的合格的基于液相色谱三重四重质谱法的方法)来确定。AUC值优选采用梯形法由0-24小时计算并且未针对基线、内源性腺苷甲硫氨酸水平进行校正。适宜的“选定的受试者组”或“选定的非人类受试者组”具有六个或更多个受试者。在一些实施方案中，所述“选定的受试者组”或“选定的非人类受试者组”在禁食下给药。在一些实施方案中，所有受试者是雄性(男性)受试者。所述“选定的受试者组”或“选定的非人类受试者组”的所有成员具有落在统计学正常范围内(即没有异常值)的腺苷甲硫氨酸药代动力学参数，并且不包括基于可能是由或可能不是由不同遗传谱(genetic profile)造成的非标准或异常腺苷甲硫氨酸吸收或代谢的成员。所述平均Cmax值通过对每个时间点处所述受试者组的所有成员的浓度取平均值而得出。与非本文公开的可饮用或可食用形式的腺苷甲硫氨酸的常规剂型相比，体内方法的应用提供了较好的Cmax和/或AUC值。

[0071] 一些实施方案还涉及产生与常规腺苷甲硫氨酸组合物或缺少没食子酸酯的其他腺苷甲硫氨酸组合物(“腺苷甲硫氨酸对照”)相比更低的有效剂量和/或差异更小的药代动力学参数(诸如差异减小的Tmax值)的组合物和方法。“更低的有效剂量”或“减小的有效剂量”意在定义腺苷甲硫氨酸的生理学上可接受的剂量，它产生等效于(或好于)显著更高剂量的另一种腺苷甲硫氨酸组合物的药代动力学参数，诸如通过施用更高剂量的一种或多种商购或“对照”腺苷甲硫氨酸制剂获得的药代动力学参数。“常规的”或“对照”腺苷甲硫氨酸制剂/组合物通常是具有相同或类似的腺苷甲硫氨酸剂量但不是本文公开的可饮用或可食用形式或在某些情况下是本文公开的可饮用或可食用形式但不含没食子酸酯的制剂/组合物。组合物，如本文提供的那些在较低腺苷甲硫氨酸剂量下表现出类似的Cmax和AUC值的组合物，将会具有许多益处，包括较低的可饮用或可食用的体积、提高的起效速率和/或潜在增加的耐受性和/或依从性。

[0072] 另外的实施方案还涉及与常规的非可饮用或可食用腺苷甲硫氨酸制剂相比产生改善的副作用谱的组合物和方法。“改善的副作用”或“减小的副作用”或“有益的副作用”谱意在定义对施用腺苷甲硫氨酸的改善的耐受性，诸如与腺苷甲硫氨酸的补充相关的副作用的更低的频率和/减小的强度。本研究者进一步认识到，任何观察到的与腺苷甲硫氨酸离子补充相关的消极副作用可归因于腺苷甲硫氨酸的盐中存在的腺苷甲硫氨酸抗衡离子。通过减少经历积极的治疗结果所需的腺苷甲硫氨酸离子的日剂量，腺苷甲硫氨酸抗衡离子相应的明显减少可有助于改善副作用谱。

[0073] 一些示例性的实施方案还涉及每日一次的腺苷甲硫氨酸的给药方案或每日给药，这导致与常规每日两次或更频繁给药相比改善的腺苷甲硫氨酸的药代动力学谱。在某些实施方案中，认为每日一次给药的作用产生最一致的药代动力学参数测量值，尤其是Cmax和Tmax的测量值。由本文提供的制剂的每日一次给药产生的差异较小的药代动力学谱允许医师更确定的给药和暴露以及对于受试者改善的副作用谱。副作用包括例如恶心或胃刺激、胃肠不适、失眠、头痛、刺激，或者可能的心悸。

[0074] 在一些实施方案中，与常规腺苷甲硫氨酸剂型相比表现出较好的药代动力学谱的可饮用或可食用组合物提供了改善的腺苷甲硫氨酸的起效速率，这可导致增强的治疗结果。改善的起效速率意指受试者经历积极结果的速率。例如，在抑郁症中，抗抑郁作用的起效通常在4-6周。具有改善的药代动力学谱的腺苷甲硫氨酸制剂可能与少于通常的或预期的4-6周的治疗效果(例如抗抑郁效果)的相应改善有关。

[0075] 其他示例性的实施方案涉及用于治疗受试者的疾病或病症和/或改善受试者的营养状况的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含生理有效剂量的腺苷甲硫氨酸的可饮用或可食用组合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者施用包含与一种或多种没食子酸酯联合的生理有效剂量的腺苷甲硫氨酸的可饮用或可食用组合物，从而改善腺苷甲硫氨酸的药代动力学谱。改善的药代动力学谱通过例如Cmax和/或AUC值的增加；或备选地有效剂量的降低；或差异减小的药代动力学参数来鉴定。实现这些标准中的一个或多个将会构成腺苷甲硫氨酸的药代动力学谱的改善。在具体的实施方案中，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。

[0076] 在一些实施方案中，提供了治疗或预防疾病状况或病症的方法，其包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本文所述可饮用或可食用组合物。在一些实施方案中，提供了治疗患者中选自心理障碍和精神障碍、神经系统疾病和病症、神经性疾病和病症、与中枢神经系统损伤相关的病况、肝脏疾病和病症、癌症、关节疾病和病症、炎性疾病和病症、自身免疫疾病和病症、退行性疾病和病症、软组织疾病和病症、疼痛疾病和病症、与高同型半胱氨酸血症(hyper-homocysteinemia)和低同型半胱氨酸血症(hypo-homocysteinemia)相关的心血管病症、与高甲基化和低甲基化相关的遗传病症、胃肠疾病和病症、动脉粥样硬化、Lesch-Nyhan病和完全或部分由氧化或自由基损伤诱发的病症的疾病或病症的方法，其包括向所述有需要的患者施用本文所述可饮用或可食用组合物。在一些实施方案中，所述受试者是人。赋形剂和工艺参数

[0077] 各种赋形剂可适用于形成本文公开的可饮用或可食用组合物。而且，本文公开的腺苷甲硫氨酸可饮用和可食用组合物可在特定的条件下进行加工或制造，举例而言，诸如混合方法(包括筛孔尺寸和每分钟转数)、匀质化时间、巴氏灭菌条件、环境参数(例如温度和湿度)及其组合。粘合剂或粘度控制剂

[0078] 使大量的产品保持在一起的粘合材料被称为“粘合剂”或“造粒剂(granulator)”。适用于本发明的粘合剂例如但不限于糖、明胶、树胶、微晶纤维素和改性纤维素、蜡或合成聚合物如聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。这些药剂中的一些还充当粘度控制剂，特别是改性纤维素或角叉菜胶。这些试剂中的一些还在制造胶粘/软糖(gummie)产品中充当填充剂；这些试剂通常是蔗糖、麦芽糖、果糖或玉米糖浆。
润滑剂

