作为KATII抑制剂的三环化合物
阅读：284发布：2020-07-03
专利汇可以提供作为KATII抑制剂的三环化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 描述式I的化合物和其药学上可接受的盐，其中R1、R2、X1、Y1、Z1和Z2如本文所定义，其可用于 治疗 哺乳动物 (包括人类)的与 精神分裂症 和其它精神系统病症、神经变性病症和/或神经性病症相关的认知 缺陷 。，下面是作为KATII抑制剂的三环化合物专利的具体信息内容。
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
表示单键或双键；
X1是CR3或N；
Y1是CR4或N；
Z1是CR5或C(＝O)；
Z2是N、NH或O；
R1是Q1或-O-Q1；或-CH2-Q1；
R2是H、OH、-CN、卤素、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基；
R3和R4各自独立地为H、OH、-CN、卤素、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基；
R5是H、OH、-CN、任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷基或任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷氧基；并且
Q1是任选取代的苯基或任选取代的5-10元杂芳基。
2.式Ia、Ib或Ic的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
1 3
X 是CR 或N；
1 4
Y 是CR 或N；
1 1 1 1
R 是Q 或-O-Q ；或-CH2-Q ；
2
R 是H、OH、-CN、卤素、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基；
3 4
R 和R 各自独立地为H、OH、-CN、卤素、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基；
5
R 是H、OH、-CN、任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷基或任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷氧基；并且
1
Q 是任选取代的苯基或任选取代的5-10元杂芳基。
5
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 是H、OH、任选地被一个或多个卤素取代的甲基或任选地被一个或多个卤素取代的甲氧基。
5
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是H、OH或任选地被一个或多个卤素取代的甲基。
5
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是H或OH。
1 3
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X 是CR 并
1 4
且Y 是CR。
1 3
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X 是CR 并
1
且Y 是N。
1
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X 是N并且
1 4
Y 是CR。
9.式Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
1 1 1 1
R 是Q 或-O-Q ；或-CH2-Q ；
3
R 是H、OH、-CN、卤素、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基；并且
1
Q 是任选取代的苯基或任选取代的5-10元杂芳基。
3
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是H。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
1 1
R 是-O-Q ；并且
1
Q 是任选取代的苯基。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
1 1
R 是-O-Q ；并且
1
Q 是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-CN、卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基和-C(＝O)-(C1-4烷基)。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
1 1
R 是-O-Q ；并且
1
Q 是任选地被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-CN、卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基和-C(＝O)-(C1-4烷基)，并且其中所述苯基上的各取代基在一个间位或邻位上。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
1 1
R 是-O-Q ；并且
1
Q 是任选地在一个间位上被-CN、卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或-C(＝O)-(C1-4烷基)取代的苯基。
1 1
15.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是Q
1
或-CH2-Q。
1
16.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是任选取代的苯基或苄基，其中所述苄基的苯基部分是任选取代的苯基。
1
17.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是苯基或苄基，其中所述苯基或所述苄基的苯基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-CN、卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基和-C(＝O)-(C1-4烷基)。
1
18.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是任选地被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-CN、卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基和-C(＝O)-(C1-4烷基)。
1
19.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是任选地在一个间位上被卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或-C(＝O)-(C1-4烷基)取代的苯基。
1
20.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是任选取代的5-10元杂芳基。
1
21.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是各自任选地被一个或多个取代基取代的吡啶基、吡唑基、吲哚基或吲唑基，所述取代基各自独立地选自卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基和-C(＝O)-(C1-4烷基)。
