碳环砜RORγ调节剂
阅读：24发布：2021-12-01
专利汇可以提供碳环砜RORγ调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 描述了式(I)的RORγ调节剂或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、 溶剂 化物或前药，其中所有取代基在本申请中定义。本申请还提供包含它们的药物组合物。所述化合物和组合物可用于调节细胞中的RORγ活性的方法和 治疗 受试者的方法，所述受试者罹患其中受试者可从RORγ活性的调节中治疗性获益的 疾病 或病症例如自身免疫性和/或炎性病症。，下面是碳环砜RORγ调节剂专利的具体信息内容。
1.具有下式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中
为
R2”在每次出现时独立为氢或-(CH2)rOR2b；
R2’为氢、OH、NH2、＝CH2、CO2H、-C(O)OMe、-NHSO2Me、
2’ 2”
或R 与R 及与它们所连接的原子一起组合形成选自以下的稠合环：
B为苯基环；
R1’为F、CF3、CH3和CH2CH3；且
R1为OH、OMe、F、Cl、NH2、CH3、Ph、Bz、(CH2)2Ph、
R2b在每次出现时独立为氢；
R3选自氢、卤素或-(CH2)rOR3b；
R3b在每次出现时独立为C1-6烷基；
n选自0、1、2和3；且
r为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
其中
R2b为氢；
R3’和R3”独立为氢、卤素或OR3b；且
R3b在每次出现时独立为C1-6烷基。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
为 且
R2”在每次出现时独立为氢或-(CH2)rOR2b。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中 为
且
R2”在每次出现时独立为氢或-(CH2)rOR2b。
5.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
为 且
R2”在每次出现时独立为氢或-(CH2)rOR2b。
6.权利要求2的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2”为氢。
7.权利要求2的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3”和R3’独立为氢或卤素。
8.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物选自：
9.一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1的化合物及药学上可接受的载体或稀释剂。
10.权利要求1的化合物在制备用于诊断、预防或治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自自身免疫性疾病或病症、哮喘、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和癌症。
碳环砜RORγ调节剂
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2014年1月6日提交的美国临时申请61/923,911的权益，将其公开内容通过引用的方式整体并入本申请。
技术领域
[0003] 本申请涉及视黄素相关孤儿受体(retinoid-related orphan receptor)RORγ的调节剂和使用此类调节剂的方法。本申请所述化合物可具体用于诊断、预防或治疗多种人类和动物的疾病和病症。示例性病症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化。
背景技术
[0004] 视黄素相关孤儿受体RORα、RORβ和RORγ在许多生物过程包括器官发育、免疫力、代谢和昼夜节律中发挥重要作用。参见例如Dussault等人的Mech.Dev.(1998)vol.70,147-153；Andre等人的EMBO J.(1998)vol.17,3867-3877；Sun等人的Science(2000)vol.288,
2369-2373；及Jetten的Nucl.Recept.Signal.(2009)vol.7,1-32。
2369-2373；及Jetten的Nucl.Recept.Signal.(2009)vol.7,1-32。
[0005] RORγ在若干组织包括胸腺、肾、肝和肌肉中表达。RORγ的两种同工型已被鉴定：RORγ1和RORγ2(也分别被称为RORγ和RORγt)。参见例如Hirose等人的
Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)vol.205,1976-1983；Oritz等人的Mol.Endocrinol.(1995)vol.9,1679-1691；及He等人的Immunity(1998)vol.9,797-806。RORγt的表达局限于淋巴细胞类型包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助(Th17)细胞、淋巴组织诱导物(LTi)细胞和γδ细胞。RORγt对于淋巴结和派伊尔淋巴集结的发育和对于Th17、γδ和LTi细胞的正常分化是必不可少的。参见例如Sun等人的Science(2000)vol.288,2369-2373；
Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133；Eberl等人的Nat.Immunol.(2004)vol.5,
64-73；Ivanov等人的Semin.Immunol.(2007)vol.19,409-417；及Cua和Tato的
Nat.Rev.Immunol.(2010)vol.10,479-489。
Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)vol.205,1976-1983；Oritz等人的Mol.Endocrinol.(1995)vol.9,1679-1691；及He等人的Immunity(1998)vol.9,797-806。RORγt的表达局限于淋巴细胞类型包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助(Th17)细胞、淋巴组织诱导物(LTi)细胞和γδ细胞。RORγt对于淋巴结和派伊尔淋巴集结的发育和对于Th17、γδ和LTi细胞的正常分化是必不可少的。参见例如Sun等人的Science(2000)vol.288,2369-2373；
Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133；Eberl等人的Nat.Immunol.(2004)vol.5,
64-73；Ivanov等人的Semin.Immunol.(2007)vol.19,409-417；及Cua和Tato的
Nat.Rev.Immunol.(2010)vol.10,479-489。
[0006] 由Th17细胞和其它RORγ+淋巴细胞产生的促炎细胞因子诸如IL-17A(也称作IL-17)、IL-17F和IL-22激活并引导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人的Semin.Immunol.(2007)vol.19:409-417；及Marks和Craft的Semin.Immunol.(2009)
vol.21,164-171。RORγ直接调节IL-17转录且在小鼠中对RORγ的破坏减弱IL-17产生。参见例如Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133。
vol.21,164-171。RORγ直接调节IL-17转录且在小鼠中对RORγ的破坏减弱IL-17产生。参见例如Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133。
[0007] IL-17的失调产生已牵涉几种人类自身免疫性和炎性疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病(IBD)和哮喘。参见例如Lock等人的Nat.Med.(2002)vol.8,500-508；Tzartos等人的Am.J.Pathol.(2008)vol.172,146-155；Kotake等人的
J.Clin.Invest.(1999)vol.103,1345-1352；Kirkham等人的Arthritis Rheum.(2006)vol.54,1122-1131；Lowes等人的J.Invest.Dermatol.(2008)vol.128,1207-1211；
Leonardi等人的N.Engl.J.Med.(2012)vol.366,1190-1199；Fujino等人的Gut(2003)vol.52,65-70；Seiderer等人的Inflamm.Bowel Dis.(2008)vol.14,437-445；Wong等人的Clin.Exp.Immunol.(2001)vol.125,177-183；及Agache等人的Respir.Med.(2010)104:
1131-1137。在这些疾病的鼠类模型中，通过中和抗体或对IL-17或IL-17受体进行遗传破坏抑制IL-17功能改善疾病过程或临床症状。参见例如Hu等人的Ann.N.Y.Acad.Sci.(2011)vol.1217,60-76。
J.Clin.Invest.(1999)vol.103,1345-1352；Kirkham等人的Arthritis Rheum.(2006)vol.54,1122-1131；Lowes等人的J.Invest.Dermatol.(2008)vol.128,1207-1211；
Leonardi等人的N.Engl.J.Med.(2012)vol.366,1190-1199；Fujino等人的Gut(2003)vol.52,65-70；Seiderer等人的Inflamm.Bowel Dis.(2008)vol.14,437-445；Wong等人的Clin.Exp.Immunol.(2001)vol.125,177-183；及Agache等人的Respir.Med.(2010)104:
1131-1137。在这些疾病的鼠类模型中，通过中和抗体或对IL-17或IL-17受体进行遗传破坏抑制IL-17功能改善疾病过程或临床症状。参见例如Hu等人的Ann.N.Y.Acad.Sci.(2011)vol.1217,60-76。
[0008] 在小鼠中对RORγ的破坏也减弱自身免疫和炎症的动物模型中的疾病进展或严重性，包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、由咪喹莫特诱导的牛皮癣、结肠炎和变应性气道疾病。参见例如Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133；Yang等人的Immunity(2008)vol.28,29-39；Pantelyushin等人的J.Clin.Invest.(2012)vol.122,2252-2256；Leppkes等人的Gastroenterology(2009)vol.136,257-267；及Tilley等人的J.Immunol.(2007)vol.178,3208-3218。
[0009] 出于所有目的将该背景部分中的每篇参考文献通过引用的方式整体并入本申请。
[0010] 存在治疗各种炎性和自身免疫性疾病的治疗剂，但是这些治疗领域仍然存在明显未满足的医疗需要。鉴于IL-17在人类疾病中发挥作用及验证IL-17和RORγ作为鼠类疾病模型中的靶标，能够调节RORγt活性的化合物预期在多种免疫和炎性病症的治疗中提供治疗益处。发明内容
[0011] 在一个方面，本申请包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
[0012]
[0013] 其中所有取代基在本申请中定义。本申请包括其立体异构、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0014] 在另一个方面，本申请包括药物组合物，其包含本申请所述式(I)化合物、立体异构形式或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0015] 在另一个方面，本申请包括拮抗细胞中的RORγ的方法，其包括使所述细胞与有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式或药学上可接受的盐接触。该方面可在体外或在体内进行。
[0016] 在另一个方面，本申请包括治疗罹患由RORγ调节的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式、药学上可接受的盐或药物组合物。
[0017] 在另一个方面，本申请包括用于治疗受试者中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和/或癌症，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式、药学上可接受的盐或药物组合物。
具体实施方式
[0018] 在一个方面，本申请包括式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0019]
[0020] 其中
[0021] A为3元、4元或5元环烷基或环烯基环；
[0022] B为-(CH2)r-3-14元碳环或-(CH2)r-5-12元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0023] R1和R1’在每次出现时独立为氢、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rOR1b、-(CH2)rS(O)b b b b 11 11 11 11pR、-(CH2)rC(O)R 、-(CH2)rC(O)OR 、-(CH2)rOC(O)R、-(CH2)rNR R 、-(CH2)rC(O)NR R 、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-
3个R1a的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
3个R1a的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0024] R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0025] R1b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0026] R2在每次出现时独立为氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、＝CR2aR2a、取代有0-3个R2a2b 2b 2b 2b
的C2-6烯基、-(CH2)rOR 、-(CH2)rC(O)R 、-(CH2)rC(O)OR 、-(CH2)rOC(O)OR 、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRc、-(CH2)rNR2bS(O)pNR11R11、取代有0-3个R2a的-(CH2)r-3-10元碳环或取代有0-3个R2a的-(CH2)r-4-10元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S
2 2 2a
(O)p的杂原子；或一个R 与相邻碳上的R一起组合形成取代有0-3个R 的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环；
的C2-6烯基、-(CH2)rOR 、-(CH2)rC(O)R 、-(CH2)rC(O)OR 、-(CH2)rOC(O)OR 、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRc、-(CH2)rNR2bS(O)pNR11R11、取代有0-3个R2a的-(CH2)r-3-10元碳环或取代有0-3个R2a的-(CH2)r-4-10元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S
2 2 2a
(O)p的杂原子；或一个R 与相邻碳上的R一起组合形成取代有0-3个R 的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环；
[0027] R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-b b b 11 11 11 11(CH2)rC(O)R 、-(CH2)rC(O)OR 、-(CH2)rOC(O)R、-(CH2)rNR R 、-(CH2)rC(O)NR R 、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及
1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0028] R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、取代有0-a a a2个R的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个R的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-2个R的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0029] R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-10元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0030] R2d在每次出现时独立为氢、取代有0-2个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基、取代有0-2个Ra的-(CH2)r-苯基或取代有0-3个Ra的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；
[0031] R3选自氢、卤素、N3、CN、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rNR11R11、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基和取代有0-3个Ra的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的4-10元杂环，或一个R3与位于相邻原子上的另一个R3及与它们所连接的碳原子一起形成5-7元碳环或包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，其各自任选取代有0-3个R3a；
[0032] R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-10元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0033] R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0034] R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rd的C3-10d d环烷基、取代有0-3个R的-(CH2)r-苯基或取代有0-3个R的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或一个R11与另一个R11及与它们所连接的氮原子一起组合形成取代有0-3个Rd的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的4-12元杂环；
[0035] Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Rf的C2-6烯基、取代有0-3个Rf的C2-6炔基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0036] Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Rd的C2-6烯基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rd的-(CH2)r-6-10元碳环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0037] Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-C3-6环f f烷基、取代有0-3个R的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个R的-(CH2)r-苯基，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0038] Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、-C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷f f f基、取代有0-3个R 的C3-6环烷基、取代有0-3个R 的-(CH2)r-苯基或取代有0-3个R 的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0039] Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-苯基；
[0040] Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
[0041] 或Rf在每次出现时独立为任选取代的-(CH2)r-包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、CN、CF3、C1-6烷基和O(C1-6烷基)；
[0042] q和n独立选自0、1、2和3；
[0043] p为0、1或2；且
[0044] r为0、1、2、3或4。
[0045] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中B为苯基环。
[0046] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
[0047] R1’为卤素、CF3或C1-6烷基；且
[0048] R1为氢、NH2、CF3、卤素、取代有0-3个R1a的C1-6烷基、-(CH2)rOR1b或取代有0-3个R1a的-(CH2)r-苯基。
[0049] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
[0050] R3为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基或取代有0-3个R3a的C3-10环烷基；
[0051] R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)11 11 b c b c b 11 11 11 11 b c
NR R 、-(CH2)rNRC(O)R、-(CH2)rNRC(O)OR、-NRC(O)NR R 、-S(O)pNR R 、-NRS(O)pR 、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-7元杂芳基或取代有
0-3个Ra的-(CH2)r-5-10元杂环，所述杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、S或O的杂原子，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；且
NR R 、-(CH2)rNRC(O)R、-(CH2)rNRC(O)OR、-NRC(O)NR R 、-S(O)pNR R 、-NRS(O)pR 、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-7元杂芳基或取代有
0-3个Ra的-(CH2)r-5-10元杂环，所述杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、S或O的杂原子，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；且
[0052] R3b在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的苯基。
[0053] 在另一个方面，本申请提供具有下式的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0054]
[0055] 其中
[0056] A为3元、4元或5元环烷基或环烯基环；
[0057] R1’为卤素、CF3或C1-6烷基；
[0058] R1为氢、NH2、CF3、卤素、取代有0-3个R1a的C1-6烷基、-(CH2)rOR1b或取代有0-3个R1a的-(CH2)r-苯基；
[0059] R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0060] R1b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0061] R2在每次出现时独立为氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、＝CR2aR2a、取代有0-3个R2a的C2-6烯基、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)2c 11 11 2b c 2a
OR 、-(CH2)rNR R 、-NR S(O)pR或取代有0-3个R 的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或一个R2与相邻碳上的R2一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环；
OR 、-(CH2)rNR R 、-NR S(O)pR或取代有0-3个R 的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或一个R2与相邻碳上的R2一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环；
[0062] R2a为氢、NR11R11、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的3-10元碳环；
[0063] R2b为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-苯基；
[0064] R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的包含碳原子及1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
[0065] R2d在每次出现时独立为氢、取代有0-2个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基、取代有0-2个Ra的-(CH2)r-苯基或取代有0-3个Ra的包含碳原子及1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
[0066] R3’和R3”独立为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基或取代有0-3个R3a的C3-10环烷基；
[0067] R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)11 11 b c b c b 11 11 11 11 b
NR R 、-(CH2)rNRC(O)R 、-(CH2)rNR C(O)OR 、-NRC(O)NR R 、-S(O)pNR R 、-NR S(O)pRc、-S(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-10元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
NR R 、-(CH2)rNRC(O)R 、-(CH2)rNR C(O)OR 、-NRC(O)NR R 、-S(O)pNR R 、-NR S(O)pRc、-S(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-10元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0068] R3b在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的苯基；
[0069] R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rd的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的-(CH2)r-苯基或取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或一个R11与另一个R11及与它们所连接的氮原d子一起组合形成取代有0-3个R的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的4-7元杂环；
[0070] Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Rf的C2-6烯基、取代有0-3个Rf的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0071] Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rd的-(CH2)r-6-10碳环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0072] Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-苯基，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0073] Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、-C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-苯基或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
[0074] Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基和取代有0-3个Rf的-(CH2)r-苯基；
[0075] Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
[0076] 或Rf在每次出现时独立为任选取代的-(CH2)r-包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
[0077] p和q在每次出现时独立为0、1或2；且
[0078] r为0、1、2、3或4。
[0079] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
[0080] R1’为F、CF3、CH3和CH2CH3；且
[0081] R1为OH、OMe、F、Cl、NH2、CH3、Ph、Bz、(CH2)2Ph、
[0082]
[0083] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
[0084] 为 且
[0085] R2’和R2”在每次出现时独立为氢、＝CR2aR2a、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)11 11 2b 2c 2b 2c 11 11 2b c
NR R 、-(CH2)rNR C(O)R 、-(CH2)rNR C(O)OR 、-(CH2)rNR R 、-NR S(O)pR或取代有0-3个R2a的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或R2’和R2”与它们所连接的原子一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环。
NR R 、-(CH2)rNR C(O)R 、-(CH2)rNR C(O)OR 、-(CH2)rNR R 、-NR S(O)pR或取代有0-3个R2a的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或R2’和R2”与它们所连接的原子一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环。
[0086] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
[0087] 为 且
[0088] R2’和R2”在每次出现时独立为氢、＝CR2aR2a、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC2b 2b 11 11 2b 11 11
(O)OR 、-(CH2)rOC(O)OR 、-(CH2)rOC(O)NR R 、-(CH2)rNR C(O)NR R 、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRc或取代有0-3个R2a的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或R2’和R2”与它们所连接的原子一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取
2a 2a
代有0-3个R 的3-10元碳环或取代有0-3个R 的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环。
(O)OR 、-(CH2)rOC(O)OR 、-(CH2)rOC(O)NR R 、-(CH2)rNR C(O)NR R 、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRc或取代有0-3个R2a的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或R2’和R2”与它们所连接的原子一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取
2a 2a
代有0-3个R 的3-10元碳环或取代有0-3个R 的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环。
[0089] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
[0090] 为 且
[0091] R2’和R2”在每次出现时独立为氢、＝CR2aR2a、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)11 11 2b 2c 2b 2c 11 11 2b c
NR R 、-(CH2)rNR C(O)R 、-(CH2)rNR C(O)OR 、-(CH2)rNR R 、-NR S(O)pR或取代有0-3个R2a的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或R2’和R2”与它们所连接的原子一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环。
NR R 、-(CH2)rNR C(O)R 、-(CH2)rNR C(O)OR 、-(CH2)rNR R 、-NR S(O)pR或取代有0-3个R2a的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或R2’和R2”与它们所连接的原子一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环。
[0092] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可1
接受的盐、溶剂化物或前药，其中R为
接受的盐、溶剂化物或前药，其中R为
[0093] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2”为氢。
[0094] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1’为CF3；且R1为OR1b或卤素。优选地，OR1b为 或OH；且卤素为F。
[0095] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可2” 2’ 2b 11 11 11 11 2b
接受的盐、溶剂化物或前药，其中R 为氢且R 为CO2R 、C(O)NR R 、-NR R 、-NR C(O)R2c、-NR2bC(O)OR2c或-NR2bC(O)NR11R11。
