[0001] 相关
申请的交叉引用本申请要求享有2012年10月25日提交的、题名为“用于微流体芯片上
树脂集成的方法”的美国临时
专利申请No.61/718,434的优先权，为了所有的目的，其全部内容通过引用并入本文中。
背景技术
[0002] 在化学中多重处理采用固体固定相以用于
试剂或试剂混合物的
净化、过滤、或者分离。常规的实施方式可包括充满包含一定尺寸的珠或多孔介质的树脂的柱体，其带有功能化的表面、和/或特殊的材料性质。固体固定相经常在色层分析中实施。例如，固体固定相可用于分割、正常相、位移、反相、尺寸排除、离子交换以及
生物亲和性色层分析。其他实施方式是固相萃取(SPE)和离子交换柱体，它们在例如放射能化学中使用以用于
放射性核素的净化和浓缩。
[0003]
微流体技术具有在化学、生物化学、生物学、物理学和制药学中的应用。微流体技术通常涉及小样本体积，例如，在几纳升至几百微升的范围内，并且提供诸如低试剂消耗、有效的热控制、在高
水平的功能性整合和通用性下的小系统轨迹、可布置的微流体芯构件的优点。尽管
微流体系统已发展超过数十年，但是仅一些基于微流体的产品已经成功并进入市场。在微流体中的挑战可涉及系统可靠性、微观到宏观的分界、系统控制、读出、整个系统复杂性、制造复杂性和微流体可消费产品的最终成本、以及在化合物的分析、合成和净化期间利用的常规化学方法的实施方式。关于化学技术到微流体环境中的并入，在适合于大量生产的微流体芯片装置上的固定相和珠的实施方式是格外有挑战性的。
发明内容
[0004] 在一个
实施例中，提供了一种制造微流体装置的方法。方法包括提供衬底的步骤，其带有微流体路径和在衬底中形成的中断微流体路径的通道。方法还包括在通道中提供插入物组件的步骤，其构造为与微流体路径一致地布置并越过通道桥接微流体路径，使得在微流体路径中的试样材料经过插入物组件。方法进一步包括提供布置在衬底的第一表面的顶层和布置在衬底的与第一表面相反的第二表面上的底层；以及联接顶层和底层至插入物组件。
[0005] 在另一个实施例中提供了一种微流体芯片。微流体芯片包括：衬底，其带有微流体路径和在衬底中形成的中断微流体路径的通道；在通道中的插入物组件，其与微流体路径一致地布置并越过通道桥接微流体路径，其中插入物组件包括带有中央内孔的壳体和布置在内孔中的功能材料；顶层，其布置在衬底的第一表面；以及底层，其布置在衬底的与第一表面相反的第二表面上，其中衬底、顶层或底层中的至少一个由第一材料形成，第一材料包括相对于形成插入物组件的插入物壳体的第二材料不同的热性质，使得第一材料和第二材料具有不同的
软化或
熔化温度。在一个实施例中，插入物和衬底材料可由不同的材料或由处于不同材料等级的相同材料制造，从而导致插入物和衬底材料之间的软化/
变形或熔化温度的差异。
[0006] 在另一个实施例中提供了一种制造微流体装置的方法。方法包括提供衬底的步骤，其带有微流体路径和在衬底中形成的中断微流体路径的通道。方法还包括在通道中提供插入物组件，其构造为与微流体路径一致地布置，其中插入物组件包括限定内孔的插入物壳体；提供布置在衬底的第一表面的顶层和布置在衬底的与第一表面相反的第二表面上的底层；在顶层和底层之间并在所述通道内包围插入物组件，使得环绕插入物组件形成的封罩包括在插入物壳体与顶层、底层、以及通道中的一个或更多之间的缝隙；以及使插入物壳体变形，以填充缝隙而将插入物组件联接至顶层和底层。还应理解的是，可实施本公开的某些实施例，其中衬底材料环绕带有相对高的变形或熔化温度的插入物壳体而变形。
附图说明
