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包含藻酸盐和/或藻酸的颗粒组合物

阅读：729发布：2020-11-14

专利汇可以提供包含藻酸盐和/或藻酸的颗粒组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及包含藻酸盐和/或藻酸的颗粒组合物。所述颗粒组合物是可摄取的，并且包含：a、藻酸盐和/或藻酸；b、碳酸氢盐和/或碳酸盐；c、有机酸；和d、凝聚剂，所述凝聚剂是诸如低分子量的多元醇等化合物，该凝聚剂使所述颗粒组合物流动但基本上不向空气中释放细微颗粒。所得的颗粒组合物具有优异的流动性、抑尘性、器官感觉性和稳定性。所述颗粒组合物特别适用于直接施用到患者嘴里并咽下以缓解食管和胃部不适。，下面是包含藻酸盐和/或藻酸的颗粒组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.可摄取的颗粒组合物，所述组合物包含：
a.藻酸盐和/或藻酸；
b.碳酸氢盐和/或碳酸盐；
c.有机酸；和
d.凝聚剂，该凝聚剂是使所述颗粒组合物能够流动但基本上不向空气中释放细微颗粒的化合物，所述凝聚剂选自由HLB值在8～20范围内的亲水性表面活性剂、包含聚氧化烯链的化合物、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、C2-5多元醇、聚(C2-C5烷撑二醇)或卵磷脂组成的组，
其中，在将组分a和组分b造粒之后添加所述凝聚剂，所述的颗粒组合物不含有考来烯胺，其中所述组合物中的碳酸氢盐和碳酸盐的重量比是1:1～3:1，所述有机酸与所述碳酸氢盐和碳酸盐的摩尔比为1:至少1；基于所述组分a、b、c和d的总重量，所述组合物的藻酸盐和/或藻酸的含量为30重量％～70重量％，所述凝聚剂在所述组合物中的存在量是
0.005重量％～4重量％，并且所述凝聚剂在常压在20℃～60℃的部分温度范围或全部温度范围内是液体。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组分a包含藻酸钠。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述碳酸氢盐包含碳酸氢钠或碳酸氢钾。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述碳酸盐包含碳酸钙。
5.如权利要求1或2所述的组合物，所述组合物含有0.5重量％～20重量％的所述有机酸。
6.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述有机酸包含聚羧酸。
7.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述凝聚剂包含分子量为至多4000的聚合物或低聚物。
8.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述凝聚剂包含聚(C2-C5烷撑二醇)和/或具有聚氧化烯链的化合物。
9.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述凝聚剂是聚乙二醇(PEG)。
10.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述凝聚剂为PEG 400。
11.如权利要求1或2所述的组合物，所述组合物基本上由组分a、b、c和d组成。
12.如权利要求1或2所述的可摄取的颗粒组合物，其中，所述可摄取的颗粒组合物在患者的嘴里泡腾，但没有不雅地发泡。
13.如权利要求1或2所述的组合物，所述组合物用于通过治疗来处理人体或动物体的方法中。
14.如权利要求1或2所述的组合物，所述组合物用于治疗回流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡。
15.如权利要求1或2所述的组合物，所述组合物被制成片剂。
16.装有单剂量的权利要求1到14任一项所述的组合物的单包剂型，所述单包剂型是必然能将所述组合物放入嘴里的小区域上的靶向输出包装物。
17.如权利要求16所述的单包剂型，其中所述单包剂型是棒状小袋。
18.一种散料包装物，所述散料包装物装有权利要求1到14任一项所述的组合物的散料源以及剂量计量工具或剂量信息。
19.权利要求1到14任一项所述的组合物在制备用于治疗回流性食管炎、胃炎、消化不良、消化性溃疡或食管胃外回流病的药物中的应用，或在制备持续释放组合物或靶向输送组合物的应用。
20.a.藻酸盐、b.碳酸氢盐和/或碳酸盐、c.有机酸和d.凝聚剂在制备适合倒入患者嘴里的颗粒组合物中的应用，所述凝聚剂选自由HLB值在8～20范围内的亲水性表面活性剂、包含聚氧化烯链的化合物、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、C2-5多元醇、聚(C2-C5烷撑二醇)或卵磷脂组成的组，其中将藻酸盐和碳酸氢盐和/或碳酸盐一起造粒，然后混入所述凝聚剂，其中所述组合物中的碳酸氢盐和碳酸盐的重量比是1:1～3:1，所述有机酸与所述碳酸氢盐和碳酸盐的摩尔比为1:至少1；基于所述组分a、b、c和d的总重量，所述组合物的藻酸盐和/或藻酸的含量为30重量％～70重量％，所述凝聚剂在所述组合物中的存在量是0.005重量％～4重量％，并且所述凝聚剂在常压在20℃～60℃的部分温度范围或全部温度范围内是液体。
21.制备权利要求1到14任一项所限定的组合物的方法，所述方法包括将藻酸盐和碳酸氢盐和/或碳酸盐一起造粒，然后混入所述凝聚剂，接着混入所述酸。
22.靶向输出包装物，其装有单剂量的可摄取的流动性颗粒组合物，所述靶向输出包装物适合将所述组合物放入嘴里的小区域上，所述组合物包含：
a.藻酸盐和/或藻酸；
b.碳酸氢盐和/或碳酸盐；
c.有机酸；和
d.凝聚剂，所述凝聚剂选自由HLB值在8～20范围内的亲水性表面活性剂、包含聚氧化烯链的化合物、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、C2-5多元醇、聚(C2-C5烷撑二醇)或卵磷脂组成的组，
其中，在将组分a和组分b造粒之后添加所述凝聚剂，所述的颗粒组合物不含有考来烯胺，其中所述组合物中的碳酸氢盐和碳酸盐的重量比是1:1～3:1，所述有机酸与所述碳酸氢盐和碳酸盐的摩尔比为1:至少1；基于所述组分a、b、c和d的总重量，所述组合物的藻酸盐和/或藻酸的含量为30重量％～70重量％，所述凝聚剂在所述组合物中的存在量是
0.005重量％～4重量％，并且所述凝聚剂在常压在20℃～60℃的部分温度范围或全部温度范围内是液体。

