基于生物组织的监测特性执行过程
阅读：134发布：2022-08-12
专利汇可以提供基于生物组织的监测特性执行过程专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种过程是对眼部组件的至少一个区段执行的。为该区段提供至少一个第一电磁 辐射 ，以便与眼部组件中的至少一个 声波 相互作用。基于该相互作用产生至少一个第二 电磁辐射 。接收第二电磁辐射的多个部分。每个部分都是从该区段的不同对应段发射的。在该过程期间基于该多个部分监测该区段的粘 弹性模量 。至少部分地基于监测的粘弹性模量来将反馈应用于该过程，反馈包括以下的至少一者：(1)基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来指导切口的轨迹，或者(2)基于各段的粘弹性模量的不同的相应监测值来确定要制造的切口的数量。，下面是基于生物组织的监测特性执行过程专利的具体信息内容。
1.一种用于基于眼睛的至少一个眼部组件的监测特性来执行过程的方法，包括：
在所述眼睛的第一眼部组件的至少一个区段上执行过程；
向所述第一眼部组件的所述至少一个区段提供至少一个第一电磁辐射，以便与所述第一眼部组件中的至少一个声波相互作用，其中至少一个第二电磁辐射基于所述相互作用而被产生；
接收所述至少一个第二电磁辐射的多个部分，每个部分已经从所述第一眼部组件的所述至少一个区段的不同对应段发射；
在对所述第一眼部组件的所述至少一个区段执行的所述过程期间，基于所述多个部分监测所述第一眼部组件的所述至少一个区段的粘弹性模量；以及
至少部分地基于监测的粘弹性模量向所述过程应用反馈，所述反馈包括以下中的至少一者：(1)基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来指导切口的轨迹；或(2)基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来确定要制造的切口的数量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过程包括增加所述第一眼部组件的硬度的过程。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，增加所述第一眼部组件的硬度的所述过程包括所述眼睛的角膜的胶原交联。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过程包括减小所述第一眼部组件的硬度的过程。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，减小所述第一眼部组件的硬度的过程包括切口。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，至少部分地基于监测的粘弹性模量向所述过程应用反馈包括基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来指导所述切口的轨迹。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，指导所述轨迹包括确定以下至少一者：所述轨迹的至少一部分的曲率半径，或所述轨迹的长度。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，至少部分地基于监测的粘弹性模量向所述过程应用反馈包括基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来确定要制造的切口的数量。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述切口包括激光切口，所述激光切口基于空化气泡创建而引起所述第一眼部组件的光学破裂。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述切口包括引起所述第一眼部组件的机械破裂的机械切口。
11.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第一眼部组件包括所述眼睛的晶状体，并且降低所述第一眼部组件的硬度的过程包括所述晶状体的激光诱导的光学破裂。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过程使用光源向所述第一眼部组件的所述至少一个区段提供第三电磁辐射。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过程使用声源来提供所述声波中的能量的至少一部分。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述至少一个第二电磁辐射是基于布里渊散射相互作用产生的。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，向所述过程应用反馈包括应用实时反馈以实时指导所述过程。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，实时指导所述过程包括在小于0.4秒内基于所述至少一个第二电磁辐射的多个部分中的每个部分的光谱特性的不同的相应值来确定所述段的多个粘弹性模量值。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，向所述过程应用反馈包括基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值在所述至少一个区段上指导所述过程。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述段分布在三个空间维度中以提供粘弹性模量的各向异性监测。
19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，基于数值分析来计算多个段中的每一段的粘弹性模量的监测值，所述数值分析提供多个离散元素值的空间依赖函数的时间依赖演变，其中每个离散元素值是从用于所述多个段中的至少一个段的粘弹性模量的监测值导出的，并且在该过程期间在多个连续时刻的每个时刻处更新每个离散元素值。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述数值分析包括有限元分析。
21.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，至少部分地基于所述至少一个第二电磁辐射的对应部分的光谱的谱线宽度或光谱偏移中的至少一者来确定特定段的粘弹性模量的监测值。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括：
在所述眼睛的第二眼部组件的至少一个区段上执行所述过程；
向所述第二眼部组件的所述至少一个区段提供所述至少一个第一电磁辐射的一部分，以便与所述第二眼部组件中的至少一个声波相互作用，其中至少一个第三电磁辐射基于所述相互作用而被产生；
接收所述至少一个第三电磁辐射的多个部分，每个部分已经从所述第二眼部组件的所述至少一个区段的不同对应段发射；
在对所述第二眼部组件的所述至少一个区段执行的所述过程期间，基于所述至少一个第三电磁辐射的所述多个部分监测所述第二眼部组件的所述至少一个区段的粘弹性模量；
以及
至少部分地基于所述第二眼部组件的所述至少一个区段的监测的粘弹性模量向所述过程应用反馈；