[0007] 当参考附图阅读以下详细的描述时，将变得更好理解本公开的这些和其他特征、方面和优点，在附图中贯穿附图相同的符号表现相同的零件，其中：图1是按照本公开的各方面的插入物组件的分解图；
图2是图1的插入物组件的剖视图；
图3是图1的插入物组件的透视图；
图4是包括按照本公开的各方面的插入物组件的微流体芯片的分解图；
图5是图4的微流体芯片的透视图；
图6是
定位在图4的微流体芯片内的插入物组件的详细视图；
图7是用于形成(结合)微流体芯片的过程的示意图，以剖面显示了
制造过程的中间组件，其包括按照本公开的各方面的插入物组件；
图8是包括按照本公开的各方面的结合
框架的微流体
芯片组件的剖视图；
图9是包括按照本公开的各方面的插入物的组装和结合的芯片的俯视图，其中顶芯片A显示了比底芯片B更多的脱层；
图10显示了在芯片制造和结合之后截取的
显微镜图像，示出了一个芯片组件中的脱层区域；以及
图11显示了在芯片制造和结合之后截取的显微镜图像，得到了在另一个芯片组件中减少的脱层区域。
[0008] 图12是按照本公开的各方面的插入物构件的透视图；图13是按照本公开的各方面的插入物构件的透视图；
图14是按照本公开的各方面的组装的芯片的透视图；
图15是图14的微流体芯片的剖视图。
具体实施方式
[0009] 本公开涉及并入固定相构件的微流体装置。在某些实施例中，本公开提供固体固定相实施策略以用于并于插入物且适合于大量生产的基于微流体芯片的系统。使用的设计和材料可与通常的封装技术相容。
[0010] 某些微流体技术可实施经由管连接至微流体装置而不是与作为芯片的功能元件一致的常规的固体树脂盒。其他技术可并入珠技术，由此珠被放置在芯片内。而且，液体混合物可被引入至微流体装置并随后利用诸如UV光或热诱导
固化的放射线固化为固体或多孔树脂。所有的这些实施方式都是劳动密集的，常常涉及与建立的常规过程相比的功能材料的变化，可提供不一致的结果，并且很难在大量生产规模上用于微流体系统的组装的自动化。本文所提供的是包括整合的插入物组件的微流体装置，该插入物组件在与芯片上流体路径一致的组装后，并且可先于从芯片分离形成和加工的组装，这提供了更多的制造灵活性。例如，通过使用插入物组件，用于在插入物组件中的功能材料的制造条件(例如，固体固定相)可被选择而不考虑已经在芯片上适当
位置的构件，这减少了制造的复杂性并增加了可在芯片上实施的树脂的类型和量的灵活性。插入物组件和在芯片上相应的容器还可被标准化，使得芯片可被实施以包括各种固定相，而没有用于形成插入物组件和/或插入物填料的另外的加工步骤。
[0011] 转到附图，图1是根据本公开的某些实施例的插入物组件12的分解图。插入物组件12包括插入物壳体14，其限定内孔或通道16穿过在相反侧具有开口18的插入物壳体14。在一个实施例中，通道16可用反应材料或功能材料(例如树脂)20填充。一个或更多的多孔帽22包围在通道16中的功能材料20。通道16可以是任意合适的形状，诸如剖面为大体圆形或倒圆的(例如，形成圆形开口18)或是矩形的或椭圆的。插入物壳体14包括在接合处28相遇的外表面26(例如，外表面26a和26b)。在一个实施例中，外表面26可在接合处28形成90度
角，限定大体矩形的剖面以用于插入物壳体14，如在图2中所示。即，插入物壳体14可以是大体立方体或矩形体。在其他实施例中，插入物壳体14可采用其他合适的形状，其特别形成以配合在微流体装置上的相应凹部或容器中，和/或
支撑与结合期间周围衬底材料相对在插入物的压缩或热成型期间最佳的
