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一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法

阅读：32发布：2023-03-14

专利汇可以提供一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。该培美曲塞二钠冻干粉针剂由培美曲塞二钠和甘露醇组成，所述甘露醇和培美曲塞二钠的质量比为0.6～2.0∶1。其制备方法为：于配液罐中加入注射用水，再加入处方量的培美曲塞二钠，搅拌直至全部溶解后，再加入甘露醇，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH，加入活性碳脱色，过滤脱碳，再用滤膜精滤，分装，冷冻干燥。该培美曲塞二钠冻干粉针剂成型性良好，冻前溶液外观澄清，冻干品复溶性好，复溶后的澄明度好，杂质含量低，水分含量低，稳定性好，质量可控。，下面是一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种培美曲塞二钠冻干粉针剂，其特征在于，所述培美曲塞二钠冻干粉针剂由培美曲塞二钠和甘露醇组成，所述培美曲塞二钠和甘露醇的质量比为1∶0.6～2.0；所述培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法包括如下步骤：
(a)于配液罐中先加入注射用水，再加入处方量的培美曲塞二钠，搅拌至完全溶解；所述配液罐中的溶液温度控制在0～10℃之间；
(b)再于配液罐中加入处方量的甘露醇，继续搅拌使药液成澄明溶液，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节药液pH值至7.0～7.5，补充注射用水，搅拌均匀；
(c)加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.2％g/ml，搅拌吸附30分钟，用
0.45μm微孔滤膜过滤脱炭、0.22μm一次除菌滤器过滤及0.22μm二次终端除菌过滤，采用边脱炭边循环的方式脱炭，除菌过滤；
(d)将步骤(c)所得的溶液分装，半加塞，进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；
预冻阶段：抽真空后，充氮气至常压，将搁板温度以0.5～0.55℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.70～0.74℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.70～0.74℃/min的速度降至-43～-47℃，继续保温3～5小时，抽真空至箱内真空度达10Pa；
一次干燥阶段：搁板温度采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟，接着保温5分钟，升温的速率为0.44～0.51℃/min，待温度升至-3～-1℃，继续保温3～5小时；
二次干燥阶段：将搁板温度以0.50～0.63℃/min的速度升至14～16℃，保温1小时，搁板继续以0.18～0.22℃/min的速度升温至40℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温3小时后，整个冻干过程结束，通入氮气，全压塞，检测合格后出箱。
2.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂，其特征在于，所述培美曲塞二钠和甘露醇的质量比为1∶0.8～1.6。
3.根据权利要求2所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂，其特征在于，所述培美曲塞二钠和甘露醇的质量比为1∶1.2。
4.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂，其特征在于，所述培美曲塞二钠冻干粉针剂的杂质含量不高于0.28％，水分含量不高于1.59％。
5.一种权利要求1或4所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
(a)于配液罐中先加入注射用水，再加入处方量的培美曲塞二钠，搅拌至完全溶解；所述配液罐中的溶液温度控制在0～10℃之间；
(b)再于配液罐中加入处方量的甘露醇，继续搅拌使药液成澄明溶液，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节药液pH值至7.0～7.5，补充注射用水，搅拌均匀；
(c)加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.2％g/ml，搅拌吸附30分钟，用
0.45μm微孔滤膜过滤脱炭、0.22μm一次除菌滤器过滤及0.22μm二次终端除菌过滤，采用边脱炭边循环的方式脱炭，除菌过滤；
(d)将步骤(c)所得的溶液分装，半加塞，进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；
预冻阶段：抽真空后，充氮气至常压，将搁板温度以0.5～0.55℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.70～0.74℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.70～0.74℃/min的速度降至-43～-47℃，继续保温3～5小时，抽真空至箱内真空度达10Pa；
一次干燥阶段：搁板温度采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟，接着保温5分钟，升温的速率为0.44～0.51℃/min，待温度升至-3～-1℃，继续保温3～5小时；
二次干燥阶段：将搁板温度以0.50～0.63℃/min的速度升至14～16℃，保温1小时，搁板继续以0.18～0.22℃/min的速度升温至40℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温3小时后，整个冻干过程结束，通入氮气，全压塞，检测合格后出箱。
6.根据权利要求5所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，用0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节药液pH值。
7.根据权利要求5所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(d)优选为：
预冻阶段：抽真空后，充氮气至常压，之后再将搁板温度以0.5℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.72℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.72℃/min的速度降至-45℃，保温4小时，最后抽真空使箱内真空度为10Pa；
一次干燥阶段：搁板升温的速率为0.48℃/min，待温度升至-3℃，继续保温4小时；
二次干燥阶段：将搁板温度以0.57℃/min的速度升至15℃，保温1小时，搁板继续以
0.2℃/min的速度升温至40℃，继续保温3小时。