说明书全文

包含藻酸盐和/或藻酸的颗粒组合物

[0001] 本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/GB2006/002807 国际申请日为2006年7月27日，中国国家申请号为200680027009.5，进入中国国家阶段的进入日为2008年1月23日，发明名称为“包含藻酸盐和/或藻酸的颗粒组合物”。

技术领域

[0002] 本发明涉及药物组合物，具体来说，本发明涉及用于治疗回流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡的组合物，或用作持续释放组合物或靶向输送组合物的组合物，本发明还涉及相关的制品和方法。

背景技术

[0003] 当少量胃液、食物和/或胆汁酸进入食管底部时会出现回流性食管炎，并且引起伴发有疼痛的食管发炎，所述疼痛本身会以胃痛的形式表现出来。

[0004] 解决回流性食管炎问题的一种方法是施用与胃酸接触时会产生漂浮在胃内容物上的碳酸化胶状泡沫或筏状物(raft)的制剂。当发生回流时，所述筏状物先于胃内容物进入食管，从而保护黏膜免受进一步刺激。这种类型的已知制剂包括液体制剂，所述液体制剂包含藻酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾和碳酸钙。该组合物以商品名GAVISCON和GAVISCON ADVANCE市售，并在GB-A-1,524,740和WO 95/11668中有描述。

[0005] 其他的这种制剂是诸如粉剂或片剂等固体形式的制剂，例如同样以商品名GAVISCON市售的那些制剂。这样的制剂包含藻酸、碳酸氢钠和碳酸钙。藻酸与碳酸氢盐和碳酸盐在嘴里的水性环境中反应而形成了之后被吞咽下去的藻酸盐泡沫。在酸性的胃部环境中，藻酸盐被转化回不溶的藻酸，然后在胃内容物的上部形成筏状物。

[0006] 已发现以这种方式在嘴里形成泡沫的固体组合物难以吞咽，并且有时吞咽时会有不适感。但是，用藻酸盐代替藻酸的相应组合物有其自身的缺陷。一般而言，这样的组合物口感极差。藻酸盐是黏性的，这会使所述组合物粘附在颚部上，尤其是牙齿上。

[0007] 在生产口感和黏度都有改善的藻酸盐组合物方面，我们确实取得了一定的成功，这在我们之前的专利申请WO 03/068246中进行了描述。该说明书描述有包含藻酸盐、碳酸氢盐和/或碳酸盐以及分子量为6000以上的C2-C5多元醇或聚(C2-C5烷撑二醇)的片剂，其中将所有这些组分一起加入以进行混合。但仍需要一种可供选择的组合物，最好是改良的组合物。

[0008] 在本发明中，优选实施方式的一个重要目的是得到一种能直接施用到嘴里的流动性颗粒组合物。WO 03/068246的片剂当然可以直接施用到嘴里，但是，与片剂口服相关的问题和与颗粒组合物口服相关的问题是截然不同的，例如，片剂可以简单地吞咽或可以咀嚼。咀嚼刺激了唾液的释放，降低了粘性/黏性或其感觉。当服用颗粒组合物时，它可能会有口腔内迅速变干的效果，但没有咀嚼来减轻该效果。

[0009] 可以通过将各组分简单地混合并将其压成片剂来制备WO 03/068246的组合物。但优选的是将各组分一起混合，然后造粒或凝聚。我们在我们的研究工作中测试了WO
03/068246的片剂的粉末或颗粒前体的口服适宜性，但发现它们并不适于口服。同时，它们在嘴里有牙碜感，并且呈粉末/粉尘状。而且在嘴里很长一段时间后它们仍很发粘，对于患者这一方来说，清理口腔就得花上一些功夫。

