二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂及制备方法
阅读：1009发布：2020-06-28
专利汇可以提供二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂及制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种二硫杂环戊烯并吡咯 酮 类化合物纳米混悬剂及制备方法，二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂，以1ml注射用 水 为基准，含有：二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物5～100mg，助悬剂1～20mg，润湿剂1～10mg，使得体系的pH为6～7.5的pH调节剂，以及使得体系达到等渗的渗透压调节剂。本发明不使用 有机 溶剂 、适用于工业化生产，分散时间短至几个小时，有效减小药物颗粒尺寸至3微米以下所得纳米混悬剂中药物含量高、且分散的颗粒不易发生聚集、 稳定性 良好；能显著提高二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物的溶解速度。，下面是二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂及制备方法专利的具体信息内容。
1.二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂，其特征在于，以1ml注射用水为基准，含有：
二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物 5～100mg
助悬剂 1～20mg
润湿剂 1～10mg
使得体系的pH为6～7.5的pH调节剂，以及
使得体系达到等渗的渗透压调节剂。
2.根据权利要求1所述的硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂，其特征在于，以
1ml注射用水为基准，含有：
二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物 40～60mg
助悬剂 8～12mg
润湿剂 4～6mg。
3.根据权利要求1或2所述的硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂，其特征在于，二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物的颗粒以体积平均径计，粒径分布均在3微米以下，平均直径在800纳米左右，zeta电位为-10～-50mv。
4.根据权利要求1或2所述的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂，其特征在于，二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物与润湿剂的质量比为20:1-1:2；二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物与助悬剂的质量比为10:1-1:1。
5.根据权利要求1或2所述的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂，其特征在于，所述的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物为6-氨基-4-(2,4二甲氧苯基)-4-氢[1,2]二硫杂环戊烯[4,3-b]-吡咯酮-甲酸乙酯。
6.根据权利要求1或2所述的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂，其特征在于，所述的助悬剂选自羧甲基纤维素或其钠盐、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、十八醇、海藻酸钠、聚乙二醇4000中的一种或一种以上。
7.根据权利要求1或2所述的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂，其特征在于，所述润湿剂选自吐温、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或一种以上。
8.根据权利要求1或2所述的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂，其特征在于，所述pH调节剂选自磷酸钠、磷酸钾或柠檬酸钠中的一种或一种以上。
9.根据权利要求1或2所述的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂，其特征在于，所述渗透压调节剂选自葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖或氯化钠中的一种或一种以上。
10.根据权利要求1～9任一项所述的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂，的制备方法，包括以下步骤：
(1)先将助悬剂和润湿剂加入至注射用水中，溶解或者溶胀；