[0079] 润滑剂是辅助制造过程的物质，因为它们有助于使产品的结块降至最低并且还帮助它们从制造机器中得以释放。用于本文公开的可饮用和可食用组合物的适宜润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、硬脂酸(硬脂精)、氢化植物油、苯甲酸钠、亮氨酸、聚乙二醇(carbowax)4000和硬脂酰富马酸钠。进一步的示例性实施方案还涉及包含腺苷甲硫氨酸和一种或多种没食子酸酯以及一种或多种润滑剂的改善的药代动力学组合物。助流剂

[0080] 助流剂——也被称为“流动助剂”——在制备产品时帮助使构成产品的粉料保持流动，以防止它们形成块料。用于本文公开的可饮用和可食用组合物的适宜助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、滑石、硅酸钙和硅酸镁。另外的实施方案涉及包含腺苷甲硫氨酸和一种或多种没食子酸酯以及一种或多种助流剂的改善的药代动力学组合物。加工方法和参数

[0081] 加工方法和/或参数可以经修改以便改善可饮用或可食用的腺苷甲硫氨酸组合物的药代动力学谱和/或改变溶出曲线，所述加工方法和参数包括但不限于：相对湿度、温度、匀质化和/或巴氏灭菌时间和其他环境参数。具有腺苷甲硫氨酸的组合

[0082] 本发明的一些示例性实施方案涉及腺苷甲硫氨酸与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中选自但不限于心理障碍或精神障碍(例如，精神病性或非精神病性心理障碍，诸如分别为抑郁症和物质滥用障碍)、神经系统疾病/病症(例如，中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病、进行性核上麻痹或其他Tauopathy病症)、其他神经性疾病/病症(例如头痛和睡眠障碍)、与中枢神经系统损伤相关的病况、肝脏疾病/病症(例如酒精性肝病)、癌症(例如，实体癌和血源性癌症，包括胃肠道癌)、关节疾病/病症(例如关节炎)、炎性疾病/病症(例如溃疡性结肠炎)、自身免疫疾病/病症(例如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)、退行性疾病/病症(例如肌萎缩侧索硬化)、软组织疾病/病症(例如纤维肌痛病症)、疼痛疾病/病症、与高或低甲基化相关的遗传病症、胃肠疾病/病症、心血管疾病/病症和完全或部分由氧化或自由基损伤诱发的病症的疾病或病症，包括向所述受试者施用本发明的示例性可饮用和/或可食用组合物。在一些示例性的实施方案中，所述疾病或病症是抑郁症。在具体的实施方案中，所述抑郁症选自重症抑郁障碍、重性抑郁症、临床抑郁症、焦虑抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、紧张性抑郁症、情境性抑郁症、反应性抑郁症、晚年抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、轻度抑郁症、产后抑郁症、炎性抑郁症、晚年抑郁症、短暂复发性抑郁症、轻性抑郁症、难治性抑郁症(TRD)、共病抑郁症、帕金森抑郁症和HIV相关抑郁症。在更具体的实施方案中，所述抑郁症是重症抑郁障碍。在其他具体的实施方案中，所述抑郁症是难治性抑郁症。

[0083] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中的心理障碍或精神障碍的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于三环抗抑郁药(TCAS)，四环抗抑郁药、氨基酮、苯基哌嗪、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素-5-羟色胺再摄取抑制剂(NSRI)、多巴胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂，选择性5-羟色胺再摄取增强剂、去甲肾上腺素能和5-羟色胺特异性的抗抑郁药(noradrenergic and serotonin specific antidepressants)、叶酸、叶酸衍生物(例如1-甲基叶酸酯)、ω脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)、P物质受体拮抗剂、神经激肽受体拮抗剂如沙瑞度坦(saredutant)、促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂如米非司酮、非典型抗精神病药如阿立哌唑、常用抗抑郁药增强剂如锂或三重再摄取抑制剂。

[0084] 本发明的一些示例性实施方案涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者的心理障碍或精神障碍的一种或多种装置疗法的组合，所述装置疗法包括但不限于ECT(电惊厥疗法)和电休克疗法。

[0085] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中的神经系统疾病/病症的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于抗惊厥药如普瑞巴林、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂、甲基膦酸酯(NMPA)受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂、一氧化氮(NO)调节剂、谷氨酸受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、多巴胺激动剂、N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂如美金刚、胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、神经保护剂、脑代谢改善剂(nootropic agent)、CNS调节剂、抗淀粉样变剂(antiamyloidogenics)。

[0086] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中的肝脏病症的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于抗病毒药物如α干扰素、利巴韦林、拉米夫定、类固醇、抗生素和乙酸锌。

[0087] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中的癌症的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于化学治疗剂、抗药性调节剂、单克隆抗体、细胞因子(例如干扰素和白介素)、免疫细胞因子、生长因子、化学保护剂、疫苗和其他生物反应调节剂。

[0088] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中的关节或炎性疾病/病症的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于镇痛药、非甾体抗炎药化合物(NSAID)、病情缓解性抗风湿药(DMARD)、皮质类固醇、阿那白滞素(白介素-1受体拮抗剂)、COX-2抑制剂、γ-氨基丁酸-B(GABAB)受体激动剂如巴氯芬、GABAA增强药物如苯二氮杂 类肿瘤坏死因子(TNF)抑制药和其他改变免疫应答的药物(免疫抑制药)。

[0089] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中的自身免疫疾病/病症的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于DMARD、皮质类固醇、阿那白滞素(白介素-1受体拮抗剂)、TNF抑制药和其他改变免疫应答的药物(免疫抑制药)。

[0090] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中的退行性疾病/病症的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于NSAID、COX-2抑制剂、GABAB受体激动剂如巴氯芬和GABAA增强药诸如苯二氮杂类。

[0091] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中的软组织疾病/病症的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于米那普仑(milnacipram)、普瑞巴林、SNRI、NSRI、肌肉松弛剂、镇静剂、止痛药和NSAID。

[0092] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中的与高或低甲基化相关的遗传疾病/病症的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于甲硫氨酸、MTA(5'-脱氧-5'-(甲硫基)腺苷)和其他腺苷甲硫氨酸代谢物。

[0093] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中的胃肠疾病/病症的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于5-氨基水杨酸(5-ASA)药物、皮质类固醇(泼尼松)、免疫调节药物如硫唑嘌呤(Immuran)、6-巯基嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤和环孢菌素(Sandimmune)、常用的抗生素如甲硝唑(Flagyl)和环丙沙星(Cipro)和生物制剂如英利昔单抗(Remicade)。