22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-氨基-7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮；
6-氨基-3-苯氧基-6,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,8]萘啶-9(5H)-酮；
4-氨基-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4,5-二氢[1,2,4]三唑 并[4,3-a]喹
啉-1(2H)-酮；
7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-胺；
7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-胺；
4-氨基-7-(3-氯苯基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮；
7-(3-乙酰基苯基)-4-氨基-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮；
4-氨 基-7-[3-( 三 氟 甲 基 )苯 基]-4,5-二 氢[1,2,4] 三 唑 并[4,3-a] 喹啉-1(2H)-酮；
4-氨 基-7-(2- 甲 氧 基 吡 啶-3-基)-4,5- 二 氢[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 喹啉-1(2H)-酮；和
4-氨基-7-苯氧基-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮。
23.药物组合物，其包含根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物的病况或病症中的用途，所述病况或病症选自急性神经系统病症和精神性病症；
中风；脑缺血；脊髓损伤；认知缺损；头部损伤；围产期缺氧；心脏停搏；低血糖性神经元损伤；痴呆；阿尔茨海默氏病；亨廷顿氏舞蹈症；肌萎缩侧索硬化；眼睛损伤；视网膜病变；认知障碍；特发性和药物诱发的帕金森氏病；肌痉挛和与肌痉挛状态有关的病症；癫痫；惊厥；偏头痛；尿失禁；物质耐受性；物质戒断；精神病；精神分裂症；与精神分裂症有关的阴性症状；自闭症；双相情感障碍；抑郁症；与抑郁症有关的认知缺损；与癌症治疗有关的认知缺损；焦虑症；情感障碍；炎性病症；败血病；肝硬化；与免疫应答逃避有关的癌症和/或肿瘤；三叉神经痛；听力损失；耳鸣；眼睛的黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛；迟发性运动障碍；睡眠障碍；注意力缺陷/多动症；注意力缺陷障碍；包括注意力和/或认知缺陷症状的病症；和行为障碍。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述病况或病症是痴呆；阿尔茨海默氏病的认知缺陷症状；阿尔茨海默氏病的注意力缺陷症状；多发梗塞性痴呆、酒中毒性痴呆或其它与药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森氏病相关的痴呆或与AIDS相关的痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后应激障碍；精神发育迟滞；学习障碍；注意力缺陷/多动症；与年龄相关的认知衰退；与精神病相关的认知缺陷；或与精神分裂症相关的认知缺陷。
作为KAT II抑制剂的三环化合物
发明领域
[0002] 发明背景
[0003] KAT(犬尿氨酸转氨酶)II是脑中用于催化犬尿氨酸转氨成KYNA(犬尿烯酸)的主要的酶(E.Okuno等人，J.Neurochem.，第57卷，第533-540页，1991年)。KYNA是有效的兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗剂，其对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合体的甘氨酸调节位点具有亲和性(M.Kessler等人，J.Neurochem.，第52卷，第1319-1328页，1989年)。作为天然存在的脑代谢物，KYNA很可能作为脑谷氨酸能功能的负性内源调节剂(R.Schwarcz等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，第648卷，第140-153页，1992年)和芳烃受体的活化剂(B.DiNatale等人，Toxicol.Sci.，第115卷，第89-97页，2010年)。
[0004] 已知EAA受体(特别是NMDA受体)在哺乳动物的脑功能中起重要作用(J.C.Watkins和G.L.Collingridge编，The NMDA Receptor，Oxford University Press，Oxford，1989年，第242页)。例如，NMDA受体活化对于认知过程例如学习和记忆是必不可少的(Watkins和Collingridge，参见上文，第137-151页)。因此，通过抑制KYNA的合成酶来减少KYNA合成可增强EAA信号转导和改善认知过程，特别是在预期NMDA功能减退的疾病状态中。因此，需要充当KAT II抑制剂以减少脑内的KYNA合成从而改善人类疾病状态中的认知功能障碍的化合物。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明一部分提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：
[0007]
[0008] 其中：
[0009] 表示单键或双键；
[0010] X1是CR3或N；
[0011] Y1是CR4或N；
[0012] Z1是CR5或C(＝O)；
[0013] Z2是N、NH或O；
[0014] R1是Q1或-O-Q1；或-CH2-Q1；
[0016] R3和R4各自独立地为H、OH、-CN、卤素、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基；
[0017] R5是H、OH、-CN、任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷基或任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷氧基；并且
[0018] Q1是任选取代的苯基或任选取代的5-10元杂芳基。
[0019] 本发明还提供式I的化合物的水合物、溶剂合物、异构体、结晶和非结晶形式、同晶型体、多晶型体、前药和代谢物，或其药学上可接受的盐。本发明还提供这些化合物或盐的所有互变异构体和立体异构体(例如，外消旋体和对映异构体)。本发明还提供包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0020] 本发明还提供用于治疗哺乳动物的KAT II介导的病症的方法。此类病症包括与精神分裂症和其它精神系统病症、神经变性病症和/或神经性病症相关的认知缺陷。所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效地治疗所述病症的量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0021] 当介绍本发明的要素或其一个或多个示例性实施方案时，冠词“a”、 “an”、“the”和“所述(said)”意在表示存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意欲为包括性的，并且表示可存在除所列要素以外的其它要素。尽管已经根据具体实施方案描述本发明，但这些实施方案的细节不应被解释为对本发明的限制，本发明的范围由所附的权利要求限定。
