超临界流体技术制备紫杉醇载药缓释微球
专利汇可以提供超临界流体技术制备紫杉醇载药缓释微球专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且紫杉醇具有广谱抗 肿瘤 活性，可用于 治疗 卵巢癌、 乳腺癌 ，疗效显著。但由于紫杉醇药物几乎不溶于 水 ， 生物 利用度低，极大地限制了紫杉醇的临床应用。临床应用的主要是紫杉醇注射液，即由乳浮EL(CremophorEL，含聚 氧 乙烯 蓖麻油 )/无水 乙醇 (50∶50)制成的无色黏稠状浓溶液，然而这种助 溶剂 会引起严重的过敏反应以及卵巢毒性和神经毒性等一系列不良反应。本 发明 采用超临界CO2抗溶剂法制备紫杉醇载药缓释微球，载体材料采用生物可降解材料聚乳酸(PLLA)和聚乳酸/聚乳酸－羟基乙酸(PLLA/PLGA)，并考察了各种工艺参数对微球形貌、粒径大小及其分布的影响，对载药量和包封率的影响。结果表明，改变工艺参数，可在一定范围内调控微球粒径，所制微球表面光滑，粒径分布窄，平均粒径1.97－3.64μm，最高载药量为16.34％，包封率75.66％。溶液浓度及其流速是主要影响因素。，下面是超临界流体技术制备紫杉醇载药缓释微球专利的具体信息内容。
1，一种用于改变紫杉醇给药剂型的新载体以及制备这种载药缓释微球载体的新技术，其特征在于，在设计的超临界细微粒子装置上，采用超临界CO2抗溶剂法将抗癌药物紫杉醇包埋于可降解的生物降解材料中，并考察了工艺参数对药物载体微球的形貌、粒径大小及其分布的影响。
2，根据权利1所述的制备药物载体缓释微球，其特征在于药物的浓度在5%wt -20%^，聚合 物有机溶液浓度在0.5%wt/v -1.5%wt/v， HPLC的流速在0.5-1.5ml/min。
3，根据权利1所述的制备药物载体缓释微球方法，其特征在于C02的流速在16-32NL/h,温 度在32-36°C，压强在10-16MPa。
4，根据权利1所述的制备药物载体缓释微球方法，其特征在于药物载体材料为可降解的聚 乳酸(PLLA)和聚乳酸凍乳酸-羟基乙酸(PLLA/PLGA)共混物，分子量在1万-30万之间。
超临界流体技术制备紫杉醇载药缓释微球 技术领域本发明属于药物剂型改变的制备新方法和应用技术领域，特别是涉及采用新方法新技术 改变现有药物给药剂型。背景技术紫杉醇具有广谱抗肿瘤活性，可用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、恶性黑色实 体瘤及其它一些实体瘤，特别对治疗转移性卵巢癌、乳腺癌疗效显著，被公认为非常有发展 前途的抗癌新药。目前已有50多个国家已批准销售合成紫杉醇。据美国国家癌症研究所（NCI) 预测，在今后10-15年内紫杉醇将成为抗癌首选药物之一。由于紫杉醇口服几乎不吸收，临床应用的主要是紫杉醇注射液，即由乳浮EL (Cremophor EL ，含聚氧乙烯蓖麻油）/无水乙醇（50 : 50)制成的无色黏稠状浓溶液。然而这种助溶剂会引 起严重的过敏反应以及卵巢毒性和神经毒性等一系列不良反应。同时，该制剂不能用聚氯乙 烯(PVC)塑料容器或注射容器配制、盛装和注射，以避免Cremophor和PVC反应生成焦碳酸 二乙酯等致敏物。紫杉醇剂型设计的主要目的就是设计新的更能被接受的剂型以淘汰含有Cremophor的 传统剂型，可提高紫杉醇的药效并且降低不良反应。 一个重要的研究方向是开发紫杉醇的新 剂型，如微乳、胶束、前体药物、包合物、脂质体、纳米粒、糊剂、凝胶、植入剂和药物释 放支架等。具有靶向性的纳米粒和微粒的研究是目前紫杉醇制剂的研究热点。传统的药物制备方法有喷雾干燥法、乳化挥发法、相分离技术等。近年来，超临界流体 技术（supercritical fluid technology)己成功应用于制备高分子聚合物微球，该技术在聚 合物载体领域中的应用受到研究者普遍关注，其基本原理是利用超临界流体作为抗溶剂，吸 收溶液中的有机溶剂，降低有机溶剂对溶质的溶解能力，使溶质过饱和而沉积析出形成颗粒。 在超临界流体抗溶剂法基础上发展起来的超临界流体强制分散溶液技术 (Solution-enhanced dispersion by supercritical fluids, SEDS)， 将同轴二流式喷嘴应
