1.一种药物组合物，包括：
(a)治疗有效量的戊聚糖多硫酸盐；
(b)一定量的渗透增强剂，用以改善戊聚糖多硫酸盐的生物利用度；和
(c)任选地，药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述戊聚糖多硫酸盐选自由戊聚糖多硫酸钠、戊聚糖多硫酸盐钾和戊聚糖多硫酸钙组成的组。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述戊聚糖多硫酸盐为戊聚糖多硫酸钠。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中初始存在于该组合物的戊聚糖多硫酸钠的量是每单位剂量组合物约50mg至约300mg。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中初始存在于该组合物的戊聚糖多硫酸钠的量是每单位剂量组合物约50mg至约200mg。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中实际吸收的戊聚糖多硫酸钠的治疗有效量是每单位剂量组合物约2.5mg至约20mg。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中实际吸收的戊聚糖多硫酸钠的治疗有效量是每单位剂量组合物约10mg至约20mg。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中渗透增强剂的量是每单位剂量组合物约
50mg至约800mg。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中渗透增强剂的量是每单位剂量组合物约
100mg至约500mg。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中渗透增强剂的量是每单位剂量组合物约
150mg至约400mg。
11.根据权利要求3所述的药物组合物，其中渗透增强剂的量是每单位剂量组合物约
50mg至约800mg。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中渗透增强剂的量是每单位剂量组合物约
100mg至约500mg。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中渗透增强剂的量是每单位剂量组合物约
150mg至约400mg。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中按重量计，渗透增强剂与戊聚糖多硫酸盐的比例是约0.167：1至约8：1。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中按重量计，渗透增强剂与戊聚糖多硫酸盐的比例是约0.50：1至约3：1。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中按重量计，渗透增强剂与戊聚糖多硫酸盐的比例是约0.75：1至约2：1。
17.根据权利要求3所述的药物组合物，其中按重量计，渗透增强剂与戊聚糖多硫酸钠的比例是约0.167：1至约8：1。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中按重量计，渗透增强剂与戊聚糖多硫酸钠的比例是约0.50：1至约3：1。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中按重量计，渗透增强剂与戊聚糖多硫酸钠的比例是约0.75：1至约2：1。
20.根据权利要求3所述的药物组合物，其中渗透增强剂的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸钠的生物利用度至少5％。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中渗透增强剂的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸钠的生物利用度至少10％。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中渗透增强剂的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸钠的生物利用度至少20％。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中渗透增强剂的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸钠的生物利用度至少30％。
24.根据权利要求3所述的药物组合物，其中在组合物给药后约0.1小时至约3小时所述组合物提供戊聚糖多硫酸钠的峰值血浆浓度。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中在组合物给药后约0.2小时至约0.6小时所述组合物提供戊聚糖多硫酸钠的峰值血浆浓度。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中在组合物给药后约0.3小时至约0.4小时所述组合物提供戊聚糖多硫酸钠的峰值血浆浓度。
27.根据权利要求3所述的药物组合物，其中在组合物给药后约0.3小时所述组合物提供戊聚糖多硫酸钠的第一峰值血浆浓度；在组合物给药后约1.1小时所述组合物提供戊聚糖多硫酸钠的第二峰值血浆浓度。
28.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(II)的N-苯甲酰基-α-氨基酸及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中，所述α-氨基酸选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸和丝氨酸组成的组，其中X选自由C(O)和SO2组成的组，并且其中Y选自由苯基和环己基组成的组。
29.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(Ⅲ)的衍生的亮氨酸及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中R选自由环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环庚基、环戊基、环丙基、2-羧基环己基、苯甲酰基、3-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基和(CH2)2环己基组成的组。
30.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(VI)的4-氨基苯甲酸、2-(4-氨基苯基)乙酸、3-(4-氨基苯基)丙酸或4-(4-氨基苯基)丁酸衍生物及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中：(a)Y是选自由H、F、2-OH、2,3-苯基、4-苯基、3,4-苯基、4-OCH3、4-F、2-Cl、2-F、2,
4-(OH)2、3-CF3、3-Cl、2-CH3、2,6-(OH)2、3-N(CH3)、3,4-OCH2O、2,6-diCH3、2-COOH、2-NO2、2-OCH3、3-NO2、2-OCF3、4-CH3和4-i–Bu组成的组；(b)n是0、1、2、3、4或乙烯基；(c)m是0，1，或2，乙烯基团，CHMe基团，CHEt基团，(CH2)2O基团，(CH2)2C＝O基团，或(CH2OH)2基团；(d)X为C＝O、SO2或CH2；并且(e)Z为苯基、环己基或环庚基。
31.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(VII)的化合物及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(VII)化合物及其盐组成的组，其中n为7、8或9。
33.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。
34.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自式(VIII)的苯氧基羧酸化合物组成的组：
其中：(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；(ii)R5是氢、羟基、-NO2、卤素、三氟甲基、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、脲基或-C(O)R18；(iii)R5任选地被卤素、羟基、巯基或羧基取代；(iv)R5任选被O、N、S或-C(O)-插入；(v)R6为C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基或亚芳基；(vi)C6任选地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、羟基、巯基、卤素、氨基或-CO2R8取代；(vii)R6任选被O或N插入；
(viii)R7是结合键或亚芳基；(ix)R7任选取代有羟基、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-；(x)R8为氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或氨基；(xi)R9、R10、R11和R12各自独立地为氢或C1-C10烷基；(xii)R13是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、四氟硼酸盐或磷酸盐；(xiv)R14、R15和R16各自独立地是氢、C1-C10烷基、羧基取代的C1-C10烷基、C2-C12烯基、羧基取代的C2-C12烯基或C
17 17 18 14 15
(O)R ；(xv)R 为羟基、C1-C10烷基或C2-C12烯基；(xvi)R 为氢、C1-C6烷基、羟基、-NR R 或-N+R14R15R16(R13)-；并且满足如下条件：(a)当R1、R2、R3、R4和R5是氢和R7是结合键时，R6不是C1-C6、C9或C10烷基；(b)当R1、R2、R3和R4是氢、R5是羟基、且R7是结合键时，R6不是C1-C3烷基；(c)当R1、R2、R3和R4中的至少一个不是氢、R5为羟基、且R7是结合键时，R6不是C1-C4烷基；(d)当
1 2 3 4 5 6 7 1 2
R、R 和R是氢、R是-OCH3、R是C(O)CH3、且R是结合键时，R 不是C3烷基；以及(e)当R 、R 、R4、和R5是氢、R3为羟基、且R7是结合键时，R6不是甲基。
35.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自式(IX)的具有环状部分的化合物组成的组：
其中：m是1、2、3、4、5或6；n为0、1、2、3或4，q和x独立选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R可以相同或不同，选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基和取代或未取代的芳氧基；并且R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未芳氧基取代的芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基。
36.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自式(X)的具有芳香核的化合物组成的组：
其中：(i)R1为-(CH2)m-R8，其中m是0或1；(ii)R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基和氰基；(iii)R7选自C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基；(iv)R8选自环戊基、环己基和苯基，其中当R8是苯基时，m是1；并且(v)R8是任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基或它们的组合取代。
37.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自下述组成的组：(1)式(XI)的二钠盐；(2)式(XI)的二钠盐的一水合物；以及(3)式(XI)的二钠盐的醇溶剂化物，其中，所述醇是甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇或其它单羟基或二羟基醇：
其中：(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、羟基、-NR6R7、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
(ii)R5是取代或未取代的C2-C16亚烷基、取代或未取代的C1-C12烷基(亚芳基)、或取代或未
6 7
取代的芳基(C1-C12亚烷基)；以及(iii)R和R各自独立地为氢、氧、或C1-C4烷基。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD)、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸(SNAC)、8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸和N-(9-(2-羟基苯甲酰基)氨基壬酸组成的组。
39.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸(“4-MOAC”)、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸(“NAC”)、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸(“NAD”)、N-(8-[2-羟基-5-氯苯甲酰基]-氨基)辛酸(“5-CNAC”)和4-[(2-羟基-4-氯苯甲酰基)氨基]丁酸盐(“4-CNAB”)组成的组。
40.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自式(XII)的化合物组成的组：
其中：(i)R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、-OCH3、C1-C4烷基、氨基、甲氨基、二甲氨基或硝基；(ii)m是0、1、2、3或4；(iii)R6是在邻、间或对位被-O-R7-COOH取代的苯基；(iv)R6任选被选自氢、卤素、羟基、-OCH3、C1-C4烷基、氨基、甲氨基、二甲氨基或硝基中的一个或多个取代基取代；以及(iv)R7是C1-C12烷基。
41.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自式(XIII)的化合物组成的组：
其中：(i)R1和R2各自独立为氢、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、卤素或NR4R4′；
(ii)R3是H或C1-C6烷基；(iii)X为任选被C1-C4烷基取代的五元芳香杂环；其中所述杂环包含
5
至少两个或三个选自N、S和O的杂原子，且其中至少一个杂原子为N；(iv)Y是S、CR＝N或N＝CR5；(v)n为2、3、4、5、6或7；(vi)R4是H、COR6、SO2R7或C1-C6烷基；(vii)R4′是H或C1-C6烷基；
(viii)R5是H或与X形成结合键；(ix)R6是H或C1-C6烷基；和(x)R7是H或C1-C6烷基。
42.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XIV)的化合物：
43.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为4-[(4-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁酸钠。
44.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XV)的化合物：
45.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XVa)的聚合渗透增强剂：
其中：(i)R16是R3-R4；(ii)R3是-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-或碳-碳键；R4是式(XVIa(1))的化合物：
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为与R3的结合键或氢、氯、溴、氟、羟基、甲基、甲氧基或-(CH2)mCH3；R10为与R3的结合键、羧基或-C(O)NHR11R12；R11是具有1至11个碳原子链长的取代或未取代的直链或支链亚烷基、或-R13R14-；R12为与R3的结合键、羧基、氨基、羟基、-C(O)-
15 15 15 15 13 14
R 、-COO-R 、-NHR 、-OR 、氯或溴；R 是取代或未取代的苯基；R 是具有1至5个碳原子链长的取代或未取代的直链或支链亚烷基；R15为与R3的结合键；m是1、2、3或4；R17是羟基或甲氧基；R23为氢或甲基；并且n是从3到200的整数。
46.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XVI)的渗透增强剂：
其中：(i)R1和R2各自独立为氢、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、卤素或NR4R4′；
(ⅱ)R3是H或C1-C6烷基；(ⅲ)R4是H、COR5、SO2R6或C1-C6烷基；(ⅳ)R4′是H或C1-C6烷基；(ⅴ)R5为H或C1-C6烷基；(ⅵ)R6是H或C1-C6烷基；(ⅶ)X为任选被C1-C4烷基取代的五元芳香杂环，其中所述杂环包含至少两个或三个选自N、S和O的杂原子，且其中至少一个杂原子为N，并且其中所述杂环不是1,3,4-恶二唑；并且(ⅸ)n为2、3、4、5、6或7。
47.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XVII)的渗透增强剂：
48.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为(5-(2-羟基-4-氯苯甲酰基)氨基戊酸。
49.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(XVIII)的氰基苯氧基羧酸化合物组成的组：
1 2 3 4 5 1 2 3 4
其中：(i)R、R、R、R 和R各自独立地是氢、氰基、羟基、-OCH3或卤素，其中R、R 、R 、R 和R5中的至少一个是氰基；(ⅱ)R6是C1-C12直链或支链的亚烷基、亚烯基、亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)；其条件是其中R1为氰基，R4为氢或氰基，并且R2、R3和R5不是亚甲基。
50.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XIX)的渗透增强剂：
51.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由4-(8-(2-羟基苯氧基)辛基)吗啉、8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺、7-(4-2-羟基苯氧基)庚基吗啉、4-(6-(4-羟基苯氧基)己基)吗啉、4-(6-(2-羟基苯氧基)己基)吗啉、8-(4-羟基苯氧基)辛胺、6-(2-乙酰基苯氧基)-1-二甲氨基己烷、7-(2-羟基苯氧基)庚基-2-异丙基咪唑、6-(2-羟基苯氧基)己基-2-甲基咪唑和5-氯-4-甲基-2-(8-吗啉-4-辛氧基)苯乙酮组成的组。
52.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XX)的渗透增强剂：
1 2 3 4 5 6
包括具有以下取代基组合的化合物：(1)R 、R 、R和R 各自是氢，R是羧基，R是(CH2)7，R7是结合键，且R8是氢；(2)R1、R2、R3和R4各自是氢，R5是C(O)NH2，R6是((CH2)7，R7是结合键，且R8是氢；(3)R1、R2、R3和R4各自是氢，R5是C(O)CH3，R6是(CH2)7，R7是结合键，且R8是氢；(4)R1、R2、R3和R4各自是氢，R5是C(O)NH2，R6是(CH2)，R7是对苯基，且R8是氢；和(5)R1、R2、R3和R4各自是氢，R5是硝基，R6是(CH2)7，R7是结合键，且R8是氢。
53.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XXI)的二酮哌嗪渗透增强剂：
1 1
其中：(i)R和R是具有选自卤素、氧、硫或氮的官能团的C1-C24烷基；(ⅱ)R和R任选被O、N或S插入；(ⅲ)R和R1任选被C1-C4烷基、C1-C4烯基或CO2R2或它们的任意组合取代；和(iv)R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基。
54.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XXII)的渗透增强剂：
55.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XXIII)的渗透增强剂：
其中：(i)R1、R2、R3和R4各自独立为氢、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和芳基；(ⅱ)R1、R2、R3和R4任选地被卤素、羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代；
(ⅲ)R5是C1-C4烷基；(ⅳ)R6是氢或C1-C4烷基；(ⅴ)R7是氢、C1-C4烷基或芳基；且R7是任选被卤素或羟基取代。
56.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为含有一个或多个芳族部分的氨基取代的羧酸；其中所述芳族部分选自由苯基、吡嗪基、嘧啶基和色酮基组成的组。
57.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XXIV)的渗透增强剂：
58.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XXV)的渗透增强剂：
59.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XXVI)的渗透增强剂：
60.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XXVII)的渗透增强剂：
2-HO-Ar-CONR8-R7-COOf
(XXVII)
其中：(i)Ar为被C1-C5烷基、C2-C4链烯基、氟、氯、羟基、-SO2、羧基、或-SO3H中的至少一种取代的苯基或萘基；(ⅱ)R7选自C4-C20烷基、C4-C20烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10烯基)苯基、C1-C10烷基)萘基、(C1-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10烯
7
基)、萘基(C1-C10烷基)和苯基(C1-C10链烯基)组成的组；(ⅲ)R 任选地被C1-C4烷基、C1-C5烯基、C1-C5烷氧基、羟基、巯基和-CO2R9或它们的任意组合取代；(ⅳ)R7任选被O、N、S或它们的任意组合插入；(ⅴ)R8选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、羟基和C1-C4烷氧基组成的组；(ⅵ)R8任选被C1-C4烷基、C1-C5烯基、C1-C5烷氧基、羟基、巯基和-CO2R9或它们的任意组合取代；且
9
(vii)R是氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基，条件是该化合物在酸基的α位置未被氨基取代。
61.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XXVIII)的化合物：
其中：(ⅰ)R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或芳基；(ⅱ)R1、R2、R3和R4任选地被卤素、羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代；和
5
(iii)R是C2-C16支链亚烷基，任选地被卤素取代。
62.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(XXX)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)和(XLI)的化合物组成的组：
63.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XLII)的渗透增强剂：
64.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XLIII)的化合物：
其中：(i)Ar为苯基或萘基；(ⅱ)Ar是任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、芳基、芳氧基、杂环、C5-C7碳环、卤素、羟基、巯基、CO2R6、NR7R8或N+R7R8R9Y取代；(iii)(a)R1是C1-C16的亚烷基、C2-C16亚烯基、C2-C16亚炔基、C6-C16亚芳基、(C1-C16烷基)亚芳基或芳基(C1-C16亚烷基)；R2是-NR3R4、-N+R3R4或-N+R3R4R5Y；R3和R4各自独立地是氢、氧、羟基、取代的或未取代的C1-C16烷基、取代或未取代的C2-C16烯基、取代或未取代的C2-C16炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的芳基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、或取代或未取代芳氧基羰基；R5是氢、取代的或未取代的C1-C16烷基、取代或未取代的C2-C16烯基、取代或未取代的C2-C16炔基、取代的或未被取代的芳基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代的或未取代的芳基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、或取代或未取代芳氧基羰基；(b)R1、R2和R5如