(2)将步骤(1)配制的溶液与二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入研磨珠，以5％-60％的介质填充率，并根据球磨机的型号选择适宜的转速、时间，研磨至适宜的粒径，即得.
(3)研磨完成后，加入渗透压调节剂调节至等渗，用调节pH调节剂调节pH值至6～7.5，即得；
研磨转速为200-650RPM，研磨时间为10-180min。
二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂及制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物制剂。技术背景
[0002] 二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物，如CN101381371、US20100210856Al公开的6-氨基-4-(2,4二甲氧苯基)-4-氢[1,2]二硫杂环戊烯[4,3-b]-吡咯酮-甲酸乙酯(以下简称ZL004)，由母核结构1,2一二硫杂环戊烯[4,3-b]吡咯-5-(4H)-酮环修饰改造而成的化合物，由上海医药工业研究院化学制药部王国平研究员合成，此类结构化合物己有专利报道，具有抗菌、抗肿瘤活性等特点，如Webster等(WO2003/080624)、Stachel等(Helvetica ChimicaActa 2002，85，4453)、陈庚辉等(CN1642599A)、川田修司等(JP63-284181,JPll-279179)、Webster等(US6020360,W099/12543)、Godfrey&Dell(GB 2170498)、郭迎平等(CN101522688A)的报导。ZL004结构如下所示，除抗癌、抑菌作用外，还有升高白细胞的作用，具有广阔的临床应用前景。
[0003]
[0004] ZL004化学结构式
[0005] ZL004为黄色的结晶性粉末，熔点216℃－220℃，强光、高热条件下稳定，室温长期放置稳定，溶液遇碱水解不稳定；在二氯甲烷、吡啶、MF、NMP等溶剂中溶解，乙醇中极微溶解，在水中溶解度小于1μg/ml，属于几乎不溶类药物。
[0006] 微观上，其难溶性使其无法以分子状态透过生物膜，分散于水溶性的循环系统，作用于生物靶细胞。宏观上，增加了口服、粘膜途径、注射途径给药的难度，前期实验也证实其特殊物理性质限制药效的充分发挥，只有通过自身结构的修饰或是制剂方面的优化，作用于靶向细胞效率，提高生物利用度。
[0007] 纳米混悬剂是一种新的给药剂型。所谓的纳米混悬剂是以表面活性剂或聚合物为稳定剂，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成的稳定胶体分散体系。纳米混悬剂能显著提高药物的溶出速率和生物利用度。此外，由于纳米结晶粒径极小，还能增加与黏膜的黏附性，延长药物在体内的滞留时间而提高药物的生物利用度。不论是难溶于水的药物，还是既难溶于水又难溶于油的药物，都可以通过该方法制备得到相应的纳米结晶。纳米结晶是一种制剂中间体，可直接制备口服制剂、滴眼剂或喷雾剂，也可制备成为注射混悬剂，通过肌肉注射，实现长效缓控释给药。
[0008] 目前纳米混悬剂的制备方法主要有Top-down和Bottom-up两类技术。Top down技术是将大颗粒的药物结晶分散到纳米范围尺寸，如高压均质法和介质研磨法；Bottom-up技术是将溶液中药物分子聚集形成纳米范围粒径的结晶，如乳化法和溶剂反溶剂法。由于Bottom-up技术制备过程需使用有机溶剂或油相、所制备混悬剂中药物浓度低、不利于工业化生产等缺点，目前国外己上市的采用纳米混悬剂均采用介质研磨或匀质等Top down技术。通过研磨或者匀质过程，可以将微米尺寸(通常50～500微米)的药物颗粒破碎成亚微米尺寸或纳米尺寸的微粒，在稳定剂的保护下，均匀分散于液体介质中。根据研磨过程中加液与否可以分为湿磨法和干磨法，干磨法由于没有液体的存在，研磨过程中能量输入大，磨珠与药物碰撞产热较高，容易引起药物性质发生改变，因此需要对样品进行控温，操作条件要求高，不利于转化生产(Adchara Pongpeerapat,Chalermphon Wanawongthai.Formation mechanism of colloidal nanoparticles obtained from probucol/PVP/SDS ternary ground mixture.Int.J.Pharm.352(2008)309-316)。
[0009] 湿磨法具有大量优点，包括：所得到的混悬剂中的微粒粒径分布窄；可封闭研磨，磨罐和磨珠采用性质稳定的材质，容易保证样品的纯度；工艺简单、易控制、便于分离磨珠、适合工业化生产；直接获得高浓度纳米混悬液，可稀释或固体化；无有机溶剂(与溶剂挥发法制备固体分散体，或溶剂一非溶剂沉淀法制备纳米混悬剂等技术比较)；室温或低温加工，有利于药物稳定；能显著提高难溶性药物的溶出度，有利于改善药物吸收。目前，美国FDA批准上市的基于纳米混悬剂口服制剂中，多数采用湿磨法。
[0010] 湿法研磨的球磨机有很多类型，如：行星式球磨机、篮式球磨机、高能球磨机、立式球磨机、珠子磨等。行星式球磨机，其工作原理为：利用磨罐自转和公转产生的离心力、及磨罐与磨珠间的摩擦力等的作用，使磨珠与药物在罐内产生相互冲击、摩擦、上下翻滚，使得磨珠与磨料在高速运转中相互之间猛烈碰撞、挤压，大大提高了研磨效率和研磨效果(王继杰.球磨机的研究进展及实用技术综述.中国陶瓷工业，2007，14(5):32-34.)