[0094] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中的心血管疾病/病症的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于他汀类药物，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，ASA，腺苷甲硫氨酸分解产物如甲硫氨酸、MTA和叶酸，保心药，血管保护剂，凝血抑制剂。

[0095] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中的代谢病的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、氯茴苯酸类、基于肠降血糖素的治疗剂和DPP-4抑制剂。

[0096] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防完全或部分由氧化或自由基损伤诱发的病症的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于抗氧化剂如维生素A、维生素C、维生素E、多酚类、黄酮类化合物、硒、类胡萝卜素。

[0097] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与常常开出处方或用于治疗和/或预防完全或部分由中枢神经系统损伤如脑损伤或脊髓损伤诱发的病症的一种或多种活性成分的组合，所述活性成分包括但不限于神经保护剂、脑代谢改善剂、CNS调节剂、镇痛药、肌肉松弛药、凋亡抑制剂、骨调节剂、抗氧化剂。

[0098] 在本发明的一些示例性实施方案中涉及腺苷甲硫氨酸与甲硫氨酸、MTA、叶酸、叶酸衍生物(例如1-甲基叶酸酯)、ω脂肪酸(例如ω-3)、维生素B6和/或B12的组合。这些药剂可与降低同型半胱氨酸产生量相关。因此，认为将腺苷甲硫氨酸与甲硫氨酸、MTA、叶酸、维生素B6和/或B12组合可以通过在补充腺苷甲硫氨酸的同时增强身体产生腺苷甲硫氨酸的天然能力导致增加的腺苷甲硫氨酸补充，其中腺苷甲硫氨酸表现出增强的吸收和改善的生物利用度。如本文所用的术语“叶酸”是指其天然和合成的全部形式的维生素B9，包括但不限于叶酸、四氢叶酸酯和L-甲基叶酸酯。

[0099] 在一些实施方案中，根据本发明的示例性腺苷甲硫氨酸剂型可与含有至少一种其他活性成分的单独剂型一起被包含在药剂盒中，所述活性成分的示例为适于治疗或常常开出处方或用于治疗和/或预防受试者中选自但不限于心理障碍或精神障碍(例如，精神病性/情绪或非精神病性心理障碍，诸如分别为抑郁症和物质相关的障碍)、神经系统疾病/病症(例如，中枢神经系统疾病，诸如阿尔茨海默病)、其他神经性疾病/病症(例如头痛和睡眠障碍)、与中枢神经系统损伤相关的病况、肝脏疾病/病症(例如酒精性肝病)、癌症(例如，实体癌和血源性癌症，包括胃肠道癌)、关节疾病/病症(例如关节炎)、炎性疾病/病症(例如溃疡性结肠炎)、自身免疫疾病/病症(例如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)、退行性疾病/病症(例如肌萎缩侧索硬化)、软组织疾病/病症(例如纤维肌痛病症)、疼痛疾病/病症、与高或低甲基化相关的遗传病症、胃肠疾病/病症、心血管疾病/病症和完全或部分由氧化或自由基损伤诱发的病症的疾病或病症的一种或多种化合物，包括向所述受试者施用本发明的示例性组合物。

[0100] 除了腺苷甲硫氨酸与一种或多种以上举例说明的附加成分或ω脂肪酸、甲硫氨酸、MTA、叶酸、1-甲基叶酸酯、ω3、维生素B6和/或B12的组合之外，施用本发明的示例性腺苷甲硫氨酸制剂也可以增强受试者服用的其他药物或营养补充剂的作用。因此，本发明的一些示例性实施方案涉及腺苷甲硫氨酸制剂与已经用于治疗其他疾病的药物或营养化合物的组合以增加所述药物或营养化合物的活性。具有腺苷甲硫氨酸的优选实施方案

