技术领域
[0001] 本
发明涉及医药技术领域，具体涉及一种对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 对氨基水杨酸钠(Para-aminosalicylate Sodium)又名PAS-Na，为对氨基苯
甲酸(PABA)的同类物，通过对叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖，为二线抗结核药，通常与其他类型的抗结核药一同使用、或在一线抗结核药因产生耐药性而不再适用后使用。该药物口服之后会产生较强的胃肠道反应，严重者甚至导致胃溃疡及出血。
[0003] 微丸是一种多单元型
给药系统(multiple-trait drug delivery system),常用的粒径一般为0.5-1.5 mm，与一元型给药系统的常规制剂（如片剂）相比，有许多优点：受生理影响小、
生物利用度高、释药行为易于控制、个体间生物利用度差异小等。根据
处方组成、结构与释药原理不同，微丸可分为衣膜型和骨架型两大类。微丸的制备主要有两种工艺，一种为将药物与合适的辅料混合后通过挤出滚圆技术制成微丸，另一种为离心
造粒法制备含药丸芯，或将药物粉末加入
粘合剂（或用药物的溶液或混悬液）连续喷雾并层集于空白丸芯上形成药丸。制成的药丸可以采用
流化床包衣技术进行包衣制备衣膜型药丸，也可以在离心造粒设备或常规药剂
包衣锅中将衣膜液连续喷雾并层集于含药丸芯表面形成衣膜型药丸。相应的制备工艺均有文献报道。
[0004] 鉴于其较强的胃肠道反应，可以将其制成肠溶制剂以降低药物的
副作用，于此同时可以减少药物的用药次数，提高患者的
顺应性；微丸制剂受生理影响小，可以降低个体间差异。因此，将其制成对氨基水杨酸钠肠溶微丸可以有效地降低药物的毒副作用，减少用药次数，降低个体差异。目前以对氨基水杨酸钠制备的肠溶微丸未见相关报道。
发明内容
[0005] 本发明的目的是提供一种对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂的处方组成及其制备方法。
[0006] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0007] 本发明的对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂主要包括含药丸芯、肠溶层和打光层。所述的含药丸芯包括对氨基水杨酸钠、稀释剂、崩解剂、抗
氧剂；丸芯表面
覆盖一层隔离层，隔离层为丸芯
质量的0-10%；其次为肠溶缓释层，肠溶层中的缓释包衣材料和肠溶包衣材料为成膜剂控制药物缓慢释放、该层含有成膜剂、
增塑剂、抗粘剂和色淀，所述的成膜剂量由肠溶材料和缓释材料组成，其质量比例为肠溶材料：缓释材料=0.2：1-10：1，包衣为丸芯质量的1-40%；最外面为打光层，打光层为丸芯质量的1-5%。本发明微丸的粒径为0.5-1.5 mm。
[0008] 所述肠溶层含有50-70%的成膜剂、5-15%的增塑剂、20-40%的抗粘剂、1-3%的色淀。
[0009] 所述含药丸芯的组分及质量百分比为：50-80%的对氨基水杨酸钠、15-45%的稀释剂、1-5%的崩解剂、0.01-0.05%的抗氧剂。
[0010] 其中，所述的稀释剂为挤出滚圆法常用的稀释剂，优选微晶
纤维素(MCC)、乳糖、壳聚糖及糊精中的一种或多种。
[0011] 其中，所述的崩解剂为本领域常用崩解剂，优选交联聚维
酮(PVPP)、羧甲
淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基
纤维素(L-HPC)、交联
羧甲基纤维素钠(CC-Na)中的一种或多种。
[0012] 其中，所述的抗氧剂为本领域常用抗氧剂，优选亚
硫酸盐类、二丁基羟基
甲苯(BHT) 、丁基羟基茴香醚(BHA) 、
没食子酸丙酯(PG)中的一种或多种。
[0013] 其中，所用于制备丸芯的的粘合剂为本领域常用的粘合剂，优选水、
乙醇、乙醇/水
混合液或粘合剂(如PVP-k30、HPC、HPMC、