接受的盐、溶剂化物或前药，其中R 为氢且R 为CO2R 、C(O)NR R 、-NR R 、-NR C(O)R2c、-NR2bC(O)OR2c或-NR2bC(O)NR11R11。
[0096] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2’为氢、OH、NH2、＝CH2、CO2H、-C(O)OMe、-NHSO2Me、[0097]
[0098]
[0099] 或R2’与R2”及与它们所连接的原子一起组合形成选自以下的稠合环：
[0100]
[0101] 在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3”和R3’独立为氢、卤素、N3、CN、-O(苯基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-6环烷基。优选地，R3为F、H、OMe、NH2、N3、CN、OPh、环丙基或CH3且R3’为氢。更优选地，R3为F且R3’为氢。
[0102] 在另一个方面，本申请提供选自在第一个方面的范围内的示例性实施例的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
[0103] 在另一个方面，本申请提供选自在上述任何一个方面的范围内的任何所列亚组化合物的化合物。
[0104] 在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体及治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0105] 在另一个实施方案中，本申请提供制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
[0106] 在另一个实施方案中，本申请提供用于在疗法中使用的本申请化合物。
[0107] 在另一个实施方案中，本申请提供用于在疗法中同时、分开或依序使用的本申请化合物与额外的一种或多种治疗剂的组合制剂。
[0108] 在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗具有炎症组成的疾病的本申请化合物(或治疗具有炎症组成的疾病的方法)，包括但不限于诸如牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化那样的疾病。
[0110] 本申请化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则本申请化合物的所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均包括在本申请中。在化合物中还可存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体且所有此类稳定的异构体均包括在本申请中。本申请描述了本申请化合物的顺式和反式几何异构体且其可被分离成异构体的混合物或分开的异构形式。本申请化合物可按光学活性或外消旋形式加以分离。本领域公知如何制备光学活性形式，诸如通过拆分外消旋形式或通过由光学活性原料合成。除非具体指明特定的立体化学或异构体形式，否则本申请意欲包括结构的所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式及所有几何异构形式。
[0111] 当任何变量(例如R3)在化合物的任何组成部分或结构式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如若显示基团取代有0-2个R3，则所述基团可任选取代有至多两个R3基团且R3在每次出现时独立选自R3的定义。另外，若取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物，则此类组合是允许的。
[0112] 当显示与取代基连接的键跨越连接环中两个原子的键时，则该取代基可键合至环上的任何原子。当列出取代基而没有指明该取代基经由哪个原子键合至具有给定式的化合物的其余部分时，则该取代基可经由该取代基中的任何原子键合。若取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物，则此类组合是允许的。
[0113] 在本申请化合物具有氮原子(例如胺)的情况下，可通过用氧化剂(例如MCPBA和/或过氧化氢)处理将这些化合物转化成N-氧化物，得到本申请其它化合物。因此，所有示出和要求保护的氮原子被认为包括所示出的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
[0114] 按照本领域所使用的惯例，在本申请结构式中使用 以描述所述部分或取代基与母核或骨架结构的连接点。
[0115] 不在两个字母或符号之间的破折号“-”用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
[0116] 就式I化合物的特定部分(例如任选取代的杂芳基)所提及的术语“任选取代”是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“经取代的烷基”。本领域技术人员应当理解的是，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不意欲引入空间上不实际的、合成上不可行的和/或本质上不稳定的任何取代或取代模式。
[0117] 本申请使用的术语“至少一种化学实体”可与术语“化合物”互换。
[0118] 本申请使用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代或取代的，由此其一个或多个氢被另一个化学基团代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。
[0119] “烯基”或“亚烯基”意欲包括呈直链或支链构型且具有一个或多个可存在于链的任何稳定点的碳-碳双键的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基等。
[0120] “炔基”或“亚炔基”意欲包括呈直链或支链构型且具有一个或多个可存在于链的任何稳定点的碳-碳叁键的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
[0121] 本领域技术人员应当理解的是，当在本申请中使用标识“CO2”时，其意指基团[0122] 当术语“烷基”与另一个基团一起使用时，诸如在“芳基烷基”中，该联合更具体地定义了经取代的烷基将含有的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上定义的经取代的烷基，其中至少一个取代基是芳基，诸如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的经取代的低级烷基且还包括直接键合至另一个基团的芳基即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上定义的经取代的烷基，其中至少一个取代基为杂芳基。
[0123] 当提及经取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团取代有1-3个以上就经取代的烷基所定义的取代基。
[0124] 术语“烷氧基”是指经如本申请定义的烷基或经取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有1-4个碳的烷氧基。
[0125] 应当理解的是，对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)的选择将由本领域技术人员作出以得到稳定的化合物。
[0126] 本申请使用的术语“取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被代替为从指定组中选择的基团，条件是不超过所述指定原子的正常化合价。当取代基为氧代或酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被代替。酮基取代基不存在于芳族部分上。除非另有说明，否则将取代基命名到母核结构中。例如，应当理解的是，当(环烷基)烷基作为可能的取代基被列出时，该取代基与母核结构的连接点位于烷基部分中。本申请使用的环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
[0127] 若取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体，则此类组合是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意指这样的化合物，其是足够稳固的，从而经受得住从反应混合物中分离至有用的纯度及随后配制成有效的治疗剂。优选的是，本申请化合物不含有N-卤代、S(O)2H或S(O)H基团。
[0128] 术语“环烷基”是指环状烷基，包括单环、二环或多环环系。C3-7环烷基意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基等。本申请使用的“碳环”或“碳环残基”意指任何稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环，其中任何一个环可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上所述，桥接环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥为一个或两个碳原子。应当注意的是，桥总是将单环转化成二环。当环被桥接时，就环所描述的取代基还可存在于桥上。
[0129] 术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳族烃基如苯基和萘基，其各自可为经取代的。
[0130] 因此，在式I化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等及以下环系：等，其任选可在所述环的任何可用的原
子处被取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和
子处被取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和
[0131] 术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
[0132] 术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的经取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
[0133] 术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
[0134] 因此，芳基的实例包括(芴基)等，其任选可在任
何可用的碳或氮原子处被取代。优选的芳基为任选取代的苯基。
何可用的碳或氮原子处被取代。优选的芳基为任选取代的苯基。
[0135] 术语“杂环”、“杂环烃基”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用且是指经取代和未经取代的3元至7元单环基团、7元至11元二环基团和10元至15元三环基团，其中至少一个所述环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的此类基团的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子的总数为四个或更少且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。包含二环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或完全不饱和的。杂环基可在任何可用的氮或碳原子处连接。本申请使用的术语“杂环”、“杂环烃基”、“杂环的”和“杂环基”包括如下定义的“杂芳基”。
[0136] 除了下述杂芳基，示例性单环杂环基还包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂 基、氮杂 基、1-吡啶酮基、
4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、1,3-二氧杂环戊烷基和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性二环杂环基包括奎宁环基。其它单环杂环基包括
4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、1,3-二氧杂环戊烷基和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性二环杂环基包括奎宁环基。其它单环杂环基包括
[0137] 术语“杂芳基”是指经取代和未经取代的芳族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团和11元至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。杂芳基的含有杂原子的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子的总数为四个或更少且每个环具有至少一个碳原子。包括二环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和的。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。二环或三环杂芳基必须包含至少一个完全芳族的环，但是其它一个或多个稠合环可为芳族或非芳族的。杂芳基可在任何环的任何可用的氮或碳原子处连接。当化合价允许时，若所述另一个环为环烷基或杂环基，则其另外任选取代有＝O(氧代)。
[0138] 示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
[0139] 示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
[0140] 示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
[0141] 在式I化合物中，优选的杂芳基包括
[0142]
[0143] 等，其可任选在任何可用的碳或氮原子处被取代。
[0144] 除非另有说明，否则当提及具体命名的芳基(例如苯基)、环烷基(例如环己基)、杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，其意在包括具有0至3个且优选0至2个取代基的环，所述取代基在适当的情况下选自以上就芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所述的那些取代基。
[0145] 术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”是指其中所有环的所有原子都是碳的饱和或不饱和的单环或二环。因此，所述术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子且更通常为5或6个环原子。二环碳环具有例如排列为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统的7至12个环原子或排列为[5,6]或[6,6]系统的9或10个环原子。单环和二环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环可为经取代的，在该情况下取代基选自以上就环烷基和芳基所述的那些取代基。
[0146] 术语“杂原子”应该包括氧、硫和氮。
[0147] 当在本申请中就环或基团而使用术语“不饱和”时，所述环或基团可为完全不饱和或部分不饱和的。
[0148] 在说明书通篇中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择以得到稳定的部分和化合物及可用作药学上可接受的化合物的化合物和/或可用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。
[0149] 式I化合物可按游离形式(无电离)存在或可形成也在本申请范围内的盐。除非另有说明，否则提及本申请化合物被理解为包括提及其游离形式和盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸和/或碱加成盐。另外，术语“盐”可包括两性离子(内盐)，例如当式I化合物含有碱性部分(诸如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(诸如羧酸)两者时。药学上可接受的(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如可接受的金属和胺盐，其中阳离子不显著促成盐的毒性或生物活性。然而，其它盐可以是有用的(例如在可在制备过程中采用的分离或纯化步骤中)并因此包括在本申请范围内。式I化合物的盐可例如如下形成：使式I化合物与一定量(诸如等当量)的酸或碱在介质(诸如盐在其中析出的介质)中或在含水介质中反应，接着进行冷冻干燥。
[0150] 示例性酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤代乙酸例如三氟乙酸形成的盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐，苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如与硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(诸如本申请提及的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐诸如对甲苯磺酸盐、十一酸盐等。
[0151] 示例性碱加成盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，诸如钙和镁盐；钡、锌和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱为诸如三烷基胺诸如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N’-二苄基乙二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己基胺或类似的药学上可接受的胺；及与氨基酸的盐，所述氨基酸为诸如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可用试剂季铵化，所述试剂为诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
[0152] 短语“药学上可接受的”在本申请中用于指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。
[0153] 本申请使用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱加成盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团(诸如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(诸如羧酸)的碱或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括由无机酸衍生的那些盐，所述无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由有机酸制备的盐，所述有机酸为诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
[0154] 本申请药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可如下制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应；通常，非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，通过引用的方式将其公开内容并入本申请。
[0155] 本申请化合物的所有立体异构体意欲包括混合物或纯的或基本上纯的形式。立体异构体可包括通过拥有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物及凭借关于一个或多个键有限转动而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。本申请化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。它非常具体地包括外消旋形式和具有特定酶活性的分离的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，诸如，例如分步结晶，非对映异构体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法的分离。单独光学异构体可由常规的方法从外消旋体获得，例如与光学活性酸形成盐，接着进行结晶。
[0156] 本申请意欲包括本申请化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。通过一般实例而非限制的方式，氢的同位素包括氘13 14
和氚。碳的同位素包括 C和 C。本申请同位素标记的化合物通常可通过以下方式制备：本领域技术人员公知的常规技术或与本申请所述方法类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其它方式所用的非标记的试剂。
和氚。碳的同位素包括 C和 C。本申请同位素标记的化合物通常可通过以下方式制备：本领域技术人员公知的常规技术或与本申请所述方法类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其它方式所用的非标记的试剂。
[0157] 本申请还包括本申请化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样的化合物，其在向给受试者给药后，通过代谢或化学过程经历化学转化得到式I化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化得到生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物是在本申请范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成作为前药的生理学上可水解的酯，其可通过在体内被水解，得到式I化合物本身。此类前药优选口服给药，因为在许多情况中在消化酶的影响下主要发生水解。当酯本身是有活性的或在血液中发生水解的那些情况下可使用肠胃外给药。式I化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧甲基、新戊酰氧基或丙酰基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰羰基氧基甲基、甘氨酸基氧基甲基、苯基甘氨酸基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和其它公知的生理学上可水解的酯(例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的)。此类酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。
[0158] 前药的各种形式是本领域公知的。对于此类前药衍生物的实例，可参见：
[0159] a)Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrugs,Elsevier(1985),and Widder,K.et al.,eds.,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
[0160] b)Bundgaard,H.、Chapter 5,“Design and Application of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen,P.et al.,eds.,A Textbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Harwood Academic Publishers(1991)；和
[0161] c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)，
[0162] 通过引用的方式将其各自并入本申请。
[0163] 式I化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子被转移到分子的其它部分且分子中原子之间的化学键因此重排。应当理解的是，所有互变异构形式，只要它们可能存在，就包括在本申请中。另外，本申请化合物可具有反式和顺式异构体。
[0164] 还应当理解的是，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本申请范围内。溶剂化的方法通常是本领域中已知的。
[0165] 本申请另一个方面为药物组合物，其包含本申请所述的化合物、立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。本申请所述的药物组合物通常包含本申请所述的化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。此类组合物基本上不含非药学上可接受的组分，即所含的非药学上可接受的组分的量低于本申请提交时美国监管要求所允许的量。在该方面的一些实施方案中，若将化合物溶解于或悬浮于水中，则所述组合物还任选包含其它药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在其它实施方案中，本申请所述的药物组合物为固体药物组合物(例如片剂、胶囊剂等)。
[0166] 这些组合物可以药学领域中公知的方式制备且可通过各种途径给药，这取决于是否期望局部或全身治疗及待治疗的区域。给药可为局部给药(包括眼部和向粘膜给药，包括鼻内、阴道内和直肠递送)、肺部给药(例如吸入或吹入粉末或气雾剂，包括喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮给药)、眼部、口服或肠胃外给药。眼部递送方法可包括局部给药(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射，或通过经手术置于结膜囊中的气囊导管或眼科插入来引入。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或心室内给药。肠胃外给药可为单一推注剂量形式，或可例如通过连续灌注泵给药。用于局部给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规的药学上可接受的载体、水性基质、粉末或油性基质、增稠剂等可为必需的或期望的。
[0167] 同样地，药物组合物可含有作为活性成分的一种或多种本申请上述的化合物与一种或多种药学上可接受的载体的组合。在制备本申请所述的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合、经赋形剂稀释或包封于所述载体内，其为例如胶囊、小囊、纸或其它容器的形式。当将赋形剂用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质，其作为对于所述活性成分的媒介物、载体或介质。因此，所述组合物可为以下形式：片剂、丸剂、粉末、锭剂、小囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如至多10wt％的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液剂和无菌包装的粉末。
[0168] 在制备制剂时，可研磨活性化合物以提供适当的粒度，之后与其它成分混合。若活性化合物基本上是不溶的，则可将其研磨至具有小于200目的粒度。若活性化合物基本上是水溶性的，则可通过研磨调节粒度以提供在制剂中基本上均匀的分布，例如约40目。
[0169] 合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包含：润滑剂诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；增甜剂；和矫味剂。可配制本申请所述的组合物，由此在采用本领域已知的操作给予受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
[0170] 活性化合物在宽范围的剂量上为有效的且通常以药学有效量给予。然而，应当理解的是，实际给予的化合物的量通常将由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病症、所选的给药途径、实际给予的化合物、个体受试者的年龄、体重和响应、受试者症状的严重度等。
[0171] 对于制备固体组合物诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预配制组合物，其含有本申请所述的化合物的均匀混合物。当称这些预配制组合物为均匀时，所述活性成分通常均匀地分散于整个组合物中，由此该组合物可容易地细分为等效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂细分为如上所述的类型的单位剂型，其含有例如0.1至约500mg的本申请所述化合物的活性成分。
[0172] 可将片剂或丸剂包衣或以其它方式复合以提供具有长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者相对于前者为包膜的形式。两种组分可通过肠溶层分开，所述肠溶层用于阻止在胃中崩解且允许内部组分完整穿过十二指肠或延迟释放。针对此类肠溶层或包衣可使用各种材料，所述材料包括众多聚合酸及聚合酸与此类材料如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的混合物。
[0174] 用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液及粉末。液体或固体组合物可含有合适的如上所述的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，针对局部或全身效应经口服或鼻部呼吸途径给予组合物。可通过使用惰性气体喷雾组合物。喷雾溶液可直接由喷雾装置吸入，或所述喷雾装置可连接于面罩或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可由以适当方式递送制剂的装置经口服或鼻部给药。
[0175] 给予受试者的化合物或组合物的量将改变，这取决于待给予的物质、给药目的诸如预防或治疗、受试者的状态、给药方式等。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分抑制所述疾病及其并发症的症状的量给予至已经罹患疾病的受试者。有效剂量将取决于待治疗的疾病状况及主治医师的判断，这取决于诸如疾病的严重度、受试者的年龄、体重和一般状况等的因素。
[0176] 给予至受试者的组合物可为如上所述的药物组合物的形式。这些组合物可由常规灭菌技术灭菌，或可无菌过滤。水溶液可如原样包装或冻干，在给药之前所述冻干的制剂与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常为3至11，更优选5至9且最优选7至8。应当理解的是，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致药学上可接受的盐的形成。
[0177] 化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗所针对的具体用途、化合物的给药方式、受试者的健康和状况及处方医师的判断而改变。本申请所述的化合物在药物组合物中的比例或浓度可变化，这取决于众多因素，包括剂量、化学特征(例如疏水性)和给药途径。例如，本申请所述的化合物可在水性生理学缓冲溶液中提供以用于肠胃外给药，所述溶液含有约0.1至约10％w/v的化合物。一些典型的剂量范围为约1μg/kg体重/天至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。剂量可取决于如下变量，诸如疾病或病症的类型和进展程度、具体受试者的总体健康状态、所选化合物的相关生物学效能、赋形剂的配制及其给药途径。有效剂量可由衍生自体外或动物模型测试系统的剂量响应曲线外推。
[0178] 本申请化合物用于预防、诊断和治疗人类或动物的各种医学病症。所述化合物用于抑制或减弱与RORγ受体相关的、在不存在相同化合物的情况下涉及RORγ受体的一种或多种活动。因此，在本申请一个方面，提供治疗受试者中选自以下的疾病或病症的方法：自身免疫性疾病或病症、哮喘、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和癌症，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本申请所述的式(I)化合物、立体异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或药物组合物。参见例如L.A.Solt等人“, Action of RORs and their ligands in(patho)physiology,”Trends Endocrinol Metab.,preprint available online July 11,2012at http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276012000926；M.S.Maddur等人,“Th17cells:biology,pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases,and therapeutic strategies,”Am.J.Pathol.2012 Jul；181(1):8-18；及A.M.Jetten,“Retinoid-related orphan receptors(RORs):critical roles in development,immunity,circadian rhythm,and cellular metabolism,”Nucl.Recept.Signal.2009；7:e003，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。在某些实施方案中，所述自身免疫性疾病或病症选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣和牛皮癣性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮。在某些实施方案中，所述变应性疾病或病症选自变应性鼻炎和皮炎。在某些实施方案中，所述代谢性疾病或病症选自肥胖、肥胖-诱导的胰岛素耐受和II型糖尿病。
[0179] 在某些实施方案中，所述疾病或病症为类风湿性关节炎。参见例如如上引用的L.A.Solt等人的文献及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0180] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为多发性硬化。参见例如L.Codarri等人,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,”Nat.Immunol.,2011Jun；12(6):560-7，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0181] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为强直性脊柱炎。参见例如E.Toussirot,“The IL23/Th17pathway as a therapeutic target in chronicinflammatory diseases,”Inflamm.Allergy Drug Targets,2012Apr；11(2):159-68，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0182] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为炎性肠病。参见例如M.Leppkes等人,“RORgamma-expressing Th17cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,”Gastroenterology,2009Jan；136(1):257-67，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0183] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为狼疮。参见例如K.Yoh等人,“Overexpression of RORγt under control of the CD2promoter inducespolyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,”Eur.J.Immunol.,