[0022] 发明详述
[0023] 本发明的一个实施方案是如上所述的式I的化合物。
[0024] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H、OH、任选地被一个或多个卤素取代的甲基(例如，甲基或CF3)或任选地被一个或多个卤素5
取代的甲氧基(例如，甲氧基或OCF3)。在另一个实施方案中，R 是H、OH或任选地被一个
5
或多个卤素取代的甲基(例如，甲基或CF3)。在再一个实施方案中，R 是H或OH。
取代的甲氧基(例如，甲氧基或OCF3)。在另一个实施方案中，R 是H、OH或任选地被一个
5
或多个卤素取代的甲基(例如，甲基或CF3)。在再一个实施方案中，R 是H或OH。
[0025] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Ia、Ib或Ic的化合物：
[0026]
[0027] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物(包括式Ia、Ib或Ic的化合物)或其1 3 1 4
药学上可接受的盐，其中X 是CR 并且Y 是CR。
药学上可接受的盐，其中X 是CR 并且Y 是CR。
[0028] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物(包括式Ia、Ib或Ic的化合物)或其1 3 1
药学上可接受的盐，其中X 是CR 并且Y 是N。
药学上可接受的盐，其中X 是CR 并且Y 是N。
[0029] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物(包括式Ia、Ib或Ic的化合物)或其1 1 4
药学上可接受的盐，其中X 是N并且Y 是CR。
药学上可接受的盐，其中X 是N并且Y 是CR。
[0030] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物：
[0031]
[0032] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Ia-1、Ia-2、Ib-1、3
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是H或任选地被一个或多个
3
卤素取代的甲基(例如，甲基或CF3)。在另一个实施方案中，R 是H。
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是H或任选地被一个或多个
3
卤素取代的甲基(例如，甲基或CF3)。在另一个实施方案中，R 是H。
[0033] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Ia-1、Ia-2、Ib-1、1 1 1
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是-O-Q ；并且Q 是任选取
1
代的苯基。在另一个实施方案中，Q 是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-CN、卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)
1
和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]。在再一个实施方案中，Q 是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-CN、F、Cl、Br、甲基、CF3、甲氧基、OCF3和-C(＝O)-(CH3)。在另一个实施方案中，所述苯基的对位未取代或被F取代。在再一个实施方案中，所述苯基的对位未取代。
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是-O-Q ；并且Q 是任选取
1
代的苯基。在另一个实施方案中，Q 是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-CN、卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)
1
和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]。在再一个实施方案中，Q 是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-CN、F、Cl、Br、甲基、CF3、甲氧基、OCF3和-C(＝O)-(CH3)。在另一个实施方案中，所述苯基的对位未取代或被F取代。在再一个实施方案中，所述苯基的对位未取代。
[0034] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Ia-1、Ia-2、Ib-1、1 1 1
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是-O-Q ；并且Q 是任选地被至多两个(即，0、1或2个)取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-CN、卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的 C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]，并且其中所述苯基上的各取代基在一个间位或邻位上。如本文所用，
1 1
Q 的苯基的间位、邻位或对位是相对于“-O-Q”的氧原子所连接的位置。在另一个实施方案
1 1 1
中，R 是-O-Q ；并且Q 是任选地在一个间位上被-CN、卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]取代的苯基。
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是-O-Q ；并且Q 是任选地被至多两个(即，0、1或2个)取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-CN、卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的 C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]，并且其中所述苯基上的各取代基在一个间位或邻位上。如本文所用，
1 1
Q 的苯基的间位、邻位或对位是相对于“-O-Q”的氧原子所连接的位置。在另一个实施方案
1 1 1
中，R 是-O-Q ；并且Q 是任选地在一个间位上被-CN、卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]取代的苯基。
[0035] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Ia-1、Ia-2、Ib-1、1 1 1
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是Q 或-CH2-Q。在另一个
1
实施方案中，R 是任选取代的苯基或苄基，其中所述苄基的苯基部分是任选取代的苯基。在
1