3 4 1 2 5
上(a)所述、且R和R结合上述以形成5-、6-或7-元杂环或芳氧羰基；(b)R 、R 和R 如上(a)所述，且R3和R4结合以形成5-、6-或7-元杂环或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、氧代或碳环取代的5-、6-或7-元杂环；或(c)R2和R5如上(a)所述，R1和R3结合以形成5-、6-或7-元杂环或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、氧代或碳环取代的5-、6-或7-元杂环；(ⅳ)
4
R是氢、氧、羟基、取代的或未取代的C1-C16烷基、取代或未取代的C2-C16烯基、取代或未取代的C2-C16炔基、取代的或未被取代的芳基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的芳基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、或取代或未取代芳氧基
6
羰基；(ⅴ)R为氢、C1-C4烷基、被卤素或羟基取代的C1-C4烷基、C2-C4烯基、或被卤素或羟基取代的C2-C4烯基；(vi)R7、R8和R9各自独立地为氢、氧、C1-C4烷基、被卤素或羟基取代的C1-C4烷基、C2-C4烯基、或被卤素或羟基取代的C2-C4烯基；和(vii)Y是卤素、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷氧基、高氯酸盐、四氟硼酸盐或羧酸盐。
65.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XLIV)的渗透增强剂：
66.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为聚合物递送剂，所述聚合物递送剂包括经由选自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、OC(O)NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键组成的组中的连接基团缀合到修饰的氨基酸或其衍生物的聚合物，其条件是该聚合物递送剂不是多肽或聚氨基酸，其中所述修饰的氨基酸是酰化或磺化氨基酸、酰化或磺化氨基酸酮或醛、及其盐、或任意前述的聚氨基酸或多肽，并且所述聚合物选自由聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)、聚(丙烯)、聚丙二醇、聚乙二醇(PEG)、PEG-马来酸酐共聚物、及它们的衍生物和它们的组合组成的组。
67.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XLV)的渗透增强剂：
68.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XLVI)的渗透增强剂：
69.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XLVII)的渗透增强剂：
70.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由6-N-(3,5-二氯-2-羟基苯甲酰基)氨基己酸，8-(2-氨基苯甲酰基氨基)辛酸，8-(2-三氟甲氧基)苯甲酰基氨基辛酸，N-(2-羟基苯甲酰基)异哌啶酸，4-[4-(2-氨基苯甲酰基氨基)苯基]丁酰羟肟酸，4-(4-(五氟苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，4-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，8-(3-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，4-(4-(苯氧基乙酰基)氨基苯基)丁酸，4-(4-(2-硝基苯磺酰基)氨基苯基)丁酸，8-(2-硝基苯磺酰基)氨基辛酸，6-(4-(水杨酰基)氨基苯基)己酸，8-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，2-[4-水杨酰基氨基苯基]乙基甲基砜，1-水杨酰基-2琥珀酰肼，3-(4-(2,5-二甲氧基肉桂酰基)氨基苯基)丙酸，4-(4-(2,5-二甲氧基肉桂酰基)氨基苯基)丁酸，1-水杨酰基-2-戊二酰肼，琥珀酰基-4-氨基水杨酸，8-(苯氧基乙酰氨基)辛酸，8-(2-吡嗪羰基)氨基辛酸，4-(4-(2-吡嗪羰基)氨基苯基丁酸，6-(4-(N-2-硝基苯甲酰基)氨基苯基)己酸，6-(4-(N-2-氨基苯甲酰基)氨基苯基)己酸，4-(4-(2-(3-羰基)吡嗪羰基)氨基苯基)丁酸，4-(2-硝基苯甲酰基)氨基苯基琥珀酸，8-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰基)氨基辛酸，
8-(苄基羰基氨基)辛酸，8-(苯基羰基氨基)辛酸，2-[4-(2-甲氧基苯甲酰基氨基)苯基]乙基H2PO4，1-水杨酰基-2-辛二酰肼，4-(4-苄氧羰基氨基苯基)丁酸，4-(4-)2-羟基烟酰基)氨基苯基)丁酸，9-水杨酰基氨基壬酸，4-(4-苯氧基羰基氨基苯基)丁酸，3-(2-甲氧基苯甲酰基氨基)-1-丙醇，8-(2-羟基烟酰基)氨基辛酸，6-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基烟酸，水杨酰甘氨酸，4-(1-(2-嘧啶基)哌嗪基)丁酸，8-(色酮-3-羰基)氨基辛酸，8-(乙烯基苯甲酰基)氨基辛酸，4-(4-(色酮-3-羰基)氨基苯基)丁酸，8-肉桂酰基氨基辛酸，5-(N-水杨酰基氨基)戊酸，N-(4-水杨酰基氨基)-6-己酸，4′-黄酮酸，11-肉桂酰基氨基十一烷酸，4-辛酰基氨基-3-羟基苯甲酸，(3-苯基-2,3-二羟丙酰基)-8-氨基辛酸，8-[N-(3-香豆羰基)]氨基辛酸，8-[N-(4-氯苄基)]氨基辛酸，8-[N-(3-氟苄基)]氨基辛酸，8-(N-2,5-二羟基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-3,5-双乙酰氧基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-4-羟基苯甲酰基)氨基辛酸(二聚体)，8-(N-2,4-二羟基苯甲酰基)氨基辛酸，1-(1-(N-2-甲氧基苯胺基)癸二酸，10-(N-2-甲氧基苯胺基)癸二酸，8-(N-苯甲酰基)氨基辛酸，2-甲氧基苯基氨基癸酸，8-(N-苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-4-氟苯甲酰基)氨基辛酸，
8-(N-3-溴苯甲酰基)氨基辛酸，8-(4-(1,2-二羟乙基)苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-4-溴苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-4-碘代苯甲酰基)氨基辛酸，4-{4-[N-(2-碘苯甲酰基)氨基苯基]}丁酸，4-{4-[N-(1-羟基-2-萘甲酰基)氨基苯基]}丁酸，4-(4-(2,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，4-(邻-甲氧基苯甲酰基)氨基苯基乙酸，3-[4-(2,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基]丙酸，4-{4-[N-(4-碘苯甲酰基)]氨基苯基}丁酸，3-[4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基]丙酸，4-{4-[N-2-溴苯甲酰基)]氨基苯基}丁酸，4-{4-[N-3-[溴苯甲酰基)氨基苯基]}丁酸，8-(N-3,5-二羟基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2,6-二甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，4-{4-[N-(4-溴苯甲酰基)氨基苯基]丁酸，8-(2-羟基-4-氯苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2,6-二羟基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2-羟基-6-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(5-氯-邻-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，4-(4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，4-(4-(5-氯-邻-甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，4-(4-(4-氯-邻-甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，8-(4-氯-邻-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，3-(4-(2,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丙酸，4-{N-[4-(3-碘苯甲酰基)氨基苯基]丁酸，7-肉桂酰基氨基庚酸，8-N-(3-碘苯甲酰基)氨基辛酸，8-N-(4-甲氧基3-硝基苯甲酰基)氨基辛酸，8-N-(2-甲氧基4硝基苯甲酰基)氨基辛酸，4-{N-[4-(2-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)氨基苯基]}丁酸，4-(4-(2,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，8-(N-2-羟基-5-溴苯甲酰基)氨基辛酸，3-吲哚丁酸，4-(4-(2,6-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基丁酸，4-[4-N-(4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)氨基苯基]丁酸，8-(N-2-羟基-5-氯苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2-羟基-5-碘苯甲酰基)氨基辛酸，8-(3-羟基-2-萘甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2-羟基-2-硝基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-3-甲基水杨酰基)氨基辛酸，8-(N-5-甲基水杨酰基)氨基辛酸，4-[N-(2-羟基-4-溴苯甲酰基)氨基苯基]丁酸，8-(N-2,3-二羟基苯甲酰基)氨基辛酸，9-(肉桂酰基氨基)壬酸，4-(4-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，4-[N-(2-羟基-5-碘苯甲酰基)]氨基苯基丁酸，N-2-硝基苯基-N′-(8-辛酸)脲，8-[N-(2-乙酰氧基-3,5-二溴苯甲酰基)氨基辛酸，8-N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨基辛酸，8-N-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)辛酸，
4-(4-水杨酰基氨基苯基)-4-氧代丁酸，12-肉桂酰基十二酸，4-{4-[N-(3-羟基-2-萘甲酰基)氨基苯基]}丁酸，8-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(2-氯烟酰基)氨基辛酸，8-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)氨基辛酸，4-(4-邻苯二甲酰亚胺基苯基)丁酸，4-{4-[N-(3-羟基-
2-萘甲酰基)氨基苯基]}丙酸，3-(4-(2,6-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丙酸，8-(N-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基辛酸，8(N-1-羟基-2-萘甲酰基)氨基辛酸，8-(邻苯二甲酰亚胺基)辛酸，10-(4-氯-2-羟基苯胺基)癸二酸单酰胺，
6-(甲氧基苯甲酰基)氨基己酸，4-(4-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，11-N-(1-羟基-2-萘甲酰基)氨基十一烷酸，双(N-2-羧基苯基-N-(N′-8-辛酸)脲)草二酰胺，2-[2--N-(2-氯苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇)，2-[2-N-(4-氯苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇，4-(2-甲基苯甲酰基)氨基-3-羧基亚砜，4-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基-3-羧基丙基砜，4-(4-(3-羟基邻苯二甲酰亚胺基)苯基)丁酸，2-[2-N-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇，2-[2-N-(3-氯苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇，双(N-2-羧基苯基)-N-(N′-3-(4-氨基苯基)丙酸)脲)草二酰胺，反式4-(2-氨基苯甲酰氨基甲基)环己烷羧酸，11-N-(3,5-二氯-2-羟基苯甲酰基)氨基十一烷酸，2-[N-(2-溴苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇，7-N-(3,5-二氯-2-羟基苯甲酰基)氨基庚酸，N-[3,5-二氯-2-羟基苯甲酰基-4-(4-氨基苯基)]丁酸，反式-4-(N-水杨酰基氨甲基)环己烷羧酸，N-[3,5-二氯-2-羟苯甲酰基-3-(4-氨基苯基)]丙酸，12-N-(3,5-二氯-2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸，N-(2-羟基-4-羧基)-6-庚烯酰胺，N-(2-溴苯甲酰基)吗啉，8-N-环己酰基氨基辛酸，2-[N-(2-碘苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇，5-(4-氯-2-羟基苯胺基羰基)戊酸，8-(2-羟基苯氧基)-氨基辛酸，N-水杨酰基-5-(3-氨基苯基)戊酸，4-(4-(2-乙氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，9-[2-(3-羟基)吡啶基氨基羰基]壬酸，7-(2-羟基苯氧基乙酰基)氨基辛酸，2-[N-2-羟基苯甲酰基氨基)乙氧基]乙醇，4-[N-(3,5-二氯-2-羟基苯甲酰基)]氨基苯基乙酸，8-(2-羟基-5-氯苯胺基羰基)辛酸，N-水杨酰基-5-(4-氨基苯基)戊酸，9-(2-羟基-5-甲基苯胺基羰基)壬酸，5-(2-羟基-5-甲基苯胺基羰基)戊酸，8-(五氟苯甲酰基)氨基辛酸，3-(3-(水杨酰基)氨基苯基)丙酸，8-(2-乙氧基苯甲酰基)氨基辛酸，4-(4-(2-二甲基氨基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，8-(3-苯氧基丙酰基氨基)辛酸，4-(水杨酰基)氨基苯基乙基四唑，4-(4-(N-(2-氟肉桂酰基))氨基苯基)丁酸，4-(4-(N-8-水杨酰基)氨基辛酰基)氨基苯基)丁酸，8-(对-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(4-羟基苯甲酰基)氨基辛酸，
8-(3-羟基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-4-甲基水杨酰基)氨基辛酸，N-10-(2-羟基-5-硝基苯胺基)癸酸，和4-(4-(2-氯烟酰基)氨基苯基)丁酸组成的组。
71.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(XLVIII)的渗透增强剂：
72.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为8-[(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]辛酸。
73.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂包括：(i)至少一种酰化氨基酸；(ii)至少一种包含一种酰化氨基酸的肽；或(iii)(i)和(ii)的组合，其中，所述酰化氨基酸被下述酰化：(1)C3-C10环烷基酰化剂，所述酰化剂任选地被C1-C7烷基、C2-C7烯基、C1-C7烷氧基、羟基、苯基、苯氧基或-CO2R取代，其中R是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；或(2)C1-C6烷基取代的C3-C10环烷基酰化剂，其中所述氨基酸为式(XLIX)的化合物：
其中：R1是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；R2是C1-C24烷基、C2-C24烯基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基(C2-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基(C2-C10烯基)萘
2
基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C2-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)萘基(C2-C10烯基)；R可以任选被以下基团取代：C1-C4烷基C2-C4烯基；C1-C4烷氧基；羟基；巯基；-CO2R3；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；具有3-10个环原子的杂环，其中杂原子是N、O或S中的一个或多个，或它们的任意组合；芳基；C1-C10烷芳基；芳基(C1-C10烷基)；或它们的任何组合；R2可以任选被O、N、S或它们
3
的任意组合插入；且R是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基。
74.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为通过氨基酸的酰化或磺化来制备的修饰的氨基酸，其中所述氨基酸选自由氨基丁酸、氨基己酸和氨基辛酸组成的组。
75.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(L)的化合物：
76.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LI)化合物：
77.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LII)化合物：
78.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LIII)或(LIV)中的任意一种被修饰的氨基酸：
Ar-Y-(R1)n-OH
(LIII)，和
1
其中：(i)Ar是未取代或取代的苯基或萘基；(ii)Y是-C(O)-或-S(O2)-；(iii)R为式-N(R3)-R2-C(O)-；(iv)R2是C1-C24烷基、C1-C24烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10烯基)；(v)R2为任选地被C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、羟
4 4 2
基、巯基、CO2R或它们的任意组合所取代；(vi)R是氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基；(vii)R为任选被O、N、S或它们的任意组合插入；(viii)R3是氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基；(ix)R5是：(A)任选地被C1-C7烷基、C2-C7烯基、C1-C7烷氧基、羟基、苯基、苯氧基或-CO2R8取代的C3-C10环烷基，其中R8是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；或(B)被C3-C10环烷基取代的C1-C6烷基；(x)R6是C3-C10环烷基；R7是C1-C24烷基、C2-C24烯基、C3-C10环烷基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C2-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C2-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C2-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C2-C10烯基)；(xi)R7任选地被以下基团取代：C1-C4烷基；C2-C4烯基；C1-C4烷氧基；羟基；巯基；-CO2R9；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；具有3-10个环原子的杂环，其中杂原子是N、O或S中的一个或多个或它们的任意组合；芳基；(C1-C10)烷芳基；芳基(C1-C10烷基)；或它们的任何组合；(xii)R7任选被O、N、S或它们的任意组合插入；且(xiii)R9是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基。
79.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LV)的化合物：
80.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LVI)的化合物：
81.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LVII)的化合物：
82.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LVIII)的化合物：
83.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(LIX)、(LX)和(LXI)组成的组：
84.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LXII)的化合物：
85.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自下述组成的组：(1)(a)至少一种氨基酸的酰化醛，(b)至少一种氨基酸的酰化酮，(c)至少一种肽的酰化醛，(d)至少一种肽的酰化酮，(e)(1)(a)、(1)(b)、(1)(c)和(1)(d)的任意组合；(2)(a)羧甲基-苯基丙氨酰亮氨酸；(b)2-羧基-3-苯基丙酰基亮氨酸；(c)2-苄基琥珀酸；(d)(苯基磺酰胺)苯基丁酸；和(e)(2)(a)、(2)(b)、(2)(c)和(2)(d)的任意组合；或(3)(1)和(2)的组合。
86.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LXIII)的化合物：
87.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LXIV)的化合物：
88.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自下述组成的组：(1)(a)至少一种氨基酸的酰化醛，(b)至少一种氨基酸的酰化酮，(c)至少一种肽的酰化醛，(d)至少一种肽的酰化酮，(e)(1)(a)、(1)(b)、(1)(c)和(1)(d)的任意组合；(2)(a)羧甲基-苯基丙氨酰亮氨酸；(b)2-羧基-3-苯基丙酰基亮氨酸；(c)2-苄基琥珀酸；(d)放线酰胺素；(e)具有式Ar-Y-(R1)n-OH的化合物，其中：(i)Ar为取代或未取代的苯基或萘基；(ii)Y是-C(O)-或-SO2-；(iii)R1是-N(R4)-R3-C(O)-，其中：(A)R3是C1-C24烷基、C1-C24烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10烯基)苯基、C1-C10烯基(萘基)、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10烯基)；(B)R3是任选被以下基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、羟基、巯基、-CO2R5、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、烷芳基、杂芳基、杂烷基，或它们的任意组合；(C)R5是氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基；(D)R3任选被O、N、S或它们的任意组合插入；(E)R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基；和(F)n为1至5的整数；或(f)(2)(a)、(2)(b)、(2)(c)、(2)(d)和(2)(e)的任意组合；或(3)(1)和(2)的组合。
89.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由环己烷羧酸、环戊烷羧酸、环庚烷羧酸、己酸、3-环己烷丙酸、甲基环己烷羧酸、1,2-环己烷二羧酸、1,3-环己烷二羧酸、1,4-环己烷二羧酸、1-金刚烷甲酸、苯基丙酸、己二酸、环己烷戊酸、环己烷丁酸、戊基环己烷酸、2-环戊烷己酸、环己烷丁酸和(4-甲基苯基)环己烷乙酸组成的组的酸或酸盐。
