化合物环孢菌素(环孢菌素A)由于其进入器官移植和免疫调节领 域而被广泛使用，并导致移植成功率的明显提高。最近发现，几类大 环化合物具有有效的免疫调节活性。Okuhara等在1986年6月11日 公开的欧洲专利申请184162中公开了多种从链霉菌属分离的大环化 合物，包括免疫抑制剂FK-506和23元的大环内酯，后者是从S. tsukubaensis中分离的。
其他有关的天然产物，例如FR-900520和FR-900523是从S. hygroscopicus yakushimnaensis中分离出的C-21位上的烷基取代 基不同于FK-506的产物。由S.tsukubaensis产生的另一种类似物 FR-90025与FK-506不同，它用脯氨酸基团代替了2-哌啶酸结构部 分。环孢菌素和FK-506的令人不满意的副作用，例如肾中毒，致使 人们继续研究具有增强功效和安全性的免疫抑制剂化合物，包括局部 有效，但全身无效的免疫抑制剂(U.S.Patent No.5457111)。
雷帕霉素是一种由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus) 产生的大环三烯抗生素，发现它具有体外和体内抗真菌活性，尤其可 对抗白色假丝酵母(C.Vezina等，抗生素杂志(J.Antibiot.)1975， 28，721；S.N.Sehgal等，抗生素杂志(J.Antibiot.)1975，28， 727；H.A.Baker等，抗生素杂志(J.Antibiot.)1978，31，539； 美国专利3929992和美国专利3993749)。

雷帕霉素
雷帕霉素单独(美国专利4885171)或与溶链菌合用(美国专利 4401653)显示出抗肿瘤活性。在1977年，雷帕霉素在实验性变应性 脑脊髓炎模型、多发性硬化模型；佐剂关节炎模型、类风湿关节炎模 型中表现出是一种有效的免疫抑制剂；还表现出可有效地抑制IgE- 类抗体的形成(R.Martel等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，1977， 55，48)。
雷帕霉素的免疫抑制作用还记述于FASEB，1989，3，3411中， 这是由于它具有延长组织不相容的啮齿动物的器官移植物的存活时 间的能力(R.Morris，药物科学研究(Med.Sci.Res.)，1989，17， 877)。雷帕霉素抑制T细胞激活的能力由M.Strauch公开(FASEB， 1989，3，3411)。Transplantation Reviews，1992，6，39-87中 综述了雷帕霉素的这些及其他生物学作用。
据资料，雷帕霉素的一酯和二酯衍生物(31位和42位酯化)可用 作抗真菌剂(美国专利4316885)和雷帕霉素的水溶性前药(美国专利 4650803)。
文献中已记述了雷帕霉素和30-去甲氧基雷帕霉素的发酵和纯 化(C.Vezina等，抗生素杂志(J.Antibiot.)(Tokyo)1975，28(10)， 721；S.N.Sehgal等，抗生素杂志(J.Antibiot.)(Tokyo)1975， 28(10)，727；1983，36(4)，351；N.L.Pavia等，天然产物杂志 (J.Natural Products)，1991，54(1)，167-177)。
曾尝试了雷帕霉素的多种化学修饰。这些包括雷帕霉素一酯和二 酯衍生物(WO92/05179)，雷帕霉素的27-肟(EPO467606)；雷帕霉 素的42-氧代类似物(美国专利5023262)；双环雷帕霉素(美国专利 5120725)；雷帕霉素二聚物(美国专利5120727)；雷帕霉素的甲硅烷 基醚(美国专利5120842)；及其芳基磺酸酯和氨基磺酸酯(美国专利 5177203)。最近合成出了其天然存在的对映体形式的雷帕霉素(K.C. Nicolaou等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，1993，115， 4419-4420；S.L.Schreiber，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)， 1993，115，7906-7907；S.L.Danishefsky，美国化学会志，1993， 115，9345-9346)。
还已知雷帕霉素，如FK-506，与FKBP-12结合
(Siekierka，J.J.； Hung，S.H.Y.；Poe，M.；Lin，C.S.；Sigal，N.H.Nature，1989，341，755-757；Harding， M.W.；Galat，A.；Uehling，D.E.；Schreiber，S.L.Nature 1989，341，758-760；Dumont， F.J.；Melino，M.R.；Staruch，M.J.；Koprak，S.L.；Fischer，P.A.；Sigal，N.H.J. Immunol.1990，144，1418-1424；Bierer，B.E.；Schreiber，S.L.；Burakoff，S.J.Eur.J. Immunol.1991，21，439-445；Fretz，H.；Albers，M.W.；Galat，A.；Standaert，R.F.；Lane， W.S.；Burakoff，S.J.；Bierer，B.E.；Schreiber，S.L.J.Am.Chem.Soc.1991，113， 1409-1411).