其中所述至少一个第二电磁辐射的所述多个部分通过光谱仪被接收，所述光谱仪被配置为具有隔离所述至少一个第二电磁辐射的光谱特征的第一消光效率，并且所述至少一个第三电磁辐射的所述多个部分通过所述光谱仪被接收，所述光谱仪被配置为具有隔离所述至少一个第三电磁辐射的光谱特征的第二消光效率。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述第二消光效率大于所述第一消光效率，所述至少一个第三电磁辐射的接收部分的数量低于所述至少一个第二电磁辐射的接收部分的数量，并且接收所述至少一个第三电磁辐射的每个部分的时间是比接收所述至少一个第二电磁辐射的每个部分更长的时间。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述第一眼部组件是所述眼睛的角膜，并且所述第二眼部组件是所述眼睛的巩膜。
25.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，监测所述第一眼部组件的所述至少一个区段的所述粘弹性模量包括使用偏振敏感设备检测所述至少一个第二电磁辐射的所述部分以确定所述至少一个第二电磁辐射的与所述声波的传播方向相关联的部分的特征。
26.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，监测所述第一眼部组件的所述至少一个区段的所述粘弹性模量包括在二维传感器阵列的不同位置中检测所述至少一个第二电磁辐射的所述部分中的每个部分。
27.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述粘弹性模量是针对多个所述段中的每个段确定的，并且被表示为包括表示粘性模量的分量和表示弹性模量的分量的参数。
28.一种用于基于眼睛的至少一个眼部组件的监测特性来执行过程的装置，包括：
至少一个第一布置，所述至少一个第一布置被配置为对所述眼睛的第一眼部组件的至少一个区段执行过程；
至少一个第二布置，所述至少一个第二布置被配置为向所述第一眼部组件的所述至少一个区段提供至少一个第一电磁辐射，以便与所述第一眼部组件中的至少一个声波相互作用，其中至少一个第二电磁辐射基于所述相互作用而被产生；
至少一个第三布置，所述至少一个第三布置被配置为接收所述至少一个第二电磁辐射的多个部分，每个部分已经从所述第一眼部组件的所述至少一个区段的不同对应段发射；
以及
至少一个第四布置，所述至少一个第四布置被配置为基于在所述第一眼部组件的所述至少一个区段上执行的过程期间基于所述多个部分监测所述第一眼部组件的所述至少一个区段的粘弹性模量；
其中所述第一布置被进一步配置为至少部分地基于监测的粘弹性模量向所述过程应用反馈，所述反馈包括以下中的至少一者：(1)基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来指导切口的迹线；或(2)基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来确定要制造的切口的数量。
基于生物组织的监测特性执行过程
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2015年9月2日提交的美国临时申请No.62/213,423的权益，通过援引将其纳入于此。
[0003] 本申请涉及2012年4月30日提交的美国申请No.13/460,595以及2011年4月29日提交的美国专利申请No.61/480,885，但并不要求其优先权，通过援引将其每一者纳入于此。
背景技术
[0004] 此描述涉及基于生物组织的监测特性来执行过程(procedure)。
[0006] 在一个方面，一般而言，一种用于基于眼睛的至少一个眼部组件的监测特性来执行过程的方法，包括：在所述眼睛的第一眼部组件的至少一个区段上执行过程；向所述第一眼部组件的所述至少一个区段提供至少一个第一电磁辐射，以便与所述第一眼部组件中的至少一个声波相互作用，其中至少一个第二电磁辐射基于所述相互作用而被产生；接收所述至少一个第二电磁辐射的多个部分，每个部分已经从所述第一眼部组件的所述至少一个区段的不同对应段发射；在对所述第一眼部组件的所述至少一个区段执行的所述过程期间，基于所述多个部分监测所述第一眼部组件的所述至少一个区段的粘弹性模量；以及至少部分地基于监测的粘弹性模量向所述过程应用反馈，所述反馈包括以下中的至少一者：(1)基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来指导切口的轨迹；或(2)基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来确定要制造的切口的数量。
[0007] 各方面可包括以下特征中的一个或多个。
[0008] 所述过程包括增加所述第一眼部组件的硬度的过程。
[0009] 增加所述第一眼部组件的硬度的所述过程包括所述眼睛的角膜的胶原交联。
[0010] 所述过程包括减小所述第一眼部组件的硬度的过程。
[0011] 减小所述第一眼部组件的硬度的过程包括切口。
[0012] 至少部分地基于监测的粘弹性模量向所述过程应用反馈包括基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来指导所述切口的轨迹。
[0013] 指导所述轨迹包括确定以下至少一者：所述轨迹的至少一部分的曲率半径，或所述轨迹的长度。
[0014] 至少部分地基于监测的粘弹性模量向所述过程应用反馈包括基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来确定要制造的切口的数量。
[0015] 所述切口包括激光切口，所述激光切口基于空化气泡创建而引起所述第一眼部组件的光学破裂。
[0016] 所述切口包括引起所述第一眼部组件的机械破裂的机械切口。
[0017] 所述第一眼部组件包括所述眼睛的晶状体，并且降低所述第一眼部组件的硬度的过程包括所述晶状体的激光诱导的光学破裂。
[0019] 所述过程使用声源来提供所述声波中的能量的至少一部分。
[0020] 所述至少一个第二电磁辐射是基于布里渊散射相互作用产生的。
[0021] 向所述过程应用反馈包括应用实时反馈以实时指导所述过程。
[0022] 实时指导所述过程包括在小于0.4秒内基于所述至少一个第二电磁辐射的多个部分中的每个部分的光谱特性的不同的相应值来确定所述段的多个粘弹性模量值。
[0023] 向所述过程应用反馈包括基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值在所述至少一个区段上指导所述过程。
[0025] 基于数值分析来计算多个段中的每一段的粘弹性模量的监测值，所述数值分析提供多个离散元素值的空间依赖函数的时间依赖演变，其中每个离散元素值是从用于所述多个段中的至少一个段的粘弹性模量的监测值导出的，并且在该过程期间在多个连续时刻的每个时刻处更新每个离散元素值。
[0026] 所述数值分析包括有限元分析。
[0027] 至少部分地基于所述至少一个第二电磁辐射的对应部分的光谱的谱线宽度或光谱偏移中的至少一者来确定特定段的粘弹性模量的监测值。
[0028] 该方法进一步包括：在所述眼睛的第二眼部组件的至少一个区段上执行所述过程；向所述第二眼部组件的所述至少一个区段提供所述至少一个第一电磁辐射的一部分，以便与所述第二眼部组件中的至少一个声波相互作用，其中至少一个第三电磁辐射基于所述相互作用而被产生；接收所述至少一个第三电磁辐射的多个部分，每个部分已经从所述第二眼部组件的所述至少一个区段的不同对应段发射；在对所述第二眼部组件的所述至少一个区段执行的所述过程期间，基于所述至少一个第三电磁辐射的所述多个部分监测所述第二眼部组件的所述至少一个区段的粘弹性模量；以及至少部分地基于所述第二眼部组件的所述至少一个区段的监测的粘弹性模量向所述过程应用反馈；其中所述至少一个第二电磁辐射的所述多个部分通过光谱仪被接收，所述光谱仪被配置为具有隔离所述至少一个第二电磁辐射的光谱特征的第一消光效率，并且所述至少一个第三电磁辐射的所述多个部分通过所述光谱仪被接收，所述光谱仪被配置为具有隔离所述至少一个第三电磁辐射的光谱特征的第二消光效率。