再一个实施方案中，R 是苯基或苄基，其中所述苯基或所述苄基的苯基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-CN、卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]。
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是Q 或-CH2-Q。在另一个
1
实施方案中，R 是任选取代的苯基或苄基，其中所述苄基的苯基部分是任选取代的苯基。在
1
再一个实施方案中，R 是苯基或苄基，其中所述苯基或所述苄基的苯基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-CN、卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]。
[0036] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Ia-1、Ia-2、Ib-1、1
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是任选地被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-CN、卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]。在另一个实施方案中，所述苯基的对位未取代或被F取代。在再一个实施方案中，所述苯基的对位未取代。
1 1
在又一个实施方案中，R 的苯基上的各取代基在一个间位或邻位上。如本文所用，R 的苯
1
基的对位、间位或邻位是相对于式I的三环所连接的苯基的位置。在另一个实施方案中，R是任选地在一个间位上被卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]取代的苯基。
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是任选地被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-CN、卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]。在另一个实施方案中，所述苯基的对位未取代或被F取代。在再一个实施方案中，所述苯基的对位未取代。
1 1
在又一个实施方案中，R 的苯基上的各取代基在一个间位或邻位上。如本文所用，R 的苯
1
基的对位、间位或邻位是相对于式I的三环所连接的苯基的位置。在另一个实施方案中，R是任选地在一个间位上被卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]取代的苯基。
[0037] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Ia-1、Ia-2、 Ib-1、1
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是任选取代的5-10元杂芳
1
基。在另一个实施方案中，R 是任选地被一个或多个取代基取代的5-10元杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)
1
和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]。在另一个实施方案中，R 是吡啶基、吡唑基、吲哚基或吲唑基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]。
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是任选取代的5-10元杂芳
1
基。在另一个实施方案中，R 是任选地被一个或多个取代基取代的5-10元杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)
1
和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]。在另一个实施方案中，R 是吡啶基、吡唑基、吲哚基或吲唑基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]。
[0038] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Ia-1、Ia-2、Ib-1、1
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是任选地被至多两个取代基取代的吡啶-3-基，所述取代基各自独立地选自卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]。在另一个实施方案中，吡啶-3-基上的各取代基在2位、5位或6位上。在另一个实施方案中，吡啶-3-基的
1
4位未取代或被F取代。在又一个实施方案中，R 是在2位上被卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)或-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]取代的吡啶-3-基。
Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R 是任选地被至多两个取代基取代的吡啶-3-基，所述取代基各自独立地选自卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)和-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]。在另一个实施方案中，吡啶-3-基上的各取代基在2位、5位或6位上。在另一个实施方案中，吡啶-3-基的
1
4位未取代或被F取代。在又一个实施方案中，R 是在2位上被卤素(例如，F、Cl或Br)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基(例如，甲基或CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)或-C(＝O)-(C1-4烷基)[例如，-C(＝O)-(CH3)]取代的吡啶-3-基。
[0040]
[0041] 在一些其它实施方案中，NH2所连接的碳原子具有S构型。
[0042]
[0044] 本发明包括式I的化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)的互变异构形式。在结构异构体可经由低能垒互相转化的情况下，可存在互变异构。在含有例如亚氨基、酮基或肟基的式I的化合物中，互变异构可采取质子互变异构的形式，或者在含有芳族基团的化合物中，互变异构可采取所谓的价互变异构的形式。由此得出结论，单一化合物可表现出一种以上的异构类型。呈固体和液体形式的互变异构体的不同比率取决于分子上的不同取代基以及用于分离化合物的特定结晶技术。应理解，即使在仅示出了一种互变异构形式的情况下，本发明的化合物也包括所有互变异构形式。例如，即使在仅示出了式Ia的情况下，本发明也包括式Ia和Ia’的化合物。
[0045]