90.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由4-[(4-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁酸和4-[(4-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁酸盐(“4-CNAB”)组成的组。
91.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LXV)或(LXVI)的化合物：
其中，在式(LXV)中，X是一个或多个氢、卤素、羟基或C1-C3烷氧基；在式(LXVI)中，X是卤素，且R是取代或未取代的C1-C3亚烷基或取代或未取代的C1-C3亚烯基。
92.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由4-(4-甲氧基苯基)丁酸、5-(2-甲氧基苯基)戊酸、5-(3-氟苯基)戊酸、5-(3-甲氧基苯基)戊酸、6-(3-氟苯基)己酸、3-(4-叔丁基苯基)丙酸、3-(4-正丁基苯基)丙酸、3-(4-正丙基苯基)丙酸、3-(4-正丙氧基苯基)丙酸、3-(4-异丙氧基苯基)丙酸、3-(4-正丁氧基苯基)丙酸、3-(3-苯氧基苯基)丙酸、3-(3-乙氧基苯基)丙酸、3-(3-异丙氧基苯基)丙酸、3-(3-正丁氧基苯基)丙酸、3-(3-正丙氧基苯基)丙酸、3-(3-异丁氧基苯基)丙酸、3-(4-异丁氧基苯基)丙酸、4-(4-乙基苯基)丁酸、4-(4-异丙基苯基)丁酸和5-(4-乙基苯基)戊酸组成的组。
93.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(LXVII)、式(LXVIII)和式(LXIX)的化合物组成的组：
其中：在式(LXVII)中：(i)Ar为苯基或萘基；(ii)Ar任选被一个或多个羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；(iii)R7选自C4-C20烷基、C4-C20烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10烯基)；(iv)R7任选被O、N、S或它们的任意组合插入；(v)R7任选地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、羟基、巯基、-CO2R9以及它们的组合取代；(vi)R8选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；和(vii)R9是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；在式(LXVIII)中：(i)R1、R2、R3和R4各自独立为氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10和-N+R9R10R11(R12)-；(ii)R5是氢、羟基、硝基、卤素、三氟甲基、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷基、C2-C12烯基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、脲基或-C(O)R18；(iii)R5任选地被卤素、羟基、巯基或-COOH取代；(iv)R5任选被氧、氮、硫、或-C(O)-插入；(v)R6为C1-C12亚烷基、C1-C12亚烯基或亚芳基；(vi)R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、羟基、巯基、卤素、氨基或-CO2R8取代；(vii)R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、羟基、巯基、氨基或-CO2R8取代；(viii)R6任选地被N或O插入；(ix)R7是结合键或亚芳基；(x)R7任选被羟基、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11、-N+R10R11R12(R13)-取代；(xi)R8是氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或氨基；(xii)R9、R10、R11和R12各自独立地为氢或C1-C10烷基；(xiii)R13是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、四氟硼酸盐或磷酸盐；(xiv)R14、R15和R16各自独立地为氢、C1-C10烷基、被-
17 17
COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12烯基、被-COOH取代的C2-C12烯基、或-C(O)R ；(xv)R 为羟基、C1-C10烷基或C2-C12烯基；和(xvi)R18为氢、C1-C6烷基、羟基、-NR14R15、或N+R14R15R16(R13)；及在式(LXIX)中：(i)R1、R2、R3、R4和R5独立地是氢、氰基、羟基、-OCH3或卤素，条件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是氰基；和(ii)R6为C1-C12直链或支链的亚烷基、亚烯基、亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)。
94.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(LXX)、式(LXXI)和式(LXXII)的化合物组成的组：
其中：在式(LXX)中：(i)R1、R2和R3独立地为氢、甲基或卤素；(ii)R4是氢、甲基、甲氧基、羟基、卤素、乙酰基或2-羟基-乙氧基；和(iii)n是1、2、3或4；在式(LXXI)中：R是C1-C6直链或支链烷基；及在式(LXXII)中：R是甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、烯丙基、1-甲基烯丙基、2-甲基烯丙基或丁烯基。
95.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为具有环状部分的式
(LXXIII)的化合物：
其中：(i)m是1、2、3、4、5或6；(ii)n是0、1、2、3或4；(iii)q和x各独立地选自0、1、2、3、4、
5、6、7、8、9或10；(iv)[R]n中的R(其中n可以是如上所述0、1、2、3或4)可以相同或不同(如果n为2、3或4)，并且是氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、或取代或未取代的芳氧基；及(v)R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环芳基。
96.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LXXIV)的丙基苯基醚：
其中：(i)R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的卤代烷氧基、羟基、-C(O)R8、硝基、-NR9R10、-N+R9R10R11(R12)、碳酸酯基、脲基、CX3和氰基；(ii)R8为氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或氨基；
9 10 11 12
(iii)R、R 、R 和R 各自独立地为氢或C1-C10烷基；和(iv)X是卤素。
97.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LXXV)的二烷基醚：
其中：(i)A是直链或支链或取代或未取代的C1-C6亚烷基；(ii)B是直链或支链或取代或未取代的C1-C2亚烷基；(iii)R1、R2、R3、R4和R5各自独立为氢、卤素、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的卤代烷氧基、羟基、-C(O)R8、硝基、-NR9R10、-N+R9R10R11(R12)、碳酸酯基、脲基、-CX3或氰基，任选被O、N、S或-C(O)-基团插入，其中A和R1可以一起形成环烷基；(iii)R8是氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或氨基；(iv)R9、R10、R11和R12各自独立地为氢或C1-C10烷基；且X是卤素。
98.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为芳基酮化合物，选自由
4-氧代-4-苯基丁酸；10-(4-羟基-苯基)-10-氧代癸酸；10-(2-羟基-苯基)-10-氧代癸酸；
4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸；5-(4-甲氧基-苯基-5-氧代-戊酸；4-(3,5-二氟-苯基)-
4-氧代-丁酸；5-氧代-5-苯基-戊酸；4-(2,4-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸；6-(4-甲氧基-3,
5-二甲基-苯基)-6-氧代己酸；5-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-戊酸；4-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸；6-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代己酸；4-(3,5-二甲基苯基)-4-氧代-丁酸；6-(3,4-二甲基-苯基)-6-氧代己酸；4-(3,4-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸；4-氧代-4-(4-苯氧基-苯基)-丁酸；4-(2,5-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸；8-(3,5-二甲基苯基)-8-氧代-辛酸；6-(2,5-二氯-苯基)-6-氧代己酸；4-(2,5-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸；6-(3,5-二甲基-苯基)-6-氧代己酸；10-(2,5-二羟基-苯基)-10-氧代癸酸；8-氧代-8-苯基辛酸；6-(2,5-二氟-苯基)-6-氧代己酸；7-氧代-7-苯基-庚酸；4-(4-乙基-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(2,4-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(4-丁氧基-苯基)-4-氧代-丁酸；
4-氧代-4-(4-丙基-苯基)-丁酸；4-氧代-4-(4-戊基苯基)-丁酸；4-(4-己氧基-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(2,5-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸；5-(4-氯-苯基)-5-氧代-戊酸；6-(3,5-二氟-苯基)-6-氧代己酸；4-氧代-4-对甲苯基-丁酸；6-氧代-6-苯基-己酸；5-氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-戊酸；5-氧代-5-(3-苯氧基苯基)-戊酸；和7-氧代-7-(3-苯氧基-苯基)-庚酸组成的组。
99.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自下述组成的组：
(a)选自由花生四烯酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、二癸酸酯、三癸酸酯、单油酸酯、二月桂精、甘油基1-单癸酸酯、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、酰基肉碱、酰基胆碱、C1-10烷基酯、单甘油酯、甘油二酯和它们药学上可接受的盐组成的组中的化合物；
(b)胆汁盐，选自胆酸、脱氢胆酸、脱氧胆酸、谷氨酸胆酸、甘氨酸胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、牛磺-24,25-二氢夫西地钠和甘氨酸二氢夫西地钠；
(c)聚氧乙烯-9-月桂基醚；
(d)选自EDTA和柠檬酸的螯合剂；
(e)水杨酸酯；
(f)胶原的N-酰基衍生物；
(g)β-二酮的N-氨基酰基衍生物；
(h)离子或非离子表面活性剂；
(i)聚氧乙烯-20-十六烷基醚；
(j)全氟化合物乳剂；及
(k)选自由不饱和环脲、1-烷基-烷酮、1-链烯基氮杂环烷酮、乙二醇、吡咯、氮酮和萜烯组成的组中的化合物。
100.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由多元脂肪族C2-C10醇、具有C2-C4亚烷基的聚亚烷基二醇、多元脂肪族C2-C10醇和具有C2-C4亚烷基的聚亚烷基二醇的非烷氧基化醚、氮酮、萜烯、萜类化合物、吡咯烷酮和亚砜组成的组。
101.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透剂为由聚合物构成的纳米颗粒和胶束，所述聚合物选自由葡聚糖、羧甲基葡聚糖、壳聚糖、三甲基壳聚糖、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙烯醇(PVA)、聚酐、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、壳聚糖、纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、树状聚物、肽、蛋白质、聚乙二醇和聚(乙二醇-共-丙二醇)和它们的合成衍生物组成的组。
102.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透剂是人工合成的肽配体。
103.根据权利要求1的药物组合物，其中所述渗透剂是可生物降解的聚合物，所述聚合物为乳酸和乙醇酸或它们的对映异构体的共聚物。
104.根据权利要求1的药物组合物，其中所述渗透剂选自由基于肽序列的膜易位全长肽序列、及其片段、由其衍生的基序、其衍生物、其类似物以及肽模拟物组成的组。
105.根据权利要求1的药物组合物，其中所述渗透增强剂为D-型逆转化的肽。
106.根据权利要求1的药物组合物，其中所述渗透增强剂为组合物包括：(1)一种渗透增强剂，其：(i)在室温下是固体；和(ii)是颗粒形式的具有从8至14个碳原子的碳长度的中链脂肪酸的盐；和(2)速率控制聚合物。
107.根据权利要求1的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由中链或长链的脂肪酸的单、二和三甘油酯；脂肪酸和二醇的酯以及混合脂肪酸和二醇的酯以及它们的混合物；具有约7至约55个碳原子的丙二醇的二酯；具有19至23个碳原子的癸酸和辛酸的丙二醇酯；以及它们的混合物组成的组。
108.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是具有6至20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物；条件是(i)当增强剂是中链脂肪酸的酯时，所述从6至20个碳原子的碳链长度涉及羧酸部分的碳链长度，和(ii)当所述增强剂是中链脂肪酸的醚时，至少一个烷氧基具有6个原子的碳链长度，并且其中所述渗透增强剂在室温下是固体。
109.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为式(LXXVII)的化合物：
其中Q是：(1)部分或完全中和的-COOH，或(2)部分或完全中和的-SO3H，或(3)具有1至约
12个碳原子的单或二-取代的烷基或烯基，其取代基是部分或完全中和的-COOH或部分或完全中和的-SO3H；且R1和R2独立地是：(1)具有1到约12个碳原子的未取代的烷基或烯基，或(2)具有1至约12个碳原子的取代的烷基或烯基，其取代基选自(i)部分或完全中和的-COOH，(ii)部分或完全中和的-SO3H，(iii)-NH2，(iv)-CONH2；及(v)-OH。
110.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为包含12-聚L-肽或其同源物的纯化的合成多肽的配体。
111.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是包括同时具有疏水性氨基酸和带电荷的氨基酸的肽序列的肽；任选地，所述肽序列通过疏水部分进行修饰。
112.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是与基本上疏水的介质相关联的中链脂肪酸盐。
113.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂包括：(1)辛酸盐、癸酸钠、十二烷酸钠以及它们的组合；(2)疏水介质以产生悬浮液，其中所述疏水介质选自由脂族分子、环状分子、芳族分子及它们组合所组成的组；以及(3)卵磷脂、胆汁盐或非离子型洗涤剂。
114.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂包括液体形式的阳离子两亲性抗衡离子，任选通过加入疏水部分进行修饰。
115.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是由大肠杆菌衍生的肽；
任选地所述肽被修饰以增加其疏水性。
116.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是磷酸钙纳米粒子。
117.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂包括脂肪酸、中链甘油酯、表面活性剂、类固醇类洗涤剂、酰基肉毒碱、烷酰基胆碱、N-乙酰化氨基酸、酯、它们的盐和衍生物、或它们的任意组合。
118.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是式(LXXVIII)的冠醚的原酸酯衍生物：
其中：
(i)m是4、5、6、7或8；
(ii)i每次出现时独立地为1或2；
(iii)R1和R2每次出现时独立地选自氢；直链或支链的和取代或未取代的C1-C10烷基、烯基或炔基；和取代的或未取代的具有至多10个环原子的芳基，或者R1和R2形成氧代基团；
(iv)R1、R2在冠醚中至少出现一次，与R1和R2结合的碳和直接结合到式(LXXVIII)的醚氧的碳，一起形成子式(LXXVIII(a))的结构：
其中L连接基是不存在的或选自共价键和(CR5R6)n，每一次出现R5和R6时其独立地选自：
氢；直链或支链的和取代或未取代的C1-C10烷基，烯基或炔基；和取代的或未取代的具有至多10个环原子的芳基；n是1、2或3；X和Y，彼此独立地选自O和S；Z，独立地每次出现时，是不存在的或是吸电子基团；R3和R4，独立地每次出现时，选自：氢；直链或支链的和取代或未取代的C1-C10烷基，烯基或炔基；和取代的或未取代的具有至多10个环原子的芳基；H(OCH2CH2)k-H(OCH2CH2)kO-，其中k为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且其中取代基，如果存在的话，选自羟基、卤素和O-CH3。
119.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是在非水疏水载体中的冠化合物，任选地冠化合物与抗衡离子关联，其中所述冠化合物选自下述组成的组：(i)环状聚酯；(ii)环聚酰胺；(ⅲ)环聚醚；(iv)环状聚肟；(v)聚硫酯；(vi)氨氧基酸聚合物；
(vii)聚二硫化物；(viii)环状聚二恶烷酮，和(ⅸ)属于(i)至(ix)中一个以上的环状化合物，其中所述冠为能够与阳离子形成电荷掩蔽络合物的阳离子结合冠化合物。
120.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂与膜转运体共价结合，所述膜转运体是肽、脂肪酸或胆汁酸。
121.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是酰基-L-肉毒碱。
122.根据权利要求121所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是月桂酰基-L-肉毒碱。
123.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂包括：(i)胆固醇衍生物的阴离子剂，(ii)负电荷中和剂和阴离子表面活性剂的混合物，(iii)非离子表面活性剂，以及(iv)阳离子型表面活性剂。
124.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是(4-[(4-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁酸。
125.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自下述组成的组：3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸；4-(环丁基甲氧基)苯甲酸；[4-(环丁基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸；4-(环丙基甲氧基)苯甲酸；[4-(环丙基甲氧基)苯基]乙酸；2-(环丁基甲氧基)苯甲酸；[4-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸；[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸；2-(环丙基甲氧基)苯甲酸；2-(环戊基氧基)苯甲酸；2-(环己基甲氧基)苯甲酸；3-(环丙基甲氧基)苯甲酸；3-(环丁基甲氧基)苯甲酸；3-(环戊氧基)苯甲酸；3-(环己基甲氧基)苯甲酸；
4-(环戊氧基)苯甲酸；4-(环戊氧基)苯甲酸；[4-(环丁基甲氧基)苯基]乙酸；3-[4-(环丁基甲氧基)苯基]丙酸；[4-(环己基甲氧基)苯基]乙酸；3-[4-(环己基甲氧基)苯基]丙酸；[4-(环己基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸；3-[2-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸；[4-(环戊氧基)苯基]乙酸和3-[4-(环戊氧基)苯基]丙酸。
126.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是选自N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸和N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠组成的组的化合物的二钠盐、乙醇溶剂化物以及水合物。
127.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸二钠盐的晶体形式。
128.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是式(LXXIX)的渗透增强剂：
其中：
(i)Y是羰基或SO2；
(ii)R1是C3-C24烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、环烷基或芳基；
(iii)R2是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
(iv)R3为C1-C7烷基、C3-C10环烷基、芳基、噻吩基、吡咯基或吡啶基，其中R3任选被一个或多个C1-C5烷基、C2-C4烯基、卤素，SO2、COOH或SO3H取代。
129.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是平均颗粒尺寸小于约
1000微米的微粒或纳米颗粒的形式，且所述渗透增强剂是式(LXXX)、(LXXXI)、(LXXXII)、(LXXXIII)或(LXXXIV)的渗透增强剂：
其中：
(a)在式(LXXX)中：
(i)Ar为苯基或萘基；
(ii)Ar任选取代有一个或多个羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
(iii)R1是C3-C20烷基、C4-C20烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10烯基)；
(iv)R1任选被C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、羟基、巯基或它们的任意组合取代；
2
(v)R是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；和
(vi)R1任选被O、N、S或它们的任意组合插入；其中术语“2-OH-Ar”指的是在2-位上具有羟基的苯基或萘基；
(b)在式(LXXXI)中：
1 2 3 4
(i)R 、R 、R 和R各自独立为氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；
(ii)R5是氢、羟基、-NO2、卤素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C1-C12烯基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、脲基、或-C(O)R18；
5
(iii)R任选地被卤素、羟基、巯基或羧基取代；
(iv)R5是任选被O、N、S或-C(O)-插入；
(v)R6为C1-C12亚烷基、C1-C12亚烯基或亚芳基；
(vi)R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、羟基、巯基、卤素、氨基或-CO2R8取代；
(vii)R6任选被O或N插入；
(viii)R7是结合键或亚芳基；
(ix)R7任选地被羟基、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代；