[0101] 本发明的一些示例性实施方案包括但不限于以下实施方案：在实施方案1中，提供了包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用组合物。在实施方案2中，提供了实施方案1的包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用组合物，其中所述组合物包括奶昔、思木西、冰沙、泡泡茶、汽水、苏打水、晶体、粉末、泡泡茶、撒剂、浆体、悬浮液或其他速溶微粒口服剂型。在实施方案3中，提供了实施方案1的包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用组合物，其中所述组合物包括零食棒、蛋白棒、代餐棒、营养补充棒、华夫饼、薄脆饼干、曲奇、汤、谷物、谷物棒、谷物团、蛋糕、酸奶、木薯淀粉球、珍珠、烘焙食品、胶粘的产品、耐嚼的产品、甜食产品、撒剂或格兰诺拉麦片。在实施方案4中，提供了包含腺苷甲硫氨酸颗粒的实施方案1、2和/或3的包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用组合物，其中至少约50％、60％、70％、80％、90％或超过90％的所述颗粒为约10至约5000微米。在实施方案5中，提供了包含腺苷甲硫氨酸颗粒的实施方案1、2和/或3的包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用组合物，其中至少约50％、60％、70％、80％或90％的所述颗粒为约10至50微米、50至100微米、100至200微米、200至300微米、300至400微米、400至500微米、500至600微米、
600至700微米、700至800微米、800至900微米或约900至1000微米。在实施方案6中，提供了实施方案4和/或5的包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用组合物，所述组合物包括其中所述粒径通过光散射法或动态光散射法来测量。在实施方案7中，提供了实施方案1-6中任一项的包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用组合物，所述组合物进一步包含一种或多种没食子酸酯。在实施方案8中，提供了实施方案7的包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用组合物，其中所述一种或多种没食子酸酯选自没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸丁酯、没食子酸异丁酯、没食子酸异戊酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯和没食子酸十六烷基酯。在实施方案9中，提供了实施方案8的包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用组合物，其中所述一种或多种没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异戊酯和没食子酸辛酯。在实施方案10中，提供了实施方案7的包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用组合物，其中没食子酸酯与腺苷甲硫氨酸的比率(重量：重量)为5:1至1:400或1:1至1:100。在实施方案11中，提供了实施方案7的包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用组合物，其中所述组合物包含约1至400mg的所述没食子酸酯。在实施方案12中，提供了实施方案7的包含腺苷甲硫氨酸的可饮用和/或可食用组合物，其中所述组合物包含按重量计0.1％至80％、0.25％至50％、0.25％至25％、0.25％至10％、0.5％至10％、
10％-20％、20％-30％、30％-40％或大于40％的没食子酸酯。在实施方案13中，提供了一种生产可即上架的腺苷甲硫氨酸奶昔组合物的方法，其包括：
(a)制备包含乳组分和淀粉组分的奶昔混合物，其中所述淀粉组分是食品用改性淀粉；
(b)对所述混合物进行巴氏灭菌以形成巴氏灭菌的混合物；
(c)在约2,000至约5,000psi的压力下使所述混合物匀质化以形成匀质化、巴氏灭菌的混合物；
(d)使所述匀质化、巴氏灭菌的混合物与经稳定化的腺苷甲硫氨酸混合，以及
(e)将所述已合并的混合物分配到单独的无菌容器中。
在实施方案14中，提供了一种生产可即上架的腺苷甲硫氨酸饮用晶体或粉末组合物的方法，其包括：
(a)制备包含消泡剂和香料的混合物；
(b)将以上混合物与糖混合且随后连续搅拌；
(c)干燥所得浆体；
(d)将获得的干燥晶体研磨为所需大小的晶体或粉末；
(e)将所述研磨的晶体或粉末与经稳定化的腺苷甲硫氨酸混合；以及
(f)将所述腺苷甲硫氨酸饮用晶体分配到单独的无菌包装中。
在实施方案15中，提供了一种生产腺苷甲硫氨酸胶粘组合物的方法，其包括：
(a)制备包含未调味明胶、调味明胶和冷水的混合物；
(b)在加热的锅中搅拌混合物直到充分混合；
(c)中火继续搅拌直到明胶溶解；
(d)不再加热并放置冷却；
(e)添加稳定化的腺苷甲硫氨酸并倒入所需的铸模或模具中且放置硬化；和/或，(f)任选放置于0℃以下予以凝固。
在实施方案16中，提供了一种生产腺苷甲硫氨酸格兰诺拉麦片棒组合物的方法，其包括：
(a)制备包含具有35重量％燕麦片、35重量％米花、5重量％杏仁和25重量％花生的干燥成分混合物的格兰诺拉麦片基质产品；使所述成分混合并随后制粒且随后在约标准室温下烘焙且随后制粒。
(b)制备包含具有约65重量％高麦芽糖玉米糖浆、约19重量％蜂蜜、约7％果糖、约5重量％菜籽油、约3重量％麦芽糖糊精、约0.65重量％盐和约0.35重量％调味粉末的混合物的粘合剂；所述粘合剂通过在标准室温下使高麦芽糖玉米糖浆与蜂蜜混合直到充分混合，随后添加所述粘合剂的附加组分且在室温下混合直到充分混合而形成；
(c)将约3重量％稳定化的腺苷甲硫氨酸混入约57重量％粘合剂与约40重量％的格兰诺拉麦片基质产品中
(d)在约140-160°F的温度下采用冷态成膜工艺压出格兰诺拉麦片棒；以及
(e)将所述格兰诺拉麦片棒片材机械切割成较小的棒，每个重量为约40克且具有约
100x30x16mm的尺寸。
在实施方案17中，提供了一种生产腺苷甲硫氨酸酸奶组合物的方法，其包括：
(a)将酸奶或含酸奶的产品分配至多腔室容器的第一腔室中；
(b)将稳定化的腺苷甲硫氨酸添加至所述多腔室容器的第二腔室(任选地包含浇头)中；
(c)密封每个腔室的顶部，使得所述稳定化的甲硫氨酸和酸奶或含酸奶的产品不能彼此接触直到至少去除所述密封；
(d)包装所述多腔室腺苷甲硫氨酸酸奶组合物以供个人消费；以及，
(e)任选地在冰箱储存之前装运所述腺苷甲硫氨酸酸奶组合物。
在实施方案18中，提供了一种生产可即上架的腺苷甲硫氨酸弹珠苏打水组合物的方法，其包括：
(a)将任选调味的含二氧化碳液体装入弹珠汽水瓶或类似的科德颈瓶中；
(b)在所述弹珠之上，添加稳定化的腺苷甲硫氨酸，其被保护在可溶性膜中，使之不会下降到弹珠以下而进入所述含二氧化碳液体中直到弹珠释放；
(c)将顶盖添加至所述瓶子；
(d)密封所述顶盖/瓶子组合；以及，
(e)任选地在储存之前装运所述腺苷甲硫氨酸弹珠苏打水组合物。
在实施方案19中，提供了一种生产腺苷甲硫氨酸泡泡茶组合物的方法，其包括：
(a)制备作为任选包含乳组分的泡泡茶的供消费的茶；
(b)制备包含稳定化的腺苷甲硫氨酸的木薯淀粉球/珍珠；
(c)在饮用之前将所述木薯淀粉球添加至所述茶；以及，
(d)将所述茶和含腺苷甲硫氨酸的球分配至适于饮用的容器中。
在实施方案20中，提供了一种制备在多隔室容器中的腺苷甲硫氨酸的方法，其包括：
(a)使用美国专利申请号2011/0303678中描述的冰淇淋水果冻杯；
(b)将稳定化的腺苷甲硫氨酸分配至所述杯的一个腔室中；
(c)将第二可食用或可饮用产品分配至所述杯的第二腔室中；以及，
(d)密封各腔室的顶部使得各腔室的内容物在物理上隔离。
在实施方案21中，提供了通过实施方案13至20中任一项的方法制备的包含腺苷甲硫氨酸的组合物。在实施方案22中，提供了实施方案1至12或21中任一项的组合物，其中当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每1mg腺苷甲硫氨酸离子的剂量计至少约1.2ng/mL的平均最大腺苷甲硫氨酸血浆浓度(平均Cmax)。在实施方案23中，提供了实施方案1至12或21中任一项的组合物，其中当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每1mg腺苷甲硫氨酸离子的剂量计至少约1.3ng/mL的平均腺苷甲硫氨酸Cmax。在实施方案24中，提供了实施方案1至12或21中任一项的组合物，其中当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每1mg腺苷甲硫氨酸离子的剂量计至少约8ng·h/mL的平均腺苷甲硫氨酸血浆曲线下面积(平均AUC)。
在实施方案25中，提供了实施方案1至12或21中任一项的组合物，其中所述组合物包含腺苷甲硫氨酸和没食子酸酯，并且其中当施用地选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供按每1mg腺苷甲硫氨酸离子计至少约8.5ng·h/mL的平均腺苷甲硫氨酸AUC。在实施方案26中，提供了实施方案1至12或21中任一项的组合物，其中当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供与对照组相比差异减小的平均Tmax或Cmax之一。在实施方案27中，提供了实施方案1至12或21中任一项的组合物，其中当通过每天一次给药施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供与在对照组中常规腺苷甲硫氨酸制剂的每日两次或更频繁的给药相比改善的腺苷甲硫氨酸药代动力学谱。在实施方案28中，提供了实施方案1至12或21中任一项的组合物，其中当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供与对照组相比减小的副作用谱。在实施方案29中，提供了实施方案1至12或21中任一项的组合物，其中当施用于选定的受试者组时，所述组合物在所述选定的受试者组中提供与对照组相比改善的腺苷甲硫氨酸补充的起效速率。在实施方案30中，提供了实施方案1至29中任一项的组合物，其中所述组合物包含至少10mg、至少25mg或至少50mg腺苷甲硫氨酸。在实施方案31中，提供了实施方案
1至29中任一项的组合物，其中所述组合物包含至少100mg腺苷甲硫氨酸。在实施方案32中，提供了实施方案1至29中任一项的组合物，其中所述组合物包含至少200mg腺苷甲硫氨酸。
在实施方案33中，提供了实施方案1至29中任一项的组合物，其中所述组合物包含至少
400mg腺苷甲硫氨酸。在实施方案34中，提供了实施方案1至29中任一项的组合物，其中所述组合物包含按重量计至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少