[0046] 本发明的另一个实施方案是用于治疗哺乳动物的KAT II介导的病况或病症的方法，所述病况或病症选自急性神经系统病症和精神性病症(acute neurological and psychiatric disorders)；中风；脑缺血；脊髓损伤；认知缺损，包括轻度认知缺损；头部损伤；围产期缺氧；心脏停搏；低血糖性神经元损伤(hypoglycemic neuronal damage)；痴呆；阿尔茨海默氏病；亨廷顿氏舞 蹈症；肌萎缩侧索硬化；眼睛损伤；视网膜病变；认知障碍；特发性和药物诱发的帕金森氏病；肌痉挛和与肌痉挛状态有关的病症，包括震颤；癫痫；惊厥；偏头痛；尿失禁；物质耐受性(substance tolerance)；物质戒断；精神病；精神分裂症；与精神分裂症有关的阴性症状；自闭症，包括自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)；双相情感障碍；抑郁症，包括但不限于严重抑郁障碍和难治性抑郁症(treatment-resistant depression)；与抑郁症有关的认知缺损；与癌症治疗有关的认知缺损；焦虑症；情感障碍；炎性病症；败血病；肝硬化；与免疫应答逃避(immune response escape)有关的癌症和/或肿瘤；三叉神经痛；听力损失；耳鸣；眼睛的黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛；迟发性运动障碍；睡眠障碍；注意力缺陷/多动症；注意力缺陷障碍；包括注意力和/或认知缺陷症状的病症；和行为障碍；所述方法包括向哺乳动物给药式I的化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供一种或多种本发明的化合物或其盐在治疗本文所述的病况/病症中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供一种或多种本发明的化合物或其盐在制备用于治疗本文所述的病况/病症的药物中的用途。
[0047] 本发明的另一个实施方案是用于治疗哺乳动物的病况/病症的方法，所述病况/病症选自痴呆；阿尔茨海默氏病的认知缺陷症状；阿尔茨海默氏病的注意力缺陷症状；多发梗塞性痴呆、酒中毒性痴呆或其它与药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森氏病相关的痴呆或与AIDS相关的痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后应激障碍；精神发育迟滞；学习障碍(例如，阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍)；注意力缺陷/多动症；与年龄相关的认知衰退(cognitive decline)；与精神病相关的认知缺陷；或与精神分裂症相关的认知缺陷，所述方法包括向哺乳动物给药式I的化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2、Ib-3或Ic-1的化合物)或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供一种或多种本发明的化合物或其盐在治疗本文所述的病况/病症中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供一种或多种本发明的化合物或其盐在制备用于治疗本文所述的病况/病症的药物中的用途。
[0048] 如本文所用，术语“治疗”是指以下中的一种或多种：(1)预防疾病；例 如，预防个体的疾病、病况或病症，所述个体易患所述疾病、病况或病症，但尚未经历或显示所述疾病的病理或症状；(2)抑制/延缓疾病；例如，抑制/延缓个体的疾病、病况或病症的进展，所述个体正在经历或显示所述疾病、病况或病症的病理或症状；和(3)改善疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体的所述疾病、病况或病症(即，逆转病理和/或症状)，例如降低疾病的严重程度或完全消除/治愈所述疾病。如本文所用，治疗疾病进一步包括治疗一种或多种与所述疾病有关的症状。
[0049] 当将式I的化合物的前药给药到身体中或身体上时，其可转化成具有期望活性的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0050] 缩写和定义
[0052] 如本文所用的术语“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链烃。C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。
[0053] 如本文所用的术语“C1-3烷基”是指含有1-3个碳原子的直链或支链烃。C1-3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
[0054] 如本文所用的术语“C1-4烷氧基”是指-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基如本文所定义。C1-4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
[0055] 如本文所用的术语“C1-3烷氧基”是指-O-C1-3烷基，其中所述C1-3烷基如本文所定义。C1-3烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和2-丙氧基。
[0056] 如本文所用的术语“苄基”是指-CH2-苯基。
[0057] 如本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
[0058] 如本文所用，术语“杂芳基”是指至少一个环中具有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子环成员(成环原子)的单环或稠环多环芳族杂环基团。如本文所用的术语“5-10元杂芳基”是指5元或6元单环杂芳基或8-10元双环杂芳基。杂芳基还可含有1-3个氧代基。在一些实施方案中，5元杂芳基包含两个双键和一个、两个、三个或四个氮原子和/或任选存在的一个氧原子或硫原子。在一些实施方案中，6元杂芳基包含三个双键和一个、两 个、三个或四个氮原子。5元或6元杂芳基通过所述杂芳基内所含的任意碳原子或任意氮原子连接到母体分子部分。单环杂芳基的实例包括呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基包含与苯基稠合的单环杂芳基或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基。双环杂芳基通过所述双环杂芳基内所含的任意碳原子或任意氮原子连接到母体分子部分。双环杂芳基的实例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、萘啶基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基和噻吩并吡啶基。
[0059] 如本文所用，术语“任选取代的”是指取代是任选的，因此，其既包括未取代的原子和基团，又包括取代的原子和基团。“取代的”原子或基团表示所指定原子或基团上的任意氢均可被来自所指定取代基组的选择替换(直至所指定原子或基团上的每个氢原子均被来自所指定取代基组的选择替换)，条件是不超过所指定原子或基团的正常化合价，并且所述取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基(即，CH3)是任选取代的，则碳原子上的至多3个氢原子可被取代基替换。如果原子或基团被描述为任选地被一个或多个非氢取代基取代，则它可被至多所述原子或基团上的可取代位置的最大数的非氢取代基取代。
[0060] 如果原子或基团被描述为任选地被至多特定数的非氢取代基取代，则所述原子或基团可以是(1)未取代的；或(2)被至多所述特定数的非氢取代基或被至多所述原子或基团上的可取代位置的最大数的非氢取代基取代，取数目较小者。因此，例如，如果某基团被描述为任选地被至多2个非氢取代基取代的杂芳基，则具有小于2个可取代位置的任何杂芳基会任选地被至多仅与所述杂芳基所具有的可取代位置的数目一样多的非氢取代基取代。为了说明，四唑基(其仅具有一个可取代位置)会任选地被至多1个非氢取代基取代。