说明书全文

一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及到一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 培美曲塞二钠，其化学名称为：N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-羰-1H-吡咯[2，3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L谷氨酸二钠盐2.5水合物。分子式为：C20H19N5Na2O6·2.5H2O，分子量为516.38，其化学结构式：

[0003]

[0004] 培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。

[0005] 临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。培美曲塞联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

[0006] 从培美曲塞的作用机制推测，其应为一种广谱抗肿瘤药物。临床前和临床研究结果亦表明，除已批准的2个适应症外，培美曲塞对其它多种实体瘤也有一定的疗效。而且，培美曲塞与多种其它抗癌药联用均具有协同增效作用，并可以降低毒性，这给某些因耐药问题而苦于无合适药物可用的患者带来了希望。

[0007] 培美曲塞二钠的稳定性较差，在高温、氧化条件下易发生降解，产生可能引发毒副作用的杂质，不适合制成需高温灭菌的注射液，因而培美曲塞二钠通常制成冻干粉针剂，但现有的培美曲塞二钠冻干粉针剂在运输和贮存的过程中，也常因为温度控制不严格而导致冻干粉针剂中杂质含量明显增加，而现有技术和公知常识也没有公开改善上述缺陷的建议。

[0008] CN200810234188.0公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，该培美曲塞二钠冻干粉针剂由培美曲塞二钠、甘露醇和亚硫酸钠组成，亚硫酸钠为常用的抗氧剂，具有较强的化学活性，可与某些醛酮类药物发生加成反应，并会对主药的效力产生一定的影响，另外，由于人体对冻干粉针的要求极高，而该冻干粉针中的辅料的种类较多，不仅增加冻干粉针中杂质的种类和含量，也增加了辅料中杂质所带来的风险，该冻干粉针的杂质含量为0.72％～0.85％；再者，该冻干粉针在冻干过程中，先将制品降温至-40℃，继续冷冻2-4小时，抽真空，然后以每小时升高2-4℃的速率升温至35℃，该冻干工艺粗糙，冻干结束后成品的水分含量高，该冻干粉针的水分含量为4.8％～5.8％，另外，干燥的过程中，升温速率过于缓慢，生产所需的能耗过大，经济效益低。

[0009] 鉴于此，特提出本技术方案。

发明内容

[0010] 本发明的目的在于提供一种培美曲塞二钠冻干粉针剂，该培美曲塞二钠冻干粉针剂成型性良好，冻前溶液外观澄清，冻干品复溶性好，复溶后的澄明度好，杂质含量低，水分含量低，稳定性好，质量可控。

[0011] 本发明的另一个目的在于提供一种培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法。

[0012] 为了实现本发明的第一个目的，本发明采用的技术方案为：

[0013] 一种培美曲塞二钠冻干粉针剂，该培美曲塞二钠冻干粉针剂由培美曲塞二钠和甘露醇组成，所述甘露醇和培美曲塞二钠的质量比为0.6～2.0∶1。

[0014] 本发明中，经过处方筛选试验，培美曲塞二钠冻干粉针剂中甘露醇和培美曲塞二钠的质量比优选为0.8～1.6∶1，最优选为1.2∶1。

[0015] 本发明中，新制备的培美曲塞二钠冻干粉针剂的杂质含量不高于0.28％，水分含量不高于1.59％。

[0016] 从处方的筛选来看，在辅料的选择上，本发明人遵循在能制备出质量稳定可控、满足临床需要的产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好的原则；这是由于辅料种类越少，意味着生产工艺时可大大简化配料步骤；同时也减少了辅料带来的杂质的种类和含量，避免各种辅料带来的难以预料的副作用。因此，本发明最终决定仅仅用一种赋形剂；在比较了葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐和甘露醇分别作为填充剂的外观效果后，发现甘露醇的效果较好，另外，又由于在冷冻干燥时，甘露醇有较高的崩解温度，因此本发明采用甘露醇一种赋形剂。经过大量实验，发现当培美曲塞二钠与甘露醇的质量比为1∶0.6～2.0时，产品的外观为疏松块状物，杂质含量低，复溶性也达到了要求，当培美曲塞二钠与甘露醇的质量比为1∶0.8～1.6时，产品的外观饱满不萎缩、色泽均一，复溶性、澄清度达到优良，考虑到成本和质量的综合因素，最优选二者比例为1∶1.2。