力和压力分布。而且，在一个实施例中，插入物壳体14可形成环绕大体倒圆的通道16的大体长方形的外部形状。图3是插入物组件12的透视图，显示了在开口18中定位以关闭通道16的多孔帽22。多孔帽22可由与插入物壳体14相同的材料形成，或可由其他的材料，例如密封可能是
烧结元件。外表面26可包括另外的特征，诸如肋条(例如肋条30)、凹槽、或有助于在微流体芯片内对准的匹配特征。
[0012] 图4是包括插入物组件12的微流体芯片50的分解图。微流体芯片包括底层52、
中间层54和顶层56。插入物组件12定位在布置在微流体芯片50内并在底层52、中间层54和顶层56上的对准的通路内。例如，底层52包括在与中间层54中的中间通路62和在顶层56中形成的顶凹部或通路64对准的底层52的材料中形成的底凹部或通路60。在中间层54的情况下，中间通路62可延伸完全地穿过中间层54，使得插入物组件12至少轻微地从顶表面68和中间层54的底表面(未显示)突出，并且使得其直接
接触底层52、中间层54、和顶层56。顶层56或底层52中的一个或两者还可包括在微流体芯片50内
覆盖和密封插入物组件12的帽。例如，帽70可布置在顶层56的外表面74上。在描绘的实施例中，帽70可以是透明的，使得插入物组件12对于操作者是可见的。而且，帽70可包括一个或更多与插入物组件12上的补充特征(例如，肋条30)匹配的对准特征76。这样的特征还可在制造期间帮助将层对准。尽管描绘的实施例显示了三层微流体芯片50，应理解的是，本文所提供的插入物组件12可连同带有一个或更多层的微流体芯片12来使用。
[0013] 在一个实施例中，中间层54由衬底形成并且包括在衬底80中形成的诸如流体路径78的功能构件。如所描绘的，流体路径78的一部分包括第一终点84和第二终点86。即，先于微流体芯片50的组装，流体路径被通道64中断，通道64延伸穿过衬底80。图5是包括插入物组件的组装的芯片的透视图。当插入时，插入物组件12桥接第一终点84和第二终点86以完成流体路径78。在一个实施例中，底层52和顶层56可发挥作用以包围在中间层54中形成的流体路径78。而且，底层52和顶层56中的一个或两者可以是透明的以允许插入物组件12和流体路径78的观察。
[0014] 图6是插入物组件12在微流体芯片50上的位置中的详细视图。定位流体路径78a使得第一终点84与插入物组件12的通道16一致。在操作中，样品穿过第一终点84离开流体路径78a，其与插入物组件12齐平，即直接接触，并进入通道16以与功能材料20相互作用。在与功能材料20接触之后，样品离开插入物组件并经由第二终点86进入流体路径78b。因此，组装微流体芯片50，使得插入物组件12定位为与流体路径78一致。这样的布置避免了在功能材料20和芯片50之间的外部无关的路径、管、或连接器。
[0015] 图7是按照本发明的实施例组装微流体芯片50的方法100的示意过程图。方法100的某些步骤可手动地或自动地实施。而且，方法100的某些步骤可通过基于处理器的机器来控制、监控、执行，该机器包括
存储器存储指令，以方便针对方法100的具体步骤的全部或一部分的控制系统。存储器可以是任意合适的非永久性存储器装置和/或永久性大容量装置。基于处理器的机器可构造为执行步骤而无用户干涉，或可构造为接收用户输入并响应而执行指令。因此，这样的机器可包括合适的
用户界面构件，其包括显示器和/或用户输入控制。
[0016] 方法始于形成插入物组件12的步骤110。例如，在一个实施例中，插入物壳体14可经由诸如
铸造、模制或
