本发明涉及利用水力空化作用使化合物结晶的设备及方法。可用 于结晶的化合物包括药学化合物，化学物质、食物添加剂，以及工业 上使用的任意化合物。

溶液结晶是化学、食品及药学领域中尤其是活性化合物或其中间 体生产中使用的分离和纯化方法。结晶方法的目的包括产生符合所需 纯度水平、晶体大小及晶体大小分布的产物。溶液结晶通常构建为批 量处理过程或连续过程。批量结晶设备及操作相对简单，但在两批之 间需要花大量的时间及财力。另外，由于在批量结晶过程中缺乏恒稳 态，批量结晶存在质量控制的问题。连续结晶可在平衡态下参与单个 结晶器或一系列结晶器的操作。但是，连续结晶通常用于大批量商品 原料生成，因为连续结晶一般不能使质量得以充分保证以获得合适的 晶体在需要晶体大小及晶体分布控制要求高的领域内使用。

生物利用度高、溶解时间短是药物终产品的理想特性或是经常需 要的特性。然而高度过饱和状态下通常会直接结晶而形成高表面积的 小颗粒，所得产物常因晶体结构形成差而导致纯度低、脆度高及稳定 性降低。因为有机晶体格中的结合力所引起的非晶形现象比高度离子 化无机固体频繁得多，过饱和原料的“油析”通常不会发生，而且这 样的油经常会无结构的固化。

缓慢结晶是用于提高产品纯度及形成更稳定晶体结构的常用技 术，但是这种方法降低了结晶器的产率并形成表面积低的大颗粒，随 后需要高强度的碾磨。目前几乎所有的医药化合物均需要结晶后碾磨 步骤来提高颗粒表面积从而改善其生物利用度。但是高能碾磨存在着 弊端。碾磨可能导致产物损失、噪音及粉尘，以及高效药学化合物的 非必要人员暴露。而且碾磨时晶体表面产生的力会使不稳定的化合物 受到不利影响。总而言之，使用现有的结晶技术不经过高能碾磨无法 优化实现高表面积、高化学纯度及高稳定性这三个最需要的终端产品 目标。

标准的结晶过程涉及将要结晶的化合物过饱和溶液与适当的“抗 溶剂”搅动的管道内接触.在搅动的管道内抗溶剂引发导致结晶形成 的初级核化效应以及老化步骤中的晶体消化，初级核化效应有时需借 助于晶种。可用各种搅拌器(如Rushton桨或推式折叶桨，Intermig 公司)完成管道内的混合，该过程以分批分式完成。

使用现有用于直接小颗粒结晶的逆向添加技术时，在初始晶体形 成时不可避免地会形成浓度梯度，因为在搅动管道内向抗溶剂加入料 液时在晶体形成前两种流体不能充分的混合。初始晶体形成时浓度梯 度的存在及其带来的异相流体环境阻碍了最佳晶体结构的形成并增加 了杂质污染。如果采用慢结晶技术，虽然可以使流体在晶体形成前充 分混合从而改善晶体结构及纯度，但所产生的晶体较大，需要碾磨以 符合生物利用度的需求。

另一种标准结晶方法使需要结晶的原料的温度发生改变以使该溶 液进入其过饱和点，但这是一个缓慢的过程而且会产生大晶体。同样， 尽管这种方法消除了浓度梯度，但所得产物的大小、纯度及稳定性等 晶体特征难以控制，在各批次产品间不一致。

另一种标准结晶方法使需要结晶的原料与合适的酸或碱在撑拌容 器内接触。这会使过饱和溶液中的pH发生改变，从而引发初始的核化 效应最终形成晶体。另外，结晶也可通过反应结晶完成。反应结晶时 在过饱和溶液中加入反应剂，引发初始核化反应并最终形成晶体。与 其他标准结晶方法一样反应结晶也受限于混合。

另一种结晶方法在结晶过程中利用射流来实现高强度微混合。高 强度微混是公知的技术，涉及到依赖于混合的反应。美国专利No. 5,314,456中描述了利用两股射流来获得均匀颗粒的方法。常规方法 利用位于振动烧瓶内的两股液体射流来实现高强度微混。两股射流互 相冲击时形成高度过饱和状态。高度超饱和的结果是在两种液体冲击 处的小量混合容积内迅速发生结晶。由于新生成的晶体不断地在冲击 位点核化，由此形成大量晶体。大量晶体形成的结果是尽管并非所有 形成的晶体均较小，但晶体平均尺寸仍较小。