发明内容

[0010] 本发明的第一个方面提供了可摄取的颗粒组合物，所述组合物包含：

[0011] a.藻酸盐和/或藻酸；

[0012] b.碳酸氢盐和/或碳酸盐；

[0013] c.有机酸；和

[0014] d.凝聚剂。

[0015] 所述组合物优选为流动性颗粒，这意味着可以将该组合物可以从容器(例如小袋)中以糖或盐的方式倒出。

[0016] 优选的是，将组分a和b一起造粒，随后加入组分d，以有助于使其他组分保持在所述颗粒组合物内。

[0017] 所述凝聚剂的作用是将各组分保持在一起，优选的是以能流动但基本上不向空气中释放细微颗粒(即“粉尘”，会使患者咳嗽或呛咳)的方式保持在一起。

[0018] 本发明的颗粒组合物可以在患者嘴里泡腾；优选的是碳酸氢盐和/或碳酸盐和有机酸形成泡腾片(effervescent couple)。所述的泡腾本身以温和的“嘶嘶声”表现出来，而不是像上面提到的藻酸片剂那样产生不雅的泡沫。

[0019] 本发明的组合物优选包含藻酸盐或藻酸。但最优选的是包含藻酸盐而不存在藻酸。

[0020] 当存在藻酸盐时，可以使用任何的藻酸盐，但特别优选的是使用诸如藻酸钠或藻酸钾等碱金属藻酸盐。优选使用低黏度级别的藻酸盐。当使用3号转子在Brookfield RVT黏度计上以20r.p.m.(分钟/转)于20℃测定时，这些藻酸盐通常是级别为10％重量/体积水溶液的黏度在200mPa·s～1500mPa·s范围内的藻酸盐。合适的商品化的低黏度级别的藻酸钠的实例是可获自FMC BioPolymer的Protanal LFR 5/60。也可以使用高黏度级别的藻酸盐。当使用3号转子在Brookfield RVT黏度计上以20r.p.m.于20℃测定时，这些藻酸盐通常是级别为1％重量/体积水溶液的黏度高于500mPa·s的藻酸盐。合适的商品化的高黏度级别的藻酸钠的实例是同样可获自FMC BioPolymer的Protanal SF200。也可以使用中等黏度级别的藻酸盐，该级别的藻酸盐的黏度高于上面所限定的低黏度级别的范围，但低于上面所限定的高黏度级别的范围。

[0021] 优选的是，本发明组合物的藻酸盐和/或藻酸的含量为2重量％～90重量％，优选为10重量％～80重量％，更优选为25重量％～75重量％，最优选为30重量％～70重量％；当有一种以上这样的化合物时，所述含量为累积量；并且所述含量基于所述组分a、b、c和d的总重量。

[0022] 优选的是，本发明组合物的藻酸盐和/或藻酸的含量为2重量％～80重量％，优选为6重量％～70重量％，更优选为20重量％～60重量％，最优选为25重量％～50重量％；当有一种以上这样的化合物时，所述含量为累积量；并且所述含量基于所述组合物的总重量。

[0023] 本发明的组合物还包含碳酸氢盐和/或碳酸盐。碳酸氢盐的实例是诸如碳酸氢钠和碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐以及碱土金属碳酸氢盐。可以使用一种或两种或更多种不同的碳酸氢盐。碳酸盐的实例是诸如碳酸钠和碳酸钾等碱金属碳酸盐以及诸如碳酸钙和碳酸镁等碱土金属碳酸盐。其他实例是碳酸铝和诸如甘氨酸钠碳酸盐等混合碱金属碳酸盐。可以使用一种或两种或更多种不同的碳酸盐。此外，可以将一种或多种碳酸氢盐与一种或多种碳酸盐一起使用。特别优选的组合是碳酸氢钠和/或碳酸氢钾与碳酸钙。

[0024] 碳酸盐和/或碳酸氢盐以这样的量存在：它们提供足够体积的气体(二氧化碳)以使藻酸盐和/或藻酸与胃里的胃酸接触时所产生的胶状物或“筏状物”漂浮。筏状物的刚度和厚度将取决于，例如，碳酸盐和/或碳酸氢盐的相对量以及藻酸盐和/或藻酸的级别。

[0025] 如果存在碳酸氢盐，则其在本发明组合物中的合适的存在量是1重量％～60重量％，优选为2重量％～50重量％，优选为5重量％～40重量％，最优选为10重量％～35重量％；当存在超过一种的碳酸氢盐时，所述含量为累积量；并且所述含量基于所述组分a、b、c和d的总重量。

[0026] 如果存在碳酸氢盐，则其在本发明的组合物中的合适的存在量是1重量％～50重量％，优选为1.5重量％～40重量％，优选为4重量％～30重量％，最优选为8重量％～25重量％；当存在超过一种的碳酸氢盐时，所述含量为累积量；并且所述含量基于所述组合物的总重量。

[0027] 如果存在碳酸盐，则其在本发明的组合物中的合适的存在量是1重量％～60重量％，优选为2重量％～50重量％，优选为10重量％～40重量％，更优选为5重量％～30重量％，最优选为10重量％～25重量％；当存在超过一种的碳酸盐时，所述含量为累积量；并且所述含量基于所述组分a、b、c和d的总重量。