[0029] 所述第二消光效率大于所述第一消光效率，所述至少一个第三电磁辐射的接收部分的数量低于所述至少一个第二电磁辐射的接收部分的数量，并且接收所述至少一个第三电磁辐射的每个部分的时间是比接收所述至少一个第二电磁辐射的每个部分更长的时间。
[0030] 所述第一眼部组件是所述眼睛的角膜，并且所述第二眼部组件是所述眼睛的巩膜。
[0031] 监测所述第一眼部组件的所述至少一个区段的所述粘弹性模量包括使用偏振敏感设备检测所述至少一个第二电磁辐射的所述部分以确定所述至少一个第二电磁辐射的与所述声波的传播方向相关联的部分的特征。
[0033] 所述粘弹性模量是针对多个所述段中的每个段确定的，并且被表示为包括表示粘性模量的分量和表示弹性模量的分量的参数。
[0034] 在另一方面，一般而言，一种用于基于眼睛的至少一个眼部组件的监测特性来执行过程的装置，包括：至少一个第一布置，所述至少一个第一布置被配置为对所述眼睛的第一眼部组件的至少一个区段执行过程；至少一个第二布置，所述至少一个第二布置被配置为向所述第一眼部组件的所述至少一个区段提供至少一个第一电磁辐射，以便与所述第一眼部组件中的至少一个声波相互作用，其中至少一个第二电磁辐射基于所述相互作用而被产生；至少一个第三布置，所述至少一个第三布置被配置为接收所述至少一个第二电磁辐射的多个部分，每个部分已经从所述第一眼部组件的所述至少一个区段的不同对应段发射；以及至少一个第四布置，所述至少一个第四布置被配置为在所述第一眼部组件的所述至少一个区段上执行的过程期间基于所述多个部分监测所述第一眼部组件的所述至少一个区段的粘弹性模量；其中所述第一布置被进一步配置为至少部分地基于监测的粘弹性模量向所述过程应用反馈，所述反馈包括以下中的至少一者：(1)基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来指导切口的迹线；或(2)基于所述段的粘弹性模量的不同的相应监测值来确定要制造的切口的数量。
[0035] 在其它方面，一般而言，装置和方法能够以空间分辨率提供关于患者或动物体内的眼组织的至少一部分的生物力学信息。使用从眼内的组织内生成的布里渊光散射来获得组织的生物力学信息。分析和处理散射光的光谱特征以提供与眼组织的健康和疾病相关的生物力学信息，诸如角膜基质的弱化或晶状体中的核的年龄相关的硬化。跨组织来扫描探测光束以获得布里渊散射光的一维、二维或三维光谱数据。获得的信息以从测量的光谱特征导出的图像或参数的形式显示。
[0036] 各方面能够具有以下优点中的一个或多个。
[0037] 本文描述的技术涉及用于获得眼部组件的生物力学和生理学特性的布置和方法，所述眼部组件包括患者或活体动物的眼睛中的各种眼组织和/或结构，诸如角膜、巩膜和晶状体，以执行用于诊断和/或治疗眼部病变的过程，以及基础研究和临床前研究。该信息被从与眼部组件中的高超音速声学特性相关联的布里渊光散射的光谱分析中获得。
[0039] 通过使用布里渊散射光谱术来在过程期间监测眼组织的粘弹性模量，可以使用来自监测的粘弹性模量的反馈来实时指导该过程。监测的粘弹性模量可以提供由与诸如手术过程或其他类型的治疗过程的过程相关联的细胞过程引起的生物力学变化的测量。对眼部组件(或其他生物组织)的生物力学变化可包括影响其细胞结构(例如细胞外基质、胶原纤维、星形胶质细胞、角膜细胞等)的变化。
[0040] 与使用数值分析(诸如有限元分析)对眼结构进行建模的其他技术(其可能需要使用反向建模来考虑到诸如眼内压(IOP)等特征)相比，本文描述的技术使得能够在许多材料特征(包括IOP)的情况中对粘弹性模量进行直接映射，而不需要执行额外的计算步骤，诸如反向建模。
[0042] 图1A是布里渊眼部分析仪的示例性实施例的示意图。
[0043] 图1B是布里渊眼部分析仪的另一示例性实施例的示意图。
[0044] 图2A-2C解说了用于扫描探测光束的焦点以供分析人眼的示例性策略。
[0045] 图3解说了由在交叉轴配置中级联的多个VIPA标准具组成的光谱仪的示例性配置和原理的示意图。
[0046] 图4A是示例性两级VIPA光谱仪的示意图；
[0047] 图4B解说了两个示例性变迹方案中的设计和输出光束分布。
[0048] 图4C是根据本公开的示例性实施例的水合条件下的表皮层的示例性布里渊移位的图。
[0049] 图5A解说了被配置为同时询问眼睛中的多个空间位置的单VIPA光谱仪的示意图和原理。
[0050] 图5B解说了使用线聚焦探测光束的单VIPA光谱仪的示意图和原理。
[0051] 图5C是示出根据示例性实施例的被配置为同时询问眼睛中的多个空间位置的单VIPA光谱仪的示例性原理的示意图和图像。
[0052] 图5D是解说根据进一步的示例性实施例的使用线聚焦的探测光束的单VIPA光谱仪的示例性原理的示意图和图像。
[0053] 图6A示出了动物成像的示例性示意图。
[0054] 图6B示出了在体内的鼠晶状体的四个不同位置处用双态VIPA光谱仪获得的布里渊光谱的典型实验数据：i，房水；ii，皮质；iii；核；以及iv，玻璃体液。
[0055] 图6C示出了用实验获得的来自鼠晶状体的布里渊频移的轴向分布。
[0056] 图6D解说了布里渊线宽的轴向分布。
[0057] 图6E描绘了鼠晶状体的代表性横截面布里渊图像。
[0058] 图7A描绘了牛角膜的横截面布里渊成像。
[0059] 图7B描绘了牛角膜的正面布里渊图像。
[0060] 图7C示出了牛角膜中的布里渊移位的示例性轴向分布。
[0061] 图8A描绘了角膜交联之前和之后的角膜组织的横截面布里渊图像。
[0062] 图8B示出了正常和交联的角膜组织之间在基质中的布里渊移位的轴向斜率方面的显著差异。
[0063] 图8C示出了正常和交联的角膜组织之间的空间平均布里渊模量的显著差异。
[0064] 图9A-9E描绘了可以被指导的示例性切口。
具体实施方式
[0065] 早就知道晶状体趋向于随着年龄而硬化。随着晶状体变硬，保持晶状体的肌肉不能容易地改变其形状，并且人们越来越难以聚焦于近距离物体或失去调节能力，这是被称为老花眼的状况。老花眼几乎影响到45岁以上的每个人。然而，临床医生没有工具来表征晶状体的生物力学变化。此外，没有可用药物可预防、减缓或逆转这种疾病的进行性。
[0066] 白内障，晶状体混浊，是世界上失明的主要原因。与年龄有关的核性白内障是最常见的形式，影响了超过50％的65岁及以上的美国居民。尽管其很普遍，但目前唯一的白内障患者护理标准是手术，这是一种侵入式过程，其通常在患者有资格进行该手术之前多年遭受视力下降的情况下进行。每年美国约有(患有白内障的8700万人中的)150万人接受白内障手术，而超过8500万人未对针对此状况接受治疗。正在积极寻找可以治疗或预防晶状体蛋白质损伤的药物。然而，我们对白内障机制的有限的理解以及能够监测白内障发生的技术的缺乏阻碍了药物研发。尽管白内障形成的详细机制仍有待进一步阐明，但已知晶状体的不透明性可能是由晶状体蛋白质的变性引起的。这种结构和生理学改变可以改变晶状体的弹性特性。因此，测量患者的晶状体弹性的能力可能有助于白内障的早期诊断和非手术干预的研发。
[0067] 在角膜中，角膜硬度和眼压之间的机械平衡对维持角膜的适当的形状和正常功能至关重要。因此，角膜的机械特性的异常变化可能会降低视敏度并威胁视力。角膜扩张指的是角膜的凸起，其在机械强度不足以承受眼压时发生。扩张可能是由被称为圆锥角膜(Kerotoconus)的退行性疾病引起的。普通人群中1000人中有1人出现圆锥角膜和角膜扩张症，并且其常常是每年在美国150万名患者中进行的LASIK手术的并发症。所有这些状况和过程都与眼部机械特性有内在联系，并且从诊断观点来看，预期在非常早期阶段改变眼组织的机械特性。