[0017] 处方和工艺是决定培美曲塞二钠冻干粉针质量的关键因素，由于本产品所用辅料简单、辅料的含量低，这将会给冻干粉针剂外观、复溶性带来一定的影响，本发明对培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备过程中的各个环节做了反复的试验和研究，通过改进冻干粉针的制备工艺，克服了培美曲塞二钠冻干粉针剂因辅料的成分和含量相对较少带来的缺陷，提高了培美曲塞二钠冻干粉针剂的质量。

[0018] 为了实现本发明的另一个目的，提供了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，所述制备方法为：

[0019] (a)于配液罐中先加入注射用水，再加入处方量的培美曲塞二钠，搅拌至完全溶解；

[0020] (b)再于配液罐中加入处方量的甘露醇，继续搅拌使药液成澄明溶液，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节药液pH值，补充注射用水，搅拌均匀；

[0021] (c)加入药用活性炭，搅拌吸附，采用边脱碳边循环的方式脱炭，除菌过滤；

[0022] (d)将步骤(c)所得的溶液分装，半加塞，进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

[0023] 预冻阶段：抽真空后，充氮气至常压，之后再将搁板温度以0.5～0.55℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.72℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.72℃/min的速度降至-45℃，保温3～5小时，最后抽真空使箱内真空度为10pa；

[0024] 一次干燥阶段：搁板温度采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟，接着保温5分钟，升温的速率为0.44～0.51℃/min，待温度升至-3～-1℃，继续保温3～5小时；

[0025] 二次干燥阶段：将搁板温度以0.50～0.63℃/min的速度升至17～19℃，保温1小时，搁板继续以0.18～0.22℃/min的速度升至38～42℃，待二次干燥中的制品的温度达33～37℃后，继续保温3小时后；

[0026] 整个冻干过程结束，通入氮气，全压塞，检测合格后出箱。

[0027] 上述制备方法中，步骤(a)中加入培美曲塞二钠时，配液罐中的溶液温度控制在0～10℃之间。

[0028] 上述制备方法中，步骤(b)中，用0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节药液pH值至7.0～7.5。

[0029] 上述制备方法中，步骤(c)中，加入活性炭的量为药液总体积的0.2％g/ml，搅拌吸附30分钟后，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.22μm一次除菌滤器过滤及0.22μm二次终端除菌过滤。

[0030] 上述制备方法中，步骤(d)的优选方案为：

[0031] 预冻阶段：抽真空后，充氮气至常压，之后将搁板温度以0.5℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.72℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.72℃/min的速度降温至-45℃。

[0032] 一次干燥阶段：搁板的升温速率为0.48℃/min。

[0033] 二次干燥阶段：将搁板温度以0.57℃/min的速度升至15℃，保温1小时，搁板继续以0.2℃/min的速度升至40℃，保温3小时。

[0034] 本发明方法中的工艺条件对保证产品的质量起到至关重要的作用，本发明人对其处方进行了筛选，对甘露醇的用量、配液温度、pH值的范围、活性炭的量及吸附时间、脱碳方式、冻干工艺等等，通过选择最合适的组分用量配比、优化生产工艺，所得到的冻干品复溶后的澄明度良好，杂质含量低，水分含量低、稳定性好，质量可控。

[0035] 培美曲塞二钠稳定性较差，在高温、氧化条件下易发生降解，产生能引发毒副作用的杂质，本发明针对培美曲塞二钠的这一特点，在配制药液的过程中先制造一个0～10℃的低温的溶液环境，然后将培美曲塞二钠加入配液罐的注射用水中并搅拌使其溶解，培美曲塞二钠在溶解时放出溶解热，溶解热将及时快速地释放到大量低温的注射用水中，释放的溶解热不会对培美曲塞二钠本身带来任何影响，之后再加入辅料甘露醇并调节pH值，保证了培美曲塞二钠干粉针剂在溶液配制的全过程处于一个稳定的环境中，避免了培美曲塞二钠和甘露醇在溶解过程中瞬间释放的溶解热对培美曲塞二钠本身带来的不利影响。

[0036] 本发明对活性炭的用量和使用方法进行了研究，0.2％(g/ml)的活性炭用量即保证可以完全吸附药液中的热原、杂质等，提高产品的纯度和成品率，又不会对药液中主药的含量产生影响；采用边脱炭边循环的方法，使得活性炭附着在过滤棒上，使活性炭的吸附能力得到了加强，保证一次、二次0.2μm除菌滤膜的不堵塞而顺利地完成过滤药液，使其除菌过滤效果达到了极佳的状态；提高了过滤药液的澄清度、冻干后溶解性较好。