[0061] 如果取代基被描述为“独立地选自”某组，则各取代基彼此独立地进行选择。因此，各取代基可与一个或多个其它取代基相同或不同。
[0062] 如本文所用的术语“任选取代的C1-4烷基”是指任选地被一个或多个取 代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立地选自OH、-CN、NO2、卤素和任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基。
[0063] 如本文所用的术语“任选取代的C1-4烷氧基”是指任选地被一个或多个取代基取代的C1-4烷氧基，所述取代基各自独立地选自OH、-CN、NO2、卤素和任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基。
[0064] 如本文所用，术语“任选取代的5-10元杂芳基”是指任选地被一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)基团取代的5-10元杂芳基，所述基团各自独立地选自OH、-CN、NO2、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-C(＝O)-(C1-4烷基)。本发明的任选取代的杂芳基可以是互变异构体形式。本发明涵盖所有互变异构体，包括非芳族互变异构体。
[0065] 如本文所用，术语“任选取代的苯基”是指任选地被一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)基团取代的苯基，所述基团各自独立地选自OH、-CN、NO2、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-C(＝O)-(C1-4烷基)。
[0066] 如本文所用的术语“式I”可指代“一种本发明的化合物”或“多种本发明的化合物”。此类术语也被定义为包括所有形式的式I的化合物，包括其水合物、溶剂合物、立体异构体(例如，非对映异构体、对映异构体和差向异构形式以及外消旋体和它们的混合物)、互变异构体、结晶和非结晶形式、同晶型体、多晶型体、前药和代谢物。
[0067] 异构体
[0068] 当式I的化合物(下文中称为本发明的化合物)中存在不对称中心时，所述化合物可以旋光异构体(例如，对映异构体)的形式存在。在一个实施方案中，本发明包括式I的化合物的对映异构体和混合物，包括外消旋混合物。在另一个实施方案中，对于含有一个以上不对称中心的式I的化合物，本发明包括化合物的非对映异构形式(各非对映异构体和/或它们的混合物)。当式I的化合物含有烯基时，可存在几何异构体(例如，顺式、反式、E形式或Z形式)。
[0069] 盐
[0070] 除非另有说明，如本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括可存在于本发明的化合物中的酸性基团或碱性基团的盐。本质上呈碱性的本发明的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐(即含有药理学上可接受的阴离子的盐)的酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。除上述酸以外，包含碱性基团例如氨基的本发明的化合物可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本发明的盐的一些实例包括三氟乙酸盐(CF3CO2H)、甲苯磺酸盐(CH3C6H4SO2OH)、硫酸盐(H2SO4)和盐酸盐(HCl)。
[0071] 本发明还涉及本发明的化合物的碱加成盐。可用作用于制备这些药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是那些与此类化合物形成无毒的碱盐的碱。此类无毒的碱盐包括但不限于衍生自此类药理学上可接受的阳离子的那些碱盐，例如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低级烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其它碱盐。
[0072] 合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。合适的碱盐的非限制性实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。也可形成酸和碱的半盐(hemisalt)，例如，半硫酸盐和半钙盐。对于合适的盐的综述，参见 Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use，Stahl 和Wermuth(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法对于本领域技术人员来说是已知的。
[0073] 同位素
[0074] 本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I中所述的那些化合物相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子替换外。可引入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的2 3 13 11 14 15 18 17 32 35 18 36
同位素，例如分别为 H、H、 C、C、C、N、O、O、P、S、F和 Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药以及所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围之内。本发明的某些同位素标记的化合物例如那些引入例如
3 14 3
H和 C的放射性同位素的化合物可用于药物和/或底物组织分布分析。氚化(即，H)和
14
碳-14(即，C)同位素由于其制备简易性和可检测性而特别优选。此外，用较重的同位素
2
例如氘(即，H)取代可由于更高的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需要，因此在一些情况下可为优选的。同位素标记的本发明的式I的化合物和其前药通常可通过实施在下文的路线和/或实施例和制备中所公开的操作，通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
同位素，例如分别为 H、H、 C、C、C、N、O、O、P、S、F和 Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药以及所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围之内。本发明的某些同位素标记的化合物例如那些引入例如
3 14 3
H和 C的放射性同位素的化合物可用于药物和/或底物组织分布分析。氚化(即，H)和
14
碳-14(即，C)同位素由于其制备简易性和可检测性而特别优选。此外，用较重的同位素
2
例如氘(即，H)取代可由于更高的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需要，因此在一些情况下可为优选的。同位素标记的本发明的式I的化合物和其前药通常可通过实施在下文的路线和/或实施例和制备中所公开的操作，通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