最近还发现雷帕霉素/FKBP-12复合物与另一种蛋白质结合，该蛋白质 不同于钙调磷酸酶(calcineurin)，钙调磷酸酶被FK-506/FKBP-12 复合物抑制
(Brown，E.J.；Albers，M.W.；Shin，T.B.；Ichikawa，K.；Keith，C.T.； Lane，W.S.；Schreiber，S.L.Nature 1994，369，756-758；Sabatini，D.M.；Erdjument- Bromage，H.；Lui，M.；Tempest，P.；Snyder，S.H.Cell，1994，78，35-43).
经管这些被修饰的化合物中的一些表现出免疫抑制活性，仍需要 不具有经常是与较长的免疫抑制剂半衰期有关的严重副作用的大环 类免疫抑制剂。因此，本发明的一个目的是提供具有所需免疫调节活 性的、但是由于其半衰期的缩短而使不希望的副作用减至最小的新的 半合成大环内酯。
附图概述
附图1显示了施用于猴子后的含四唑的雷帕霉素类似物的血药浓 度±SEM(n＝3)。
发明概述
本发明一方面公开了下面的结构式表示的化合物：

或者其可药用盐或前药。
本发明的另一个目的是提供由发酵获得的原料制备这类化合物的 合成方法，以及用于所述合成方法的化学中间体。
本发明的另一个目的是提供含有至少一种上述化合物作为活性成 分的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种治疗各种疾病，包括再狭窄、移 植后组织排斥反应、免疫和自体免疫障碍、真菌生长和癌症的方法。
发明详述
术语定义
本文采用的术语“前药”是指在体内快速转化为上式的母体化合 物的化合物，例如通过在血液中水解转化。这在下面的文献中给出了 详细的讨论：T.Higuchi和V.Stella，“作为新给药系统的前药”， A.C.S.专题论文集系列的第14卷和Edward B.Roche编辑的“药物 设计中的可生物逆转载体”，美国药物协会和Pergamon Press，1987， 这两篇文献均引入本文以供参考。
本文采用的术语“可药用前药”是指本发明化合物的那些前药， 它们在可靠的医药鉴定范围内，适于与人类和低等哺乳动物的组织接 触而不具有过度的毒性、刺激性和变态反应，它们相称于合理的益处 /危险性比率并对应用目的产生效果，并且如果可能是两性离子形式 的本发明化合物。尤其优选的本发明可药用前药是本发明化合物的 C-31羟基的前药酯。
本文采用的术语“前药酯”是指在生理条件下可被水解的任何成 酯基团。前药酯基的实例包括乙酰基、乙酰基、新戊酰基、新戊酰氧 甲基、乙酰氧甲基、2-苯并[c]呋喃酮基(phthalidyl)、甲氧基甲基 和2，3-二氢化茚基(indanyl)等，以及由天然或非天然存在的氨基酸 与本发明化合物的C-31羟基偶联得到的酯基。
                      实施方案
本发明的一种实施方案是下式化合物

本发明的另一种实施方案是下式的化合物

                    发明化合物的制备
本发明的化合物和方法将通过下列合成路线图得到更好地理解， 下列反应路线图说明了可制备本发明化合物的方法。
本发明的化合物可通过多种合成途径制备。代表性的方法如图1 所示。
                             图1


               差向异构体混合物(B/C)
如图1所示，将雷帕霉素的C-42羟基转化为三氟甲磺酸酯或氟 磺酸酯离去基团得到A。在一种受阻的、非亲核性碱，例如2，6-二甲 基吡啶，或优选二异丙基乙基胺的存在下用四唑置换离去基团，得到 差向异构体B和C，随后通过快速柱层析进行分离和纯化。
                        合成方法
前面的描述可通过下列实施例得到更好地理解，下列实施例旨在 说明制备本发明化合物的方法，而非限制本发明的范围，本发明的范 围由附录的权利要求书定义。
实施例1
42-表-(四唑基)-雷帕霉素(较低极性的异构体)
实施例1A
在-78℃和氮气氛下，将雷帕霉素(100mg，0.11mmol)的二氯甲烷 (0.6ml)溶液顺序用2，6-二甲基吡啶(53μl，0.46mmol，4.3当量)和 三氟甲磺酸酐(37μl，0.22mmol)处理，之后搅拌15分钟，再温热到 室温并用乙醚(6ml)洗脱通过一硅胶垫层。将含有triflate的组分沉 淀并浓缩，得到琥珀色泡沫的目的化合物。
实施例1B
42-表-(四唑基)-雷帕霉素(较低极性的异构体)
