[0002] 本申请要求于2017年2月15日提交的第62/459,086号美国临时
专利申请和于2017年8月16日提交的第62/546,149号美国临时专利申请的权益。
技术领域
[0003] 本
发明涉及包含至少一种活性成分(例如大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物)或其他活性成分和
表面活性剂的组合物，及其制备和使用方法。该组合物包括自乳化制剂和形成胶束溶液/分散体的制剂。本发明的组合物适合口服
给药。该组合物通过胶体或胶束分散增加药物溶解。该组合物可以减少发病时间、食物对吸收的影响，并且可能降低大麻素和/或其他活性成分的肝脏首过代谢，从而改善
生物利用度。
背景技术
[0004] 自乳化药物递送系统(SEDDS)提供了增强一些活性物质在
水性环境中溶解的方法。证明SEDDS或脂质递送系统用于亲脂性药物的潜在用途的专利的实例包括美国专利第5,484,801号；第5,798,333号；第5,965,160号；第6,008,228号；第6,730,330号；第9,265,
724号；美国专利申请第20050209345号；第20060160888号；第US20140357708号；第
20160184258号；以及PCT公开WO96/39142和WO2016147186。美国专利US9265724和美国专利申请20160184258举例说明了包含Δ9THC的一些SEDDS制剂。
[0005] 大麻素是源自通称为marijuana的大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)或大麻杂交
植物的一类活性化合物。最值得注意的大麻素是植物性大麻素四氢大麻酚(THC)，其是大麻中的主要的作用于精神的化合物。Δ-9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)模拟体内天然产生的花生四烯酰
乙醇胺(anandamide)和2-花生四烯酰甘油神经递质的作用。这些大麻素通过与大脑中的CB1大麻素受体结合而产生与大麻相关的作用。
[0006] 大麻二酚(CBD)是大麻属植物的另一个主要成分。其他大麻素包括大麻萜酚(CBG)、大麻色原烯(CBC)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色原烯(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲基醚(CBGM)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻酚(CBN)和大麻二酚酸(CBDA)。
[0007] 合成的Δ9-四氢大麻酚(屈大麻酚)以商品名 销售。屈大麻酚(Dronabinol)被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于控制与化疗相关的恶心和呕吐以及对患有消耗综合征的AIDS患者的食欲刺激。MARINOL是一种芝麻油中的屈大麻酚制剂，为一种用于口服给药的软明胶胶囊。口服给药后，屈大麻酚约0.5-1小时起效，2-4小时达到峰值效应。作用于精神的效应的持续时间为4-6小时，但屈大麻酚的食欲刺激作用可在给药后持续24小时或更长的时间。单次口服后，屈大麻酚几乎完全被吸收(90％-95％)。由于首过肝脏代谢和高脂质
溶解度的组合效应，仅10-20％的给药剂量达到体循环。
[0008] 需要其他的，优选不太复杂的自乳化制剂以及胶束分散体形成制剂，特别是那些更稳定的、更快速起作用(即起效更快)的、可避免或减少肝脏首过代谢的、将更多的活性成分递送到淋巴系统或增加口服生物利用度的制剂，以
治疗各种
疾病。本发明通过提供用于各种病症(包括
疼痛、恶心和呕吐)的改进制剂来满足这种需要。
发明内容
[0009] 本发明一方面提供了一种组合物，其包含：
[0010] 至少一种活性成分；和
[0011] 表面活性剂。
[0012] 在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯或萜烯提取物。
[0013] 在一个实施方案中，该组合物包含：
[0014] 至少一种活性成分；
[0015] 表面活性剂；和
[0016]
脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合。
[0017] 在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯或萜烯提取物。
[0018] 在另一个实施方案中，该组合物是非水性制剂。在另一个实施方案中，该组合物是药物组合物，优选口服剂型，更优选固体或半固体口服剂型。另一个实施方案涉及该组合物的单剂。
[0019] 在第二方面，本发明提供了制备第一方面的组合物的方法，其包括以下步骤：
[0020] 提供至少一种活性成分、表面活性剂和任选的脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合；
[0021] 将所述至少一种活性成分、所述表面活性剂和任选的脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合合并，以形成均匀的或各向同性的混合物。
[0022] 在一个实施方案中，活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯或萜烯提取物。
[0023] 在第三个方面，本发明提供了用于促进睡眠、减轻压
力和/或减轻焦虑的组合物和方法；该组合物包含THC、CBD、CBN和任选的至少一种其他的活性成分。在一个实施方案中，组合物还包含一种或多种萜烯，优选月桂烯和柠檬苦素。在进一步的实施方案中，组合物还包含褪黑
激素。
[0024] 在第四个方面，本发明提供了治疗或
预防动物(例如人)的病症(包括疼痛、恶心和/或呕吐)的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的第一或第三个方面的组合物的步骤。
[0025] 在某些实施方案中，组合物是非水性组合物，药物组合物、单剂、口服剂型，或更优选地，固体或半固体、非水性的口服剂型。
附图说明
[0026] 图1.乳液粒径随HLB值的变化。制剂的表面活性剂含量为50体积％，水性乳液浓度为1.0体积％。开口圆和实心圆分别表示聚山梨醇酯-Span 80混合物和纯聚山梨醇酯。
[0027] 图2.在1.0体积％的水性乳液浓度下乳液粒度随HLB值的变化。正方形符号、三
角形符号和x符号代表制剂中表面活性剂含量分别为50体积％、75体积％和90体积％。
[0028] 图3.1.0体积％乳液的粒度与
浊度等级。
[0029] 图4.在0.1体积％的水性乳液浓度下乳液粒度随HLB值的变化。正方形符号、三角形符号和x符号代表制剂的表面活性剂含量分别为50体积％、75体积％和90体积％。
[0030] 图5.0.1体积％乳液的粒度与浊度等级。
[0031] 图6.在1.0体积％的水性乳液浓度下稀释度随HLB值的变化。正方形符号、三角形符号和x符号代表制剂的表面活性剂含量分别为50体积％、75体积％和90体积％。
具体实施方式
[0032] 本发明涉及包含至少一种活性成分，优选大麻素或大麻素提取物，和表面活性剂的组合物。该组合物包括自乳化组合物，例如自乳化药物递送系统(SEDDS)、无油的溶胀的胶束分散体，其包含至少一种活性成分，例如大麻素。一些组合物包含脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合。包含甘油三酯的组合物包括含有中链甘油三酯或长链甘油三酯的组合物。在水性
溶剂存在下，一些组合物通过自乳化机理产生乳液。本发明的组合物，包括自乳化药物递送系统(SEDDS)和胶束在内，通过形成胶体分散体来提高口服生物利用度，从而增加活性成分的溶解度。本发明的组合物包括部分地通过靶向乳糜微粒/脂蛋白递送来避免肝脏首过代谢的制剂。本发明的组合物包括起效更快(即在施用活性成分后活性成分达到最小有效浓度所需的时间更短)的制剂。本发明的组合物包括具有更高的
稳定性、更高的口服生物利用度或降低的生物利用度个体差异(例如通过降低食物效应)、更大的功效的制剂，或者在THC的情况下，与 相比具有更强烈的精神作用效果，可配制成即时释放的制剂。
[0033] 本发明的组合物包含至少一种活性成分和表面活性剂。包含在本发明组合物中的活性成分的非限制性实例包括：大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物、抗
失眠药、止咳药、阿片类
镇痛药、减充血剂、非阿片类镇痛/抗炎药、抗偏头痛药、止吐药、抗组胺药、质子
泵抑制剂(PPI)、H2拮抗剂/H2阻滞剂、
镇静剂、抗惊厥药、
催眠药、肌
肉松弛剂、抗
精神病药、抗腹泻药、注意力
缺陷多动障碍(ADHD)药、抗
帕金森病药物、苯二氮卓类药物、苯二氮卓类拮抗剂、巴比妥类药物、巴比妥类拮抗剂、兴奋剂、兴奋剂拮抗剂、抗抑郁药、营养药物、尼古丁、BCS II类活性成分、BCS IV类活性成分或它们的组合。在各种实施方案中，在本文所述的类别中发现的活性成分可以组合在本发明的组合物(例如，抗失眠药物的组合物)中。其他实施方案提供了本文所述的任何数目的类别内的活性成分的组合(例如，抗失眠类别中的一种或多种化合物和非阿片类镇痛/抗炎药物类别中的一种或多种化合物)。
[0034] 在一个实施方案中，活性成分是抗失眠药。在进一步的实施方案中，抗失眠药选自以下任何一种：褪黑激素、曲唑
酮、唑吡坦、替
马西泮、埃普唑仑、阿米替林、酣乐欣(halcion)、劳拉西泮、氯硝西泮、Intermezzo、
艾司佐匹克隆、苯海拉明、多塞平、米氮平、加巴喷丁、多西拉敏、喹硫平、氟西泮、艾司唑仑、奥氮平、速可眠(Seconal)、三唑仑、扎来普隆、仲巴比妥、水合氯
醛、奥沙西泮、夸西泮、拉米替隆、苏沃雷生、仲丁巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、苯基甲
氧胺、阿巴比妥、苯海拉明、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明/水杨酸镁、苯海拉明/
萘普生、苯海拉明/阿司匹林、苯海拉明/对乙酰
氨基酚、苯海拉明/布洛芬、他司美琼或它们的组合。
[0035] 在一个实施方案中，活性成分是止咳药。在进一步的实施方案中，止咳药选自以下任何一种：苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、氯苯那嗪、可待因、
氢溴酸右美沙芬、氢可酮、左旋丙氧吩、吗啡、可待因、乙基吗啡、二氢可待因、苄基吗啡、鸦片酊、二氢异胍、尼可地定、尼卡地那、氢可酮、氢吗啡酮、乙酰二氢可待因、醋氢可酮(thebacon)、二吗啡(海洛因)、乙酰吗啡酮、诺斯卡品、福尔可定(pholcodine)或它们的组合。
[0036] 在一个实施方案中，活性成分是阿片类
镇痛药。在进一步的实施方案中，阿片类镇痛药选自下组中的任一种：阿芬太尼、烯丙基脯氨酸、α脯氨酸、阿尼利定、苄基吗啡、培集屈密特、丁丙诺啡、布托啡诺、气硝胺咪、可待因、二氢脱氧吗啡、右旋吗拉密特、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡(diamorphone)、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、二吡喃酮、依他佐辛、乙基噻嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟基哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左旋苯酰甲吗喃、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他唑新、美沙酮、美托酮、吗啡、密罗啡因、纳布啡、那碎因、烟
碱酰吗啡、去甲左啡诺、原美沙冬、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、芬那多松、吩诺吗泛、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、匹立屈密特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、异丙哌替啶、普鲁匹兰、丙氧酚、舒芬太尼、替利定、曲马多或它们的组合。
[0037] 在一个实施方案中，活性成分是减充血剂。在进一步的实施方案中，减充血剂选自以下任何一种：
盐酸伪麻黄碱、
酒石酸去氧肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、
硫酸伪麻黄碱或它们的组合。
[0038] 在一个实施方案中，活性成分是非阿片类镇痛/抗炎药。在进一步的实施方案中，非阿片类镇痛/抗炎药选自下组中的任一种：对乙酰氨基酚或选自阿司匹林、塞来昔布、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯恶洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡普洛芬、恶丙嗪、普拉莫洛芬、咪洛芬(muroprofen)、三氧洛芬、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥西平酸(oxpinac)、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康或它们的组合的非甾体抗炎药。
[0039] 在一个实施方案中，活性成分是抗偏头痛药物。在进一步的实施方案中，抗偏头痛药物选自以下任何一种：2-溴-LSD、对乙酰氨基酚/氯醛比林/粘液酸异美汀、阿莫曲坦、阿尼地坦、Amidrine、阿维曲普坦、咖啡因/麦角胺、降
钙素基因相关肽受体拮抗剂、氯压定、dasolampanel、二氢麦角胺、二甲替嗪、多尼曲坦、多他利嗪、依立曲坦、麦角胺、麦角胺/氯环嗪/咖啡因、
醋酸氟美烯酮、异丙佐罗、拉司米地坦、麦角乙脲、洛美利嗪、二甲麦角新碱、migraleve、那拉曲坦、萘普生、萘普生/舒马曲坦、olcegepant、奥昔托隆、扑热息痛/甲氧氯普胺、普鲁氯嗪、异丙嗪、proxibarbital、rimegepant、利扎曲普坦、selurampanel、舒马曲坦、telcagepant、替占帕奈、托吡酯、佐米曲坦或它们的组合。
[0040] 在一个实施方案中，活性成分是止吐药。在进一步的实施方案中，止吐药选自下列任何一种：多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、米氮平、甲氧氯普胺、苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪或它们的组合。
[0041] 在一个实施方案中，活性成分是抗组胺药。在进一步的实施方案中，抗组胺药选自下组中的任何一种：苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、氯苯甲嗪、非索非那定、非那嗪、西替利嗪、异丙嗪、溴苯那敏、富马酸氯马斯汀、氯苯那敏或它们的组合。
[0042] 在一个实施方案中，活性成分是质子泵抑制剂(PPI)。在进一步的实施方案中，PPI选自下组中的任一种：奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑或它们的组合。
[0043] 在一个实施方案中，活性成分是H2拮抗剂/H2阻滞剂。在进一步的实施方案中，H2拮抗剂/H2阻滞剂选自西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁或它们的组合中的任一种。
[0044] 在一个实施方案中，活性成分是镇静剂。在进一步的实施方案中，镇静剂选自：阿巴比妥、戊巴比妥、曲巴比妥、苯巴比妥、氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮、氯氮卓、阿普唑仑或它们的组合。
[0045] 在一个实施方案中，活性成分是抗惊厥药。在进一步的实施方案中，抗惊厥药选自：非尔氨酯(elbamate)、卡马西平、奥卡西平、氨己烯酸、利巴肽、噻加宾、托吡酯、加巴喷丁、普瑞巴林、乙苯妥英、苯妥英、丙戊酸、拉莫三嗪或它们的组合中的任何一种。
[0046] 在一个实施方案中，活性成分是催眠药。在进一步的实施方案中，催眠药选自以下任何一种：唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆或它们的组合。
[0047] 在一个实施方案中，活性成分是肌肉松弛剂。在进一步的实施方案中，肌肉松弛剂选自下组中的任一种：美索巴莫、卡利普多、氯唑沙宗、环苯扎林、加巴喷丁、美他沙酮，奥芬那君(orphenadrine)或它们的组合。
[0048] 在一个实施方案中，活性成分是抗精神病药。在进一步的实施方案中，抗精神病药选自以下任何一种：氟哌啶醇、氟哌利多、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、甲硫哒嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左旋丙嗪、左美丙嗪、匹莫齐特、氯普噻吨、氟哌噻吨、氨砜噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮或它们的组合。
[0049] 在一个实施方案中，活性成分是抗腹泻药。在进一步的实施方案中，抗腹泻药是次水杨酸铋、洛哌丁胺或它们的组合。
[0050] 在一个实施方案中，活性成分是注意力缺陷多动障碍(ADHD)药物。在进一步的实施方案中，ADHD药物选自以下任何一种：哌甲酯、硫酸右苯丙胺、苯丙胺、盐酸托莫西汀或其组合。
[0051] 在一个实施方案中，活性成分是抗帕金森病药物。在进一步的实施方案中，抗帕金森病药物选自以下任何一种：金刚烷胺、Apokyn、阿朴吗啡(apomorphine)、溴隐亭、卡比多巴/左旋多巴、时