用于SAS过程以使溶液充分雾化，增加传质效果，从而获得更高的溶液过饱和速率与结晶沉 淀速率以制备更为细小的颗粒。本实验在自行设计的超临界细微粒子装置上，采用超临界C02抗溶剂法制备紫杉醇载药 缓释微球，载体材料采用生物可降解材料聚乳酸（PLLA)和聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸 (PLLA/PLGA)并考察了各种工艺参数对微球形貌、粒径大小及其分布的影响，对载药量和包 封率的影响。发明内容本发明的目的在于提供一种新的药物载体制备新方法，解决传统方法不能制备药物领 域所需要的药物粒径、形貌特征、大量有机溶剂残留等缺点。本发明的目的是通过下述技术方案实现的： 具体方法的步骤如下：连续式抗溶剂过程可描述如下：钢瓶中的C02经制冷系统液化，由高压柱塞泵加压， 管路中的恒温水浴升温后，泵入高压釜中，待釜内达到要求的压力，维持C02泵入速率，开 启放气阀以一定速率放气，以保持釜内压力恒定；达到实验温度后，溶有药物的有机溶液由 高效液相色谱(HPLC)泵经釜顶喷嘴泵入高压釜，调节高压釜外部干燥箱及管路水浴温度，控 制釜内温度，调节放气阀，维持釜内压力。结束泵样后，维持压力及温度不变，继续用C02 干燥一定时间后，缓慢卸压，待釜内压力降为常压时，取出样品。本发明的用途：本发明主要用于制备紫杉醇载药微球，提高载药微球载药量，改变紫杉 醇给药剂型，使药物载体具有良好的缓释特性，降低现有紫杉醇给药剂型的副作用，提高药 物治疗癌症的疗效。本发明的方法所制备的产品稳定性好，分散性好，粒径大小可控，制备过程温和，对 环境无污染，且大大降低了其他传统方法所制备的药物微粒有机残留量，几乎无有机残留。 采用本发明的方法得到的紫杉醇载药微球及其性质，如附图所示。 本发明的药物载体制备方法简单易行，易于推广应用。
附图表说明图1.制备紫杉醇载药微球的装置示意图；图2.聚乳酸(PLLA)载药微球（a)，聚乳酸凍乳酸-羟基乙酸(PLLA/PLGA)载药微球（b)扫描电子照片（SEM); 图3. SEDS法制备的超细聚乳酸(PLLA)载药微球（a)，聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸(PLLA/PLGA)载药微球（b)粒径大小及分布； 图4.微球载药量和包封率。具体实施方式实施例lG).紫杉醇聚合物有机溶液在反应瓶中加40-60mg紫杉醇和相应的高分子材料聚乳酸（分子量1万-10万） 240-260mg，加入定量的有机溶剂，于室温下溶解。 (2).系统工艺参数的调制达到实验要求的温度和压力后，超临界C02由高压柱塞泵通过高压釜顶部同轴二流式 喷嘴外侧通道，有机溶液由高效液相色谱(HPLC)泵通过喷嘴内侧通道，同时泵入高压釜，超 临界C02作为分散介质将有机溶液强制分散，同时也作为抗溶剂，吸收溶解溶液中的有机溶 剂。实施例2(1) .紫杉醇聚合物有机溶液在反应瓶中加40-60mg紫杉醇和相应的高分子材料聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸（分子量1 万-10万）240-260mg度，于室温下溶解。(2) .系统工艺参数的调制改变实验要求的温度和压力后，超临界C02由高压柱塞泵通过高压釜顶部同轴二流式喷 嘴外侧通道，有机溶液由高效液相色谱(HPLC)泵通过喷嘴内侧通道，同时泵入高压釜，超临 界C02作为分散介质将有机溶液强制分散，同时也作为抗溶剂，吸收溶解溶液中的有机溶剂。
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