[0037] 培美曲塞二钠在高温、氧化条件下易发生降解，产生可能引发毒副作用的杂质，一般会在培美曲塞二钠冻干粉针剂的处方中加入抗氧剂，如亚硫酸钠，但是亚硫酸钠具有较强的化学活性，可与某些醛酮类药物发生加成反应，会对培美曲塞二钠的效力产生一定的影响。为了降低冻干粉针剂对人体带来的不可预料的毒副作用，本发明只选用一种辅料，采用甘露醇为赋形剂，不添加任何抗氧剂，通过生产工艺来解决培美曲塞二钠在高温、氧化条件下易发生降解的问题。本发明在冻干工艺之前先抽真空，充氮气，使整个冻干过程在无氧的环境中进行，通过改进制备工艺来解决培美曲塞二钠在氧化条件下易发生降解的问题。

[0038] 之后，预冻时，先将搁板温度以0.5～0.55℃/min的速率降至共融点为-3℃左右，保温0.5小时，以消除药液和搁板之间的温差及药液内部的温度梯度，此步骤中的降温速率考虑到降温快耗能高、降温慢效率低，所以选择0.5～0.55℃/min的降温速率。当药液的温度低于-3℃继续降温时，如果降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺寸较小的细晶，因而冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，干燥速率会比较低，但冻干后复溶性好；相反，慢速冻结容易形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，有利于提高干燥速率，但干后复水性差。所以冻干粉针剂在预冻阶段都采用较为快速的冷冻工艺，但是在实际的制备过程中，预冻阶段，如果温度下降的太快，易导致有些晶种析不出来；如果温度下降的太慢，易使一部分原料形成晶型。本发明在预冻阶段采用先降温后升温再降温的程序，在预冻过程中按照0.70～0.74℃/min的降温速率先快速降温至-30℃，停止降温，保温1小时，快速预冻使分装的滤液形成颗粒较多尺寸较小的细晶，为避免有些晶种析不出来，再使搁板温度缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.70～0.74℃/min的速度降温至-43～-47℃，这时，滤液制品中的晶种不仅能全部析出，并且形成一个理想的冻结结构，其中的溶质能均匀地分布在整个冻结后的冰晶中，并出现高精度的微小多孔结构，整个冰晶冻结结构规则均一。本发明在预冻时将温度降至-43～-47℃，保证药液制品彻底被冻结，并且不浪费能源和时间。

[0039] 由于一次干燥时，箱内的真空度为10pa，真空度很低，所以冰晶由外层向内层的热传导非常慢，而随着搁板的不断升温，搁板温度和冰晶的温差会不断增大，冰晶由外层向内的温差也不断增大，冰晶受热不均匀，当达到冰晶坍塌温度时，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复水性、稳定性和澄清度同时变差。本发明一次干燥阶段采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟，接着保温5分钟，消除搁板和冰晶之间的温差以及冰晶内部的温差，确保一次干燥阶段的冰晶受热均匀，冰晶内水分均匀升华，以克服冰晶在一次升温阶段中由于升温不均匀带来的升华速率减慢、质量下降等问题，确保冰晶在一次升温的过程中保持外形饱满不萎缩、色泽均一，并且干燥后的成品复溶性好，而且由于阶梯式升温过程中冰晶受热均匀、冰晶最内层和最底层的水分也能通畅地升华，这减少了一次升温阶段中最后的保温时间，搁板在升至-3～-1℃后，只需保温3～5小时，提高了升华效率。

[0040] 一次干燥后制品中还存有很多细小的冰晶，由于细小冰晶具有很高的表面能，若二次干燥的升温速率较慢，则小冰晶易相互结合形成大冰晶，若二次干燥的升温速率较快，则可能出现干燥不充分现象，而培美曲塞二钠又是热不稳定的物质，所以本发明采用先快速升温，将搁板温度以0.5～0.63℃/min的较快速度升至14～16℃，保温1小时，使得一次干燥后的小冰晶中的水分先快速蒸发，避免小冰晶之间因升温较慢而相互结合形成大冰晶，之后，考虑到培美曲塞二钠在高温的环境中的不稳定性、干燥的效果以及二次干燥最后保温时的温度较高(为40℃)等因素，再以较慢的0.18～0.22℃/min的速率缓慢升温干燥，并且减少了二次干燥最后阶段中保温的时间，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温3小时，即确保了培美曲塞二钠冻干粉针剂干燥的效果，又确保培美曲塞二钠在干燥过程中的保持稳定。