控释放溴隐亭(Cycloset)、Duopa、恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴、金刚烷胺、左旋多巴、普拉克索、普拉克索缓释片(Mirapex ER)、罗替戈汀、甲磺酸溴隐亭片(Parlodel)、米拉帕(Pramipexole)、罗匹尼罗、罗匹尼罗缓释片(Requip XL)、罗匹尼洛(ropinirole)、罗替戈汀、Rytary、帕金宁、帕金宁控释片(Sinemet CR)、Stalevo或它们的组合。
[0052] 在一个实施方案中，活性成分是苯二氮卓类药物。在进一步的实施方案中，苯二氮卓类药物选自：阿普唑仑、溴西泮、氯氮卓、氯拉卓酸(clorazepate)、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、地西泮、酮唑仑、劳拉西泮、硝西泮、奥沙西泮、普曲西泮、曲西泮、替马西泮、三唑仑或它们的组合。
[0053] 在一个实施方案中，活性成分是苯二氮卓类拮抗剂。在进一步的实施方案中，苯二氮卓类拮抗剂是氟马西尼。
[0054] 在一个实施方案中，活性成分是巴比妥类药物(barbiturate)。在进一步的实施方案中，巴比妥类药物选自下组中的任一种：异戊巴比妥、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁巴比妥、布他比妥、美索比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥或它们的组合。
[0055] 在一个实施方案中，活性成分是巴比妥类拮抗剂。在进一步的实施方案中，巴比妥类药物是苯丙胺。
[0056] 在一个实施方案中，活性成分是兴奋剂。在进一步的实施方案中，兴奋剂选自咖啡因或苯丙胺，例如苯丙胺、右旋苯丙胺
树脂复合物、右旋安非他明、甲基苯丙胺、哌甲酯或它们的组合。
[0057] 在一个实施方案中，活性成分是兴奋剂拮抗剂。在进一步的实施方案中，兴奋剂拮抗剂是苯二氮卓类。
[0058] 在一个实施方案中，活性成分是抗抑郁药。在进一步的实施方案中，抗抑郁药选自下组中的任一种：阿戈美拉汀、尿囊素(Allegron)(参见去甲替林)、阿米替林、安拿芬尼(参见氯米帕明)、沃替西汀(参见vetioxetine)、Cipralex(参见依地普仑)、喜普妙(Cipramil)(参见西酞普兰)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明、欣百达(Cymbalta)(参见度洛西汀)、Depefex XL(参见
文拉法辛)、度硫平(dosulepin)、多虑平、度洛西汀、Edronax(参见瑞波西汀)、怡诺思XL(参见文拉法辛)、依他普仑、Faverin(参见氟伏沙明)、氟西汀、氟伏沙明、Foraven XL(参见文拉法辛)、丙咪嗪、异卡波肼、洛非帕明、Lomont(参见洛非帕明)、Lustral(参见舍曲林)、Manerix(参见吗氯贝胺)、米安色林、米氮平、吗氯贝胺、Molipaxin(参见曲拉唑酮)、Nardil(参见苯乙肼)、去甲替林、Oxactin(参见氟西汀)、Parnate(参见反苯环丙胺)、帕罗西汀、苯乙肼、Politid XL(参见文拉法辛)、Prothiaden(参见度硫平)、百忧解(参见氟西汀)、Prozep(参见氟西汀)、瑞波西汀、赛乐特(参见帕罗西汀)、舍曲林、Sinepin(参见多虑平)、Sunveniz XL(参见文拉法辛)、曲米帕明(参见三甲丙咪嗪)、妥富脑(参见丙咪嗪)、Tonpular XL(参见文拉法辛)、反苯环丙胺、曲唑酮、三甲丙咪嗪、Triptafen、维度新(参见阿戈美拉汀)、Venadex XL(参见文拉法辛)、Venaxx XL(参见文拉法辛)、文拉法辛、Venlalic XL(参见文拉法辛)、ViePax(参见文拉法辛)、沃替西汀、Zispin(参见米氮平)。在优选的实施方案中，抗抑郁药选自下组中的任一种：西酞普兰(Celexa)、依地普仑(Lexapro)、氟西汀(百忧解)、氟伏沙明(Luvox)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(左洛复)、去甲文拉法辛(Pristiq)、度洛西汀(欣百达)、左旋体米那普仑(Fetzima)、米那普仑(Ixel、Savella)、文拉法辛(怡诺思)、瑞波西汀(Edronax)、替尼沙秦(Lucelan、Metatone)、维洛沙秦(Vivalan)或它们的组合。
[0059] 在一个实施方案中，活性成分是营养药物。在进一步的实施方案中，营养药物选自以下任何一种：5-甲基四氢叶酸、腺嘌呤、腺嘌呤、腺苷一
磷酸、阿法骨化醇、α-亚麻酸、ATP、β-胡萝卜素、生物素、骨化二醇、骨化三醇、
蓖麻油、胆钙化醇、胆碱、硫酸软骨素、辅酶A、辅酶Q10、肌酸、姜黄素、氰钴胺素、胱氨酸、二高-γ-亚麻酸、麻黄(ephedra)、麦角钙化醇、桉叶油素、鱼油、叶酸、
银杏(ginkgo biloba)、银杏内酯-A、银杏内酯-B、银杏内酯-C、银杏内酯-J、银杏内酯-M、人参、人参皂苷C、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、谷氨酸、谷胱甘肽、甘氨酸、甘氨酸甜菜碱、组氨酸、贯叶金丝桃素、二十
碳五烯酸、二十碳五烯酸乙酯、菊粉、卡瓦、磷虾油、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-瓜氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-苏氨酸、L-
色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、硫辛酸、叶黄素、褪黑激素、甲萘醌、蛋氨酸、N-乙酰葡糖胺、NADH、烟酸、二十八醇、Ω-3脂肪酸、Ω-6脂肪酸、
鸟氨酸、羟色氨酸、oxogluric acid、泛酸、磷脂酰丝氨酸、磷酸肌酸、普拉睾酮、吡哆醛、磷酸吡哆醛、吡哆醇、丙
酮酸、核黄素、鼠尾草油、丝氨酸、血清素、芝麻油、茶多酚(sinecatechins)、精胺、圣约翰草、
琥珀酸、
牛磺酸、四氢叶酸、硫胺素、维
甲酸、酪胺、泛癸利酮、泛醇、维生素A、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K或它们的组合。
[0060] 在一个实施方案中，活性成分是尼古丁。
[0061] 在另一个实施方案中，活性成分是BCS II类活性成分。在进一步的实施方案中，BCS II类活性成分选自以下任何一种：醋氯芬酸、阿苯达唑、胺碘酮、
阿托伐他汀、阿奇霉素、比卡鲁胺、比沙可啶、卡麦角林、坎地沙坦酯、卡马西平、卡维地洛、头孢托仑、塞来昔布、氯喹、氯丙嗪、西洛他唑、环丙沙星、西沙必利、克拉霉素、氯法齐明、氯吡格雷、氯氮平、环孢菌素、环丙孕酮、达那唑、氨苯砜、地西泮、双氯芬酸、二氟尼柳、地高辛、二氯尼特、依巴斯汀、依法韦仑、依帕司他、依普罗沙坦、红霉素、廿六烷五烯酸乙酯、依泽替米贝、非诺贝特、氟比洛芬、呋塞米、吉非替尼、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、优降糖(格列本脲)、灰黄霉素、氟哌啶醇、羟嗪、布洛芬、伊马替尼、茚地那韦、吲哚美辛、厄贝沙坦、异维甲酸、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、拉莫三嗪、兰索拉唑、洛匹那韦、氯雷他定、劳拉西泮、
洛伐他汀、
甲苯咪唑、甲羟孕酮、美洛昔康、四烯甲萘醌、美他沙酮、甲氧氯普胺、莫沙必利、麦考酚酸酯、萘丁美酮、萘普生、奈非那韦、奈韦拉平、尼麦角林、氯硝柳胺、硝苯地平、尼美舒利、氧氟沙星、奥氮平、奥利司他、奥沙普嗪、非那吡啶、苯妥英、吡格列酮、吡罗昔康、普仑司特、吡喹酮、噻嘧啶、乙胺嘧啶、喹硫平、奎宁、雷洛昔芬、瑞巴派特、视黄醇、利福平、利培酮、利托那韦、罗非考昔、沙奎那韦、辛伐他汀、西罗莫司、螺内酯、柳氮磺吡啶、他克莫司、塔利嗪、他莫昔芬、替米沙坦、替普瑞那、特非那定、噻氯匹定、生育酚烟酸酯、托沙氟沙星、三氟醋柳酸、熊去氧胆酸、丙戊酸、缬沙坦、维拉帕米、华法林、扎托布洛芬或它们的组合。
[0062] 在另一个实施方案中，活性成分是BCS IV类活性成分。在进一步的实施方案中，BCS IV类活性成分选自以下任何一种：扑热息痛(对乙酰氨基酚)、乙酰唑胺、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、别嘌呤醇、氢氧化
铝、阿莫西林、硫唑嘌呤、头孢地尼、头孢克肟、头孢替安、头孢泊肟、头孢呋辛酯、氨苯砜、地塞米松、多西环素、法莫替丁、叶酸、氢氯噻嗪、l-碳半胱氨酸、左旋多巴、利奈唑胺、美沙拉嗪、哌甲酯、甲硝唑、莫达非尼、萘啶酸、呋喃妥因、制霉菌素、奥卡他平、羟考酮、苯巴比妥、丙硫氧嘧啶、罗红霉素、磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、舒必利、舒他西林、茶碱、甲氧苄啶或它们的组合。
[0063] 在一个实施方案中，组合物包含大麻素或大麻素提取物和表面活性剂。在各种其他的实施方案中，组合物可任选地包含一种或多种其他的活性成分。本发明的组合物在水性溶液中形成乳液，优选
纳米乳液、微乳液或胶束分散体。
[0064] 在另一个实施方案中，该组合物是非水性制剂，即该组合物不含水。在某些实施方案中，该组合物包含少于10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％、0.25重量％、0.1重量％或0.05重量％的水。
[0065] 在另一个实施方案中，组合物是药物组合物，优选口服剂型，更优选固体或半固体口服剂型。另一个实施方案包括组合物的单剂。
[0066] 在一个实施方案中，大麻素是来自包含大麻素的大麻属植物的提取物的形式，即“大麻素提取物”。在另一个实施方案中，萜烯是来自包含萜烯的大麻或其他植物的提取物的形式，即“萜烯提取物”。在另一个实施方案中，大麻素或萜烯提取物来自选自大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)或大麻杂交种(Cannabis hybrid)的大麻属植物。在一个实施方案中，大麻素或萜烯提取物是大麻的提取物。在另一个实施方案中，大麻素或萜烯提取物是印度大麻的提取物。在另一个实施方案中，大麻素或萜烯提取物是大麻杂交种的提取物。在另一个实施方案中，大麻素或萜烯提取物是馏出物。在另一个实施方案中，大麻素馏出物是大麻素提取物的短程蒸馏产物。在另一个实施方案中，大麻素或萜烯是合成的。
[0067] 在进一步的实施方案中，大麻素提取物包含总大麻素，其含量选自：50-75重量％、50-99重量％、75-99重量％、75-95重量％、80-99重量％、85-99重量％、90-99重量％、85-95重量％、90-95重量％或>99重量％的总大麻素。在进一步的实施方案中，本发明的组合物中大麻素的总浓度为1-200mg/mL。在进一步的实施方案中，本发明的组合物中大麻素的总浓度选自：1-5mg/mL、1-10mg/mL、1-50mg/mL、1-100mg/mL、5-50mg/mL、10-50mg/mL、10-100mg/mL、5-10mg/mL、10-15mg/mL、15-20mg/mL、20-30mg/mL、30-40mg/mL、40-50mg/mL、50-75mg/mL、75-100mg/mL、100-150mg/mL或150-200mg/mL。在另一个实施方案中，本发明的组合物中大麻素的总浓度为<0.001mg/mL、0.001-0.01mg/mL或0.01-1mg/mL。
[0068] 在另一个实施方案中，组合物还包含萜烯。在进一步的实施方案中，萜烯存在于大麻、印度大麻或大麻杂交种中。在另一个实施方案中，萜是从大麻种(例如大麻、印度大麻、大麻杂交种或其他大麻)中提取的。在另一个实施方案中，萜烯是合成的。在另一个实施方案中，萜烯选自：松香烷、α-
红没药醇、α-水芹烯、α-蒎烯、β-石竹烯、β-月桂烯、β-蒎烯、
冰片、杜松烯、莰烯、樟脑、香芹酚、石竹烯、乙酸石竹烯酯、石竹烯氧化物、柏木烷、松柏烯、
柠檬醛、香茅醇、古巴烯、右旋香芹酮、右旋葑酮、桉油精、丁香酚、法呢烯、γ-3-蒈烯、γ-萜品烯、香叶醇、乙酸香叶酯、愈创蓝油
烃、愈创木烯、蛇麻烯、异胡薄荷醇、半日花烷(labdane)、柠檬烯、芳樟醇、长叶烯、薄荷醇、橙花醇、橙花叔醇、罗勒烯、罗勒烯、patcholuol、对伞花烃、植烷、植醇、蒎烯、胡薄荷酮、视黄醛、视黄醇、sclarene、stemarene、stemoden、萜品醇、terpinolele、萜品油烯、texadiene、百里酚、朱栾倍半萜、朱栾倍半萜、岩兰草天蓝烃、姜烯。
[0069] 本发明的表面活性剂包括药学上可接受的或食品级表面活性剂。令人惊奇的是，包含高浓度表面活性剂的组合物，包括不含外源添加的脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯，特别是不添加MCT或LCT的组合物，与包含MCT或LCT的制剂具有同样的或更好的性能。
[0070] 在一些实施方案中，表面活性剂的HLB值大于9、10、11、12、13、14、15、16或大于16。在其他实施方案中，表面活性剂的HLB值为9-17、9-16.7、9-16、9-15、9-14、10-17、10-16.7、
10-16、10-15、14-16、14-17、15-17和10-14。在一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值在14-16之间。在另一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为约15。
[0071] 如本文所使用的，当范围被陈述为在两个值之间时，应理解该范围包括端值。
[0072] 在一些实施方案中，表面活性剂选自：聚乙二醇15羟基
硬脂酸酯(Solutol HS15)、聚氧乙烯-10-油醚(BRIJ 97)、聚乙二醇25氢化蓖麻油、聚乙二醇40氢化蓖麻油(Kolliphor RH40、Cremophor RH40)、聚乙二醇-聚丙二醇(泊洛沙姆124)、聚乙二醇8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚乙二醇300油酸甘油酯(Labrafil M 1944)、二乙二醇单乙醚(Transcutol)、月桂酰聚氧乙烯32甘油酯( 44/14)、聚乙二醇400、丙二醇月桂酸酯(Lauroglycol FCC)、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇-聚丙二醇(泊洛沙姆188)、聚乙二醇-聚丙二醇(泊洛沙姆407)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，分子量28-34kDa、分子量44-54kDa(例如、Kollidon 30)或1-1.5M kDa(例如，Kollidon 90))、Iota卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶、Kelcogel LT100、阿拉伯胶、瓜尔胶、γ-环糊精、黄蓍胶(Tracacanth gum)、羟丙基甲基
纤维素(HPMC)、羧甲基
纤维素(CMC)、微晶纤维素(MCC)、卵磷脂、聚乙二醇-聚丙二醇(泊洛沙姆124)、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20、吐温20)、聚乙二醇脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(聚山梨醇酯40、吐温40)、聚乙二醇脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60、吐温60)、聚乙二醇脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(聚山梨醇酯65、吐温65)、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80、吐温80)、聚乙二醇脱水山梨糖醇三油酸酯(聚山梨醇酯85、吐温85)、聚乙二醇脱水山梨糖醇六油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇四油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯(司盘20)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(司盘40)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(司盘60)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(司盘65)、脱水山梨糖醇单油酸酯(司盘
80)、脱水山梨糖醇三油酸酯(司盘85)、
蔗糖月桂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、γ-环糊精、β-环糊精(例如CAPTISOL)、胶、
乳清蛋白、
酪蛋白酸盐、皂树皮皂甙/皂树皂苷(quillaia/quillaja saponin)、皂树皮(quillaia)提取物、聚乙二醇8硬脂酸酯、聚乙二醇
40硬脂酸酯或它们的组合。
[0073] 在其他实施方案中，表面活性剂选自：聚氧乙烯-10-油醚( 97)、聚乙二醇25氢化蓖麻油、聚乙二醇40氢化蓖麻油(Kolliphor RH40、Cremophor RH40)、聚乙二醇-聚丙二醇(泊洛沙姆124)、聚乙二醇8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚乙二醇300油酸甘油酯(Labrafil M 1944)、二乙二醇单乙醚(Transcutol)、脱水山梨糖醇单油酸酯(司盘80)、月桂酰聚氧乙烯32甘油酯( 44/14)、聚乙二醇400、丙二醇月桂酸酯(Lauroglycol FCC)、聚山梨醇酯20( 20)、聚山梨醇酯40( 40)、聚山梨醇酯60(
