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康普瑞丁磷酸二钠的冻干制剂制备方法

阅读：399发布：2023-02-28

专利汇可以提供康普瑞丁磷酸二钠的冻干制剂制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且研究表明，康普瑞丁磷酸二钠对光极不稳定，易发生顺反异构，生成无效的反式异构体，其水溶液比固体粉末更不稳定。本发明的目的是提供一种康普瑞丁磷酸二钠冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：1）制备药液；2）冷冻干燥：a.预冻、b.一次干燥、c.二次干燥；3）封装，质量检查，即得成品。该方法相对于现有技术，不需要用到助溶剂、pH调节剂和稳定剂，即可制得稳定的康普瑞丁磷酸二钠制剂。，下面是康普瑞丁磷酸二钠的冻干制剂制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种康普瑞丁磷酸二钠冻干制剂的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：
1）制备药液：称取处方量的康普瑞丁磷酸二钠，用注射用水溶解；加入0.1%量活性炭，混匀；振摇静置30 min，先粗滤，后用0.45μm~0.22μm的微孔滤膜精滤；检测康普瑞丁磷酸二钠的含量，将精滤液灌装于西林瓶中；
2）冷冻干燥：对步骤1）所分装于西林瓶中药液进行a～c的操作,
a.预冻：用60～120分钟从室温降温到-45～-60℃后，保持180～240分钟；
b.一次干燥：用120～240分钟，将步骤a的最终温度升到-5℃后，保持420～540分钟，真空度控制在10～14 Pa；
c.二次干燥：首先，用180～240分钟将步骤b的最终温度调整到-5℃～10℃的温度，保持120～180分钟；然后，用30～60分钟，将本步骤中，保持了120～180分钟的温度调整到10℃～30℃，保持180～240分钟，真空度控制在小于20 Pa；
3）封装：将所述西林瓶轧盖，质量检查，即得成品。
2.如权利要求1所述的一种康普瑞丁磷酸二钠冻干制剂的制备方法，其特征在于：步骤1）中，康普瑞丁磷酸二钠与用注射用水的用量比为1∶10～20。
3.如权利要求1所述的一种康普瑞丁磷酸二钠冻干制剂的制备方法，其特征在于：步骤1）中，所述西林瓶的装量为1ml。

说明书全文

康普瑞丁磷酸二钠的冻干制剂制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物的稳定制剂制备，特别是一种康普瑞丁磷酸二钠的的冻干制剂的制备方法。

背景技术

[0002] 一百多年前人们就发现，肿瘤组织较正常组织富含血管。1971年Folkman 最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，这一观点为越来越多的证据所支持，并使这一领域成为肿瘤研究的热点及肿瘤治疗的新策略。以血管生长的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点，研制血管生成抑制剂，控制肿瘤生长和转移，已成为肿瘤防治的一个重要途径。选择合理的治疗时机和治疗方案，将成为其疗效好坏的决定因素，与传统化疗、放疗的联合使用，将是血管生成抑制剂的发展方向。一方面，血管生成抑制剂有可能提高传统化疗、放疗的疗效；另一方面，传统治疗后处于肿瘤消退期的患者，应用血管生成抑制剂有可能使微小转移处于静息状态，从而控制肿瘤的转移和复发。在国外，目前大约有20种血管抑制剂已进入临床试验。康普瑞丁磷酸二钠作为其中的一个，已进入Ⅱ期临床试验。康普瑞丁磷酸二钠 (康普瑞汀A4前药) 由美国OXIGENE公司开发的新型抗肿瘤前体药物，其原药为CA4(Combretastatin A4)，系从非洲灌木Combretum Caffrum的树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯类天然产物。康普瑞丁磷酸二钠是CA4的磷酸酯二钠盐前药，水溶性良好。

[0003] 康普瑞丁磷酸二钠具有很强的抗血管效应、抑制癌细胞增长、抑制微管蛋白聚集及放化疗增敏作用，其抗肿瘤作用对瘤体呈现靶向性，康普瑞丁磷酸二钠还因其前体化设计而具有适合临床应用的良好药代动力学性质，被誉为血管靶向剂(Vascular Targeting Agent，VTA)中的佼佼者。

