超临界流体技术制备核壳型复合微球的方法
阅读：112发布：2020-05-11
专利汇可以提供超临界流体技术制备核壳型复合微球的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开一种 超临界 流体 技术制备核壳型复合微球的方法。先将 聚合物 溶解于不能溶解核心材料颗粒的 有机 溶剂 中，再将核心材料颗粒分散在聚合物的 有机溶剂 中得到悬浮液，然后将该悬浮液置于悬浮液输送装置，经该悬浮液输送装置 泵 入超临界纯流体进行抗溶剂作用，使聚合物沉淀析出包覆在核心材料颗粒表面，形成核壳型复合微球。本发明可提高药物包封率和缓释效果。，下面是超临界流体技术制备核壳型复合微球的方法专利的具体信息内容。
超临界流体技术制备核壳型复合微球的方法
技术领域
背景技术
[0002] 超临界二氧化碳流体无毒、不可燃、相对便宜、溶解能力较高、可循环、临界点低，超临界二氧化碳流体技术进行制备药物载体具有反应条件温和，温度低，工艺简单，没有或者基本没有溶剂残留、产品粒径小、粒度分布可控等优点，因此超临界二氧化碳流体技术在药物控释体系的研究中得到广泛的运用。
[0003] 在超临界二氧化碳快速膨胀法中，可将药物和聚合物溶解于超临界二氧化碳流体，然后经快速降压使得药物和聚合物沉淀析出形成药物-聚合物复合微球；或者先将聚合物溶解于超临界二氧化碳流体，然后将不溶于超临界二氧化碳流体的药物颗粒分散在聚合物的超临界二氧化碳溶液中，再经快速降压使得聚合物包覆在药物颗粒表面，形成药物-聚合物复合微球。然后由于大部分的药物和聚合物基本不溶于超临界二氧化碳流体，因此超临界二氧化碳快速膨胀法的应用受到了极大的限制。
[0004] 当欲成核的物质不溶于超临界二氧化碳流体时，可选择一种能溶解超临界二氧化碳流体的溶剂溶解该物质。当作为抗溶剂的超临界二氧化碳流体与该溶液充分接触时，超临界二氧化碳流体迅速扩散到溶液中，溶液体积膨胀，密度下降、溶解能力下降，溶液过饱和而成核析出溶质微粒，这就是超临界二氧化碳抗溶剂法的基本原理。超临界二氧化碳抗溶剂法克服了超临界二氧化碳快速膨胀法的局限性，在该方法中，可将药物和聚合物溶解于一种或多种有机溶剂，然后经高压泵泵入超临界二氧化碳流体进行抗溶剂作用，药物和聚合物过饱和共沉淀析出，从而得到药物-聚合物复合微球。但该方法最大的缺点是共沉淀析出的药物大部分附着在聚合物微球表面或与聚合物微球结合疏松，造成药物包封率低、缓释效果差的缺点。
[0005] 为改进上述缺点，设想若能将药物颗粒分散在聚合物溶液中形成均匀的悬浮液，然后将该悬浮液经高压泵泵入超临界二氧化碳流体进行抗溶剂作用，将聚合物沉淀析出包覆在药物颗粒表面从而形成核壳型的药物-聚合物复合微球，则可提高药物包封率和缓释效果。但由于悬浮液中的药物颗粒极易引起高压泵单向阀的损坏，造成该方法很难实施。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于提供一种新型的制备核壳型复合微球的方法，即超临界流体技术制备核壳型复合微球的方法，以形成核壳型的药物-聚合物复合微球，则可提高药物包封率和缓释效果。
[0007] 本发明的目的是通过下述技术方案实现的：
[0008] 先将聚合物溶解于不能溶解核心材料颗粒的有机溶剂中，再将核心材料颗粒分散在聚合物的有机溶剂中得到悬浮液，然后将该悬浮液置于悬浮液输送装置，经该悬浮液输送装置泵入超临界纯流体进行抗溶剂作用，使聚合物沉淀析出包覆在核心材料颗粒表面，形成核壳型复合微球。
[0010] 超临界纯流体为二氧化碳流体，还可以是其他的纯流体。
[0011] 抗溶剂作用包括所有基于以二氧化碳作为抗溶剂原理的工艺，即以超临界二氧化碳抗溶剂作用为基础衍生出的工艺，包括气体抗溶剂法、压缩抗溶剂沉析、气溶胶溶剂萃取法、强化质量传递超临界抗溶剂法、超临界流体强制分散法等。
[0012] 核心材料颗粒包括但不限于药物颗粒，还可以是任何不溶于超临界二氧化碳和溶解包覆聚合物所用溶剂的物质。
[0013] 本发明具体操作可以是这样的：
[0014] 第一，制备核心颗粒的聚合物悬浮液：先将聚合物溶解于不能溶解核心颗粒的有机溶剂中，然后将核心颗粒加入该聚合物溶液中，超声分散均匀后置于活塞容器前部；
[0015] 第二，超临界二氧化碳抗溶剂过程：钢瓶中的二氧化碳经制冷系统液化后，由高压柱塞泵加压，再由管路中的恒温水浴升温后，泵入高压釜中，待釜内达到要求的压力，维持二氧化碳泵入速率，开启放气阀以一定速率放气，并调节高压釜外部干燥箱及管路水浴温度，以保持釜内压力、温度恒定；达到实验所需温度后，超临界二氧化碳通过高压釜顶部同轴二流式喷嘴外侧通道，含有核心颗粒的聚合物悬浮液由高压泵推力作用经活塞容器通过喷嘴内侧通道，同时泵入高压釜；悬浮液输送结束后，维持压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗一段时间，缓慢卸压，待釜内压力降为常压时，收集产品。
[0017] 图1是新型超临界流体装置示意图；
[0018] 图2是SEM形貌图a)SiO2，b)SiO2-PLLA，c)5-Fu-SiO2，d)5-Fu-SiO2-PLLA；
[0019] 图3是5-Fu-SiO2粒度分布图；
[0020] 图4是5-Fu-SiO2-PLLA粒度分布图。
具体实施方式
[0021] 将表面吸附了5-氟尿嘧啶(5-Fu)的纳米SiO2分散在0.5％(wt/v)的聚乳酸二氯甲烷溶液中，超声分散均匀后置于如图1所示的活塞容器前部。
[0022] 钢瓶中的二氧化碳经制冷系统(冷凝器)液化后，由高压(柱塞)泵加压，再由管路中的恒温水浴(热交换器)升温后，泵入高压釜中，待釜内达到要求的压力，维持二氧化碳泵入速率，开启放气阀以一定速率放气，并调节高压釜外部干燥箱及管路水浴温度，以保持釜内压力、温度恒定。达到实验所需温度后，超临界二氧化碳通过高压釜顶部同轴二流式喷嘴外侧通道，低浓度、高饱和度的初始料液由高压泵通过喷嘴内侧通道，同时泵入高压釜。系统压力为12MPa、温度为306K、二氧化碳流速为25NL/h，高压泵的流速为1.0ml/min。结束泵样后，维持压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗30分钟，缓慢卸压，待釜内压力降为常压时，收集产品。
[0023] 图2为SiO2以及5-Fu-SiO2包覆聚乳酸前后的SEM形貌图，实验结果表明，利用该新型的超临界流体装置可成功地将聚合物包覆在核心颗粒的表面从而形成核壳型的复合微球。
[0024] 图3和图4分别为5-Fu-SiO2包覆聚乳酸前后的粒度分布图，包覆后平均粒径由266nm增大为536nm，也进一步验证了聚合物成功地包覆在核心颗粒表面。
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