(x)R8为氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或氨基；
(xi)R9、R10、R11和R12独立地是氢或C1-C10烷基；
(xii)R13是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、四氟硼酸盐或磷酸盐；
(xiii)R14、R15和R16各自独立地是氢、C1-C10烷基、羧基取代的C1-C10烷基、C2-C12烯基、羧基取代的C2-C12烯基或-C(O)R17；
(xiv)R17为羟基、C1-C10烷基或C2-C12烯基；
(xv)R18为氢、C1-C6烷基、羟基、-NR14R15或-N+R14R15R16(R13)-；
(c)在式(LXXXII)中：
(i)R1、R2、R3、R4和R5各自独立为氢、-CN、羟基、-OCH3或卤素，其中R1、R2、R3、R4和R5中至少一个是-CN；和
(ii)R6是C1-C12直链或支链的亚烷基、亚烯基、亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)；
(d)在式(LXXXIII)中：
(i)X每次出现时为氢、卤素、羟基或C1-C3烷氧基；
(ii)R是取代或未取代的C1-C3亚烷基或取代的或未取代的C2-C3亚烯基；和
(iii)n是1、2、3或4；
(e)在式(LXXXIV)中：
(i)X为卤素；和
(ii)R是取代或未取代的C1-C3亚烷基或取代的或未取代的C2-C3亚烯基。
130.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由3-(3-己氧基-2-羟基-丙氧基)-丙烷-1,2-二醇和3-[2-羟基-3-(2-羟基-2-辛氧基-丙氧基)-丙氧基]-丙烷-1,2-二醇组成的组。
131.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由多晶型形式的SNAC和4-CNAB钠组成的组。
132.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由4-(4-甲氧基苯基)丁酸，5-(2-甲氧基苯基)戊酸，5-(3-氟苯基)戊酸，5-(3-甲氧基苯基)戊酸，6-(3-氟苯基)己酸，3-(4-叔丁基苯基)丙酸，3-(4-正丁基苯基)丙酸，3-(4-正丙基苯基)丙酸，3-(4-正-丙氧基苯基)丙酸，3-(4-异丙氧基苯基)丙酸，3-(4-正丁氧基苯基)丙酸，3-(3-苯氧基苯基)丙酸，3-(3-乙氧基苯基)丙酸，3-(3-异丙氧基苯基)丙酸，3-(3-正丁氧基苯基)丙酸，
3-(3-正丙氧基苯基)丙酸，3-(3-异丁氧基苯基)丙酸，3-(4-异丁氧基苯基)丙酸，4-(4-乙基苯基)丁酸，4-(4-异丙基苯基)丁酸，5-(4-乙基苯基)戊酸，和它们药学上可接受的盐组成的组。
133.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂为其非离子化形式是渗透增强剂的化合物的盐。
134.根据权利要求133所述的药物组合物，其中所述盐在离子化形式渗透增强剂的阴离子和正电荷基团之间形成，并且其中所述阴离子选自下述组成的组：氯化物，溴化物，碘化物，碳酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，一氢磷酸盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，甲酸盐，乙酸盐，己二酸盐，丁酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，羟乙酸盐，葡糖酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，葡糖醛酸盐，马来酸盐，富马酸盐，丙酮酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，邻氨基苯甲酸盐，甲磺酸盐，4′-羟基苯甲酸盐，苯乙酸盐，扁桃酸盐，双羟萘酸盐(扑酸盐)，甲磺酸盐，乙磺酸盐，乙烷二磺酸盐，苯磺酸盐，泛酸盐，2-羟乙基磺酸盐，对甲苯磺酸盐，磺胺酸盐，环己胺磺酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，环戊烷丙酸盐，十二烷基硫酸盐，葡庚糖酸盐，磷酸甘油，庚酸盐，2-羟乙基磺酸盐，烟酸盐，异烟酸盐，1-萘磺酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，2-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，硫氰酸盐，甲磺酸盐，十一烷酸盐，硬脂酸盐，海藻酸盐，β-羟基丁酸盐，水杨酸盐，粘酸盐，半乳糖醛酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，丙二酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，苯乙酸盐，羟乙磺酸盐，乳糖酸盐，对氨基苯甲酸盐，氨基磺酸盐，二乙基乙酸盐，庚二酸盐，氨基磺酸盐，丙烯酸盐，γ-羟基丁酸盐，和甲氧基苯甲酸盐。
135.根据权利要求133所述的药物组合物，其中所述盐在离子化形式渗透增强剂的的阳离子和带负电荷的基团之间形成，并且所述阳离子选自下述组成的组：钠，铝，锂，钙，镁，锌，铵，咖啡因，精氨酸，二乙胺，N-乙基哌啶，组氨酸，葡糖胺，异丙胺，赖氨酸，吗啉，N-乙基吗啉，哌嗪，哌啶，三乙胺，三甲胺，乙醇胺，二乙醇胺，N-甲基葡糖胺，及三(羟甲基)氨基甲烷。
136.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂同时包括至少一个疏水基团与至少一个亲水基团。
137.根据权利要求136所述的药物组合物，其中所述至少一个疏水基团选自由苯基、萘基、环己基和长链脂族基团组成的组。
138.根据权利要求136所述的药物组合物，其中所述至少一个亲水基团选自由羧酸基团、羧酸酯基、酰胺基、氨基和羰基组成的组。
139.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
140.根据权利要求139所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体选自下述组成的组：酸化剂，气溶胶推进剂，空气置换剂，醇变性剂，碱化剂，消泡剂，抗微生物防腐剂，抗氧化剂，缓冲剂，螯合剂，涂层剂，着色剂，配位剂，干燥剂，乳化剂和/或增溶剂，过滤助剂，香精或香料，助流剂和/或防结块剂，保湿剂，增塑剂，聚合物，溶剂，吸附剂，二氧化碳吸附剂，硬化剂，悬浮剂和/或粘度增加剂，甜味剂，片剂粘合剂，片剂和/或胶囊稀释剂，片剂崩解剂，等渗剂，调味和/或增甜赋形剂，油性媒介物，固体载体赋形剂，无菌载体，憎水剂，和润湿和/或增溶剂。
141.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型选自舌下剂型，口腔快溶剂型和薄膜剂型组成的组。
142.一种治疗下泌尿道上皮功能障碍(LUDE)或与LUDE相关的疾病、病症或综合征的方法，包括按以下步骤口服给药：(1)药学上有效量的戊聚糖多硫酸钠；和(2)一定量的渗透增强剂，用以改善戊聚糖多硫酸钠的生物利用度，给需要治疗LUDE或与LUDE相关的疾病、病症或综合征的患者，以治疗LUDE或与LUDE相关的疾病、病症或综合征。
143.根据权利要求142所述的方法，其中所述戊聚糖多硫酸钠和渗透增强剂是以药物组合物给药。
144.根据权利要求142所述的方法，其中所述戊聚糖多硫酸钠和渗透增强剂单独给药。
145.根据权利要求142所述的方法，其中所述戊聚糖多硫酸钠和渗透增强剂分别或一起与至少一种填充剂、赋形剂或载体一起给药。
146.根据权利要求142所述的方法，其中根据所述方法治疗的与LUDE相关的疾病、病症或综合征是间质性膀胱炎。
147.根据权利要求142所述的方法，其中根据所述方法治疗的与LUDE相关的疾病、病症或综合征选自由肾结石、放射性膀胱炎、前列腺炎、膀胱过动症以及尿道感染组成的组。
148.根据权利要求143所述的方法，其中所述药物组合物包含：
(1)治疗有效量的戊聚糖多硫酸盐；
(2)一定量的渗透增强剂，用以改善戊聚糖多硫酸盐的生物利用度；和
(3)任选地，药学上可接受的载体。
149.根据权利要求148所述的方法，其中戊聚糖多硫酸钠的给药量是每单位剂量组合物约50mg至约300mg。
150.根据权利要求149所述的方法，其中戊聚糖多硫酸钠的给药量是每单位剂量组合物约100mg至约200mg。
151.根据权利要求148所述的方法，其中实际吸收的戊聚糖多硫酸钠的治疗有效量是每单位剂量组合物约2.5mg至约20mg。
152.根据权利要求151所述的方法，其中实际吸收的戊聚糖多硫酸钠的治疗有效量是每单位剂量组合物约10mg至约20mg。
153.根据权利要求148所述的方法，其中渗透增强剂的量是每单位剂量组合物约50mg至约800mg。
154.根据权利要求153所述的方法，其中渗透增强剂的量是每单位剂量组合物约100mg至约500mg。
155.根据权利要求154所述的方法，其中渗透增强剂的量是每单位剂量组合物约150mg至约400mg。
156.根据权利要求148所述的方法，其中按重量计，渗透增强剂与戊聚糖多硫酸钠的比例是约0.167：1至约8：1。
157.根据权利要求156所述的方法，其中按重量计，渗透增强剂与戊聚糖多硫酸钠的比例是约0.50：1至约3：1。
158.根据权利要求157所述的方法，其中按重量计，渗透增强剂与戊聚糖多硫酸钠的比例是约0.75：1至约2：1。
159.根据权利要求148所述的方法，其中渗透增强剂的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸钠的生物利用度至少5％。
160.根据权利要求159所述的方法，其中渗透增强剂的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸钠的生物利用度至少10％。
161.根据权利要求160所述的方法，其中渗透增强剂的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸钠的生物利用度至少20％。
162.根据权利要求161所述的方法，其中渗透增强剂的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸钠的生物利用度至少30％。
163.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(II)的N-苯甲酰基-α-氨基酸及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中，所述α-氨基酸选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸和丝氨酸组成的组，其中X选自由C(O)和SO2组成的组，并且其中Y选自由苯基和环己基组成的组。
164.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(Ⅲ)衍生的亮氨酸及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中R选自由环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环庚基、环戊基、环丙基、2-羧基环己基、苯甲酰基、3-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基和(CH2)2环己基组成的组。
165.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(VI)的4-氨基苯甲酸、2-(4-氨基苯基)乙酸、3-(4-氨基苯基)丙酸或4-(4-氨基苯基)丁酸衍生物及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中：(a)Y是选自由H、F、2-OH、2,3-苯基、4-苯基、3,4-苯基、4-OCH3、4-F、2-Cl、2-F、2,
4-(OH)2、3-CF3、3-Cl、2-CH3、2,6-(OH)2、3-N(CH3)、3,4-OCH2O、2,6-diCH3、2-COOH、2-NO2、2-OCH3、3-NO2、2-OCF3、4-CH3和4-i–Bu组成的组；(b)n是0、1、2、3、4或乙烯基；(c)m是0、1或2，乙烯基团，CHMe基团，CHEt基团，(CH2)2O基团，(CH2)2C＝O基团，或(CH2OH)2基团；(d)X为C＝O、SO2或CH2；并且(e)Z为苯基、环己基或环庚基。
166.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(VII)化合物及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
167.根据权利要求166所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(VII)化合物及其盐组成的组，其中n为7、8或9。
168.根据权利要求167所述的方法，其中所述渗透增强剂选自N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。
169.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自式(VIII)的苯氧基羧酸化合物组成的组：
其中：(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧
8 9 10 + 9 10 11 12 - 5
基、-C(O)R 、-NO2、-NRR 或-N RR R (R ) ；(ii)R 是氢、羟基、-NO2、卤素、三氟甲基、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、脲基或-C(O)R18；(iii)R5任选地被卤素、羟基、巯基或羧基取代；(iv)R5任选被O、N、S或-C(O)-插入；(v)R6为C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基或亚芳基；(vi)C6任选地被C1-C4烷基、
8 6
C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、羟基、巯基、卤素、氨基或-CO2R 取代；(vii)R 任选被O或N插入；
(viii)R7是结合键或亚芳基；(ix)R7任选取代有羟基、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-；(x)R8为氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或氨基；(xi)R9、R10、R11和R12各自独立地为氢或C1-C10烷基；(xii)R13是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、四氟硼酸盐或磷酸盐；(xiv)R14、R15和R16各自独立地是氢、C1-C10烷基、羧基取代的C1-C10烷基、C2-C12烯基、羧基取代的C2-C12烯基或C(O)R17；(xv)R17为羟基、C1-C10烷基或C2-C12烯基；(xvi)R18为氢、C1-C6烷基、羟基、-NR14R15或-N+R14R15R16(R13)-；并且满足如下条件：(a)当R1、R2、R3、R4和R5是氢和R7是结合键时，R6不是C1-C6、C9或C10烷基；(b)当R1、R2、R3和R4是氢、R5是羟基、且R7是结合键时，R6不是C1-C3烷基；(c)当R1、R2、R3和R4中的至少一个不是氢、R5为羟基、且R7是结合键时，R6不是C1-C4烷基；(d)当R1、R2和R3是氢、R4是-OCH3、R5是C(O)CH3、且R6是结合键时，R7不是C3烷基；以及(e)当R1、R2、R4、和R5是氢、R3为羟基、且R7是结合键时，R6不是甲基。
170.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自式(IX)的具有环状部分的化合物组成的组：
其中：m是1、2、3、4、5或6；n为0、1、2、3或4，q和x独立选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R可以相同或不同，选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基和取代或未取代的芳氧基；并且R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未芳氧基取代的芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基。
171.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自式(X)的具有芳香核的化合物组成的组：
其中：(i)R1为-(CH2)m-R8，其中m是0或1；(ii)R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基和氰基；(iii)R7选自C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基；(iv)R8选自环戊基、环己基和苯基，其中当R8是苯基时，m是1；并且(v)R8是任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基或它们的组合取代。
172.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自下述组成的组：(1)式(XI)的二钠盐；(2)式(XI)的二钠盐的一水合物；以及(3)式(XI)的二钠盐的醇溶剂化物，其中，所述醇是甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇或其它单羟基或二羟基醇：
1 2 3 4 6 7
其中：(i)R 、R 、R 和R 各自独立地为氢、羟基、-NR R 、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
(ii)R5是取代或未取代的C2-C16亚烷基、取代或未取代的C1-C12烷基(亚芳基)、或取代或未取代的芳基(C1-C12亚烷基)；以及(iii)R6和R7各自独立地为氢、氧、或C1-C4烷基。
173.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD)、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸(SNAC)、8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸和N-(9-(2-羟基苯甲酰基)氨基壬酸组成的组。
174.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸(“4-MOAC”)、N-(8-[2-羟基苯甲酰]氨基)辛酸(“NAC”)、N-(8-[2-羟基苯甲酰]氨基)癸酸(“NAD”)、N-(8-[2-羟基-5-氯苯甲酰基]-氨基)辛酸(“5-CNAC”)和4-[(2-羟基-4-氯苯甲酰基)氨基]丁酸盐(“4-CNAB”)组成的组。
175.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自式(XII)的化合物组成的组：
其中：(i)R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、-OCH3、C1-C4烷基、氨基、甲氨基、二甲氨基或硝基；(ii)m是0、1、2、3或4；(iii)R6是在邻、间或对位被-O-R7-COOH取代的苯基；(iv)R6任选被选自氢、卤素、羟基、-OCH3、C1-C4烷基、氨基、甲氨基、二甲氨基或硝基中的
7
一个或多个取代基取代；以及(iv)R是C1-C12烷基。
176.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自式(XIII)的化合物组成的组：
其中：(i)R1和R2各自独立为氢、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、卤素或NR4R4′；
(ii)R3是H或C1-C6烷基；(iii)X为任选被C1-C4烷基取代的五元芳香杂环；其中所述杂环包含至少两个或三个选自N、S和O的杂原子，且其中至少一个杂原子为N；(iv)Y是S、CR5＝N或N＝CR5；(v)n为2、3、4、5、6或7；(vi)R4是H、COR6、SO2R7或C1-C6烷基；(vii)R4′是H或C1-C6烷基；
(viii)R5是H或与X形成结合键；(ix)R6是H或C1-C6烷基；和(x)R7是H或C1-C6烷基。
177.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XIV)的化合物：
178.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为4-[(4-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁酸钠。
179.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XV)的化合物：
180.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XVa)的聚合渗透增强剂：
其中：(i)R16是R3-R4；(ii)R3是-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-或碳-碳键；R4是式(XVIa(1))的化合物：
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为与R3的结合键或氢、氯、溴、氟、羟基、甲基、甲氧基或-(CH2)mCH3；R10为与R3的结合键、羧基或-C(O)NHR11R12；R11是具有1至11个碳原子链长的取代或未取代的直链或支链亚烷基、或-R13R14-；R12为与R3的结合键、羧基、氨基、羟基、-C(O)-R15、-COO-R15、-NHR15、-OR15、氯或溴；R13是取代或未取代的苯基；R14是具有1至5个碳原子链长的取代或未取代的直链或支链亚烷基；R15为与R3的结合键；m是1、2、3或4；R17是羟基或甲氧基；R23为氢或甲基；并且n是从3到200的整数。
181.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XVI)的渗透增强剂：
其中：(i)R1和R2各自独立为氢、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、卤素或NR4R4′；
(ⅱ)R3是H或C1-C6烷基；(ⅲ)R4是H、COR5、SO2R6或C1-C6烷基；(ⅳ)R4′是H或C1-C6烷基；(ⅴ)R5为H或C1-C6烷基；(ⅵ)R6是H或C1-C6烷基；(ⅶ)X为任选被C1-C4烷基取代的五元芳香杂环，其中所述杂环包含至少两个或三个选自N、S和O的杂原子，且其中至少一个杂原子为N，并且其中所述杂环不是1,3,4-恶二唑；并且(ⅸ)n为2、3、4、5、6或7。
182.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XVII)的渗透增强剂：
183.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为(5-(2-羟基-4-氯苯甲酰基)氨基戊酸。
184.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(XVIII)的氰基苯氧基羧酸化合物组成的组：
其中：(i)R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、氰基、羟基、-OCH3或卤素，其中R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是氰基；(ⅱ)R6是C1-C12直链或支链的亚烷基、亚烯基、亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)；其条件是其中R1为氰基，R4为氢或氰基，并且R2、R3和R5不是亚甲基。
185.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XIX)的渗透增强剂：
186.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由4-(8-(2-羟基苯氧基)辛基)吗啉、8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺、7-(4-2-羟基苯氧基)庚基吗啉、4-(6-(4-羟基苯氧基)己基)吗啉、4-(6-(2-羟基苯氧基)己基)吗啉、8-(4-羟基苯氧基)辛胺、6-(2-乙酰基苯氧基)-1-二甲氨基己烷、7-(2-羟基苯氧基)庚基-2-异丙基咪唑、6-(2-羟基苯氧基)己基-2-甲基咪唑和5-氯-4-甲基-2-(8-吗啉-4-辛氧基)苯乙酮组成的组。
187.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XX)的渗透增强剂：
包括具有以下取代基组合的化合物：(1)R1、R2、R3和R4各自是氢，R5是羧基，R6是(CH2)7，R7是结合键，且R8是氢；(2)R1、R2、R3和R4各自是氢，R5是C(O)NH2，R6是((CH2)7，R7是结合键，且R8是氢；(3)R1、R2、R3和R4各自是氢，R5是C(O)CH3，R6是(CH2)7，R7是结合键，且R8是氢；(4)R1、R2、R3和R4各自是氢，R5是C(O)NH2，R6是(CH2)，R7是对苯基，且R8是氢；和(5)R1、R2、R3和R4各自是氢，R5是硝基，R6是(CH2)7，R7是结合键，且R8是氢。
188.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XXI)的二酮哌嗪渗透增强剂：
其中：(i)R和R1是具有选自卤素、氧、硫或氮的官能团的C1-C24烷基；(ⅱ)R和R1任选被O、N或S插入；(ⅲ)R和R1任选被C1-C4烷基、C1-C4烯基或CO2R2或它们的任意组合取代；和(iv)R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基。
189.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XXII)的渗透增强剂：