[0028] 如果存在碳酸盐，则其在本发明的组合物中的合适的存在量是1重量％～50重量％，优选为1.5重量％～40重量％，优选为4重量％～30重量％，最优选为6重量％～20重量％；当存在超过一种的碳酸盐时，所述含量为累积量；并且所述含量基于所述组合物的总重量。

[0029] 优选的是，碳酸氢盐和碳酸盐都存在，基于所述组分a、b、c和d的总重量，碳酸氢盐和碳酸盐的累积量优选为2重量％～70重量％，优选为10重量％～60重量％，优选为20重量％～50重量％。

[0030] 优选的是，碳酸氢盐和碳酸盐都存在，基于所述组合物的总重量，碳酸氢盐和碳酸盐的累积量优选为1重量％～60重量％，优选为5重量％～50重量％，优选为15重量％～40重量％。

[0031] 碳酸氢盐和碳酸盐可以以大致相等的量存在于所述组合物中。作为选择，所述组合物可以包含比碳酸盐多的碳酸氢盐。所述组合物中的碳酸氢盐和碳酸盐的合适的重量比可以是1:1～3:1，优选为1:1～2:1。

[0032] 所述有机酸优选为羧酸。最优选的是聚羧酸。优选的是所述羧酸具有2～5个羧酸基团，更优选的是具有3～4个羧酸基团，特别是具有3个羧酸基团。优选的有机酸的实例包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸和富马酸。

[0033] 有机酸:碳酸氢盐和/或碳酸盐(两者都存在时指组合重量)的摩尔比优选为：

[0034] 1(酸):至少1(碳酸氢盐/碳酸盐)；

[0035] 较优选为1:大于1；

[0036] 更优选为1:至少1.5；

[0037] 进而优选为1:至少2；

[0038] 进一步优选为1:至少4；

[0039] 进一步更优选为1:至少5；

[0040] 最优选为1:至少6。

[0041] 优选的是，所述颗粒组合物包含至少0.5重量％，更优选为至少2重量％，进一步优选为至少5重量％，最优选为至少8重量％的有机酸。优选的是，所述颗粒组合物包含至多30重量％，更优选为至多20重量％，最优选为至多15重量％的有机酸。如果存在超过一种的有机酸，这些数值表示累积量；并且这些数值基于所述组分a、b、c和d的总重量。

[0042] 优选的是，所述颗粒组合物包含至少0.3重量％，更优选为至少1重量％，进一步优选为至少3重量％，最优选为至少5重量％的有机酸。优选的是，所述颗粒组合物包含至多25重量％，更优选为至多18重量％，最优选为至多12重量％的有机酸。如果存在超过一种的有机酸，这些数值表示累积量；这些数值基于所述组合物的总重量。

[0043] 在本发明中，优选的是将液体形式的凝聚剂，包括可以例如通过加热而液化的固体加入所述组合物中。优选的是，所述凝聚剂在常压在20℃～60℃的部分温度范围或全部温度范围内是液体。最优选的是，所述凝聚剂在常压在20℃是液体。

[0044] 合适的凝聚剂是聚合物或低聚物，优选的是分子量为至多4000道尔顿的聚合物或低聚物。所述凝聚剂的分子量优选不超过2800，较优选不超过2500道尔顿，更优选不超过2000道尔顿，进而优选不超过1500道尔顿，进一步优选不超过1000道尔顿。所述凝聚剂的分子量最优选不超过600道尔顿。

[0045] 本发明的优选的组合物不包含交联的聚丙烯酸或聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯树胶。

[0046] 所述凝聚剂的分子量优选为至少200道尔顿，更优选为至少300道尔顿。

[0047] 最优选的是，所述凝聚剂的分子量是约400道尔顿。

[0048] 当所述凝聚剂包含代表一定范围链长的一系列相关化合物时，此处所指的分子量数值是平均值。

[0049] 合适的凝聚剂可以是HLB值在8～20，优选为10～18范围内的亲水性表面活性剂。

[0050] 优选的是，所述凝聚剂包含聚氧化烯链，优选为聚氧乙烯链。

[0051] 一种合适的凝聚剂可以是基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。这些嵌段共聚物可以以商标PLURONIC获得。

[0052] 适合作为凝聚剂的其他物质是聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)。

[0053] 在这里，优选作为凝聚剂的是多元醇，例如多羟基单体醇或多羟基聚合醇。

[0054] 第一种类型的优选的凝聚剂是C2-5多元醇。第二种类型的优选的凝聚剂是聚(C2-C5烷撑二醇)，最优选的是聚丙二醇、聚乙二醇/聚丙二醇，或者，特别是聚乙二醇。