60)、聚山梨醇酯80( 80)、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二
醇-聚丙二醇(泊洛沙姆188)、聚乙二醇-聚丙二醇(泊洛沙姆407)、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 30)、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 90)、Iota卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶、Kelcogel LT100、阿拉伯胶、瓜尔胶、γ-环糊精、黄蓍胶(Tracacanth gum)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、
羧甲基纤维素(CMC)、微晶纤维素(MCC)、卵磷脂或它们的组合。
[0074] 在其他实施方案中，表面活性剂选自：月桂酰聚氧乙烯32甘油酯(44/14)、聚乙二醇400、丙二醇月桂酸酯(Lauroglycol FCC)、聚山梨醇酯20( 20)、聚山梨醇酯40( 40)、聚山梨醇酯60( 60)、聚山梨醇酯80( 80)、D-α-生育酚
聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇-聚丙二醇(泊洛沙姆188)、聚乙二醇-聚丙二醇(泊洛沙姆407)、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 30)、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 90)、Iota卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶、Kelcogel LT100、阿拉伯胶、瓜尔胶、γ-环糊精、黄蓍胶(Tracacanth gum)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、微晶纤维素(MCC)、卵磷脂或它们的组合。
[0075] 在进一步的实施方案中，表面活性剂选自：月桂酰聚氧乙烯32甘油酯(44/14)、聚乙二醇400、丙二醇月桂酸酯(Lauroglycol FCC)、聚山梨醇酯20(
20)、聚山梨醇酯40( 40)、聚山梨醇酯60( 60)、聚山梨醇酯80(
80)、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇-聚丙二醇(泊洛沙姆188)、聚乙二醇-聚丙二醇(泊洛沙姆407)、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 30)、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 90)或它们的组合。
[0076] 在另一个实施方案中，表面活性剂是TPGS和/或月桂酰聚氧乙烯32甘油酯(例如，44/14)。在另一个实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯80。
[0077] 在一些实施方案中，所述组合物包含至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物和表面活性剂，表面活性剂的含量选自：至少5重量％、至少10重量％、至少15重量％、至少20重量％、至少25重量％、至少30重量％、至少35重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少55重量％、至少60重量％、至少65重量％、至少70重量％、至少75重量％、至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％、至少95重量％或至少97重量％的表面活性剂。在一个实施方案中，活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0078] 在一些实施方案中，组合物包含至少一种活性成分(例如大麻素或大麻素提取物)和表面活性剂，表面活性剂的含量选自：0-2.5重量％、2.5-5重量％、5-10重量％、10-15重量％、15-20重量％、20-25重量％、25-30重量％、30-35重量％、35-40重量％、40-45重量％、45-50重量％、50-55重量％、55-60重量％、60-65重量％、65-70重量％、70-75重量％、75-80重量％、80-85重量％、85-90重量％、90-95重量％或95-97重量％的表面活性剂。在一个实施方案中，活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0079] 在一些实施方案中，组合物包含至少一种活性成分(例如大麻素或大麻素提取物)，和至少50重量％、至少55重量％、至少60重量％、至少65重量％、至少70重量％、至少75重量％、至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％、至少95重量％或至少97重量％的表面活性剂，其中表面活性剂的HLB值为大于9、大于10、9-17之间、9-16.7之间、9-16之间、9-15之间、10-17之间、10-16.7之间、10-16之间、10-15之间、10-14之间、9-13.4之间、14-16之间、14-17之间、15-17之间或10-13.4之间。在优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为14-
16。在进一步优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为约15。在一个实施方案中，活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0080] 在另一个实施方案中，组合物包含至少一种活性成分(例如大麻素或大麻素提取物)，和至少50重量％、至少55重量％、至少60重量％、至少65重量％、至少70重量％、至少75重量％、至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％、至少95重量％或至少97重量％的表面活性剂，其中表面活性剂的HLB值为大于9、大于10、大于11.2、大于12、大于12.4、大于12.6、大于13、大于13.3、9-17之间、9-16.7之间、9-16之间、10-17之间、10-16.7之间、10-16之间、14-16之间、14-17之间、15-17之间或10-15之间。在优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为14-16。在进一步优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为约15。在一个实施方案中，活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0081] 在另一个实施方案中，组合物包含至少一种活性成分(例如大麻素或大麻素提取物)，和至少50重量％、至少55重量％、至少60重量％、至少65重量％、至少70重量％、至少75重量％、至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％、至少95重量％或至少97重量％的表面活性剂，其中表面活性剂的HLB值为大于9、大于10、大于11、大于12、大于12.4、大于13、大于14、9-17之间、9-16.7之间、9-16之间、10-17之间、10-16.7之间、10-16之间、10-15之间、12.4-17之间、12.4-16.7之间、12.4-16之间、14-16之间、14-17之间、15-17之间。在优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为14-16。在另一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为约15。在另一个实施方案中，组合物包含大于90重量％的表面活性剂。在一个实施方案中，活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0082] 在一个实施方案中，该组合物包含：
[0083] 至少一种活性成分；
[0084] 脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合；以及任选地，表面活性剂。
[0085] 在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0086] 在另一个实施方案中，组合物包含：
[0087] 大麻素或大麻素提取物和表面活性剂。
[0088] 在另一个实施方案中，组合物包含：
[0089] 活性成分；
[0090] 表面活性剂；以及任选地，
[0091] 脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合。
[0092] 在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0093] 在一个实施方案中，脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合是脂肪酸。在另一个实施方案中，脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合是甘油单酯。在另一个实施方案中，脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合是甘油二酯。在另一个实施方案中，脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合是甘油三酯。在其他的实施方案中，脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合是以下的组合：脂肪酸和甘油单酯；脂肪酸和甘油二酯；脂肪酸和甘油三酯；甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油三酯；甘油二酯和甘油三酯；脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；或甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。
[0094] 在一个实施方案中，脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合是油。在进一步的实施方案中，所述油选自茴香油、
杏仁油PEG-6酯、杏仁油、蜂蜡、琉璃苣油、
菜籽油、蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、氢化蓖麻油、聚氧乙烯60蓖麻油、肉桂油、丁香油、
椰子油馏分、椰子油、椰子油-卵磷脂、芫荽油、玉米油PEG-6酯、玉米油PEG-8酯、玉米油、氢化
棉籽油、棉籽油、棉籽油、氢化
大豆油、氢化
植物油、仁油PEG-6酯、仁油、柠檬油、矿物油(轻)、矿物油、中性油、肉豆蔻油、
橄榄油PEG-6酯、橄榄油、橙油、棕榈仁油PEG-6酯、棕榈仁油、棕榈仁油/氢化棕榈仁油、棕榈果油、
花生油PEG-6酯、花生油、薄荷油、罂粟籽油、红花油、氢化大豆油、精制大豆油、大豆油、
葵花籽油、三异硬脂精PEG-6酯、氢化植物油、植物油PEG酯、植物油、氢化植物油甘油酯或它们的混合物。
[0095] 在一个实施方案中，脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合是脂肪。在另一个实施方案中，脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合是外源添加的脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合。如本文所用，术语“外源添加的”意指除本来存在于大麻属植物或其他
植物提取物中并且在提取/蒸馏过程后保留在提取物(例如，大麻素提取物)中的任何脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合之外的。
为清楚起见，加入到本发明的组合物中的
压榨大麻/大麻籽油是外源添加的。在一个实施方案中，唯一外源添加的脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合是调味油。在进一步的实施方案中，调味油是精油。在另一个实施方案中，精油通过蒸馏(例如
蒸汽蒸馏)、溶剂萃取(例如烃，例如己烷，或超临界二氧化碳)或通过表达来生产。
[0096] 在一个实施方案中，大麻素提取物基本上不含脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。在进一步的实施方案中，大麻素提取物基本上不含脂肪酸。在另一个实施方案中，大麻素提取物基本上不含甘油单酯。在另一个实施方案中，大麻素提取物基本上不含甘油二酯。在另一个实施方案中，大麻素提取物基本上不含甘油三酯。在另一个实施方案中，组合物基本上不含外源添加的脂肪酸。在另一个实施方案中，组合物基本上不含外源添加的甘油单酯。在另一个实施方案中，组合物基本上不含外源添加的甘油二酯。在另一个实施方案中，组合物基本上不含外源添加的甘油三酯。在另一个实施方案中，组合物基本上不含外源添加的脂肪或油。
[0097] 在一些实施方案中，组合物包含至少一种活性成分和至少5重量％、至少10重量％、至少15重量％、至少20重量％、至少25重量％、至少30重量％、至少35重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少55重量％、至少60重量％、至少65重量％、至少70重量％、至少75重量％、至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％、至少91重量％、至少92重量％、至少93重量％、至少94重量％或至少95重量％的外源添加的脂肪、油或它们的组合。在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0098] 在一些实施方案中，组合物包含至少一种活性成分和不大于1重量％、不大于2重量％、不大于3重量％、不大于4重量％、不大于5重量％、不大于6重量％、不大于7重量％、不大于8重量％、不大于9重量％、不大于10重量％、不大于11重量％、不大于12重量％、不大于13重量％、不大于14重量％、不大于15重量％、不大于16重量％、不大于17重量％、不大于18重量％、不大于19重量％、不大于20重量％、不大于25重量％、不大于30重量％、不大于35重量％、不大于40重量％、不大于50重量％、不大于55重量％、不大于60重量％、不大于65重量％、不大于70重量％、不大于75重量％、不大于80重量％、不大于85重量％、不大于90重量％或不大于95重量％的外源添加的脂肪、油或它们的组合。在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0099] 在一些实施方案中，组合物包含至少一种活性成分和0-2.5重量％、2.5-5重量％、5-10重量％、10-15重量％、15-20重量％、20-25重量％、25-30重量％、30-35重量％、35-40重量％、40-45重量％、45-50重量％、50-55重量％、55-60重量％、60-65重量％、65-70重量％、70-75重量％、75-80重量％、80-85重量％、85-90重量％、87-92重量％、90-95重量％或91-96重量％的外源添加的脂肪、油或它们的组合。在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0100] 在一些实施方案中，组合物包含至少一种活性成分和至少5重量％、至少10重量％、至少15重量％、至少20重量％、至少25重量％、至少30重量％、至少35重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少55重量％、至少60重量％、至少65重量％、至少70重量％、至少75重量％、至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％、至少91重量％、至少92重量％、至少93重量％、至少94重量％或至少95重量％的脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合。在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0101] 在一些实施方案中，组合物包含至少一种活性成分和不大于1重量％、不大于2重量％、不大于3重量％、不大于4重量％、不大于5重量％、不大于6重量％、不大于7重量％、不大于8重量％、不大于9重量％、不大于10重量％、不大于11重量％、不大于12重量％、不大于13重量％、不大于14重量％、不大于15重量％、不大于16重量％、不大于17重量％、不大于18重量％、不大于19重量％、不大于20重量％、不大于25重量％、不大于30重量％、不大于35重量％、不大于40重量％、不大于50重量％、不大于55重量％、不大于60重量％、不大于65重量％、不大于70重量％、不大于75重量％、不大于80重量％、不大于85重量％、不大于90重量％或不大于95重量％的脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合。在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0102] 在一些实施方案中，组合物包含至少一种活性成分和0-2.5重量％、2.5-5重量％、5-10重量％、10-15重量％、15-20重量％、20-25重量％、25-30重量％、30-35重量％、35-40重量％、40-45重量％、45-50重量％、50-55重量％、55-60重量％、60-65重量％、65-70重量％、70-75重量％、75-80重量％、80-85重量％、85-90重量％、87-92重量％、90-95重量％或91-96重量％的脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合。在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0103] 在另一个实施方案中，甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯是中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯和/或长链单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯。在进一步的实施方案中，甘油三酯是中链甘油三酯(MCT)。在另一个实施方案中，甘油三酯是长链甘油三酯(LCT)。