[0011] 湿磨法制备难溶性药物的纳米混悬剂，通常耗时较长，分散后的颗粒易发生聚集，导致产品不稳定，生物利用度得不到改善。因此，选择适宜的研磨条件(包括磨球的材质、直径和用量，球磨机转速等)和适宜的稳定剂，以提高研磨效率和有效降低粒径。防止分散的药物颗粒聚集和提高混悬剂的物理稳定性，是成功制备难溶性药物纳米混悬剂的关键。
发明内容
[0013] 本发明所述的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂，以1ml注射用水为基准，含有：
[0014] 二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物 5～100mg，优选40～60mg
[0015] 助悬剂 1～20mg，优选8～12mg
[0016] 润湿剂 1～10mg，优选4～6mg
[0017] 使得体系的pH为6～7.5的pH调节剂，以及
[0018] 使得体系达到等渗的渗透压调节剂；
[0019] 其中：二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物的颗粒以体积平均径计，粒径分布均在3微米以下，平均直径在800纳米左右，zeta电位可达-10～-50mv；
[0020] 优选的，硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物与润湿剂的质量比为20:1-1:2；
[0021] 优选的，硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物与助悬剂的质量比为10:1-1:1。
[0022] 优选的，所述的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物为6-氨基-4-(2,4二甲氧苯基)-4-氢[1,2]二硫杂环戊烯[4,3-b]-吡咯酮-甲酸乙酯；
[0024] 所述润湿剂选自吐温、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或一种以上；
[0027] 本发明所述的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
[0028] (1)先将助悬剂和润湿剂加入至注射用水中，溶解或者溶胀；
[0029] (2)将步骤(1)配制的溶液与二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入研磨珠，以一定的介质填充率(磨珠和研磨物料混合物的体积占磨罐容积的百分率为介质填充率)，并根据球磨机的型号选择适宜的转速、时间，研磨至适宜的粒径，即得.
[0030] (3)研磨完成后，加入渗透压调节剂调节至等渗，用调节pH调节剂调节pH值至6～7.5，即得；
[0031] 球磨机中磨罐与研磨珠的材质通常可以选择氧化锆、玛瑙、不锈钢、玻璃或交联的聚苯乙烯树脂等，磨珠和研磨物料混合物的体积占磨罐容积的百分率为介质填充率，其在5％-60％范围内，更优选10-40％，最优选15-30％，磨珠直径在0.1-10毫米；
[0032] 转速优选在200-650RPM，更优选为300-600RPM，最优选为500-600RPM；所述研磨时间优选10-180min，更优选30-120min，最优选60-90min；
[0033] 本发明的制备方法，操作简便、不使用有机溶剂、适用于工业化生产通过选择合适的稳定剂，可获得高效的分散效果，分散时间短至几个小时，有效减小药物颗粒尺寸至3微米以下(大部分药物颗粒小于1微米)；所得纳米混悬剂中药物含量高、且分散的颗粒不易发生聚集、稳定性良好；能显著提高ZL004的溶解速度。所制备的ZL004纳米混悬剂，混悬剂的稳定性良好，放置30天粒径无明显增大，即颗粒无明显聚集。ZL004纳米混悬剂可直接注射于肌肉或皮下，实现长效缓控释释药，也可以采用离心、超滤等方法浓缩后，或加入适宜的药用辅料后经过喷雾干燥、冷冻干燥等方法干燥后，再进一步采用药剂学公知的技术制成片剂，胶囊剂等剂型。附图说明
[0034] 图1为实施例1的产物的粒径分布。
[0035] 图2为实施例2的产物的粒径分布。
[0036] 图3为实施例3的产物的粒径分布。
[0037] 图4为实施例4的产物的粒径分布。
[0038] 图5为实施例5的产物的粒径分布。
[0039] 图6为实施例6的产物的粒径分布。
[0040] 图7为实施例7的产物的粒径分布。
[0041] 图8为实施例8的产物的粒径分布。
[0042] 图9为实施例9的产物的粒径分布。
[0043] 图10为实施例10的产物的粒径分布。
[0044] 图11为实施例11的产物的粒径分布。
[0045] 图12为实施例12的产物的粒径分布。
[0046] 图13为实施例13的产物的粒径分布。
具体实施方式
[0047] 本发明所用主要设备为：
[0048] 行星式球磨机(德国Fritsch PULVERISETTE 6)
[0049] 激光粒度仪(日本HORIBA LA920)
[0051] 测定ZL004纳米混悬剂的粒径及电位大小：将本发明所制得的ZL004纳米混悬剂用蒸馏水稀释5倍(体积)，用马尔文Zetasizer Nano ZS测定其Zeta电位，采用激光粒度仪(日本HORIBA LA920)测定粒径。
[0052] 溶出度试验方法：