[0055] 在本发明中，特别优选作为凝聚剂的物质是PEG 400。

[0056] 其他合适的凝聚剂可以包括卵磷脂、油类和C2-C5多元醇，例如丙三醇和丙二醇。

[0057] 在本发明的组合物中，凝聚剂的存在量优选为至少0.01重量％，较优选为至少0.05重量％，更优选为至少0.1重量％，最优选为至少0.2重量％。凝聚剂的存在量优选为至多5重量％，较优选为至多2重量％，更优选为至多1重量％，最优选为至多0.5重量％。
如果存在超过一种的凝聚剂，各个情况下这些定义都表示累积量；所述含量基于所述组分a、b、c和d的总重量。

[0058] 在本发明的组合物中，凝聚剂的存在量优选为至少0.005重量％，较优选为至少0.02重量％，进一步优选为至少0.05重量％，最优选为至少0.1重量％。凝聚剂的存在量优选为至多4重量％，优选为至多1重量％，优选为至多0.6重量％，最优选为至多0.4重量％。如果存在超过一种的凝聚剂，各个情况下这些定义都表示累积量；并且所述含量基于所述组合物的总重量。

[0059] 当所述凝聚剂在室温是液体时，如同所优选的那样，它的上限优选为超过使所述颗粒组合物在重力作用下不再自由流动的量。

[0060] 本发明的组合物还可以进一步包含任选组分。

[0061] 例如，本发明的组合物优选包含二价和/或三价的金属离子源。这样的离子增强了在胃里所形成的筏状物。合适的金属离子是钙和铝。所述离子可以作为碳酸氢盐和/或碳酸盐的一部分来提供，但如果需要，也可以包含其他阴离子。例如，合适的钙离子源是碳酸钙、乳酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、酒石酸钙或柠檬酸钙，合适的铝离子源是碳酸铝、乳酸铝、甘氨酸铝或磷酸铝、碳酸铝镁、氢氧化铝镁或镁加铝、碱式碳酸铝钠或硅酸铝钠。如果使用，钙离子的存在量优选为8重量份～800重量份/500重量份藻酸盐，铝离子的存在量优选为2重量份～500重量份/500重量份藻酸盐。优选的是不溶性盐。

[0062] 本发明的组合物还可以包含一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂、pH调节组分和填料。当旨在将本发明的组合物用作持续释放组合物时，它们还将包含至少一种诸如药物等适合特定输送到胃里的活性组分。合适的药物的实例是镇痛剂(例如对乙酰氨基酚、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、双氯芬酸、酮洛芬、水杨酸胆碱、苄达明、丁丙诺啡、氢化可的松、倍他米松、可待因、阿司匹林)；减充血药(例如伪麻黄碱、去氧肾上腺素、羟甲唑啉、薄荷醇、赛洛唑啉)；镇咳药(例如右美沙芬、可待因、福尔可定(pholocodine))；祛痰剂(例如愈创甘油醚、N-乙酰半胱氨酸、羧甲半胱氨酸、溴己新、氨溴索)；杀菌剂(例如三氯生、氯二甲酚、戊间甲酚、己雷琐辛、二氯苄醇、苄醇、克菌定、西吡氯铵)；心血管药物(例如三硝酸甘油酯)；局部麻醉剂(例如苯坐卡因、利多卡因)；抗酸剂(例如三硅酸镁、氢氧化铝、镁加铝)；抗溃疡药和/或质子泵抑制剂(PPI)(例如甘珀酸、硫糖铝、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑)；抗组胺剂(例如氯雷他定、特非那定、苯海拉明、氯苯氨基醇(chlorphenhydramine)、曲普利啶、阿伐斯汀)；止恶心药(例如丙氯拉嗪、舒马曲坦)；肠调节剂(例如地芬诺酯、洛哌丁胺、番泻苷)；抗真菌药(例如克霉唑)；抗菌剂和抗生素(例如夫沙芬净、短杆菌素)。

[0063] 本发明的组合物优选不包含考来烯胺(chloestyramine)。

[0064] 活性组分可以提供有防止其与其他组分发生不利的相互作用和/或使活性组分在胃肠道的所需部位释放的包衣。

[0065] 当然，优选的是本发明的所有组分都是可摄取的，并且被监管局认为是可接受的。

[0066] 可以例如通过压缩或通过封装在例如纤维素(如HPMC)或明胶包衣内，将所述颗粒组合物制成片剂。

[0067] 优选的是，所述组合物不包含硬脂酸镁。更优选的是，它们不包含任何硬脂酸盐或氢化油脂。优选的是，它们不包含任何的助压剂(press aid)、润滑剂或脱模剂。优选的是它们不包含任何的压片助剂。优选的是它们不包含磷灰石(包括碳酸化的磷灰石)。

[0068] 虽然本发明背后的动机是制备可直接施用到患者嘴里的颗粒组合物，但并不排除将这样的颗粒组合物固结成片剂或装入胶囊中；实际上，这会是理想的又一特征。本发明的颗粒组合物在制备片剂中的应用以及这样的片剂本身都代表了本发明的另外方面。