[0068] 扩张也是LASIK(激光辅助原位角膜磨镶术)手术后罕见但严重的不良后果之一。目前在美国每年进行大约150万次LASIK手术。随着LASIK越来越流行，LASIK术后扩张的发生率不断增加。角膜扩张的一种有前景的治疗方法是通过交联角膜中天然存在的胶原纤维来增加基质的硬度，这是一种被称为角膜胶原交联(CXL)的过程。已知角膜的粘弹特性影响眼压的张力测量法测量。
[0069] 因此，生物力学特性可以是诊断和监测白内障和屈光不正(诸如近视、远视、散光和老花眼)以及角膜病变和治疗的发作和进展的适当目标。由于这个原因，测量晶状体、巩膜和角膜组织的机械特性以用于诊断和用于治疗的监测引起了很大兴趣。然而，目前的技术无法检测到患者和动物模型体内的这种局部化的生物力学变化，这严重地挫败了我们开发对常见眼部问题的理解和治疗的努力。
[0070] 从传统裂隙灯显微镜到较新的成像技术(计算机视频角膜描记术、OCT、共聚焦显微术、超声波、Scheimflug摄影)的常规技术在角膜、巩膜、结膜和晶状体的结构的成像方面优异，但未能提供其生理学和生物力学信息。当前的临床工具，诸如厚度测量术(测量厚度)和地形测量术(测绘表面曲率)在筛选LASIK术后扩张风险高的患者时受到限制；角膜表现正常的患者已经出现并发症。
[0071] 几种技术已被用于表征角膜、巩膜和晶状体的体外和体内的机械特性。例如，通过旋杯、机械担架、应力应变装备或通过充气测试执行全面但有破坏性的分析。其他机械测试方法包括基于气泡创建的激光诱导的光学击穿和测量表面上的角膜滞后而没有空间信息的眼部响应分析。超声波是一种有吸引力的工具，因为它允许非侵入性方法，诸如弹性成像。特别值得注意的是，超声脉冲回波技术和超声波光谱术，其中脉冲或连续波声波被发射到角膜上，并且测量传播速度和衰减以计算组织的粘弹性模量。然而，基于超声波的技术具有空间分辨率和测量灵敏度相对较低的缺点。
[0072] 由于入射光与物质内的声波之间的相互作用，在组织或任何其他介质中产生布里渊光散射。考虑具有频率v和波长λ的探测光，该探测光被照射到样本。在自发布里渊过程中，由于热波动，声波或声学声子自然存在。这种波动以声波的形式通过介质传播。这些声波生成折射率的周期性调制。布里渊散射可以通过形成相位匹配的折射率调制的至少一个或多个声波或声学声子生成。
[0073] 图1A解说了本说明书的一示例性实施例。第一布置100提供第一电磁辐射110，其被递送到眼睛120。电磁辐射110的最合适的形式是可见或近红外范围内的光。第一布置包括光源，光光源典型地为单频激光器、滤波汞灯或本领域已知的其他类型的发光器。光源可以具有在530nm和1350nm之间的波长，但是可以使用已知在眼睛中安全使用的其他波长。光的线宽典型地小于1GHz或更优选地小于100MHz，但是具有更宽线宽或多个谱线的光源可以与适当的布置结合使用。
[0074] 电磁辐射110被引导至眼睛120以探测眼组织的各个部分，包括但不限于角膜122和晶状体124。通常，成像透镜120用于将电磁辐射110聚焦到小的点。成像透镜120可以是球面凸透镜、非球面透镜、物镜、θ透镜或用于线聚焦的柱面透镜。
[0075] 为了扫描眼组织内的焦点的轴向位置，可以将成像透镜130安装在平移台134上。替代地，可以使用改变探测光的发散的可调谐元件。为了扫描焦点的横向位置，采用单轴或双轴光束扫描器140。扫描器140可以是安装在电流计上的反射镜、MEMS反射镜、平移台或空间光调制器。
[0076] 组织中的声光相互作用引起光散射，从而生成第二电磁辐射。现有技术中已知几种光散射机制，其包括瑞利和米氏散射、拉曼散射、和布里渊散射。虽然通常生物组织支持所有这些散射机制，但布里渊散射与介质中的声波直接相关联。该至少一个第二电磁辐射的一部分可以由成像透镜130收集。在回波平面成像检测(epi-detection)配置中，相互作用的探测光和布里渊散射光沿几乎相反的方向行进。替代地，可以采用双轴配置，其中探测光和散射光为有限角度。
[0077] 该系统可以使用分束器142来反射和透射第一和第二电磁辐射。分束器142可具有相等的50/50分束比或不等的分束比以优化信号生成和收集的效率。分束器142可以是具有宽光谱带宽的中性分束器或基于多层涂层、干涉或衍射的二向色分束器。第二电磁辐射144的部分被发送到第二布置150，该第二布置150被配置为接收该至少一个第二电磁辐射的至少一个部分144。
[0078] 在优选实施例中，第二布置150采用至少一个光谱分析单元，诸如光谱仪、单色器、固定或扫描光谱过滤器或本领域已知的其它设备。第二布置150被配置为测量第二电磁辐射144的各种特性，包括但不限于其频谱的中心频率和宽度，以及电场的强度和极化。具体而言，进入组织的至少一个第一电磁辐射110与包括布里渊散射光的第二电磁辐射144的至少一部分之间的频率差是重要的。
[0079] 布里渊散射光相对于探测光110的频移νB由下式给出
[0080]
[0081] 其中n是被询问组织中的局部折射率，V是样本中声波的速度，并且θ是散射角，即入射光和散射光之间的角度，诸如在双轴几何形状中。在回波平面成像后向检测配置中，θ＝π是相当好的近似。在典型的软组织中，声波的速度范围为1000m/s至3000m/s，且布里渊频移典型地在2GHz至20GHz之间，这取决于波长。
[0082] 布里渊散射光的固有谱宽或线宽由下式给出：
[0083]
[0084] 其中α是样本中声波的衰减系数。
[0086] M'＝ρV2； (5)
[0087] M”＝2ρV3α/νB。 (6)
[0088] 因此，布里渊散射光的光谱特征的测量提供了关于眼组织的生物力学特性的信息。通过布里渊测量获得的有用信息包括但不限于声速、声衰减系数、布里渊弹性模量、布里渊粘性模量、以及电致伸缩系数。如下面进一步描述的，通过扫描组织内的焦点，可以探测不同的空间位置，其以空间分辨的方式提供信息。该空间信息进而可用于评估眼组织的机械完整性或健康的诊断。
[0089] 给定材料的折射率和声速通常依赖于局部温度和压力。这种依赖性可用于经由测量水性和玻璃体液中的温度或ph值来分析眼睛中的炎症或病理状态。布里渊散射辐射的大小与样本内部的声能和光能的耦合有关，这与材料特性(诸如电致伸缩系数)有关。
[0090] 图1B解说了在第一布置100和光束扫描器140之间采用光纤160的经修改实施例。另一光纤162也可被用于将布里渊散射光递送到第二布置150。样本臂中的光纤160可以优选为单模光纤，但也可以使用多模、少模或双包层光纤。优选地，检测臂上的光纤182是单模或者少模光纤。光纤162可以用作共焦针孔，从而允许选择性地基本上仅收集第二电磁辐射的从样本中探测光的焦点生成的部分。这种共焦检测极大地促进了具有三维分辨率的空间分辨的布里渊测量。共焦检测的原理在本领域中是公知的。代替光纤162，可以使用诸如采用针孔的空间滤波器。理想的是最小化沿着光束路径在各种空气-玻璃或空气-组织界面处的光学反射或尽可能地防止反射光进入第二布置150。
[0091] 该系统可以进一步包括第三布置170，其被配置为促进相对于该至少一个第一电磁辐射或探测光定位眼睛120。优选地，第三布置包括以下特征中的至少一个：前额托架、下巴托架、眼睛固定束以及裂隙灯。具体而言，人机界面180可以采用相机来测量该至少一个第一电磁辐射相对于该至少一个眼组织的至少一个位置。这种类型的光束引导布置可以促进使探测光束瞄准并且提供焦点的位置信息，其可以用于制作布里渊图像或者眼组织的生物力学特性的空间图。
[0092] 该系统可以进一步包括第四布置180，其被配置为显示与眼睛体内的眼组织的至少一部分相关联的信息。所显示的信息可以包括但不限于布里渊频移、布里渊线宽、布里渊图像、以及高超音速粘弹性模量，以及从布里渊图像或粘弹特性的空间图计算的参数(诸如平均值或斜率)。