附图说明

下文描述及所附权利要求书和附图可以更好地理解本发明上述及 其他特性、特点及优势，其中：

图1是本发明的结晶设备的流程图；

图2是本发明一个实施方案中可用于图1所述设备的水力空化设 备晶核形成区段200的纵切面；

图3是本发明一个实施方案中可用于图1所述设备的水力空化设 备晶核形成区段300的纵切面；

图4是本发明一个实施方案中可用于图1所述设备的水力空化设 备晶核形成区段400的纵切面；

图5是本发明一个实施方案中可用于图1所述设备的水力空化设 备晶核形成区段500的纵切面；

图6是本发明一个实施方案中可用于图1所述、带中间区段602 的结晶设备600的流程图；

图7是本发明一个实施方案中可用于图1所述、带中间区段702 的结晶设备700的流程图；

图8是本发明一个实施方案中可用于图1所述、带中间区段802 的结晶设备800的流程图；

图9是本发明一个实施方案中可用于图1所述结晶设备晶体生长 区段900的横截面图；

图10是本发明一个实施方案中可用于图1所述结晶设备晶体生长 区段1000的横截面图；

图11A～11D分别为晶体生长区段2226a～2226d的横截面图，可 在图1所示设备中使用或用作图9及/或图10所示晶体生长区段。

图12是图1所示设备的横截面图示例，该设备包括图4所示晶核 形成区段、图8所示中间区段及图9所示晶体生长区段。

发明详述

下文说明中，用相同的对照编号分别表示全文中规格及附图的类 似部分。图片未按比例绘制，为演示方便一些部分的比例已经放大了。

本发明提供了利用水力空化作用来使物质从溶液中结晶出来的设 备和方法。现参考附图，图1为结晶设备10一个实施方案的流程图。 结晶设备10包括与中间区段12相接的晶核形成区段11，同时中间区 段与晶体生长区段13相接。溶液经设备10中所在三个区段的处理后， 所得产物加以分离以复原得到所需结晶产生。

在一个实施例中，通过向设备10的晶核形成区段11中充入至少 两种流体以便在结晶过程形成核化效应从而完成结晶过程。该过程中 所用的两种流体所用溶剂组成可以不同，一种流体为溶于适当溶剂或 溶剂组合内、需要结晶的化合物的溶液(“料液”)，另一种流体为可 引发所述化合物从溶液中沉淀出来、对于该化合物溶剂化作用相对较 低的适当溶剂或溶剂组合(“抗溶剂”)。此类溶剂和抗溶剂包括但不 限于醇、醋酸乙酯、卤化溶剂、酸、碱、乙腈、已烷、醚和水。适当 的溶剂和抗溶剂示例包括但不限于乙醇、甲醇、醋酸乙酯、二氯甲烷 乙腈、醋酸、已烷、乙醚和水。此外，抗溶剂可含有适当的反应性化 合物，它们可与原源中将要结晶的化合物发生反应。如果将要结晶的 化合物使用反应性结晶方法进行结晶，本领域内技术人员可以选择合 适的反应化合物来引发结晶过程。

该方法中所用流体也可含有适当的小量表面活性剂，其可以缓和 水力空化结晶过程中可能发生的凝聚作用。表面活性剂可以作为预混 合物一部分添加，也可通过本文所述入口添加。因此所用流体中的一 种、数种或全部均可含有表面活性剂。由于此类表面活性剂可以进入 晶状化合物内，所选表面活性剂应该对晶状化合物的最终使用没有毒 性。

在另一实施方案中，可在本发明晶核形成区段11、中间区段12 及/或晶体生长区段13的任一处或全部的抗溶剂、料液或含料液及抗 溶剂的混合流体流中加入可以稳定、控制及/或促进晶体生长的表面活 性剂、稳定剂或其他添加剂。

晶核形成区段：

以下文本讨论本发明结晶设备10中所用示例性晶核形成区段11。 设备10包括至少一个晶核形成区段。如果设备10中存在不止一个晶 核形成区段11，则各个晶核形成区段串连成列。

参考图2，图2表示了水力空化晶核形成区段200的一个实施方案， 其可用作结晶设备10的晶核形成区段。水力空化晶核形成区段200包 括带封闭端20和开口端22的流道18。流道18用柱形壁24界定，有 内表面26和外表面28，至少两个端口30和32用于分别将流体流F1 和F2导入晶核形成区段200，以及将流体排出晶核形成区段200的排 出口34。尽管流道18横截面优选为环形，流道18的横截面可以是任 意几何形状，如正方形、长方形或六角形。