35％、至少40％、至少45％、至少50％或至少大于50％的腺苷甲硫氨酸离子。在实施方案35中，提供了实施方案1至29中任一项的组合物，其中所述组合物包含10-3600mg腺苷甲硫氨酸。在实施方案36中，提供了实施方案1至29中任一项的组合物，其中所述组合物包含10-
2000mg、10-1600mg、50-2000、50-1600、100-2000或100-1600mg腺苷甲硫氨酸。在实施方案
37中，提供了一种治疗选自心理障碍或精神障碍、神经系统疾病或病症、神经性疾病或病症、与中枢神经系统损伤相关的病况、肝脏疾病或病症、癌症、关节疾病或病症、炎性疾病或病症、自身免疫疾病或病症、退行性疾病或病症、软组织疾病或病症、疼痛疾病或病症、与高或低甲基化相关的遗传病症、胃肠疾病或病症、心血管疾病或病症、动脉粥样硬化、Lesch-Nyhan病和完全或部分由氧化或自由基损伤诱发的病症的疾病或病症的方法，其包括将实施方案1-36中任一项的组合物施用于有需要的受试者。在实施方案38中，提供了一种提高选自心理障碍或精神障碍、神经系统疾病或病症、神经性疾病或病症、与中枢神经系统损伤相关的病况、肝脏疾病或病症、癌症、关节疾病或病症、炎性疾病或病症、自身免疫疾病或病症、退行性疾病或病症、软组织疾病或病症、疼痛疾病或病症、与高或低甲基化相关的遗传病症、胃肠疾病或病症、心血管疾病或病症、动脉粥样硬化、Lesch-Nyhan病和完全或部分由氧化或自由基损伤诱发的病症的疾病或病症的治疗起效速率的方法，其包括将实施方案1-
36中任一项的组合物施用于有需要的受试者。在实施方案39中，提供了实施方案37或38所述的方法，其中所述心理障碍或精神障碍选自焦虑性障碍、精神分裂症、重症抑郁障碍、重性抑郁症、临床抑郁症、心境恶劣障碍、焦虑抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、紧张性抑郁症、情境性抑郁症、反应性抑郁症、晚年抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、轻度抑郁症、产后抑郁症、炎性抑郁症、晚年抑郁症、短暂复发性抑郁症、轻性抑郁症、难治性抑郁症(TRD)、共病抑郁症、帕金森抑郁症、HIV相关抑郁症、多发梗死性痴呆和双相型障碍；
所述炎性疾病或病症选自系统性红斑狼疮、炎性肠病、变应性鼻炎、接触性皮炎、哮喘、自身免疫性肝炎和盆腔炎性疾病；
心血管疾病或病症选自高同型半胱氨酸血症和低同型半胱氨酸血症、冠心病、中风、外周血管疾病和动脉粥样硬化疾病；
所述抑郁障碍是正在或已经经历针对选自癌症、帕金森病和HIV的一种或多种疾病或病症的治疗的受试者中出现的共病抑郁症；
所述神经系统疾病或病症或损伤选自帕金森病、阿尔茨海默病和认知障碍；
所述肝脏疾病或病症选自酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病、病毒性或非病毒性肝炎、肝癌、氧化肝病、药物性肝损伤、胆汁淤积症和肝硬化；
所述癌症选自肝癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、胃癌、食管癌和腺癌；
所述关节疾病或病症是关节炎或骨关节炎；
所述软组织疾病或病症是纤维肌痛；
所述疼痛疾病或病症是纤维肌痛或腹痛；或
所述与高或低甲基化相关的遗传病症是亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症。
在实施方案40中，提供了实施方案37或38所述的方法，其中所述受试者在施用所述组合物之前禁食。在实施方案41中，提供了一种制备具有提高的腺苷甲硫氨酸吸引力的组合物的方法，其中所述方法包括将腺苷甲硫氨酸配制为可饮用或可食用剂型。在实施方案42中，提供了用于提高腺苷甲硫氨酸的吸引力的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用提供生理有效量的腺苷甲硫氨酸的示例性可饮用或可食用组合物。在实施方案43中，提供了用于摄入腺苷甲硫氨酸的方法，其中所述方法包括向受试者施用提供生理有效量的腺苷甲硫氨酸的可饮用或可食用组合物。在实施方案44中，提供了实施方案41-43中任一项的方法，其中所述可饮用或可食用组合物包含至少一种没食子酸酯。在实施方案45中，提供了实施方案44所述的方法，其中所述至少一种没食子酸酯选自没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸丁酯、没食子酸异丁酯、没食子酸异戊酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯和没食子酸十六烷基酯。在实施方案46中，提供了实施方案44所述的方法，其中所述至少一种没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。在实施方案47中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有按重量计5％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至
70％、70％至80％、80％至90％、90％至95％或95％至99％的腺苷甲硫氨酸。在实施方案48中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物不是胶囊。在实施方案49中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物不是片剂。在实施方案50中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物不是迷你片剂。在实施方案51中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含溶解氧。在实施方案52中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含十种或更多种氨基酸。在实施方案53中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含十种或更多种酶。在实施方案54中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含一种或多种需氧蛋白质。在实施方案55中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含稳定化的米糠。在实施方案56中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含丙酸钙。在实施方案57中，提供TM
了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含CellFood 。在实施方案58中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含明胶。在实施方案59中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含糖胶树胶。在实施方案60中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含阿拉伯树胶。在实施方案61中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含基于丁二烯的合成橡胶。在实施方案62中，提供了实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物是胶粘的或耐嚼的产品(包括碳水化合物和/或能量咀嚼物和/或凝胶)、甜食产品(包括烘焙甜食和糖类甜食，包括糖果、糖果锭剂和甜点)。在实施方案63中，提供了包含腺苷甲硫氨酸和明胶的可饮用和/或可食用组合物。在实施方案64中，提供了包含腺苷甲硫氨酸、明胶和一种或多种没食子酸酯的可饮用和/或可食用组合物。在实施方案65中，提供了包含腺苷甲硫氨酸和一种或多种乳产品或调制乳产品的可饮用和/或可食用组合物。在实施方案66中，提供了包含腺苷甲硫氨酸、一种或多种乳产品或调制乳产品和一种或多种没食子酸酯的可饮用和/或可食用组合物。在实施方案67中，提供了包含腺苷甲硫氨酸和溶解的二氧化碳的可饮用和/或可食用组合物。在实施方案68中，提供了包含腺苷甲硫氨酸、溶解的二氧化碳和一种或多种没食子酸酯的可饮用和/或可食用组合物。在实施方案69中，提供了实施方案1所述的组合物，其中所述组合物不是设计用于狗和/或猫的。在实施方案70中，提供了实施方案1-68中任一项所述的组合物，其中建议所述组合物用于人类消费。在实施方案71中，提供了实施方案37或38所述的方法，其中所述心理障碍或精神障碍选自焦虑性障碍、精神分裂症、重症抑郁障碍、重性抑郁症、临床抑郁症、心境恶劣障碍、焦虑抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、紧张性抑郁症、情境性抑郁症、反应性抑郁症、晚年抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、轻度抑郁症、产后抑郁症、炎性抑郁症、晚年抑郁症、短暂复发性抑郁症、轻性抑郁症、难治性抑郁症(TRD)、共病抑郁症、帕金森抑郁症、HIV相关抑郁症、多发梗死性痴呆和双相型障碍；在实施方案72中，提供了实施方案71所述的方法，其中所述心理障碍或精神障碍是重症抑郁障碍。在实施方案73中，提供了实施方案71所述的方法，其中所述心理障碍或精神障碍是难治性抑郁症。在实施方案74中，提供了实施方案1所述的组合物，其中所述组合物是速溶咖啡饮料。在实施方案75中，提供了实施方案1所述的组合物，其中所述组合物是速溶汤。在实施方案76中，提供了实施方案1所述的组合物，其中所述组合物不包含用于系统性颊部递送的制剂。在实施方案77中，提供了实施方案76所述的组合物，其中所述组合物不包含用于系统性颊部递送的制剂，该制剂包含作为有效成分的磺基-腺苷基-L-甲硫氨酸，尤其是以口香糖、咀嚼片剂、口腔分散片剂和能够允许所述有效成分通过口腔粘膜吸收的口腔粘膜制剂的形式。在实施方案78中，提供了包含腺苷甲硫氨酸和溶解的氮的可饮用和/或可食用组合物。在实施方案79中，提供了包含腺苷甲硫氨酸、溶解的氮和一种或多种没食子酸酯的可饮用和/或可食用组合物。在实施方案80中，提供了包含腺苷甲硫氨酸、溶解的二氧化碳和一种或多种没食子酸酯的可饮用和/或可食用组合物。在其他相关的方面，提供了用于提供可饮用饮料的递送装置。在一个实施方案中，所述递送装置是多腔室的递送装置。在一个实施方案中，所述递送装置包括第一和第二腔室。在进一步的实施方案中，所述第一腔室是干燥的腔室，其含有实施方案1至80中任一项所述的腺苷甲硫氨酸组合物。在优选的实施方案中，所述具有腺苷甲硫氨酸组合物的第一腔室在真空下，或含有诸如二氧化碳、一氧化二氮或氮的气体。在所述另外的第二腔室中的是液体(例如，苏打水、乳、茶、水)或半液体(例如，酸奶、奶昔或汤)。在摄入之前，使所述第一腔室和第二腔室混合，并摄入所述混合的组合物。