2012Aug；42(8):1999-2009，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
2012Aug；42(8):1999-2009，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0184] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为牛皮癣。参见例如S.Pantelyushin等人,“RORγt+innate lymphocytes andγδT cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,”J.Clin.Invest.,2012Jun 1；122(6):2252-6；and
S.P.Raychaudhuri,“Role of IL-17in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,”
Clin.Rev.Allergy Immunol.,preprint available online Feb.24,2012at http://rd.springer.com/article/10.1007/s12016-012-8307-1(PubMed PMID:22362575)，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
S.P.Raychaudhuri,“Role of IL-17in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,”
Clin.Rev.Allergy Immunol.,preprint available online Feb.24,2012at http://rd.springer.com/article/10.1007/s12016-012-8307-1(PubMed PMID:22362575)，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0185] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为牛皮癣性关节炎。参见例如如上引用的S.P.Raychaudhuri的文献及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0186] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为移值物抗宿主疾病(GVHD)。参见Y.Yu等人,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17transcription factor T-bet and RORγt in mice,”Blood,2011Nov 3；118(18):
5011-20，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
5011-20，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0187] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为自身免疫性葡萄膜炎。参见例如R.Horai等人“, Cytokines in autoimmune uveitis,”J.Interferon Cytokine Res.,2011Oct；31(10):733-44，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0188] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为肥胖和/或胰岛素耐受。参见例如B.Meissburger等人,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are
regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,”EMBO Mol.Med.,2011 Nov；3(11):637-51，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,”EMBO Mol.Med.,2011 Nov；3(11):637-51，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0189] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为黑色素瘤。参见例如Purwar R,等人Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells.Nat.Med.,2012Jul:18:1248-53，将其内容通过引用的方式整体并入本申请及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0190] 在某些方面，通过使用本申请公开的化合物诊断、治疗或预防的医学病症可为例如自身免疫性病症。在其它实施方案中，通过使用本申请公开的化合物诊断、治疗或预防的病症可为炎性病症。例如，在某些实施方案中，所述病症选自关节炎、糖尿病、多发性硬化、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、幽门螺旋杆菌感染和炎性肠病。在其它实施方案中，所述病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、口炎性腹泄和食物过敏。在其它实施方案中，所述病症为实验性自身免疫性脑脊髓炎、咪喹莫特-诱导的牛皮癣、结肠炎或变应性气道疾病。
[0191] 本申请使用的短语“治疗有效量”是指活性化合物或药物的量，其引起可由研究者、兽医、医生或其它临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中发现的生物学或医学应答。
[0192] 在某些实施方案中，治疗有效量可为适于以下的量：(1)预防疾病；例如在易于患有疾病、病况或病症但尚未经历或显示出该疾病的病理学或症状学的个体中预防所述疾病、病况或病症；(2)抑制疾病；例如在正在经历或展现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体中抑制所述疾病、病况或病症；或(3)改善疾病；例如在正在经历或显示出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体中改善所述疾病、病况或病症(即逆转所述病理学和/或症状学)，诸如降低疾病的严重度。
[0193] 本申请使用的术语“治疗”是指(i)改善所述疾病状态，例如在正在经历或显示出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体中改善所述疾病、病况或病症(即逆转所述病理学和/或症状学)，诸如降低疾病的严重性；(ii)引起可由研究者、兽医、医生或其它临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中发现的生物学或医学应答；或(iii)抑制所述疾病状态；例如在正在经历或展现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体中抑制所述疾病、病况或病症。
[0194] 制备方法
[0195] 本申请化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法来合成。用于制备本申请化合物的一般合成方案如下文所述。这些方案是说明性的并不意在限制本领域技术人员可用于制备本申请公开的化合物的可能技术。制备本申请化合物的不同方法对于本领域技术人员将是显而易见的。另外，合成中的各步骤可以交替次序进行，以得到所需的一种或多种化合物。通过一般方案中所述的方法制备的本申请化合物的实例在下文所述制备和实施例部分中给出。纯手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术来进行。例如，纯手性化合物可通过由手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。可选择地，实施例化合物可通过已知方法得到对映异构体富集产物来制备。
[0196] 方案1示例说明了中间体4和7的一般合成。适当官能化的苄基卤化物1可与官能化的苯硫酚2使用碱诸如碳酸钾或氢氧化钠在溶剂诸如四氢呋喃、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺中反应得到硫化物中间体3。将3氧化成砜4可用mCPBA或其它氧化剂诸如臭氧和钨酸钠完成。砜4也可通过用苯亚磺酸钠5在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中处理1以一步合成。用正丁基锂处理后，4的所得阴离子衍生物可与Eschenmoser盐(二甲基亚甲基碘化铵)反应得到胺衍生物6，其在乙酸酐和甲苯中加热后可转化成乙烯基砜7。乙烯基砜7也可通过与N,N,N’,N’-四甲基甲二胺和乙酸酐一起在N,N-二甲基甲酰胺中加热直接由4合成。中间体4和7可为使用下文针对方案3-5所述的条件用于进一步官能化的有用中间体。
[0197] 方案1
[0198]
[0199] 方案2示例说明了一系列化合物13和14及中间体15的合成，其中R1为1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基。市售1,1,1,3,3,3-六氟-2-(对甲苯基)丙-2-醇(8)可用N-溴琥珀酰亚胺在回流的四氯化碳中使用AIBN作为自由基引发剂进行选择性溴化得到溴化物9。9与苯亚磺酸钠5在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中反应可得到砜产物10。使用条件诸如苄基溴和碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中可将10中的羟基保护成苄基醚得到11。11用适当官能化的二卤化物12(诸如1,2-二卤代-乙烷、1,3-二卤代-丙烷和1,4-二卤代-丁烷)及碱诸如氢化钠处理可得到一系列3至5元环烷烃产物13。使用由氢氧化钯(II)催化的氢解条件将13脱苄基可得到醇14。中间体11也可通过与N,N,N’,N’-四甲基甲二胺和乙酸酐一起在N,N-二甲基甲酰胺中加热用于合成乙烯基砜中间体15。
[0200] 方案2
[0201]
[0202] 方案3描述了一系列环丁烷化合物的合成。砜11用3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯及碱诸如氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺中处理可生成环丁烷类似物16。用试剂诸如硼烷-四氢呋喃复合物硼氢化后，使用Jone氧化(三氧化铬/硫酸混合物)可将所得醇17氧化成羧酸18。酸18的Curtius重排可用二苯基膦酰基叠氮和三乙胺在升高的温度完成，用2-(三甲基甲硅烷基)乙醇淬灭异氰酸酯中间体后得到氨基甲酸酯19。最后用三氟乙酸脱除Teoc保护基得到胺20。
[0203] 方案3
[0204]
[0205] 方案4示例说明了若干系列环戊烷化合物的一般合成。砜11用(Z)-1,4-二氯-2-丁烯和碱诸如氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺中处理可生成环戊烯21。由四氧化锇催化的使用4-甲基吗啉-N-氧化物作为共氧化剂的二羟基化可得到二醇22，然后使用试剂诸如三光气可将其转化成环状碳酸酯23。使用试剂诸如3-氯过氧苯甲酸也可将环戊烯21转化成环氧化物24。24的环氧化物环可与Grignard试剂在溴化亚铜-二甲硫醚复合物存在下反应得到醇25。
25转化成醚26可使用卤化物R2b-X(X＝Cl、Br或I)和碱诸如氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺中进行。可选择地，环戊烯21可经受使用试剂诸如硼烷-二甲硫醚复合物的硼氢化，用过氧化氢和氢氧化钠进行氧化后处理后得到醇27。使用与合成26类似的条件可将醇27转化成28。
25转化成醚26可使用卤化物R2b-X(X＝Cl、Br或I)和碱诸如氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺中进行。可选择地，环戊烯21可经受使用试剂诸如硼烷-二甲硫醚复合物的硼氢化，用过氧化氢和氢氧化钠进行氧化后处理后得到醇27。使用与合成26类似的条件可将醇27转化成28。
[0206] 方案4
[0207]
[0208] 方案5示例说明了使用乙烯基砜中间体15的环丙烷类似物30和环戊烷类似物34和36的一般合成。15的环丙烷化可用(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)二甲基溴化锍和DBU完成得到酯29。用三氟乙酸水解29中的叔丁酯可得到产物30。环戊烷中间体32可由乙烯基砜15经由与乙酸2-((三甲基甲硅烷基)甲基)烯丙基酯(31)的由钯催化的反应合成。按照就方案3所述的条件，32中的烯烃基团经由硼氢化和Jone氧化可转化成羧酸34，随后经由Curtius重排并脱除Teoc基团转化成胺36。
[0209] 方案5
[0210]
[0211] 方案3-5中的大多数化合物通过经由由氢氧化钯催化的氢解来裂解苄基醚基团可转化成相应的1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基类似物。另外，方案3-5所述的合成可使用中间体4和7分别代替11和15而用于制备其中R1不是1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基的类似物。
[0212] 羧酸37(诸如18、30和34及由中间体4和7制备的相应类似物)可与胺R2aR2bNH使用公知的酰胺偶联试剂诸如HOBt/EDC或BOP偶联得到酰胺类似物38(方案6)。另外，可使用各种公知的转化将胺39(例如20、36及由中间体4和7制备的相应胺)官能化得到40。这些转化的实例包括但不限于与烷基卤化物和碱诸如Hunig碱的烷基化、与醛/酮和还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠的还原烷基化、使用活化剂诸如BOP或HOBt/EDC与羧酸的偶联反应及使用酰氯、酸酐、氯甲酸酯、异氰酸酯和磺酰氯的其它酰化反应。
[0213] 方案6
[0214]
[0215] 按照针对方案1-6的合成描述制备的化合物41也可为用于进一步衍生化的有用中间体(方案7)。例如，其可与R1a-卤化物(氯化物、溴化物或碘化物)在碱性条件诸如碳酸钾或氢化钠下烷基化得到42。可选择地，化合物42可由41和醇R1a-OH使用涉及偶氮二甲酸酯诸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和膦配体诸如三苯基膦或三丁基膦的Mitsunobu条件合成。41中的羟基也可使用(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)代替为氟得到全氟异丙基类似物43。另外，41中的OH基团可用碘化二苯基碘44使用碱诸如甲醇钾或氢化钠芳基化得到苯基醚45。
[0216] 方案7
[0217]
[0218] 由方案1-6所概述的次序制备的碘化物46可为用于进一步多样化以制备48、50和51的有用中间体(方案8)。其可与芳基/杂芳基硼酸(或酯)47在公知的Suzuki偶联条件下使用催化剂诸如四(三苯基膦)钯或Pd(dppf)Cl2反应得到化合物48。化合物48也可在Still偶联条件下使用芳基/杂芳基锡代替硼酸47获得。碘化物46也可用叔丁基锂或乙基溴化镁处理生成相应的芳基锂或芳基镁物种，其可与酮49反应生成醇50。然后使用前述条件可将化合物50转化成醚51。
[0219] 方案8
[0220]
[0221] 实施例
[0222] 以下实施例示例说明了本申请具体和优选的实施方案而不限制本申请范围。除非另作说明，否则化学缩写和符号及科学缩写和符号具有它们通常且常规的含义。在本申请实施例和其它处采用的其它缩写如上定义。常见的中间体一般用于制备超过一个实施例且依序标识(例如中间体1、中间体2等)且缩写为Int.1、Int.2等。实施例的化合物通过制备它们的实施例和步骤来标识(例如“1-A”是指实施例1步骤A)或通过仅其中化合物为实施例的标题化合物的实施例来标识(例如“1”是指实施例1的标题化合物)。在一些情况下描述了中间体或实施例的可选制备方法。合成领域化学技术人员通常可基于一种或多种考虑诸如反应时间较短、原料费用较低、操作便利性、催化顺应性、避免有毒试剂、特定仪器可得性及减少线性步骤数目等而设计出所需要的可选制备方法。描述可选制备方法的目的是进一步使本申请实施例的制备能够实现。在一些情况下，所概述的实施例和权利要求书中的一些官能团可通过本领域已知的生物电子等排体代替来进行代替，例如将羧酸基团用四唑或磷酸酯部分代替。
[0223] HPLC条件
[0224] 条件A：
[0225] 柱：YMC Combiscreen ODS-A4.6×50mm(4min.)；历时4min 0至100％溶剂B的线性梯度及在100％B保持1min；在220nm UV可见；溶剂A＝10％MeOH,90％H2O,0.2％H3PO4；溶剂B＝90％MeOH,10％H2O,0.2％H3PO4；流速：4mL/min。
[0226] 条件B：
[0227] 柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：历时3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
[0228] 条件C：
[0229] 柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；流动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：历时3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
[0230] 条件D：
[0231] 柱：XBridge Phenyl,4.6×150mm,3.5微米；流动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；流动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：历时25分钟10-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：1mL/min。
[0232] 条件E：
[0233] 柱：ZORBAX CN,4.6×150mm,5微米；流动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时25分钟10-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：1mL/min。
[0234] 条件F：
[0235] 柱：SUNFIRE C18,4.6×150mm,3.5微米；流动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；流动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；梯度：历时25分钟10-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：1mL/min。
[0236] 条件G：
[0237] 柱：Ascentis Express C18(4.6×50)mm,2.7μm；流动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；温度：45℃；梯度：历时4分钟0-100％B；流速：4.00mL/min。
[0238] 条件H：
[0239] 柱：Ascentis Express C18(2.1×50)mm,2.7μm；流动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时3.4分钟0-100％B；流速：1.11mL/min。
[0240] 条件I：
[0241] 柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50)mm,1.7μm颗粒；流动相A：含有0.05％TFA的5:95乙腈:水；流动相B：含有0.05％TFA的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：历时
1分钟2-98％B，然后在98％B保持0.5分钟；流速：0.80mL/min。
1分钟2-98％B，然后在98％B保持0.5分钟；流速：0.80mL/min。
[0242] 中间体1和2
[0243] 2-(4-((1s,3s)-3-氨基-1-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇和2-(4-((1r,3r)-3-氨基-1-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
[0244] 步骤A：(3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
[0245]
[0246] 在100ml圆底烧瓶中在惰性气氛下将3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁烷甲酸(3.6g,6.10mmol,来自实施例44的步骤C)溶于甲苯(75mL)中并冷却至0℃。然后相继加入三乙胺(2.55mL,18.28mmol)和二苯基膦酰基叠氮(5.04g,18.28mmol)并在室温搅拌30min。通过TLC监测反应。一旦发现原料耗尽，就将其用水(75mL)淬灭。水层用EtOAc(3×75ml)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色液体。然后将由此获得的物质溶于2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(17.54mL,122.0mmol)中并在80℃搅拌1h。将反应物质浓缩，由此得到粗油状物，将其用水(75mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗(3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(4.4g)，其为棕色胶状液体。
[0247] 步骤B：3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基胺
[0248]
[0249] 在氮气气氛下将粗(3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯溶于50mL DCM中并冷却至0℃。在反应物质中加入TFA(4.80mL,62.4mmol)并在室温搅拌2h。然后将反应物质浓缩，如此得到粗产物(3.6g)，其为棕色油状物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基胺，其为两种非对映异构体的混合物(2.4g,4.26mmol,68.8％产率)。LC/MS(M+1):562.2。
[0250] 步骤C：2-(4-((1s,3s)-3-氨基-1-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇和2-(4-((1r,3r)-3-氨基-1-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,
3,3,3-六氟丙-2-醇
3,3,3-六氟丙-2-醇
[0251]
[0252] 在250ml圆底烧瓶中将3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基胺(1.2g,2.13mmol)溶于甲醇(80mL)中，向其中加入10％Pd/C(100mg,0.940mmol)并将反应混合物在室温在氢气气氛(通过气囊)下搅拌3h。经1英寸硅藻土床过滤反应物质，用甲醇(3×50ml)洗涤床。浓缩合并的有机层，得到粗产物，其为灰白色固体(1.0g,其为两种非对映异构体的混合物)。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到2-(4-(3-氨基-1-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，其为非对映异构体的混合物(680mg,67％产率)。通过制备型HPLC进一步分离两种非对映异构体，得到2-(4-((1s,3s)-3-氨基-1-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(峰1,140mg,0.297mmol,14％产率)和2-(4-((1r,3r)-3-氨基-1-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(峰2,70mg,0.148mmol,7％产率)。
[0253] 2-(4-((1s,3s)-3-氨基-1-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的分析数据：LC/MS(M+1):472.2；LC保留时间:8.05min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.78(br-s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.21(m,6H),3.23-3.04(m,1H),2.90-2.83(m,2H),2.77-2.70(m,2H)。
[0254] 2-(4-((1r,3r)-3-氨基-1-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的分析数据：LC/MS(M+1):472.0；LC保留时间:8.17min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(br-s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.32(m,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.4HZ,2H),3.58(m,1H),3.33-3.24(m,2H),2.41-2.33(m,2H)。
[0255] 中间体3
[0256] (1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁基胺
[0257] 步骤A：((1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0258]
[0259] 将BOC2O(0.056mL,0.243mmol)和TEA(0.053mL,0.382mmol)加至2-(4-((1s,3s)-3-氨基-1-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(90mg,
0.191mmol)在CH2Cl2(2mL)和THF(1mL)中的混合物中。在室温搅拌1h后，LCMS分析显示反应完成。浓缩混合物并通过ISCO(12g硅胶柱,0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到期望产物，其为白色固体(90.5mg,83％产率)。
0.191mmol)在CH2Cl2(2mL)和THF(1mL)中的混合物中。在室温搅拌1h后，LCMS分析显示反应完成。浓缩混合物并通过ISCO(12g硅胶柱,0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到期望产物，其为白色固体(90.5mg,83％产率)。
[0260] LC/MS(M-56+1):516.1；LC保留时间:4.286min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD)δppm 7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.25-7.17(m,2H),7.16-7.10(m,2H),
7.04-6.95(m,2H),4.05-3.94(m,1H),3.14-3.03(m,2H),3.02-2.92(m,2H),1.41(s,9H)。
7.04-6.95(m,2H),4.05-3.94(m,1H),3.14-3.03(m,2H),3.02-2.92(m,2H),1.41(s,9H)。
[0261] 步骤B：((1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0262]
[0263] 将((1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(90.5mg,0.158mmol)和DAST(0.126mL,0.950mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL)中的混合物在密封小瓶中在60℃搅拌16h。将混合物冷却至室温并通过ISCO(12g硅胶柱,0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到期望产物，其为棕色固体(43.6mg,47％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.26-7.22(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,
2H),7.01-6.95(m,2H),5.46-5.31(m,1H),4.24(d,J＝6.4Hz,1H),3.16-3.01(m,4H),1.46(s,9H)。
2H),7.01-6.95(m,2H),5.46-5.31(m,1H),4.24(d,J＝6.4Hz,1H),3.16-3.01(m,4H),1.46(s,9H)。
[0264] 步骤C：(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁基胺[0265]
[0266] 将((1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(64.7mg)、4N HCl的二噁烷溶液(3mL)和CH2Cl2(3mL)的混合物在室温搅拌17h，浓缩并真空干燥，得到期望的(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁基胺HCl盐，其为黄色固体(57.5mg)。
[0267] LC/MS(M+1):474.1；LC保留时间:3.713min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD)δppm 7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.31-7.25(m,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-7.01(m,2H),3.71(t,J＝7.6Hz,1H),3.39-3.33(m,2H),3.16-3.07(m,2H)。
[0268] 实施例1
[0269] 1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-(苯基磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯
[0270] 步骤A：2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
[0271]
[0272] 将N-溴琥珀酰亚胺(13.79g,77mmol)和2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.025g,0.155mmol)加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(对甲苯基)丙-2-醇(20.00g,77mmol)在四氯化碳(80mL)中的溶液中。将所得混悬液在氮气下加热至回流且保持4h，冷却至室温并经硅藻土垫过滤。用乙醚洗涤滤饼并减压浓缩滤液。将残余物用乙醚(100mL)和己烷(50mL)处理，搅拌15min并过滤。减压浓缩滤液并真空干燥，得到粗产物，其为褐色液体(27.07g)。1H NMR分析显示69:15:16摩尔比的所需2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇、未反应的
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(对甲苯基)丙-2-醇和2-(4-(二溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇。混合物未经进一步纯化即使用，推定所需2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的纯度为约70％。
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(对甲苯基)丙-2-醇和2-(4-(二溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇。混合物未经进一步纯化即使用，推定所需2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的纯度为约70％。
[0273] 步骤B：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((苯基磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇
[0274]
[0275] 历时30min将苯亚磺酸钠(3.36g,20.47mmol)分小份加至不纯的2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(5.00g,约70％纯)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中。在加入过程中将混合物稍微温热。在环境温度搅拌24h后，将混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2×100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用5-35％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((苯基磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇，其为白色固体(3.929g,96％产率)。LC/MS(M+23):421.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67-7.56(m,5H),7.48-7.39(m,2H),7.23-7.15(m,2H),4.34(s,
2H),3.60(s,1H)。
2H),3.60(s,1H)。
[0276] 步骤C：1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-((苯基磺酰基)甲基)苯[0277]
[0278] 将苄基溴(0.588mL,4.95mmol)滴加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((苯基磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇(1.516g,3.81mmol)和碳酸钾(2.104g,15.22mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中。在室温搅拌15h后，将混合物用乙酸乙酯(180mL)稀释，用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用10-25％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-((苯基磺酰基)甲基)苯，其为白色固体(1.602g,83％产率)。LC/MS(M+18):506.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm
7.67-7.57(m,3H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.48-7.31(m,7H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),4.61(s,2H),4.34(s,2H)。
7.67-7.57(m,3H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.48-7.31(m,7H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),4.61(s,2H),4.34(s,2H)。
[0279] 步骤D：1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-(苯基磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯
[0280]
[0281] 将氢化钠(65.5mg,1.638mmol,60％于矿物油中)加至1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-((苯基磺酰基)甲基)苯(100mg,0.205mmol)和(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(77mg,0.614mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。将所得混合物在氮气下搅拌过周末，用水(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用5-25％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到实施例1，其为白色固体(84mg,75％产率)。LC/MS(M+18):558.3；LC保留时间:4.690min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.58-7.47(m,3H),7.45-7.27(m,11H),5.69(s,2H),4.64(s,2H),3.69(d,J＝16.1Hz,2H),3.10(d,J＝16.3Hz,2H)。
[0282] 实施例2
[0283] 1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-(苯基磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-醇
[0284]
[0285] 将1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-(苯基磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯(82mg,0.152mmol,来自实施例1)和20％氢氧化钯/碳(42.6mg,0.061mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在气囊压力氢气下搅拌4h。加入额外的20％氢氧化钯/碳(42.6mg,0.061mmol)。将混合物在40psi氢气下使用Parr振摇器氢化3h。LCMS分析显示烯烃被还原，但是苄基醚仍未裂解。过滤混合物除去催化剂。浓缩滤液并通过用5-25％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-(苯基磺酰基)环戊基)苯。将1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-(苯基磺酰基)环戊基)苯、20％氢氧化钯/碳(150mg)、甲醇(10mL)和乙酸乙酯(5mL)的混合物在40psi氢气下使用Parr振摇器氢化3h。LCMS分析显示完成脱苄基。浓缩滤液。进行用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到不纯的产物。经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步纯化物质：柱：
Waters XBridge C18,19×250mm,5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：
历时25分钟25-65％B，然后在65％B保持10分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例2(17.7mg)。
Waters XBridge C18,19×250mm,5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：
历时25分钟25-65％B，然后在65％B保持10分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例2(17.7mg)。
[0286] LC/MS(M+1):470.1；LC保留时间:1.732min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.58-7.47(m,3H),7.45-7.27(m,11H),5.69(s,2H),4.64(s,2H),3.69(d,J＝16.1Hz,2H),3.10(d,J＝16.3Hz,2H)。
[0287] 实施例3
[0288] 1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯
[0289] 步骤A：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇
[0290]
[0291] 将4-氟苯亚磺酸钠(12.62g,69.3mmol)以小份加至2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(20.00g,约70％纯,来自实施例1的步骤A)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的搅拌的溶液中。在加入过程中将混合物稍微温热。在环境温度保持6h后，将混合物用乙酸乙酯(1L)稀释，用水(3×200mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(40mL)中，用己烷(400mL)研磨，搅拌30min并过滤。用己烷(100mL)洗涤滤饼并真空干燥，得到1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇，其为白色固体(14.84g,82％产率)。LC/MS(M+23):439.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm
7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.62-7.54(m,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.15-7.06(m,2H),4.34(s,2H),3.59(s,1H)。
7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.62-7.54(m,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.15-7.06(m,2H),4.34(s,2H),3.59(s,1H)。
[0292] 步骤B：1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯
[0293]
[0294] 将1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇(14.84g,35.6mmol)、苄基溴(6.71g,39.2mmol)和碳酸钾(14.78g,107mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物在氮气下在室温搅拌16h。将混合物用饱和氯化铵(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(800mL)稀释，用水(2×200mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于甲苯(40mL)中，用己烷(500mL)研磨，搅拌30min并过滤。用己烷(100mL)洗涤滤饼并真空干燥，得到第一批1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯，其为黄色固体(14.239g)。浓缩滤液。进行用5-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到第二批期望产物，其为白色固体(1.480g)。产物的合并产率为87％。LC/MS(M+18):524.3；LC保留时间:4.486min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm
7.67-7.60(m,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.45-7.31(m,5H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),4.62(s,2H),4.34(s,2H)。
7.67-7.60(m,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.45-7.31(m,5H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),4.62(s,2H),4.34(s,2H)。
[0295] 步骤C：1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯
[0296]
[0297] 在0℃将氢化钠(0.395g,9.87mmol,60％于矿物油中的混悬液)加至1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯(1.000g,1.975mmol)和(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.444g,3.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃在氮气下搅拌1.5h，用饱和氯化铵(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用5-25％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到实施例3，其为灰白色固体(770.7mg,70％产率)。
[0298] LC/MS(M+18):576.3；LC保留时间:4.715min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.46-7.30(m,9H),7.06-6.93(m,2H),5.70(s,2H),4.65(s,2H),3.65(d,J＝16.3Hz,2H),3.11(d,J＝16.3Hz,2H)。
[0299] 实施例4
[0300] 1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯
[0301]
[0302] 将1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯(20mg,0.036mmol,来自实施例3)和20％氢氧化钯/碳(40.2mg,0.057mmol)在甲醇(8mL)和乙酸乙酯(4mL)中的混合物在气囊压力氢气下搅拌15h。过滤混合物除去催化剂并浓缩滤液。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19×150mm,5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时15分钟45-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例4(9.9mg,47％产率)。LC/MS(M+18):578.1；LC保留时间:3.313min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.52(d,J＝8.4Hz,
2H),7.44-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,5H),7.30-7.22(m,2H),7.05-6.96(m,2H),4.63(s,
2H),2.91-2.79(m,2H),2.45-2.33(m,2H),2.13-2.02(m,2H),1.83-1.70(m,2H)。
2H),7.44-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,5H),7.30-7.22(m,2H),7.05-6.96(m,2H),4.63(s,
2H),2.91-2.79(m,2H),2.45-2.33(m,2H),2.13-2.02(m,2H),1.83-1.70(m,2H)。
[0303] 实施例5
[0304] 1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-醇
[0305]
[0306] 将1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯(403mg,0.722mmol,来自实施例3)和20％氢氧化钯/碳(1.267g,1.804mmol)在甲醇(10mL)和乙酸乙酯(5mL)中的混合物在40psi氢气下使用Parr振摇器氢化18h。过滤混合物并浓缩滤液。进行用5-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到期望的不纯产物。将物质溶于二氯甲烷(2mL)中，用己烷(14mL)研磨并搅拌30min。通过过滤收集混悬物，得到实施例5，其为白色固体(132.2mg,39％产率)。LC/MS(M+23):493.3；LC保留时间:
4.208min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-
7.26(m,2H),7.23-7.15(m,2H),6.97-6.85(m,2H),3.43(s,1H),2.92-2.77(m,2H),2.39-
2.25(m,2H),2.16-1.98(m,2H),1.80-1.64(m,2H)。
4.208min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-
7.26(m,2H),7.23-7.15(m,2H),6.97-6.85(m,2H),3.43(s,1H),2.92-2.77(m,2H),2.39-
2.25(m,2H),2.16-1.98(m,2H),1.80-1.64(m,2H)。
[0307] 实施例6
[0308] 1-[1-(4-氟苯磺酰基)环戊基]-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯
[0309]
[0310] 将1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-醇(20mg,0.043mmol,来自实施例5)、碘甲烷(18.1mg,0.128mmol)和碳酸钾(29.4mg,
0.213mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在室温搅拌15h。将混合物过滤并经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18,19×150mm,5μm颗粒；保护柱：
Waters XBridge C18,19×10mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时15分钟35-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例6(16.2mg,78％产率)。LC/MS(M+18):502.2；LC保留时间:2.437min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.32(m,2H),7.29-7.22(m,
2H),7.05-6.97(m,2H),3.50(s,3H),2.91-2.79(m,2H),2.44-2.33(m,2H),2.15-2.03(m,
2H),1.83-1.70(m,2H)。
0.213mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在室温搅拌15h。将混合物过滤并经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18,19×150mm,5μm颗粒；保护柱：
Waters XBridge C18,19×10mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时15分钟35-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例6(16.2mg,78％产率)。LC/MS(M+18):502.2；LC保留时间:2.437min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.32(m,2H),7.29-7.22(m,
2H),7.05-6.97(m,2H),3.50(s,3H),2.91-2.79(m,2H),2.44-2.33(m,2H),2.15-2.03(m,
2H),1.83-1.70(m,2H)。
[0311] 实施例7
[0312] 1-[1-(4-氟苯磺酰基)环戊基]-4-(七氟丙-2-基)苯
[0313]
[0314] 在室温将(二乙基氨基)三氟化硫(0.025mL,0.191mmol)加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-醇(30mg,0.064mmol,来自实施例5)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将反应小瓶密封，在室温搅拌15h并在85℃搅拌15h。冷却至室温后，将混合物用饱和碳酸氢钠(1mL)淬灭，用二氯甲烷(60mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到实施例7(18.0mg,54％产率)。LC/MS(M+18):490.0；HPLC RT＝4.58min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.26-7.09(m,2H),
6.98-6.84(m,2H),3.01-2.75(m,2H),2.46-2.22(m,2H),2.18-1.96(m,2H),1.82-1.61(m,
2H)。
6.98-6.84(m,2H),3.01-2.75(m,2H),2.46-2.22(m,2H),2.18-1.96(m,2H),1.82-1.61(m,
2H)。
[0315] 实施例8
[0316] 1-(2-氯-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯
[0317]
[0318] 在室温将亚硫酰氯(0.051ml,0.699mmol)加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-醇(47mg,0.100mmol,来自实施例5)在吡啶(0.2mL,2.473mmol)中的溶液中。回流15h后，将混合物冷却至室温并用1N盐酸(5mL)处理。搅拌
10min后，将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到标题化合物(25.0mg,46％产率)。
10min后，将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到标题化合物(25.0mg,46％产率)。
[0319] LC/MS(M+18):505.9；HPLC RT＝4.63min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.36-7.10(m,4H),7.02-6.80(m,2H),3.01-2.62(m,2H),2.49-2.18(m,2H),2.20-1.96(m,2H),1.83-1.49(m,2H)。
[0320] 实施例9
[0321] 1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-胺
[0322] 步骤A：三氟甲磺酸1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-基酯
[0323]
[0324] 在室温将甲醇钾(19.68mg,0.281mmol)加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-醇(120mg,0.255mmol,来自实施例5)在甲苯(1mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌1h并浓缩。将残余物溶于甲苯(1mL)中并冷却至0℃。加入1.0M三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液(0.332mL,0.332mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌5h。加入乙酸乙酯(60ml)后，将混合物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。
进行用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到三氟甲磺酸1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-基酯(65mg,42％产率)。LC/MS(M+18):619.9；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.43-7.29(m,2H),7.26-7.04(m,2H),
7.04-6.81(m,2H),2.99-2.76(m,2H),2.34-2.24(m,2H),2.16-1.97(m,2H),1.80-1.60(m,
2H)。
进行用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到三氟甲磺酸1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-基酯(65mg,42％产率)。LC/MS(M+18):619.9；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.43-7.29(m,2H),7.26-7.04(m,2H),
7.04-6.81(m,2H),2.99-2.76(m,2H),2.34-2.24(m,2H),2.16-1.97(m,2H),1.80-1.60(m,
2H)。
[0325] 步骤B：1-(2-叠氮基-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯
[0326]
[0327] 在室温将三氟乙酸(0.5mL,6.49mmol)加至三氟甲磺酸1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-基酯(60mg,0.100mmol)和叠氮化钠(19.42mg,0.299mmol)的混合物中。在室温搅拌4h后，加入额外的叠氮化钠(19.42mg,0.299mmol)。在
45℃保持2h后，加入另一份叠氮化钠(19.42mg,0.299mmol)并将混合物在45℃再搅拌2h。将混合物用氢氧化铵(0.5mL)淬灭，用二氯甲烷(60mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到1-(2-叠氮基-1,1,
1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯(30mg,61％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65-7.45(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.27-7.10(m,2H),7.03-6.80(m,2H),3.00-2.62(m,2H),2.35-2.21(m,2H),2.11-1.96(m,2H),1.82-1.58(m,2H)。
45℃保持2h后，加入另一份叠氮化钠(19.42mg,0.299mmol)并将混合物在45℃再搅拌2h。将混合物用氢氧化铵(0.5mL)淬灭，用二氯甲烷(60mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到1-(2-叠氮基-1,1,
1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯(30mg,61％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65-7.45(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.27-7.10(m,2H),7.03-6.80(m,2H),3.00-2.62(m,2H),2.35-2.21(m,2H),2.11-1.96(m,2H),1.82-1.58(m,2H)。
[0328] 步骤C：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-胺[0329]
[0330] 将1-(2-叠氮基-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯(30mg,0.061mmol)和5％钯/碳(12.89mg,0.012mmol)在二氯甲烷(4mL)和甲醇(4mL)中的混合物在氢气(30psi)下搅拌3h。过滤所得混合物除去催化剂。浓缩滤液，得到实施例9(27mg,89％产率)。LC/MS(M+23):492.1；HPLC RT＝4.25min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.79-7.48(m,2H),7.48-7.07(m,4H),7.18-6.83(m,2H),3.03-2.57(m,2H),2.51-2.20(m,2H),2.05-1.94(m,2H),1.84-1.51(m,2H)。
[0331] 实施例10
[0332] 1,1,1-三氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-醇
[0333] 步骤A：1-氟-4-((4-碘苄基)磺酰基)苯
[0334]
[0335] 将4-氟苯亚磺酸钠(3.52g,19.33mmol)分若干份加至1-(溴甲基)-4-碘苯(4.10g,13.81mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌的溶液中。反应混合物缓慢放热。将所得混悬液在氮气下搅拌15h，用水(120mL)稀释，搅拌15min并过滤。用水(3×30mL)洗涤滤饼并真空干燥，得到1-氟-4-((4-碘苄基)磺酰基)苯，其为白色固体(5.130g,99％产率)。LC/MS(M+23):399.1；HPLC RT＝3.773min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.69-
7.58(m,4H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),6.87-6.79(m,2H),4.23(s,2H)。
7.58(m,4H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),6.87-6.79(m,2H),4.23(s,2H)。
[0336] 步骤B：1-氟-4-((1-(4-碘苯基)环戊基)磺酰基)苯
[0337]
[0338] 在0℃历时5min将1-氟-4-((4-碘苄基)磺酰基)苯(2.190g,5.82mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加至氢化钠(1.164g,29.1mmol,60％于矿物油中的混悬液)和1,4-二溴丁烷(2.51g,11.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混悬液中。在0℃保持2h后，将混合物用饱和氯化铵(20mL)淬灭，用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用2-
20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到1-氟-4-((1-(4-碘苯基)环戊基)磺酰基)苯，其为白色固体(1.853g,70％产率)。LC/MS(M+23):453.0；HPLC RT＝4.371min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.62-7.52(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.07-6.98(m,2H),
6.96-6.88(m,2H),2.83-2.69(m,2H),2.30-2.18(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.73-1.59(m,
2H)。
20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到1-氟-4-((1-(4-碘苯基)环戊基)磺酰基)苯，其为白色固体(1.853g,70％产率)。LC/MS(M+23):453.0；HPLC RT＝4.371min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.62-7.52(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.07-6.98(m,2H),
6.96-6.88(m,2H),2.83-2.69(m,2H),2.30-2.18(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.73-1.59(m,
2H)。
[0339] 步骤C：1,1,1-三氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-醇
[0340]
[0341] 在-78℃将1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(0.342mL,0.581mmol)加至1-氟-4-((1-(4-碘苯基)环戊基)磺酰基)苯(100mg,0.232mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中。将所得混合物在氮气下搅拌10min。加入1,1,1-三氟丙-2-酮(0.083mL,0.930mmol)。在-78℃搅拌30min后，将混合物用饱和氯化铵(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用5-40％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到实施例10，其为无色液体(37.4mg,33％产率)。LC/MS(M+23):439.2；HPLC RT＝4.045min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.16(m,4H),6.99-6.86(m,2H),2.87-2.73(m,2H),2.59(s,1H),2.39-2.23(m,2H),2.13-1.98(m,2H),
1.77(d,J＝0.7Hz,3H),1.73-1.65(m,2H)。
1.77(d,J＝0.7Hz,3H),1.73-1.65(m,2H)。
[0342] 实施例11
[0343] 1,3-二氟-2-(((1,1,1-三氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
[0344]
[0345] 在室温将氢化钠(14.60mg,0.365mmol,60％于矿物油中的混悬液)加至1,1,1-三氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-醇(15.2mg,0.037mmol,来自实施例10)和2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(22.67mg,0.110mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中。在氮气下搅拌18h后，将混合物用饱和氯化铵(2mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(2×3mL)、盐水(3mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19×100mm,5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的
95:5乙腈:水；梯度：历时10分钟35-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例11(15.3mg,77％产率)。LC/MS(M+18):
560.2；HPLC RT＝2.51min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.33(m,1H),7.31-7.22(m,4H),7.05-6.91(m,4H),4.57(d,J＝9.9Hz,1H),4.40-4.32(m,1H),2.83(td,J＝14.7,7.7Hz,2H),2.47-2.32(m,2H),
2.14-2.01(m,2H),1.94(s,3H),1.83-1.67(m,2H)。
95:5乙腈:水；梯度：历时10分钟35-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例11(15.3mg,77％产率)。LC/MS(M+18):
560.2；HPLC RT＝2.51min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.33(m,1H),7.31-7.22(m,4H),7.05-6.91(m,4H),4.57(d,J＝9.9Hz,1H),4.40-4.32(m,1H),2.83(td,J＝14.7,7.7Hz,2H),2.47-2.32(m,2H),
2.14-2.01(m,2H),1.94(s,3H),1.83-1.67(m,2H)。
[0346] 实施例12
[0347] 1-(二氟(苯基)甲基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯
[0348] 步骤A：(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)(苯基)甲醇
[0349]
[0350] 在0℃将2.0M异丙基氯化镁的乙醚溶液(0.209mL,0.418mmol)加至1-氟-4-((1-(4-碘苯基)环戊基)磺酰基)苯(60mg,0.139mmol,来自实施例10的步骤B)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中。在0℃搅拌30min后，加入苯甲醛(44.4mg,0.418mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30min并温热至室温且保持1h。用水(1mL)淬灭后，将混合物浓缩。通过用0至30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)(苯基)甲醇(40mg,66％产率)。LM/CS(M+18):428.2；HPLC RT＝4.06min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.44-7.34(m,4H),7.34-7.21(m,3H),7.21-7.02(m,4H),6.89-6.66(m,2H),5.82(d,J＝1.5Hz,1H),2.81-2.57(m,2H),2.28(dt,J＝13.0,6.4Hz,2H),
2.07-2.01(m,2H),1.75-1.60(m,2H)。
2.07-2.01(m,2H),1.75-1.60(m,2H)。
[0351] 步骤B：(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)(苯基)甲酮
[0352]
[0353] 在室温将戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘剂(43.4mg,0.102mmol)加至(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)(苯基)甲醇(35mg,0.085mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将所得混悬液在室温搅拌2h，用饱和碳酸氢钠(2mL)淬灭并用二氯甲烷(60mL)稀释。将所得混合物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)(苯基)甲酮(25mg,68％产率)。
[0354] LC/MS(M+1):409.1；HPLC RT＝4.24min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.81-7.71(m,2H),7.71-7.54(m,3H),7.54-7.38(m,2H),7.38-7.28(m,4H),7.10-6.80(m,2H),2.99-2.64(m,2H),2.46-2.19(m,2H),2.16-1.96(m,2H),1.78-1.63(m,
2H)。
2H)。
[0355] 步骤C：1-(二氟(苯基)甲基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯
[0356]
[0357] 将(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)(苯基)甲酮(20mg,0.049mmol)和Deoxofluor(271μl,1.469mmol)的混合物在90℃在密封管中加热15h。冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到实施例12(9.0mg,43％产率)。LC/1
MS(M+23):453.0；HPLC RT＝4.52min(分析型HPLC方法A)；H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.56-
7.30(m,7H),7.30-7.11(m,4H),6.97-6.70(m,2H),2.94-2.68(m,2H),2.42-2.26(m,2H),
2.13-1.94(m,2H),1.80-1.55(m,2H)。
MS(M+23):453.0；HPLC RT＝4.52min(分析型HPLC方法A)；H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.56-
7.30(m,7H),7.30-7.11(m,4H),6.97-6.70(m,2H),2.94-2.68(m,2H),2.42-2.26(m,2H),
2.13-1.94(m,2H),1.80-1.55(m,2H)。
[0358] 实施例13
[0359] 1-氟-4-((1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯氧基丙-2-基)苯基)环戊基)磺酰基)苯[0360]
[0361] 在室温在氮气下将氢化钠(7.65mg,0.191mmol,60％于矿物油中的混悬液)加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)苯基)丙-2-醇(15mg,0.032mmol,来自实施例5)和碘化二苯基碘(26.0mg,0.064mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中。将所得混合物加热至回流且保持4h，冷却至室温并用饱和碳酸氢钠(1mL)淬灭。加入乙酸乙酯(60mL)后，将混合物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到标题化合物(3.0mg,16％产率)。LC/MS(M+23):569.0；HPLC RT＝
4.80min.(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-
7.09(m,4H),7.00-6.85(m,2H),2.87-2.76(m,2H),2.43-2.26(m,2H),2.14-2.00(m,2H),
1.76(s,3H),1.72-1.64(m,2H)。实施例14
4.80min.(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-
7.09(m,4H),7.00-6.85(m,2H),2.87-2.76(m,2H),2.43-2.26(m,2H),2.14-2.00(m,2H),
1.76(s,3H),1.72-1.64(m,2H)。实施例14
[0362] 外消旋-(1R,3R)-3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊醇
[0363]
[0364] 在0℃将1M硼烷四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(8.95mL,8.95mmol)滴加至1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯(2.00g,3.58mmol,来自实施例1)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中。将所得溶液在氮气下搅拌并缓慢温热至室温过夜。20h后，将混合物冷却至0℃并通过滴加水(20mL)进行淬灭。滴加30％过氧化氢溶液(3.66mL,35.8mmol)和1N氢氧化钠(17.90mL,17.90mmol)并使混合物缓慢温热至室温过夜。将混合物用盐水(80mL)、水(80mL)稀释并用二氯甲烷(3×120mL)萃取。
将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到实施例14，其为白色固体(1.801g,82％产率,混杂有约10％顺式醇异构体)。
将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到实施例14，其为白色固体(1.801g,82％产率,混杂有约10％顺式醇异构体)。
[0365] LC/MS(M+18):594.2；LC保留时间:4.510min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.90(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),7.78-7.64(m,4H),7.41(s,5H),7.22(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.11(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),4.68(s,2H),3.63(t,J＝
5.4Hz,1H),3.28(d,J＝13.4Hz,1H),3.15-3.04(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.55(dd,J＝
13.4,5.0Hz,1H),2.43-2.30(m,1H),1.92(dd,J＝12.9,9.4Hz,1H)。
5.4Hz,1H),3.28(d,J＝13.4Hz,1H),3.15-3.04(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.55(dd,J＝
13.4,5.0Hz,1H),2.43-2.30(m,1H),1.92(dd,J＝12.9,9.4Hz,1H)。
[0366] 实施例15
[0367] 外消旋-(1R,3R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环戊醇
[0368]
[0369] 将(1S,3S)-3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊醇(1.425g,2.472mmol,来自实施例14)和20％氢氧化钯/碳(3.82g,5.44mmol)在乙酸乙酯(15mL)和甲醇(30mL)中的混合物在氢气(40psi)下使用Parr振摇器氢化15h。过滤反应混合物并用乙酸乙酯淋洗滤饼。浓缩滤液。进行用20-70％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到实施例15，其为白色固体(1.083g,90％产率,混杂有约10％顺式醇
1
异构体)。LC/MS(M+23):509.2；LC保留时间:3.853min(分析型HPLC方法A)；H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.28-7.21(m,2H),7.21-7.12(m,
2H),7.05-6.93(m,2H),4.72-4.63(m,1H),3.16(dd,J＝14.9,6.1Hz,1H),2.86(ddd,J＝
14.1,7.9,4.6Hz,1H),2.59(dt,J＝14.3,8.6Hz,1H),2.44-2.28(m,2H),1.80(ddt,J＝
12.5,8.3,3.9Hz,1H)。
1
异构体)。LC/MS(M+23):509.2；LC保留时间:3.853min(分析型HPLC方法A)；H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.28-7.21(m,2H),7.21-7.12(m,
2H),7.05-6.93(m,2H),4.72-4.63(m,1H),3.16(dd,J＝14.9,6.1Hz,1H),2.86(ddd,J＝
14.1,7.9,4.6Hz,1H),2.59(dt,J＝14.3,8.6Hz,1H),2.44-2.28(m,2H),1.80(ddt,J＝
12.5,8.3,3.9Hz,1H)。
[0370] 实施例16和17
[0371] (1S,3S)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环戊醇和(1R,3R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环戊醇
[0372]
[0373] 使用手性AS-H柱(10％甲醇/CO2,40℃,140巴)将外消旋-(1R,3R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环戊醇(1.083g,来自实施例15)分离成其纯手性组分，得到(1S,3S)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环戊醇(493mg)(其为第一个从柱中洗脱的成分)及(1R,3R)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环戊醇(474mg)(其为第二个从柱中洗脱的成分)。两个实施例均混杂有约10％顺式醇异构体。
[0374] 实施例18
[0375] 1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
[0376] 步骤A：1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
[0377]
[0378] 将1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇(12.625g,30.3mmol,来自实施例3的步骤A)、2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(6.59g,31.8mmol)和碳酸钾(12.57g,91mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的混合物在氮气下在室温搅拌22h。将混合物用饱和氯化铵(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(800mL)稀释，用水(3×100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(20mL)和甲苯(40mL)处理，用超声波处理，用己烷(500mL)研磨，搅拌15min并过滤。用己烷(100mL)洗涤滤饼并真空干燥，得到第一批1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-
2-基)氧基)甲基)苯，其为白色固体(14.881g)。浓缩滤液。进行用5-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到第二批期望产物，其为白色固体(0.735g)。合并的产物量为15.616g(95％产率)。LC/MS(M+18):560.2；LC保留时间:4.460min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68-7.57(m,4H),7.37(tt,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),
7.15-7.07(m,2H),7.01-6.91(m,2H),4.68(s,2H),4.36(s,2H)。
2-基)氧基)甲基)苯，其为白色固体(14.881g)。浓缩滤液。进行用5-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到第二批期望产物，其为白色固体(0.735g)。合并的产物量为15.616g(95％产率)。LC/MS(M+18):560.2；LC保留时间:4.460min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68-7.57(m,4H),7.37(tt,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),
7.15-7.07(m,2H),7.01-6.91(m,2H),4.68(s,2H),4.36(s,2H)。
[0379] 步骤B：1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
[0380]
[0381] 在0℃在氮气下将1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(2.788g,5.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液滴加至氢化钠(0.720g,17.99mmol,60％于矿物油中的混悬液)和(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.964g,7.71mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌的混悬液中。在0℃保持
10min且在环境温度保持1h后，将混合物小心地用饱和氯化铵(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水(2×150mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(10mL)处理，用超声波处理2min，用己烷(80mL)研磨，搅拌1h并过滤。用己烷(50mL)洗涤滤饼并真空干燥，得到第一批1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(1.629g)。浓缩滤液。
进行用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到第二批产物，其为黄色固体(0.813g)。
合并的实施例18的量为2.441g(80％产率)。LC/MS(M+18):612.4；LC保留时间:4.696min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.32(m,5H),
7.05-6.90(m,4H),5.74(s,2H),4.71(s,2H),3.68(d,J＝16.3Hz,2H),3.14(d,J＝16.3Hz,
2H)。
10min且在环境温度保持1h后，将混合物小心地用饱和氯化铵(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水(2×150mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(10mL)处理，用超声波处理2min，用己烷(80mL)研磨，搅拌1h并过滤。用己烷(50mL)洗涤滤饼并真空干燥，得到第一批1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(1.629g)。浓缩滤液。
进行用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到第二批产物，其为黄色固体(0.813g)。
合并的实施例18的量为2.441g(80％产率)。LC/MS(M+18):612.4；LC保留时间:4.696min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.32(m,5H),
7.05-6.90(m,4H),5.74(s,2H),4.71(s,2H),3.68(d,J＝16.3Hz,2H),3.14(d,J＝16.3Hz,
2H)。
[0382] 实施例19
[0383] (1R,3s,5S)-3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-6-氧杂二环[3.1.0]己烷
[0384]
[0385] 将3-氯过氧苯甲酸(169mg,0.752mmol,77％纯)加至1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯(140mg,0.251mmol,来自实施例3)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。在室温搅拌15h后，将混合物用乙醚(30mL)稀释，用1M亚硫酸钠水溶液(2×5mL)、1N氢氧化钠水溶液(3×5mL)、水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用5-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到实施例
19，其为白色固体(107.4mg,67％产率)。LC/MS(M+18):592.5；LC保留时间:4.533min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.33(m,5H),
7.28-7.22(m,2H),7.18-7.10(m,2H),6.97-6.86(m,2H),4.63(s,2H),3.73(s,2H),3.09(d,J＝15.2Hz,2H),2.85(d,J＝15.2Hz,2H)。
19，其为白色固体(107.4mg,67％产率)。LC/MS(M+18):592.5；LC保留时间:4.533min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.33(m,5H),
7.28-7.22(m,2H),7.18-7.10(m,2H),6.97-6.86(m,2H),4.63(s,2H),3.73(s,2H),3.09(d,J＝15.2Hz,2H),2.85(d,J＝15.2Hz,2H)。
[0386] 实施例20
[0387] (1R,3s,5S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-6-氧杂二环[3.1.0]己烷
[0388]
[0389] 将3-氯过氧苯甲酸(136mg,0.606mmol,77％纯)加至1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(120mg,0.202mmol,来自实施例18)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。在室温搅拌15h后，将混合物用乙醚(30mL)稀释，用1M硫代硫酸钠水溶液(2×5mL)、1N氢氧化钠水溶液(3×5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用5-40％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到实施例20，其为白色固体(103.3mg,82％产率)。LC/MS(M+18):628.3；LC保留时间:4.480min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.55(d,J＝8.4Hz,
2H),7.37(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),7.21-7.12(m,2H),7.03-6.86(m,4H),
4.69(s,2H),3.74(s,2H),3.11(d,J＝15.0Hz,2H),2.87(d,J＝15.2Hz,2H)。
2H),7.37(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),7.21-7.12(m,2H),7.03-6.86(m,4H),
4.69(s,2H),3.74(s,2H),3.11(d,J＝15.0Hz,2H),2.87(d,J＝15.2Hz,2H)。
[0390] 实施例21
[0391] (1R,2S,4s)-4-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-1,2-二醇
[0392]
[0393] 将4-甲基吗啉-N-氧化物(76mg,0.645mmol)和四氧化锇(0.270mL,0.021mmol,2.5％于叔丁醇中的溶液)加至1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-3-烯-1-基)苯(120mg,0.215mmol,来自实施例3)在丙酮(3mL)、四氢呋喃(1.5mL)、水(0.75mL)和叔丁醇(0.75mL)中的溶液中。在室温搅拌16h后，将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用20-60％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到实施例21，其为白色固体(113.6mg,80％产率,混杂有约10％顺式醇异构体)。LC/MS(M+18):610.7；LC保留时间:4.425min(分析型HPLC
1
方法A)；H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.31(m,5H),7.24-7.10(m,4H),6.97-6.86(m,2H),4.70-4.51(m,4H),3.12(dd,J＝14.9,6.1Hz,2H),2.58-2.41(m,
4H)。
1
方法A)；H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.31(m,5H),7.24-7.10(m,4H),6.97-6.86(m,2H),4.70-4.51(m,4H),3.12(dd,J＝14.9,6.1Hz,2H),2.58-2.41(m,
4H)。
[0394] 实施例22
[0395] (1R,2S,4s)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环戊-1,2-二醇
[0396]
[0397] 将(1R,2S,4s)-4-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)环戊-1,2-二醇(110mg,0.186mmol,来自实施例21)和20％氢氧化钯/碳(326mg,0.464mmol)在甲醇(10mL)和乙酸乙酯(5mL)中的混合物在40psi氢气下使用Parr振摇器氢化15h。过滤混合物并浓缩滤液。进行用30-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到期望产物，其为白色固体(85.6mg,混杂有6％其中二醇相对于砜呈顺式的异构体)。将产物溶于甲醇(1mL)中并用二氯甲烷(20mL)、己烷(10mL)研磨且搅拌30min，得到混悬液。通过过滤收集固体，得到实施例22(55.2mg,59％产率)。LC/MS(M+18):520.3；LC保留时间:3.655min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.32-
7.17(m,4H),7.11-6.98(m,2H),4.38(quin,J＝4.2Hz,2H),3.04(dd,J＝14.9,6.3Hz,2H),
2.52(dd,J＝14.6,5.4Hz,2H)。
7.17(m,4H),7.11-6.98(m,2H),4.38(quin,J＝4.2Hz,2H),3.04(dd,J＝14.9,6.3Hz,2H),
2.52(dd,J＝14.6,5.4Hz,2H)。
[0398] 实施例23
[0399] (3aR,5s,6aS)-5-((4-氟苯基)磺酰基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊-2-酮
[0400]
[0401] 将Hunig碱(0.035mL,0.198mmol)加至(1R,2S,4s)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环戊-1,2-二醇(24.9mg,0.050mmol,来自实施例22)和1,1’-羰基二咪唑(16.07mg,0.099mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中。在室温保持5h后，LCMS分析显示大部分原料仍未反应。加入三光气(14.71mg,0.050mmol)和额外的Hunig碱(0.035mL,0.198mmol)。在室温保持3天后，将混合物用氢氧化铵(2滴)淬灭，搅拌并过滤。浓缩滤液。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19×250mm,5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时25分钟20-60％B，然后在60％B保持10分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例23(16.7mg,63％产率)。LC/MS(M+18):546.4；LC保留时间:1.788min(分析型HPLC
1
方法B)；H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.70-7.59(m,2H),7.31-7.17(m,
4H),7.11-6.99(m,2H),5.58-5.43(m,2H),3.38-3.27(m,2H),2.83(d,J＝15.9Hz,2H)。
1
方法B)；H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.70-7.59(m,2H),7.31-7.17(m,
4H),7.11-6.99(m,2H),5.58-5.43(m,2H),3.38-3.27(m,2H),2.83(d,J＝15.9Hz,2H)。
[0402] 实施例24
[0403] 1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-3-亚甲基环戊基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
[0404] 步骤A：1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
[0405]
[0406] 在室温将乙酸酐(10.35mL,110mmol)加至1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(14.88g,27.4mmol,来自实施例18的步骤A)和N,N,N’,N’-四甲基甲二胺(14.97mL,110mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(140mL)中的溶液中。反应烧瓶配备有冷凝器，置于60℃油浴中并在氮气下搅拌5h。滴加额外的N,N,N’,N’-四甲基甲二胺(14.97mL,110mmol)和乙酸酐(10.35mL,110mmol)并将混合物在60℃搅拌15h。加入额外的乙酸酐(5mL)。在60℃保持1h后，将混合物用乙酸乙酯(1.2L)稀释，用饱和碳酸氢钠(3×200mL)、水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用5-25％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到不纯的1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯，其为褐色固体(8.834g)。该物质未经进一步纯化即用于接下来的反应。
[0407] 步骤B：1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-3-亚甲基环戊基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
[0408]
[0409] 在25mL密封管中向1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(500mg,0.902mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入乙酸2-((三甲基甲硅烷基)甲基)烯丙基酯(252mg,1.353mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁(50.0mg,0.090mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(52.1mg,0.045mmol)。使用氮气将反应混合物脱气15min。将反应管密封并加热至120℃且保持6h。冷却至室温后，将混合物用水(25mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过用10-15％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-3-亚甲基环戊基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯，其为淡黄色固体(380mg,69％产率)。LC/MS(M+18):626.0；LC保留时间:22.28min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.50(m,2H),7.41-7.22(m,5H),6.95(q,J＝8.4Hz,4H),5.03(t,J＝2.4Hz,1H),4.94(t,J＝2.4Hz,1H),4.69(s,2H),3.58(dd,J＝
19
16.8,2.0Hz,1H),3.10-2.90(m,3H),2.49-2.28(m,2H)；F NMR(376MHz):δ-70.47,-
103.30,-114.43。
19
16.8,2.0Hz,1H),3.10-2.90(m,3H),2.49-2.28(m,2H)；F NMR(376MHz):δ-70.47,-
103.30,-114.43。
[0410] 实施例25
[0411] (3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)甲醇
[0412]
[0413] 在0℃在惰性气氛下将硼烷-甲硫醚复合物(0.493mL,0.986mmol,2M溶液)加至1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-3-亚甲基环戊基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(200mg,0.329mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中。历时2h将混合物逐渐温热至室温，然后冷却至0℃。加入1M氢氧化钠水溶液(3.29mL,3.29mmol)。在0℃搅拌
20min后，加入30％过氧化氢(2mL,65.3mmol)。历时2h将混合物逐渐温热至室温，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到淡黄色胶状固体(210mg)。在Combi-flash(4g Red-sep硅胶柱,用40-45％乙酸乙酯/己烷洗脱)中纯化粗物质，得到(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)甲醇(110mg,0.176mmol,53％产率)，其为灰白色固体且为非对映异构体的混合物。
20min后，加入30％过氧化氢(2mL,65.3mmol)。历时2h将混合物逐渐温热至室温，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到淡黄色胶状固体(210mg)。在Combi-flash(4g Red-sep硅胶柱,用40-45％乙酸乙酯/己烷洗脱)中纯化粗物质，得到(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)甲醇(110mg,0.176mmol,53％产率)，其为灰白色固体且为非对映异构体的混合物。
[0414] LC/MS(M-1):643.8；LC保留时间:11.65min(分析型HPLC方法D)。
[0415] 实施例26
[0416] 3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸
[0417]
[0418] 在0℃向(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)甲醇(1.5g,2.394mmol)在丙酮(150mL)中的溶液中缓慢加入橙红色铬酸溶液[铬酸溶液的制备：将二水合重铬酸钠(2.14g,7.18mmol)加至9.5mL水中并冷却至0℃，向其中加入硫酸(2.8mL,52.5mmol)并搅拌15min。混合物的颜色变成橙红色]。将所得混合物在24℃搅拌4h，用水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将淡绿色半固体用乙酸乙酯:己烷(25mL,1:9比例)处理，搅拌5min并再沉降5min。倾出澄清的液体溶液。对剩余固体再实施类似的洗涤处理两次。最后过滤固体并真空干燥，得到3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,
1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸，其为两种非对映异构体的混合物(1.30g)。
1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸，其为两种非对映异构体的混合物(1.30g)。
[0419] 实施例27和28
[0420] 外消旋-1-(4-((1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷羰基)哌嗪-1-基)乙酮和外消旋-1-(4-((1R,
3S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷羰基)哌嗪-1-基)乙酮
3S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷羰基)哌嗪-1-基)乙酮
[0421] 步骤A：外消旋-(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸和外消旋-(1R,3S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸
[0422]
[0423] 通过SCF纯化分离来自实施例26的3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸的非对映异构体混合物，得到外消旋-(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸(非对映异构体1,峰1,248mg)和外消旋-(1R,3S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸(非对映异构体2,峰2,500mg)。非对映异构体1的分析数据：LC/MS(M-1):638.8；LC保留时间:13.76min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.60-7.55(m,
1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.30-7.17(m,6H),4.63(s,2H),3.23-
3.17(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.89-2.67(m,2H),2.49-2.43(m,1H),2.33-2.29(m,1H),
1.92-1.89(m,1H)。非对映异构体2的分析数据：LC/MS(M-1):638.8；LC保留时间:13.90min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.62-7.56(m,1H),7.48(dd,J＝17.6,
8.4Hz,4H),7.29-7.19(m,6H),4.64(s,2H),2.96-2.85(m,1H),2.83-2.69(m,3H),2.49-
2.39(m,1H),2.19-2.09(m,1H),1.95-1.85(m,1H)。
1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.30-7.17(m,6H),4.63(s,2H),3.23-
3.17(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.89-2.67(m,2H),2.49-2.43(m,1H),2.33-2.29(m,1H),
1.92-1.89(m,1H)。非对映异构体2的分析数据：LC/MS(M-1):638.8；LC保留时间:13.90min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.62-7.56(m,1H),7.48(dd,J＝17.6,
8.4Hz,4H),7.29-7.19(m,6H),4.64(s,2H),2.96-2.85(m,1H),2.83-2.69(m,3H),2.49-
2.39(m,1H),2.19-2.09(m,1H),1.95-1.85(m,1H)。