[0093] 该系统布置可以进一步采用第五布置190来提供至少一个频率参考。优选地，第五布置190被配置为接收穿过分束器142的第一电磁辐射的至少一部分，并用至少一个(优选多个)谱峰来重新发射布里渊散射光。例如，频率参考190包括具有已知布里渊频移的至少一种参考材料(固体或液体)。替代地，频率参考190可以是以锁定于探测光源100的波长的波长发射的电磁辐射的光源。在这两种情况下，来自频率参考190的电磁辐射被引导至第二布置150。可以采用光开关192来门限电磁辐射的强度。参考频率帮助校准第二布置150中的频谱分析单元，从而促进频谱分析。
[0094] 等式(5)和(6)中定义的布里渊粘弹性模量表示高超音速GHz频率处的组织特性。大多数软组织，包括角膜组织和晶状体，表现出以频率依赖的模量为特征的粘弹特性。较慢的弛豫过程几乎没有时间响应快速的机械或声学调制，诸如GHz声学声子，且因此很难对材料的“柔软性”作出贡献。结果，模量趋于随频率增加。另外，声学声子的传播由纵向模量主导，纵向模量典型地比由水的不可压缩性(即泊松比～0.5)引起的杨氏模量或剪切模量高得多。这两种效应(有限的弛豫时间和低可压缩性)，为观察到的布里渊和标准机械测试之间的大模量差异提供了定性解释。
[0095] 在一项研究中，我们将不同年龄(从1到18个月)的新鲜猪和牛的晶状体切成我们的机械装备可处理的尺寸的小块。根据布里渊频谱的3D测量和估计的密度和折射率计算平均布里渊模量。正如所预期的，布里渊测量的弹性远高于传统的DC弹性。尽管如此，布里渊测量和标准技术之间似乎存在明确的关系，这表明布里渊特征确实提供了关于晶状体组织的弹性的信息。与通过常规应力-应变测试测量的杨氏模量的比较揭示了猪和牛组织的布里渊(M’)和准静态模量(G’)之间的显著的相关性(图2)。在对数-对数线性关系的曲线拟合中得到高相关性(R>0.9)：log(M′)＝a log(G′)+b，其中猪组织的拟合参数为a＝0.093且b＝9.29，而对于牛组织，a＝0.034且b＝9.50。
[0096] 本文描述的技术的各方面利用布里渊光谱术与光学扫描技术来指导各种过程。例如，所述技术可用于表征眼睛中的特征以指导涉及该眼睛中的切口(例如角膜或角膜缘、或其他眼组织中的切口)的过程。例如，可以使用适当反馈指导的切口的一些特征包括：宽度、深度、长度、曲率、切口的数量和(一个或多个)切口的位置。这种表征在其中有用的一些情况包括以下：
[0097] 1.切口，诸如散光角膜切开术(AK)或肢体松弛切口(LRI)或弧形切口(AI)以纠正[0098] a.先天性散光
[0099] b.在白内障手术之时或之后的残余角膜散光
[0100] c.创伤后散光
[0101] d.角膜移植后散光
[0102] e.角膜屈光手术后散光
[0103] 2.涉及主要切口以接近眼睛的前房或后房的手术(例如白内障手术)
[0104] a.接近眼睛的前房或后房的主要切口(例如，角膜缘切口、角膜切口或巩膜切口)[0105] b.辅助切口-纠正诱发的AK(LRI或AI)+现有散光
[0106] i.穿透切口(例如，切割由包括上皮层的前表面制成的角膜)
[0107] ii.基质内切口(例如，在基质层内制造的切口，诸如用于以下的切口：小切口微透镜取出(SMILE)、眼袋、导引平面、接触端口等)。
[0108] 3.涉及接近晶状体的手术(例如，老花眼手术)和用于软化晶状体的滑动平面的创建
[0109] 包括LRI或AI在内的AK是用于治疗先天性散光、白内障手术之时或之后的残留角膜散光、创伤后散光和角膜移植后散光的手术过程。
[0110] 在白内障手术的情况下，制造主要切口以能够接近晶状体和人工晶状体，并且在角膜中制造次级切口或多个切口(AK)以改变屈光度以校正散光，所述屈光度既是预先存在的也可能是由主要切口引起的。AK切口的两个示例是那些穿透性的切口，它们穿过上皮层以及基质内的层切入基质层，其仅通过使用能量源(例如飞秒激光)或机械仪器(例如，由钢、钻石等形成的刀或刀片)破坏角膜的基质部分。本文描述的技术不仅限于AK，而可应用于包括切口(诸如放射状角膜切开术)的其他角膜塑形体，或应用热能、机械能或化学交联以改变角膜的形状。
[0111] AK的手术计划评估包括患者年龄、屈光历史、角膜拓扑、厚度测量和其他成像(例如光学相干断层扫描(OCT)、波前像差、角膜曲率计和/或角膜和前房射线追踪)发现的患者数据的组合以便提出适当的列线图选择(nomogram selection)以指导切口的性质，包括切口长度、深度、深度的均匀性、角度和位置。列线图典型地与诸如飞秒激光器的手术系统结合使用，如果手动完成，则AK典型地根据外科医生的经验来放置。AK计划可以在两种情况下完成。在本文描述的技术中，创建角膜内的布里渊模量值或布里渊模量值的2D或3D布里渊地图(例如，中周边和周边区域的模量图)，以提供对切口的位置和特征的指导，其可能有多种目标，包括最小化手术引起的散光(SIA)、纠正眼睛中现有的散光、或使用切口改变角膜屈光特性的其他过程。例如，取决于在角膜或角膜缘或可能的巩膜上制造切口的位置处的机械状态，诸如模量或应力，预期结果(例如，散光的变化)将有所不同。在一个实施例中，角膜模量和/或巩膜模量的一个或多个测量可以在设置的深度或/和间隔处完成，其可以包括特定的比率(例如，角膜的厚度/期望的测量数量)或模式(例如，通过角膜深度在等距点处进行的模量测量)，以优化角膜中模量梯度的映射。角膜缘区域也可以作为两个机械不同组织结构(刚性巩膜和更柔顺的角膜或反之亦然)之间的“铰链”区(过渡区)被包括在测量中。
[0112] 在晶状体软化的情况下，制造一个或多个晶状体内切口以创建滑动平面或切割线。预期这会降低晶状体的体刚性，使其变得更柔软，从而可以改变其形状，同时通过扩大外表面曲率来调节和增加其屈光力。
[0113] 在一些实施例中，用于隔离布里渊频谱特征(即，从中导出粘弹性模量的特征)的频谱仪具有可配置的频谱效率。下面更详细描述的这种光谱仪的示例使用可配置数量的VIPA级来改变消光效率。一些眼组件散射更多光线并需要更高的消光效率，以滤除足够的噪声以获得满意的信噪比。但是，更高的消光效率也要求更长的时间来收集布里渊生成的光(例如，在电荷耦合器件(CCD)检测器中使用长积分时间)。每个CCD行的更长的收集时间意味着在给定时间段内可以扫描的更少的不同映射位置，且因此可以在该时间段内获得更低的映射分辨率(其可以短至0.4秒，例如，用于实时操作)。因此，在消光效率和映射分辨率之间存在权衡。但是，对于某些眼部组件，诸如巩膜，(例如比角膜的分辨率)更低的映射分辨率是可接受的。除了CCD检测器(例如，CMOS，sCMOS、EMCCD等)之外或者作为CCD检测器的附加，各种检测器中的任一种可被用作二维传感器阵列。
[0114] 在眼部组件(诸如角膜或巩膜)内(例如在Z轴上)可以有特定的位置(例如，点、区、区域、层、地区)，其最高效地表示硬度分布。例如，通过等距离测量或通过在某些区域集中测量，可以生成各种不同类型的眼部组件的生物力学热图。例如，绘图可以覆盖遍及眼部组件的厚度的各种测量浓度分布。
[0115] 图2示出解说如何在眼睛120上扫描焦点132以获得眼组织中多个位置处的生物力学信息并由此获得布里渊图像的各种示例。本领域已知各种扫描类型，包括轴线扫描、横线扫描、光栅区域扫描、三维扫描和随机采样扫描。
[0116] 在一个示例中，探测光的焦点位于角膜或晶状体的中心处。当沿深度坐标(即Z轴)扫描该轴上焦点200时，获得生物力学信息的轴向分布或布里渊轴向分布。通过使用从角膜或晶状体的光轴移位的离轴焦点210获得离轴轴向分布。对于角膜扫描，可以使用远轴焦点220，在这种情况下，虹膜阻挡探测光进入晶状体。
[0117] 在另外的示例中，通过沿着线性轨迹230移动焦点来实现横向线扫描或2维横截面扫描。可以通过在X和Y坐标中的区域上移动焦点来实现2维正面扫描或3维扫描。可以使用简单的光栅扫描240或六角形扫描250。