[0041] 本发明的工艺条件中，特别是对预冻和干燥时的温度、时间及速率的控制，有效改善了原料药的结晶状态和制成品的通气性。同时也使水蒸气能够顺利透出，使产品的外形饱满不萎缩，且色泽均一、干燥充分、水分含量低，并保持了药物良好的稳定性和多孔性，冻干品复溶后的澄清度非常好。

[0042] 与现有技术相比，本发明提供的一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法具有如下优点：

[0043] (1)本发明提供的培美曲塞二钠冻干粉针剂只含有一种辅料，处方简单，对人体的副作用小，安全可靠；培美曲塞二钠冻干粉针剂外观饱满均一、复溶性好、杂质含量少、水分含量低、稳定性好，有利于稳定地运输和贮存。

[0044] (2)本发明针对培美曲塞二钠的特点，通过制定合理的处方，优化生产工艺，提高了培美曲塞二钠的稳定性和质量；另外，本发明提供的培美曲塞二钠冻干粉针剂制备工艺简单，方便可行，重复性好，废品率(变色)低，灯检剔废难度低，节约人力，各个环节可控，较短的生产周期、较低的废品率和更低的人力成本，使生产成本大幅度降低，可以产生可观的经济和社会效益，可实现产业化生产。

具体实施方式

[0045] 下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。

[0046] 实施例1

[0047] 于配液罐中加入注射用水2244ml，配液罐的温度为5℃，再加入80g培美曲塞二钠，搅拌溶解。再加入96g甘露醇，搅拌使药液成澄明溶液；用0.1mol/L的盐酸溶液和/或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节药液PH值至7.3，补加注射用水396ml，混匀。

[0048] 向澄明溶液中加入配液总量的0.20％(g/ml)药用活性炭，搅拌吸附30分钟后，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤，所得滤液至药液瓶内，供灌装用。

[0049] 滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

[0050] 预冻阶段：抽真空，充氮气至常压，再将搁板温度以0.5℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.72℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.72℃/min的速度降至-45℃，待分装的滤液制品温度降至-35℃后，继续保温4小时，抽真空至箱内真空度达10Pa；

[0051] 一次干燥阶段：搁板温度采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟，接着保温5分钟，升温的速率为0.48℃/min，待温度升至-3℃，继续保温4小时；

[0052] 二次干燥阶段：将搁板温度以0.57℃/min的速度升至15℃，保温1小时，搁板继续以0.2℃/min的速度升温至40℃，继续保温3小时。

[0053] 整个冻干过程结束，通入氮气，全压塞，检测合格后出箱，冻干粉针的杂质含量不高于0.28％，水分含量不高于1.59％。

[0054] 实施例2

[0055] 于配液罐中加入注射用水3060ml，配液罐的温度为0℃，再加入80g培美曲塞二钠，搅拌溶解。再加入160g甘露醇，搅拌使药液成澄明溶液；用0.1mol/L的盐酸溶液和/或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节药液PH值至7.0，补加注射用水540ml，混匀。

[0056] 向澄明溶液中加入配液总量的0.20％(g/ml)药用活性炭，搅拌吸附30分钟后，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤，所得滤液至药液瓶内，供灌装用。

[0057] 滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

[0058] 预冻阶段：抽真空，充氮气至常压，将搁板温度以0.55℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.70℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.70℃/min的速度降至-43℃，继续保温3小时，抽真空至箱内真空度达10Pa；

[0059] 一次干燥阶段：搁板温度采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟，接着保温5分钟，升温的速率为0.44℃/min，待温度升至-1℃，继续保温3小时；

[0060] 二次干燥阶段：将搁板温度以0.50℃/min的速度升至14℃，保温1小时，搁板继续以0.18℃/min的速度升温至40℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温3小时。

[0061] 整个冻干过程结束，通入氮气，全压塞，检测合格后出箱，冻干粉针的杂质含量不高于0.28％，水分含量不高于1.59％。

[0062] 实施例3

[0063] 于配液罐中加入注射用水2652ml，配液罐的温度为10℃，再加入80g培美曲塞二钠，搅拌溶解。再加入128g甘露醇，搅拌使药液成澄明溶液；用0.1mol/L的盐酸溶液和/或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节药液PH值至7.54，补加注射用水468ml，混匀。

[0064] 向澄明溶液中加入配液总量的0.20％(g/ml)药用活性炭，搅拌吸附30分钟后，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤，所得滤液至药液瓶内，供灌装用。

[0065] 滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

[0066] 预冻阶段：抽真空，充氮气至常压，将搁板温度以0.53℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.74℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.74℃/min的速度降至-47℃，继续保温5小时，抽真空至箱内真空度达10Pa；