将实施例1A产物的乙酸异丙酯(0.3ml)溶液顺序用二异丙基乙基 胺(87μl，0.5mmol)和1H-四唑(35mg，0.5mmol)处理，之后搅拌18 小时。将该混合物分配到水(10ml)和乙醚(10ml)中。有机层用盐水 (10ml)洗涤并经硫酸钠干燥。将有机层浓缩得到粘稠的黄色固体，该 固体经硅胶(3.5g，70～230目)色谱，用己烷(10ml)、己烷∶乙醚 (4∶1(10ml)，3∶1(10ml)，2∶1(10ml)，1∶1(10ml))、乙醚(30ml)和 己烷∶丙酮(1∶1(30ml))洗脱纯化。在乙醚馏分中收集一种异构体。 MS(ESI)m/e 966(M)-；
实施例2
42-表-(四唑基)-雷帕霉素(较高极性的异构体)
实施例2A
42-表-(四唑基)-雷帕霉素(较高极性的异构体)
在实施例1B中，用己烷∶丙酮(1∶1)流动相洗脱收集移动较慢的 谱带成分。MS(ESI)m/e 966(M)-。
生物活性的体外测定
本发明化合物的免疫抑制活性采用Kino，T.等 (Transplantation Proceedings，XIX(5)：36-39，Suppl.6(1987)) 描述的人混合淋巴细胞反应(MLR)分析测定。分析结果证实了毫微摩 尔浓度的本发明的化合物是有效的免疫调节剂(如表1所示)。
             表1     实施例     人MLR     IC50±S.E.M.(nM)     雷帕霉素     0.91±0.36     实施例1     1.70±0.48     实施例2     0.66±0.19
在以2.5mg/kg剂量对弥猴(每组n＝3)单次静脉给药后，确定实 施例1和实施例2的药代动力学特征。将这种化合物制备成2.5 mg/ml的(20％乙醇∶30％丙二醇∶2％cremophor EL∶48％葡萄糖)5％水溶 液。在猴的隐静脉以缓慢的快速浓注(约1～2分钟)方式以1ml/kg 剂量静脉给药。在给药前及给药后0.1(仅静脉)、0.25、0.5、1、1.5、 2、4、6、9、12、24和30小时后从各动物的股动脉或静脉取血样。 将EDTA防腐的样品充分混合并取出用于随后的分析。
用含内标的20％甲醇水溶液(0.5ml)使等分血样(1.0ml)发生溶 血。将发生了溶血的样品用乙酸乙酯和己烷(1∶1(v/v)，6.0ml)萃 取。在氮气流和室温下，将有机相蒸发至干。样品再分配于甲醇∶水 (1∶1，150μl)中。在紫外检测下，用反相HPLC从污染物中分离出标 题化合物(50μl注射量)。在整个操作过程中，使样品保持低温(4℃)。 在HPLC上将各研究的所有样品作为一批样品进行分析。
用Sciex MacQuanTM软件测定实施例1、实施例2和内标的曲线下 面积(AUC)。从尖峰标准血样的峰面积比率(母体药物/内标)，用最小 二乘方线性回归该比率与理论浓度得到校准曲线。该方法测定的两种 化合物在标准曲线范围内均是线性的(相关系数＞0.99)，估计的浓度 限为0.1ng/ml。最大血药浓度(CMAX)和达到最大血药浓度的时间(TMAX) 可从观测的血药浓度-时间数据直接读取。运用评估药代动力学参数 的CSTRIP，认为血药浓度数据与多指数曲线相一致。该评估的参数还 可用NONLIN84确定。用血药浓度-时间曲线的线性梯形规则，计算给 药后0至t小时(最后可测量血药浓度的时间点)的血药浓度-时间曲 线下面积(AUC0-t)。将如最终测定的血药浓度(Ct)除以最终消除率常数 (β)确定的外推至无尽的残余面积加到AUC0-t中，得到曲线下总面积 (AUC0-)。
如附图1和表2所示，与雷帕霉素相比，实施例1和实施例2的 最终消除半衰期(t1/2)都出人意料地明显缩短。
                  表2     化合物     AUC     ng·hr/ml     t1/2     (小时)     雷帕霉素     6.87     16.7     实施例1     2.35     5.0     实施例2     2.38     6.9
治疗方法