蔗糖)溶液中的一种或多种。
[0014] 并具有pH依赖性，此外还含有抗粘剂、增塑剂、色淀。
[0015] 其中，所述的成膜剂为本领域常用的成膜材料，优选乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、
醋酸纤维素、醋酸纤维素水分散体、聚
丙烯酸树脂(如EudragitRL和RS型、NE30D、EudragitS100、EudragitL100、EudragitFS30D、丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号)、聚丙烯酸树脂水分散体中的一种或多种。
[0016] 其中，所述的增塑剂为本领域常用的增塑剂，优选
柠檬酸三乙酯和/或邻苯二甲酸酯。
[0017] 其中，所述的抗粘剂为本领域常用抗粘剂，优选滑石粉和氢化
植物油。
[0018] 其中，所用的色淀为本领域常用色淀。
[0019] 本发明涉及对氨基水杨酸钠肠溶缓释微丸的制备方法，主要采用挤出滚圆法制作含药丸芯，采用流化床包衣法进行隔离层、肠溶缓释层和打光层的包被。
[0020] 1.挤出滚圆法制备含药丸芯
[0021] （1）制软材：按相应比例取过80目筛的对氨基水杨酸钠、稀释剂、崩解剂、抗氧剂混合均匀后，加入适量的粘合剂制备软材。
[0022] （2）挤出：将制备的软材放入挤出装置中挤出，制成条状湿物料。
[0023] （3）滚圆：将挤出物转移至滚圆机中，在高速转盘中切断、滚圆，制成制得0.5-1.5 mm的含药丸芯。
[0024] （4）干燥：在40℃烘箱中干燥24小时后，即可用于流化床包衣。
[0025] 2.流化床包衣
[0026] （1）配制包衣液：按相应比例将羟丙基甲基纤维素(HPMC)和抗粘剂溶于80%乙醇中制成隔离层包衣液；按相应比例将成膜剂、增塑剂、抗粘剂、色淀溶于95%乙醇(水分散体时
溶剂为水)中制成肠溶层包衣液；按相应比例将
硬脂酸溶于无水乙醇中制成打光层包衣液。
[0027] （2）包隔离衣：将含药丸芯置于流化床中，微丸的
温度控制在25-35℃，将隔离层包衣液
喷涂于含药丸芯外层，使其增重控制在丸芯的0-10%。
[0028] （3）包肠溶层：将（2）中制得的微丸置于流化床中，微丸的
温度控制在25-35℃，将肠溶层包衣液喷涂于微丸外层，使其增重控制在丸芯的1-40%。
[0029] （4）打光：将（3）中制得的微丸置于流化床中，微丸的温度控制在25-35℃，将打光层包衣液喷涂于微丸外层，使其增重控制在丸芯的1-5%。
[0030] （5）包衣老化：将制得的微丸置于40℃烘箱中干燥适当时间即可。
[0031] 步骤一中所述的粘合剂为水、乙醇、乙醇/水混合液或粘合剂，选自PVP-k30、HPC、HPMC、蔗糖的溶液。
[0032] 配成肠溶层包衣液质量体积百分浓度为3-15%。
[0033] 制得的微丸制剂粒径在0.5-1.5 mm。
[0034] 注意：在上述制备过程中，尽量避光。
[0035] 本发明的对氨基水杨酸钠肠溶微丸可以有效地降低药物的毒副作用，减少用药次数，降低个体差异。
附图说明
[0036] 图1为自制制剂与市售制剂在pH5.5介质中释放曲线。
[0037] 图2 为自制制剂与市售制剂在pH6.2介质中释放曲线。
[0038] 图3为自制制剂与市售制剂在pH6.8介质中释放曲线。
[0039] 图4为自制制剂与市售制剂在pH7.2介质中释放曲线。
[0040] 图5为自制制剂与市售制剂在pH7.5介质中释放曲线。
[0041] 图6为自制制剂与市售制剂的体内药时曲线。
具体实施方式
[0042] （1）丸芯处方如下：
[0043]对氨基水杨酸钠 1420g
微晶纤维素 440g
交联聚维酮 40g
氢化
植物油 100g
焦亚硫酸钠 0.3g
BHT 0.2g
PVPK30 1.54g
总计 2000g