[0067] 一次干燥阶段：搁板温度采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟，接着保温5分钟，升温的速率为0.51℃/min，待温度升至-1℃，继续保温5小时；

[0068] 二次干燥阶段：将搁板温度以0.63℃/min的速度升至16℃，保温1小时，搁板继续以0.22℃/min的速度升温至40℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温3小时。

[0069] 整个冻干过程结束，通入氮气，全压塞，检测合格后出箱，冻干粉针的杂质含量不高于0.28％，水分含量不高于1.59％。

[0070] 实施例4

[0071] 于配液罐中加入注射用水1836ml，配液罐的温度为5℃，再加入80g培美曲塞二钠，搅拌溶解。再加入64g甘露醇，搅拌使药液成澄明溶液；用0.1mol/L的盐酸溶液和/或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节药液PH值至7.2，补加注射用水324ml，混匀。

[0072] 向澄明溶液中加入配液总量的0.20％(g/ml)药用活性炭，搅拌吸附30分钟后，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤，所得滤液至药液瓶内，供灌装用。

[0073] 滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

[0074] 预冻阶段：抽真空，充氮气至常压，将搁板温度以0.55℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.73℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.73℃/min的速度降至-45℃，继续保温4小时，抽真空至箱内真空度达10Pa；

[0075] 一次干燥阶段：搁板温度采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟，接着保温5分钟，升温的速率为0.48℃/min，待温度升至-2℃，继续保温4小时；

[0076] 二次干燥阶段：将搁板温度以0.60℃/min的速度升至15℃，保温1小时，搁板继续以0.21℃/min的速度升温至40℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温3小时。

[0077] 整个冻干过程结束，通入氮气，全压塞，检测合格后出箱，冻干粉针的杂质含量不高于0.28％，水分含量不高于1.59％。

[0078] 实施例5

[0079] 于配液罐中加入注射用水1632ml，配液罐的温度为10℃，再加入80g培美曲塞二钠，搅拌溶解。再加入48g甘露醇，搅拌使药液成澄明溶液；用0.1mol/L的盐酸溶液和/或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节药液PH值至7.5，补加注射用水288ml，混匀。

[0080] 向澄明溶液中加入配液总量的0.20％(g/ml)药用活性炭，搅拌吸附30分钟后，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤，所得滤液至药液瓶内，供灌装用。

[0081] 滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

[0082] 预冻阶段：抽真空，充氮气至常压，将搁板温度以0.5℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.72℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.72℃/min的速度降至-47℃，继续保温4小时，抽真空至箱内真空度达10Pa；

[0083] 一次干燥阶段：搁板温度采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟，接着保温5分钟，升温的速率为0.48℃/min，待温度升至-1℃，继续保温3小时；

[0084] 二次干燥阶段：将搁板温度以0.63℃/min的速度升至16℃，保温1小时，搁板继续以0.18℃/min的速度升温至40℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温3小时。

[0085] 整个冻干过程结束，通入氮气，全压塞，检测合格后出箱，冻干粉针的杂质含量不高于0.28％，水分含量不高于1.59％。

[0086] 为验证本发明所述注射用培美曲塞二钠冻干粉针处方及其制备方法的合理性，发明人曾进行大量试验，现列举部分如下：

[0087] 实验例1

[0088] 酸度范围的确定

[0089] 根据注射用培美曲塞二钠质量标准(进口药品注册标准JX20040040)的pH值范围为6.6～7.8，发明人通过以下试验来确定本制剂生产时药液的pH值的质量控制范围。

[0090] 试验方法：精密称取表1中各处方量的培美曲塞二钠和甘露醇，分别置于烧杯中，加入处方量的85％的注射用水，搅拌使溶解成澄明溶液，分别用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节各药液pH值(结果见表1)，再分别补充注射用水至15ml，搅拌均匀，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤，各续滤液按3ml/瓶分装至注射剂瓶中，按实施例1的真空冷冻干燥工艺制得样品，样品出箱后，检测各处方样品的pH值(在注射用水作溶剂下浓度为25mg/ml的样品的pH值)。

[0091] 表1pH值的确定试验结果

[0092]

[0093] 由各样品溶液pH值分析结果可知，冻干后样品溶液pH值比冻干前药液pH值均略微有所下降，但变化不明显。

[0094] 根据上述试验过程、数据结果、进口注册质量标准的酸度范围，以及结合人体的耐受性影响因素，本发明人确定生产时，将药液的pH值调节至7.0～7.5，以0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液作为本制剂药液的pH值调节剂。