[0004] 康普瑞丁磷酸二钠亲脂性弱，口服不易吸收，不宜口服给药。故将康普瑞丁磷酸二钠制成注射剂。

[0005] 公开号为CN101697964A，申请号为200910191283.1的中国专利，公开了一种康普瑞丁磷酸二钠的冻干制剂及其制备方法。该方法虽然可以获得稳定的冻干制剂，但需要用到助溶剂、PH调节剂和稳定剂。康普瑞丁磷酸二钠亲脂性弱，水溶性良好，水溶液的pH值约为9.3，动物试验研究表明康普瑞丁磷酸二钠冻干粉针的pH为9.3无刺激性，故制备工艺中不需要调节康普瑞丁磷酸二钠溶液的pH值。康普瑞丁磷酸二钠在pH7～12范围内，因此不需添加PH调节剂；添加支架剂的冻干外观较饱满、有喷瓶现象。未添加任何支架剂的冻干外观饱满、少有喷瓶，质量好比较稳定。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供一种康普瑞丁磷酸二钠冻干制剂的制备方法。该方法可以无需现有技术中用到的助溶剂、PH调节剂和稳定剂，即可制得稳定的康普瑞丁磷酸二钠制剂。

[0007] 为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，一种康普瑞丁磷酸二钠冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：1）制备药液：称取处方量的康普瑞丁磷酸二钠，用注射用水溶解；加入0.1%量活性炭，混匀；振摇静置30 min，先粗滤，后用0.45μm~0.22μm的微孔滤膜精滤；检测康普瑞丁磷酸二钠的含量，将精滤液灌装于西林瓶中；
2）冷冻干燥：对步骤1）所分装于西林瓶中药液进行a～c的操作,
a.预冻：用60～120分钟从室温降温到-45～-60℃后，保持180～240分钟；
b.一次干燥：用120～240分钟，将步骤a的最终温度升到-5℃后，保持420～540分钟，真空度控制在10～14 Pa；
c.二次干燥：首先，用180～240分钟将步骤b的最终温度调整到-5℃～10℃的温度，保持120～180分钟；然后，用30～60分钟，将本步骤中，保持了120～180分钟的温度调整到10℃～30℃，保持180～240分钟，真空度控制在小于20 Pa；
3）封装：将所述西林瓶轧盖，质量检查，即得成品。

[0008] 研究表明：康普瑞丁磷酸二钠对光极不稳定，易发生顺反异构，生成无效的反式异构体，其水溶液比固体粉末更不稳定。康普瑞丁磷酸二钠对高温稳定，但其水溶液对高温不稳定，易分解生成CA4，并变色。因此，将康普瑞丁磷酸二钠制成固体制剂是合理的选择。康普瑞丁磷酸二钠亲脂性弱，水溶性良好，口服不易吸收，故将其制成注射剂。注射用无菌粉末分为无菌分装产品和冷冻干燥制品两种，其中无菌分装产品要求原料药流动性好，不易吸湿，而康普瑞丁磷酸二钠易吸湿、流动性差，故将其制成冻干粉针。

[0009] 本发明解决了康普瑞丁磷酸二钠水溶液不稳定、容易降解的缺点，提供了一种康普瑞丁磷酸二钠冻干制备方法，制得了不含添加任何辅料、稳定剂、pH调节剂的康普瑞丁磷酸二钠冻干制剂。

[0010] 步骤1）中，康普瑞丁磷酸二钠与用注射用水的用量比为1∶10～20。

[0011] 步骤1）中，所述西林瓶的装量为1ml 。

[0012] 进一步地，由于预冻温度低于-45℃；冷凝器温度：-60℃，保持隔板温度低，使样品温度维持在-45℃以下，有利于样品升华；采用分段冷冻技术能够避免该产品在不使用助溶剂、PH调节剂和稳定剂的冻干过程中产生新的杂质，保证该冻干制剂外观饱满、少有喷瓶，质量稳定。