190.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XXIII)的渗透增强剂：
其中：(i)R1、R2、R3和R4各自独立为氢、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和芳基；(ⅱ)R1、R2、R3和R4任选地被卤素、羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代；
(ⅲ)R5是C1-C4烷基；(ⅳ)R6是氢或C1-C4烷基；(ⅴ)R7是氢、C1-C4烷基或芳基；且R7是任选被卤素或羟基取代。
191.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为含有一个或多个芳族部分的氨基取代的羧酸作为渗透增强剂；其中所述芳族部分选自由苯基、吡嗪基、嘧啶基和色酮基组成的组。
192.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XXIV)的渗透增强剂：
193.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XXV)的渗透增强剂：
194.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XXVI)的渗透增强剂：
195.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XXVII)的渗透增强剂：
2-HO-Ar-CONR8-R7-COOH
(XXVII)
其中：(i)Ar为被C1-C5烷基、C2-C4链烯基、氟、氯、羟基、-SO2、羧基、或-SO3H中的至少一种取代的苯基或萘基；(ⅱ)R7选自C4-C20烷基、C4-C20烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10烯基)苯基、C1-C10烷基)萘基、(C1-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)和苯基(C1-C10链烯基)组成的组；(ⅲ)R7任选地被C1-C4烷基、C1-C5烯基、C1-C5烷氧基、羟基、巯基和-CO2R9或它们的任意组合取代；(ⅳ)R7任选被O、N、S或它们的任意组合插入；(ⅴ)R8选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、羟基和C1-C4烷氧基组成的组；(ⅵ)R8任选被C1-C4烷基、C1-C5烯基、C1-C5烷氧基、羟基、巯基和-CO2R9或它们的任意组合取代；且(vii)R9是氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基，条件是该化合物在酸基的α位置未被氨基取代。
196.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XXVIII)的化合物：
其中：(ⅰ)R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或芳基；(ⅱ)R1、R2、R3和R4任选地被卤素、羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代；和
5
(iii)R是C2-C16支链亚烷基，任选地被卤素取代。
197.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(XXX)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)和(XLI)的化合物组成的组：
198.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XLII)的渗透增强剂：
199.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XLIII)的化合物：
其中：(i)Ar为苯基或萘基；(ⅱ)Ar是任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、芳基、芳氧基、杂环、C5-C7碳环、卤素、羟基、巯基、CO2R6、NR7R8或N+R7R8R9Y取代；(iii)(a)R1是C1-C16的亚烷基、C2-C16亚烯基、C2-C16亚炔基、C6-C16亚芳基、(C1-C16烷基)亚芳基或芳基(C1-C16亚烷基)；R2是-NR3R4、-N+R3R4或-N+R3R4R5Y；R3和R4各自独立地是氢、氧、羟基、取代的或未取代的C1-C16烷基、取代或未取代的C2-C16烯基、取代或未取代的C2-C16炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的芳基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、或取代或未取代芳氧基羰基；R5是氢、取代的或未取代的C1-C16烷基、取代或未取代的C2-C16烯基、取代或未取代的C2-C16炔基、取代的或未被取代的芳基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代的或未取代的芳基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、或取代或未取代芳氧基羰基；(b)R1、R2和R5如上(a)所述、且R3和R4结合上述以形成5-、6-或7-元杂环或芳氧羰基；(b)R1、R2和R5如上(a)所述，且R3和R4结合以形成5-、6-或7-元杂环或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、氧代
2 5 1 3
或碳环取代的5-、6-或7-元杂环；或(c)R和R如上(a)所述，R和R结合以形成5-、6-或7-元杂环或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、氧代或碳环取代的5-、6-或7-元杂环；(ⅳ)R4是氢、氧、羟基、取代的或未取代的C1-C16烷基、取代或未取代的C2-C16烯基、取代或未取代的C2-C16炔基、取代的或未被取代的芳基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的芳基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、或取代或未取代芳氧基羰基；(ⅴ)R6为氢、C1-C4烷基、被卤素或羟基取代的C1-C4烷基、C2-C4烯基、或被卤素或羟基取代的C2-C4烯基；(vi)R7、R8和R9各自独立地为氢、氧、C1-C4烷基、被卤素或羟基取代的C1-C4烷基、C2-C4烯基、或被卤素或羟基取代的C2-C4烯基；和(vii)Y是卤素、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷氧基、高氯酸盐、四氟硼酸盐或羧酸盐。
200.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XLIV)的渗透增强剂：
201.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为聚合物递送剂，所述聚合物递送剂包括经由选自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、OC(O)NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键组成的组中的连接基团缀合到修饰的氨基酸或其衍生物的聚合物，其条件是该聚合物递送剂不是多肽或聚氨基酸，其中所述修饰的氨基酸是酰化或磺化氨基酸、酰化或磺化氨基酸酮或醛、及其盐、或任意前述的聚氨基酸或多肽，并且所述聚合物选自由聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)、聚(丙烯)、聚丙二醇、聚乙二醇(PEG)、PEG-马来酸酐共聚物、及它们的衍生物和它们的组合组成的组。
202.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XLV)的渗透增强剂：
203.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XLVI)的渗透增强剂：
204.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XLVII)的渗透增强剂：
205.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由6-N-(3,5-二氯-2-羟基苯甲酰基)氨基己酸，8-(2-氨基苯甲酰基氨基)辛酸，8-(2-三氟甲氧基)苯甲酰基氨基辛酸，N-(2-羟基苯甲酰基)异哌啶酸，4-[4-(2-氨基苯甲酰基氨基)苯基]丁酰羟肟酸，4-(4-(五氟苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，4-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，8-(3-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，4-(4-(苯氧基乙酰基)氨基苯基)丁酸，4-(4-(2-硝基苯磺酰基)氨基苯基)丁酸，8-(2-硝基苯磺酰基)氨基辛酸，6-(4-(水杨酰基)氨基苯基)己酸，8-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，2-[4-水杨酰基氨基苯基]乙基甲基砜，1-水杨酰基-2琥珀酰肼，3-(4-(2,5-二甲氧基肉桂酰基)氨基苯基)丙酸，4-(4-(2,5-二甲氧基肉桂酰基)氨基苯基)丁酸，
1-水杨酰基-2-戊二酰肼，琥珀酰基-4-氨基水杨酸，8-(苯氧基乙酰氨基)辛酸，8-(2-吡嗪羰基)氨基辛酸，4-(4-(2-吡嗪羰基)氨基苯基丁酸，6-(4-(N-2-硝基苯甲酰基)氨基苯基)己酸，6-(4-(N-2-氨基苯甲酰基)氨基苯基)己酸，4-(4-(2-(3-羰基)吡嗪羰基)氨基苯基)丁酸，4-(2-硝基苯甲酰基)氨基苯基琥珀酸，8-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰基)氨基辛酸，8-(苄基羰基氨基)辛酸，8-(苯基羰基氨基)辛酸，2-[4-(2-甲氧基苯甲酰基氨基)苯基]乙基H2PO4，1-水杨酰基-2-辛二酰肼，4-(4-苄氧羰基氨基苯基)丁酸，4-(4-)2-羟基烟酰基)氨基苯基)丁酸，9-水杨酰基氨基壬酸，4-(4-苯氧基羰基氨基苯基)丁酸，3-(2-甲氧基苯甲酰基氨基)-1-丙醇，8-(2-羟基烟酰基)氨基辛酸，6-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基烟酸，水杨酰甘氨酸，4-(1-(2-嘧啶基)哌嗪基)丁酸，8-(色酮-3-羰基)氨基辛酸，8-(乙烯基苯甲酰基)氨基辛酸，4-(4-(色酮-3-羰基)氨基苯基)丁酸，8-肉桂酰基氨基辛酸，5-(N-水杨酰基氨基)戊酸，N-(4-水杨酰基氨基)-6-己酸，4′-黄酮酸，11-肉桂酰基氨基十一烷酸，4-辛酰基氨基-
3-羟基苯甲酸，(3-苯基-2,3-二羟丙酰基)-8-氨基辛酸，8-[N-(3-香豆羰基)]氨基辛酸，8-[N-(4-氯苄基)]氨基辛酸，8-[N-(3-氟苄基)]氨基辛酸，8-(N-2,5-二羟基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-3,5-双乙酰氧基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-4-羟基苯甲酰基)氨基辛酸(二聚体)，8-(N-2,4-二羟基苯甲酰基)氨基辛酸，1-(1-(N-2-甲氧基苯胺基)癸二酸，10-(N-2-甲氧基苯胺基)癸二酸，8-(N-苯甲酰基)氨基辛酸，2-甲氧基苯基氨基癸酸，8-(N-苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-4-氟苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-3-溴苯甲酰基)氨基辛酸，8-(4-(1,2-二羟乙基)苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-4-溴苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-4-碘代苯甲酰基)氨基辛酸，4-{4-[N-(2-碘苯甲酰基)氨基苯基]}丁酸，4-{4-[N-(1-羟基-2-萘甲酰基)氨基苯基]}丁酸，4-(4-(2,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，4-(邻-甲氧基苯甲酰基)氨基苯基乙酸，3-[4-(2,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基]丙酸，4-{4-[N-(4-碘苯甲酰基)]氨基苯基}丁酸，3-[4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基]丙酸，4-{4-[N-2-溴苯甲酰基)]氨基苯基}丁酸，4-{4-[N-3-[溴苯甲酰基)氨基苯基]}丁酸，8-(N-3,5-二羟基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2,6-二甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，4-{4-[N-(4-溴苯甲酰基)氨基苯基]丁酸，8-(2-羟基-4-氯苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2,6-二羟基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2-羟基-6-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(5-氯-邻-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，4-(4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，4-(4-(5-氯-邻-甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，4-(4-(4-氯-邻-甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，8-(4-氯-邻-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，3-(4-(2,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丙酸，4-{N-[4-(3-碘苯甲酰基)氨基苯基]丁酸，7-肉桂酰基氨基庚酸，8-N-(3-碘苯甲酰基)氨基辛酸，8-N-(4-甲氧基3-硝基苯甲酰基)氨基辛酸，8-N-(2-甲氧基4硝基苯甲酰基)氨基辛酸，4-{N-[4-(2-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)氨基苯基]}丁酸，4-(4-(2,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，8-(N-2-羟基-5-溴苯甲酰基)氨基辛酸，3-吲哚丁酸，4-(4-(2,6-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基丁酸，4-[4-N-(4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)氨基苯基]丁酸，8-(N-2-羟基-5-氯苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2-羟基-5-碘苯甲酰基)氨基辛酸，8-(3-羟基-2-萘甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2-羟基-2-硝基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-3-甲基水杨酰基)氨基辛酸，8-(N-5-甲基水杨酰基)氨基辛酸，4-[N-(2-羟基-4-溴苯甲酰基)氨基苯基]丁酸，8-(N-2,3-二羟基苯甲酰基)氨基辛酸，9-(肉桂酰基氨基)壬酸，4-(4-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，4-[N-(2-羟基-5-碘苯甲酰基)]氨基苯基丁酸，N-2-硝基苯基-N′-(8-辛酸)脲，8-[N-(2-乙酰氧基-3,5-二溴苯甲酰基)氨基辛酸，8-N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨基辛酸，8-N-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)辛酸，
4-(4-水杨酰基氨基苯基)-4-氧代丁酸，12-肉桂酰基十二酸，4-{4-[N-(3-羟基-2-萘甲酰基)氨基苯基]}丁酸，8-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(2-氯烟酰基)氨基辛酸，8-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)氨基辛酸，4-(4-邻苯二甲酰亚胺基苯基)丁酸，4-{4-[N-(3-羟基-
2-萘甲酰基)氨基苯基]}丙酸，3-(4-(2,6-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯基)丙酸，8-(N-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基辛酸，8(N-1-羟基-2-萘甲酰基)氨基辛酸，8-(邻苯二甲酰亚胺基)辛酸，10-(4-氯-2-羟基苯胺基)癸二酸单酰胺，
6-(甲氧基苯甲酰基)氨基己酸，4-(4-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，11-N-(1-羟基-2-萘甲酰基)氨基十一烷酸，双(N-2-羧基苯基-N-(N′-8-辛酸)脲)草二酰胺，2-[2--N-(2-氯苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇)，2-[2-N-(4-氯苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇，4-(2-甲基苯甲酰基)氨基-3-羧基亚砜，4-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基-3-羧基丙基砜，4-(4-(3-羟基邻苯二甲酰亚胺基)苯基)丁酸，2-[2-N-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇，2-[2-N-(3-氯苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇，双(N-2-羧基苯基)-N-(N′-3-(4-氨基苯基)丙酸)脲)草二酰胺，反式4-(2-氨基苯甲酰氨基甲基)环己烷羧酸，11-N-(3,5-二氯-2-羟基苯甲酰基)氨基十一烷酸，2-[N-(2-溴苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇，7-N-(3,5-二氯-2-羟基苯甲酰基)氨基庚酸，N-[3,5-二氯-2-羟基苯甲酰基-4-(4-氨基苯基)]丁酸，反式-4-(N-水杨酰基氨甲基)环己烷羧酸，N-[3,5-二氯-2-羟苯甲酰基-3-(4-氨基苯基)]丙酸，12-N-(3,5-二氯-2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸，N-(2-羟基-4-羧基)-6-庚烯酰胺，N-(2-溴苯甲酰基)吗啉，8-N-环己酰基氨基辛酸，2-[N-(2-碘苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇，5-(4-氯-2-羟基苯胺基羰基)戊酸，8-(2-羟基苯氧基)-氨基辛酸，N-水杨酰基-5-(3-氨基苯基)戊酸，4-(4-(2-乙氧基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，9-[2-(3-羟基)吡啶基氨基羰基]壬酸，7-(2-羟基苯氧基乙酰基)氨基辛酸，2-[N-2-羟基苯甲酰基氨基)乙氧基]乙醇，4-[N-(3,5-二氯-2-羟基苯甲酰基)]氨基苯基乙酸，8-(2-羟基-5-氯苯胺基羰基)辛酸，N-水杨酰基-5-(4-氨基苯基)戊酸，9-(2-羟基-5-甲基苯胺基羰基)壬酸，5-(2-羟基-5-甲基苯胺基羰基)戊酸，8-(五氟苯甲酰基)氨基辛酸，3-(3-(水杨酰基)氨基苯基)丙酸，8-(2-乙氧基苯甲酰基)氨基辛酸，4-(4-(2-二甲基氨基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸，8-(3-苯氧基丙酰基氨基)辛酸，4-(水杨酰基)氨基苯基乙基四唑，4-(4-(N-(2-氟肉桂酰基))氨基苯基)丁酸，4-(4-(N-8-水杨酰基)氨基辛酰基)氨基苯基)丁酸，8-(对-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(4-羟基苯甲酰基)氨基辛酸，
8-(3-羟基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸，8-(N-4-甲基水杨酰基)氨基辛酸，N-10-(2-羟基-5-硝基苯胺基)癸酸，和4-(4-(2-氯烟酰基)氨基苯基)丁酸组成的组。
206.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(XLVIII)的渗透增强剂：
207.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为8-[(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]辛酸。
208.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂包括：(i)至少一种酰化氨基酸；(ii)至少一种包含一种酰化氨基酸的肽；或(iii)(i)和(ii)的组合，其中，所述酰化氨基酸被下述酰化：(1)C3-C10环烷基酰化剂，所述酰化剂任选地被C1-C7烷基、C2-C7烯基、C1-C7烷氧基、羟基、苯基、苯氧基或-CO2R取代，其中R是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；或(2)C1-C6烷基取代的C3-C10环烷基酰化剂，其中所述氨基酸为式(XLIX)的化合物：
其中：R1是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；R2是C1-C24烷基、C2-C24烯基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基(C2-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基(C2-C10烯基)萘
2
基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C2-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)萘基(C2-C10烯基)；R可以任选被以下基团取代：C1-C4烷基C2-C4烯基；C1-C4烷氧基；羟基；巯基；-CO2R3；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；具有3-10个环原子的杂环，其中杂原子是N、O或S中的一个或多个，或它们的任意组合；芳基；C1-C10烷芳基；芳基(C1-C10烷基)；或它们的任何组合；R2可以任选被O、N、S或它们
3
的任意组合插入；且R是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基。
209.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为通过氨基酸的酰化或磺化来制备的修饰的氨基酸，其中所述氨基酸选自由氨基丁酸、氨基己酸和氨基辛酸组成的组。
210.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(L)的化合物：
211.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LI)的化合物：
212.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LII)的化合物：
213.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LIII)或(LIV)中的任意一种被修饰的氨基酸：
Ar-Y-(R1)n-OH
(LIII)，和
其中：(i)Ar是未取代或取代的苯基或萘基；(ii)Y是-C(O)-或-S(O2)-；(iii)R1为式-N(R3)-R2-C(O)-；(iv)R2是C1-C24烷基、C1-C24烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10烯基)；(v)R2为任选地被C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、羟基、巯基、CO2R4或它们的任意组合所取代；(vi)R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基；(vii)R2为任选被O、N、S或它们的任意组合插入；(viii)R3是氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基；(ix)R5是：(A)任选地被C1-C7烷基、C2-C7烯基、C1-C7烷氧基、羟基、苯基、苯氧基或-CO2R8取代的C3-C10环烷基，
8 6