[0118] 在回波平面成像共焦检测中，焦点的轴向和横向跨度确定布里渊成像的轴向和横向分辨率，其由成像透镜120的数值孔径(NA)给出。对于给定的NA，双轴配置中的轴向分辨率高于后向回波平面成像检测。用于探测角膜和晶状体的合适NA典型地在0.1至0.9的范围内。对于视网膜检查，可以不使用成像透镜120，因为晶状体本身可以将探测光束聚焦到视网膜上。
[0119] 角膜、晶状体和视网膜中的光学吸收造成的热损伤是眼睛安全性的主要考虑因素之一。对眼睛的最大曝光水平是文献中相对公知的。探测光的最佳功率水平应该用于眼睛安全性以及用于最大信噪比。例如，对于780nm的波长，对于角膜和晶状体检查可以允许约0.5至3mW的连续波功率。
[0120] 第二布置150中的光谱分析单元应该具有高光谱分辨率、高灵敏度和高消光度。此相对低的照明功率和布里渊散射的相对低的横截面对第二布置150中采用的光谱单元的灵敏度提出了严格的要求。这对光谱分析单元的消光度提出了严格的要求。
[0121] 作为光谱分析单元，可以使用扫描法布里-珀罗干涉仪。干涉仪可以被设计成具有大约50GHz的自由光谱范围，并且具有单程或多程配置的大约1,000的精细度。另一替代光谱分析单元是带通、陷波或边缘类型的固定光谱滤波器。它测量某个频率分量的大小。在这种情况下，第一电磁辐射的光学频率可以相对于固定滤波器被稳定或锁定。第二布置150的其他可能实施例包括基于探测和布里渊散射光之间的跳动的外差检测。
[0122] 光谱单元的优选实施例之一是采用至少一个虚拟成像的相控阵列(VIPA)标准具的光谱仪。VIPA 300将输入光的光谱分散到不同的角度或空间点。具有均匀反射涂层的常规VIPA在其光谱传递函数中具有约30dB的消光比。
[0123] 级联两个或更多VIPA是增加对比度而不显著损害光谱仪的灵敏度的可行选项。单个VIPA标准具300沿平行于其涂布方向的一个空间方向产生光谱分散，同时保留光束在垂直于其涂层方向的方向上传播不变。多个单VIPA标准具可按照每个VIPA的定向与前一级干涉仪的光谱分散轴相匹配的方式被级联。图3解说了交叉轴级联的原理。第一级中的VIPA 300沿着垂直方向对齐，并且光谱图案垂直分散。当样本不透明或当有强烈的光学反射时，弹性散射分量急剧增加。如果弹性散射(深绿色圆圈)与布里渊散射(浅绿色圆圈)之间的比率超过光谱仪的光谱消光，则沿光谱轴(绿线)出现串扰信号。这种“杂散光”可容易地压倒弱的布里渊信号。
[0124] 在两级VIPA中，第二标准具310垂直于第一标准具300放置。离开第一级的光谱图案穿过输入窗口进入第二标准具。两个标准具在正交方向上分散光，所以如果这些标准具具有相同的分散能力，则该两级设备的总体光谱轴沿着对角线方向，与水平轴成135°。第二标准具310将布里渊信号与串扰分开，因为尽管在第一级之后在空间上重叠，但它们在每个空间位置处的频率是不同的。因此，在第二级之后，尽管布里渊光谱位于对角轴上，但由于标准具的有限的消光而引起的串扰分量被分离并且大部分限于水平和垂直轴。
[0125] 除了信号和杂散光的空间分离之外，两级光谱仪还允许选择性光谱滤波。可以在第一VIPA 300的焦平面处放置合适的孔径掩模320，在该处形成高度分辨的光谱图案。掩模320的示例是狭缝或矩形孔径。该掩膜允许阻挡不想要的光谱分量，并且只有该光谱的期望部分通过到达第二VIPA310。为获得最优性能，经常期望只维持两个布里渊峰(来自两个相邻阶的斯托克斯和反斯托克斯)并有一个切断所有弹性散射峰的垂直掩模。这大大降低了第二级VIPA 310中的串扰，并有助于避免之后放置的CCD相机中的像素的饱和，这些CCD相机被强大的未经过滤的弹性散射光照射。
[0126] 这种交叉轴级联可被延伸到第三级。在三VIPA光谱仪中，第三VIPA 330垂直于前两级的光谱轴定向，以使布里渊光谱可穿过VIPA 330的输入窗口进入。采用第二掩模340以进一步减少串扰。由于这三个标准具的组合分散，如果所有标准具有相同的分散能力，则整个光谱轴将进一步旋转，大约170°。
[0127] 遵循相同的级联原理，可以构建N级的多VIPA干涉仪。第k个VIPA以适当的角度定向以接受穿过前面的k-1级分散的光谱。每一级的构造块是模块化的，包括柱面透镜Ck，标准具VIPAk，焦距为fk的球面傅里叶变换透镜Skf，焦距为fk,k+1的掩模和球面中继透镜Sk,k+1。
[0128] 在第一级中，VIPA沿着v1方向相对于水平轴以角度θ1定向(在我们的实验中θ1＝90°)，且其光谱分散方向d1与v1平行，其中ψ1＝θ1。在双VIPA干涉仪中，第二个标准具沿v2方向以角度θ2＝ψ1±π/2对齐，其垂直于第一级d1的光谱方向(在我们的实验中θ2＝180°)。在这两个标准具之后，光谱沿光谱分散方向d2以角度ψ2出现。在三级干涉仪中，第三个VIPA必须垂直于d2以角度θ3＝ψ2±π/2定向。这种布置导致最终分散方向s3成角度ψ3。
[0129] 对于每一级，第k个VIPA干涉仪施加在波长为λk的光束上的分散角φk先前在平波和近轴近似中被推导出来。VIPA后的球面透镜Skf的焦距fk确定第k级的线性分散能力：sk＝φk*fk。由于望远镜被用于链接两个连续VIPA级，因此总体线性分散还取决于这些光学系统引入的放大率。也就是说，每一第k级在由先前的k-1级获得的光谱图案上引入放大率Mk＝fk/fk-1，以便由第k级带来的有效线性分散由sk′下式给出：s′k＝sk*MN*MN-1*…*Mk+1。因此，沿着整个光谱轴，N级多VIPA干涉仪的总线性分散SN被计算为： 这暗示光谱分辨率中的理论改进。当所有光谱分散相等，即s′1＝s′2＝…＝s′N≡s时，总分散变成[0130] 知道每一级引入的光谱分散和光学放大率，就可以计算整个分散轴。可被示出：
[0131]
[0132]
[0133] 这里，用箭头标记的表达式适用于对于所有级相等的分散和单位放大率的情况。
[0134] 在消光度方面，对于具有艾里分布的输入光束，单个VIPA光谱仪具有与其精细度平方成比例的消光率C：C～4F2/π2。在相等精细度F的N个VIPA标准具之后，原则上，光谱消光度或对比度提高到：C～(4F2/π2)N。
[0135] 通过将单模激光直接耦合到光谱仪并将CCD相机分别放置在S1f、S2f、和S3f的焦平面上，我们通过实验比较了单级、两级和三级VIPA光谱仪的消光性能。为了克服CCD有限的动态范围，我们用光学密度在从0到7范围内的校准中性密度(ND)滤波器记录了各种光功率水平下的光谱。随后，通过根据各自的衰减水平重新缩放记录的原始光谱重新构造全动态范围光谱。单级VIPA在5和25GHz之间的宽频率范围上示出约30dB的消光度水平。在频率范围中间，在两级情况下消光度被提高到55dB且在三个VIPA标准具情况下消光度被提高到接近80dB。通过最小化光学系统中的像差以及改善光束形状或分布，将消光度提高至90dB或许是可能的。
[0136] 除了交叉轴级联外，提高VIPA标准具消光比的另一种途径是使VIPA输出的强度分布接近高斯形状，这种技术被称为变迹法。图4A示出了使用变迹VIPA标准具的光谱仪的实施例。在此实施例中，在第一VIPA标准具300之后就使用具有空间变化的透射率分布的空间滤波器360。滤波器360将原本指数型光束分布转换成诸如截断高斯分布的拱形。在第二VIPA标准具310之后，采用另一线性可变滤波器365。然后将光谱分散的输出成像到检测单元370上。检测单元典型地是基于电荷耦合器件(CCD)或线性检测器阵列的二维相机。
[0137] 图4B解说了变迹滤波器360的作用。输入光380进入标准具300并被转换成由相控阵列组成的输出光束380。正常情况下，在不存在滤波器360的情况下，此输出光束380的强度具有指数分布384。滤波器360的透射分布可沿着长度具有线性、指数或更复杂的非线性梯度。具有适当设计的透射分布的可变滤波器360将指数分布384转换成更圆的高斯样分布388。通过检测单元370前的傅里叶变换透镜，与传统的VIPA标准具相比，拱形分布产生显著更少的串扰或更高的消光比。使用线性可变滤波器，典型地可以实现大于40dB的消光比。