[0102] 本实施方案通过以下实施例进一步描述。这些实施例尽管示出了本实施方案的某些具体方面，但不应被认为是限制或限定所公开的实施方案的范围。实施例
实施例1
可饮用的腺苷甲硫氨酸组合物

[0103] 可即上架的腺苷甲硫氨酸奶昔的悬浮液通过使乳组分和淀粉组分混合来制备。随后利用本领域常规方法例如使用框内平板(plate-in-frame)HTST巴氏灭菌法对该混合物进行巴氏灭菌及匀质化。巴氏灭菌的温度优选为约70℃至约82℃。采用较低的温度可引起不期望的淀粉颗粒膨胀，因为这些膨胀的颗粒通常在匀质化步骤过程中发生变化(sheer off)从而改变质地和一致性。采用较高的温度可对奶昔的味道产生消极影响。一旦巴氏灭菌后，对所述混合物进行匀质化，优选在约2,000至约5,000psi的总压下。更优选约3,000至约4,500psi的总压。采用较低压力可导致不期望的不稳定性，而采用较高压力可能是不切实际的。可以在匀质化之前添加粘度控制剂如角叉菜胶和羧甲基纤维素钠。在制备本发明的奶昔组合物中可以采用任何常规的匀质化设备或技术。在执行匀质化步骤中，优选采用约38℃至约55℃范围内的温度，因为较低的温度可能无法使乳组分充分地匀质化。

[0104] 随后使所述匀质化的混合物冷却并与稳定化的腺苷甲硫氨酸组合物(根据GMP规程制备且任选包含没食子酸酯)混合，并分配到无菌容器(例如，罐子或瓶子)中至各容器总容积的90％的水平。所述容器的顶部空间充满空气并且所述容器经密封。随后所述密封的容器任选在不会加速腺苷甲硫氨酸降解的温度和压力下灭菌。通过常规尝味试验(taste-test)来测试成品奶昔组合物的粘度。

[0105] 在备选的方法中，冷冻或冷藏的腺苷甲硫氨酸奶昔如下制备：使其组分的至少两部分在不同条件下冷冻使得生成明显不同的冰晶大小，并使合并的部分冷冻至-15℃以下的储存温度；通过利用受控量的热能或微波能将冷冻产品部分解冻来准备该冷冻产品以供消费。

[0106] 高生物利用度的腺苷甲硫氨酸奶昔也利用与选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和/或没食子酸辛酯的一种或多种没食子酸酯混合的腺苷甲硫氨酸来制备。实施例2
腺苷甲硫氨酸饮用晶体

[0107] 干燥腺苷甲硫氨酸饮用晶体的制备采用在水中含30％硅酮的甲基硅酮消泡剂以及含有商购基质(例如可乐基质或水果味基质)的香料，以制备匀质溶液。随后将该溶液与糖一起搅拌。将所得浆体涂抹在不锈钢锅上并在设定用于充分干燥的条件下进行真空干燥。然后将干燥的晶质材料研磨并筛分以获得所需大小的晶体。将一些晶体进一步研磨为粉状材料。