[0013] 该制剂的稳定性可以提供本发明所公开的实验结果说明。

[0014] 本发明的药物制剂进行了稳定性实验研究，结果如下：将本发明制剂康普瑞丁磷酸二钠冻干于温度40℃、湿度75%加速6个月和温度25℃、湿度60%，长期12个月，用高效液相色谱（HPLC）进行含量及有关物质测定,结果见表1、表1。对于本发明所涉及的制剂，有效成分的含量测定方法是照高效液相色谱法（中国药典
2010年版二部附录V D）测定。

[0015] 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾－甲醇－乙腈（50:45:5）为流动相；检测波长为288nm，理论板数按康普瑞丁磷酸二钠峰计算应不低于5000。康普瑞丁磷酸二钠与相邻峰的分离度应大于1.5。

[0016] 测定法：避光操作。取本品适量，精密称定，加流动相溶解，制成每1ml中约含40μg的溶液作为供试品溶液，立即取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取康普瑞丁磷酸二钠对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C18H19O8Na2P的含量有关物质测定方法：避光操作。取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含
0.5mg的溶液，作为供试品溶液。取对照品反式康普瑞丁磷酸二钠12.5mg、康普瑞丁25mg，精密称定，置于同一50ml量瓶中，作为已知杂质的对照品溶液。分别精密量取上述两种溶液各1.0ml置同一100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定色谱条件，在波长230nm处检测，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使最小主峰达满量程的20%，再精密量取上述供试品溶液和对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与已知杂质保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，反式康普瑞丁磷酸二钠不得大于0.5%，康普瑞丁不得大于1%，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中主峰面积的1/2（0.5%），有关物质含量之和应小于2.0％。

[0017] 表1 加速试验研究结果时间（月）本发明制剂外观主药含量（%）有关物质（%）
0 冻干外观饱满 100.15 0.113
1 冻干外观饱满 98.85 0.110
2 冻干外观饱满 100.31 0.107
3 冻干外观饱满 99.76 0.118
6 冻干外观饱满 99.89 0.122
表2 长期试验研究结果
时间（月）本发明制剂外观主药含量（%）有关物质（%）
0 冻干外观饱满 106.10 0.102
3 冻干外观饱满 105.82 0.093
6 冻干外观饱满 106.74 0.162
9 冻干外观饱满 106.21 0.192
12 冻干外观饱满 106.34 0.161
18 冻干外观饱满 105.93 0.117
加速6个月和长期12个月结果表明康普瑞丁磷酸二钠冻干质量较稳定，适合长期保存。

具体实施方式

[0018] 下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，作出各种替换和变更，均应包括在本发明范围内。

[0019] 实施例1：称取CA4P50g，加注射用水溶解，加入0.02%活性炭静置吸附30分钟，用0.45μm的复合纤维素微孔滤膜粗滤，加注射用水定容至1000ml，摇匀，后用0.22μm的复合纤维素微孔滤膜精滤，检测CA4P的浓度；将精滤液分装于7ml棕色西林瓶中。进一步对药品进行处理，预冻：用120分钟从室温降温到-45～-60℃后，保持240分钟；一次干燥：用240分钟，将步骤a的最终温度升到-5℃后，保持450分钟，真空度控制在10 Pa；二次干燥：首先，用180分钟将一次干燥的最终温度调整到-5℃～10℃的温度，保持210分钟；然后，用60分钟，将保持了150分钟的温度调整到10℃～30℃，保持210分钟，真空度控制在小于20 Pa；对产品进行压塞，轧盖，质量检查，即得成品。

[0020] 本实施例中，初始真空：20Pa，结束真空度：10Pa，最低真空度：5 Pa ；预冻温度-45℃；冷凝器温度：-60℃。作为优选，保持隔板温度低，使样品温度维持在-45℃以下，有利于样品升华。

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