[0044] 按上述配方量，将处方量的PAS-Na、微晶纤维素、氢化植物油、交联聚维酮、焦亚硫酸钠、BHT分别过80目筛，然后混合均匀，加入5%浓度的PVP-k30水溶液制成软材。设定挤出速度设为30HZ，安装1.2mm的挤出筛网，将软材倒入加料斗中，挤出光滑连续的条状物料。设定滚圆仪的速度为60HZ，挤出条状物滚圆10min，即可收集丸芯。湿丸放置在40℃烘箱中干燥24h，过14-18目标准筛，即得到粒度均匀适合包衣使用的丸芯。
[0045] （2）隔离衣处方如下：
[0046]HPMC 10g
滑石粉 20g
80%乙醇 600mlg
[0047] 将上述制备含药丸芯置于流化床中，包衣温度控制在35℃，将隔离层包衣液喷涂于含药丸芯外层，使其增重控制在丸芯的1%左右即可。
[0048] 下面所有实施列均以上述包隔离衣的丸芯进行肠溶层包衣膜和打光衣膜的处方研究。
[0050] 肠溶层处方
[0051]EudragitS100 56g
乙基纤维素 16g
柠檬酸三乙酯 14.4g
氢化植物油 14.4g
滑石粉 21.6g
TiO2 0.72g
Fe2O3 2.16g
95%乙醇 1600mL
[0052] 打光层处方
[0053]硬脂酸 30g
无水乙醇 600mL
[0054] 将上述包过隔离衣后的丸芯置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为30±5℃时，开始包肠溶层达到丸芯的10-20%、打光层达到丸芯的3%。将包衣微丸在40℃烘箱中干燥24h即得成品。
[0055] 实施例2
[0056] 肠溶层处方
[0057]EudragitS100 54g
乙基纤维素 18g
柠檬酸三乙酯 14.4g
氢化植物油 14.4g
滑石粉 21.6g
TiO2 0.72g
Fe2O3 2.16g
95%乙醇 1600mL
[0058] 打光层处方
[0059]硬脂酸 30g
无水乙醇 600mL
[0060] 将上述包隔离衣后的丸芯置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为30±5℃时，开始包肠溶层达到丸芯的10-20%、打光层达到丸芯的3%。将包衣微丸在40℃烘箱中干燥24h即得成品。
[0061] 实施例3
[0062] 肠溶层处方
[0063]EudragitS100 58.9g
乙基纤维素 13.1g
柠檬酸三乙酯 14.4g
氢化植物油 14.4g
滑石粉 21.6g
TiO2 0.72g
Fe2O3 2.16g
95%乙醇 1600mL
[0064] 打光层处方
[0065]硬脂酸 30g
无水乙醇 600mL
[0066] 将上述包隔离衣后的丸芯置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为30±5℃时，开始包肠溶层达到丸芯的10-20%、打光层达到丸芯的3%。将包衣微丸在40℃烘箱中干燥24h即得成品。
[0067] 实施例4
[0068] 肠溶层处方
[0069]EudragitNE30D 180g
EudragitFS30D 60g
柠檬酸三乙酯 25g
氢化植物油 14.4g
滑石粉 21.6g
TiO2 0.72g
Fe2O3 2.16g
加蒸馏水至 1000mL
[0070] 打光层处方
[0071]硬脂酸 30g
无水乙醇 600mL
[0072] 将上述包隔离衣后的丸芯置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为30±5℃时，开始包肠溶层达到丸芯的10-20%、打光层达到丸芯的3%。将包衣微丸在40℃烘箱中干燥24h即得成品。
[0073] 实施例5
[0074] 肠溶层处方
[0075]丙烯酸树脂Ⅲ号 56g
醋酸纤维素 16g
邻苯二甲酸酯 14.4
氢化植物油 14.4g
滑石粉 21.6g
TiO2 0.72g
Fe2O3 2.16g
加蒸馏水至 1000mL
[0076] 打光层处方
[0077]硬脂酸 30g
无水乙醇 600mL
[0078] 将上述包隔离衣后的丸芯置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为30±5℃时，开始包肠溶层达到丸芯的10-20%、打光层达到丸芯的3%。将包衣微丸在40℃烘箱中干燥24h即得成品。