其中R是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；或(B)被C3-C10环烷基取代的C1-C6烷基；(x)R是C3-C10环烷基；R7是C1-C24烷基、C2-C24烯基、C3-C10环烷基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C2-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C2-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C2-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C2-C10烯基)；(xi)R7任选地被以下基团取代：C1-C4烷基；C2-C4烯基；C1-
9
C4烷氧基；羟基；巯基；-CO2R ；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；具有3-10个环原子的杂环，其中杂原子是N、O或S中的一个或多个或它们的任意组合；芳基；(C1-C10)烷芳基；芳基(C1-C10烷基)；或它们的任何组合；(xii)R7任选被O、N、S或它们的任意组合插入；且(xiii)R9是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基。
214.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LV)的化合物：
215.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LVI)的化合物：
216.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LVII)的化合物：
217.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LVIII)的化合物：
218.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(LIX)、(LX)和(LXI)组成的组：
219.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LXII)的化合物：
220.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自下述组成的组：(1)(a)至少一种氨基酸的酰化醛，(b)至少一种氨基酸的酰化酮，(c)至少一种肽的酰化醛，(d)至少一种肽的酰化酮，(e)(1)(a)、(1)(b)、(1)(c)和(1)(d)的任意组合；(2)(a)羧甲基-苯基丙氨酰亮氨酸；(b)2-羧基-3-苯基丙酰基亮氨酸；(c)2-苄基琥珀酸；(d)(苯基磺酰胺)苯基丁酸；和(e)(2)(a)、(2)(b)、(2)(c)和(2)(d)的任意组合；或(3)(1)和(2)的组合。
221.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LXIII)的化合物：
222.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LXIV)的化合物：
223.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自下述组成的组：(1)(a)至少一种氨基酸的酰化醛，(b)至少一种氨基酸的酰化酮，(c)至少一种肽的酰化醛，(d)至少一种肽的酰化酮，(e)(1)(a)、(1)(b)、(1)(c)和(1)(d)的任意组合；(2)(a)羧甲基-苯基丙氨酰亮氨酸；(b)2-羧基-3-苯基丙酰基亮氨酸；(c)2-苄基琥珀酸；(d)放线酰胺素；(e)具有式Ar-Y-(R1)n-OH的化合物，其中：(i)Ar为取代或未取代的苯基或萘基；(ii)Y是-C(O)-或-SO2-；(iii)R1是-N(R4)-R3-C(O)-，其中：(A)R3是C1-C24烷基、C1-C24烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10烯基)苯基、C1-C10烯基(萘基)、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10烯基)；(B)R3是任选被以下基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、羟基、巯基、-CO2R5、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、烷芳基、杂芳基、杂烷基，或它们的任意组合；(C)R5是氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基；(D)R3任选被O、N、S或它们的任意组合插入；(E)R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基；和(F)n为1至5的整数；或(f)(2)(a)、(2)(b)、(2)(c)、(2)(d)和(2)(e)的任意组合；或(3)(1)和(2)的组合。
224.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由环己烷羧酸、环戊烷羧酸、环庚烷羧酸、己酸、3-环己烷丙酸、甲基环己烷羧酸、1,2-环己烷二羧酸、1,3-环己烷二羧酸、1,4-环己烷二羧酸、1-金刚烷甲酸、苯基丙酸、己二酸、环己烷戊酸、环己烷丁酸、戊基环己烷酸、2-环戊烷己酸、环己烷丁酸和(4-甲基苯基)环己烷乙酸组成的组的酸或酸盐。
225.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由4-[(4-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁酸和4-[(4-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁酸盐(“4-CNAB”)组成的组。
226.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LXV)或(LXVI)的化合物：
其中，在式(LXV)中，X是一个或多个氢、卤素、羟基或C1-C3烷氧基；在式(LXIV)中，X是卤素，且R是取代或未取代的C1-C3亚烷基或取代或未取代的C1-C3亚烯基。
227.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由4-(4-甲氧基苯基)丁酸、5-(2-甲氧基苯基)戊酸、5-(3-氟苯基)戊酸、5-(3-甲氧基苯基)戊酸、6-(3-氟苯基)己酸、3-(4-叔丁基苯基)丙酸、3-(4-正丁基苯基)丙酸、3-(4-正丙基苯基)丙酸、3-(4-正丙氧基苯基)丙酸、3-(4-异丙氧基苯基)丙酸、3-(4-正丁氧基苯基)丙酸、3-(3-苯氧基苯基)丙酸、3-(3-乙氧基苯基)丙酸、3-(3-异丙氧基苯基)丙酸、3-(3-正丁氧基苯基)丙酸、3-(3-正丙氧基苯基)丙酸、3-(3-异丁氧基苯基)丙酸、3-(4-异丁氧基苯基)丙酸、4-(4-乙基苯基)丁酸、4-(4-异丙基苯基)丁酸和5-(4-乙基苯基)戊酸组成的组。
228.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(LXVII)、式
(LXVIII)和式(LXIX)的化合物组成的组：
其中：在式(LXVII)中：(i)Ar为苯基或萘基；(ii)Ar任选被一个或多个羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；(iii)R7选自C4-C20烷基、C4-C20烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10烯基)；(iv)R7任选被O、N、S或它们的任意组合插入；(v)R7任选地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、羟基、巯基、-CO2R9以及它们的组合取代；(vi)R8选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；和(vii)R9是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；在式(LXVIII)中：(i)R1、R2、R3和R4各自独立为氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10和-N+R9R10R11(R12)-；(ii)R5是氢、羟基、硝基、卤素、三氟甲基、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷基、C2-C12烯基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、脲基或-C(O)R18；(iii)R5任选地被卤素、羟基、巯基或-COOH取代；(iv)R5任选被氧、氮、硫、或-C(O)-插入；(v)R6为C1-C12亚烷基、C1-C12亚烯基或亚芳基；(vi)R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、羟基、巯基、卤素、氨基或-CO2R8取代；(vii)R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、羟基、巯基、氨基或-CO2R8取代；(viii)R6任选地被N或O插入；(ix)R7是结合键或亚芳基；(x)R7任选被羟基、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11、-N+R10R11R12(R13)-取代；(xi)R8是氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或氨基；(xii)R9、R10、R11和R12各自独立地为氢或C1-C10烷基；(xiii)R13是卤化物、氢氧
14 15 16
化物、硫酸盐、四氟硼酸盐或磷酸盐；(xiv)R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C10烷基、被-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12烯基、被-COOH取代的C2-C12烯基、或-C(O)R17；(xv)R17为羟基、C1-C10烷基或C2-C12烯基；和(xvi)R18为氢、C1-C6烷基、羟基、-NR14R15、或N+R14R15R16(R13)；及在式(LXIX)中：(i)R1、R2、R3、R4和R5独立地是氢、氰基、羟基、-OCH3或卤素，条件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是氰基；和(ii)R6为C1-C12直链或支链的亚烷基、亚烯基、亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)。
229.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(LXX)、式(LXXI)和式(LXXII)的化合物组成的组：
其中：在式(LXX)中：(i)R1、R2和R3独立地为氢、甲基或卤素；(ii)R4是氢、甲基、甲氧基、羟基、卤素、乙酰基或2-羟基-乙氧基；和(iii)n是1、2、3或4；在式(LXXI)中：R是C1-C6直链或支链烷基；及在式(LXXII)中：R是甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、烯丙基、1-甲基烯丙基、2-甲基烯丙基或丁烯基。
230.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为具有环状部分的式
(LXXIII)的化合物：
其中：(i)m是1、2、3、4、5或6；(ii)n是0、1、2、3或4；(iii)q和x各独立地选自0、1、2、3、4、
5、6、7、8、9或10；(iv)[R]n中的R(其中n可以是如上所述0、1、2、3或4)可以相同或不同(如果n为2、3或4)，并且是氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、或取代或未取代的芳氧基；及(v)R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环芳基。
231.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LXXIV)的丙基苯基醚：
其中：(i)R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的卤代烷氧基、羟基、-C(O)R8、硝基、-NR9R10、-+ 9 10 11 12
N R R R (R )、碳酸酯基、脲基、CX3和氰基；(ii)R8为氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或氨基；
(iii)R9、R10、R11和R12各自独立地为氢或C1-C10烷基；和(iv)X是卤素。
232.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LXXV)的二烷基醚：
其中：(i)A是直链或支链或取代或未取代的C1-C6亚烷基；(ii)B是直链或支链或取代或未取代的C1-C2亚烷基；(iii)R1、R2、R3、R4和R5各自独立为氢、卤素、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的卤代烷氧基、羟基、-C(O)R8、硝基、-NR9R10、-N+R9R10R11(R12)、碳酸酯基、脲基、-CX3或氰基，任选被O、N、S或-C(O)-基团插入，其中A和R1可以一起形成环烷基；(iii)R8是氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或氨基；(iv)R9、R10、R11和R12各自独立地为氢或C1-C10烷基；且X是卤素。
233.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为芳基酮化合物，选自由4-氧代-4-苯基丁酸；10-(4-羟基-苯基)-10-氧代癸酸；10-(2-羟基-苯基)-10-氧代癸酸；4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸；5-(4-甲氧基-苯基-5-氧代-戊酸；4-(3,5-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸；5-氧代-5-苯基-戊酸；4-(2,4-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸；6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-6-氧代己酸；5-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-戊酸；4-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸；6-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代己酸；4-(3,5-二甲基苯基)-4-氧代-丁酸；6-(3,4-二甲基-苯基)-6-氧代己酸；4-(3,4-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸；4-氧代-4-(4-苯氧基-苯基)-丁酸；4-(2,5-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸；8-(3,5-二甲基苯基)-8-氧代-辛酸；6-(2,5-二氯-苯基)-6-氧代己酸；4-(2,5-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸；6-(3,5-二甲基-苯基)-6-氧代己酸；10-(2,5-二羟基-苯基)-10-氧代癸酸；8-氧代-8-苯基辛酸；6-(2,5-二氟-苯基)-6-氧代己酸；7-氧代-7-苯基-庚酸；4-(4-乙基-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(2,4-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸；4-(4-丁氧基-苯基)-4-氧代-丁酸；4-氧代-4-(4-丙基-苯基)-丁酸；4-氧代-4-(4-戊基苯基)-丁酸；4-(4-己氧基-苯基)-4-氧代-丁酸；
4-(2,5-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸；5-(4-氯-苯基)-5-氧代-戊酸；6-(3,5-二氟-苯基)-6-氧代己酸；4-氧代-4-对甲苯基-丁酸；6-氧代-6-苯基-己酸；5-氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-戊酸；5-氧代-5-(3-苯氧基苯基)-戊酸；和7-氧代-7-(3-苯氧基-苯基)-庚酸组成的组。
234.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自下述组成的组：
(a)选自由花生四烯酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、二癸酸酯、三癸酸酯、单油酸酯、二月桂精、甘油基1-单癸酸酯、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、酰基肉碱、酰基胆碱、C1-10烷基酯、单甘油酯、甘油二酯和它们药学上可接受的盐组成的组中的化合物；
(b)胆汁盐，选自胆酸、脱氢胆酸、脱氧胆酸、谷氨酸胆酸、甘氨酸胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、牛磺-24,25-二氢夫西地钠和甘氨酸二氢夫西地钠；
(c)聚氧乙烯-9-月桂基醚；
(d)选自EDTA和柠檬酸的螯合剂；
(e)水杨酸酯；
(f)胶原的N-酰基衍生物；
(g)β-二酮的N-氨基酰基衍生物；
(h)离子或非离子表面活性剂；
(i)聚氧乙烯-20-十六烷基醚；
(j)全氟化合物乳剂；及
(k)选自由不饱和环脲、1-烷基-烷酮、1-链烯基氮杂环烷酮、乙二醇、吡咯、氮酮和萜烯组成的组中的化合物。
235.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由多元脂肪族C2-C10醇、具有C2-C4亚烷基的聚亚烷基二醇、多元脂肪族C2-C10醇和具有C2-C4亚烷基的聚亚烷基二醇的非烷氧基化醚、氮酮、萜烯、萜类化合物、吡咯烷酮和亚砜组成的组。
236.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透剂为由聚合物构成的纳米颗粒和胶束，所述聚合物选自由葡聚糖、羧甲基葡聚糖、壳聚糖、三甲基壳聚糖、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙烯醇(PVA)、聚酐、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、壳聚糖、纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、树状聚物、肽、蛋白质、聚乙二醇和聚(乙二醇-共-丙二醇)和它们的合成衍生物组成的组。
237.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透剂是人工合成的肽配体。
238.根据权利要求142的方法，其中所述渗透剂是可生物降解的聚合物，所述聚合物为乳酸和乙醇酸或它们的对映异构体的共聚物。
239.根据权利要求142的方法，其中所述渗透剂选自由基于肽序列的膜易位全长肽序列、及其片段、由其衍生的基序、其衍生物、其类似物以及肽模拟物组成的组。
240.根据权利要求142的方法，其中所述渗透增强剂为D-型逆转化的肽。
241.根据权利要求142的方法，其中所述渗透增强剂为组合物包括：(1)一种渗透增强剂，其：(i)在室温下是固体；和(ii)是颗粒形式的具有从8至14个碳原子的碳长度的中链脂肪酸的盐；和(2)速率控制聚合物。
242.根据权利要求142的方法，其中所述渗透增强剂选自由中链或长链的脂肪酸的单、二和三甘油酯；脂肪酸和二醇的酯以及混合脂肪酸和二醇的酯以及它们的混合物；具有约7至约55个碳原子的丙二醇的二酯；具有19至23个碳原子的癸酸和辛酸的丙二醇酯；以及它们的混合物组成的组。
243.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是具有6至20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物；条件是(i)当增强剂是中链脂肪酸的酯时，所述从
6至20个碳原子的碳链长度涉及羧酸部分的碳链长度，和(ii)当所述增强剂是中链脂肪酸的醚时，至少一个烷氧基具有6个原子的碳链长度，并且其中所述渗透增强剂在室温下是固体。
244.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为式(LXXVII)的化合物：
其中Q是：(1)部分或完全中和的-COOH，或(2)部分或完全中和的-SO3H，或(3)具有1至约
12个碳原子的单或二-取代的烷基或烯基，其取代基是部分或完全中和的-COOH或部分或完全中和的-SO3H；且R1和R2独立地是：(1)具有1到约12个碳原子的未取代的烷基或烯基，或(2)具有1至约12个碳原子的取代的烷基或烯基，其取代基选自(i)部分或完全中和的-COOH，(ii)部分或完全中和的-SO3H，(iii)-NH2，(iv)-CONH2；及(v)-OH。
245.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为包含12-聚L-肽或其同源物的纯化的合成多肽的配体。
246.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是包括同时具有疏水性氨基酸和带电荷的氨基酸的肽序列的肽；任选地，所述肽序列通过疏水部分进行修饰。
247.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是与基本上疏水的介质相关联的中链脂肪酸盐。
248.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂包括：(1)辛酸盐、癸酸钠、十二烷酸钠以及它们的组合；(2)疏水介质以产生悬浮液，其中所述疏水介质选自由脂族分子、环状分子、芳族分子及它们组合所组成的组；以及(3)卵磷脂、胆汁盐或非离子型洗涤剂。
249.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是由大肠杆菌衍生的肽；任选地所述肽被修饰以增加其疏水性。
250.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是磷酸钙纳米粒子。
251.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂包括脂肪酸、中链甘油酯、表面活性剂、类固醇类洗涤剂、酰基肉毒碱、烷酰基胆碱、N-乙酰化氨基酸、酯、它们的盐和衍生物、或它们的任意组合。
252.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是式(LXXVIII)的冠醚的原酸酯衍生物：
其中：
(i)m是4、5、6、7或8；
(ii)i每次出现时独立地为1或2；
1 2
(iii)R 和R 每次出现时独立地选自氢；直链或支链的和取代或未取代的C1-C10烷基、烯基或炔基；和取代的或未取代的具有至多10个环原子的芳基，或者R1和R2形成氧代基团；
(iv)R1、R2在冠醚中至少出现一次，与R1和R2结合的碳和直接结合到式(LXXVIII)的醚氧的碳，一起形成子式(LXXVIII(a))的结构：
其中L连接基是不存在的或选自共价键和(CR5R6)n，每一次出现R5和R6时其独立地选自：
氢；直链或支链的和取代或未取代的C1-C10烷基，烯基或炔基；和取代的或未取代的具有至多10个环原子的芳基；n是1、2或3；X和Y，彼此独立地选自O和S；Z，独立地每次出现时，是不存在的或是吸电子基团；R3和R4，独立地每次出现时，选自：氢；直链或支链的和取代或未取代的C1-C10烷基，烯基或炔基；和取代的或未取代的具有至多10个环原子的芳基；H(OCH2CH2)k-H(OCH2CH2)kO-，其中k为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且其中取代基，如果存在的话，选自羟基、卤素和O-CH3。
253.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是在非水疏水载体中的冠化合物，任选地冠化合物与抗衡离子关联，其中所述冠化合物选自下述组成的组：(i)环状聚酯；(ii)环聚酰胺；(ⅲ)环聚醚；(iv)环状聚肟；(v)聚硫酯；(vi)氨氧基酸聚合物；(vii)聚二硫化物；(viii)环状聚二恶烷酮，和(ⅸ)属于(i)至(ix)中一个以上的环状化合物，其中所述冠为能够与阳离子形成电荷掩蔽络合物的阳离子结合冠化合物。
254.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂与膜转运体的共价结合，所述膜转运体是肽、脂肪酸、或胆汁酸。
255.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是酰基-L-肉毒碱。
256.根据权利要求255所述的方法，其中所述渗透增强剂是月桂酰基-L-肉毒碱。
257.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂包括：(i)胆固醇衍生物的阴离子剂，(ⅱ)负电荷中和剂和阴离子表面活性剂的混合物，(ⅲ)非离子表面活性剂，以及(ⅳ)阳离子型表面活性剂。
258.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是(4-[(4-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁酸。
259.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自下述组成的组：3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸；4-(环丁基甲氧基)苯甲酸；[4-(环丁基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸；4-(环丙基甲氧基)苯甲酸；[4-(环丙基甲氧基)苯基]乙酸；2-(环丁基甲氧基)苯甲酸；