[0069] 因此，本发明的组合物优选保持成流动形式，使其能例如通过调羹或通过倾倒而直接放入嘴里。它们优选为粉末和/或颗粒形式。优选的是将它们看作粉末和颗粒的混合物。即使所述组合物包含粉末，但也优选它们基本上不向空气中释放粉尘。因此，优选它们不易因吸入而导致咳嗽或呛咳。

[0070] 优选的是，用筛分法测得的所述组合物的平均粒径不大于1.0mm，优选不大于0.5mm。优选的是，所述平均粒径为至少0.1mm。优选的是，在本发明中所用的颗粒组合物基本上没有不能通过1mm标准筛的颗粒。

[0071] 另一方面，第一方面的组合物基本上由所限定的组分a、b、c和d组成。也就是说，就组合物的性质而言，所有其他组分都是可以忽略的。任何其他组分可以是杂质，但无论何种情况(不管其他组分是杂质还是刻意加入的次要添加物)，没有单独的一种其他组分的存在量大于1重量％，优选的是，没有单独的一种其他组分的存在量大于0.5重量％或0.1重量％；优选的是，当有多种这样的组分时，它们的累积量优选为不大于8重量％，优选为不大于5重量％，更优选为不大于3重量％。

[0072] 本发明的第二方面提供了一种可摄取的颗粒组合物，所述组合物包含：

[0073] a.藻酸盐和/或藻酸；

[0074] b.碳酸氢盐和/或碳酸盐；

[0075] c.有机酸；和

[0076] d.凝聚剂，该凝聚剂是使所述颗粒组合物能流动但基本上不向空气中释放细微颗粒的化合物。

[0077] 本发明的第三方面提供了一种可摄取的颗粒组合物，所述组合物包含：

[0078] a.藻酸盐和/或藻酸；

[0079] b.碳酸氢盐和/或碳酸盐；

[0080] c.有机酸；和

[0081] d.凝聚剂，该凝聚剂是聚(C2-C5烷撑二醇)和/或具有聚氧化烯链的化合物。

[0082] 上面所给的关于第一方面的定义也可适用于第二方面或第三方面。

[0083] 本发明的另一个方面提供了装有单剂量的本发明第一方面或第二方面的组合物的单包剂型(single-pack dosage form，另外也可称为单位剂量包装物)。单包剂型可以是安瓿剂，或者可以通过泡罩包装容器(a well of a blister pack)提供，但优选的是小袋。

[0084] 用于本发明的单包剂型优选包含0.5g～5g组合物，更优选包含1g～2g组合物。

[0085] 最优选的是，所述单包剂型适合将其内容物分配到嘴里的一个点或小区域上而不是分配到大区域上，优选的是分配在舌头上。因此优选的是也可被称为靶向输出包装物(targeted outlet pack)的包装物。例如，所述包装物可以是管状安瓿瓶，但优选的是棒状小袋。对于食品，例如调味料和可溶性咖啡颗粒，可以使用棒状小袋。棒状小袋主要包括优选由柔软材料制成并在其末端密封的细长封袋或管状物。使用者去除(例如撕掉)一端，然后将其内容物从开口端例如通过倾倒动作而分配。合适的棒状包装袋的长宽比优选为2以上，更优选为3以上，最优选为5以上(而常规小袋的长宽比通常为1.3)。在本说明书中，将长宽比定义为小袋的长度与其中部处(远离密封端)的最大宽度的比值，所述最大宽度是在将预定单剂量的本发明组合物装入所述棒状包装袋时测得的(当棒状包装袋为圆柱形时即为直径)。

[0086] 作为选择，可以以散料包装物形式提供所述组合物，所述散料包装物形式包含本发明的组合物以及剂量计量信息或工具(例如杓子或量杯)。

[0087] 本发明的另一方面提供了一种必然能将所述组合物放入嘴里的小区域上的靶向输出包装物，并且所述靶向输出包装物装有单剂量的可摄取的颗粒组合物，所述颗粒组合物包含：

[0088] a.藻酸盐和/或藻酸；

[0089] b.碳酸氢盐和/或碳酸盐；

[0090] c.有机酸；和

[0091] d.凝聚剂。

[0092] 可根据前述段落进一步限定所述靶向输出包装物，所述靶向输出包装物优选为棒状包装袋。

[0093] 在所述靶向输出包装物内的所述组合物可以是如参照第一方面或第二方面或第三方面所限定的组合物。

[0094] 本发明的另一方面提供了如同此处所限定的本发明的组合物，该组合物用于在通过治疗来处理人体或动物体的方法中。

[0095] 因此可将本发明的组合物用在通过治疗来处理人体或动物体的方法中，特别是用于治疗回流性食管炎、胃炎、消化不良、消化性溃疡或食管胃外回流病(extra-oesophageal gastric reflux condition)，或者用作持续释放组合物或靶向输送组合物。

[0096] 可将本发明的组合物用在制备用于治疗回流性食管炎、胃炎、消化不良、消化性溃疡或食管胃外回流病的药物中，或者用作持续释放组合物或靶向输送组合物。

[0097] 可将本发明的组合物用在治疗回流性食管炎、胃炎、消化不良、消化性溃疡或食管胃外回流病的方法中，或者用在持续释放或靶向输送组合物的方法中，所述方法包括让需要或可能需要的受试对象口服有效量的所述组合物。