[0424] 步骤B：外消旋-1-(4-((1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷羰基)哌嗪-1-基)乙酮
[0425]
[0426] 将外消旋-(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸(10mg,0.016mmol,来自步骤A的非对映异构体1)、1-(哌嗪-1-基)乙酮(2.401mg,0.019mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐(8.29mg,0.019mmol)和Hunig碱(8.18μl,0.047mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在室温搅拌30min。LCMS分析显示反应完成。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：19×250mm,5μm颗粒；流动相A：含0.1％三氟乙酸的5:95乙腈:水；流动相B：含0.1％三氟乙酸的95:5乙腈:水；梯度：历时25分钟30-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例27(10.3mg,87％产率)。LC/MS(M+18):768.3；LC保留时间:2.15min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.46-7.38(m,1H),7.30-7.20(m,4H),
7.03-6.94(m,4H),4.67(s,2H),3.79-3.49(m,9H),3.11-2.99(m,2H),2.74(dd,J＝14.6,
9.6Hz,1H),2.56-2.43(m,2H),2.18-2.10(m,3H),1.99-1.88(m,1H)。
7.03-6.94(m,4H),4.67(s,2H),3.79-3.49(m,9H),3.11-2.99(m,2H),2.74(dd,J＝14.6,
9.6Hz,1H),2.56-2.43(m,2H),2.18-2.10(m,3H),1.99-1.88(m,1H)。
[0427] 步骤C：外消旋-1-(4-((1R,3S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷羰基)哌嗪-1-基)乙酮
[0428]
[0429] 将外消旋-(1R,3S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸(10mg,0.016mmol,来自步骤A的非对映异构体2)、1-(哌嗪-1-基)乙酮(2.401mg,0.019mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐(8.29mg,0.019mmol)和Hunig碱(8.18μl,0.047mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在室温搅拌30min。LCMS分析显示反应完成。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：19×250mm,5μm颗粒；流动相A：含0.1％三氟乙酸的5:95乙腈:水；流动相B：含0.1％三氟乙酸的95:5乙腈:水；梯度：历时25分钟30-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例27(10.3mg,87％产率)。LC/MS(M+1):751.2；LC保留时间:2.12min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm7.61-7.56(m,2H),7.48-7.38(m,3H),7.32(d,J＝5.3Hz,2H),7.00(q,J＝8.0Hz,4H),4.69(s,2H),3.72-3.42(m,8H),3.21(dd,J＝13.6,10.5Hz,1H),3.04(br.s.,1H),2.94-2.86(m,1H),2.67(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),2.51(dt,J＝13.7,6.7Hz,
1H),2.19-2.06(m,4H),2.03-1.92(m,1H)。
1H),2.19-2.06(m,4H),2.03-1.92(m,1H)。
[0430] 实施例29和30
[0431] 1-(4-((1S,3S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷羰基)哌嗪-1-基)乙酮和1-(4-((1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷羰基)哌嗪-1-基)乙酮
[0432] 步骤A：(1S,3S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸和(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸
[0433]
[0434] 使用手性Whelk-O1柱(R,R 25×3cm ID,5μm,12％甲醇/CO2,85mL/min)将外消旋-(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸(267mg,来自实施例27和28的步骤1的非对映异构体1)分离成其纯手性组分，得到(1S,3S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸(对映异构体1,93mg)(其为第一个从柱中洗脱的成分)及(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸(对映异构体2,120.4mg)(其为第二个从柱中洗脱的成分)。对映异构体1的分析数据：LC/MS(M+18):658.3；LC保留时间:4.633min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.32-7.19(m,4H),7.04-6.89(m,4H),4.70(s,2H),3.43(quin,J＝8.2Hz,
1H),3.14(dd,J＝14.5,8.2Hz,1H),3.04-2.91(m,1H),2.62(dd,J＝14.6,9.0Hz,1H),2.54-
2.38(m,2H),2.12-1.96(m,1H)。对映异构体2的分析数据：LC/MS(M+18):658.2；LC保留时
1
间:4.638min(分析型HPLC方法A)；H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.32-7.19(m,4H),7.03-6.92(m,4H),4.68(br.s.,2H),3.43(quin,J＝8.2Hz,1H),3.14(dd,J＝14.5,8.1Hz,1H),3.06-2.92(m,1H),
2.62(dd,J＝14.5,9.0Hz,1H),2.54-2.40(m,2H),2.11-1.96(m,1H)。
1H),3.14(dd,J＝14.5,8.2Hz,1H),3.04-2.91(m,1H),2.62(dd,J＝14.6,9.0Hz,1H),2.54-
2.38(m,2H),2.12-1.96(m,1H)。对映异构体2的分析数据：LC/MS(M+18):658.2；LC保留时
1
间:4.638min(分析型HPLC方法A)；H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.32-7.19(m,4H),7.03-6.92(m,4H),4.68(br.s.,2H),3.43(quin,J＝8.2Hz,1H),3.14(dd,J＝14.5,8.1Hz,1H),3.06-2.92(m,1H),
2.62(dd,J＝14.5,9.0Hz,1H),2.54-2.40(m,2H),2.11-1.96(m,1H)。
[0435] 步骤B：1-(4-((1S,3S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷羰基)哌嗪-1-基)乙酮
[0436]
[0437] 将(1S,3S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸(10mg,0.016mmol,来自步骤A的对映异构体1)、1-(哌嗪-1-基)乙酮(2.401mg,0.019mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐(8.29mg,0.019mmol)和Hunig碱(8.18μl,0.047mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在室温搅拌30min。LCMS分析显示反应完成。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：
Waters XBridge C18,19×100mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时10分钟35-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例29(10.2mg,82％产率)。LC/MS(M+18):751.3；LC保留时间:2.21min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.46-7.36(m,1H),7.30-7.20(m,4H),
7.03-6.93(m,4H),4.67(s,2H),3.78-3.48(m,9H),3.09-2.99(m,2H),2.74(dd,J＝14.4,
9.7Hz,1H),2.55-2.42(m,2H),2.14(d,J＝11.7Hz,3H),1.99-1.88(m,1H)。
Waters XBridge C18,19×100mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时10分钟35-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例29(10.2mg,82％产率)。LC/MS(M+18):751.3；LC保留时间:2.21min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.46-7.36(m,1H),7.30-7.20(m,4H),
7.03-6.93(m,4H),4.67(s,2H),3.78-3.48(m,9H),3.09-2.99(m,2H),2.74(dd,J＝14.4,
9.7Hz,1H),2.55-2.42(m,2H),2.14(d,J＝11.7Hz,3H),1.99-1.88(m,1H)。
[0438] 步骤C：1-(4-((1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷羰基)哌嗪-1-基)乙酮
[0439]
[0440] 将(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸(10mg,0.016mmol,来自步骤A的对映异构体2)、1-(哌嗪-1-基)乙酮(2.401mg,0.019mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐(8.29mg,0.019mmol)和Hunig碱(8.18μl,0.047mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在室温搅拌30min。LCMS分析显示反应完成。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：
Waters XBridge Phenyl,19×250mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时15分钟20-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例30(10.5mg,
85％产率)。LC/MS(M+18):751.2；LC保留时间:2.20min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.46-7.36(m,1H),7.30-
7.21(m,4H),7.03-6.95(m,4H),4.67(s,2H),3.79-3.47(m,9H),3.09-2.98(m,2H),2.74(dd,J＝14.4,9.7Hz,1H),2.55-2.42(m,2H),2.14(d,J＝11.7Hz,3H),1.99-1.89(m,1H)。
Waters XBridge Phenyl,19×250mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时15分钟20-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例30(10.5mg,
85％产率)。LC/MS(M+18):751.2；LC保留时间:2.20min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.46-7.36(m,1H),7.30-
7.21(m,4H),7.03-6.95(m,4H),4.67(s,2H),3.79-3.47(m,9H),3.09-2.98(m,2H),2.74(dd,J＝14.4,9.7Hz,1H),2.55-2.42(m,2H),2.14(d,J＝11.7Hz,3H),1.99-1.89(m,1H)。
[0441] 实施例31和32
[0442] (3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体1和2)
[0443]
[0444] 将3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸(100mg,0.156mmol)吸收在甲苯(4mL)中并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.044mL,0.312mmol)和二苯基膦酰基叠氮(0.070mL,0.312mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温。在室温保持15min后，伴随持续搅拌将混合物加热至40℃且保持2h，冷却至室温并用水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水性混合物。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将残余物吸收在叔丁醇(3.0mL)中并在80℃微波加热2h。冷却至室温后，将混合物用水(2mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(乙酸铵方法)纯化粗物质，得到(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的两种非对映异构体。非对映异构体1(峰1,3.0mg,4.22μmol,2.7％产率):LC/MS(M+18):729.2；LC保留时间:16.76min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.64-7.54(m,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝
8.7Hz,2H),7.28-7.19(m,6H),6.93-6.88(m,1H),4.64(s,2H),4.24(d,J＝7.5Hz,1H),
3.07-2.99(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.32-2.13(m,2H),1.82-1.56(m,2H),1.35(s,9H)；19F NMR(376MHz):δ-70.15,-104.33,-115.03。非对映异构体2(峰2,3.0mg,4.22μmol,2.7％产率):LC/MS(M-100):612；LC保留时间:17.31min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63-7.43(m,5H),7.32-7.14(m,7H),4.64(s,2H),3.72(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),
2.81-2.71(m,2H),2.57-2.51(m,1H),2.41-2.31(m,1H),1.96-1.71(m,2H),1.38(s,9H)；19F NMR(376MHz):δ-69.97(m),-104.38,-115.01。
8.7Hz,2H),7.28-7.19(m,6H),6.93-6.88(m,1H),4.64(s,2H),4.24(d,J＝7.5Hz,1H),
3.07-2.99(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.32-2.13(m,2H),1.82-1.56(m,2H),1.35(s,9H)；19F NMR(376MHz):δ-70.15,-104.33,-115.03。非对映异构体2(峰2,3.0mg,4.22μmol,2.7％产率):LC/MS(M-100):612；LC保留时间:17.31min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63-7.43(m,5H),7.32-7.14(m,7H),4.64(s,2H),3.72(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),
2.81-2.71(m,2H),2.57-2.51(m,1H),2.41-2.31(m,1H),1.96-1.71(m,2H),1.38(s,9H)；19F NMR(376MHz):δ-69.97(m),-104.38,-115.01。
[0445] 实施例33和34
[0446] N-苄基-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基胺(非对映异构体1和2)
[0447] 步骤A：(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(非对映异构体1和2)[0448]
[0449] 在100mL圆底烧瓶中将3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1，1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊烷甲酸(1.20g,1.873mmol)吸收在甲苯(40mL)中并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.783mL,5.62mmol)和二苯基膦酰基叠氮(1.261mL,5.62mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，然后加热至40℃。在40℃保持30min后，将混合物冷却至室温，用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×
100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。然后将残余物吸收在2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(2.0mL)中并伴随搅拌加热至80℃且保持60min。将反应混合物用水(2mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(乙酸铵方法)纯化粗物质，得到(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-
2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯的两种非对映异构体。非对映异构体1(峰1,0.18g,0.238mmol,12.7％产率):LC/MS(M+18):773.4；
LC保留时间:19.51min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63-7.54(m,1H),
7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.29-7.18(m,6H),7.10(d,J＝6.5Hz,1H),
4.64(s,2H),4.28(q,J＝7.3Hz,1H),4.01(t,J＝7.6Hz,2H),3.07(dd,J＝7.1,14.4Hz,1H),
2.82(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.34-2.16(m,2H),1.67-1.58(m,1H),0.87(t,J＝8.1Hz,
2H),0.06(s,9H)。非对映异构体2(峰2,0.37g,0.490mmol,26.1％产率):LC/MS(M-1):
754.3；LC保留时间:19.51min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60-7.56(m,1H),7.54-7.43(m,4H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.18(m,6H),4.64(s,2H),4.06-
4.00(m,2H),3.77(q,J＝7.9Hz,2H),2.83-2.72(m,2H),2.62-2.52(m,1H),2.43-2.31(m,
1H),1.85-1.73(m,1H),0.95-0.88(m,2H),0.03(s,9H)。
100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。然后将残余物吸收在2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(2.0mL)中并伴随搅拌加热至80℃且保持60min。将反应混合物用水(2mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(乙酸铵方法)纯化粗物质，得到(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-
2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯的两种非对映异构体。非对映异构体1(峰1,0.18g,0.238mmol,12.7％产率):LC/MS(M+18):773.4；
LC保留时间:19.51min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63-7.54(m,1H),
7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.29-7.18(m,6H),7.10(d,J＝6.5Hz,1H),
4.64(s,2H),4.28(q,J＝7.3Hz,1H),4.01(t,J＝7.6Hz,2H),3.07(dd,J＝7.1,14.4Hz,1H),
2.82(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.34-2.16(m,2H),1.67-1.58(m,1H),0.87(t,J＝8.1Hz,
2H),0.06(s,9H)。非对映异构体2(峰2,0.37g,0.490mmol,26.1％产率):LC/MS(M-1):
754.3；LC保留时间:19.51min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60-7.56(m,1H),7.54-7.43(m,4H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.18(m,6H),4.64(s,2H),4.06-
4.00(m,2H),3.77(q,J＝7.9Hz,2H),2.83-2.72(m,2H),2.62-2.52(m,1H),2.43-2.31(m,
1H),1.85-1.73(m,1H),0.95-0.88(m,2H),0.03(s,9H)。
[0450] 步骤B：3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基胺(非对映异构体1)
[0451]
[0452] 将(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯的非对映异构体1(0.30g,0.397mmol)吸收在二氯甲烷(5mL)中并冷却至0℃。在0℃向其中加入三氟乙酸(0.092mL,
1.191mmol)。在室温搅拌12h后，将反应混合物减压浓缩并通过冻干进行干燥，得到3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基胺TFA盐，其为白色固体(310mg)。LC/MS(M+1):612.3；LC保留时间:9.40min(分析型
1
HPLC方法D)；H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.95(br-s,2H),7.64-7.48(m,3H),7.36-7.18(m,
8H),4.64(s,2H),4.02(br-s,1H),3.31-3.23(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.63-2.53(m,1H),
2.48-2.40(m,1H),2.35(dd,J＝8.2,15.1Hz,1H),1.87-1.76(m,1H)。
1.191mmol)。在室温搅拌12h后，将反应混合物减压浓缩并通过冻干进行干燥，得到3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基胺TFA盐，其为白色固体(310mg)。LC/MS(M+1):612.3；LC保留时间:9.40min(分析型
1
HPLC方法D)；H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.95(br-s,2H),7.64-7.48(m,3H),7.36-7.18(m,
8H),4.64(s,2H),4.02(br-s,1H),3.31-3.23(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.63-2.53(m,1H),
2.48-2.40(m,1H),2.35(dd,J＝8.2,15.1Hz,1H),1.87-1.76(m,1H)。
[0453] 步骤C：N-苄基-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基胺(非对映异构体1)
[0454]
[0455] 将3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基胺的非对映异构体1(25mg,0.041mmol)吸收在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中并冷却至0℃。向其中加入Hunig碱(10.71μl,0.061mmol)和苄基溴(3.89μl,0.033mmol)。在室温搅拌8h后，将混合物用冷水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(乙酸铵方法)纯化粗物质，得到白色固体即N-苄基-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基胺(4.0mg,14％产率)。
[0456] LC/MS(M+1):702.2；LC保留时间:17.24min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.64-7.54(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.29-7.14(m,10H),4.64(s,2H),3.64(s,2H),2.97(dd,J＝14.3,6.4Hz,1H),2.79-2.72(m,1H),2.57-2.52(m,
1H),2.28(dd,J＝14.4,6.0Hz,1H),2.15-2.04(m,1H),1.82(s,3H),1.63-1.54(m,1H)；19F NMR(376MHz):δ-70.06,-104.53,-115.02。
1H),2.28(dd,J＝14.4,6.0Hz,1H),2.15-2.04(m,1H),1.82(s,3H),1.63-1.54(m,1H)；19F NMR(376MHz):δ-70.06,-104.53,-115.02。
[0457] 步骤D：N-苄基-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基胺(非对映异构体2)
[0458]
[0459] 在与步骤B和C类似的条件下由(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯的非对映异构体2合成N-苄基-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环戊基胺的非对映异构体2(实施例34)。LC/MS(M+1):702.2；LC保留时间:17.32min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63-7.54(m,1H),7.51-7.41(m,4H),7.36-7.17(m,11H),4.63(s,2H),3.70(s,2H),3.0(m,1H),2.81-
2.71(m,2H),2.49-2.42(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.79(s,1H),1.76-
1.65(m,1H)；19F NMR(376MHz):δ-70.05,-104.55,-115.03。
2.71(m,2H),2.49-2.42(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.79(s,1H),1.76-
1.65(m,1H)；19F NMR(376MHz):δ-70.05,-104.55,-115.03。
[0460] 实施例35
[0461] 1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-(苯基磺酰基)环丙基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
[0462]
[0463] 在25mL干燥的圆底烧瓶中在惰性气氛下将1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(50mg,0.092mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液冷却至0℃。先后向其中加入氢化钠(4.87mg,0.203mmol)和1,2-二溴乙烷(17.32mg,0.092mmol)。使反应混合物达到室温并在该温度再搅拌1h，接着在60℃搅拌12h。将反应混合物缓慢用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。随后将合并的有机相用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到淡黄色胶状液体(82mg)。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)环丙基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(12.18mg,23％产率)，其为白色固体。LC/MS(M+18):586.0；LC保留时间:21.0(分析型HPLC方法D)；1H NMR(CDCl3,
400MHz):δ7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.42-7.32(m,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(t,J＝8.4Hz,2H),6.96(t,J＝7.6Hz,2H),4.66(s,2H),2.00(d,J＝
2.0Hz,2H),1.33(d,J＝2.0Hz,2H)；19F NMR(376MHz):δ-70.50,-103.63,-114.43。
400MHz):δ7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.42-7.32(m,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(t,J＝8.4Hz,2H),6.96(t,J＝7.6Hz,2H),4.66(s,2H),2.00(d,J＝
2.0Hz,2H),1.33(d,J＝2.0Hz,2H)；19F NMR(376MHz):δ-70.50,-103.63,-114.43。
[0464] 实施例36
[0465] 外消旋-((1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)环丙基)甲醇
[0466]
[0467] 在25mL圆底烧瓶中在惰性气氛下将1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(50mg,0.092mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液冷却至-78℃。加入1.6M叔丁基锂的溶液(0.138mL,0.221mmol)。在-78℃搅拌1h后，加入2-(溴甲基)氧杂环丙烷(12.63mg,0.092mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液和高氯酸锂(9.81mg,0.092mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌2h，在25℃搅拌8h并用饱和氯化铵(10mL)淬灭。用乙酸乙酯萃(3×10mL)取后，将合并的有机相用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到外消旋-((1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)环丙基)甲醇，其为白色固体(7.55mg,14％产率)。LC/MS(M+18):616.6；LC保留时间:
18.7min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.60-7.55(m,1H),7.50-7.43(m,
4H),7.37-7.29(m,4H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),4.88(dd,J＝5.6,4.4Hz,1H),4.61(q,J＝
6.8Hz,2H),3.37-3.28(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.30-2.45(m,1H),1.93(dd,J＝9.6,
19
5.6Hz,1H),1.37(t,J＝6.4Hz,2H)；F NMR(376MHz):δ-70.07,-104.67,-115.07。
18.7min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.60-7.55(m,1H),7.50-7.43(m,
4H),7.37-7.29(m,4H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),4.88(dd,J＝5.6,4.4Hz,1H),4.61(q,J＝
6.8Hz,2H),3.37-3.28(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.30-2.45(m,1H),1.93(dd,J＝9.6,
19
5.6Hz,1H),1.37(t,J＝6.4Hz,2H)；F NMR(376MHz):δ-70.07,-104.67,-115.07。
[0468] 实施例37
[0469] 外消旋-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)环丙烷甲酸叔丁酯
[0470]
[0471] 向1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(500mg,0.902mmol)在无水乙腈(10mL)中的溶液中加入(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)二甲基锍(192mg,1.082mmol)和DBU(0.299mL,1.984mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。减压蒸发乙腈后，通过用15％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到外消旋-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)环丙烷甲酸叔丁酯，其为白色固体(380mg,63％产率)。
[0472] LC/MS(M+18):686.7；LC保留时间:22.1min(分析型HPLC方法D)；1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.48-7.31(m,3H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(t,J＝