本发明的化合物，包括但不限于实施例中具体说明的那些，在哺 乳动物(尤其是人)中具有免疫调节活性。作为免疫抑制剂，本发明的 化合物用于治疗和预防免疫介导的疾病，例如器官或组织移植的排斥 反应，如心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠 (intestinum tenus)、四肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠(small- bowel)和胰岛细胞等的移植反应；由骨髓移植产生的移植物抗宿主 病；自体免疫疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状 腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、眼色素层炎、变态反 应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎等。其他用途包括治疗和预防炎性和过 度增殖性皮肤病以及免疫介导的疾病的皮肤表征，例如牛皮癣、特应 性皮炎、接触性皮炎和湿疹性皮炎，脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、 大疱类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管水肿、脉管炎、红斑、 皮肤嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮和斑秃；各种眼病(自体免疫 性及其他)，例如角膜结膜炎、春季结膜炎、贝切特氏眼色素层炎、 角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑 和眼天疱疮。另外，可逆障碍性呼吸道疾病，包括哮喘(如支气管哮 喘、变应性哮喘、内因性气喘、外因性哮喘和尘埃性气喘)，尤其是 慢性和顽固性哮喘(如晚期哮喘和呼吸道过度反应)、支气管炎、变应 性鼻炎等均是本发明化合物的针对适应症。粘膜和血管的炎症，例如 胃溃疡、局部缺血和血栓形成造成的血管损伤。再有，本发明的化合 物可治疗或预防过度增殖性血管病，例如内平滑肌细胞增殖、再狭窄 和血管闭合，尤其是生物性或机械性血管损伤。其他可治疗的疾病包 括，但不限于局部缺血性肠病、炎性肠病、引起坏死的小肠结肠炎、 炎性/变应性小肠炎，如腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥 大细胞增多症、Crohn病和结肠溃疡；神经病，例如多发性肌炎、格 -巴二代综合征、梅尼埃尔氏病、多神经炎、多发性神经炎、单神经 炎、神经根病；内分泌疾病，例如甲状腺机能亢进和巴塞多氏病；血 液病，例如纯红细胞发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、 自发性血小板减少性紫癜、自体免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、 恶性贫血、巨成红细胞性贫血和红细胞发生不能；骨疾病，例如骨质 疏松；呼吸疾病，例如肉样瘤病、纤维化肺和自发性间质性肺炎；皮 肤病，例如皮肤肌炎、普通白斑、普通鳞癣、光变应性过敏和皮肤T 淋巴细胞瘤；循环系统病，例如动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎 综合症、结节性多动脉炎和(非炎性)心肌病；胶原病，例如硬皮病、 Wegener肉芽肿和干燥综合症；肥胖症；嗜酸细胞性筋膜炎；牙周病， 例如牙龈、牙周组织、牙槽骨和牙骨质的损伤；肾病综合症，如肾小 球性肾炎；通过防止脱发或提供生发和/或促进生发和毛发生长治疗 的男性斑秃或早衰性斑秃；肌营养不良；脓皮病和Sezary综合症； 阿狄森氏病；活性氧介导的疾病，例如器官损伤，如器官(心脏、肝 脏、肾脏和消化道)的局部缺血再灌注损伤，它们发生在保藏、移植 或局部缺血症(例如血栓形成和心肌梗塞)后；肠疾病，例如内毒素性 休克、伪膜性结肠炎和由药物或辐射引起的结肠炎；肾病，例如局部 缺血性急性肾功能不全和慢性肾功能不全；肺病，例如由肺部氧或药 物(例如paracort和博莱霉素)引起的毒素病；肺癌和肺气肿；眼病， 例如白内障、铁质沉着病、视网膜炎、色素沉着(pigmentosa)、老年 性视网膜黄斑变性、vitreal瘢痕形成和角膜碱烧伤；皮肤病，例如 各种形式的红斑、线性IgA疱疮皮炎(ballous dermatitis)和水泥皮 炎；以及其他例如牙龈炎、牙周炎、脓毒病、胰腺炎、由环境污染(如 空气污染)引起的疾病、衰老、癌症、癌症转移和高空病；由组胺或 白三烯-C4释放引起的疾病；贝切特氏病，例如小肠、血管或神经贝 切特氏病以及影响口腔、皮肤、眼睛、外阴、循环、附睾、肺、肾等 等的贝切特氏病。此外，本发明的化合物还可用于治疗和预防肝病， 例如致免疫性疾病(如慢性自体免疫肝病，例如自体免疫性肝炎、原 发性胆汁性肝硬变和硬化性胆管炎)、部分肝切除术和急性肝坏死 (如，由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧症引起的坏死)、乙型病毒肝 炎、非甲/非乙型肝炎、肝硬化(如，酒精性肝硬化)和肝脏衰竭，如 暴发性肝脏衰竭、迟发性(late-onset)肝脏衰竭和“慢性急发作”肝 脏衰竭(慢性肝病发作急性肝脏衰竭)，另外还由于它们可增强化疗效 果，因此可用于各种疾病，如巨细胞病毒感染，特别是HCMV感染、 抗炎活性、硬化和纤维化疾病，如肾变病、硬皮病、肺纤维化、动脉 硬化、充血性心力衰竭、心室肥大、术后粘连和瘢痕形成、中风、心 肌梗塞以及与局部缺血和再灌注有关的损伤等。