端口30和32分别经开口36和38与流道18相连。端口30和32 分别在流道内相对而列从而使流体流F1和F2在进入流道18时互相碰 撞。流体流F1和F2的碰撞形成了射流区40。流体流F1和F2碰撞在一 起，在射流区40内产生泡沫。泡沫产生后这些泡沫最终会破裂而在射 流区40内产生冲击波，从而在射流区40内形成瞬时水力空化场。结 果射流区40内就形成了极小量的晶种。

流道18内，中心线CL沿线或附近是空化产生器42，在空化产生 器42的下游形成固定的水力空化场50。如图2所示，空化产生器42 为带有环形小口46的碟44，因而所处位置适于沿着或靠近流道18的 中轴CL放置。小孔46呈文丘里管(Venturi)形，并形成流体流动的 局部狭窄。

为了促进含小孔46的碟44下游空力场的形成和控制，含小孔46 的碟44设计成可以移走或用任意带有小孔的碟代替，所述带小孔的碟 配置成以各种方式产生可变水力空化场。小孔46的形状及结构显著地 影响空化流的特征，相应的核化质量也受到显著影响。尽管可使用的 形状和构造不受限制，美国专利No.5,969,207公开了数种可接受的 档板形状及构造。

如图3所示，在一个稍微不同的实施方案中，区段300包括多重 空化产生器42、52和62。空化产生器52和62也可分别从碟54和64 形成。空化产生器42、52和62内分别有小孔46、56和66。和区段 200一样，区段300的空化产生器也是可以移走用任意带有小孔的碟代 替，所述带小孔的碟可以配置成以各种方式产生可变水力空化场，细 节如上所述。第一个小孔46为文丘里管(Venturi)形并形成了流动 的局部压缩(局部压缩流)。第二个空化产生器52包括第二个小孔56， 也呈文丘里管(Venturi)形，直径比第一个小孔46的直径大。第三 个空化产生器62包括第三个小孔66，也呈文丘里管(Venturi)形， 直径比第二个小孔56的直径大。显而易见的是在另一实施方案中，这 三个小孔的直径可根据需要加以改变。在另一实施方案中，小孔46、 56和66的直径相同。

图2所示区段200运转时，第一流体流F1经端口30和开口36进 入流道18，第二流体流F2经端口32和开口38进入流道18。流体F1 和F2互相碰撞、混合并形成射流区40。然后，流体F1和F2的混合物 沿着中心线CL末端箭头所示方向流过流道18。在一个实施例中，第一 流体流F1为抗溶剂，而第二流体流F2为料液。或者第一流体流F1为 料液，而第二流体流F2为抗溶剂。

然后混合后的流体流F1和F2流经小孔46，流体流F1和F2的速度 在这里降到流体流F1和F2物理性质所能达到的最低速度(即空化泡沫 开始形成的速度)。流体流F1和F2经过小孔46时，在小孔46的下游 形成固定空化场50。当到达静态升压区时，泡沫破裂并形成局部高压 (高达5,000kg/cm2)及/或冲击波以及高温(高达15,000℃)，从而 完成核化并直接生成另外的晶种。残余的流体和晶种经排出口34排出 流道18，并经合适的装置(如管道)输送到设备10的中间区段12。

图3所示区段300运转时，图3所示区段300以与图2所示区段 200相同的方式运转，不同的是流体流F1和F2的混合物经过空化产生 器42、52和62的小孔46、56和66。空化产生器42、52和62设计成 形成三级水力空化作用。所得混合流体及因水力空化而形成的晶种用 任意合适的装置(如管道)输送到设备10的中间区段12。

图4表示了水力空化晶核形成区段另一实施方案400，其与图3 所示区段300的结构和运转类似，不同的是区段400有另外两个入口 70和80，这两个入口分别经开口76和86与流道18相连。端口70和 80使得流体流F3和F4进入流道18。在一个实施例中，当流体流F1为 抗溶剂时流体流F3和F4均为抗溶剂。在另一实施例中，当流体流F1 为料液时流体流F3和F4均为料液。在另一实施例中，无论流体流F1 为何种流体，流体流F3和F4可以独立地为抗溶剂或料液。