[0079] 实施例6
[0080] 肠溶层处方
[0081]EudragitS100 56g
EudragitRL100 16g
邻苯二甲酸酯 14.4
氢化植物油 14.4g
滑石粉 21.6g
TiO2 0.72g
Fe2O3 2.16g
加蒸馏水至 1000mL
[0082] 打光层处方
[0083]硬脂酸 30g
无水乙醇 600mL
[0084] 将上述包隔离衣后的丸芯置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为30±5℃时，开始包肠溶层达到丸芯的10-20%、打光层达到丸芯的3%。将包衣微丸在40℃烘箱中干燥24h即得成品。
[0085] 实施例7
[0086] 肠溶层处方
[0087]EudragitL100 56g
EudragitRL100 16g
邻苯二甲酸酯 14.4
氢化植物油 14.4g
滑石粉 21.6g
TiO2 0.72g
Fe2O3 2.16g
加蒸馏水至 1000mL
[0088] 打光层处方
[0089]硬脂酸 30g
无水乙醇 600mL
[0090] 将上述包隔离衣后的丸芯置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为30±5℃时，开始包肠溶层达到丸芯的10-20%、打光层达到丸芯的3%。将包衣微丸在40℃烘箱中干燥24h即得成品。
[0091] 实验例1：
[0092] 以下以实施例1中处方制备的制剂为模型，分别通过体外溶出实验和体内药动学实验证明本发明设计的优势，即本发明制剂不仅体外释放与印度市售制剂Mano-Pas (ara-aminosalicylate sodium delayed-release granules 60% w/w, Macleods Pharmaceutical Ltd, India)基本一致，而且与市售制剂具有生物等效性，为制剂的临床研究提供依据：
[0093] 一．体外溶出试验
[0094] 本发明考察了自制制剂、市售制剂和市售普通肠溶制剂分别在pH5.5、pH6.2、pH6.8、pH7.2及pH7.5各
磷酸盐缓冲液中的释放情况。释放度测定条件：
[0095] 仪器：ZRS-8G智能药物溶出仪。
[0096] 溶媒：人工胃液0.1M Hcl 中释放2h，然后立即转入不同pH人工肠液中释放4小时，溶出介质均为1000mL。
[0097] 方法：桨法
[0098] 转速：100rpm/min
[0099] 分别于2、3、4、5、6h取样测定；测定方法：紫外分光光度法；检测
波长：人工胃液299nm，人工肠液298nm。
[0100] 1.在pH5.5的溶出介质中，其溶出曲线如图1（以累积溶出释放量对溶出时间h作图）。
[0101] 2.在pH6.2的溶出介质中，其溶出曲线如图2（以累积溶出释放量对溶出时间h作图）。
[0102] 3.在pH6.2的溶出介质中，其溶出曲线如图3（以累积溶出释放量对溶出时间h作图）
[0103] 4.在pH7.2的溶出介质中，其溶出曲线如图4（以累积溶出释放量对溶出时间h作图）
[0104] 5.在pH7.5的溶出介质中，其溶出曲线如图5（以累积溶出释放量对溶出时间h作图）。
[0105] 体外溶出实验结果表明：本发明技术使对氨基水杨酸钠在胃液中不释放，而在肠液中随pH值的改变而缓慢释放，与印度市售制剂具有体外释放相似性，相对于普通肠溶制剂，可有效降低了胃肠道反应。
[0106] 二．体内药动学实验
[0107] 本发明以6只家犬为试验动物，采用三制剂三周期交叉实验设计，对自制制剂、印度市售制剂和市售普通肠溶制剂进行了体内药动学研究，建立了对氨基水杨酸钠的体内分析方法，采用非隔室模型法计算了受试制剂和参比制剂的药物动
力学参数，并计算了自制制剂的相对生物利用度。其血药浓度—时间曲线测定结果如图6。
[0108] 体内药动学实验结果表明：与印度市售制剂相比，本发明制剂相对生物利用度为103.5 %，因此自制制剂与市售制剂具有生物等效性；而普通肠溶制剂生物利用度却相对较低。