另外，本发明的化合物还具有FK-506拮抗性质。因此本发明的 化合物可用于治疗免疫抑制或免疫抑制相关疾病。免疫抑制相关疾病 的实例包括艾滋病、癌症、真菌感染、老年性痴呆、创伤(包括伤口 愈合、手术和休克)、慢性细菌感染和某些中枢神经系统疾病。被治 疗的免疫抑制可由过量服用免疫抑制性大环化合物，如12-(2-环己基 -1-甲基乙烯基)-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环 [22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯，如FK-506或雷帕霉素衍生物引起。 患者过量服用这类药物是非常常见的，因为他们以为他们在规定时间 忘记服用了药物，这常导致严重的副作用。
本发明的化合物治疗增殖性疾病的能力可按照下述文献中描述的 方法得到证实：Bunchman ET和CA Brookshire，移植进展 (Tranplantation Proceed.)23，967-968(1991)；Yamagishi等， 生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm.) 191，840-846(1993)；和Shichiri等，J.Clin.Invest.87， 1867-1871(1991)。增殖性疾病包括平滑肌增殖、系统性硬化、肝硬 化、成人呼吸道窘迫综合症、自发性心肌病、红斑狼疮、糖尿病性视 网膜病变或其他视网膜病、牛皮癣、硬皮病、前列腺增生、心脏增生、 动脉损伤后再狭窄或其他血管病理性狭窄。此外，这些化合物拮抗细 胞对数种生长因子的反应，因此具有抗血管生成特性，成为控制或逆 转某些肿瘤生长，以及肺、肝脏和肾脏的纤维化疾病的有用药物。
本发明的含水液体组合物尤其可用于治疗和预防各种眼科疾病， 例如自体免疫疾病(包括，例如圆锥形角膜、角膜炎、视觉障碍性上 皮角膜、角膜白斑、莫伦氏溃疡、sclevitis和Graves眼病)和角膜 移植排斥反应。
当用于上述或其他治疗时，治疗有效量的本发明化合物可以纯净 化合物形式或者以其可药用盐、酯或前药形式(当这些形式存在时)的 使用。或者，化合物可以含有效化合物和一种或多种可药用赋形剂的 药物组合物形式施用。本发明化合物的“治疗有效量”是指应用于任 何医学治疗时，以合理的有效/危险比率的足以治疗疾病的量。应该 理解，化合物和组合物的每日用量总和应由诊治医师确定在可靠的医 疗鉴定范围内。对特定患者的特定治疗有效剂量将取决于各种因素， 包括所医治的疾病、疾病的严重程度；使用的特定化合物的活性；使 用的特定组合物；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；给药 时间、给药途径和使用的特定化合物的排泄率；治疗时间；与所用特 定化合物组合使用或共同使用的药物，以及医疗人员所熟知的其他因 素。例如，本领域普通技术人员都知道，以低于获得所需疗效的剂量 开始给药，然后逐渐增加剂量直至获得所需疗效是很好的。
本发明化合物施用于人或低等动物的每日总剂量可以在约 0.01～约10mg/kg/日。对于口服给药，更优选的剂量为约0.001～ 约3mg/kg/日。如果需要，有效每日剂量可分为多次给药；所以，单 次给药的组合物可含有这些剂量或者之和达每日剂量的小份剂量。局 部给药涉及的剂量范围在0.001～3mg/kg/日，这取决于应用部位。
药物组合物
本发明的药物组合物含有本发明的化合物和可药用赋形剂，它可 以口服、经直肠、非胃肠、脑池内、阴道内、腹腔内给药或局部给药 (以粉末、软膏、滴剂或透皮贴剂形式)，经颊给药，或者呈口腔或鼻 喷雾剂形式。术语“可药用载体”是指无毒的固体、半固体或液体填 料、稀释剂、胶囊材料或任何类型的配制助剂。术语“非胃肠”是指 包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给 药方式。