[0053] 将本发明的ZL004纳米混悬剂与ZL004原料药进行溶出度对比实验，结果显示本发明所制得的ZL004纳米混悬剂溶出速率明显高于ZL004原料药。溶出度实验方法为：取ZL004原料药10mg、配以相应比例的辅料，混匀；本发明的ZL004纳米混悬剂适量(ZL00410mg)各3份，依照桨法测定其溶出度，以含1％十二烷基硫酸钠，pH＝7.4的磷酸缓冲液1000ml为溶出介质，转速为50rpm，水温为37℃。分别在5、15、30、60、75、90、105、120min吸取5ml溶液，采用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，经HPLC测定含量后计算不同时间的累积溶出度。
[0054] 实施例1
[0055] 处方：
[0056]
[0057] 制备方法：
[0058] 称取处方量的PEG-4000、吐温80、ZL004加入到处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入30粒直径为1.0mm的玛瑙磨珠，置行星式球磨机中，以600rmp的转速，研磨60min。研磨完成后，采用氯化钠调节渗透压至等渗，采用柠檬酸钠调节pH值至7，即得；
[0059] 将制备得到的混悬剂稀释后，测定粒径及Zeta电位，体积平均粒径为755.0nm，Zeta电位为-19.2mv。粒径分布见图1。
[0060] 实施例2
[0061] 处方：
[0062]
[0063]
[0064] 制备方法：
[0065] 称取处方量的羧甲基纤维素钠、吐温80、ZL004加入处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入30粒直径为1.0mm的玛瑙磨珠，置行星式球磨机中，以600rmp的转速，研磨60min。研磨完成后，将混悬剂收集转移至10mlEP管，并采用注射用水稀释至，采用氯化钠调节渗透压至等渗，采用柠檬酸钠调节pH值至7，即得。将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及Zeta电位。体积平均粒径为756.2nm，Zeta电位为-44.0mv。将制剂放置30天后，测试粒径为765.4nm.
[0066] 实施例3
[0067] 处方：
[0068]
[0069] 制备方法：
[0070] 称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、ZL004加入到处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入30粒直径为1.0mm的玛瑙磨珠，置行星式球磨机中，以600rmp的转速，研磨60min。研磨完成后，采用氯化钠调节渗透压至等渗，采用柠檬酸钠调节pH值至7，即得。将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及Zeta电位。体积平均粒径为793.5nm，Zeta电位为-23.9mv。
[0071] 实施例4
[0072] 处方：
[0073]
[0074] 制备方法：
[0075] 称取处方量的海藻酸钠、吐温80、ZL004加入到处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入30粒直径为1.0mm的玛瑙磨珠，置行星式球磨机中，以600rmp的转速，研磨60min。研磨完成后，采用氯化钠调节渗透压至等渗，采用柠檬酸钠调节pH值至7，即得。将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及Zeta电位。体积平均粒径为781.9nm，Zeta电位为-49.6mv。
[0076] 实施例5
[0077] 处方：
[0078]
[0079]
[0080] 制备方法：
[0081] 称取处方量的甘油、吐温80、ZL004加入到处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入30粒直径为1.0mm的玛瑙磨珠，置行星式球磨机中，以600rmp的转速，研磨60min。研磨完成后，采用氯化钠调节渗透压至等渗，采用柠檬酸钠调节pH值至7，即得。将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及Zeta电位。体积平均粒径为776.1nm，Zeta电位为-
21.3mv。
21.3mv。
[0082] 实施例6
[0083] 处方：
[0084]
[0085] 制备方法：
[0086] 称取处方量的羟丙基纤维素、吐温80、ZL004加入到处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入30粒直径为1.0mm的玛瑙磨珠，置行星式球磨机中，以600rmp的转速，研磨60min。研磨完成后，采用氯化钠调节渗透压至等渗，采用柠檬酸钠调节pH值至7，即得。将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及Zeta电位。体积平均粒径为829.7nm，Zeta电位为-27.4mv。
[0087] 实施例7
[0088] 处方：
[0089]
[0090] 制备方法：