[0098] 所述组合物的施用量通常为100mg～5000mg藻酸盐或藻酸/剂，优选为200mg～2,000mg藻酸盐或藻酸/剂。

[0099] 本发明的组合物优选为流动性的，基本上不结块，并且基本上不释放可能导致咳嗽的粉末物质或粉尘物质。在嘴里变得过粘的任何趋势似乎都能被下述事实所减缓：所述组合物不是粉末状的，而且所述酸和/或其所导致的泡腾刺激了唾液的分泌，以及通过搅动来协助分散并防止结块。此外，我们提出如下推定性观点：在嘴里产生泡腾在一定程度上给患者提供了令人愉快的消遣，这以一种巧妙的方式来辅助施用过程。在本发明的采用了棒状包装品或用以将所述颗粒组合物定位到舌头的特定部位的其他手段的实施方式中，其具有另外的益处；就患者所经历的愉悦性感觉而言，将颗粒物质施用在嘴表面的大区域上是不利的：嘴的大部分可能会因此而变得粘乎乎的。

[0100] 可以通过将各所述组分混合来制备本发明的组合物。特别优选的是，以颗粒形式将某些组分混合在一起，然后在添加剩余组分前，用合适的造粒剂，例如水、诸如乙醇或异丙醇等C2-C4醇或其混合物来使其成粒。也可以使用其他造粒剂，例如聚乙烯吡咯酮和诸如HMPC和淀粉糊等纤维素衍生物。一种优选的淀粉糊用水作为造粒溶剂；而聚乙烯吡咯酮通常与乙醇或异丙醇溶剂一起使用。C2-C5多元醇或各级别的聚烷撑二醇也可用作造粒剂，但其功能与作为凝聚剂的各级别的C2-C5多元醇或各级别的聚烷撑二醇的可能用途不同。造粒剂级别的分子量适合比凝聚剂级别的分子量大。前者优选为固体。优选的是，它们的分子量大于6,000道尔顿，优选为大于8,000道尔顿，更优选为在10,000～30,000道尔顿范围内，最优选为15,000～25,000道尔顿。我们惊奇地发现，当实施湿法造粒时，可以在减少造粒剂的量的同时保持令人满意的口感。常规的造粒方法需要的造粒剂与藻酸盐或藻酸的重量比高达约1:1。然而，使用湿法造粒使得造粒剂与藻酸盐的重量比降到小于0.25:1，特别是小于0.15:1，同时还保持令人满意的性质。

[0101] 适合用这种方式造粒的组分是藻酸盐和/或藻酸，以及碳酸氢盐和/或碳酸盐。

[0102] 优选的是在造粒之后添加所述凝聚剂，并通过混合使其分散。在一些实施方式中，可以同时添加有机酸，但优选的是延后添加。可将其他组分与凝聚剂同时添加或者与有机酸(如果延后添加的话)同时添加，或者，最优选的是，在混入所述凝聚剂之后但在添加所述有机酸之前添加。

[0103] 本发明的另一个方面提供了包含藻酸盐、碳酸氢盐和/或碳酸盐、有机酸和凝聚剂的流动性颗粒组合物在患者的治疗中的应用，所述治疗是通过将所述组合物施用到所述患者的嘴里来进行的。

[0104] 本发明的另一个方面提供了藻酸盐、碳酸氢盐和/或碳酸盐、有机酸和凝聚剂在制备适合放入患者嘴里的颗粒组合物中的应用。

[0105] 在下述实施例中进一步描述本发明。

具体实施方式

[0106] 实施例

[0107] 实施例1

[0108] 按下述方法制备颗粒藻酸盐制剂：

[0109] 以来自FMC BioPolymer(挪威)的藻酸钠级LFR5/60(500g)；中等颗粒的碳酸氢钠(267g)；碳酸钙(Sturcal L,160g)和作为造粒剂的PEG 20,000(60g)来制备藻酸盐颗粒，所有所述组分都是粉末形式。将这些化合物在干燥的造粒机槽内以270rpm混合5分钟。然后用2分钟泵入作为造粒用液体的纯净水(220g，足以提供良好的稠度)。将湿的块状物一边混和一边用切碎机刀片切成小块。在流化床干燥器内将湿的块状物在50℃温度干燥35分钟，使水分含量小于5重量％。用转速为3000rpm的1.00mm“Conidur”筛碾磨干燥的颗粒，并混合均匀。

[0110] 然后将颗粒放入带式搅拌混合器(ribbon blender mixer)(Kemutec，3升)中。将混合器设定为120rpm。用注射器滴加作为凝聚剂的PEG 400(3.4g)。加完PEG 400后，将组合物在300rpm混合20分钟。然后添加下述辅助组分，并在300rpm再混合10分钟。

[0111]