8.4Hz,2H),6.95(t,J＝8.0Hz,2H),4.65(dd,J＝14.4,9.6Hz,2H),3.06(dd,J＝9.2,6.8Hz,
1H),2.15(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),1.92(dd,J＝6.4,5.2Hz,1H),1.18(s,9H)；19F NMR(376MHz):δ-70.32,-102.73,-114.47。
8.4Hz,2H),6.95(t,J＝8.0Hz,2H),4.65(dd,J＝14.4,9.6Hz,2H),3.06(dd,J＝9.2,6.8Hz,
1H),2.15(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),1.92(dd,J＝6.4,5.2Hz,1H),1.18(s,9H)；19F NMR(376MHz):δ-70.32,-102.73,-114.47。
[0473] 实施例38
[0474] 外消旋-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)-N,N-二甲基环丙烷甲酰胺
[0475] 步骤A：外消旋-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)环丙烷甲酸
[0476]
[0477] 在0℃在惰性气氛下将三氟乙酸(0.202mL,2.62mmol)加至2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)环丙烷甲酸叔丁酯(350mg,0.524mmol,来自实施例37)在无水乙腈(7mL)中的溶液中。在室温搅拌12h后，减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到外消旋-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)环丙烷甲酸，其为白色固体(201mg,63％产率)。LC/MS(M+18):629.8；LC保留时间:18.7min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ13.02(br-s,1H),7.63-7.55(m,1H),7.53-7.48(m,4H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.27-7.20(m,4H),4.60(dd,J＝24,10Hz,2H),2.97(dd,J＝8.8,8.0Hz,1H),2.22(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),1.94(t,J＝6.4Hz,1H)。19FNMR(376MHz):δ-69.89,-
103.72,-115.06。
103.72,-115.06。
[0478] 步骤B：外消旋-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)-N,N-二甲基环丙烷甲酰胺
[0479]
[0480] 将Hunig碱(0.017mL,0.098mmol)和2M二甲胺的四氢呋喃溶液(0.039mL,0.078mmol)加至外消旋-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-
2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)环丙烷甲酸(12mg,0.020mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐(17.33mg,0.039mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中。在室温保持1h后，将混合物用氢氧化铵(1滴)淬灭，搅拌5min并浓缩。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：含
10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时15分钟35-
100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例38(9.6mg,77％产率)。
2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)环丙烷甲酸(12mg,0.020mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐(17.33mg,0.039mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中。在室温保持1h后，将混合物用氢氧化铵(1滴)淬灭，搅拌5min并浓缩。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：含
10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时15分钟35-
100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例38(9.6mg,77％产率)。
[0481] LC/MS(M+1):640.1；LC保留时间:2.36min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.49-7.38(m,3H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),7.01(t,J＝7.9Hz,2H),4.74-4.54(m,2H),3.49(s,3H),
3.42-3.35(m,1H),2.89(s,3H),2.23-2.09(m,2H)。
3.42-3.35(m,1H),2.89(s,3H),2.23-2.09(m,2H)。
[0482] 实施例39
[0483] 1-{2-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基}-4-[1-(4-氟苯磺酰基)环丁基]苯
[0484]
[0485] 将氢化钠(14.75mg,0.369mmol,60％于矿物油中的混悬液)加至1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(20mg,0.037mmol)和1,3-二碘丙烷(10.91mg,0.037mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中。在室温保持1h后，加入饱和氯化铵(2mL)和乙酸乙酯(15mL)。将混合物用水(2×
5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19×150mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时15分钟40-100％B，然后在
100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例39(13.2mg,62％产率)。
5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19×150mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时15分钟40-100％B，然后在
100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例39(13.2mg,62％产率)。
[0486] LC/MS(M+18):600.1；LC保留时间:2.296(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.50-7.41(m,1H),7.38-7.30(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.11-6.97(m,4H),4.70(s,2H),3.27(ddd,J＝13.9,9.9,
5.9Hz,2H),2.81-2.67(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.13-1.97(m,1H)。
5.9Hz,2H),2.81-2.67(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.13-1.97(m,1H)。
[0487] 实施例40
[0488] 1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-3-亚甲基环丁基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
[0489]
[0490] 在100mL圆底烧瓶中在惰性气氛下向1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(2.0g,3.69mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入氢化钠(0.147g,3.69mmol,60％于矿物油中的混悬液)和3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(0.461g,3.69mmol)。在室温搅拌2h后，将反应混合物用水(500mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过用15％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-3-亚甲基环丁基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(0.41g,19％产率)。LC/MS(M+18):612.2；LC保留时间:22.01min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63-7.54(m,1H),7.51(d,J＝
8.3Hz,2H),7.44-7.36(m,2H),7.34-7.25(m,4H),7.22(t,J＝8.1Hz,2H),4.93(s,2H),4.63(s,2H),3.82(dd,J＝17.2,2.8Hz,2H),3.39(dd,J＝17.6,2.0Hz,2H)；19F NMR(376MHz):δ-
70.05,-104.26,-115.08。
8.3Hz,2H),7.44-7.36(m,2H),7.34-7.25(m,4H),7.22(t,J＝8.1Hz,2H),4.93(s,2H),4.63(s,2H),3.82(dd,J＝17.2,2.8Hz,2H),3.39(dd,J＝17.6,2.0Hz,2H)；19F NMR(376MHz):δ-
70.05,-104.26,-115.08。
[0491] 实施例41
[0492] (3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)甲醇
[0493]
[0494] 在0℃在氮气气氛下向1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-3-亚甲基环丁基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(0.89g,1.497mmol,来自实施例40)在四氢呋喃(12mL)中的溶液中加入1M硼烷二甲硫醚复合物的溶液(0.426mL,
4.26mmol)。伴随持续搅拌使反应混合物达到25℃且保持2h，然后冷却至0℃。加入1M NaOH水溶液(14.97mL,14.97mmol)。搅拌20min后，加入过氧化氢(6.12mL,59.9mmol,30％)。将所得混合物搅拌2h(在此期间温度逐渐达到25℃)。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将白色固体残余物用乙酸乙酯:石油醚的混合物(20mL,1:10比例)洗涤，得到(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-
1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)甲醇(0.8g,87％产率)，基于1H NMR分析其为两种非对映异构体的混合物。LC/MS(M+18):630.2；LC保留时间:
21.32min(分析型HPLC方法D)。
4.26mmol)。伴随持续搅拌使反应混合物达到25℃且保持2h，然后冷却至0℃。加入1M NaOH水溶液(14.97mL,14.97mmol)。搅拌20min后，加入过氧化氢(6.12mL,59.9mmol,30％)。将所得混合物搅拌2h(在此期间温度逐渐达到25℃)。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将白色固体残余物用乙酸乙酯:石油醚的混合物(20mL,1:10比例)洗涤，得到(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-
1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)甲醇(0.8g,87％产率)，基于1H NMR分析其为两种非对映异构体的混合物。LC/MS(M+18):630.2；LC保留时间:
21.32min(分析型HPLC方法D)。
[0495] 实施例42和43
[0496] (1r,3r)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁烷甲酸和(1s,3s)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁烷甲酸
[0497]
[0498] 在0℃将硫酸(1.5mL,28.7mmol)加至二水合重铬酸钠(1.16g,1.306mmol)在水(8mL)中的溶液中。在0℃搅拌15min后，混合物的颜色变为橙红色。缓慢加入(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)甲醇(800mg,1.306mmol)在丙酮(55mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌3h，用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到粗混合物(780mg)。通过SFC纯化分离两种非对映异构体，得到(1r,3r)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁烷甲酸(实施例42,峰1,120mg,15％产率)和(1s,3s)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁烷甲酸(实施例43,峰2,300mg,37％产率)，两者均为白色固体。实施例42的分析数据：LC/MS(M+18):
644.2；LC保留时间:16.30min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.48(br-s,
1H),7.63-7.54(m,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.42-7.34(m,2H),7.32-7.14(m,6H),4.62(s,2H),3.40-3.32(m,3H),2.90-2.81(m,2H)；19F NMR(376MHz):δ70.04,-103.92,-115.03。
实施例43的分析数据：LC/MS(M+18):644.2；LC保留时间:16.38min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.50(br-s,1H),7.63-7.54(m,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.33-7.18(m,6H),4.62(s,2H),3.29-3.26(m,2H),3.11-3.06(m,1H),
2.97-2.88(m,2H)；19F NMR(376MHz):-70.03,-104.11,-115.05。
644.2；LC保留时间:16.30min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.48(br-s,
1H),7.63-7.54(m,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.42-7.34(m,2H),7.32-7.14(m,6H),4.62(s,2H),3.40-3.32(m,3H),2.90-2.81(m,2H)；19F NMR(376MHz):δ70.04,-103.92,-115.03。
实施例43的分析数据：LC/MS(M+18):644.2；LC保留时间:16.38min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.50(br-s,1H),7.63-7.54(m,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.33-7.18(m,6H),4.62(s,2H),3.29-3.26(m,2H),3.11-3.06(m,1H),
2.97-2.88(m,2H)；19F NMR(376MHz):-70.03,-104.11,-115.05。
[0499] 实施例44
[0500] (1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)环丁烷甲酰胺
[0501] 步骤A：1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)4-(1-((4-氟苯基磺酰基)-3-亚甲基环丁基)苯
[0502]
[0503] 向1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯(5.00g,9.87mmol,来自实施例3的步骤B)在N,N-二甲基甲酰胺(45mL)中的溶液中加入氢化钠(0.395g,9.87mmol,60％于矿物油中的混悬液)和3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(1.234g,9.87mmol)。在室温保持2h后，将混合物用水(500mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过使用Combi-flash(40g Red-Sep柱)并用18％乙酸乙酯/己烷洗脱的柱色谱纯化粗产物，得到1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)4-(1-((4-氟苯基磺酰基)-3-亚甲基环丁基)苯，其为奶油色固体(1.0g,18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(d,J＝8.8Hz,2H),
7.44-7.37(m,7H),7.29-7.24(m,4H),4.91(t,J＝2Hz,2H),4.59(s,2H),3.82-3.78(dd,J＝
17.8,2.8Hz,2H),3.38-3.33(dd,J＝17.2,2.4Hz,2H)；19F NMR(376MHz):-70.15,-103.88。
7.44-7.37(m,7H),7.29-7.24(m,4H),4.91(t,J＝2Hz,2H),4.59(s,2H),3.82-3.78(dd,J＝
17.8,2.8Hz,2H),3.38-3.33(dd,J＝17.2,2.4Hz,2H)；19F NMR(376MHz):-70.15,-103.88。
[0504] 步骤B：(3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)甲醇
[0505]
[0506] 在氮气气氛下在0℃向1-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)4-(1-((4-氟苯基磺酰基)-3-亚甲基环丁基)苯(2.6g,4.66mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入硼烷-甲硫醚复合物(13.97mmol,1.326mL)。将混合物搅拌2h同时使反应混合物逐渐达到室温，然后冷却至0℃。加入1M氢氧化钠水溶液(46.6mmol,46.6mL)。搅拌20min后，加入35％过氧化氢溶液(186mmol,19.02mL)。将混合物搅拌2h同时使反应混合物逐渐达到室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。用10％乙酸乙酯/石油醚(20mL)洗涤白色固体残余物，得到(3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)甲醇(2.4g粗品)，其为白色固体。LC/MS(M+18):594.2。
[0507] 步骤C：3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁烷甲酸
[0508]
[0509] 在0℃将硫酸(34.3mmol,1.831mL)加至二水合重铬酸钠(4.68mmol,1396mg)在水(12mL)中的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌15min。混合物的颜色变为橙红色。在0℃将(3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)甲醇(1.561mmol,900mg)在丙酮(95mL)中的溶液缓慢加至以上制备的橙红色溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌3h，用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基磺酰基)环丁烷甲酸(850mg)，其为灰白色胶状固体。LC/MS(M-1):589.0。
[0510] 步骤D：(1r,3r)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸和(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸
[0511]
[0512] 向3-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基磺酰基)环丁烷甲酸(1.524mmol,900mg)在甲醇(45mL)中的溶液中加入钯/碳(1.677mmol,178mg)。将所得混合物在室温在通过气囊的氢气气氛下搅拌3h，然后经硅藻土床过滤。用甲醇(50mL)淋洗硅藻土床。将合并的有机层浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC和SFC纯化粗物质，得到(1r,3r)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸(非对映异构体1,295mg,38.7％产率)和(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-
3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸(非对映异构体2,470mg,
61.6％产率)。对映异构体1的分析数据：LC/MS(M+18):518.0；LC保留时间:10.28min(分析型HPLC方法F)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.37(m,2H),7.27-
7.23(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),3.25-3.07(m,3H),2.80-2.75(m,2H)；19F NMR
(376MHz):-73.93,-104.06。对映异构体2的分析数据：LC/MS(M+18):518.0；LC保留时间:
10.11min(分析型HPLC方法F)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-
7.22(m,6H),3.25-3.16(m,2H),2.79-2.71(m,3H)；19F NMR(376MHz):-73.93,-104.44。
3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸(非对映异构体2,470mg,
61.6％产率)。对映异构体1的分析数据：LC/MS(M+18):518.0；LC保留时间:10.28min(分析型HPLC方法F)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.37(m,2H),7.27-
7.23(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),3.25-3.07(m,3H),2.80-2.75(m,2H)；19F NMR
(376MHz):-73.93,-104.06。对映异构体2的分析数据：LC/MS(M+18):518.0；LC保留时间:
10.11min(分析型HPLC方法F)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-
7.22(m,6H),3.25-3.16(m,2H),2.79-2.71(m,3H)；19F NMR(376MHz):-73.93,-104.44。
[0513] 步骤E：(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸甲酯
[0514]
[0515] 在0℃将亚硫酰氯(0.066mL,0.899mmol)滴加至(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸(150mg,0.300mmol)在甲醇(2mL)中的搅拌的溶液中。将反应小瓶密封并在70℃搅拌1h。减压蒸发溶剂后，将残余物真空干燥，得到粗(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸甲酯，其未经纯化即用于接下来的反应。LC/MS(M+18):532.3。
[0516] 步骤F：(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸甲酯
[0517]
[0518] 将(二乙基氨基)三氟化硫(0.119mL,0.899mmol)加至来自步骤E的粗(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸甲酯在二氯甲烷(2mL)中的混悬液中。将反应小瓶密封并在50℃搅拌15h。LCMS分析显示反应完成约50％。加入额外的(二乙基氨基)三氟化硫(0.119mL)。在50℃保持3.5h后，加入另一份(二乙基氨基)三氟化硫(0.119mL)。再过18h后，混合物通过缓慢将其加至搅拌的甲醇(2mL)溶液中小心地淬灭。浓缩所得溶液。进行用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸甲酯，其为灰白色固体(0.122g,历经2步79％产率)。LC/MS(M+23):539.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.52(d,J＝
8.4Hz,2H),7.30-7.20(m,4H),6.99(t,J＝8.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.62-3.53(m,2H),3.07(quin,J＝8.9Hz,1H),2.89-2.80(m,2H)；19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-75.67,-102.50,-
182.73。
8.4Hz,2H),7.30-7.20(m,4H),6.99(t,J＝8.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.62-3.53(m,2H),3.07(quin,J＝8.9Hz,1H),2.89-2.80(m,2H)；19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-75.67,-102.50,-
182.73。
[0519] 步骤G：(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸[0520]
[0521] 在室温将1N氢氧化钠水溶液(1mL,1.00mmol)加至(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸甲酯(122mg,0.236mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中。在室温保持2h后，减压蒸发挥发性四氢呋喃。加入1N盐酸(1mL)后，过滤所得混悬液。将固体用水(2mL)洗涤并真空干燥，得到(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸，其为白色固体(0.118g,100％产率)。LC/MS(M+18):520.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(t,J＝8.5Hz,2H),3.67-3.59(m,2H),3.16(quin,J＝9.0Hz,1H),2.94-2.86(m,
2H)；19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-75.66,-102.30,-182.71。
2H)；19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-75.66,-102.30,-182.71。
[0522] 步骤H：(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)环丁烷甲酰胺
[0523]
[0524] 在室温将Hunig碱(0.014mL,0.080mmol)加至(1s,3s)-3-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸(8mg,0.016mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(2.191mg,0.016mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐(7.04mg,
0.016mmol)在乙腈(0.5mL)中的搅拌的溶液中。在室温保持16h后，反应完成。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：
含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时15分钟
25-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例44(7.1mg,75％产率)。
0.016mmol)在乙腈(0.5mL)中的搅拌的溶液中。在室温保持16h后，反应完成。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：
含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时15分钟
25-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例44(7.1mg,75％产率)。
[0525] LC/MS(M+1):586.3；LC保留时间:2.03min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.26(m,4H),7.06(t,J＝8.5Hz,2H),3.97-3.86(m,3H),3.53-3.43(m,4H),2.95-2.85(m,1H),2.83-2.75(m,2H),
1.83(dd,J＝12.7,2.1Hz,2H),1.56-1.45(m,2H)。
1.83(dd,J＝12.7,2.1Hz,2H),1.56-1.45(m,2H)。
[0526] 实施例45和46
[0527] 3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基胺(分别为非对映异构体1和2)
[0528] 步骤A：(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
[0529]
[0530] 在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下在0℃向3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁烷甲酸(1.00g,1.59mmol,非对映异构体的混合物)在甲苯(20mL)中的溶液中加入三乙胺(0.667ml,4.79mmol)。在0℃保持
5min后，加入二苯基膦酰基叠氮(1.31g,4.79mmol)并将混合物在25℃搅拌30min。用水(100mL)淬灭后，将混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将粗物质溶于2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(4.9ml,
31.9mmol)中并加热至80℃且保持1h。减压浓缩所得混合物。将粗黄色油状物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到粗(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-
2-基)苯基)-3-(4-氟苯磺酰基)环丁基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(1.30g)，其未经进一步纯化直接用于下一步。LC/MS(M-1):740.3。
5min后，加入二苯基膦酰基叠氮(1.31g,4.79mmol)并将混合物在25℃搅拌30min。用水(100mL)淬灭后，将混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将粗物质溶于2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(4.9ml,
31.9mmol)中并加热至80℃且保持1h。减压浓缩所得混合物。将粗黄色油状物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到粗(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-
2-基)苯基)-3-(4-氟苯磺酰基)环丁基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(1.30g)，其未经进一步纯化直接用于下一步。LC/MS(M-1):740.3。
[0531] 步骤B：3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基胺(非对映异构体1和2)
[0532]
[0533] 将来自步骤A的粗(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-(4-氟苯磺酰基)环丁基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(1.30g)在二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(1.42mL,18.2mmol)中的溶液搅拌2h并减压浓缩。将粗黄色油状物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过SFC纯化粗混合物，得到3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基胺的两种非对映异构体。非对映异构体1(实施例45,峰1,270mg,25％产率):LC/MS(M+1):598.2；LC保留时间:9.368min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21(s,2H),7.64-7.55(m,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(m,6H),4.62(s,2H),3.69-3.60(m,1H),3.27-3.18(m,2H),3.10-
3.02(m,2H)；19F NMR(376MHz):-70.03,-103.74,-115.07。非对映异构体2(实施例46,峰2,
100mg,9.2％产率):LC/MS(M+1):598.2；LC保留时间:9.39min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(s,2H),7.65-7.54(m,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.39-7.35(m,
2H),7.32-7.16(m,6H),4.62(s,2H),4.06-3.98(m,1H),3.43-3.34(m,2H),2.95-2.86(m,