[4-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸；[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸；2-(环丙基甲氧基)苯甲酸；2-(环戊基氧基)苯甲酸；2-(环己基甲氧基)苯甲酸；3-(环丙基甲氧基)苯甲酸；3-(环丁基甲氧基)苯甲酸；3-(环戊氧基)苯甲酸；3-(环己基甲氧基)苯甲酸；4-(环戊氧基)苯甲酸；4-(环戊氧基)苯甲酸；[4-(环丁基甲氧基)苯基]乙酸；3-[4-(环丁基甲氧基)苯基]丙酸；[4-(环己基甲氧基)苯基]乙酸；3-[4-(环己基甲氧基)苯基]丙酸；[4-(环己基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸；3-[2-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸；[4-(环戊氧基)苯基]乙酸和3-[4-(环戊氧基)苯基]丙酸。
260.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是选自N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸和N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠组成的组的化合物的二钠盐、乙醇溶剂化物以及水合物。
261.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸二钠盐的晶体形式。
262.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是式(LXXIX)的渗透增强剂：
其中：
(i)Y是羰基或SO2；
(ii)R1是C3-C24烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、环烷基或芳基；
(iii)R2是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
(iv)R3为C1-C7烷基、C3-C10环烷基、芳基、噻吩基、吡咯基或吡啶基，其中R3任选被一个或多个C1-C5烷基、C2-C4烯基、卤素，SO2、COOH或SO3H取代。
263.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂是平均颗粒尺寸小于约1000微米的微粒或纳米颗粒的形式，且所述渗透增强剂是式(LXXX)、(LXXXI)、(LXXXII)、(LXXXIII)或(LXXXIV)的渗透增强剂：
其中：
(a)在式(LXXX)中：
(i)Ar为苯基或萘基；
(ii)Ar任选取代有一个或多个羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
(iii)R1是C3-C20烷基、C4-C20烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10烯基)；
1
(iv)R任选被C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、羟基、巯基或它们的任意组合取代；
(v)R2是氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；和
(vi)R1任选被O、N、S或它们的任意组合插入；其中术语“2-OH-Ar”指的是在2-位上具有羟基的苯基或萘基；
(b)在式(LXXXI)中：
(i)R1、R2、R3和R4各自独立为氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；
5 14 15 + 14 15 16 13 -
(ii)R 是氢、羟基、-NO2、卤素、-CF3、-NR R 、-NR R R (R ) 、酰胺基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C1-C12烯基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、脲基、或-C(O)R18；
(iii)R5任选地被卤素、羟基、巯基或羧基取代；
(iv)R5是任选被O、N、S或-C(O)-插入；
(v)R6为C1-C12亚烷基、C1-C12亚烯基或亚芳基；
(vi)R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、羟基、巯基、卤素、氨基或-CO2R8取代；
(vii)R6任选被O或N插入；
(viii)R7是结合键或亚芳基；
(ix)R7任选地被羟基、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代；
(x)R8为氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或氨基；
(xi)R9、R10、R11和R12独立地是氢或C1-C10烷基；
(xii)R13是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、四氟硼酸盐或磷酸盐；
(xiii)R14、R15和R16各自独立地是氢、C1-C10烷基、羧基取代的C1-C10烷基、C2-C12烯基、羧基取代的C2-C12烯基或-C(O)R17；
(xiv)R17为羟基、C1-C10烷基或C2-C12烯基；
(xv)R18为氢、C1-C6烷基、羟基、-NR14R15或-N+R14R15R16(R13)-；
(c)在式(LXXXII)中：
(i)R1、R2、R3、R4和R5各自独立为氢、-CN、羟基、-OCH3或卤素，其中R1、R2、R3、R4和R5中至少一个是-CN；和
(ii)R6是C1-C12直链或支链的亚烷基、亚烯基、亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)；
(d)在式(LXXXIII)中：
(i)X每次出现时为氢、卤素、羟基或C1-C3烷氧基；
(ii)R是取代或未取代的C1-C3亚烷基或取代的或未取代的C2-C3亚烯基；和
(iii)n是1、2、3或4；
(e)在式(LXXXIV)中：
(i)X为卤素；和
(ii)R是取代或未取代的C1-C3亚烷基或取代的或未取代的C2-C3亚烯基。
264.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由3-(3-己氧基-2-羟基-丙氧基)-丙烷-1,2-二醇和3-[2-羟基-3-(2-羟基-2-辛氧基-丙氧基)-丙氧基]-丙烷-1,2-二醇组成的组。
265.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由多晶型形式的SNAC和
4-CNAB钠组成的组。
266.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由4-(4-甲氧基苯基)丁酸，5-(2-甲氧基苯基)戊酸，5-(3-氟苯基)戊酸，5-(3-甲氧基苯基)戊酸，6-(3-氟苯基)己酸，3-(4-叔丁基苯基)丙酸，3-(4-正丁基苯基)丙酸，3-(4-正丙基苯基)丙酸，3-(4-正-丙氧基苯基)丙酸，3-(4-异丙氧基苯基)丙酸，3-(4-正丁氧基苯基)丙酸，3-(3-苯氧基苯基)丙酸，3-(3-乙氧基苯基)丙酸，3-(3-异丙氧基苯基)丙酸，3-(3-正丁氧基苯基)丙酸，3-(3-正丙氧基苯基)丙酸，3-(3-异丁氧基苯基)丙酸，3-(4-异丁氧基苯基)丙酸，4-(4-乙基苯基)丁酸，4-(4-异丙基苯基)丁酸，5-(4-乙基苯基)戊酸，和它们药学上可接受的盐组成的组。
267.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂为其非离子化形式是渗透增强剂的化合物的盐。
268.根据权利要求267所述的方法，其中所述盐在离子化形式渗透增强剂的阴离子和正电荷基团之间形成，并且其中所述阴离子选自下述组成的组：氯化物，溴化物，碘化物，碳酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，一氢磷酸盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，甲酸盐，乙酸盐，己二酸盐，丁酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，羟乙酸盐，葡糖酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，葡糖醛酸盐，马来酸盐，富马酸盐，丙酮酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，邻氨基苯甲酸盐，甲磺酸盐，4′-羟基苯甲酸盐，苯乙酸盐，扁桃酸盐，双羟萘酸盐(扑酸盐)，甲磺酸盐，乙磺酸盐，乙烷二磺酸盐，苯磺酸盐，泛酸盐，2-羟乙基磺酸盐，对甲苯磺酸盐，磺胺酸盐，环己胺磺酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，环戊烷丙酸盐，十二烷基硫酸盐，葡庚糖酸盐，磷酸甘油，庚酸盐，2-羟乙基磺酸盐，烟酸盐，异烟酸盐，1-萘磺酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，2-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，硫氰酸盐，甲磺酸盐，十一烷酸盐，硬脂酸盐，海藻酸盐，β-羟基丁酸盐，水杨酸盐，粘酸盐，半乳糖醛酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，丙二酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，苯乙酸盐，羟乙磺酸盐，乳糖酸盐，对氨基苯甲酸盐，氨基磺酸盐，二乙基乙酸盐，庚二酸盐，氨基磺酸盐，丙烯酸盐，γ-羟基丁酸盐，和甲氧基苯甲酸盐。
269.根据权利要求267所述的方法，其中所述盐在离子化形式渗透增强剂的的阳离子和带负电荷的基团之间形成，并且所述阳离子选自下述组成的组：钠，铝，锂，钙，镁，锌，铵，咖啡因，精氨酸，二乙胺，N-乙基哌啶，组氨酸，葡糖胺，异丙胺，赖氨酸，吗啉，N-乙基吗啉，哌嗪，哌啶，三乙胺，三甲胺，乙醇胺，二乙醇胺，N-甲基葡糖胺，及三(羟甲基)氨基甲烷。
270.根据权利要求142所述的方法，其中所述渗透增强剂同时包括至少一个疏水基团与至少一个亲水基团。
271.根据权利要求270所述的方法，其中所述至少一个疏水基团选自由苯基、萘基、环己基和长链脂族基团组成的组。
272.根据权利要求270所述的方法，其中所述至少一个亲水基团选自由羧酸基团、羧酸酯基、酰胺基、氨基和羰基组成的组。
273.根据权利要求148所述的方法，其中所述药物组合包含药学上可接受的载体。
274.根据权利要求273所述的方法，其中所述药学上可接受的载体选自下述组成的组：
酸化剂，气溶胶推进剂，空气置换剂，醇变性剂，碱化剂，消泡剂，抗微生物防腐剂，抗氧化剂，缓冲剂，螯合剂，涂层剂，着色剂，配位剂，干燥剂，乳化剂和/或增溶剂，过滤助剂，香精或香料，助流剂和/或防结块剂，保湿剂，增塑剂，聚合物，溶剂，吸附剂，二氧化碳吸附剂，硬化剂，悬浮剂和/或粘度增加剂，甜味剂，片剂粘合剂，片剂和/或胶囊稀释剂，片剂崩解剂，等渗剂，调味和/或增甜赋形剂，油性媒介物，固体载体赋形剂，无菌载体，憎水剂，和润湿和/或增溶剂。
275.根据权利要求148所述的方法，其中所述药物组合物的剂型选自舌下剂型，口腔快溶剂型和薄膜剂型组成的组。
276.根据权利要求142所述的方法，其中该方法还包括膀胱内施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括肝素、局部麻醉剂和缓冲剂的化合物。
277.根据权利要求142所述的方法，其中该方法还包括施用治疗有效量的选自氯化奥昔布宁和托特罗定组成的组中的抗胆碱能药物。
278.根据权利要求142所述的方法，其中该方法还包括施用治疗有效量的美司钠。
279.根据权利要求142所述的方法，其中该方法还包括施用治疗有效量的止痛剂或麻醉剂，以控制疼痛。
280.一种治疗选自HIV感染、前列腺癌、骨关节炎、朊病毒、包括变体克罗伊茨费尔特-雅各布病、炎性心肌损伤、骨坏死、椎间盘变性、阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白诱导的毒性、动脉粥样硬化和异常凝血组成的组的疾病或病症的方法，包括口服给药的步骤：
(a)药学上有效量的选自戊聚糖多硫酸钠、戊聚糖多硫酸钾和戊聚糖多硫酸钙组成的组的戊聚糖多硫酸盐；
(b)一定量的渗透增强剂，用以改善戊聚糖多硫酸盐的生物利用度；和
(c)任选的，药学可接受的载体，
给需要治疗选自HIV感染、前列腺癌、骨关节炎、朊病毒、包括变体克罗伊茨费尔特-雅各布病、炎性心肌损伤、骨坏死、椎间盘变性、阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白诱导的毒性、动脉粥样硬化和异常凝血组成的组的疾病或病症的患者，以治疗选自HIV感染、前列腺癌、骨关节炎、朊病毒、包括变体克罗伊茨费尔特-雅各布病、炎性心肌损伤、骨坏死、椎间盘变性、阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白诱导的毒性、动脉粥样硬化和异常凝血组成的组的疾病或病症。
281.一种治疗与炎症相关的疾病或病症的方法，包括以下给药的步骤：
(a)治疗有效量的戊聚糖多硫酸盐；及
(b)一定量的渗透增强剂用以改善戊聚糖多硫酸盐的生物利用度。
282.根据权利要求281的方法，其中所述炎症相关的疾病或病症选自类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、多发性硬化症或哮喘组成的组。
283.根据权利要求282的方法，其中所述炎症相关的疾病或病症选自骨关节炎和类风湿关节炎组成的组。
284.根据权利要求281的方法，其中所述受试者为人类受试者。
285.根据权利要求281的方法，其中所述受试者是选自由狗、猫、马、驴、牛、猪、山羊和绵羊组成的组的社会性或经济性重要的动物。
286.根据权利要求281的方法，其中所述戊聚糖多硫酸盐选自由戊聚糖多硫酸钠、戊聚糖多硫酸钙、戊聚糖多硫酸钾组成的组。
287.根据权利要求286的方法，其中所述戊聚糖多硫酸盐是戊聚糖多硫酸钠。
288.根据权利要求281的方法，其中所述戊聚糖多硫酸盐在药物组合物中给药，其中所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或填充剂。
289.根据权利要求286的方法，其中所述药物组合物包含渗透促进剂。
290.根据权利要求281的方法，其中所述方法可以进一步包括施用治疗有效量的至少一种治疗炎症有效的另外的药剂。
291.根据权利要求290的方法，其中所述渗透增强剂能够有效地增加所施用的至少一种另外的药剂的生物利用度。
292.根据权利要求290的方法，其中当施用一个另外的药剂时，施用方式选自：
(a)(i)药物组合物中的戊聚糖多硫酸盐；(ii)所述药物组合物中的渗透增强剂；和(iii)也在所述药物组合物中的至少一种另外的药剂；
(b)(i)戊聚糖多硫酸盐；(ii)渗透增强剂；和(ⅲ)至少一种另外的药剂；
(c)(i)药物组合物中的戊聚糖多硫酸盐；(ii)所述药物组合物中的渗透增强剂；和(ⅲ)至少一种另外的药剂；
(d)(i)第一药物组合物中的戊聚糖多硫酸盐；(ii)第一药物组合物中的渗透增强剂；
和(iii)第二药物组合物中的至少一种另外的药剂；以及
(e)(i)戊聚糖多硫酸盐；(ii)渗透增强剂；和(iii)药物组合物中的至少一种另外的药剂。
293.根据权利要求290的方法，其中另外的治疗药剂选自由以下组成的组：
(1)选自由鲑降钙素、鳗鱼降钙素和人降钙素的组成的组的降钙素；
(2)选自包括(Asu1,7)鳗鱼降钙素、降钙素的变体、包括降钙素的17-21氨基酸残基的降钙素的片段、以及缺失1-9氨基酸残基的降钙素的截短衍生物的降钙素衍生物；
(3)选自由唑来膦酸、依替膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕磷酸盐、阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、米诺膦酸盐、伊卡膦酸盐和利塞膦酸盐组成的组的双膦酸盐；
(4)雷奈酸锶；
(5)骨形态发生蛋白-7(BMP-7)，和其包括一个或多个保守氨基酸取代的同源物；
(6)选择性iNOS(诱导型一氧化氮合酶)抑制剂，包括cindunistat；盐酸氨基胍；2-氨基-5,6-二氢-6-甲基-4H-1,3-噻嗪盐酸盐；AR-C 102222(5-[(4′-氨基-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基)羰基]-2-吡啶甲腈盐酸盐)；BYK 191023二盐酸盐(2-[2-(4-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶二盐酸盐)；(S)-乙基异硫脲氢溴酸盐；2-氨基哌啶盐酸盐；(S)-异丙基异硫脲氢溴酸盐；(S)-甲基异硫脲硫酸盐；N6-(1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸盐酸盐；N5-(1-亚氨基乙基)-L-鸟氨酸盐酸盐；和N-[[3-(氨基甲基)苯基]甲基]-乙脒二盐酸盐)；
(7)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，其中所述基质金属蛋白酶选自由以下组成的组：聚集蛋白聚糖，MMP-1，MMP-13，MMP-3，组织蛋白酶K，或者在组织破坏的分解代谢过程参与的另一种蛋白酶，包括巴马司他，马立马司他，伊洛马司他，普啉司他，西马司他，MMI-166(N-α-[4-(2-苯基-2H-四唑-5-基)苯基磺酰基]-D-色氨酸)，MMI-270((2R)-N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基(吡啶-3-基甲基)氨基]-3-甲基丁酰胺)，ABT-770((S)-N-[1-[[4′三氟甲氧基-[1,1′-联苯]-4-基]氧基]甲基-2-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺)，RS-130830(4-(((3-(4-氯苯氧基)苯基)磺酰基)甲基)-N-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺)，CAS登记号239796-97-5(1-苄基-(4-(4-氯苯氧基)苯基)磺酰基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺)，索利司他，KB-R-7785，GI-129471，rebimastat，坦诺司他，Ro-28-2653，
544678-85-5，吡啶二酰胺，868-68-30-3，CAS登记号582311-81-7，强力霉素，和metastat；
(8)金属蛋白酶内源性抑制剂，包括TIMP3；
(9)组织蛋白酶K抑制剂，包括odanacatib；
(10)COX-2抑制剂，例如罗非考昔，伐地考昔，塞来考昔，艾托考昔，罗美昔布，帕瑞考昔，地拉考昔，替拉考昔(tiracoxib)，美洛昔康，尼美舒利，(1,1-二甲基庚基)-6a,7,10,
10a-四氢-1-羟基-6,6-二甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃羧酸(CT-3)，5,5-二甲基-3-(2-丙氧基)-4-甲磺酰基苯基-2(5H)-呋喃酮；卡布洛芬；2-(乙酰氧基)苯甲酸3-[(硝基氧基)甲基]苯基酯(NCX4016)，P54(一种姜黄衍生物)；2,6-双(1,1-二甲基乙基)[(E)-(2-乙基-1,1-二氧代异噻唑烷亚基)甲基]苯酚(S-2474)，5(R)-硫代磺胺-3(2H)-苯并呋喃酮(SVT-2016)和N-[3-(甲酰基-氨基)氧苯氧基-4H苯并吡喃]甲磺酰胺(T-614)；或其药学上可接受的盐；
(11)COX-1/COX-2混合抑制剂如双氯芬酸；
(12)TNFα抑制剂如依那西普，阿达木单抗，或英夫利昔单抗；
(13)非甾体抗炎药(NSAID)止痛剂例如：选自由吡罗昔康，替诺昔康和美洛昔康的组成的组中的烯醇酸；选自由托美丁，酮咯酸，米索前列醇，和佐美酸组成的组中的杂芳基乙酸；
选自由吲哚美辛，甲芬那酸，舒林酸和依托度酸组成的组中的吲哚或茚乙酸；选自由非那西汀和乙酰氨基酚组成的组中的对氨基苯酚衍生物；选自由萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，奥沙普秦，卡洛芬，酮洛芬和布洛芬组成的组中的丙酸；选自由尼美舒利组成的组中的磺酰苯胺；选自由甲灭酸，甲氯芬那和氟灭酸组成的组中的芬那酸(fenamate)；烷酮；选自由泰松，羟布宗，安替比林，氨基比林和酮保泰松(kebuzone)组成的组中的吡唑啉酮；以及选自由乙酰水杨酸(阿司匹林)，水杨酸盐，双水杨酯，二氟尼柳，奥沙拉秦，芬多沙(fendosal)，柳氮磺吡啶和硫代水杨酸组成的组中的水杨酸；
(14)选自由抗DKK1抗体和激活素拮抗剂组成的组中的骨形成剂；
(15)骨抗吸收剂；
(16)雌激素、部分雌激素激动剂、或雌激素-孕激素组合的类固醇激素，其中所述激素选自由泼尼松龙，泼尼松，甲泼尼龙，倍他米松，氢化可的松，可的松，曲安西龙，地塞米松，倍氯米松，布地奈德，脱氧皮质酮和氟氢可的松组成的组；
(17)SERM(选择性雌激素受体调节剂)，选自由巴多昔芬乙酸盐，欧司哌米芬，雷洛昔芬，阿佐昔芬，屈洛昔芬，他莫昔芬，4-羟基他莫昔芬，4′-碘他莫昔芬，托瑞米芬，(去氨基羟基)-托瑞米芬，氯地芬(chlomiphene)，左美洛昔芬，奥美昔芬，苯并二氢吡喃衍生物，香豆素衍生物，碘昔芬，萘福昔定，米泼昔芬磷酸盐(TAT-59)，阿佐昔芬，拉索昔芬，(E)-1-丁胺，
4-(4-(2-氯-1,2-二苯基乙烯基)苯氧基)-N,N-二乙基二氢柠檬酸盐(MDL-103323)，阿考比芬，(EM-652)，EM-800，氟维司群，N-(正丁基)-11-[3,17β-雌二醇-1,3,5(10)-三烯7α-基]N-甲基十一酰胺(ICI 164,384)，己烯雌酚，染料木黄酮，萘福昔定，硝米芬，甲氧炔雌醇，二酚羟基 赤型-MEA，6-羟基-2-萘丙酸，异喹啉-3-硫酸盐，环吩嗪，氯烯雌酚醚，乙胺氧三苯醇，拉索昔芬，巴多昔芬，染料木素，替勃龙，欧司哌米芬，替米利芬，屈洛昔芬，帕诺米芬，秦哚昔芬，米泼昔芬和faslodex组成的组；
(18)维生素D或其类似物；
(19)选自由PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2和PTS893组成的组中的甲状旁腺激素(PTH)、PTH片段或PTH衍生物；
(20)选自由2-氯-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-苯丙胺盐酸盐和西那卡塞组成的组中的PTH释放剂；
(21)含锶的化合物，选自由丙二酸锶，琥珀酸锶，富马酸锶，抗坏血酸锶，L-和/或D型天冬氨酸锶，L-和/或D型谷氨酸锶，丙酮酸锶，酒石酸锶，戊二酸锶，马来酸锶，甲磺酸锶，苯磺酸锶，乙酰水杨酸锶，水杨酸锶，柠檬酸锶，阿仑膦酸锶，利塞膦酸锶，氯膦酸锶，依替膦酸锶及L-苏糖酸锶，伊班膦酸锶，布洛芬酸锶，氟比洛芬锶，酮洛芬锶，佛波醇12,13-二癸酸20-高香草酸锶，吲哚美辛锶，卡洛芬酸锶，甲氧萘丙酸锶，乙酰氧基苯甲酸锶，2-亚氨基哌啶锶，氨甲喋呤锶，双水杨酸锶，柳氮磺胺吡啶锶组成的组中的有机锶盐；
(22)葡萄糖；
(23)选自由多西环素，硫酸软骨素，甲氨蝶呤，来氟米特，二甲基亚硝胺，硫唑嘌呤，羟基环孢菌素，环孢霉素，米诺环素，柳氮磺胺吡啶，青霉胺，金硫丁(金盐)，环磷酰胺，硫唑嘌呤和它们的药理学上的活性代谢物的组成的组中的改善病情抗风湿化合物(DMARD)；
(24)选自由氨鲁米特，睾内酯，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，伏氯唑，福美坦，法倔唑，
4-羟基雄烯二酮，1,4,6-雄烷三烯-3,17-二酮和4-雄甾烯-3,6,17三酮组成的组中的芳香酶抑制剂；
(25)选自由对乙酰氨基酚，安乃近，安替比林，和二甲氨基吡啶组成的组中的COX-3抑制剂；
(26)选自由芬太尼，吗啡，羟考酮，氢可酮，美沙酮，丁丙诺啡，喷他佐辛，布托啡诺，地佐辛，纳布啡，哌替啶，去甲哌替啶，氢化吗啡酮，可待因，左啡诺，曲马多，内啡肽，痛敏肽，内吗啡肽及其活性代谢物组成的组的阿片类药物；
(27)特异性结合IL-1的单克隆抗体或可溶性IL-1受体衍生物的IL-1的抑制剂/拮抗剂；
(28)白细胞介素I的转化酶的抑制剂/拮抗剂；
(29)选自由OPG和单克隆抗体162组成的组中的RANK配体的抑制剂；
(30)选自下组中的合成代谢生长因子：(i)由选自从I型胶原，II型胶原，IX型胶原，XI型胶原，骨唾液酸蛋白(BSP)，骨粘连蛋白，骨桥蛋白，骨钙素(也称为骨GLA蛋白)，软骨寡聚基质蛋白(COMP)，软骨中间层蛋白(CILP)和聚集蛋白聚糖的区段或片段组成的组中的骨或软骨基质蛋白衍生的合成代谢生长因子；(ii)人生长激素(hGH)；(iii)胰高血糖素样肽-2(GLP-2)；和(iv)具有或不具有胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)的胰岛素样生长因子-1(IGF-1)；
(31)选自由制霉菌素、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西伐他汀以及它们的治疗活性的衍生物组成的组中的他汀类药物；
(32)选自由波生坦，西他生坦，安贝生坦，阿曲生坦，BQ-123(2-[(3R,6R,9S,12R,15S)-
6-(1H-吲哚-3-基甲基)-9-(2-甲基丙基)-2,5,8,11,14-戊氧代-12-丙烷-2-基-1,4,7,10,
13-戊氮杂二环[13.3.0]十八烷-3-基]乙酸)，zibotentan，美西特田，tenosentan，BQ-788(N-[(顺式-2,6-二甲基-1-哌啶基)羰基]-4-甲基-L-亮氨酰-1-(甲氧基羰基)-D-色氨酰基-D-正亮氨酸钠盐)和A192621((2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(2,6-二乙基苯胺基)-2-氧代乙基]-2-(4-丙氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸)组成的组中的内皮素-1拮抗剂/抑制剂；