[0112] 然后加入柠檬酸(细粉状，无水，130g)，并混合5分钟。

[0113] 将所得的颗粒组合物装入棒状包装袋中，每个包装袋装有1.445g的所述颗粒组合物。所述颗粒组合物是自由流动的基本上无尘的颗粒/粉末制剂。发现所述组合物除了具有良好的流动性和抗尘性外，还具有良好的口感特性，并且易于咽下而不会在嘴里留下味道不好的粘性残留物。

[0114] 实施例2

[0115] 如实施例1所述制备藻酸盐/碳酸氢盐/碳酸盐颗粒。然后将PEG 400(6g)混入。不添加如实施例1所述的“辅助组分”；就测试目的而言，并不需要这些组分。如实施例1一样，最后添加的是柠檬酸(232g)。

[0116] 所得的颗粒组合物具有实施例1的组合物所显示出的所有有利特性。

[0117] 实施例3

[0118] 除了用4g聚山梨醇酯80代替6g PEG 400；用200g酒石酸代替232g柠檬酸；并添加280g木糖醇外，重复实施例2。

[0119] 在初步测试工作中，再次得到了优异的结果。

[0120] 实施例4

[0121] 除了用碳酸氢钾(100g)代替碳酸氢钠(267g)；并将碳酸钙从160g减少为100g外，重复实施例2。

[0122] 再次得到了优异的结果。

[0123] 比较例A-C

[0124] 实施例1～4得到了优异的结果，进一步的实验工作旨在测定重要因素。所述工作总结如下。

[0125] 比较例A

[0126] 该比较例对应于实施例2，但不加有机酸，也不加有PEG 400或任何其他凝聚剂。该比较例的组合物在嘴里形成味道很差的粘稠团状物，一些测试者无法吞咽该团状物而不得不将其吐出。所述组合物可形成粉尘。

[0127] 比较例B

[0128] 该比较例对应于实施例2，但不加凝聚剂。该比较例得到具有适当流动性的产品，但该产品会形成粉尘、具有过多的泡沫和较差的味道特性。

[0129] 比较例C

[0130] 该比较例对应于实施例2，但不加柠檬酸。该产品味道较差，而且口感不佳。事实上，一些测试者将其吐出。

[0131] 实施例5

[0132] 采用实施例1中所述的方法制备了作为自由流动的颗粒组合物的下述组合物。

[0133]

[0134] 这可以分成1000个各为1.52g的单个单位剂量。

[0135] 同样，将藻酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐和PEG 20,000一起造粒。添加PEG 400并彻底混合，然后加入除柠檬酸以外的剩余组分。柠檬酸是作为最后步骤而混入的。

[0136] 所得的组合物具有实施例1组合物的所有的积极特性，但另外包含活性剂盐酸雷尼替丁(一种抗溃疡药物)。

[0137] 实施例6

[0138] 通过实施例1中所述的方法制备了自由流动的颗粒组合物。将其与用以治疗胃功能障碍的奥美拉唑肠溶衣颗粒混合，并按下述方法制备：

[0139] 用这些初始原料制备下述颗粒前体组合物。

[0140] (1)奥美拉唑颗粒

[0141]

[0142] (2)分隔层

[0143]

[0144] (3)肠溶衣层

[0145]

[0146] 方法如下。

[0147] 步骤1—制备奥美拉唑颗粒

[0148] 1.在高速混合造粒机中将各干燥粉末混合在一起，并边搅拌边加水以制备颗粒。

[0149] 2.在流化床干燥器内干燥所述颗粒。

[0150] 3.用1000μm的筛子过筛。

[0151] 步骤2—分隔层包衣

[0152] 1.制备包衣组分(即，除了步骤1的颗粒外的所有组分)的水溶液。

[0153] 2.将步骤1的颗粒放入流化床干燥器中并流化。

[0154] 3.喷上包衣组分，其中对空气流和温度进行调节以在没有发生凝聚的情况下实施包衣。

[0155] 4.继续在流化床干燥器中干燥。

[0156] 步骤3—肠溶层包衣

[0157] 1.制备包衣组分(即，除了步骤2的颗粒外的所有组分)的水溶液。

[0158] 2.将步骤2的颗粒放入流化床干燥器中并流化。

[0159] 3.喷上涂布组分，其中对空气流和温度进行调节以在没有发生凝聚的情况下实施包衣。

[0160] 4.继续在流化床干燥器中干燥。

[0161] 步骤4—加入到最终产品基料中

[0162] 1.按实施例1所述制备藻酸盐颗粒。

[0163] 2.添加PEG 400，然后如其他实施例那样添加其他组分(除了奥美拉唑颗粒外)并混合。

[0164] 3.添加奥美拉唑颗粒并混合。

[0165] 4.装入小袋并密封。

[0166] 经最终混合的组合物如下：

[0167]组分
藻酸钠LFR5/60 500
碳酸氢钠 267
碳酸钙 160
PEG 20,000 60

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包含藻酸盐和/或藻酸的颗粒组合物

包含藻酸盐和/或藻酸的颗粒组合物

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