[0095] 实验例2

[0096] 活性炭用量及活性炭的吸附时间的确定

[0097] (1)采用活性炭除热原和脱色可能会对溶液中药物有吸附作用，因此通过下述实验，考察药用活性炭的用量。

[0098] 试验方法：按实施例1的处方配比及药液配制方法配制培美曲塞二钠溶液，分成4等份，其中3份分别加入占药液总体积的0.10％、0.20％、0.3％(g/ml)药用活性炭，另一份作未吸附溶液，均于10℃下搅拌吸附30min，过滤除炭，取各滤液和未吸附溶液进行分析检测，考察培美曲塞二钠药液经不同浓度药用活性炭在相同吸附时间内的相对含量(相对吸附前的溶液)、溶液的澄清度、颜色、pH值和细菌内毒素，结果见表2。

[0099] 表2药用活性炭吸附结果

[0100]

[0101] 由实验数据可知：活性炭浓度0.10％～0.30％(g/ml)对主药均无明显的吸附；随着药用活性炭用量增大，样品溶液澄清度有明显改善，未吸附溶液及经0.10％(g/ml)活性炭吸附后的溶液澄清度均未达到澄清，经0.20％及0.30％(g/ml)活性炭吸附溶液后的澄清度达到要求；而随着活性炭用量越大，样品溶液颜色略有所加深，且溶液pH值有所增大，经吸附后的药液细菌内毒素均符合规定。考虑到活性炭吸附后的影响，选择活性炭浓度为0.20％(g/ml)作为本药液的吸附浓度。

[0102] (2)0.20％药用活性炭吸附时间的考察

[0103] 根据以上试验结果，下列试验通过加入相同浓度(0.20％)活性炭，经不同的吸附时间，考察活性炭对培美曲塞二钠的吸附情况。

[0104] 试验方法：按实施例1的处方配比及药液配制方法配制培美曲塞二钠药液，分成4等份，均分别加入占各药液总体积的0.20％(g/ml)的药用活性炭，均于10℃下搅拌0min、20min、30min、40min，药液过滤除炭，再取各滤液进行分析检测，考察培美曲塞二钠溶液经相同浓度的药用炭在不同吸附时间的脱炭处理后的相对含量、澄清度、颜色、pH值和细菌内毒素的影响，结果见表3。

[0105] 表3药用活性炭吸附时间的考察

[0106]

[0107] (注：药液吸附前的pH值为7.21)

[0108] 试验分析结果表明：在相同药用活性炭浓度0.2％(g/ml)，吸附时间20～40min，活性炭对主药没有明显的吸附，溶液均澄清、浅于黄绿色2号，细菌内毒素均符合规定，药液pH值吸附前后没有明显变化。考虑到药用活性炭吸附后对各指标的影响，本制剂药用活性炭吸附时间，选择室温下搅拌吸附30min。

[0109] 根据以上两个试验结果，本制剂药液配制时，药用活性炭吸附选用用量为0.20％的药用炭，室温下搅拌吸附30min。

[0110] 实验例4

[0111] 冻干工艺参数的确定

[0112] 采用实施例1的处方配比及上述确定的配液方法，配制培美曲塞二钠溶液，分成3份，每份含培美曲塞二钠0.1g，按下表4中设计的各个工艺参数进行真空冷冻干燥，分别分析所制得的样品，结果见下表5。确定适合本制剂(每瓶含培美曲塞二钠0.1g规格)的冻干工艺参数。

[0113] 表4冻干工艺参数

[0114]

[0115]

[0116] 表5样品分析结果

[0117]

[0118] 以上5个冻干工艺制备的样品中，样品4和样品5的外观疏松、饱满、均一，优于样品1、2和3；另外，样品4和5的杂质含量低于样品1、2和3，样品的其它各项指标的结果均较好，但总体看来，样品4和5的各项指标均由于其它，因此初步确定本制剂的冻干工艺基本参数如下：

[0119] 冻干工艺：

[0120] 预冻阶段：抽真空，充氮气至常压，将搁板温度以0.5～0.55℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.70～0.74℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.70～0.74℃/min的速度降至-43～-47℃，继续保温3～5小时，抽真空至箱内真空度达10Pa；

[0121] 一次干燥阶段：搁板温度采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟，接着保温5分钟，升温的速率为0.44～0.51℃/min，待温度升至-3～-1℃，继续保温3～5小时；

[0122] 二次干燥阶段：将搁板温度以0.50～0.63℃/min的速度升至14～16℃，保温1小时，搁板继续以0.18～0.22℃/min的速度升温至40℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温3小时。

[0123] 考虑到生产周期、耗能以及冻干品的质量等因素，确定本发明最优选的冻干工艺如下：

[0124] 预冻阶段：抽真空，充氮气至常压，将搁板温度以0.5℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.72℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.72℃/min的速度降至-45℃，继续保温4小时，抽真空至箱内真空度达10Pa；