[0138] 在变迹的另一实施例中，VIPA标准具390被制造成在出射表面394上具有梯度涂层，使得其反射率和透射率在空间上变化，从而产生拱形的高斯样强度分布396。例如，使用其涂层394的反射率从99.9％线性地变化到90％的单个VIPA，假定恒定的相位分布，理论上可以实现约59dB的消光比。梯度反射率通常导致空间变化的相位分布。线性相位啁啾可能不影响消光效果，并且可以通过采用楔来补偿。使用15个蒸发涂层，可使得沿表面394的15mm上的反射率从92％变化到98.5，从而可以产生与楔的λ/100偏差。使用更多的层，可以实现从92％到99.5％的更高反射率梯度，代价是约λ/40的增加的非线性相位变化。
[0139] 系统布置可以被配置为同时询问眼组织中的多个空间点。图5A和5B解说了两个示例。形成探测光的多焦点400，并且来自每个焦点的布里渊散射光402通过自由空间或光纤阵列410被中继并且耦合到VIPA标准具390。投影在检测单元上的空间光谱图案420然后被处理以提供关于被询问的眼组织的生物力学信息。
[0140] 询问多个空间点的另一方法是使用线焦点430。从线焦点430产生的布里渊散射光432被中继并耦合到标准具390。投影在检测单元上的空间光谱图案420被用于生成关于眼组织的信息。
[0141] 其他光谱模态，诸如拉曼和荧光光谱术，可以与布里渊光谱术同时进行。组合模态可以提供关于眼组织的生物化学和结构以及生物力学和生理特性的更全面的信息。由于荧光、拉曼和布里渊光谱占据电磁频谱的不同区域，所以第二布置150可以被配置为分离这些频谱并同时分析它们。使用各种光谱分散元件，如光栅和二向色镜，可以轻松分离和分析与不同发射机制相关联的光谱。在其强度的适当均衡后，经分离的光谱可以投射到单个检测单元上，诸如CCD相机。替代地，可以将光谱引导到不同的检测单元。
[0142] 我们进行了本说明书的原理验证实验和可行性研究。我们开发了由光源、成像光学系统、光谱仪和计算机组成的两种原型仪器。这两个原型的光源是发射532nm波长的线宽为1MHz的倍频二极管泵浦Nd-YAG激光器和在780nm发射的线宽约为100MHz的光栅稳定的单纵向模激光二极管。光通过35毫米或11毫米焦距镜头聚焦在样本上。在所述原型中，我们使用光束扫描仪和电动平移台来移动样本。我们采用了回波平面成像检测配置，以使得通过同一个镜头收集散射光。单模光纤被用作共焦针孔。
[0143] 然后，将光耦合到VIPA光谱仪中，以便在电子倍增CCD相机的平面内对光谱分量进行高度空间分离。光谱仪采用3nm带通滤波器来阻挡荧光。用于该原型的光学设计是两级VIPA光谱仪和可变衰减中性密度滤波器的组合。光谱仪的特征是约1GHz的光谱分辨率，约75dB的消光比和约7dB的总插入损耗，精细度为约40。
[0144] 为了测试测量体内晶状体弹性的可能性，我们对实验室小鼠500(C57BL/6株)执行布里渊成像，如图6A中所解说的。我们在麻醉下将探测光束510聚焦到小鼠的眼睛中。随着动物被电动台移动，记录散射光的光谱。图6B示出了光谱仪中的相机沿着镜片的光学轴以不同深度记录的未经处理的数据，其特征在于前部皮质(i)、晶状体核(ii)、后部皮层(iii)和玻璃体液(ⅳ)中的光谱图案。每个光谱在100毫秒内获取。图6C示出了从房水通过晶状体跨越至玻璃体的区域中有关于深度测量的布里渊频移的图。图6D例示了布里渊频谱的宽度相对于深度的轴向分布。从这些曲线中，可以导出几个诊断参数，诸如核的中心处的峰值布里渊移位、峰值布里渊线宽、跨晶状体的平均频移等。
[0145] 6E示出了横截面布里渊弹性图，其中颜色表示测量的布里渊频移。图像面积分别为1.7×2mm2(XY)、1.8×3.1mm2(YZ)和2×3.5mm2(XZ)。使用100μm的采样间隔，扫描每个轴线(20个像素)花费～2s，横截面区域(20×25像素)花费～50秒，而整个3D体花费～20分钟。这些图像视觉化了从外部皮层向内部核增加的模量梯度。
[0146] 使用体内布里渊显微镜，我们调查了晶状体模量的自然年龄依赖性。在18个月大的小鼠中，在晶状体核的中心处观察到的峰值布里渊移位是16GHz，而在1个月大的更年轻小鼠中的移位是11.5GHz。我们将研究延伸至12只不同年龄的小鼠，以发现与年龄相关的僵硬的明显趋势。接着，我们每周对一只老鼠成像达两个月，并获得一致的年龄相关数据。我们的结果指示高超声波弹性模量与动物年龄之间的定量(线性-对数)关系。这一结果表明，第一个体内数据证明老鼠中晶状体的年龄相关的僵硬。
[0147] 我们在离体牛眼上执行了布里渊成像。图7A描绘了牛眼前段的布里渊图像。探测光束的横向和轴向分辨率分别为1μm和5μm。布里渊频移被以颜色编码。深度分辨的横截面图像(XZ)指示布里渊频率从上皮600通过基质604到达内皮608逐渐降低。房水612的布里渊频率与图6C中所示的布里渊频率一致。弹性模量沿深度的变化似乎与角膜的形态结构相关。在正常角膜中，布里渊模量似乎没有沿横向尺寸变化很多。图7B示出了在平面处光学切割的角膜的正面(XY)图像。
[0148] 图7C示出了从图7A中的横截面图像的中心0.5mm宽的部分获得的横向平均的轴向分布(沿着X轴)。观察到几个特征，诸如布里渊频率在上皮(620)和基质前部的深度上的陡峭的斜率，在中心部分(622)的温和而明显的下降斜率，以及在基质的最内层朝向内皮的快速下降斜率(624)。
[0149] 因此，我们可以为每个样本定义三个斜率(前、中、后)，以表征角膜硬度的轴向行为。在被定义为在80和180μm之间的深度的前部区域，我们测量平均斜率(620)为1.09±0.26GHz/mm。在被定义为在300和600μm之间的深度的中心区域，我们测量平均斜率(622)为
0.36±0.06GHz/mm。并且，在680和780μm深度的后部区域中，我们测量平均斜率624为2.94±0.18GHz/mm。这三个斜率测量之间的差异具有高统计学显著性，用未配对双尾t测试计算的三个比较的p值<0.001。可以量化的另一个特征参数是平均布里渊移位630，或整个深度上的空间平均值。
0.36±0.06GHz/mm。并且，在680和780μm深度的后部区域中，我们测量平均斜率624为2.94±0.18GHz/mm。这三个斜率测量之间的差异具有高统计学显著性，用未配对双尾t测试计算的三个比较的p值<0.001。可以量化的另一个特征参数是平均布里渊移位630，或整个深度上的空间平均值。
[0150] 使用红外原型系统，我们执行了人体中的角膜和晶状体的首次体内研究。我们已经验证，我们在动物研究中看到的特征也存在于人类身上，并且该仪器对检测人类角膜和晶状体的弹性非常灵敏。用0.7mW的连续波功率获得的轴向分布显示从角膜前部到后部逐渐减少的布里渊频率，并且从房水到晶状体核逐渐增加的硬度。
[0151] 我们测试了作为角膜过程监测工具的潜力。我们测试了布里渊生物力学成像是否对被称为角膜胶原蛋白交联(CXL)的治疗过程引起的角膜硬度变化灵敏。CXL是一种有前途的技术，其通过光敏剂和光辐射来促进角膜基质内胶原纤维之间形成共价键。增强胶原纤维之间的交联的量导致更硬的角膜基质。我们在牛角膜样本执行了CXL过程。除去上皮后，光敏剂(核黄素)被扩散到角膜的基质中，并通过照射蓝光而被激活。图8A示出了三种不同状态的牛角膜样本的布里渊横截面图像：原样(左)，去除上皮后(中)和交联过程后(右)。很明显交联过程极大地增强了基质中的布里渊模量。交联后组织的收缩被良好记录。
[0152] 使用布里渊参数，我们可以量化CXL过程的效果。使用与前面描述的类似过程，我们获得在CXL之前和之后的角膜轴向分布。我们发现CXL导致布里渊频率相对于基质区域中的深度的向下斜率(对于正常组织而言，图7C中的622)中的急剧增加。图8B示出了用于对照经处理样品(N＝4)来对照的中心斜率(绝对值)的增加。该差异是统计显著的，其中未配对双尾t测试的p值<0.0001。图8C示出了沿着深度分布平均的平均布里渊模量的统计学上的显著增加。经处理的组织中的增加为约10％。