图4的区段400含有空化产生器42、52和62，分别带有小孔46、 56和66。图4的实施方案中，小孔46、56和66的直径相同。在另一 实施方案中，小孔46、56和66的直径互不相同。

在流体流F1、F3和F4均为抗溶剂流体流的实施方案中，抗溶剂可 以连续供给晶核形成区段400，以控制流道18内流体流的过饱和性质。

参照图5，水力空化区段500包括闭合端核化子区段200和开放端 核化子区段200a。图5的子区段200的结构与运转方式与图2晶核形 成区段200完全相同。图5子区段200a与图2区段200的结构不同之 处在于子区段200a内的流道18是有两个开口端的溢流道18a。溢流道 18a允许预混和预核化的流体从子区段200输入子区段200a。在一个 实施例中，第一流体流F1为抗溶剂，第二流体流F2为料液。另外，在 另一实施例中，第一流体流F1为料液，第二流体流F2为抗溶剂。第三 流体流F3可独立地选自料液或抗溶剂。

子区段200和200a之间是热交换子区段502。第二热交换子区段 504位于子区段200a输出端旁。子区段200通过任意合适的装置506 (如管道)与热交换器502相连。热交换器502通过任意合适的装置 508与子区段200a相连，同时子区段200a通过任意合适的装置510 与热交换器504相连。热交换器504通过任意合适的装置512与设备 10的中间区段12相连。

流体流可使用各种各样的热交换器。此类热交换器之一包括含于 密封外壳内的热导管，密封外壳可用任意合适的装置填充冷却剂或加 热剂。冷却剂可以是流体流经过热交换器热导管时使其温度降低的任 意气体、液体或固体。加热剂可以是流体流经过热交换器热导管时使 其温度升高的任意气体、液体或固体。在一个实施方案中，热交换器 有一个调控装置(如恒温器)及相关的温度控制系统，使冷却剂或加 热剂维持在恒定的温度。

合适的冷却剂包括可用于降低流体流温度的任意气体、液体或固 体(如冰或干冰)甚至是机械或电子系统。冷却剂的实例包括但不限 于水、冰、干冰、乙二醇、液氮和液氦。合适的加热剂包括可使流体 流温度升高的任意气体、液体或固体(如沙浴)甚至是机械或电子系 统。合适的加热剂包括但不限于蒸气、过热水、电子加热器、气体加 热器、油及加热沙浴。

根据流经热交换器502和504的流体流是加热还是冷却，箭头520 和530表示加入加热剂或冷却剂，而箭头524和534表示加热剂或冷 却剂在热交换器502及504内与携带流体流的热导管接触从而温度变 化后排出。

热交换器502和504可设计为提供流体流内促进核化、形成及/或 维持晶种所需要的任意温度范围。依据将要结晶的化合物及/或前文描 述及图片说明来产生产物晶体的物理性质，本领域内常规技术人员可 确定晶核形成区段500内一个或多个热交换器的适当温度或温度范围。

就图5所示实施方案来说，子区段200和200a可以用图2～图4 中所示任意晶核形成区段独立地替换。当子区段200a用图2～图4中 公开的晶核形成区段替换时，图2～图4中用作图5子区段200a替代 品的晶核形成区段应设计成含有类似于图5溢流(flow-through)道 18a的溢流道的开口端核化子区段。

第1、2、3、4流体流F1，F2，F3和F4借助于泵(未显示)进入 上述任意晶核形成区段。所选泵的类型根据所泵媒介的物理化学性质 和实现该方法所需的水力参数来确定。

上述晶核形成区段中产生了两种水力空化场。第一种空化场是一 种流体与另一种流体在射流区碰撞而产生的瞬时空化场。本发明中两 种流体流可以是料液流和抗溶剂流。在另一实施方案中，两种溶液流 可以是混合流体流与另外的料液流或抗溶剂流(如图4和图5中的晶 核形成区段)碰撞。第二种空化场是晶核形成区段内至少一个物理流 量狭窄使流体流内压强受控制后下降而产生的固定空化场。

中间区段：

下文将讨论本发明结晶设备10中使用的示例性中间区段12。设备 10包括至少一个中间区段12。如果设备10有多个中间区段12，则这 些中间区段12串联成列。

现在参照图6，图6演示了本发明结晶设备600的一个实施方案。 设备600包括一个中间区段602，位于晶核形成区段11和晶体生长区 段13之间。中间区段602用任意合适的装置604(如管道)与晶核形 成区段11相连，同时用任意合适的装置606与晶体生长区段13相连。 晶核形成区段11为图2～图5及相关文本所公开的任意一个晶核形成 区段。用作区段13的合适晶体生长区段将在后文详述。