[0125] 一次干燥阶段：搁板温度采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟，接着保温5分钟，升温的速率为0.48℃/min，待温度升至-3℃，继续保温4小时；

[0126] 二次干燥阶段：将搁板温度以0.57℃/min的速度升至15℃，保温1小时，搁板继续以0.20℃/min的速度升温至40℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温3小时。

[0127] 实验例5

[0128] 培美曲塞二钠冻干粉针剂稳定性研究

[0129] (1)影响因素试验

[0130] 试验用样品：采用实施例1的工艺方法制备的培美曲塞二钠冻干粉针剂[0131] 高温试验取本品，于60℃条件下放置10天(部分样品直立放置，部分样品将内容物振碎后倒置放置使药物与胶塞充分接触)，分别于第5天和第10天取样，对样品的性状、复溶时间、溶液的澄清度与颜色、酸碱度、水分、可见异物、不溶性微粒、杂质、D-异构体和含量进行考察(首先考察倒置放置的样品，当倒置放置的样品考察结果与0天比较基本不变时不再考察直立放置的样品，当倒置放置的样品某检查项与0天比较有明显变化时，取直立放置的样品同法考察该项，以判别是药物自身的变化或是药物与胶塞不相容引起的变化)。

[0132] 强光照射试验取本品，除去标签，于光照强度4500lx的条件下放置10天(横放)，分别于第5天和第10天取样，对样品的性状、复溶时间、溶液的澄清度与颜色、酸碱度、水分、可见异物、不溶性微粒、杂质、D-异构体和含量进行考察。

[0133] 高湿度试验取本品，于温度25℃、相对湿度92.5％的条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，对样品的性状、胶塞外观、复溶时间、溶液的澄清度与颜色、酸碱度、水分、可见异物、不溶性微粒、胶塞与容器密封性、杂质、D-异构体和含量进行考察。

[0134] 表6影响因素试验结果

[0135]

[0136] 由试验结果可知，除高温试验10天和强光照射试验10天的样品杂质略有增加外，其他项目的考察结果与0天比较均没有明显变化，样品在高温(60℃)、强光(光照强度4500lx)和高湿度(温度25℃、RH92.5％)条件下性质均稳定；高温试验考察的是倒置放置的样品，结果表明药物与包材相容性好，本品处方合理、制备工艺可行。

[0137] (2)加速试验

[0138] 采用实施例1的工艺方法制备的三批培美曲塞二钠冻干粉针剂，批号：091101、091102、091103，模拟市售包装(西林瓶装，外加纸质小盒)，与市售样品(规格：0.1g，批号：A643880D)于温度40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月(部分样品直立放置，部分样品将内容物振碎后倒置放置使药物与胶塞充分接触)。在试验期间第1、2、3、6个月末分别取样，对样品的性状、胶塞外观、重新溶解时间、溶液的澄清度与颜色、酸碱度、水分、可见异物、不溶性微粒、胶塞与容器密封性、细菌内毒素、无菌、杂质、D-异构体和含量进行考察(首先考察倒置放置的样品，当倒置放置的样品考察结果与0月比较基本不变时不再考察直立放置的样品，当倒置放置的样品某检查项与0月比较有明显变化时，取直立放置的样品同法考察该项，以判别是药物自身的变化或是药物与胶塞不相容引起的变化)。

[0139] 表7加速试验检查结果

[0140]

[0141]

[0142]

[0143] 由试验结果得，除加速6月样品溶液的颜色略有加深外，其它项目的考察结果与0月比较均没有明显变化，样品性质稳定；与市售样品的对比考察结果表明本品杂质含量低，稳定性高于市售样品；加速试验考察的样品均为倒置放置的样品，结果表明样品与胶塞相容性及胶塞与容器密封性均良好。

[0144] (3)长期试验

[0145] 采用实施例1的工艺方法制备的三批培美曲塞二钠冻干粉针剂，批号：091101、091102、091103，模拟市售包装(西林瓶装，外加纸质小盒)，与市售样品(规格：0.1g，批号：A643880D)于温度25℃，相对湿度60％的条件下放置，分别于第3、6个月末取样，对样品的性状、胶塞外观、重新溶解时间、溶液的澄清度与颜色、酸碱度、水分、可见异物、不溶性微粒、胶塞与容器密封性、细菌内毒素、无菌、杂质、D-异构体及含量进行考察。

[0146] 表8长期试验检查结果

[0147]

[0148]

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一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法

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