[0091] 称取处方量的羟丙甲基纤维素、吐温80、ZL004加入到处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入30粒直径为1.0mm的玛瑙磨珠，置行星式球磨机中，以600rmp的转速，研磨60min。研磨完成后，采用氯化钠调节渗透压至等渗，采用柠檬酸钠调节pH值至7，即得。将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及Zeta电位。体积平均粒径为687.1nm，Zeta电位为-24.3mv。
[0092] 实施例8
[0093] 处方：
[0094]
[0095]
[0096] 制备方法：
[0097] 称取处方量的羧甲基纤维素钠、甘油、吐温80、ZL004加入到处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入30粒直径为1.0mm的玛瑙磨珠，置行星式球磨机中，以600rmp的转速，研磨60min。研磨完成后，采用氯化钠调节渗透压至等渗，采用柠檬酸钠调节pH值至7，即得。将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及Zeta电位。体积平均粒径为
765.4nm，Zeta电位为-36.7mv。
765.4nm，Zeta电位为-36.7mv。
[0098] 实施例9
[0099] 处方：
[0100]
[0101] 制备方法：
[0102] 称取处方量的羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆188、ZL004加入到处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入30粒直径为1.0mm的玛瑙磨珠，置行星式球磨机中，以600rmp的转速，研磨60min。研磨完成后，采用氯化钠调节渗透压至等渗，采用柠檬酸钠调节pH值至7，即得。将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及Zeta电位。体积平均粒径为
793.5nm，Zeta电位为-48.4mv，将制剂室温放置30天后，测量粒径为807.3nm。
793.5nm，Zeta电位为-48.4mv，将制剂室温放置30天后，测量粒径为807.3nm。
[0103] 实施例10
[0104] 处方：
[0105]
[0106] 制备方法：
[0107] 称取处方量的羧甲基纤维素钠、甘油、泊洛沙姆188、ZL004加入到处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入30粒直径为1.0mm的玛瑙磨珠，置行星式球磨机中，以600rmp的转速，研磨60min。研磨完成后，采用氯化钠调节渗透压至等渗，采用柠檬酸钠调节pH值至7，即得。将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及Zeta电位。体积平均粒径为718.5nm，Zeta电位为-35.4mv。
[0108] 实施例11
[0109] 处方：
[0110]
[0111]
[0112] 制备方法：
[0113] 称取处方量的羧甲基纤维素钠、吐温80、ZL004加入到处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入30粒直径为1.0mm的玛瑙磨珠，置行星式球磨机中，以500rmp的转速，研磨90min。研磨完成后，采用氯化钠调节渗透压至等渗，采用柠檬酸钠调节pH值至7，即得。将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及Zeta电位。体积平均粒径为1052.3nm，Zeta电位为-43.6mv。
[0114] 实施例12
[0115] 处方：
[0116]
[0117] 制备方法：
[0118] 称取处方量的羧甲基纤维素钠、吐温80、ZL004、加入到处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，置行星式球磨机中，以600rmp的转速，研磨60min。研磨完成后，采用氯化钠调节渗透压至等渗，采用磷酸缓冲液调节pH值至7，即得。将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及Zeta电位。体积平均粒径为706.4nm，Zeta电位为-45.2mv。
[0119] 实施例13
[0120] 处方：
[0121]
[0122] 制备方法：
[0123] 称取处方量的羧甲基纤维素钠、吐温80、ZL004、加入到处方量的注射用水中，混匀，将上述辅料溶解或者溶胀后形成溶液，再将其与ZL004共同加入至行星式球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入30粒直径为1.0mm的玛瑙磨珠，置行星式球磨机中，以600rmp的转速，研磨60min。研磨完成后，采用山梨醇调节渗透压至等渗，采用柠檬酸钠调节pH值至7，即得。将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及Zeta电位。体积平均粒径为715.7nnm，Zeta电位为-47.8mv。
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