[0108] 然后将干燥的饮用晶体或粉末与稳定化的腺苷甲硫氨酸混合，并包装成方便即时使用并且可以以单包或具有多个单包的各种尺寸的大规格盒出售的五颜六色的小袋或小包。各种干燥的(真空和/或冷冻干燥的)饮用晶体或粉末可以与腺苷甲硫氨酸混合，其包括例如乳产品、酸奶产品、咖啡产品、干燥或速溶汤产品、水果产品、蔬菜产品、维生素产品、矿物质产品和/或其组合。其他类型的配制方法适合于采用某种方法，诸如通过引用并入本文的美国专利号6,270,804中描述的方法，将腺苷甲硫氨酸包装为含有预制饮用晶体的袋或包，或将腺苷甲硫氨酸与预制饮用晶体混合。美国专利号7,757,855中描述了特别有用的包装，该文献也通过引用并入本文。

[0109] 高生物利用度的腺苷甲硫氨酸饮用晶体或粉末也采用与腺苷甲硫氨酸混合的一种或多种没食子酸酯来制备。在具体的实施方案中，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。实施例3
腺苷甲硫氨酸软糖

[0110] 胶粘的或耐嚼的腺苷甲硫氨酸产品的制备采用加热至沸腾的水(约15-20重量％)，并将10％氧化淀粉(按重量计)与10％阿拉伯树胶(按重量计)一起加入。将混合物置于高速混合机中以充分地溶解固体产品。氧化淀粉在过量热水中分散胶凝，随后少量的脂肪(约5重量％)与乳化剂、香料和所需的着色剂一起加入。使溶液沸腾(约115℃)直到所有组分溶解。使所述热溶液冷却，添加稳定化的腺苷甲硫氨酸，并将完整的溶液倒入所需形状(例如小的圆柱形或立方形)的模具或铸模中并放置完全冷却。

[0111] 将形状均匀的冷却的腺苷甲硫氨酸软糖包装并在室温下储存。

[0112] 高生物利用度的腺苷甲硫氨酸软糖也采用与腺苷甲硫氨酸混合的一种或多种没食子酸酯来制备。在具体的实施方案中，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。实施例4
腺苷甲硫氨酸格兰诺拉麦片棒

[0113] 腺苷甲硫氨酸格兰诺拉麦片产品采用100-3600mg腺苷甲硫氨酸来制备。

[0114] 格兰诺拉麦片基质产品的制备首先利用具有35重量％燕麦片、35重量％米花、5重量％杏仁和25重量％花生的干燥成分混合物。将所述干燥成分混合并制粒。所述混合物在大约标准室温下烘焙并随后制粒。

[0115] 也用于该工艺的粘合剂利用具有约65重量％高麦芽糖玉米糖浆、约19重量％蜂蜜、约7％果糖、约5重量％菜籽油、约3重量％麦芽糖糊精、约0.65重量％盐和约0.35重量％调味粉末的混合物来制备。所述粘合剂通过在标准室温下将高麦芽糖玉米糖浆与蜂蜜混合直到充分混合，随后添加所述粘合剂的附加组分且在室温下混合直到充分混合而形成。

[0116] 随后将约3重量％腺苷甲硫氨酸(稳定化的)与约57重量％粘合剂及约40重量％格兰诺拉麦片基质产品混合，并在低温下使用冷态成膜工艺制备含有稳定化腺苷甲硫氨酸的耐嚼的格兰诺拉麦片产品，从而使得腺苷甲硫氨酸的外消旋作用和/或降解降至最低。随后将含有涂覆的腺苷甲硫氨酸的耐嚼的格兰诺拉麦片产品机械切割成棒，其重量为约40克且具有约100x30x16mm的尺寸。

[0117] 将形状均匀的格兰诺拉麦片棒包装和/或装运，并且可以在室温下储存。

[0118] 在本发明的另一种方法中，在涂覆过程中将腺苷甲硫氨酸添加至以上的格兰诺拉麦片棒，而非在压制之前混合。在这一方面，使用上述冷成膜工艺形成格兰诺拉麦片/粘合剂基质，随后将包含腺苷甲硫氨酸的涂层涂于耐嚼的格兰诺拉麦片产品上，随后如上详述将所述耐嚼的格兰诺拉麦片产品机械切割成棒。或者，首先将所述耐嚼的格兰诺拉麦片产品机械切割成棒，随后将腺苷甲硫氨酸涂料组合物施于整个格兰诺拉麦片产品上。

[0119] 高生物利用度的腺苷甲硫氨酸格兰诺拉麦片棒也采用与腺苷甲硫氨酸混合的一种或多种没食子酸酯来制备。在具体的实施方案中，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。实施例5
腺苷甲硫氨酸酸奶冰淇淋水果冻

[0120] 优选的多隔室腺苷甲硫氨酸酸奶产品采用100-3600mg腺苷甲硫氨酸来制备。将酸奶或含酸奶的产品分配到2隔室冰淇淋水果冻容器的第一腔室中；将稳定化的腺苷甲硫氨酸添加到所述容器的第二腔室(任选地包含浇头)中；密封各腔室的顶部，使得稳定化的甲硫氨酸和酸奶或含酸奶的产品不能彼此接触直到去除密封；将所述密封的多腔室的腺苷甲硫氨酸酸奶组合物进行包装；并任选地在冰箱和/或冷冻器储存之前装运。

[0121] 高生物利用度的腺苷甲硫氨酸酸奶产品也采用与腺苷甲硫氨酸混合的一种或多种没食子酸酯来制备。在具体的实施方案中，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。实施例6
香草腺苷甲硫氨酸酸奶包

[0122] 单独使用的香草腺苷甲硫氨酸酸奶杯利用100mg腺苷甲硫氨酸来制备。将香草酸奶分配到100mL塑料酸奶杯中。所述杯随后利用标准酸奶加工技术热封。将稳定化的腺苷甲硫氨酸颗粒分配到单包(5cm x 5cm)中，使得每包包含约100mg的腺苷甲硫氨酸。随后将所述包密封，并用软的柔韧胶点粘接在密封的酸奶杯的顶部上。随后将透明的塑料盖子置于腺苷甲硫氨酸包的顶部上，并且所述盖子与酸奶杯的顶部连接使得所述小包被完全包含在塑料盖子下面。将吸引人的描述性标签与关于在临食用前将稳定化的腺苷甲硫氨酸混合至香草酸奶中的说明书一起施加到每个杯子上。还包括以下声明：“腺苷甲硫氨酸对水分敏感，如果在混合后30分钟内食用则获得最佳营养效果”。将12个香草腺苷甲硫氨酸酸奶杯包装入纸板盒中，随后在约4℃下储存。

[0123] 高生物利用度的腺苷甲硫氨酸酸奶杯也采用与腺苷甲硫氨酸混合的一种或多种没食子酸酯来制备。在具体的实施方案中，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。实施例7
腺苷甲硫氨酸弹珠苏打水