[0104] 在一个实施方案中，组合物包含：大麻素、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和/或月桂酰聚氧乙烯32甘油酯。在进一步的实施方案中，组合物包含大麻素、TPGS、月桂酰聚氧乙烯32甘油酯和MCT和/或LCT。在进一步的实施方案中，组合物包含大麻素、TPGS、月桂酰聚氧乙烯32甘油酯和MCT。在进一步的实施方案中，组合物包含大麻素、TPGS、月桂酰聚氧乙烯32甘油酯和LCT。在一个实施方案中，月桂酰聚氧乙烯32甘油酯是GELUCIRE 44/14。
[0105] 在另一个实施方案中，组合物包含至少一种活性成分和聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0106] 在进一步的实施方案中，组合物包括至少一种活性成分和聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0107] 在进一步的实施方案中，组合物包含至少一种活性成分、聚山梨醇酯80和MCT和/或LCT。在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0108] 在进一步的实施方案中，组合物包含至少一种活性成分、聚山梨醇酯80和MCT。在进一步的实施方案中，组合物包含至少一种活性成分、聚山梨醇酯80和LCT。在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。
[0109] 在另一个实施方案中，组合物包含至少一种活性成分；
[0110] MCT和/或LCT；
[0111] 第一表面活性剂；和
[0112] 第二表面活性剂；
[0113] 其中所述至少一种活性成分、MCT和/或LCT、第一表面活性剂和第二表面活性剂的重量％选自下表1中的组合物中的一种。表1中的每种组合物是本发明的单独实施方案。
[0114]
[0115]
[0116]
[0117]
[0118] 在进一步的实施方案中，选自表1的1-106的任何一种组合物的活性成分是大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。在进一步的实施方案中，活性成分是大麻素。在进一步的实施方案中，活性成分是大麻素提取物。在进一步的实施方案中，活性成分是萜烯。在进一步的实施方案中，活性成分是萜烯提取物。
[0119] 在进一步的实施方案中，选自表1的组合物1-106之一的组合物是非水性组合物。
[0120] 在进一步的实施方案中，选自表1的组合物1-106之一的组合物是固体或半固体组合物。
[0121] 在进一步的实施方案中，选自表1的组合物1-106之一的组合物包含：1-3重量％、3-8重量％、5-10重量％、8-15重量％、8-12重量％、9-11重量％、大于8重量％、大于10重量％或10-15重量％的一种或多种活性成分，优选大麻素或大麻素提取物。在进一步的实施方案中，选自表1的1-6、10-15和17-103的组合物之一的组合物包含1-5重量％的一种或多种活性成分，优选大麻素或大麻素提取物。
[0122] 在进一步的实施方案中，大麻素提取物包含总大麻素，其含量选自：50-75重量％、50-99重量％、75-99重量％、75-95重量％、80-99重量％、85-99重量％、90-99重量％、85-95重量％、90-95重量％或>99重量％的总大麻素。
[0123] 在进一步的实施方案中，选自表1的1-106的组合物之一的组合物中的一种或多种活性成分(例如大麻素)的总浓度为1-200mg/mL。在进一步的实施方案中，选自表1的1-106的组合物中的一种或多种活性成分(例如大麻素)的总浓度选自：1-5mg/mL、1-10mg/mL，1-50mg/mL、1-100mg/mL、5-50mg/mL、10-50mg/mL、10-100mg/mL、5-10mg/mL、10-15mg/mL、15-
20mg/mL、20-30mg/mL、30-40mg/mL、40-50mg/mL、50-75mg/mL、75-100mg/mL、100-150mg/mL或150-200mg/mL。在另一个实施方案中，选自表1的1-106的组合物之一的组合物中活性成分(例如大麻素)的总浓度为<0.001mg/mL、0.001-0.01mg/mL或0.01-1mg/mL。
[0124] 在进一步的实施方案中，选自表1的1-106的组合物包含一种或多种活性成分，例如大麻素，其含量选自：0.25-1mg、0.5-2.5mg、2.5-5mg、5-7.5mg、7.5-10mg、10-12.5mg、12.5-15mg、15-20mg、20-30mg、30-40mg、40-50mg、50-60mg、60-70mg或70-75mg。在进一步的实施方案中，大麻素是THC。在其他实施方案中，大麻素是THC和CBD。在另一个实施方案中，选自表1的1-106的组合物包含<0.001mg、0.001-0.25mg或0.25-1mg的大麻素。
[0125] 在进一步的实施方案中，选自表1的组合物1-106的组合物包含MCT。在进一步的实施方案中，组合物包含MCT，但不包含LCT。在进一步的实施方案中，MCT是油。在进一步的实施方案中，在特定组合物的范围允许的情况下，表1的组合物包含不大于5重量％的MCT、3重量％的MCT或1重量％的MCT。在进一步的实施方案中，选自组合物1-106的组合物包含LCT。在进一步的实施方案中，组合物包含LCT，但不包含MCT。在进一步的实施方案中，LCT是油。
在进一步的实施方案中，在特定组合物的范围允许的情况下，表1的组合物包含不大于5重量％的LCT、3重量％的LCT或1重量％的LCT。在进一步的实施方案中，组合物包含MCT和LCT。
在进一步的实施方案中，MCT和LCT都是油。
[0126] 在进一步的实施方案中，选自表1的1-106的组合物的第一表面活性剂是D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。在进一步的实施方案中，选自表1的组合物1-106之一的组合物的第二表面活性剂是月桂酰聚氧乙烯32甘油酯。在进一步的实施方案中，对于选自表1的1-106的组合物，第一表面活性剂是D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，第二表面活性剂是月桂酰聚氧乙烯32甘油酯。在进一步的实施方案中，月桂酰聚氧乙烯32甘油酯是GELUCIRE 44/14。
[0127] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包括：
[0128] 至少一种活性成分；和
[0129] 聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，E433)。
[0130] 在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。在进一步的实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素或大麻素提取物。在进一步的实施方案中，组合物还包含中链甘油三酯(MCT)或长链甘油三酯(LCT)。在进一步的实施方案中，MCT或LCT是油。
[0131] 在进一步的实施方案中，组合物包括：
[0132] 至少一种活性成分；
[0133] 表面活性剂；以及，任选地，
[0134] MCT和/或LCT。
[0135] 其中所述至少一种活性成分、表面活性剂和MCT和/或LCT的重量％选自下表2中的组合物中的一种。表2中的每种组合物是本发明的单独实施方案。
[0136]
[0137]
[0138]
[0139]
[0140]
[0141]
[0142] 在进一步的实施方案中，选自表2的107-255的任何一种组合物的至少一种活性成分是大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。在进一步的实施方案中，活性成分是大麻素。在进一步的实施方案中，活性成分是大麻素提取物。在进一步的实施方案中，活性成分是萜烯。在进一步的实施方案中，活性成分是萜烯提取物。
[0143] 在进一步的实施方案中，选自表2的107-255的组合物之一的组合物是非水性组合物。
[0144] 在进一步的实施方案中，选自表2的107-255的组合物之一的组合物是固体或半固体组合物。
[0145] 在进一步的实施方案中，选自表2的107-255的组合物之一的组合物包含：8-15重量％、8-12重量％、9-11重量％、大于8重量％、大于10重量％或10-15重量％的活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在进一步的实施方案中，选自表2的1-213、227、228和237-255的组合物之一的组合物包含1-5重量％或3-8％的活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。
[0146] 在进一步的实施方案中，大麻素提取物包含选自以下的量的大麻素：50-75重量％、50-99重量％、75-99重量％、75-95重量％、80-99重量％、85-99重量％、90-99重量％、85-95重量％、90-95重量％或>99重量％的大麻素。
[0147] 在进一步的实施方案中，选自表2的107-255的组合物中的至少一种活性成分(例如大麻素)的总浓度为1-200mg/mL。在进一步的实施方案中，选自表2的107-255的组合物中的活性成分(例如大麻素)的总浓度选自：1-5mg/mL、1-10mg/mL、1-50mg/mL、1-100mg/mL、5-50mg/mL、10-50mg/mL、10-100mg/mL、5-10mg/mL、10-15mg/mL、15-20mg/mL、20-30mg/mL、30-
40mg/mL、40-50mg/mL、50-75mg/mL、75-100mg/mL、100-150mg/mL或150-200mg/mL。在另一个实施方案中，选自表2的107-255的组合物之一的组合物中的至少一种活性成分(例如大麻素)的总浓度为<0.001mg/mL、0.001-0.01mg/mL或0.01-1mg/mL。
[0148] 在进一步的实施方案中，选自表2的107-255的组合物之一的组合物含有至少一种活性成分，例如大麻素，其含量选自：0.25-1mg、0.5-2.5mg、2.5-5mg、5-7.5mg、7.5-10mg、10-12.5mg、12.5-15mg、15-20mg、20-30mg、30-40mg、40-50mg、50-60mg、60-70mg或70-75mg。
在进一步的实施方案中，大麻素是THC。在其他实施方案中，大麻素是THC和CBD。在另一个实施方案中，选自表2的107-255的组合物包含<0.001mg、0.001-0.25mg或0.25-1mg的LCT。
[0149] 在进一步的实施方案中，选自表2的组合物107-255的组合物中的表面活性剂是聚山梨醇酯80。在进一步的实施方案中，选自表2的组合物107-255的组合物中的表面活性剂是聚氧乙烯(10)油醚(例如，BRIJ O10)。在进一步的实施方案中，选自表2的组合物107-255的组合物中的表面活性剂是聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(例如Solutol HS 15)。
[0150] 在进一步的实施方案中，在特定配方的范围允许的情况下，表2的组合物包含不大于5重量％的MCT、3重量％的MCT或1重量％的MCT。在进一步的实施方案中，MCT是油。在进一步的实施方案中，组合物不包含MCT。在进一步的实施方案中，在基于特定配方的范围允许的情况下，表2的组合物包含不大于5重量％的LCT、3重量％的LCT或1重量％的LCT。在进一步的实施方案中，LCT是油。在进一步的实施方案中，组合物不包含LCT。在进一步的实施方案中，组合物包含MCT和LCT。在进一步的实施方案中，MCT和LCT都是油。
[0151] 本发明的中链甘油三酯(MCT)是其脂肪酸具有脂肪族尾部的6-12个碳
原子的甘油三酯。在一个实施方案中，MCT由具有C6-C8、C8-C10、C10-C12或C8-C12碳原子的脂肪酸形成。MCT的脂肪酸可以是饱和的、单不饱和的和/或多不饱和的脂肪酸。在一个实施方案中，80-100％的中链脂肪酸是饱和的，0至10％的中链脂肪酸是单不饱和的，0至5％的中链脂肪酸是多不饱和的。优选的中链脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸及它们的混合物。包含MCT的油可包含至少5重量％的中链甘油三酯，例如椰子油或棕榈仁油。在一个实施方案中，包含MCT的油是椰子油。MCT可以是经浓缩或
分馏的油的形式，以增加中链甘油三酯的浓度。在一个实施方案中，MCT是经分馏的椰子油(例如甘油三辛酸酯或天然油(NATURE’S OIL)MCT)。中链甘油三酯也可以通过用C6-C12脂肪酸的混合物(例如C8-C10脂肪酸，例如由椰子油或棕榈仁油分馏得到的脂肪酸：辛酸(C：8)和癸酸(C：10))酯化甘油而形成。
[0152] 本发明的长链甘油三酯(LCT)是其脂肪酸具有脂肪族尾部的13-24个碳原子的甘油三酯。在一个实施方案中，LCT由具有C14-C16、C16-C18、C18-C20、C14-C20或C20-C24碳原子的长链脂肪酸形成。LCT的脂肪酸可以是饱和的、单不饱和的和多不饱和的脂肪酸。在一个实施方案中，5-25％的长链脂肪酸是饱和的，15-80％的长链脂肪酸是单不饱和的，15-80％的长链脂肪酸是多不饱和的。包含LCT的油可包含至少5重量％的长链甘油三酯，例如橄榄油、罂粟籽油、红花油、向日葵油、玉米油、大豆油、芝麻油或蓖麻油。LCT可以是经浓缩或分馏的油的形式，以增加长链甘油三酯的浓度。在一个实施方案中，LCT是橄榄油。
[0153] 包含MCT和/或LCT的油可选自琉璃苣油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、大豆油、红花油、向日葵油、蓖麻油、玉米油、橄榄油、
棕榈油、花生油、罂粟籽油、菜籽油、氢化大豆油、氢化植物油、芝麻油、甘油三油酸酯(triolein)、甘油三亚油酸酯(trilinolein)和甘油三亚麻酸酯(trilinolenin)。
[0154] 本发明的组合物优选用于口服给药。
[0155] 如本文所用，“乳液”是指两种不混溶液体的胶体分散体，例如油和水(或其他水性液体，例如极性溶剂、模拟胃液、胃液、模拟肠液、肠液)，其中一个是连续相部分，另一个是分散相部分。乳液通常通过一种或多种表面活性剂和/或助表面活性剂和/或乳液稳定剂来稳定。表面活性剂在乳液的油相和水相之间形成
界面膜，以提供稳定性。通常，乳液含有胶束，所述胶束含有一种或多种围绕着分散在水相中的非极性化合物的表面活性剂。通常，乳液(例如，水包油乳液)是含有连续相和分散相的两种不混溶液体(例如，油和例如水的水性液体)的胶体分散体。乳液可用于将非极性化合物分散在水性液体中。在水包油乳液中，分散相是油相，连续相是含水(例如水)相。本发明的一些组合物在水性溶液(例如水，胃液或肠液)中自乳化，以形成水包油乳液。
[0156] 如本文所用，“表面活性剂”是指合成的和天然存在的两亲分子，其具有疏水部分和亲水部分。由于它们的两亲性(亲水脂性的)性质，表面活性剂通常可以降低两种不混溶液体(例如乳液中的油相和水相)之间的表面
张力，从而稳定乳液。表面活性剂可以基于它们的相对疏水性和/或亲水性来表征。例如，相对亲脂的表面活性剂更易溶于脂肪、油和蜡，并且通常具有小于10或约10的HLB值，而相对亲水的表面活性剂更易溶于水性组合物(例如水)，并且通常具有大于10或约10的HLB值。相对两亲的表面活性剂可溶于油基液体和水基液体中，并且通常具有接近10或约10的HLB值。
[0157] “HLB”是指用于根据表面活性剂相对于其他表面活性剂的相对疏水性/亲水性指示和描述表面活性剂的值。表面活性剂的HLB值定义为HLB＝20*MH/MT，其中MH和MT分别是亲水性头部基团的
质量和总的表面活性剂质量。表面活性剂的HLB值表示表面活性剂(两亲分子)的疏水部分和亲水部分的分子平衡。
[0158] 如本文所用，“胶束”是指由表面活性剂形成的聚集体，其通常在表面活性剂存在于水性组合物中时形成，通常当表面活性剂以高于临界胶束浓度(CMC)的浓度使用时形成。在胶束中，表面活性剂分子的亲水部分与含水相或水相