[0075] 本发明还涉及式I的化合物的前药。因此，式I的化合物的某些本身可几乎不具有或不具有药理学活性的衍生物在给药到身体中或身体上时可例如通过水解裂解转化成具有期望的活性的式I的化合物。此类衍生物被称为“前药”。关于前药的使用的更多信息可参见Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和V.Stella)以及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987年(E.B.Roche编，American Pharmaceutical Association)。
[0076] 前药和代谢物
[0077] 本发明还涉及本发明的化合物的前药。因此，本发明的化合物的某些本身可几乎不具有或不具有药理学活性的衍生物在给药到身体中或身体上时可例如通过水解裂解转化成具有期望的活性的本发明的化合物。此类衍生物被称为“前药”。关于前药的使用的更多信息可参见Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)以及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987年(E.B.Roche编，American Pharmaceutical Association)。
[0078] 本发明的前药的一些非限制性实例包括：
[0079] (i)在式I的化合物含有羧酸官能团的情况下，将所述羧酸官能团官能化成在式I的化合物上的适当代谢不稳定的基团(酯、氨基甲酸酯等)；
[0080] (ii)在式I的化合物含有醇官能团的情况下，将所述醇官能团官能化成在式I的化合物上的适当代谢不稳定的基团(酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、缩醛、缩酮等)；和[0081] (iii)在式I的化合物含有伯氨基或仲氨基官能团或酰胺的情况下，将所述伯氨基或仲氨基官能团或酰胺官能化成在式I的化合物上的适当代谢不稳定的基团，例如可水解的基团(酰胺、氨基甲酸酯、脲等)。
[0082] 根据上述实例和其它前药类型实例的替换基团的更多实例可参见上述参考文献。
[0083] 此外，某些式I的化合物本身可充当其它式I的化合物的前药。
[0084] 式I的化合物的代谢物(即，在药物给药后在体内形成的化合物)也包括在本发明的范围内。
[0085] 给药和剂量
[0086] 通常，本发明的化合物或其药学上可接受的盐以有效治疗如本文所述的病况的量给药。本发明的化合物或其盐可通过任意合适的途径，以适合这种途径的药物组合物的形式并且以对于预期治疗有效的剂量给药。治疗医学病况的进展所需的化合物的治疗有效剂量可容易地由本领域普通技术人员使用医学领域熟悉的临床前和临床方法确定。
[0087] 本发明的化合物或其盐可口服给药。口服给药可涉及吞咽，以使化合物进入胃肠道，或可采用含服或舌下给药，通过所述含服或舌下给药，化合物从口直接进入血流。
[0088] 在另一个实施方案中，本发明的化合物还可直接给药到血流、肌肉或内脏器官中。用于肠胃外给药的合适的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于肠胃外给药的 合适的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
[0089] 在另一个实施方案中，本发明的化合物还可局部给药到皮肤或粘膜，即，经皮或透皮给药。在另一个实施方案中，本发明的化合物也可经鼻内或通过吸入给药。在另一个实施方案中，本发明的化合物可经直肠或阴道给药。在另一个实施方案中，本发明的化合物还可直接给药到眼或耳。
[0090] 所述化合物和/或含有所述化合物或其盐的组合物的剂量方案基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医学病况；所述病况的严重程度；给药途径；和所使用特定化合物的活性。因此，剂量方案可广泛地变化。大约为每天每千克体重约0.01mg到约100mg的剂量水平可用于治疗上述病况。在一个实施方案中，本发明的化合物的总日剂量(以单次或分次剂量给药)通常为约0.01mg/kg到约100mg/kg。在另一个实施方案中，本发明的化合物的总日剂量为约0.1mg/kg到约50mg/kg，而在另一个实施方案中，为约0.5mg/kg到约30mg/kg(即，mg本发明的化合物/kg体重)。在一个实施方案中，剂量为0.01-10mg/kg/天。在另一个实施方案中，剂量为0.1-1.0mg/kg/天。剂量单位组合物可含有这样的量或其约数(submultiple)，以构成日剂量。在许多情况下，所述化合物的给药会在一天内重复多次(通常不多于4次)。如果需要，通常可使用每天多次剂量来增加总日剂量。
[0091] 对于口服给药，所述组合物可含有例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250和500mg活性成分的片剂的形式提供，以根据症状调节给予患者的剂量。药物通常含有约0.01mg到约500mg活性成分，或在另一个实施方案中含有约1mg到约100mg活性成分。静脉内给药时，在恒定速率输注期间，剂量可为约0.01-约10mg/kg/分钟。
[0092] 根据本发明合适的个体包括哺乳动物个体。本发明的哺乳动物包括但不限于犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物等，并且包括在子宫内的哺乳动物。在一个实施方案中，人类是合适的个体。人类个体可以是任一性别，并且可以在任意发育阶段。
[0093] 对于本文所述的病况的治疗，本发明的化合物可作为化合物本身给药。或者，药学上可接受的盐由于其相对于母体化合物更大的水溶性而适于医 学应用。
[0094] 药物组合物
[0095] 在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物。此类药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。所述载体可以是固体、液体或两者，并且可与化合物配制成单位剂量组合物，例如片剂，其可含有按重量计0.05％-95％的活性化合物。本发明的化合物可与作为可靶向药物载体的合适的聚合物偶联。也可存在其它药理活性物质。
[0096] 药学上可接受的载体可包括任何常规的药物载体或赋形剂。合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂(例如水合物和溶剂合物)。如果需要，药物组合物可含有其它成分，例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，可采用含有各种赋形剂例如柠檬酸与各种崩解剂例如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐以及粘合剂例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶的片剂。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石通常可用于压片目的。类似类型的固体组合物也可用于软和硬填充的明胶胶囊。因此，材料的非限制性实例包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当水性混悬剂或酏剂期望用于口服给药时，其中的活性化合物可与以下物质组合：各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料，以及乳化剂或助悬剂(如果需要)，连同稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合。
[0097] 药物组合物可为例如适于口服给药的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂或混悬剂的形式，适于肠胃外注射的无菌溶液剂、混悬剂或乳剂的形式，适于局部给药的软膏剂或乳膏剂的形式或适于直肠给药的栓剂的形式。