机械加工的合适的过程而形成。在一个实施例中，通道16经由铸造、模制或机械加工在插入物壳体14内形成。在其他实施例中，通道16通过穿孔通过插入物壳体14而形成。插入物壳体14可在合适的尺寸和形状大量生产。一旦形成，穿过插入物壳体14的开放通道16就用功能材料20填充。功能材料20可包括任意合适的功能构件以用于微流体装置。例如，功能材料20可包括固体固定相构件以用于相萃取，诸如反相萃取、离子交换萃取等。功能材料20可由诸如微粒或珠、凝胶体的固体、和/或液体形成，并且可湿地或干地设置在插入物壳体14内。在某些实施例中，定位一个或更多帽(例如，多孔帽22，见图1)以将功能材料20保持在插入物组件内。在一个实施例中，插入物组件12可包括多重功能材料20，例如在插入物壳体14内排成一行。
[0017] 在步骤114，插入物组件12被选择放置进入凹部116。在某些实施例中，插入物组件12可从插入物组件12的库选择，每一个具有不同的尺寸、形状和/或功能材料20。如此，芯片50的某些构件或功能材料可更新或
修改而不改变芯片它本身的几何结构。例如，插入物组件12可以以标准的尺寸形成。在描绘的实施例中，当中间层54与底层52(以及底部通道60)或顶层(以及顶部通道64)对准时，凹部116通过中间通道62在微流体芯片50中形成。凹部116可位于任何地方，包括在芯片50的内部或边缘上，并且以任何数量在微流体芯片50上。插入物组件12可通过手或利用
机器人自动操作而移动进入正确的位置。
在定位在凹部116中之后，剩余的层(例如，顶层56)可与形成凹部116的层对准。
[0018] 在一个实施例中，插入物组件12可以在至少一个尺寸中是尺寸不足的，以在凹部116内创建一个或更多缝隙或公差。这些公差118可用来允许插入物组件12在结合期间的膨胀或变形并因此保证适当的密封。另外，公差118便于将组件拾取并放置进入凹部116。
此外，在其他实施例中，插入物组件12在其他尺寸中可相对于凹部116轻微地尺寸过大，以便于在压力下膨胀进入公差118。例如，插入物组件12可在压力下(或其他条件)在与底层52的邻接表面120和/或与顶层56的邻接表面122处变形。
[0019] 插入物组件12与底层52、中间层54和顶层56在步骤130联接在一起。在一个实施例中，插入物结构由带有与形成芯
片层的材料的那些不同的热性质的材料形成。不同的热性质可包括不同的熔点和/或不同的材料的软化、屈服、变形的温度。例如，在热下，插入物组件12或凹部116可热再成形为在插入物组件12的外表面和凹部116之间创建密封。在一个示例中，插入物壳体14由诸如带有大约150℃的熔点的COC6015的环烯
烃共聚物形成，并且芯片层由环烯烃共聚物COC6017形成，其具有大约170℃的熔点。在这样的实施例中，插入物壳体14和芯片层可由不同等级的相同材料形成。即，等级在
聚合物可能连同添加剂的交联的量中不同，其继而影响熔点。而且，熔点可被选择以用于在微流体过程期间插入物组件12和芯片50的完整性(例如，熔点在芯片上过程期间使用的温度以上)。熔点可离得足够远，使得结构中的一个在其他之前变形。即，如果芯片层具有较低的熔点，对较低熔点暴露仅使芯片层变形，并且不使插入物组件14变形，反之亦然。在一个实施例中，熔点至少分开10℃。在插入物组件14和芯片层之间的密封可通过诸如形成在凹部中(例如在帽70中，见图1)的凹槽或复杂结构的附加密封结构来促进，其中来自插入物壳体14的材料可完全地或部分地热屈服进入以形成增强的或复杂的结合或接合。备选地，联接可经由
溶剂结合、放射线辅助结合或其他技术来完成。还应了解的是，可实施本公开的某些实施例，其中衬底材料环绕带有相对高的变形或熔化温度的插入物壳体变形。