(33)选自由R-2-氨基-5-膦酰基戊酸酯，2-氨基-7-膦酰基庚酸，3-[(R)-2-羧基哌嗪-
4-基]-丙基-2-烯基-1-膦酸，塞福太，金刚烷胺，阿托西汀，拉尼西明，右啡烷，地佐环平，加环利定，美金刚，硝基美金刚，奈拉美生，依利罗地，WMS-259((2S,4S)-2-[(4S)-2,2二苯基-
1,3-二氧戊环-4-基]-4-氟哌啶)瑞马西胺，delucemine，阿替加奈，rapastinel，NRX-1074 
1-氨基环丙烷-1-羧酸和5,7-二氯犬尿酸组成的组中的NMDA受体拮抗剂；
(34)选自由包括olcegepant，替卡格泮，ubrogepant及特异性地结合至降钙素基因相关肽-α的抗体或其片段组成的组中的降钙素基因相关肽-α拮抗剂；
(35)硫酸软骨素；
(36)硫酸角质素；
(37)选自由荷包牡丹，番木鳖碱和羟基马桑毒素组成的组中的甘氨酸拮抗剂；
(38)选自由AMG 517(N-(4-((6-(4-三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺，SB-705498((R)-1-(2-溴苯基)-3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲)，GRC6211，AZD1386和NGD 8243组成的组中的香草素受体拮抗剂；
(39)选自由六甲铵，美加明，咪噻吩，阿曲库铵，多沙氯铵，米库氯铵，泮库溴铵，维库溴铵和18-甲氧基狗牙花碱组成的组中的N-乙酰胆碱受体拮抗剂；
(40)选自由RPR-100893((2S)-1-[(3aS,4S,7aS)-4-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-7,7-二苯基-1,3,3a,5,6,7a-六氢异吲哚-2-基]-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮)，CP-99994((2S,
3S)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-3-哌啶胺二盐酸盐)，L-733060((2S,3S)-3-{[3,5-二(三氟甲基)苄基]氧基}-2-苯基哌啶)，阿瑞吡坦，福沙吡坦，沃佛匹坦，拉奈匹坦和TAK-
637(R)-7-(3,5-二(三氟甲基)苄基)-9-甲基-5-(对甲苯基)-8,9,10,11-四氢7H-[1,4]二氮杂环辛并[2,1-g][1,7]萘啶-6,13-二酮)组成的组中的神经激肽拮抗剂；
(41)选自由苯哌利多，溴哌利多，氟哌利多，氟哌啶醇，莫哌隆，匹泮哌隆，替米哌隆，氟司必林，五氟利多，匹莫齐特，乙酰丙嗪，氯丙嗪，氰美马嗪，地西拉嗪，氟奋乃静，左美丙嗪，美索达嗪，培拉嗪，哌氰嗪，奋乃静，哌泊噻嗪，丙氯拉嗪，丙嗪，异丙嗪，丙硫喷地，硫丙硫利达嗪，三氟拉嗪，三氟丙嗪，泰尔登，氯哌噻吨，氟哌噻吨，替沃噻吨，氯哌噻吨，氯噻平，多虑平，丙硫喷地，丙咪嗪，氯丙咪嗪，茚酮，莫沙帕明，舒必利，舒托必利，维拉必利，阿米舒必利，阿莫沙平，阿立哌唑，阿塞那平，氯氮平，布南色林，伊潘立酮，鲁拉西酮，美哌隆，尼莫纳地，奥氮平，帕潘立酮，哌罗匹隆，喹硫平，瑞莫必利，利培酮，舍吲哚，曲米帕明，齐拉西酮和佐替平组成的组中的神经安定剂；
(42)选自由AC-55541(N-[[1-(3-溴-苯基)-乙-(E)-基-肼基羰基]-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)-甲基]-苯甲酰胺)和AC-264613(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酸[1-(3-溴-苯基)-(E/Z)-亚乙基]酰肼组成的组中的PAR2受体拮抗剂；及
(43)硫酸化环糊精。
294.根据权利要求281所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(II)的N-苯甲酰基-α-氨基酸及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组
其中，所述α-氨基酸选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸和丝氨酸组成的组，其中X选自由C(O)和SO2组成的组，并且其中Y选自由苯基和环己基组成的组。
295.根据权利要求281所述的方法，其中所述渗透增强剂选自式(Ⅲ)的衍生的亮氨酸及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中R选自由环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环庚基、环戊基、环丙基、2-羧基环己基、苯甲酰基、3-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基和(CH2)2环己基组成的组。
296.根据权利要求281所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(Ⅲ)的衍生的亮氨酸及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中R选自由环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环庚基、环戊基、环丙基、2-羧基环己基、苯甲酰基、3-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基和(CH2)2环己基组成的组。
297.根据权利要求281所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(VI)的4-氨基苯甲酸、2-(4-氨基苯基)乙酸、3-(4-氨基苯基)丙酸、或4-(4-氨基苯基)丁酸衍生物及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中：(a)Y是选自由H、F、2-OH、2,3-苯基、4-苯基、3,4-苯基、4-OCH3、4-F、2-Cl、2-F、2,
4-(OH)2、3-CF3、3-Cl、2-CH3、2,6-(OH)2、3-N(CH3)、3,4-OCH2O、2,6-diCH3、2-COOH、2-NO2、2-OCH3、3-NO2、2-OCF3、4-CH3和4-i–Bu组成的组；(b)n是0、1、2、3、4或乙烯基；(c)m是0，1，或2，乙烯基团，CHMe基团，CHEt基团，(CH2)2O基团，(CH2)2C＝O基团，或(CH2OH)2基团；(d)X为C＝O、SO2或CH2；并且(e)Z为苯基、环己基或环庚基。
298.根据权利要求281所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(VII)化合物及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
299.根据权利要求298所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由式(VII)化合物及其盐组成的组，其中n为7、8或9。
300.根据权利要求299所述的方法，其中所述渗透增强剂为N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。
301.一种配制用于治疗或预防与炎症相关的疾病或病症的药物组合物，包括：
(1)治疗有效量的戊聚糖多硫酸盐；
(2)一定量的渗透增强剂用以改善戊聚糖多硫酸盐的生物利用度；及
(3)任选的，药学上可接受的载体。
302.根据权利要求301的药物组合物，其中所述炎症相关的疾病或病症选自类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、多发性硬化症和哮喘组成的组。
303.根据权利要求302的药物组合物，其中所述炎症相关的疾病或病症选自骨关节炎和类风湿关节炎组成的组。
304.根据权利要求301的药物组合物，其中所述戊聚糖多硫酸盐选自由戊聚糖多硫酸钠、戊聚糖多硫酸钙、戊聚糖多硫酸钾组成的组。
305.根据权利要求304的药物组合物，其中所述戊聚糖多硫酸盐是戊聚糖多硫酸钠。
306.根据权利要求301的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括至少一种治疗炎症有效的另外的药剂。
307.根据权利要求306的药物组合物，其中另外的治疗药剂选自由以下组成的组：
(1)选自由鲑降钙素、鳗鱼降钙素和人降钙素的组成的组的降钙素；
(2)选自包括(Asu1,7)鳗鱼降钙素、降钙素的变体、包括降钙素的17-21氨基酸残基的降钙素的片段、以及缺失1-9氨基酸残基的降钙素的截短衍生物的降钙素衍生物；
(3)选自由唑来膦酸、依替膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕磷酸盐、阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、米诺膦酸盐、伊卡膦酸盐和利塞膦酸盐组成的组的双膦酸盐；
(4)雷奈酸锶；
(5)骨形态发生蛋白-7(BMP-7)，和其包括一个或多个保守氨基酸取代的同源物；
(6)选择性iNOS(诱导型一氧化氮合酶)抑制剂，包括cindunistat；盐酸氨基胍；2-氨基-5,6-二氢-6-甲基-4H-1,3-噻嗪盐酸盐；AR-C 102222(5-[(4′-氨基-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基)羰基]-2-吡啶甲腈盐酸盐)；BYK 191023二盐酸盐(2-[2-(4-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶二盐酸盐)；(S)-乙基异硫脲氢溴酸盐；2-氨基哌啶盐酸盐；(S)-异丙基异硫脲氢溴酸盐；(S)-甲基异硫脲硫酸盐；N6-(1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸盐酸盐；N5-(1-亚氨基乙基)-L-鸟氨酸盐酸盐；和N-[[3-(氨基甲基)苯基]甲基]-乙脒二盐酸盐)；
(7)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，其中所述基质金属蛋白酶选自由以下组成的组：聚集蛋白聚糖，MMP-1，MMP-13，MMP-3，组织蛋白酶K，或者在组织破坏的分解代谢过程参与的另一种蛋白酶，包括巴马司他，马立马司他，伊洛马司他，普啉司他，西马司他，MMI-166(N-α-[4-(2-苯基-2H-四唑-5-基)苯基磺酰基]-D-色氨酸)，MMI-270((2R)-N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基(吡啶-3-基甲基)氨基]-3-甲基丁酰胺)，ABT-770((S)-N-[1-[[4′三氟甲氧基-[1,1′-联苯]-4-基]氧基]甲基-2-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺)，RS-130830(4-(((3-(4-氯苯氧基)苯基)磺酰基)甲基)-N-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺)，CAS登记号239796-97-5(1-苄基-(4-(4-氯苯氧基)苯基)磺酰基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺)，索利司他，KB-R-7785，GI-129471，rebimastat，坦诺司他，Ro-28-2653，
544678-85-5，吡啶二酰胺，868-68-30-3，CAS登记号582311-81-7，强力霉素，和metastat；
(8)金属蛋白酶内源性抑制剂，包括TIMP3；
(9)组织蛋白酶K抑制剂，包括odanacatib；
(10)COX-2抑制剂，例如罗非考昔，伐地考昔，塞来考昔，艾托考昔，罗美昔布，帕瑞考昔，地拉考昔，替拉考昔(tiracoxib)，美洛昔康，尼美舒利，(1,1-二甲基庚基)-6a,7,10,
10a-四氢-1-羟基-6,6-二甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃羧酸(CT-3)，5,5-二甲基-3-(2-丙氧基)-4-甲磺酰基苯基-2(5H)-呋喃酮；卡布洛芬；2-(乙酰氧基)苯甲酸3-[(硝基氧基)甲基]苯基酯(NCX4016)，P54(一种姜黄衍生物)；2,6-双(1,1-二甲基乙基)[(E)-(2-乙基-1,1-二氧代异噻唑烷亚基)甲基]苯酚(S-2474)，5(R)-硫代磺胺-3(2H)-苯并呋喃酮(SVT-2016)和N-[3-(甲酰基-氨基)氧苯氧基-4H苯并吡喃]甲磺酰胺(T-614)；或其药学上可接受的盐；
(11)COX-1/COX-2混合抑制剂如双氯芬酸；
(12)TNFα抑制剂如依那西普，阿达木单抗，或英夫利昔单抗；
(13)非甾体抗炎药(NSAID)止痛剂例如：选自由吡罗昔康，替诺昔康和美洛昔康的组成的组中的烯醇酸；选自由托美丁，酮咯酸，米索前列醇，和佐美酸组成的组中的杂芳基乙酸；
选自由吲哚美辛，甲芬那酸，舒林酸和依托度酸组成的组中的吲哚或茚乙酸；选自由非那西汀和乙酰氨基酚组成的组中的对氨基苯酚衍生物；选自由萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，奥沙普秦，卡洛芬，酮洛芬和布洛芬组成的组中的丙酸；选自由尼美舒利组成的组中的磺酰苯胺；选自由甲灭酸，甲氯芬那和氟灭酸组成的组中的芬那酸(fenamate)；烷酮；选自由泰松，羟布宗，安替比林，氨基比林和酮保泰松(kebuzone)组成的组中的吡唑啉酮；以及选自由乙酰水杨酸(阿司匹林)，水杨酸盐，双水杨酯，二氟尼柳，奥沙拉秦，芬多沙(fendosal)，柳氮磺吡啶和硫代水杨酸组成的组中的水杨酸；
(14)选自由抗DKK1抗体和激活素拮抗剂组成的组中的骨形成剂；
(15)骨抗吸收剂；
(16)雌激素、部分雌激素激动剂、或雌激素-孕激素组合的类固醇激素，其中所述激素选自由泼尼松龙，泼尼松，甲泼尼龙，倍他米松，氢化可的松，可的松，曲安西龙，地塞米松，倍氯米松，布地奈德，脱氧皮质酮和氟氢可的松组成的组；
(17)SERM(选择性雌激素受体调节剂)，选自由巴多昔芬乙酸盐，欧司哌米芬，雷洛昔芬，阿佐昔芬，屈洛昔芬，他莫昔芬，4-羟基他莫昔芬，4′-碘他莫昔芬，托瑞米芬，(去氨基羟基)-托瑞米芬，氯地芬(chlomiphene)，左美洛昔芬，奥美昔芬，苯并二氢吡喃衍生物，香豆素衍生物，碘昔芬，萘福昔定，米泼昔芬磷酸盐(TAT-59)，阿佐昔芬，拉索昔芬，(E)-1-丁胺，
4-(4-(2-氯-1,2-二苯基乙烯基)苯氧基)-N,N-二乙基二氢柠檬酸盐(MDL-103323)，阿考比芬，(EM-652)，EM-800，氟维司群，N-(正丁基)-11-[3,17β-雌二醇-1,3,5(10)-三烯7α-基]N-甲基十一酰胺(ICI 164,384)，己烯雌酚，染料木黄酮，萘福昔定，硝米芬，甲氧炔雌醇，二酚羟基 赤型-MEA，6-羟基-2-萘丙酸，异喹啉-3-硫酸盐，环吩嗪，氯烯雌酚醚，乙胺氧三苯醇，拉索昔芬，巴多昔芬，染料木素，替勃龙，欧司哌米芬，替米利芬，屈洛昔芬，帕诺米芬，秦哚昔芬，米泼昔芬和faslodex组成的组；
(18)维生素D或其类似物；
(19)选自由PTH(1-84)，PTH(1-34)，PTH(1-36)，PTH(1-38)，PTH(1-31)NH2和PTS893组成的组中的甲状旁腺激素(PTH)，PTH片段或PTH衍生物；
(20)选自由2-氯-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-苯丙胺盐酸盐和西那卡塞组成的组中的PTH释放剂；
(21)含锶的化合物，选自由丙二酸锶，琥珀酸锶，富马酸锶，抗坏血酸锶，L-和/或D型天冬氨酸锶，L-和/或D型谷氨酸锶，丙酮酸锶，酒石酸锶，戊二酸锶，马来酸锶，甲磺酸锶，苯磺酸锶，乙酰水杨酸锶，水杨酸锶，柠檬酸锶，阿仑膦酸锶，利塞膦酸锶，氯膦酸锶，依替膦酸锶及L-苏糖酸锶，伊班膦酸锶，布洛芬酸锶，氟比洛芬锶，酮洛芬锶，佛波醇12,13-二癸酸20-高香草酸锶，吲哚美辛锶，卡洛芬酸锶，甲氧萘丙酸锶，乙酰氧基苯甲酸锶，2-亚氨基哌啶锶，氨甲喋呤锶，双水杨酸锶，柳氮磺胺吡啶锶组成的组中的有机锶盐；
(22)葡萄糖；
(23)选自由多西环素，硫酸软骨素，甲氨蝶呤，来氟米特，二甲基亚硝胺，硫唑嘌呤，羟基环孢菌素，环孢霉素，米诺环素，柳氮磺胺吡啶，青霉胺，金硫丁(金盐)，环磷酰胺，硫唑嘌呤和它们的药理学上的活性代谢物的组成的组中的改善病情抗风湿化合物(DMARD)；
(24)选自由氨鲁米特，睾内酯，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，伏氯唑，福美坦，法倔唑，
4-羟基雄烯二酮，1,4,6-雄烷三烯-3,17-二酮和4-雄甾烯-3,6,17三酮组成的组中的芳香酶抑制剂；
(25)选自由对乙酰氨基酚，安乃近，安替比林，和二甲氨基吡啶组成的组中的COX-3抑制剂；
(26)选自由芬太尼，吗啡，羟考酮，氢可酮，美沙酮，丁丙诺啡，喷他佐辛，布托啡诺，地佐辛，纳布啡，哌替啶，去甲哌替啶，氢化吗啡酮，可待因，左啡诺，曲马多，内啡肽，痛敏肽，内吗啡肽及其活性代谢物组成的组的阿片类药物；
(27)特异性结合IL-1的单克隆抗体或可溶性IL-1受体衍生物的IL-1的抑制剂/拮抗剂；
(28)白细胞介素I的转化酶的抑制剂/拮抗剂；
(29)选自由OPG和单克隆抗体162组成的组中的RANK配体的抑制剂；
(30)选自下组中的合成代谢生长因子：(i)由选自从I型胶原，II型胶原，IX型胶原，XI型胶原，骨唾液酸蛋白(BSP)，骨粘连蛋白，骨桥蛋白，骨钙素(也称为骨GLA蛋白)，软骨寡聚基质蛋白(COMP)，软骨中间层蛋白(CILP)和聚集蛋白聚糖的区段或片段组成的组中的骨或软骨基质蛋白衍生的合成代谢生长因子；(ii)人生长激素(hGH)；(iii)胰高血糖素样肽-2(GLP-2)；和(iv)具有或不具有胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)的胰岛素样生长因子-1(IGF-1)；
(31)选自由制霉菌素，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，西伐他汀以及它们的治疗活性的衍生物组成的组中的他汀类药物；
(32)选自由波生坦，西他生坦，安贝生坦，阿曲生坦，BQ-123(2-[(3R,6R,9S,12R,15S)-
6-(1H-吲哚-3-基甲基)-9-(2-甲基丙基)-2,5,8,11,14-戊氧代-12-丙烷-2-基-1,4,7,10,
13-戊氮杂二环[13.3.0]十八烷-3-基]乙酸)，zibotentan，美西特田，tenosentan，BQ-788(N-[(顺式-2,6-二甲基-1-哌啶基)羰基]-4-甲基-L-亮氨酰-1-(甲氧基羰基)-D-色氨酰基-D-正亮氨酸钠盐)和A192621((2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(2,6-二乙基苯胺基)-2-氧代乙基]-2-(4-丙氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸)组成的组中的内皮素-1拮抗剂/抑制剂；
(33)选自由R-2-氨基-5-膦酰基戊酸酯，2-氨基-7-膦酰基庚酸，3-[(R)-2-羧基哌嗪-
4-基]-丙基-2-烯基-1-膦酸，塞福太，金刚烷胺，阿托西汀，拉尼西明，右啡烷，地佐环平，加环利定，美金刚，硝基美金刚，奈拉美生，依利罗地，WMS-259((2S,4S)-2-[(4S)-2,2二苯基-
1,3-二氧戊环-4-基]-4-氟哌啶)瑞马西胺，delucemine，阿替加奈，rapastinel，NRX-1074 
1-氨基环丙烷-1-羧酸和5,7-二氯犬尿酸组成的组中的NMDA受体拮抗剂；
(34)选自由包括olcegepant，替卡格泮，ubrogepant及特异性地结合至降钙素基因相关肽-α的抗体或其片段组成的组中的降钙素基因相关肽-α拮抗剂；
(35)硫酸软骨素；
(36)硫酸角质素；
(37)选自由荷包牡丹，番木鳖碱和羟基马桑毒素组成的组中的甘氨酸拮抗剂；
(38)选自由AMG 517(N-(4-((6-(4-三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺，SB-705498((R)-1-(2-溴苯基)-3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲)，GRC6211，AZD1386和NGD 8243组成的组中的香草素受体拮抗剂；
(39)选自由六甲铵，美加明，咪噻吩，阿曲库铵，多沙氯铵，米库氯铵，泮库溴铵，维库溴铵和18-甲氧基狗牙花碱组成的组中的N-乙酰胆碱受体拮抗剂；
(40)选自由RPR-100893((2S)-1-[(3aS,4S,7aS)-4-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-7,7-二苯基-1,3,3a,5,6,7a-六氢异吲哚-2-基]-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮)，CP-99994((2S,
3S)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-3-哌啶胺二盐酸盐)，L-733060((2S,3S)-3-{[3,5-二(三氟甲基)苄基]氧基}-2-苯基哌啶)，阿瑞吡坦，福沙吡坦，沃佛匹坦，拉奈匹坦和TAK-
637(R)-7-(3,5-二(三氟甲基)苄基)-9-甲基-5-(对甲苯基)-8,9,10,11-四氢7H-[1,4]二氮杂环辛并[2,1-g][1,7]萘啶-6,13-二酮)组成的组中的神经激肽拮抗剂；
(41)选自由苯哌利多，溴哌利多，氟哌利多，氟哌啶醇，莫哌隆，匹泮哌隆，替米哌隆，氟司必林，五氟利多，匹莫齐特，乙酰丙嗪，氯丙嗪，氰美马嗪，地西拉嗪，氟奋乃静，左美丙嗪，美索达嗪，培拉嗪，哌氰嗪，奋乃静，哌泊噻嗪，丙氯拉嗪，丙嗪，异丙嗪，丙硫喷地，硫丙硫利达嗪，三氟拉嗪，三氟丙嗪，泰尔登，氯哌噻吨，氟哌噻吨，替沃噻吨，氯哌噻吨，氯噻平，多虑平，丙硫喷地，丙咪嗪，氯丙咪嗪，茚酮，莫沙帕明，舒必利，舒托必利，维拉必利，阿米舒必利，阿莫沙平，阿立哌唑，阿塞那平，氯氮平，布南色林，伊潘立酮，鲁拉西酮，美哌隆，尼莫纳地，奥氮平，帕潘立酮，哌罗匹隆，喹硫平，瑞莫必利，利培酮，舍吲哚，曲米帕明，齐拉西酮和佐替平组成的组中的神经安定剂；
(42)选自由AC-55541(N-[[1-(3-溴-苯基)-乙-(E)-基-肼基羰基]-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)-甲基]-苯甲酰胺)和AC-264613(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酸[1-(3-溴-苯基)-(E/Z)-亚乙基]酰肼组成的组中的PAR2受体拮抗剂；及
(43)硫酸化环糊精。
308.根据权利要求301所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(II)的N-苯甲酰基-α-氨基酸及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组
其中，所述α-氨基酸选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸和丝氨酸组成的组，其中X选自由C(O)和SO2组成的组，并且其中Y选自由苯基和环己基组成的组。
309.根据权利要求301所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由从由式(Ⅲ)的衍生的亮氨酸及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中R选自由环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环庚基、环戊基、环丙基、2-羧基环己基、苯甲酰基、3-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基和(CH2)2环己基组成的组。
310.根据权利要求301所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由从由式(Ⅲ)衍生的亮氨酸及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中R选自由环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环庚基、环戊基、环丙基、2-羧基环己基、苯甲酰基、3-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基和(CH2)2环己基组成的组。
311.根据权利要求301所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(VI)的4-氨基苯甲酸、2-(4-氨基苯基)乙酸、3-(4-氨基苯基)丙酸、或4-(4-氨基苯基)丁酸衍生物及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中：(a)Y是选自由H、F、2-OH、2,3-苯基、4-苯基、3,4-苯基、4-OCH3、4-F、2-Cl、2-F、2,
4-(OH)2、3-CF3、3-Cl、2-CH3、2,6-(OH)2、3-N(CH3)、3,4-OCH2O、2,6-diCH3、2-COOH、2-NO2、2-OCH3、3-NO2、2-OCF3、4-CH3和4-i–Bu组成的组；(b)n是0、1、2、3、4或乙烯基；(c)m是0，1，或2，乙烯基团，CHMe基团，CHEt基团，(CH2)2O基团，(CH2)2C＝O基团，或(CH2OH)2基团；(d)X为C＝O、SO2或CH2；并且(e)Z为苯基、环己基或环庚基。
312.根据权利要求301所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(VII)化合物及其盐、类似物或生物电子等排体组成的组：
其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
313.根据权利要求312所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由式(VII)化合物及其盐组成的组，其中n为7、8或9。
314.根据权利要求313所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。
315.根据权利要求301所述的药物组合物，其中所述药物组合物选自舌下剂型、口腔快溶剂型和薄膜剂型组成的组。