2H)；19F NMR(376MHz):-70.07,-103.46,-115.08。
3.02(m,2H)；19F NMR(376MHz):-70.03,-103.74,-115.07。非对映异构体2(实施例46,峰2,
100mg,9.2％产率):LC/MS(M+1):598.2；LC保留时间:9.39min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(s,2H),7.65-7.54(m,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.39-7.35(m,
2H),7.32-7.16(m,6H),4.62(s,2H),4.06-3.98(m,1H),3.43-3.34(m,2H),2.95-2.86(m,
2H)；19F NMR(376MHz):-70.07,-103.46,-115.08。
[0534] 实施例47
[0535] 4-(2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑
[0536] 步骤A：4-溴-1,2-二(溴甲基)苯
[0537]
[0538] 在250mL圆底烧瓶中将4-溴-1,2-二甲基苯(2.0g,10.81mmol)在四氯化碳(70mL)中的溶液在室温搅拌直至所有固体溶解。加入N-溴琥珀酰亚胺(4.81g,27.0mmol)和2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.044g,0.270mmol)并将混合物加热至70℃且保持1h。冷却至室温后，通过硅藻土床过滤混合物。用四氯化碳(3×50mL)淋洗硅藻土床。将合并的滤液干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过Combi-flash柱色谱(柱为120g Red-Sep且洗脱剂为己烷)纯化粗物质。收集级分并减压浓缩，得到4-溴-1,2-二(溴甲基)苯(2.1g,56.7％产率)，其为无色胶状油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56-7.51(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.25-7.22(m,1H),4.59(s,2H),4.578(s,2H)。
[0539] 步骤B：5-溴-2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚
[0540]
[0541] 在50mL圆底烧瓶中将1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(0.6g,1.106mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液冷却至0℃。先后加入氢化钠(44.2mg,1.10mmol,60％于矿物油中的混悬液)和4-溴-1,2-二(溴甲基)苯(379mg,1.10mmol)。使反应混合物达到25℃并在该温度搅拌2h。通过缓慢加入冷水(100mL)淬灭后，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗混合物，得到5-溴-2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚，其为白色固体(120mg,15％产率)。LC/MS(M+18):740.0；LC保留时间:
23.17min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.64-7.56(m,5H),7.55-7.44(m,
2H),7.36(s,1H),7.29-7.20(m,5H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),4.67(s,2H),4.15(dd,J＝
19
17.8,11.4Hz,2H),3.75(dd,J＝23.6,17.6Hz,2H)；F NMR(376MHz):δ-69.98,-104.14,-
115.00。
23.17min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.64-7.56(m,5H),7.55-7.44(m,
2H),7.36(s,1H),7.29-7.20(m,5H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),4.67(s,2H),4.15(dd,J＝
19
17.8,11.4Hz,2H),3.75(dd,J＝23.6,17.6Hz,2H)；F NMR(376MHz):δ-69.98,-104.14,-
115.00。
[0542] 步骤C：4-(2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑
[0543]
[0544] 将5-溴-2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚(15mg,0.021mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(8.63mg,0.041mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(1.9mg,
2.073μmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-3-基)膦(2.0mg,4.15μmol)和2M磷酸钾水溶液(0.031mL,0.062mmol)的混合物溶于二噁烷(0.5mL)中。将反应小瓶用氮气冲洗，密封并在90℃加热3h。冷却至室温后，将反应混合物用N,N-二甲基甲酰胺(1mL)稀释并过滤。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19×200mm,
5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；
梯度：历时25分钟35-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例47(11.8mg,78％产率)。LC/MS(M+1):725.3；LC保留时间:2.47min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.73-
7.62(m,4H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.48-7.36(m,3H),7.28-7.21(m,2H),7.12(d,J＝
7.8Hz,1H),7.04-6.91(m,4H),4.70(s,2H),4.25-4.14(m,2H),3.91(s,3H),3.80-3.70(m,
2H)。
2.073μmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-3-基)膦(2.0mg,4.15μmol)和2M磷酸钾水溶液(0.031mL,0.062mmol)的混合物溶于二噁烷(0.5mL)中。将反应小瓶用氮气冲洗，密封并在90℃加热3h。冷却至室温后，将反应混合物用N,N-二甲基甲酰胺(1mL)稀释并过滤。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19×200mm,
5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；
梯度：历时25分钟35-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到实施例47(11.8mg,78％产率)。LC/MS(M+1):725.3；LC保留时间:2.47min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δppm 7.73-
7.62(m,4H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.48-7.36(m,3H),7.28-7.21(m,2H),7.12(d,J＝
7.8Hz,1H),7.04-6.91(m,4H),4.70(s,2H),4.25-4.14(m,2H),3.91(s,3H),3.80-3.70(m,
2H)。
[0545] 以与就以上实施例所述相同的方式且代替为适当的胺、醇、酸、溴化物或砜中间体制备下表1中的实施例。
[0546] 表1
[0547]
[0548]
[0549]
[0550]
[0551]
[0552]
[0553]
[0554]
[0555]
[0556]
[0557]
[0558]
[0559]
[0560]
[0561]
[0562]
[0563]
[0564]
[0565]
[0566]
[0567]
[0568]
[0569]
[0570]
[0571]
[0572]
[0573] 实施例292
[0574] 1-氟-4-(1-(4-(全氟乙基)苯基)环戊基磺酰基)苯
[0575] 步骤A：2,2,2-三氟-1-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)乙酮
[0576]
[0577] 将1-(4-(溴甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1g,3.74mmol,根据文献操作制备:Numata,Tatsuo et al,Jpn.Kokai Tokkyo Koho,63159375,02July 1988)和4-氟苯亚磺酸钠(0.955g,5.24mmol)的DMF(6.24ml)溶液在室温搅拌17h。将混合物用水(162mL)稀释并在室温保持过夜。无色晶体析出，其为第一批产物(0.0942g,7％)。经由进一步浓缩和过滤获得另外的产物(0.2508g,19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.61(m,4H),7.19(d,J＝
19
8.4Hz,2H),7.13(t,J＝8.6Hz,2H),4.34(s,2H)；F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.69,-102.88。
19
8.4Hz,2H),7.13(t,J＝8.6Hz,2H),4.34(s,2H)；F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.69,-102.88。
[0578] 步骤B：1-氟-4-(4-(全氟乙基)苄基磺酰基)苯
[0579]
[0580] 在室温将(二乙基氨基)三氟化硫(0.036mL,0.270mmol)加至2,2,2-三氟-1-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)乙酮(15.6mg,0.045mmol)的ClCH2CH2Cl(0.5mL)溶液中。然后将混合物在密封安全小瓶中加热至50℃过夜。冷却至环境温度后，将粗品缓慢加至MeOH(2mL)中。浓缩所得溶液。进行用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到1-氟-4-(4-(全氟乙基)苄基磺酰基)苯，其为白色固体(5.1mg,31％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.69-7.62(m,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.30-7.24(m,2H),7.19-7.11(m,2H),4.37(s,
2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.75,-102.47,-115.20。
7.69-7.62(m,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.30-7.24(m,2H),7.19-7.11(m,2H),4.37(s,
2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.75,-102.47,-115.20。
[0581] 步骤C：1-氟-4-(1-(4-(全氟乙基)苯基)环戊基磺酰基)苯
[0582]
[0583] 在0℃在N2下将1-氟-4-((4-(全氟乙基)苄基)磺酰基)苯(5.1mg,0.014mmol)的DMF(0.25mL)溶液滴加至1,4-二溴丁烷(3.28μL,0.028mmol)和NaH(2.77mg,0.069mmol)的搅拌的DMF(0.25mL)混悬液中。在0℃保持1h后，通过加入1M HCl(0.2mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2mL)萃取。浓缩EtOAc溶液。进行用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到1-氟-4-(1-(4-(全氟乙基)苯基)环戊基磺酰基)苯，其为白色固体(5.2mg,88％产率)。LC/MS1
(M+23):445.1；LC保留时间:1.11min(分析型HPLC方法I)；H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.29-7.23(m,2H),7.02-6.94(m,2H),2.90-2.81(m,
2H),2.37-2.26(m,2H),2.15-2.02(m,2H),1.78-1.65(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-
84.76,-103.35,-115.30。
(M+23):445.1；LC保留时间:1.11min(分析型HPLC方法I)；H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.29-7.23(m,2H),7.02-6.94(m,2H),2.90-2.81(m,
2H),2.37-2.26(m,2H),2.15-2.02(m,2H),1.78-1.65(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-
84.76,-103.35,-115.30。
[0584] 实施例293
[0585] 1-氟-4-(1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苯基)环戊基磺酰基)苯
[0586] 步骤A：1-甲基-4-(全氟丙-1-烯-2-基)苯
[0587]
[0588] 将2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙酮(9.41g,50.0mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(15.25g,100mmol)和三苯基膦(13.12g,50.0mmol)的DMF(100mL)溶液在80℃在N2下加热1h。加入己烷(400mL)并将混合物在环境温度搅拌过夜。分离己烷层，分别用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。进行用0-5％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到
1-甲基-4-(全氟丙-1-烯-2-基)苯(3.95g,36％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.24(s,4H),2.40(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-59.46,-76.00,-77.88。
1-甲基-4-(全氟丙-1-烯-2-基)苯(3.95g,36％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.24(s,4H),2.40(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-59.46,-76.00,-77.88。
[0589] 步骤B：1-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)-4-甲基苯
[0590]
[0591] 在室温将氟化铯(1.368g,9.00mmol)加至1-甲基-4-(全氟丙-1-烯-2-基)苯(1g,4.50mmol)和碘甲烷(0.563mL,9.00mmol)的搅拌的DMF(9.00mL)溶液中。将混合物在密封安全小瓶中在60℃加热5h。将粗品倾入到冰-水(200mL)中并用己烷(150mL)萃取。将己烷溶液用10％LiCl(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色油状物。进行用0-5％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到期望的1-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)-4-甲基苯和副产物1-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-甲基苯的1:1混合物(通过1H NMR分析)，其为无色油状物。混合物未经进一步纯化即用于步骤C，推定所需1-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)-4-甲基苯(0.427g,19％)的纯度为约50％。
[0592] 步骤C：1-(溴甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苯
[0593]
[0594] 将不纯的1-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)-4-甲基苯(0.427g,推定50％纯度,0.833mmol)、NBS(0.3284g,1.845mmol)和AIBN(1.2mg,7.31μmol)的搅拌的四氯化碳(1mL)混悬液在密封安全小瓶中在90℃加热18h。加入额外的NBS(0.35g)和AIBN(5mg)。将混合物在90℃再加热4h。将其冷却至环境温度并过滤。所得残余物(0.279g)未经进一步纯化即用于步骤D。
[0595] 步骤D：1-氟-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苄基磺酰基)苯
[0596]
[0597] 将粗1-(溴甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苯(0.279g,推定50％纯度,0.416mmol)和4-氟苯亚磺酸钠(0.367g,2.015mmol)的DMF(0.75mL)溶液在室温搅拌16h。过滤所得混悬液。用EtOAc(10mL)和10％LiCl(4mL)稀释滤液。两相分离后，用10％LiCl(2mL)洗涤EtOAc层，然后浓缩。进行用0-35％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到期望的
1-氟-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苄基磺酰基)苯和副产物1-氟-4-(4-(1,
1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苄基磺酰基)苯的混合物，其为白色固体(0.2537g)。通过用0-
30％乙酸乙酯/己烷洗脱的第二次硅胶色谱进一步纯化部分混合物(0.054g)，得到纯的1-氟-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苄基磺酰基)苯，其为白色固体(0.0157g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.57(m,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.21-7.15(m,2H),7.14-
7.07(m,2H),4.33(s,2H),1.86(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.53,-102.85。
1-氟-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苄基磺酰基)苯和副产物1-氟-4-(4-(1,
1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苄基磺酰基)苯的混合物，其为白色固体(0.2537g)。通过用0-
30％乙酸乙酯/己烷洗脱的第二次硅胶色谱进一步纯化部分混合物(0.054g)，得到纯的1-氟-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苄基磺酰基)苯，其为白色固体(0.0157g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.57(m,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.21-7.15(m,2H),7.14-
7.07(m,2H),4.33(s,2H),1.86(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.53,-102.85。
[0598] 步骤E：1-氟-4-(1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苯基)环戊基磺酰基)苯
[0599]
[0600] 在0℃将1-氟-4-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苄基)磺酰基)苯(15mg,0.036mmol)的DMF(0.3mL)溶液滴加至1,4-二溴丁烷(25mg,0.116mmol)和NaH
(13.4mg,0.335mmol)的搅拌的DMF(0.2mL)溶液中。在0℃保持1h后，通过加入2M HCl(180μL)淬灭反应混合物并用EtOAc(3mL)萃取粗品。浓缩EtOAc相。进行用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到期望的1-氟-4-(1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苯基)环戊基磺酰基)苯和未环化的中间体1-(5-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)戊基)-4-(1,1,1,3,3,
3-六氟-2-甲基丙-2-基)苯的3:1混合物(通过1H NMR分析)。通过制备型手性HPLC
(Chiralcel OJ柱,20×250mm,20μm颗粒,含0.1％二乙胺的10％EtOH/庚烷,20mL/min)进一步纯化物质。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到1-氟-4-(1-(4-(1,1,1,3,
3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苯基)环戊基磺酰基)苯(6.2mg)。LC/MS(M+18):486.3；LC保留时间:2.46min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.51(d,J＝
8.5Hz,2H),7.32-7.25(m,2H),7.25-7.18(m,2H),7.04-6.93(m,2H),2.86-2.72(m,2H),
2.42-2.30(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.87(s,3H),1.78-1.64(m,2H)。
(13.4mg,0.335mmol)的搅拌的DMF(0.2mL)溶液中。在0℃保持1h后，通过加入2M HCl(180μL)淬灭反应混合物并用EtOAc(3mL)萃取粗品。浓缩EtOAc相。进行用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到期望的1-氟-4-(1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苯基)环戊基磺酰基)苯和未环化的中间体1-(5-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)戊基)-4-(1,1,1,3,3,
3-六氟-2-甲基丙-2-基)苯的3:1混合物(通过1H NMR分析)。通过制备型手性HPLC
(Chiralcel OJ柱,20×250mm,20μm颗粒,含0.1％二乙胺的10％EtOH/庚烷,20mL/min)进一步纯化物质。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到1-氟-4-(1-(4-(1,1,1,3,
3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)苯基)环戊基磺酰基)苯(6.2mg)。LC/MS(M+18):486.3；LC保留时间:2.46min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.51(d,J＝
8.5Hz,2H),7.32-7.25(m,2H),7.25-7.18(m,2H),7.04-6.93(m,2H),2.86-2.72(m,2H),
2.42-2.30(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.87(s,3H),1.78-1.64(m,2H)。
[0601] 实施例294
[0602] 1-乙酰基-N-((1s,3s)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁基)哌啶-4-甲酰胺
[0603] 步骤A：1-乙酰基-N-((1s,3s)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁基)哌啶-4-甲酰胺
[0604]
[0605] 将2-(4-((1s,3s)-3-氨基-1-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(15mg,0.032mmol,来自中间体1)、1-乙酰基哌啶-4-甲酰氯(14mg,0.074mmol)和Hunig碱(0.028mL,0.159mmol)的MeCN(0.5mL)溶液在室温搅拌45分钟。进行用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶色谱，得到1-乙酰基-N-((1s,3s)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁基)哌啶-4-甲酰胺(17.6mg,89％产率)，其为白色固体。LC/MS(M+1):625.2；LC保留时间:0.84min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.17(m,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,
2H),7.04-6.95(m,2H),4.51(d,J＝13.4Hz,1H),4.22(quin,J＝8.1Hz,1H),3.90(d,J＝
13.9Hz,1H),3.19-3.07(m,3H),3.05-2.94(m,2H),2.68(td,J＝12.7,2.8Hz,1H),2.43(tt,J＝11.4,3.9Hz,1H),2.08(s,3H),1.90-1.77(m,2H),1.73-1.51(m,2H)。
2H),7.04-6.95(m,2H),4.51(d,J＝13.4Hz,1H),4.22(quin,J＝8.1Hz,1H),3.90(d,J＝
13.9Hz,1H),3.19-3.07(m,3H),3.05-2.94(m,2H),2.68(td,J＝12.7,2.8Hz,1H),2.43(tt,J＝11.4,3.9Hz,1H),2.08(s,3H),1.90-1.77(m,2H),1.73-1.51(m,2H)。
[0606] 步骤B：1-乙酰基-N-((1s,3s)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁基)哌啶-4-甲酰胺
[0607]
[0608] 将1-乙酰基-N-((1s,3s)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁基)哌啶-4-甲酰胺(9mg,0.014mmol)和(二乙基氨基)三氟化硫(11μL,0.086mmol)的ClCH2CH2Cl(0.3mL)溶液在密封安全小瓶中在50℃搅拌。在2和18h后两次加入额外的(二乙基氨基)三氟化硫(11μL)。总计加热25h后，将粗品冷却至环境温度并缓慢加至MeOH(1mL)中。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化物质：柱：Waters XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时20分钟34-74％B，然后在100％B保持6分钟；流速：20mL/min。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到1-乙酰基-N-((1s,3s)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁基)哌啶-4-甲酰胺(3.1mg,32％产率)。LC/MS(M+1):627.3；LC保留时间:1.98min(分析型HPLC方法B)；
1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.32-7.22(m,4H),7.04(t,J＝8.5Hz,2H),4.52(d,J＝13.4Hz,1H),4.20(quin,J＝8.2Hz,1H),3.92(d,J＝13.9Hz,
1H),3.20-3.10(m,3H),3.06-2.96(m,2H),2.73-2.64(m,1H),2.45(tt,J＝11.4,3.8Hz,
1H),2.09(s,3H),1.88-1.78(m,2H),1.72-1.52(m,2H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.32-7.22(m,4H),7.04(t,J＝8.5Hz,2H),4.52(d,J＝13.4Hz,1H),4.20(quin,J＝8.2Hz,1H),3.92(d,J＝13.9Hz,
1H),3.20-3.10(m,3H),3.06-2.96(m,2H),2.73-2.64(m,1H),2.45(tt,J＝11.4,3.8Hz,
1H),2.09(s,3H),1.88-1.78(m,2H),1.72-1.52(m,2H)。
[0609] 以与以上在实施例294的步骤A中所述相同的方式且代替为适当的酸或氯氨基甲酸酯试剂由2-(4-((1s,3s)-3-氨基-1-((4-氟苯基)磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体1)或2-(4-((1r,3r)-3-氨基-1-(4-氟苯基磺酰基)环丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体2)或(1s,3s)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁基胺(中间体3)制备下表2中的实施例。
[0610] 表2
[0611]
[0612]
[0613] 以与以上在实施例294的步骤A中所述相同的方式且代替为适当的胺试剂由(1s,3s)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸(来自实施例44的步骤D的非对映异构体2)或(1r,3r)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(1,1,1,
3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸(来自实施例44的步骤D的非对映异构体1)或(1s,3s)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸(来自实施例44的步骤G)或(1s,3s)-3-(4-(2-(2,6-二氟苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基磺酰基)环丁烷甲酸(实施例43)制备下表3中的实施例。
3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸(来自实施例44的步骤D的非对映异构体1)或(1s,3s)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环丁烷甲酸(来自实施例44的步骤G)或(1s,3s)-3-(4-(2-(2,6-二氟苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基磺酰基)环丁烷甲酸(实施例43)制备下表3中的实施例。
[0614] 表3
[0615]
[0616]
[0617]
[0618] 以与以上在实施例294的步骤A中所述相同的方式且代替为适当的酸或氯氨基甲酸酯中间体由外消旋-2-(4-((1S,3R)-3-氨基-1-(4-氟苯基磺酰基)环戊基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(使用与合成实施例26和中间体1类似的操作制备)或外消旋-(1R,3S)-
3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环戊基胺(使用与合成中间体3类似的操作制备)制备下表4中的实施例。
3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环戊基胺(使用与合成中间体3类似的操作制备)制备下表4中的实施例。
[0619] 表4
[0620]
[0621]
[0622] 实施例334
[0623] 外消旋-1-乙酰基-N-((1R,3S)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环戊基)哌啶-4-甲酰胺
[0624]
[0625] 与实施例294的步骤B类似地，由实施例326制备外消旋-1-乙酰基-N-((1R,3S)-3-(4-氟苯基磺酰基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)环戊基)哌啶-4-甲酰胺。LC/MS(M+1):641.3；LC保留时间:2.06min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.26-7.20(m,2H),7.01(t,J＝8.5Hz,
2H),4.52(d,J＝11.0Hz,1H),4.25(quin,J＝7.6Hz,1H),3.92(d,J＝13.8Hz,1H),3.20-
3.09(m,1H),2.98-2.81(m,2H),2.75-2.63(m,2H),2.50-2.34(m,2H),2.15-2.06(m,4H),
2.04-1.53(m,5H)。
2H),4.52(d,J＝11.0Hz,1H),4.25(quin,J＝7.6Hz,1H),3.92(d,J＝13.8Hz,1H),3.20-
3.09(m,1H),2.98-2.81(m,2H),2.75-2.63(m,2H),2.50-2.34(m,2H),2.15-2.06(m,4H),
2.04-1.53(m,5H)。
[0626] 一般RORγSPA结合测定
[0627] 通过与[3H]25-羟基胆固醇(Perkin Elmer NET674250UC)竞争使用闪烁迫近测定(SPA)结合测定测量潜在配体与RORγ的结合。将具有N-末端His标签的人RORγ的配体结合域(A262-S507)在大肠杆菌(E.coli)中表达并使用镍亲和色谱纯化。将15μg/孔RORγ(A262-S507)与3倍连续稀释的不同浓度的受试化合物(最终浓度范围为16.6μM至0.28nM)一起在室温在含0.5％无脂肪酸BSA(Gemini Bio-Products,目录号700-107P)和0.1％甘油(Sigma目录号G5516)的PBS缓冲液(Invitrogen编号14190-144)中温育10min。然后加入10nM[3H]25-羟基胆固醇并将反应混合物温育10min。加入10mg/mL铜-His Tag-PVT珠子(Perkin Elmer目录号RPNQ0095)并将混合物温育60min。在TopCount Microplate闪烁读板器(Perkin Elmer)上读取反应混合物。将受试化合物的竞争数据相对于一系列浓度绘图作为在不存在受试化合物的情况下特异性结合的放射性配体的抑制百分数(总信号的百分数)。针对非特异性结合进行校正后，确定IC50值。IC50值被定义为使[3H]25-羟基胆固醇特异性结合降低50％所需要的受试化合物的浓度且使用四参数逻辑方程进行计算以拟合归一化数据。
[0628] 以下提供了本申请化合物在RORγ结合测定中的IC50值。
[0629]
[0630]
[0631]
[0632]
[0633]
[0634]
[0635]
[0636]
[0637]
[0638]
[0639]
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