接触，而疏水部分形成胶束的核心，其可以包封非极性成分，例如大麻素。通常，所提供的浓缩物中的表面活性剂在水性液体稀释组合物中形成其中心包含非极性成分的胶束。
[0159] 在一个实施方案中，本发明的组合物在水性溶液中自乳化。在进一步的实施方案中，组合物在水性溶液中形成胶束分散体。
[0160] 在另一个实施方案中，本发明的组合物还包含水性溶液。在进一步的实施方案中，水性溶液选自极性溶剂、水、模拟胃液、胃液、模拟肠液或肠液。在另一个实施方案中，表面活性剂的浓度大于其临界胶束浓度(CMC)。在一个实施方案中，组合物是胶束分散体。在另一个实施方案中，组合物是乳液。在进一步的实施方案中，乳液是水包油乳液。
[0161] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含本发明的组合物的饮料添加剂产品。例如，饮料添加剂组合物可含有一种或多种活性成分，例如源自大麻属植物的活性成分，例如大麻属
植物提取物的一种或多种大麻素、萜烯或任何其它活性成分。饮料添加剂的活性成分还可以是合成衍生的大麻属植物提取物的一种或多种大麻素、萜烯或任何其他活性成分。除了表面活性剂和任选的油之外，饮料添加剂还可以含有
调味剂、
甜味剂或可食用载体。饮料添加剂可以以液体、半固体或固体形式提供。饮料添加剂中总活性成分(例如大麻素)的浓度可选自<0.001mg/mL、0.001-0.01mg/mL或0.01-1mg/mL、1-5mg/mL、1-10mg/mL、1-50mg/mL、1-100mg/mL、5-50mg/mL、10-50mg/mL、10-100mg/mL、5-10mg/mL、10-15mg/mL、15-
20mg/mL、20-30mg/mL、30-40mg/mL、40-50mg/mL、50-75mg/mL、75-100mg/mL、100-150mg/mL或150-200mg/mL。饮料添加剂中的总活性成分(例如大麻素)可选自<0.001mg、0.001-
0.25mg或0.25-1mg、0.25-1mg、0.5-2.5mg、2.5-5mg、5-7.5mg、7.5-10mg、10-12.5mg、12.5-
15mg、15-20mg、20-30mg、30-40mg、40-50mg、50-60mg、60-70mg或70-75mg。在摄入之前，可以将饮料添加剂添加到水或任何选择的饮料中。饮料添加剂:饮料的稀释比将取决于饮料添加剂的组成和饮料类型的选择。在一个实施方案中，饮料添加剂的稀释范围为1:1-10,000(即，1份饮料添加剂添加于1-10,000份饮料)。在进一步的实施方案中，该比值为1:1,000-
10,000、1:750-1,000、1:500-750、1:250-500、1:100-250、1:75-100、1:50-75、1:25-50、1:
10-25、1:7.5-10、1:5-7.5、1:2.5-5、1:1-2.5或1:1。在另一个实施方案中，饮料添加剂与饮料的比为1:0.5-1。在一个实施方案中，将饮料添加剂加入饮料中以提供水性乳液。在一个实施方案中，水性乳液是透明的。
[0162] 取决于组合物，水性乳化可能需要机械输入，例如摇动、混合或搅拌。取决于组合物，乳液的感官特性可以变化。例如，高表面活性剂含量的饮料添加剂可以形成清澈、透明的乳液，而含有油的组合物可以形成更浑浊的，即半透明或不透明的乳液。乳液的
味道或
风味可随组成(例如活性成分、表面活性剂、油、调味剂、甜味剂和可食用载体的确切含量)而变化。由于本发明中提供的一些组合物的高的“溶剂容量”或“可稀释性”，乳液在摄入及在肠中稀释时可保持其所需的粒度分布。这可以提供药代动力学益处，例如起效更快、生物利用度提高和药代动力学变化降低，例如，降低药代动力学对消化的依赖性，以及降低食物效应。
[0163] 饮料添加剂可以添加到适合人类消费的任何饮料中。实例包括水、牛奶、茶、咖啡、果汁(例如，橙子、苹果、蔓越莓、梨、醋栗等)、蔬菜汁(例如胡萝卜、番茄等)和
碳酸饮料(汽水、苏打水、运动饮料和可乐等软饮料)。在一个实施方案中，本发明包括饮料添加剂和饮料的组合或包含饮料添加剂和饮料的套装，其中饮料添加剂和饮料盛放在分开的容器中。在另一个实施方案中，饮料添加剂和饮料盛放在容器中分开的隔室中。例如，其中饮料添加剂包含在容器的
盖子/封闭物的隔室中。在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备包含本发明的组合物的基于大麻属植物的饮料的方法，该方法包括以下步骤：获得饮料添加剂和饮料；将饮料添加剂添加到饮料中；并且将合并的饮料添加剂和饮料混合以形成基于大麻属植物的饮料。在进一步的实施方案中，合并的饮料是均质的。在进一步的实施方案中，合并的饮料是乳液。
[0164] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含饮料添加剂的饮料。在某些实施方案中，饮料是含水饮料。在进一步的实施方案中，含水饮料选自水、咖啡、茶、果汁(例如，橙子、苹果、蔓越莓、梨、菠萝、醋栗等)、藻类(例如蓝绿藻)、蔬菜汁(例如，胡萝卜、西红柿、小麦或其他草、混合蔬菜或混合蔬菜-水果等)、运动饮料和碳酸饮料(汽水、苏打水和可乐等软饮料)。在其他实施方案中，饮料是基于乳品的饮料。在进一步的实施方案中，基于乳品的饮料选自牛奶和酸奶饮料(包括含有牛奶或酸奶的饮料)。
[0165] 在一个实施方案中，本发明涉及与饮料容器中的饮料一起使用的吸管，其中吸管包含本发明的组合物(例如，大麻素组合物)(包括饮料添加剂)。在一些实施方案中，吸管包括在吸管内部部分内的隔室或可侵蚀表面，其包含本发明的组合物，例如大麻素组合物。吸管还可包括单向
阀，其防止本发明的组合物，例如大麻素组合物进入饮料容器。吸管的实例包括以下文献中公开的那些：美国专利US5921955、US8342422、US6482451和US8980348；美国专利申请US2012/0056008、US2008/0181932、US2004/0142958和US2009/0041904；PCT公开WO2001/014220。
[0166] 术语“粒度”在本文中是指乳液中的水包油液滴直径或油包水液滴直径。取决于组合物，乳液的平均粒度在约50nm-约1000nm的范围内。在一个实施方案中，平均粒度为10-50nm。在另一个实施方案中，平均粒度为50-100nm。在另一个实施方案中，平均粒度为75-
125nm。在另一个实施方案中，平均粒度为100-150nm。在另一个实施方案中，平均粒度为
200-400nm。在另一个实施方案中，平均粒度为200-300nm。在另一个实施方案中，平均粒度为250-350nm。在另一个实施方案中，平均粒度为300-400nm。在另一个实施方案中，平均粒度为400-500nm。在另一个实施方案中，平均粒度为500-600nm。在另一个实施方案中，平均粒度为600-650nm。在另一个实施方案中，平均粒度为600-700nm。在另一个实施方案中，平均粒度为700-800nm。在另一个实施方案中，平均粒度为800-900nm。在另一个实施方案中，平均粒度为750-850nm。在一个实施方案中，平均粒度小于500nm。在另一个实施方案中，平均粒度小于400nm。在另一个实施方案中，平均粒度小于300nm。在另一个实施方案中，平均粒度小于200nm。在另一个实施方案中，平均粒度小于150nm。在另一个实施方案中，平均粒度小于100nm。在另一个实施方案中，平均粒度小于50nm。
[0167] 本发明的组合物的术语“化学稳定的”或“化学稳定性”是指组合物和/或组合物中的大麻素抵抗其化学性质随时间变化的能力。组合物的化学不稳定性可以表现为活性成分(例如大麻素，例如THC或CBD)的量降低。例如，由于TCH转化为大麻酚(CBN)，可能发生THC的化学降解。例如，可以由于氧化而发生CBD的化学降解，产生
单体羟基醌和二聚羟基醌。乳液的物理不稳定性可以表现为以下任何一种：絮凝、乳液分层(creaming)、聚结和奥斯特瓦尔德熟化。确定乳液是否已失去其物理稳定性可以通过以下任何技术进行：粒度测量、光散射、聚焦光束反射测量、离心、
流变学或它们的组合。
[0168] 在一个实施方案中，组合物在室温(21-25℃)下稳定至少约12个月、至少约18个月或至少约24个月的时间段，在25℃±2℃/40％RH±5％RH下，在相应的12个月的时间段内，活性成分含量(例如大麻素含量，例如总THC或CBD)降低<20％，降低<10％，或优选降低<5％，并且在37℃水中的分散没有变化。本发明的另一个目的是提供如上所述的组合物，其中该组合物在5℃±3℃/40％RH±5％RH下稳定至少约6个月，优选至少约12个月，更优选至少约18个月，更优选至少约24个月的时间段，在相关时间范围内，活性成分含量(例如大麻素含量，例如总THC或CBD)降低<20％，降低<10％，或优选降低<5％，并且在37℃水中的分散没有变化。本发明的另一个目的是提供如上所述的组合物，其中该组合物在约40℃±2℃/
75％RH±5％RH下稳定至少约2个月，优选至少约6个月，更优选至少约9个月，还更优选至少约12个月，最优选至少约24个月的时间段，在相关的相应时间范围内，活性成分(例如大麻素含量)降低<20％，降低<10％，或优选降低<5％，并且在37℃水中的分散没有变化。
[0169] 在另一个实施方案中，组合物在室温(21-25℃)下稳定至少约12个月的时间段，在25℃±2℃/40％RH±5％RH下，在该段时间内，活性成分含量(例如大麻素含量，例如总THC或CBD)降低<20％，并且在37℃水中的分散没有变化。在进一步的实施方案中，制剂稳定至少约18个月。在进一步的实施方案中，制剂稳定至少约24个月。在另一个实施方案中，活性成分含量(例如大麻素含量，例如总THC或CBD)降低<10％。在另一个实施方案中，活性成分含量(例如大麻素含量，例如总THC或CBD)降低<5％。
[0170] 在另一个实施方案中，组合物在5℃±3℃/40％RH±5％RH下稳定至少约6个月的时间段，在该段时间内，活性成分(例如，大麻素含量，例如总THC或CBD)降低<20％，并且在37℃水中的分散没有变化。在进一步的实施方案中，制剂稳定至少约12个月。在进一步的实施方案中，制剂稳定至少约18个月。在进一步的实施方案中，制剂稳定至少约24个月。在进一步的实施方案中，活性成分含量(例如大麻素含量，例如总THC或CBD)降低<10％。在进一步的实施方案中，活性成分含量(例如大麻素含量，例如总THC或CBD)降低<5％。
[0171] 在进一步的实施方案中，组合物在约40℃±2℃/75％RH±5％RH下稳定至少约2个月的时间段，在该段时间内，活性成分(例如，大麻素含量)降低<20％，并且在37℃水中的分散没有变化。在进一步的实施方案中，制剂稳定至少约9个月。在进一步的实施方案中，制剂稳定至少约12个月。在进一步的实施方案中，制剂稳定至少约24个月。在进一步的实施方案中，活性成分含量(例如大麻素含量，例如总THC或CBD)降低<10％。在进一步的实施方案中，活性成分含量(例如大麻素含量，例如总THC或CBD)降低<5％。
[0172] 本发明的活性成分(例如大麻素和萜烯)可以购买，使用熟知的技术合成，或使用熟知的方法从植物中提取。萜烯，例如，可以从大麻属植物(例如大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)、大麻杂交种或其他植物)或不是大麻属(例如，不是大麻、印度大麻或大麻杂交种，或不是大麻属的其他种)的植物提取。植物性大麻素和萜烯可以作为萜烯混合物提取，或者在大麻物种的情况下，可以作为大麻素或大麻素/萜烯混合物提取。混合物可以直接使用，或者可以使用蒸馏(例如，短程旋转蒸馏)或其他技术分离成单独的或更少的组分。植物提取物(例如大麻提取物)中每种主要植物性大麻素和/或萜烯的相对量，根据特定植物的大麻素和/或萜烯特征和水平以及提取方法而变化。包含萜烯的提取物，例如，基本上不含大麻素的提取物，含有大麻素作为次要成分的提取物，或来自不是大麻种(例如，大麻、印度大麻、大麻杂交种或其他种)的(即非大麻种)的植物的提取物，可以单独使用或与一种或多种其他活性成分(例如大麻素或大麻素提取物)组合使用。
[0173] 大麻素和/或萜烯可以通过溶剂萃取从大麻属植物的叶子或叶子和花中分离树脂而获得。来源于大麻属植物的提取物包括通过例如浸渍、渗滤和溶剂提取等方法制备的初级提取物。溶剂提取可以使用溶解大麻素/大麻素酸的溶剂(例如C1-C5醇(例如乙醇、甲醇)、C3-C12烷烃(例如己烷、
丁烷或丙烷)、诺氟烷(HFA134a)、HFA227和二氧化碳)来进行。用于制备大麻属植物材料提取物的一般方案描述于US20060167283(WO 02/064109)中，其通过引用并入本文。二氧化碳提供了另一种从大麻属植物材料中提取大麻素/萜烯树脂的方法。亚临界(液体)或超临界二氧化碳被迫通过植物物质，其将大麻素/萜烯与植物物质分离，从而产生透明的琥珀油。通过
超临界流体提取(SFE)获得的提取物可以进行二次提取，例如乙醇沉淀，以去除非大麻素/萜烯物质。在一个优选的实施方案中，使用来自Extractiontek Solutions的LHBES(轻质烃丁烷提取系统)1300/C的轻质石油气提取用于从大麻属植物材料中提取大麻素。
[0174] 改进的提取过程包括将起始浓缩物在300°F下脱羧直至完全转化并停止鼓泡。一旦油被脱羧，就使其两次通过VTA-VKL 70-5短程旋转蒸馏装置。第一次运行将重萜烯和较轻的萜烯与大麻素和废物分开。以更高的
真空度在更高的
温度下使大麻素和废物再次通过，以将大麻素与剩余的废物分离。收集废物并以较大批次再次运行以提取所有的大麻素和萜烯。VTA-VKL 70-5短程旋转蒸馏装置使用顶部搅拌旋转塔将进入的产物刮成
薄膜，以便更好地
散热和
蒸发。内部冷凝塔设定为将大麻素冷凝成液体。废物和大麻素被转移到两个分配臂中以便收集到接收容器中。将轻质萜烯收集在与设备上的在线冷却器连接的接收瓶中。系统(进料容器除外)在操作过程中处于真空状态。第一次运行的真空度应在0.5-0.7mbar之间。对于第二次运行，压力应在0.5-0.07mbar之间。
[0175] 本发明包括选自下组的大麻素：四氢大麻酚、Δ9-四氢大麻酚(THC)、Δ8-四氢大麻酚、大麻提取物、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻二酚酸(CBDA)、Δ8-四氢大麻酚-DMH、Δ9-四氢大麻酚丙基类似物(THCV)、11-羟基-四氢大麻酚、11-去甲基-9-羧基-四氢大麻酚、5'-叠氮基-Δ8-四氢大麻酚、AMG-1、AMG-3、AM411、AM708、AM836、AM855、AM919、AM926、AM938、大麻二酚(CBD)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色原烯(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲基醚(CBGM)、大麻二酚丙基类似物(CBDV)、大麻酚(CBN)、大麻色原烯(CBC)、大麻色原烯丙基类似物、大麻萜酚(CBG)、大麻环酚(CBL)、大麻艾尔松(CBE)、脱氢大麻二酚(CBDL)和二羟基大麻酚(CBTL)、CP 47497、CP 55940、CP 55244、CP 50556、CT-3或IP-751(阿佳酸(ajulemic acid))、二甲基庚基HHC、HU-210、HU-
211、HU-308、WIN55212-2、去乙酰基-L-南曲朵、地塞米诺、JWH-051、JWH-133、左南曲朵、L-
759633、大麻隆、O-1184、大麻二环己醇(CP-47、497C8同系物)、10-羟基大麻二醇、1',2',
3',4',5'-五失碳大麻酚-3-
羧酸(1′,2′,3′,4′,5′-pentanorcannabinol-3-carboxylic acid)、1'-羟基大麻酚、11-羟基大麻酚、9-羧基-11-去甲基大麻酚、1'-氧代大麻酚、11-去甲基-Δ8-THC-9-羧酸、2'-羧基-3',4',5'-三去甲-Δ9-THC、5'-羧基-Δ9-THC、9-羧基-
11-去甲基-Δ9-THC、9-羧基-11-去甲基-Δ8-THC、[(6aR,10aR)-3-[(1S,2R)-1,2-二甲基庚基]-6a,7,10,10a-四氢-6,6,9-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇]、9-羧基-11-去甲基-(2或4)-氯-Δ8-THC、8α-11-二羟基-Δ9-THC、8β-11-二羟基-Δ9-THC、5'-二甲氨基-Δ
8-THC、11-羟基-Δ9-THC、1'-羟基-Δ9-THC(异构体B)、11-羟基-Δ8-THC、2'-羟基-Δ9-THC、3'-羟基-Δ9-THC、4'-羟基-Δ9-THC、5'-羟基-Δ9-THC、8α-羟基-Δ9-THC、8β-羟基-Δ9-THC、5'-甲基氨基-Δ8-THC、5'-N-甲基-N-4-(7-硝基苯并呋咱并)氨基-Δ8-THC、(-)-反-Δ8-THC、5'-三甲基铵-Δ8-THC酚盐、5'-三甲基铵-11-羟基-Δ8-THC酚盐或它们的混合物。在优选的实施方案中，大麻素选自THC、CBD、THCA、CBDA、CBV、THCV、CBDV、CBCV、CBGV、CBN、CBC和CBDL。在另一个实施方案中，大麻素选自THC、CBD、THCA和CBDA。在另一个实施方案中，大麻素是THC或CBD。在另一个实施方案中，THC是Δ9-THC或Δ8-THC。在另一个实施方案中，THC是Δ9-THC。
[0176] 在一个优选的实施方案中，大麻素是大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)或大麻杂交种提取物的形式。在一个实施方案中，大麻提取物包含Δ
9THC。在另一个实施方案中，提取物包含CBD。在另一个实施方案中，大麻素是合成的大麻素，例如屈大麻酚。
[0177] 在一个实施方案中，本发明的组合物包含：1-5重量％、5-10重量％、大于5重量％、8-15重量％、8-12重量％、大于8重量％、9-11重量％、大于10重量％、10-15重量％、15-20重量％、20-30重量％、30-40重量％、40-50重量％的大麻素或大麻素提取物。