本发明的非胃肠注射药物组合物包括可药用无菌的水性或非水性 溶液、分散体、悬浮液或乳液以及在临用前重新配制为无菌注射液或 分散体的无菌粉末。适宜的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形 剂的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧 甲基纤维素和它们的适当混合物，植物油(如橄榄油)和可注射的有机 酯，例如油酸乙酯。可通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散液的情 况下通过保持所需的粒径和使用表面活性剂使组合物保持适当的流 动性。
这些组合物还可含有助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散 剂。对微生物的防腐作用可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂来保证， 例如加入对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、山梨酸苯酯等。也可根据需要加 入等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过加入延迟吸收的物质，如一硬脂 酸铝和明胶延缓注射药物的吸收。
在某些情况下，为延长药物的作用，需要减慢从皮下或肌内注射 的药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶形物的悬浮液来 实现。药物的吸收率取决于其溶解速率，溶解速率又取决于结晶的大 小和晶形。另外，非胃肠给药的药物延迟吸收可通过将药物溶于或悬 浮于油性载体中实现。
缓释型注射剂可通过形成药物在生物可降解聚合物(如聚乙交酯- 丙交酯)基质中的微囊来制备。药物释放率的控制取决于药物与聚合 物的比例和使用的特定聚合物的性质。其他生物可降级的聚合物的实 例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。缓释型注射剂还可通过将药物包封在与 机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
注射剂可通过，例如滤过细菌截留过滤器，或者在无菌固体组合 物的情况下，可在临用前将灭菌剂溶于或分散在无菌水或其他无菌注 射介质中进行灭菌。
口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这类 固体剂型中，将活性成分与至少一种惰性的可药用赋形剂或载体，例 如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂， 如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e) 溶液延迟剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，如 鲸蜡醇和一硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑 剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和 它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型中可含有缓冲剂。
类似的固体组合物也可被用作软、半固体或硬填充明胶胶囊或液 体填充胶囊的填料，胶囊中的赋形剂可使用，例如乳糖或奶糖以及高 分子量聚乙二醇等。
制备的固体片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂可有包衣和涂层， 如肠溶衣和制药领域熟知的其他包衣。它们还可任选地含有不透明 剂，或者它们是仅在或优选在某些肠道部位释放(优选以延迟方式)活 性成分的组合物。可使用的包埋成分实例包括聚合物和蜡。
活性化合物可以是微囊形式的，如果需要，其中可含有一种或多 种上述的赋形剂。