在一个实施方案中，图6的中间区段602是热交换器。流体流可 使用各种各样的热交换器。此类热交换器之一包括含于密封外壳内的 热导管，密封外壳可用任意合适的装置填充冷却剂或加热剂。冷却剂 可以是流体流经过热交换器热导管时使其温度降低的任意气体、液体 或固体。加热剂可以是流体流经过热交换器热导管时使其温度升高的 任意气体、液体或固体。在一个实施方案中，热交换器有一个调控装 置(如恒温器)及相关的温度控制系统，使冷却剂或加热剂维持在恒 定的温度。

合适的冷却剂包括可用于降低流体流温度的任意气体、液体或固 体(如冰或干冰)甚至是机械或电子系统。冷却剂的实例包括但不限 于水、冰、干冰、乙二醇、液氮和液氦。合适的加热剂包括可使流体 流温度升高的任意气体、液体或固体(如沙浴)甚至是机械或电子系 统。合适的加热剂包括但不限于蒸气、过热水、电子加热器、气体加 热器、油及加热沙浴。

根据流经热交换器602的流体流是加热还是冷却，箭头610表示 加入加热剂或冷却剂，而箭头612表示加热剂或冷却剂在热交换器602 内与携带流体流的热导管接触从而温度变化后排出。

热交换器602可设计为提供促进料液内化合物结晶所需要的任意 温度范围。依据将要结晶的化合物及/或前文描述及图片说明来产生产 物晶体的物理性质，本领域内常规技术人员可确定设备10的晶核形成 区段11内一个或多个热交换器的合适的温度或温度范围。

运转时中间区段602充当将一个或多个晶核形成区段中产生的流 体流晶种传递给后文将要详述的晶体生长区段的导管。在此实施方案 中，中间区段602也用于使上述晶核形成区段所析出晶种和流体流维 持在所需温度。在另一实施方案中，中间区段602可使上述一种或多 种晶核形成区段所析出的晶种和流体流的温度升高或降低。

现参照图7，图7表示了结晶设备700另一实施方案。设备700 与图6的设备600不同之处在于中间区段702包括容器720与搅拌器 722的组合，搅拌器置在容器700内。搅拌器722可以是任意合适的搅 拌器(如电子机械搅拌器、磁力棒条搅拌器等)。

运转时中间区段702充当将一个或多个晶核形成区段中产生的流 体流晶种传递给后文将要详述的晶体生长区段的导管。在此实施方案 中，中间区段702也用于使上述晶核形成区段所排出流体流维持原有 流体特性。这样可以部分的确保流体流不会因流体流内存在的晶种而 过早地形成晶体。此外，使用搅拌器722可以使晶种在流体流内过早 地增大。

现在参照图8，图8也演示结晶设备800的另一实施方案。设备 800与图6的设备600不同之处在于中间区段802包括一个管道或导管 将流体流和自一个或多个晶核形成区段流出的晶种输送到后文要详述 的晶体生长区段。中间区段802可以绝缘及/或加热，以便维持所需物 理及/或化学条件防止流体流内化合物因晶种的存在而过早地结晶。

中间区段602、702及/或802可设计成能够调节流经本发明中间 区段的流体流的pH。可以向中间区段602、702及/或802内引入调好 pH的合适溶液来完成pH的调节。此类溶液可包括精确改变中间区段 602、702及/或802的pH的任意合适酸性、碱性或中性溶液。

晶体生长区段

下文将讨论本发明结晶设备10中使用的示例性晶体生长区段13。 设备10包括至少一个晶体生长区段13。如果设备10有一个或多个晶 体生长区段13，则这些晶体生长区段13串联成列。

现在参照图9，图9演示了晶体生长区段900的一个实施方案。区 段900包括一个容器902和搅拌器904的组合，搅拌器904位于容器 902内。搅拌器904可以是任意合适的搅拌器(如电子机械搅拌器、磁 力棒条搅拌器等)。区段900通过任意合适的装置(如管道)与设备10 的中间区段12相连接。容器902通过任意合适的再循环装置(如一 系列管道)与泵906和至少一个含空化产生器920的水力空化结晶子 区段910相连。空化产生器920的结构与图2的空化产生器42相同。 泵906所用泵的类型根据所泵媒介的物理化学性质和实现该方法所需 的水力参数来确定。