[0178] 在一个实施方案中，大麻素提取物包含50-99重量％的大麻素。在另一个实施方案中，大麻素提取物包含>99重量％的总大麻素。在另一个实施方案中，大麻素提取物包含选自以下的总量的大麻素：50-75重量％、50-99重量％、75-99重量％、75-95重量％、80-99重量％、85-99重量％、90-99重量％、85-95重量％或90-95重量％的大麻素。
[0179] 在一个实施方案中，本发明的组合物中大麻素的总浓度为1-200mg/mL。在进一步的实施方案中，本发明的组合物中大麻素的总浓度选自：1-5mg/mL、1-10mg/mL、1-50mg/mL、1-100mg/mL、5-50mg/mL、10-50mg/mL、10-100mg/mL、5-10mg/mL、10-15mg/mL、15-20mg/mL、
20-30mg/mL、30-40mg/mL、40-50mg/mL、50-75mg/mL、75-100mg/mL、100-150mg/mL或150-
200mg/mL。在另一个实施方案中，本发明的组合物中大麻素的总浓度为<0.001mg/mL、
0.001-0.01mg/mL或0.01-1mg/mL。
[0180] 在一个实施方案中，本发明的组合物中Δ9THC的总浓度选自：1-5mg/mL、1-10mg/mL、1-50mg/mL、1-100mg/mL、5-50mg/mL、10-50mg/mL、10-100mg/mL、5-10mg/mL、10-15mg/mL、15-20mg/mL、20-30mg/mL、30-40mg/mL、40-50mg/mL、50-75mg/mL、75-100mg/mL、100-150mg/mL或150-200mg/mL。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含<0.001mg、0.001-
0.25mg或0.25-1mg。
[0181] 本发明包括选自下组的萜烯：松香烷、α-红没药醇、α-水芹烯、α-蒎烯、β-石竹烯、β-月桂烯、β-蒎烯、冰片、杜松烯、莰烯、樟脑、香芹酚、石竹烯、乙酸石竹烯酯、石竹烯氧化物、柏木烷、松柏烯、柠檬醛、香茅醇、古巴烯、右旋香芹酮、右旋葑酮、桉油精、丁香酚、法呢烯、γ-3-蒈烯、γ-萜品烯、香叶醇、乙酸香叶酯、愈创蓝油烃、愈创木烯、蛇麻烯、异胡薄荷醇、半日花烷(labdane)、柠檬烯、芳樟醇、长叶烯、薄荷醇、橙花醇、橙花叔醇、罗勒烯、罗勒烯、patcholuol、对伞花烃、植烷、植醇、蒎烯、胡薄荷酮、视黄醛、视黄醇、sclarene、stemarene、stemoden、萜品醇、terpinolele、萜品油烯、texadiene、百里酚、朱栾倍半萜、朱栾倍半萜、岩兰草天蓝烃、姜烯。
[0182] 在一个实施方案中，本发明的组合物包含0-50重量％的总萜烯。在进一步的实施方案中，本发明的组合物包含选自以下的总量的萜烯：0-0.1重量％、0-0.5重量％、0.5-1重量％、0-1重量％、0-5重量％、0-10重量％、0-25重量％、1-2重量％、2-3重量％、3-4重量％、4-5重量％、5-7.5重量％、5-10重量％、10-12.5重量％、10-15重量％、15-20重量％或20-25重量％或25-50重量％的萜烯。
[0183] 在另一个实施方案中，大麻素提取物包含选自以下的总量的大麻素和选自以下的总量的萜烯：50-75重量％、50-99重量％、75-99重量％、75-95重量％、80-99重量％、85-99重量％、90-99重量％、85-95重量％、90-95重量％或>99重量％的大麻素；0-0.1重量％、0-0.5重量％、0.5-1重量％、0-1重量％、0-5重量％、0-10重量％、0-25重量％、1-2重量％、2-3重量％、3-4重量％、4-5重量％、5-7.5重量％、5-10重量％、10-12.5重量％、10-15重量％、
15-20重量％或20-25重量％或25-50重量％的萜烯。
[0184] 在一个实施方案中，萜烯和大麻素是共同提取的，即一起提取的。在另一个实施方案中，部分或全部的萜烯与大麻素分开提取。在另一个实施方案中，部分或全部的萜烯是合成的。在一个实施方案中，本发明的组合物中萜烯的总浓度选自：0.05-50mg/mL、0.05-0.1mg/mL、0.1-0.5mg/mL、0.5-1mg/mL，1-5mg/mL、5-10mg/mL、10-20mg/mL、20-30mg/mL、30-
40mg/mL、40-50mg/mL、1-50mg/mL或10-50mg/mL。
[0185] 本发明的组合物尤其可以进一步包含其他的表面活性剂、抗
氧化剂、
粘度调节剂、细胞色素P450代谢抑制剂、P-GP外排抑制剂或半固体诱导剂。优选的抗氧化剂包括
抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、
没食子酸丙酯、α-生育酚、γ-生育酚和混合生育酚。在一个实施方案中，本发明的组合物还包含约0.01％w/v至约0.1％w/v的抗氧化剂。
[0186] 粘度调节剂包括未改性
淀粉、预糊化淀粉、交联淀粉、瓜尔胶、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜胶、藻酸盐、壳聚糖、沉淀碳酸钙(PCC)、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚乙二醇(PEG)、聚卡波非、 系列
聚合物(E、L、S、RL、RS、NE)、羟甲基丙基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、乙基纤维素、醋酸纤维素和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮(PVA/PVP)、PVA/PEG接枝共聚物、氢化植物油、
聚乙二醇化脂肪酸酯、巴西棕榈蜡、硬脂醇和蜂蜡、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和它们的组合。
[0187] 细胞色素P450抑制剂包括抑制体循环前肝脏首过代谢的药剂，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐、茴香油、肉桂油、芫荽油、葡萄柚油、柠檬油、橙油、薄荷油、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯及它们的组合。
[0188] PGP外排抑制剂包括抑制PGP诱导的细胞外排机制的药剂，例如聚乙氧基化蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯甘油酯及它们的组合。
[0189] 本发明的组合物可包含半固体诱导剂，例如胶体
二氧化硅、粒状气相
二氧化硅、沉淀二氧化硅、无定形硅胶、
硅酸铝镁、硅酸钠镁铝、微晶纤维素、滑石、无水磷酸二钙、异麦芽糖及它们的组合。
[0190] 除主要表面活性剂外，本发明的组合物还可包含其他的辅助表面活性剂以改善所提供的组合物的乳化。辅助表面活性剂的实例包括甘油、硬脂酸钠、月桂酸
钾、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸钠、聚乙二醇、脂肪酸酯、季铵盐、胺盐酸盐及它们的组合。
[0191] 组合物可包含最终范围为约0.01％-约0.5％w/v的螯合剂。螯合剂的实例包括
乙二胺四乙酸(EDTA)、磷酸、多
磷酸盐、多糖、
柠檬酸及它们的组合。
[0192] 组合物还可另外包含选自下组的非活性成分：抗粘附剂、
粘合剂、包衣、崩解剂、调味剂、
着色剂、
润滑剂、助流剂、
吸附剂、
防腐剂、甜味剂、可食用载体及它们的组合的。
[0193] 组合物可进一步包含pH调节剂，例如磷酸氢二钠、乙酸钠、
碳酸氢钠、磷酸三钠、
磷酸氢二钾、磷酸、乙酸、乳酸、富马酸、
己二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、盐酸、硫酸、它们的盐以及它们的组合。在一个实施方案中，组合物的pH在约6.5-约7.5的范围内。在进一步的实施方案中，组合物的pH在约7.0-约7.5的范围内。在进一步的实施方案中，组合物的pH在约6.5-约7.0的范围内。
[0194] 组合物可另外包含渗透剂，例如甘油、
葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、磷酸钠及它们的组合。
[0195] 组合物可进一步包含调味剂和/或掩味剂，例如葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、三氯蔗糖、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、阿斯巴甜、纽甜、乙酰磺胺酸钾、甜菊苷、
氯化钠、D-柠檬烯、柠檬酸、木糖醇及它们的组合。在一个优选的实施方案中，调味剂和/或掩味剂是三氯蔗糖。
[0196] 组合物还可以进一步包含防腐剂，例如对羟基
苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸、乙酸、丙酸、亚
硫酸盐、亚
硝酸盐、山梨酸钠、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、钙苯
甲酸盐、偏亚硫酸氢钠、丙二醇、
苯甲醛、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、甲醛供体、精油、甘油单酯及它们的组合。
[0197] 本发明的组合物可以配制成例如延迟释放、持续释放、脉冲释放、速释、快速崩解(例如、
口腔崩解)或其他的释放剂型。剂型可包括药物聚合物缀合物、微囊化、控释片剂/胶囊包衣、pH或其他刺激敏感材料或它们的组合。
[0198] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含本发明的组合物的可食用产品。可食用产品包括锭剂、糖果(包括硬糖/熬煮糖果、棒棒糖、橡皮糖、糖果棒等)、巧克力、布朗尼(brownie)、曲奇饼、trail棒、饼干、溶解条、薄荷、糕点、面包等。还可包括口香糖，虽然基胶不可食用。
[0199] 在另一个实施方案中，本发明的组合物是药物组合物。在另一个实施方案中，组合物/药物组合物是组合物/药物组合物的单剂。在一个实施方案中，单剂用于口服给药，即口服单剂。在另一个实施方案中，单剂用于舌下(保持在舌下)或口含(保持在面颊和
牙龈之间)给药，即舌下或口含单剂。在进一步的实施方案中，单剂是液体、固体或半固体。
[0200] 单剂可以是糖浆、滴剂、溶液、悬浮液、片剂、大丸剂、锭剂、酊剂、口腔/口含/舌下喷雾剂、糖锭、溶解条或胶囊的形式。在一个实施方案中，胶囊是硬明胶胶囊、软明胶胶囊、淀粉胶囊或肠溶包衣胶囊。在一个实施方案中，单剂是硬明胶胶囊。在进一步的实施方案中，单剂是软明胶胶囊。在另一个实施方案中，糖浆、滴剂、溶液、悬浮液、片剂、大丸剂、锭剂、酊剂、喷雾剂、糖锭或胶囊是口服单剂，在另一个实施方案中，其是舌下或口含单剂。
[0201] 在一个实施方案中，单剂包含约0.25-100mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约0.25-0.5mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约0.5-1mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约1-2.5mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约2.5-5mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约5-7.5mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。
[0202] 在另一个实施方案中，单剂包含约0.5-15mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约0.5-2.5mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约2.5-1mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约2.5-5mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约5-7.5mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约5-10mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约5-15mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约7.5-10mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约10-12.5mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约12.5-15mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约15-20mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约20-30mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约30-40mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约40-50mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约50-60mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。
在另一个实施方案中，单剂包含约60-70mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约70-75mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约70-80mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约80-90mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约90-100mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约100-150mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约150-200mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在另一个实施方案中，单剂包含约0.5、约1、约5、约7.5、约10、约12.5mg或约15mg的至少一种活性成分，例如大麻素或大麻素提取物。在某些实施方案中，大麻素是THC。在某些实施方案中，大麻素是CDB。在其他实施方案中，大麻素是THC和CBD。
[0203] 在一个实施方案中，本发明的组合物中萜烯的总浓度选自：0.05-50mg/mL、0.05-0.1mg/mL、0.1-0.5mg/mL、0.5-1mg/mL，1-5mg/mL、5-10mg/mL、10-20mg/mL、20-30mg/mL、30-
40mg/mL、40-50mg/mL、1-50mg/mL或10-50mg/mL。
[0204] 在一个实施方案中，单剂包含：1.0-10mg THC、0.5-10mg CBN、30-120mg CBD、1.0-30mg的至少一种萜烯和0-10mg褪黑激素。在一个实施方案中，一种或多种萜烯是β-月桂烯('myrcene')和柠檬苦素(limonine)。在另一个实施方案中，THC和CBN的总量为1.5-10mg或
1.5-5mg。在另一个实施方案中，萜烯的总量为1-20mg。在另一个实施方案中，组合物包含
1.0-10mg、1.0-5.0mg、5.0-10mg、1.0-3.0mg、0.1-2.0mg、0.1-1.0mg、0.1-0.5mg、0.25-
0.5mg、0.3-1mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、
3mg、4mg或5mg的褪黑激素。
[0205] 在一个实施方案中，单剂包含：THC、CBN、CBD、月桂烯、柠檬苦素和褪黑激素；其中THC的量选自1.0-2.5mg或2.5-5.0mg；CBN的量选自0.5-1.0mg、1.0-2.5mg或2.5-5.0mg；CBD的量选自20-40mg、30-50mg、40-60mg、60-80mg、80-100mg或100-120mg；月桂烯的量选自1.0-2.5mg或2.5-5.0mg；柠檬苦素的量选自5.0-10mg或10-15mg；褪黑激素的量选自0.25-
0.5mg、0.3-1.0mg、1.0-2.5mg或2.5-5.0mg。
[0206] 在另一个实施方案中，单剂包含：1.0-10mg THC；0.5-10mg CBN；20-80mg CBD；1.0-4.0mg月桂烯；1.0-16mg柠檬苦素；和0.1-10mg褪黑激素。在进一步的实施方案中，CBN的量为0.5-1.0mg。在进一步的实施方案中，褪黑激素的量为0.25-1.0mg或0.25-0.5mg。
[0207] 在另一个实施方案中，单剂包含：1.0-10mg THC；1.0-10mg CBN；20-120mg CBD；1.0-4.0mg月桂烯；1.0-16mg柠檬苦素；和0.1-10mg褪黑激素。在进一步的实施方案中，CBN的量为0.5-1.0mg。在进一步的实施方案中，褪黑激素的量为0.25-1.0mg或0.25-0.5mg。