[0153] 最后，对来自健康捐献者和经历角膜移植的圆锥角膜患者的手术提取的人角膜执行布里渊分析。我们发现中心斜率和平均布里渊模量两者中的统计学上的显著差异。
[0154] 所有这些实验结果都指示本说明书在临床和临床前眼科学以及基础眼科研究中的有用性。布里渊眼部分析仪可被证明是一种有用的诊断工具，促进了早期诊断、有危险的患者的筛查、监测治疗反应、研发新型治疗途径以及理解发病机制。
[0155] 晶状体、巩膜和角膜的机械特性在诸如白内障、老花眼和角膜扩张等若干医学问题中扮演重要角色。进而，这些病变和年龄已知会改变组织的机械特性。本说明书使我们能够在活体患者和动物中非侵入式地获得与眼中各种组织的生物力学和生理状态相关的信息，从而为理解、诊断和治疗医学问题提供了有用的信息。在本说明书中，眼组织的机械特性是从经由布里渊散射从眼组织再发射的光谱获得的。此信息对临床设定中以及基础和临床前阶段中的眼部病变的诊断和治疗有用。
[0156] 本文描述的技术可用于算法中，包括基于数值分析的算法，诸如使用局部或全局布里渊模量值的有限元分析(FEA)。这种数值分析使得能够使用局部化水平上的材料信息，其中FEA模型中的每个元素(对应于眼部组件的一部分)能够指派单独的粘弹性模量值。在没有这种局部化材料信息的情况下，FEA模型的元素(例如，3D元素阵列中的体素)可能需要在整个建模区域中指派单个材料常数，这对于基于这种FEA模型来动态指导过程不是有用的。即使指派的材料常数可以基于现场测量进行更新，但拥有高分辨率动态演化模型仍然更为有用，其中每个单独元素均基于所监测的(一个或多个)眼部组件的属性被更新。除了布里渊模量之外，还可以将包括诸如角膜拓扑、曲率、厚度、诸如眼内压的生理信息之类的几何信息以及切口参数的其他信息输入到生成数字模型的FEA引擎。该算法可以生成输出，该输出可以包括应力-应变地图或局部应力值。分析输出可被用于模拟变化的切口(例如位置、长度、角度和深度)并预测切口的屈光度影响。该算法可以提供基于生物力学的应力-应变映射图，该映射图可以用于列线图以帮助实现期望的手术成果或屈光度结果。
[0157] 图9A-9E描绘了可以使用本文描述的技术来指导的示例性切口。图9A和9B分别描绘了用激光和机械手段对角膜中的切口。图9C示出了到巩膜中的切口，其可以对角膜结构具有影响。图9D描绘了角膜缘松弛切口(LRI)。图9E示出了切口位置处的角膜的有限元模型网格的变形。
[0158] 为了获得角膜的外围测量，可能存在需要克服的挑战。测量仪器可被配置为使其更容易和/或更高效地进行这种测量，无论是在用于外围测量的特定系统中还是在可以在中心测量和外围测量之间切换的系统中。例如，可以将治疗激光入射的斜角纳入考虑。
[0160] 巩膜(也称为眼白)是眼睛的不透明的、纤维状的、保护性的、含有胶原蛋白和弹性纤维的外层。在人类中，整个巩膜是白色的，与彩色的虹膜形成对比。已经显示眼睛的形状的变化有助于近视的发展。还执行调查以确定是否或有多少巩膜顺应性或硬度有助于近视的发展和进展。据说角膜对顺应性/硬度的贡献很小。轴向近视归因于眼睛的轴长度的增加。曲率近视归因于眼睛的一个或多个折射表面，尤其是角膜，的曲率。在轴向近视或曲度近视的情况下，不清楚巩膜的特性如何影响眼睛的折射表面的曲率和/或不规则性。该领域中的研究已经检查了高度近视和正视健康对照组之间的性质诸如眼组织的厚度在统计学上的差别程度。一些研究称，近视的发展和进展是由于玻璃体腔深度增加，这可能与巩膜或巩膜膨出的延长有关。虽然病理性近视的定义尚未标准化，但病理性近视的常用标准包括大于6.00D或8.00D的近视屈光不正(球形等同(SE))或大于26.5mm的轴向长度。
[0161] 近视也可与巩膜变形密切联系，且巩膜生物力学被认为是用于预测近视的一个因素。尽管已知治疗途径，但包括约4％近视群体的病理性或渐进性近视患者仍不具有优化的治疗路径。近视治疗包括通过眼镜、隐形眼镜、屈光手术和使用阿托品的药物治疗来矫正视力。本文描述的技术现在允许对巩膜的弹性模量的体内高空间分辨率测量。
[0162] 本文描述的技术使用布里渊散射的测量来评估巩膜和其他眼部组件的生物力学特性，这促进对发展中的状况，包括轴性近视、曲率近视和病理性近视的潜在预后。在某些实施例中，局部布里渊模量取自巩膜表面和巩膜内两者。可以将巩膜的反射率纳入考虑，其要求根据多个潜在参数来修改附录中所述的设置，包括光源的波长和光谱仪的消光。此外，由于巩膜相对较强地散射光(与角膜、晶状体和玻璃体相比)，在变化的深度从巩膜内部访问布里渊模量是一项挑战。用于克服这一问题的潜在途径包括使用具有足够高的消光比(典型地超过65dB或理想地超过80dB)的布里渊分光仪器以减少来自巩膜的弹性散射。巩膜中的散射是波长依赖的。波长高于1000nm或大约1300nm或1550nm的光谱范围可能是有利的，因为减少了来自巩膜的散射。附加实施例可以包括光学探头，其可以采用波导或光纤设置，用于将探测光递送到巩膜并且捕捉来自巩膜的布里渊散射信号。
[0163] 附加实施例可以包括在变化的表面或深度位置或两者处的巩膜的一个或多个布里渊测量，可以通过数值方法(例如作为平均值或比率)组合以创建巩膜生物力学(例如，系数)。这种系数可以通过各种方法与从其他眼组织(包括但不限于角膜)取得的其他生物力学测量进行比较并在数值上组合。测量可以包括同时或非同时测量的阵列。
[0164] 在联合测量和评估巩膜和角膜的生物力学特性的实施例中，来自这两个组织的不同测量之间的比率或比较可能特别有用，因为它可以提供对角膜或巩膜组织、以及巩膜和角膜和结膜(其覆盖巩膜直到角膜)和角膜之间的过渡区的变形将随着时间如何进展的洞察。不仅随着时间的进展，而且对此区域的状态的评估可以帮助更好地理解圆锥角膜、角膜膨出和其他角膜不规则性。本文描述的技术还可被用于测量结膜的硬度，巩膜周围的薄层以提供额外的硬度，并且反馈到算法中以确定近视的进展、角膜病变和不规则性，或甚至用于角膜膨出和圆锥角膜的预后。
[0165] 在其它实施例中，局部布里渊模量被晶状体内(其促进对治疗晶状体的潜在指导，例如在白内障手术的情况下与老花眼或晶状体的提取结合)。
[0166] 布里渊显微镜也可用于测量不仅纵向声波而且横向声波的传播速度和阻尼系数。从测量数据中，可以确定组织的各向异性机械或粘弹特性。对于每次测量，可以确定布里渊散射光相对于输入光的偏振态以及相对于样本的对称轴的偏振态。例如，对称轴可以是角膜中胶原纤维的(一个或多个)定向。对于这样的各向同性样本，通过对称性，在背散射几何形状中不应该检测到横向(剪切)声模。当轴倾斜时，对称性被破坏且剪切波可被测量到。对于这种测量，输入光典型地通过使用线性或圆形偏振器来偏振，并且通过包含例如一个或多个偏振器和/或偏振分离器的偏振敏感检测器来检测散射光。该仪器也可采用一种布置来改变光束轴相对于样本的相对定向。该布置可以包括波束倾斜探头。
[0167] 这些技术也可被应用于其他过程。来自角膜和/或巩膜的生物力学信息可以提供对确定针对干预的患者特定的最佳协议有用的信息。近视的干预或治疗包括巩膜交联或药物，诸如阿托品。
[0168] 球巩膜的测量可以是监测巩膜交联或诸如阿托品的药物的影响的一部分。
[0169] 通过非侵入式地通过瞳孔接近巩膜来监测相同的过程，后巩膜的测量或许是可能的。
[0170] 监测各种眼部组件不仅可以有用于指导非侵入式过程还可以用于指导侵入式过程，诸如仅举数例像是玻璃体切除术或视网膜激光治疗等玻璃体视网膜过程。
[0171] 其他实施例也在下面的权利要求的范围内。
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