[0020] 另外，结合可在结合期间由环绕芯片层的结合框架来帮助(图8)，其由于芯片和插入物材料的
热膨胀而引起从水平和竖直方向在结合压力中的增加。备选地，静水压可被利用来结合。插入物组件12和芯片层的结合和密封强度可能受选择用于插入物和/或凹部以及插入物壳体14的尺寸的公差影响。
[0021] 示例概念已经用结合在三层COC6017之间的COC6015和COC6017插入物进行了测试(图
9)。CO6015插入物热屈服进入凹部结构，形成平滑和光学上透明的密封。执行了一些结合测试以优化结合条件和COC6015插入物的尺寸。如通过在结合之后截取的显微镜图像所显示(图10)，插入物过大与多个层之间的脱层相关，这可引起越过已脱层区域
泄漏进入相邻通道。该失败模式被记录以用于在放射化学的评价期间(图11)测试芯片。在那里，水溶液中的放射性的18-氟化物泄漏进入相邻通道，并因此在操作期间不从芯片恢复，这引起在测量的剩余芯片的放射性中的增加。如果插入物太小，发生不充足的结合，并且环绕所关心结构的泄漏可能会是后果。
[0022] 图12是空的插入物壳体，并且图13显示了先于结合至芯片用Chromabond(R)PS-HCO3微粒填充的插入物壳体。在162℃、90分钟、5吨的情况下执行结合。所得到的芯片上的Chromabond盒(见图14和图15，分别用于透视图和剖视图)被测试以用于捕获大约60至70MBq的水溶液18-氟化物(25μL输入)。随后，捕获后的18-氟化物利用1ml的Kryptofix K222溶液来洗提。对于捕获和释放18-氟化物的转换效率被测量为多于90%并因此在性能上可与
现有技术的常规方法相比。
[0023] SPE/固体树脂在放射化学以及其他化学中扮演重要的角色。对于放射化学，芯片上离子交换盒可在回旋
加速器(其传递约2ml的放射性溶液)和微流体综合系统(其通常处理小于500μl的体积)之间设立分界。该分界可包括一个优化的离子交换盒或者使回旋加速器的输出能够过滤掉不需要的副产品和杂质并且放射性物质能够浓缩为远小于500μl的小体积的一些盒的组合。此外，树脂的芯片上整合使得使用
碳酸
钾/穴状配体系统而没有共沸干燥的穴状化合物居间的F-18氟化作用(Wessman等., Nuklearmedizin(Vol. 51):Issue 1 2012(1-31))能够在芯片上执行，因此减少任意另外的干燥步骤和
蒸发。可预期的是，一致的插入物组件12可用来最小化
辐射泄漏和/或在微流体芯片50上的辐射浪费、或通过在插入物组件12内提供包含和完整的固体相萃取构件而暴露给操作员的辐射。
[0024] 本公开的技术效果包括提供可以是兼容的且可连同可用的微流体芯片平台和流体连接器、反应器和
阀一起使用的固体固定相。即，并入插入物组件的微流体芯片可连同标准的微流体平台一起使用。另外的技术效果包括相对低的生产成本(例如，标准插入物的喷射铸造和自动化的填充)。此外，微流体芯片可利用自动化的
拾取和放置机器人装置来组装。因为插入物组件的分离的组件和填充，可调整对树脂的量或类型的改变或添加，而不改变其他的芯片组装步骤。
[0025] 该公开提供了包括最佳模型的示例，并且还使本领域的任何技术人员能够实践本实用新型，包括制造和使用任意装置或系统以及执行任意并入的方法。可获得专利的范围由
权利要求限定，并且可包括本领域技术人员想到的其他示例。如果这样的其他示例包括没有不同于权利要求的文字表达的结构元件，或者如果它们包括带有与权利要求的文字表达无实质区别的等同结构元件，则它们意图在权利要求的范围内。