[0208] 在另一个实施方案中，单剂包括：1.0-10mg THC；1.0-10mg CBN；30-80mg CBD；1.0-4.0mg月桂烯；1.0-16mg柠檬苦素；和1-10mg褪黑激素。在进一步的实施方案中，CBN的量为0.5-1.0mg。在进一步的实施方案中，褪黑激素的量为0.25-1.0mg或0.25-0.5mg。
[0209] 在另一个实施方案中，单剂包含：1-5mg THC；0.5-5mg CBN；30-80mg CBD；1-30mg的一种或多种萜烯；和0.1-5mg褪黑激素。在另一个实施方案中，组合物包含：2.5-5mg THC；2-5mg CBN；30-50mg CBD；1-5mg月桂烯；5-10mg柠檬苦素；和0.3-5mg褪黑激素。在一个实施方案中，用于促进睡眠、减轻压力和/或减少焦虑的组合物之一中CBD：THC和CBD：CBN的比均等于或大于5：1。在另一个实施方案中，组合物包含：5mg THC；5mg CBN；40mg CBD；2mg月桂烯；8mg柠檬苦素；和1mg褪黑激素。
[0210] 包含THC、CBN、CBD、月桂烯、柠檬苦素和褪黑激素的组合物可用于促进睡眠、减轻压力和/或减轻焦虑。在一个实施方案中，组合物可用于治疗失眠、睡眠中断、时差综合症、紧张或焦虑。在进一步的实施方案中，失眠是入睡性失眠或睡眠维持性失眠。在另一个实施方案中，失眠是由紧张、焦虑、食物、咖啡因或酒精引起的。
[0211] 第二方面，提供了制备本发明的组合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0212] 提供至少一种活性成分和表面活性剂；和
[0213] 将所述至少一种活性成分和所述表面活性剂合并以形成混合物。在一个实施方案中，混合物是各向同性的或均匀的混合物。
[0214] 在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。在进一步的实施方案中，活性成分是大麻素或大麻素提取物。
[0215] 在某些实施方案中，本发明提供制备本发明的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0216] 提供至少一种活性成分；表面活性剂；以及任选地，脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合；
[0217] 合并所述至少一种活性成分；表面活性剂；以及任选地，脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合以形成混合物。在一个实施方案中，混合物是各向同性的或均匀的混合物。
[0218] 在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。在进一步的实施方案中，至少一种活性成分是大麻素或大麻素提取物。
[0219] 在一个实施方案中，制备第一方面的组合物的方法包括以下步骤：
[0220] 提供至少一种活性成分、至少一种表面活性剂和至少一种甘油三酯；以及[0221] 将所述至少一种活性成分、所述表面活性剂和所述甘油三酯合并以形成混合物。在一个实施方案中，混合物是各向同性的或均匀的混合物。在某些实施方案中，甘油三酯是MCT或LCT，如本文所提供的。在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。在进一步的实施方案中，至少一种活性成分是大麻素或大麻素提取物。
[0222] 在另一个实施方案中，制备第一方面的组合物的方法包括以下步骤：
[0223] 提供至少一种活性成分、至少一种表面活性剂和至少一种甘油三酯，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和/或月桂酰聚氧乙烯32甘油酯(例如 44/14)，其中所述甘油三酯是中链甘油三酯和/或长链甘油三酯；以及
[0224] 将所述至少一种活性成分、所述表面活性剂和所述甘油三酯合并以形成混合物。在一个实施方案中，混合物是各向同性的或均匀的混合物。在某些实施方案中，甘油三酯是MCT或LCT，如本文所提供的。
[0225] 在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯或萜烯提取物。在进一步的实施方案中，至少一种活性成分是大麻素或大麻素提取物。
[0226] 本发明进一步提供了一种用于增加选自溶解度、溶出度、口服生物利用度、Cmax、吸收度、起效的至少一种参数，用于将时间减少至Tmax，或用于降低患者内易变性(intra-patient variability)的方法，该方法包括以下步骤：
[0227] 提供至少一种活性成分、表面活性剂以及任选地，脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合；
[0228] 将所述至少一种活性成分、所述表面活性剂以及任选地，脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合合并，以形成各向同性的或均匀的混合物。在某些实施方案中，甘油三酯是MCT或LCT，如本文所提供的。
[0229] 在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。在进一步的实施方案中，活性成分是大麻素或大麻素提取物。
[0230] 本发明的制剂可明显减少至少一种活性成分起效作用的时间。在一个实施方案中，本发明的组合物，例如大麻素组合物，在给药后15分钟内、15-20分钟内、20分钟内、25分钟内、30分钟内或45分钟内起效。
[0231] 本发明的制剂可以进一步明显减少活性成分的峰值时间(活性成分达到最大效果所需的时间)。在一个实施方案中，本发明的组合物，例如大麻素组合物，给药后的峰值时间为90分钟内、80分钟内、70分钟内、60-70分钟内、60分钟内、50分钟内、45-60分钟内、45分钟内、40分钟内或30分钟内。
[0232] 本发明的制剂可以进一步明显增加峰值效应，即活性成分的最大效应，例如THC的作用于精神的效应。
[0233] 在一个实施方案中，用于增加选自溶解度、溶出度、口服生物利用度和吸收度的至少一种参数的方法包括以下步骤：
[0234] 提供至少一种活性成分、至少一种表面活性剂和至少一种甘油三酯，以及[0235] 将所述至少一种活性成分、所述表面活性剂和所述甘油三酯合并以形成混合物。在一个实施方案中，混合物是各向同性的或均匀的混合物。在一些实施方案中，甘油三酯是MCT或LCT，如本文所提供的。
[0236] 在一个实施方案中，所述至少一种活性成分选自大麻素、大麻素提取物、萜烯、萜烯提取物或它们的组合。在进一步的实施方案中，活性成分是大麻素或大麻素提取物。
[0237] 在另一个实施方案中，所述至少一种甘油三酯包含中链甘油三酯和/或长链甘油三酯，并且所述至少一种表面活性剂包含聚山梨醇酯80或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和/或月桂酰聚氧乙烯32甘油酯。在一个实施方案中，混合物是各向同性的或均匀的混合物。
[0238] 本发明的第三方面提供了用于促进睡眠、减轻压力和/或减轻焦虑的组合物和方法。组合物包含THC、CBD、CBN。在进一步的实施方案中，组合物包含至少一种萜烯。在进一步的实施方案中，组合物包含至少两种萜烯。在另一个实施方案中，组合物还包含褪黑激素。尽管第一方面的许多组合物也可用于促进睡眠、减轻压力和/或减少焦虑，但第三方面的组合物不限于包含表面活性剂的组合物，即第三方面的制剂，在某些情况下，不含表面活性剂。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种赋形剂。在一个实施方案中，至少一种赋形剂是药学上可接受的赋形剂。在进一步的实施方案中，组合物是药物组合物。
[0239] 在一个实施方案中，本发明提供第三方面的组合物的单剂，所述单剂包含：1.0-10mg THC、0.5-10mg CBN、30-120mg CBD、1.0-30mg的至少一种萜烯和0-10mg褪黑激素。在一个实施方案中，一种或多种萜烯是β-月桂烯('myrcene')和柠檬苦素。在另一个实施方案中，THC和CBN的总量为1.5-10mg或1.5-5mg。在另一个实施方案中，萜烯的总量为1-20mg。在另一个实施方案中，单剂包含1.0-10mg、1.0-5.0mg、5.0-10mg、1.0-3.0mg、0.1-2.0mg、0.1-
1.0mg、0.1-0.5mg、0.25-0.5mg、0.3-1mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、
0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg或5mg的褪黑激素。
[0240] 在一个实施方案中，单剂包含：THC、CBN、CBD、月桂烯、柠檬苦素和褪黑激素；其中THC的量选自1.0-2.5mg或2.5-5.0mg；CBN的量选自0.5-1.0mg、1.0-2.5mg或2.5-5.0mg；CBD的量选自20-40mg、30-50mg、40-60mg、60-80mg、80-100mg或100-120mg；月桂烯的量选自1.0-2.5mg或2.5-5.0mg；柠檬苦素的量选自5.0-10mg或10-15mg；褪黑激素的量选自0.25-
0.5mg、0.3-1.0mg、1.0-2.5mg或2.5-5.0mg。
[0241] 在另一个实施方案中，单剂包含：1.0-10mg THC；0.5-10mg CBN；20-80mg CBD；1.0-4.0mg月桂烯；1.0-16mg柠檬苦素；和0.1-10mg褪黑激素。在进一步的实施方案中，CBN的量为0.5-1.0mg。在进一步的实施方案中，褪黑激素的量为0.25-1.0mg或0.25-0.5mg。
[0242] 在另一个实施方案中，单剂包含：1.0-10mg THC；1.0-10mg CBN；20-120mg CBD；1.0-4.0mg月桂烯；1.0-16mg柠檬苦素；和0.1-10mg褪黑激素。在进一步的实施方案中，CBN的量为0.5-1.0mg。在进一步的实施方案中，褪黑激素的量为0.25-1.0mg或0.25-0.5mg。
[0243] 在另一个实施方案中，单剂包括：1.0-10mg THC；1.0-10mg CBN；30-80mg CBD；1.0-4.0mg月桂烯；1.0-16mg柠檬苦素；和1-10mg褪黑激素。在进一步的实施方案中，CBN的量为0.5-1.0mg。在进一步的实施方案中，褪黑激素的量为0.25-1.0mg或0.25-0.5mg。
[0244] 在另一个实施方案中，单剂包含：1-5mg THC；0.5-5mg CBN；30-80mg CBD；1-30mg的一种或多种萜烯；和0.1-5mg褪黑激素。在另一个实施方案中，单剂包含：2.5-5mg THC；2-5mg CBN；30-50mg CBD；1-5mg月桂烯；5-10mg柠檬苦素；和0.3-5mg褪黑激素。在一个实施方案中，用于促进睡眠、减轻压力和/或减少焦虑的组合物/单剂之一中CBD：THC和CBD：CBN的比均等于或大于5：1。在另一个实施方案中，单剂包含：5mg THC；5mg CBN；40mg CBD；2mg月桂烯；8mg柠檬苦素；和1mg褪黑激素。
[0245] 在另一个实施方案中，用于促进睡眠、减轻压力和/或减少焦虑的组合物/单剂还包含表面活性剂，优选聚山梨醇酯80。
[0246] 该组合物可用于促进睡眠、减轻压力和/或减轻焦虑。在一个实施方案中，该组合物可用于治疗失眠、睡眠中断、时差综合症、紧张或焦虑。在进一步的实施方案中，失眠是入睡性失眠或睡眠维持性失眠。在另一个实施方案中，失眠是由紧张、焦虑、食物、咖啡因或酒精引起的。
[0247] 在相关实施方案中，本发明提供了促进睡眠、减轻压力和/或减轻焦虑的方法，该方法包括向有需要的人施用有效量的本发明的促进睡眠、减少压力和/或减少焦虑的组合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗失眠、睡眠中断、时差综合症、紧张或焦虑的方法，该方法包括给患有失眠、睡眠中断、时差综合症、紧张或焦虑的人施用有效量的本发明的组合物。在进一步的实施方案中，失眠是入睡性失眠或睡眠维持性失眠。在另一个实施方案中，失眠是由紧张、焦虑、食物、咖啡因或酒精引起的。
[0248] 本发明的第四方面提供了治疗、预防或改善动物(例如人)的疾病、病症或疾患的症状的方法。在一个实施方案中，所述疾病、病症或疾患选自：阿尔茨海默病、
肌萎缩症侧索硬化症(ALS)、疼痛、焦虑、恶心、呕吐、失眠、不安腿综合征(RLS)、糖尿病、肌张力障碍、
癫痫、纤维肌痛、胃肠道疾病、
炎症性肠病、克罗恩病、肠易激综合征、胶质瘤、癌症、丙型
肝炎、人类免疫缺陷病毒(HIV)、亨廷顿病、
高血压、尿失禁、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、多发性硬化症、骨质疏松症、
瘙痒症、类风湿性关节炎、失眠、睡眠呼吸暂停或Tourette综合症。
[0249] 在一个实施方案中，疼痛是慢性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛是急性疼痛。在进一步的实施方案中，急性疼痛是偏头痛。在进一步的实施方案中，疼痛选自以下任何一种：带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、脊髓损伤疼痛、腕管综合征、幻肢症、缺血性疼痛、运动损伤引起的疼痛、背痛(例如腰痛)、月经痛、胃肠道或尿道痉挛、
皮肤伤口、烧伤或癌症疼痛。在优选的实施方案中，疼痛是癌症疼痛。
[0250] 在另一个实施方案中，恶心和/或呕吐由化学疗法(例如癌症化疗)引起。在另一个实施方案中，恶心和/或呕吐由阿片类药物的使用引起。
[0251] 在另一个实施方案中，该方法用于增加社交，增加放松感，诱导睡眠，减少入睡所需的时间，或用于诱导精神作用(通常称为“high”)。在另一个实施方案中，该方法用于减少患有疼痛的动物或阿片类药物成瘾的动物使用的阿片类药物的量。
[0252] 在一个实施方案中，动物是人。
[0253] 该组合物可以每天给药一次、两次、三次或四次，或根据需要给药。
[0254] 在一个实施方案中，本发明提供了在有需要的个体(即动物，例如人)中降低疼痛的强度或持续时间的方法，该方法包括给个体施用有效量的本发明的含大麻素的组合物的步骤。在进一步的实施方案中，该方法降低个体的疼痛强度。在进一步的实施方案中，该方法减少个体的疼痛持续时间。在一个实施方案中，疼痛是急性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛是慢性疼痛。在某些实施方案中，在给药后，个体的疼痛强度降低维持至少4小时，至少6小时，至少8小时，至少12小时，至少18小时或至少24小时。在一个实施方案中，本发明的大麻素组合物在给药后1-4小时或1.5-2.5小时之间具有最大的疼痛缓解作用。在另一个实施方案中，本发明的大麻素组合物在给药后15分钟内、20分钟内、25分钟内、30分钟内或45分钟内具有缓解疼痛的作用。
[0255] 在一个实施方案中，本发明提供了在有需要的个体中减少或预防恶心或呕吐的方法，该方法包括向个体施用有效量的本发明的含大麻素的组合物。在一个实施方案中，恶心或呕吐是阿片类药物引起的恶心或呕吐。引起恶心或呕吐的阿片类药物可以是阿片类镇痛药，例如氢可酮、羟考酮、东罂粟碱、二氢吗啡、氢吗啡醇、尼莫吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、去甲吗啡、甲基去氧吗啡、异可待因、苄基吗啡、二氢异可待因、密罗啡因、戊吗酮、曲马多、芬太尼等。在一个实施方案中，在施用阿片类药物之前0-30分钟、30-60分钟施用含有大麻素的组合物。在另一个实施方案中，在施用阿片类药物之前60分钟施用含大麻素的组合物。在另一个实施方案中，含有大麻素的组合物与阿片类药物同时施用。在一个实施方案中，恶心或呕吐在手术后发生并且由麻醉引起。
[0256] 在一个实施方案中，个体在初始施用含大麻素的组合物后的2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时、18小时或24小时内具有降低的恶心强度。在一个实施方案中，个体在初始施用含大麻素的组合物后的4小时、6小时、8小时、12小时、18小时或24小时内呕吐减少。在一个实施方案中，本发明的大麻素组合物在施用后1-4小时、1-3小时、2-4小时或
1.5-2.5小时之间具有最大的恶心或呕吐减少作用。在另一个实施方案中，本发明的大麻素组合物在施用后15分钟内、20分钟内、25分钟内、30分钟内或45分钟内开始具有恶心或呕吐减少作用。
[0257] 在一个实施方案中，减轻个体的恶心或呕吐的方法包括减少恶心或呕吐的发生。
[0258] 在一个实施方案中，本发明的组合物具有约1-6小时的Tmax。在进一步的实施方案中，在禁食的个体中Tmax为约1-3小时。在进一步的实施方案中，在禁食的个体中Tmax为约2-4小时。
[0259] 在另一个实施方案中，本发明的组合物在施用后90分钟内具有比 高大约20-400％的吸收度。在另一个实施方案中，本发明的组合物在施用后60分钟内具有比高大约20-400％、100-200％、200-300％或300-400％的吸收度。
[0260] 在另一个实施方案中，本发明的组合物具有比 低约20-400％、100-200％、200-300％或300-400％的首过代谢。
[0262] 大麻二酚是从CBD国际公司采购的，大麻THC提取物是从New England Treatment Access(NETA)采购的。 44/14、单油酸甘油酯(Peceol)、二乙二醇单乙基醚(Transcutol)、丙二醇单月桂酸甘油酯(Lauroglycol 90)、丙二醇单辛酸酯(Capryol 90)、Labrafac 1349和Geloil样品来自法国Saint-Priest的Gattafosse SAS。泊洛沙姆124、PEG