[0124] 弹珠汽水腺苷甲硫氨酸产品利用50-3600mg腺苷甲硫氨酸来制备。向弹珠汽水瓶或类似的科德颈瓶中充入任选用可乐、水果和/或其他甜的调味品调味的含二氧化碳液体；将弹珠固定在液体上方，接着在弹珠上方添加被保护的稳定化的腺苷甲硫氨酸(任选在可溶性膜中)使得它不会下降到弹珠以下进入含二氧化碳液体中直到顶盖释放弹珠；将所述顶盖插入瓶子中；所述顶盖/瓶子组合以塑料包装予以密封；将标签施加在每个瓶子上；并且任选地将所述瓶子包装成每盒12或24个，随后将该盒在出售前储存和/或装运。

[0125] 弹珠汽水腺苷甲硫氨酸产品被设计为在自动售货机、快餐车、餐车、小卖部和包括餐馆、小餐馆、咖啡馆和杂货店/便利店在内的更多地方出售。

[0126] 高生物利用度的腺苷甲硫氨酸弹珠苏打水也采用与腺苷甲硫氨酸混合的一种或多种没食子酸酯来制备。在具体的实施方案中，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。实施例8
芒果腺苷甲硫氨酸泡泡茶

[0127] 腺苷甲硫氨酸泡泡茶利用400mg腺苷甲硫氨酸来制备。

[0128] 芒果味茶在大容器中制备。通过将稳定化的腺苷甲硫氨酸颗粒添加至木薯淀粉面团中制备稳定化的腺苷甲硫氨酸珍珠。通过将400克木薯淀粉添加至大混合容器中并缓慢加入沸水以使得在轻轻混合后形成半固体柔韧面团，来制备木薯淀粉面团。使面团冷却至室温。将稳定化的腺苷甲硫氨酸颗粒轻轻地揉到面团中，并且一旦分布均匀便将面团机械地或手动地分成小球或珍珠(约3mm x 3mm)。使所述珍珠干燥，随后储存直到准备与芒果茶混合。优选地，将所述珍珠储存在冰箱内的密闭容器中；然而，它们也可以在室温下储存。

[0129] 通过将300mL芒果茶分配到饮用容器中并添加约40-60个干燥的腺苷甲硫氨酸木薯淀粉珍珠，制成芒果腺苷甲硫氨酸泡泡茶。建议在饮用之前使所述珍珠吸收少量的茶以便软化。为了达到最佳效果，茶在20-30分钟内饮用以使任何潜在的腺苷甲硫氨酸降解和/或外消旋作用降至最低。所述芒果茶优选当被添加至腺苷甲硫氨酸木薯淀粉珍珠时不是滚烫的。

[0130] 高生物利用度的腺苷甲硫氨酸泡泡茶也采用与腺苷甲硫氨酸混合的一种或多种没食子酸酯来制备。在具体的实施方案中，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯。实施例9
没食子酸丙酯显著提高血浆腺苷甲硫氨酸水平

[0131] 通过使腺苷甲硫氨酸与没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丁酯、没食子酸异丁酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯(参见以下结构)混合产生包含腺苷甲硫氨酸和具有不同化学结构的各种没食子酸烷基酯的组合物。随后用制剂喂食比格犬(Beagle dog)，并随着时间抽取血样。利用血浆中腺苷甲硫氨酸浓度的分析来比较这些没食子酸酯对口服施用的腺苷甲硫氨酸摄取到血液中的影响。

[0132] 通过将400mg腺苷甲硫氨酸离子(来自S-腺苷甲硫氨酸硫酸氢盐甲苯磺酸盐)与25mg没食子酸酯以及赋形剂(微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁)一起混合以组成约1025mg口服制剂而生成制剂。在溶出测试之前，对所述制剂施加商业密封包衣并且接着施加商业肠溶衣。在pH 6.8或6.0下根据USP标准对每组制剂进行详细的溶出曲线分析，以确保在体内药代动力学分析之前达到充分的溶出。

[0133] 对于体内研究，采用禁食的雄性比格犬(7-10kg)。研究方案由机构的动物保护委员会(institution’s Animal Care Committee)批准，并且所有动物都根据加拿大农业部和USDA提出的规定进行照护。在禁食条件下，向每组(由6只狗组成)喂食单个经口施用的肠溶包衣制剂，然后采用注射器经口给予5mL纯净水以促进吞咽。使用以下时间点从颈静脉采集用于腺苷甲硫氨酸分析的血样(各2mL)：给药前，处理后20和40分钟、1、1.5、2、3、4、6和8小时。将静脉穿刺血样采集到含有抗凝剂K2-EDTA的管中并储存在湿冰上等待处理。采集后，将样品离心(4℃下)以使血浆成分与血细胞分离。回收所得的血浆成分并采用聚丙烯管冷冻储存(-80℃下)，以等待生物分析。

[0134] 利用成熟的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)方法确定狗血浆中的腺苷甲硫氨酸的浓度。该方法采用稳定同位素稀释液相色谱-电喷雾注射串联质谱法(LC-ESI-MS/MS)来确定血浆中的腺苷甲硫氨酸和SAH。利用GraphPad 5软件进行用来计算主要药代动力学参数(Cmax、Tmax和AUC)的分析。

[0135] 在本研究中对十种不同的制剂进行测试。与25mg没食子酸丙酯共同配制的400mg腺苷甲硫氨酸与如下各项进行比较：腺苷甲硫氨酸对照制剂(即，不含没食子酸丙酯)；与单独的25mg没食子酸丙酯制剂共同施用的腺苷甲硫氨酸制剂；商购的腺苷甲硫氨酸产品(400mg)；或与25mg没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丁酯、没食子酸异丁酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯一起的400mg腺苷甲硫氨酸。

[0136] 图1中的图形清楚地显示了腺苷甲硫氨酸与没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯的优异组合。这10种制剂的最大腺苷甲硫氨酸血浆浓度首次证明，与其他测试的没食子酸酯制剂相比，与没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯共同配制的腺苷甲硫氨酸具有出色的向血浆中的摄取。令人惊讶的是，与烷基部分相差少至一个碳的没食子酸烷基酯(例如没食子酸丁酯)一同施用腺苷甲硫氨酸没有产生哪怕与腺苷甲硫氨酸-没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯制剂相近的药代动力学。

[0137] 可将以上描述的各个实施方案组合以提供进一步的实施方案。本说明书中提及的和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均通过引用以其全文并入本文。所述实施方案的方面必要时可以修改，以采用各种专利、申请和出版物的概念来提供更进一步的实施方案。

[0138] 可以根据以上详细描述对所述实施方案作出这些和其他改变。一般而言，在以下的权利要求书中，所用术语不应被解释为将权利要求限定至本说明书和权利要求书中公开的具体实施方案，而应被解释为包括全部可能的实施方案以及这些权利要求有权保护的等同物的全部范围。因此，所述权利要求不受本公开内容的限制。