设备10的晶体生长区段13使用多个水力空化结晶子区段的实施 方案中，水力空化结晶子区段串联成列从而形成图10的水力空化结晶 子区段1030。本文所述晶体生长区段不局限于再循环实施方案。

图10表示了可与图9的容器/搅拌器组合一起或不一起使用的晶 体生长区段1000。水力空化结晶子区段1030包括至少三个水力空化子 区段910，每一个空化子区段910均含一个空化产生器920。子区段910 串联成列，并且每一个空化产生器920的结构与图2的空化产生器42 相同。对于本领域内常规技术人员来说，图2～图5所公开的任一空化 产生器或组合可用来替代图9和图10中的空化产生器920。图11A～ 11D演示了可用于图9及/或图10中晶体生长区段的其他水力空化结晶 子区段实施方案。

图11A表示了碟1104形成的空化产生器1102，其中碟1104有一 个环形小孔1106，位于流道18a中心线CL的旁边或附近。小孔1106 呈文丘里管(Venturi)形并形成了局部狭窄流。图11A的子区段与图 9所公开子区段的不同之处在于1106的直径要大一些。

图11B表示了碟1112形成的空化产生器1110，其中碟112内部至 少有两个环形小孔1114。小孔1114呈文丘里管(Venturi)形并形成 了局部狭窄流。图11B的空化产生器1110以类似于图11A的方式运转， 不同之处在于空化产生器1110使用至少两个孔使流体流通过溢流道 18a时产生较小的压力损失。

图11C表示了缓冲板1122形成的空化产生器1120。如图11C所示， 缓冲板1122包括延伸成圆柱形表面1126的圆锥形1124，其中缓冲板 1122的圆锥形部分1124面对流体流。缓冲板1122位于轴1128上，轴 1128与带孔1132的碟1130相连。碟1130安装于溢流道18a内并使缓 冲板保持在溢流道18a内。可使用产生较小压力损失的十字头、柱子、 螺旋桨或任意其他固定装置来替换带孔1132的碟1130。

图11D表示了由溢流道18a壁内流量狭窄形成的空化发生器1150。 溢流道18a内的收缩处1150产生较小的压力损失。

当经过上述晶体生长区段内一个或多个流量收缩处时，混合流体 流Fm的速度上升到流体流Fm物理性质所能达到最低流速(即空化泡 沫开始出现的速度)。因为混合流体流Fm连续流经晶体生长区段中的 一个或多个低收缩处，固定水力空化场在一个或多个流量收缩处的下 游产生空化泡沫。到达静态升压区时，泡沫破裂并形成局部高压(高 达5,000kg/cm2)及/或冲击波以及高温(高达15,000℃)，从而与来 自本发明结晶设备晶核形成区段的混合流体Fm中存在的晶种结合形成 结晶。流体流Fm可以再循环以提高混合流体Fm中的晶体浓度。调节 一个或多个空化产生器产生的压力及/或再循环混合流体流Fm可以调 控晶体大小分布。

将流体流Fm置于短暂改变流体流Fm中所需结晶化合物的过饱和 梯度的条件下可进一步刺激上述晶体生长区段中的晶体生长。

晶体生长结束后，可用本领域内任意公知的技术(如过滤、蒸发、 真空过滤等)收集流体Fm中的晶体。

结晶设备示例

现在参照图12，图12表示了一个结晶设备实施例。结晶设备1200 包括图4的晶核形成区段400，图8的中间区段802和图9的晶体生长 区段900。设备1200在下列实施例中使用。这些实施例用于本发明的 说明，不应理解成限制了本发明的范围或实质。

实施例1

按下述方法制备三份对乙酰氨基酚(醋氨酚)溶液：将23.888g 对乙酰氨基酚加入到100g重量比为30∶70的水/EtOH溶液中。结晶过 程用图12所示设备完成，其中F1、F3和F4为抗溶剂，F2为料液。抗 溶剂是水，经F1、F3和F4加入，使设备1200晶核形成区段内的混合 流体流Fm中抗溶剂与料液的最终体积比为70∶30。不在中间区段802 内另外加热、冷却或pH调节。

混合流体流Fm在设备1200的晶体生长区段900内用高压泵进行 再循环经过含空化产生器920的水力空化结晶子区段910。

发明背景