口服的液体剂型包括可药用乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。 除活性化合物成分外，液体制剂还可含有本领域常用的惰性稀释剂， 如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙 酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、 油(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻的油)、甘油、 四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括助剂，例如润湿剂、乳化 剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除活性成分外，悬浮液可含有悬浮剂，如乙氧基化的异硬脂醇、 聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝 (aluminu metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶，以及它们的混 合物。
局部给药包括对皮肤或粘膜，包括肺和眼表面给药。局部给药的 组合物，包括吸入组合物，它们可制成加压或不加压的干粉。在不加 压的干粉组合物中，细粉形式的活性成分可与包括颗粒直径大至100 微米的粒径较大的可药用惰性载体混合。适宜的惰性载体包括糖类， 如乳糖。理想的是，至少95％重量的活性成分颗粒的有效粒径在 0.01～10微米范围内。用于皮肤的局部组合物包括软膏、霜剂、洗剂 和凝胶。
或者，组合物可被加压，并含有压缩气体，如氮气或液化气抛射 剂。液化的抛射剂加到组合物中是优选的，这样活性成分根本不溶于 其中。加压的组合物可含有表面活性剂。表面活性剂可以是液体或固 体的非离子表面活性剂，也可以是固体的阴离子表面活性剂。优选使 用钠盐形式的阴离子表面活性剂。
另一种局部给药的形式是对眼给药，如用于治疗免疫介导的眼 病，如自体免疫疾病、变应性或炎性疾病和角膜移植。本发明的化合 物在可药用的眼科用载体中被释放，这样化合物将与眼表面接触足够 长的时间，以使化合物渗透到角膜和眼内区域，如前房、后房、玻璃 体、眼房水、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜。 可药用的眼科用载体可以是，例如软膏、植物油或包囊材料。
直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂或留置灌肠剂，它们可通过 将本发明的化合物与适宜的非刺激性赋形剂或载体，如可可酯、聚乙 二醇或栓剂蜡混合，所述赋形剂或载体在室温下是固态的，但在体温 下是液态的，因此可在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物。
本发明的化合物还可以脂质体形式给药。如本领域所知，脂质体 通常由磷脂或其他类脂物质得到。脂质体可通过分散在水性介质中的 单层或多层水合液晶体形成。任何无毒的、生理可接受的和可代谢的 类脂形成的脂质体均可使用。除含有本发明的化合物外，本发明的脂 质体组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的类脂是天然和 合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知 的。参见Prescott编辑的“细胞生物学方法(Methods in Cell Biology)”，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33 et seq。
本发明的化合物还可与一种或多种免疫抑制剂联合给药。本发明 范围内的免疫抑制剂包括，但不限于IMURAN硫唑嘌呤、布喹那、 SPANIDIN三盐酸胍立莫司(还称为deoxyspergualin)、咪唑立宾(还 称为布雷青霉素)、CELLCEPT霉酚酸莫非替克(mofetil)、NEORAL 环孢菌素A(注册商标SANDIMMUNE下售不同制剂形式的环孢菌素 A)、PROGRAF他克莫司(还称为FK-506)、西罗莫司和RAPAMUNE、 来氟米特(还称为HWA-486)、糖皮质激素，如泼尼松龙和其衍生物， 抗体治疗剂，如orthoclone(OKT3)和Zenapax，以及抗胸腺细胞 球蛋白素，如胸腺球蛋白(thymoglobulins)。
应该清楚前述的详细说明和实施例仅仅是说明性的，而不应理解 为是对本发明范围的限制，本发明的范围仅受附录的权利要求书及其 等同方案的限制。对所公开方案进行各种改变和修饰对本领域专业人 员来说是显而易见的。在不背离或超出本发明的精神和范围下，可进 行包括，但不限于涉及化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、 本发明的制剂和/或使用方法的改变和修饰。