25、PEG 400和聚氧乙烯10油基醚(Oleth-10或BRIJ 97)购自VWR。维生素E TPGS(d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)购自Antares保健品公司。聚山梨醇酯80购自Modernist Pantry，HS 15( HS 15)购自BASF。 HS15是聚乙二醇15羟基硬脂酸酯
(也称为聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯)的商品名，含有可溶性非离子表面活性剂(70％)和由
12-羟基硬脂酸与环氧乙烷在碱性pH(12)下反应形成的PEG(3)。
[0263] 44/14(Gattefossé)是月桂酰聚氧乙烯32甘油酯(同义词：月桂酸聚乙二醇32甘油酯、PEG-32月桂酰聚氧甘油酯或PEG-32月桂酸甘油酯)的商品名，其通过氢化椰子油(中长链三酰基甘油)与PEG-32的多糖酵解获得。它由C8-C18单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油(20％w/w)，PEG-32单酯、二酯和游离PEG-32(80％w/w)的确定混合物组成。主要脂肪酸是月桂酸，其平均占总脂肪酸的45％，参见Jannin，V.OCL 16(4)：267-272(2009)。
[0264] 制备包含长链甘油三酯或中链甘油三酯与各种表面活性剂的组合物并进行测试以确定它们是否通过自乳化机制产生微乳液和纳米乳液。使用视觉和粒度分析评估自乳化的形成。
[0265] 单一赋形剂溶出度研究：
[0266] 将1g大麻二酚(CBD)或THC提取物加入20mL闪烁瓶中，向其中加入10mL赋形剂(9g)(表面活性剂或甘油三酯)。在液体赋形剂的情况下，将所得溶液在25℃下搅拌30分钟。将半固体赋形剂和固体赋形剂加热至80℃(将它们转化为液态)并搅拌30分钟。继续搅拌直至CBD或THC完全溶于赋形剂中，形成澄清溶液。通过在25℃和连续搅拌下将45微升加入12mL水(0.375％)，将该澄清溶液用于水中溶出度研究。在测量粒径之前，将所得乳液搅拌2小时。使用动态光散射仪(Malvern Zetasizer Nano)测量粒径。
[0267] 在单一赋形剂研究中，所有油和表面活性剂都表现出高溶解度。为了确定这些赋形剂是否与大麻素一起自乳化，进行了水中稀释度研究。CBD和大麻素提取物的数据(表3)表明油不会形成微乳液，这是可以预期的。
[0268]
[0269] 结果表明，一些表面活性剂和助溶剂形成微乳液或纳米乳液，而其他表面活性剂和助溶剂则不然。基于实验观察，凭经验选择成功的表面活性剂和表面活性剂/助溶剂组合。结果证实，实证研究对于确定可有效自乳化以形成稳定的微乳液或纳米乳液的组合物是必要的。
[0270] 单一赋形剂数据用作候选表面活性剂的初始筛选。然后将候选表面活性剂用于组合物(二元和三元)中，筛选组合物以确定它们是否是自乳化的。
[0271] 二元和三元制剂溶出度研究：
[0272] 将THC提取物、TPGS、 44/14、聚山梨醇酯80(PS 80)、LCT油和MCT油以表4中所示的比例在20mL闪烁瓶中混合。
[0273]
[0274] 将所得溶液在80℃下搅拌30分钟。继续搅拌直至THC提取物完全溶于油/表面活性剂混合物中，形成澄清溶液。在25℃和连续搅拌下向该澄清溶液中加入12mL水。在测量粒径之前，将所得乳液搅拌2小时。使用动态光散射仪(Malvern Zetasizer Nano)测量粒径。
[0275] 油和表面活性剂混合并在水稀释研究中进行测试(表4)产生了意想不到的结果，其中由中链甘油三酯油中的大麻素和表面活性剂(例如TPGS、GELUCIRE 44/14、聚山梨醇酯80)组成的制剂是自乳化的，粒径在200-350nm之间，而由长链甘油三酯油中的大麻素和一种或多种表面活性剂组成的制剂形成粗微乳液或聚集体(即未形成乳液)。表5中表面活性剂和油的百分比基于表面活性剂和油的体积百分比(％w/v)，不包括THC。1个月时的物理和性化学稳定测定显示没有变化。
[0276] 制备其他的制剂用于体外和体内测试，如表5和表6中所示。表5和表6的制剂中表面活性剂相对于油的量增加，以确定对粒径和稳定性的影响。结果表明，随着表面活性剂浓度的增加，粒径明显减小。仅含有油(无表面活性剂)的制剂发生了相分离，即没有形成颗粒。还测试了其他的表面活性剂(BRIJ 97和Solutol HS 15)，结果如表6所示。
[0277]
[0278]
[0279]
[0280] 大麻素组合物的分散和稀释行为随表面活性剂含量、组成和化学性质的变化[0281] 聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80(或聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单酯，其中聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80的脂质基团分别为月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯)和脱水山梨糖醇单油酸酯(司盘80)获自Croda Health Care或食品级制造商(Modernist Pantry)。对于亲水亲脂平衡(HLB)实验，通过以不同质量比混合聚山梨醇酯80和司盘80制备具有6-14之间不同HLB值的表面活性剂混合物。对于14.9-16.7的较高HLB值，使用纯聚山梨醇酯表面活性剂。
[0282] 大麻提取物馏出物或馏出物获自New England Treatment Access(NETA，富兰克林，马萨诸塞州)。通过RP-HPLC进行的大麻素效力的内部分析(In-house cannabinoid potency analysis)显示馏出物富含Δ9-THC(含量～75％)。其他三种大麻素，即大麻二酚(～3.6％)、大麻色原烯(～1.4％)、四氢大麻酚(～1.3％)和大麻酚(～0.4％)占馏出物质量的另外6.7％。其他五种被测试的主要大麻素，即次大麻二酚、大麻萜酚酸、Δ8-四氢大麻酚和四氢大麻酚酸都低于定量限(<0.1％)。
[0283] 配备有反相分析柱和UV检测器的Agilent 1200HPLC系统用于大麻素效力测定。使用10种主要大麻素(Cerilliant)的经核证的标准物质，针对新制作的标准曲线校准220nm处的吸光度
信号。准确度和定量限(LOQ)的值通常分别为90-110％和<0.1％。
[0284] 将富含Δ9-THC的馏出物在75℃下均化至少1小时。通过向馏出物中加入所需量的表面活性剂，然后在玻璃瓶中在75℃下彻底均化至少1小时，来制备具有50％、75％和90％的不同表面活性剂含量的馏出物-表面活性剂制剂(其中制剂的其余部分为馏出物)。通过使用经校准的容积式移液管确保粘性液体的体积精确度。通过在照明器上目视检查来评估制剂的均匀性。
[0285] 通过使用容积式移液管将所需体积的制剂加入到干净的玻璃小瓶中的去离子水中，以在干净的玻璃小瓶中制备1.0％或0.1％的水性乳液。通过使用经校准的容积式移液管确保粘性液体的体积精确度。每次稀释后，将水性乳液涡旋10秒。在照明器上目视检查小瓶的透明度和浊度，并基于其表观浊度
指定0至5的“浊度等级”。浊度等级值0-5分别对应于透明、透明至半透明、半透明、半透明至不透明和不透明。随后，对乳液进行粒径分析。
[0286] 为了测定粒径，将乳液等分试样装入UV-透明的一次性比色皿中。使用Malvern Instruments Zetasizer Nano DLS系统在22℃和90°检测器角度下获得时间平均的自相关函数数据。制造商的
软件用于计算Z-平均粒径和多分散性值。以3个拟重复(quasi-replicate)测试每个样品，对所选的样品进行重复操作以估计数据精确度。Z-平均粒径的重复间差异通常≤20％。
[0287] 在本研究中，我们确定了聚山梨醇酯-司盘表面活性剂体系作为合适的模型，以确定乳液粒径对表面活性剂或表面活性剂混合物的表观HLB值的依赖性。在此，所有聚山梨醇酯表面活性剂具有相同的亲水性头部基团，而HLB值的差异是由于链长度差异或脂质尾部
饱和度的差异而造成的，如表7所示。对于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯60，脂质尾部是链长递增的饱和脂质，而聚山梨醇酯80的尾部是不饱和油酸酯基团。尽管司盘80具有与聚山梨醇酯80相同的脂质官能团，但其HLB值远低于聚山梨醇酯的HLB值，因为它不是乙氧基化的。因此，通过以不同质量比混合聚山梨醇酯80和司盘80来获得6-14之间的HLB值，而HLB值14.9、15、15.6、16.7分别对应于纯聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯20的HLB值。
[0288]
[0289] 在固定的制剂组成和稀释度下的乳液粒径与表面活性剂HLB值的关系
[0290] 图1示出了对于含有50体积％表面活性剂的制剂的1.0体积％水性乳液，D(Z-平均粒径)对表面活性剂HLB值的依赖性。D值显示出对表面活性剂的表观HLB值的非线性抛物线依赖性。从HLB＝6，D≈1.9μm开始，随着HLB数的增加，D值逐渐降低，在HLB＝11-12时，D值的最小值约为180nm。当HLB＝10-14时，D值基本保持恒定，随后随着HLB值增加，D值逐渐增加，在HLB＝16.7时，增至D≈1.1μm。HLB<9时的高D值表明占主导地位的疏水性表面活性剂不利于馏出物微乳液。类似地，在50体积％的表面活性剂含量下，当表面活性剂HLB值超过14时，D值随着表面活性剂HLB值的增大而增大。对于含有50％表面活性剂的馏出物-表面活性剂制剂，粒径分布表明优选的HLB为约9-约15，更优选HLB为约10-约14。然而，无论表面活性剂的HLB值如何，所有含有50％表面活性剂的组合物都形成具有高表观浊度的浑浊乳液，其“浊度等级”值为5。这表明，尽管具有D值≈200nm的Z-平均粒径，在HLB值为10-14的表面活性剂含量低的乳液中存在大量颗粒，其尺寸相当于或大于可见光的
波长范围(400-700nm)。据推测，需要更高的表面活性剂含量来获得纳米颗粒分布占主导的清澈、透明的微乳液。
[0291] 增加表面活性剂含量对粒径的影响及该影响对HLB的依赖性
[0292] 接下来，在馏出物-表面活性剂制剂中，表面活性剂(HLB≥10)的含量从50体积％增加到75体积％，并增加至90体积％，同时保持水性乳液浓度恒定在1.0体积％。图2显示了在不同的表面活性剂含量下，D值对HLB值的依赖性。令人惊讶的是，对于含有≥75体积％表面活性剂的制剂，随着表面活性剂含量的增加，粒径对HLB值的依赖性被逆转，并且D值随着HLB值的增加而逐渐降低。该结果表明，在高的表面活性剂浓度下，随着HLB值的增加，粒径总体下降。
[0293] 1.0％水性乳液的外观也随着表面活性剂含量的变化而变化。含有75％表面活性剂的制剂形成浊度等级为4-5的1.0％乳液，而含有90％表面活性剂的制剂形成浊度等级为0-4的1.0％乳液。通常，表观浊度随着HLB值的增加而降低。此外，含有硬脂酸脂肪酸(聚山梨醇酯和司盘80)的组合物通常看起来更浑浊。表观浊度差异在表面活性剂含量为90％时最明显，其中HLB＝13和HLB＝15的组合物的浊度等级分别为4和1，而对于所有其他非硬脂酸酯的高HLB(HLB＝14.9、15.6和16.7)组合物，其浊度等级值为0。如图3所示，对于1.0％乳液，乳液的表观浊度(浊度等级)与Z-平均粒径(D数据)直接相关。与低表面活性剂组合物相似，所有75％表面活性剂组合物和90％表面活性剂组合物的1.0％乳液在低HLB值下的相对较高的浊度等级值表明，有大量的大颗粒能够干扰可见光，尽管通过DLS测得的Z-平均粒径相对较低。相反，由90％表面活性剂、高HLB组合物(HLB≥14.9)形成的1.0％乳液的高透明度(低表观浊度)表明在这些乳液中不存在大量的大颗粒。
[0294] 进一步水稀释后粒径的变化
[0295] 接下来研究进一步稀释1.0％水性乳液时粒径的变化。图4显示了在水性乳液浓度为0.1％时D对HLB值的依赖性。对于具有最低表面活性剂含量的制剂，观察到在水中进一步稀释时乳液粒径的最显著的变化。在50％表面活性剂的情况下，对于所有0.1％乳液，D>1μm。随着表面活性剂含量的增加，稀释时粒径的表观变化(增加)降低。图5显示了0.1％乳液的表观浊度和通过DLS测量的Z-平均粒径的直接关系。尽管随着进一步稀释它们的Z-平均粒径增加，表面活性剂含量为50％和75％的0.1％乳液的表观浊度与其1.0％乳液的表观浊度相比均降低，可能是由于颗粒浓度降低的原因。对于50％的表面活性剂组合物和75％的表面活性剂组合物，0.1％乳液的浊度等级分别为4-5和3-4。与它们的1.0％乳液相似，含有90％表面活性剂的制剂在0.1％的含水浓度下形成清澈、透明的乳液，表明在这些高表面活性剂含量的乳液中不存在大量的大颗粒。
[0296] 我们将“溶解能力”或“稀释度”参数定义为1.0％水性乳液测得的D值与0.1％水性乳液测得的D值的比。例如，1.0和0.1的稀释度参数分别对应于从1.0％稀释至0.1％时粒径增加0％和900％。图6显示了在不同表面活性剂含量下随表面活性剂HLB值变化的稀释度曲线的比较。这些数据表明，无论HLB值如何，在表面活性剂含量为50％的情况下，稀释度都较低。将表面活性剂含量增加至75％可明显提高稀释度，而在表面活性剂含量为90％的情况下，稀释度值较高，且通常≥0.9。
[0297] 体内试验
[0298] 可以使用本领域熟知的方法在体内测试本发明的制剂。例如，可以给予动物(例如比格犬)单位剂量的大麻素制剂。然后在不同的时间点采集血液，例如在给药后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时、30小时、48小时采集血液并进行储存(例如，-80±10℃)用于随后的分析。然后使用经验证的方法，分析
血浆/血清样品中的THC、CBD、11-羟基THC、THC-COOH。例如，使用WinNonlin的非隔室模
块确定试验样品浓度的PK分析。视情况而定，将各个参数，例如Cmax、Tmax、AUC、t1/2、Vd和清除率(Clearance)列表显示。
[0299] 饮料添加剂：
[0300] 将调味油和甜味剂加入到制剂A30和制剂A31中以确定它们对粒径的影响(表8)及其作为饮料添加剂的适用性。
[0301]
[0302] A33和A34的结果表明，向基于聚山梨醇酯80的A30制剂和A31制剂中添加调味油对大麻素提取物的粒径或溶出度(dissolution)几乎没有影响。
[0303] 制备并测试其他的饮料添加剂(表9)。
[0304]
[0305]
[0306] 可食物-软糖：
[0307] 表10列出了不同软糖(gummy)批量(batch size)的成分的含量。可以相应地调整其他的批量大小。
[0308]
[0309] 使用的风味调料(颜料)如下：椰子(白色)、
蓝莓(蓝色)、草莓-甜瓜(绿色；味道1/2和1/2)、西瓜(粉红色：使用红色颜料滴数的1/2)、血橙(等量份的红色和橙色颜料)、芒果(浅橙色：使用橙色颜料滴数的1/2)。
[0310] 1.将各成分调整至所需的量。将明胶和水合并并充分混合。混合物会立即开始胶冻(bloom)。
[0311] 2.将糖、木糖醇和玉米糖浆在锅中混合并在炉子上加热直至达到250°F。
[0312] 3.将胶冻的明胶以半小块的形式加入糖的混合物中，并用铲子充分混合直至全部的明胶
熔化。对明胶混合物进行称量并计算所需剂量需要的大麻素制剂的量。
[0313] 4.将颜料、风味调料、大麻素制剂和柠檬酸加入明胶混合物中。大麻素制剂是本发明的大麻素组合物。例如，大麻素制剂可以由溶解在MCT中的大麻素提取物(总百分比在10-80w/v之间)和聚山梨醇酯80(总百分比在10-90w/v之间)组成。用搅拌器将各成分充分混合并倒入漏斗中。在倾倒之前允许
泡沫到达顶部(5分钟)。
[0314] 5.将混合物倒入用不粘喷雾剂喷洒过的方形锅中。不允许将泡沫倒入锅中。根据需要将漏斗用剩余的软糖混合物加满。
[0315] 6.将托盘转移到辊轮式货架上，并在移动到
冰箱之前稍微放置一会儿。
[0316] 7.将软糖切成方块。每个软糖方块通常含有1-10mg的大麻素剂量。
[0317] 临床观察研究
[0318] 进行包括23名受试者的观察性研究，以比较制剂A30(90％聚山梨醇酯80和10％THC-馏出物)、制剂A32(90％MCT油和10％THC-馏出物)和制剂A34(86.2％聚山梨醇酯80、4.8％THC-馏出物、4.8％三氯蔗糖、2.0％柠檬油和2.1％薄荷油)的精神作用。A30和A32作为胶囊提供，而A34作为饮料添加剂提供。该方案由独立的伦理委员会审查和批准，并向所有受试者提供书面知情同意书。受试者是从大波士顿地区的两个医用大麻(MM)药房招募的。在每次药房
访问后，要求受试者完成随访调查(例如，MM使用行为和效果)。所有自我报告数据均通过安全的在线研究
门户
网站收集，并仅通过受试者的唯一ID号进行识别。
[0319] 效果：与A32相比，A34和A30提供了更强烈的效果。具体而言，受试者经历的A34的峰值效应与A32相比高出124％，而对A30的峰值效应与A32相比高出60％。A30的效应与A32的效应相比变化更小，A30的四分位距(interquartile range)降低了83％。
[0320] 起效时间：受试者报告A30的作用明显快于A32的作用(α＝0.016)。A30的平均起效时间在31-45分钟内，而A32的平均起效时间在46-66分钟内。对于A34，起效时间明显更快，并且始终是15-20分钟。
[0321] 峰值时间：与起效时间相似，A34和A30的作用的峰值时间也短于A32的作用的峰值时间。平均而言，在80-90分钟内观察到A32的峰值效应，在60分钟内观察到A30的峰值效应，在45分钟内观察到A34的峰值效应。
[0322] 持续时间：受试者在A30和A34试验中的作用持续时间与A32相似，但变化较小，标准偏差降低60％。