[0098] 示例性肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液例如丙二醇或右旋糖水溶液中的溶液剂或混悬剂。如果需要，此类剂型可适当地进行缓冲。
[0099] 药物组合物可为适于精确剂量的单次给药的单位剂型。本领域普通技术人员应认识到，所述组合物可以亚治疗剂量配制，从而包括多剂量。
[0100] 本发明的化合物可通过任意合适的途径，例如以适合这样的途径的药物组合物的形式并且以对于预期治疗有效的剂量给药。例如，活性化合物和组合物可口服、直肠、肠胃外或局部给药。
[0101] 例如，固体剂型的口服给药可以独立的(discrete)单位提供，例如硬或软胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，其各自含有预定量的至少一种本发明的化合物。在另一个实施方案中，口服给药可呈散剂或颗粒剂的形式。在另一个实施方案中，口服剂型是舌下的，例如锭剂。在此类固体剂型中，式I的化合物通常与一种或多种辅剂组合。此类胶囊剂或片剂可包括控释制剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂或可用肠溶衣制备。
[0102] 在另一个实施方案中，口服给药可呈液体剂型。用于口服给药的液体剂型包括例如含有本领域中常用的惰性稀释剂(即，水)的药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。此类组合物也可包含辅剂，例如润湿剂、乳化剂、助悬剂、矫味剂(例如，甜味剂)和/或芳香剂。
[0103] 在另一个实施方案中，本发明包括肠胃外剂型。“肠胃外给药”包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌内注射、胸骨内注射和输注。可注射制剂(即，无菌可注射水性或油性混悬剂)可根据已知技术使用合适的分散剂、润湿剂和/或助悬剂进行配制。
[0104] 在另一个实施方案中，本发明包括局部剂型。“局部给药”包括例如透皮给药，例如经由透皮贴剂或离子电渗装置、经由眼内给药、经由局部眼睛给药或经由鼻内或吸入给药。用于局部给药的组合物还包括例如局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂和乳膏剂。局部制剂可包含增强活性成分通过皮肤或其它受影响部位的吸收或渗透的化合物。当本发明的化合物通过透皮装置给药时，会使用储库(reservoir)与多孔膜类型或固体基质种类的贴剂来实现给药。用于这个目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、撒粉剂、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可引入渗透增强剂，参见例如B.C.Finnin和T.M.Morgan，J.Pharm.Sci.，第88卷，第
955-958页，1999年。
955-958页，1999年。
[0105] 适于局部给药到眼部的制剂包括例如滴眼剂，其中将本发明的化合物溶解或悬浮在合适的载体中。适于眼部或耳部给药的典型的制剂可为在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适于眼部和 耳部给药的其它制剂包括软膏剂、可生物降解的(即，可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解的(即，硅酮)植入物、糯米纸囊剂、透镜、和粒状或囊状系统，例如类脂质体(niosomes)或脂质体。可引入聚合物，例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)、或杂多糖聚合物例如结冷胶；以及防腐剂，例如苯扎氯铵。此类制剂也可通过离子电渗递送。
[0106] 对于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的活性化合物可方便地以溶液或悬浮液的形式从由患者挤压或抽吸的泵喷雾容器递送，或者使用合适的抛射剂以气雾剂喷雾的形式从加压容器或喷雾器递送。适于鼻内给药的制剂通常以干粉形式(单独的，作为混合物，例如，以与乳糖的干燥共混物形式；或作为混合组分颗粒，例如与磷脂例如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器给药，或者作为气雾剂喷雾，在使用或不使用合适的抛射剂例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷的情况下从加压容器、泵、喷射器、雾化器(例如使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器给药。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。
[0107] 在另一个实施方案中，本发明包括直肠剂型。此类直肠剂型可为例如栓剂的形式。可可脂是传统的栓剂基质，但可视情况使用各种替代物。
[0108] 也可使用药学领域中已知的其它载体材料和给药方式。本发明的药物组合物可通过任何熟知的制药技术制备，例如有效配制和给药操作。关于有效配制和给药操作的上述考虑是本领域熟知的，并且在标准的教科书中进行了描述。药物的配制在例如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing 公 司，Easton,Pennsylvania,1975；Liberman等人 编，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980； 和 Kibbe 等 人 编，Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版)，American Pharmaceutical Association,Washington,1999中进行了讨论。
[0109] 共同给药
[0110] 在各种病况或疾病状态的治疗中，本发明的化合物可单独使用或与其它治疗剂联合使用。一种或多种本发明的化合物和其它治疗剂可同时(在同一剂型中或在分开的剂型中)给药或依次给药。示例性的治疗剂可以是例如 代谢型谷氨酸受体激动剂。
[0111] 将两种或更多种化合物“联合”给药是指两种化合物的给药时间足够接近，从而使得一种化合物的存在改变了另一种化合物的生物效应。所述两种或更多种化合物可同时、并行(concurrently)或依次给药。此外，同时给药可通过在给药之前混合化合物或通过在相同的时间点但在不同的解剖部位或使用不同的给药途径将化合物给药来进行。
[0112] 术语“并行给药”、“共同给药”、“同时给药”和“同时地给药”是指将化合物联合给药。
[0113] 在一个实施方案中，本发明的化合物作为辅助治疗与已知的抗精神病药一起给药，所述已知的抗精神病药例如齐拉西酮(Geodon)、氯氮平、吗茚酮、洛沙平、匹莫齐特、利培酮、奥氮平、瑞莫必利、舍吲哚、氨磺必利、喹硫平、丙氯拉嗪、氟奋乃静、三氟拉嗪、硫利达嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、氟哌噻吨和哌泊噻嗪。
[0114] 在另一个实施方案中，本发明的化合物也可与CNS药剂联合使用，所述CNS药剂例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森氏病药(例如地普雷尼尔、左旋多巴、雷奎普(Requip)、普拉克索、MAOB抑制剂例如司来吉兰和雷沙吉兰、COMT抑制剂例如托卡朋、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂)、抗阿尔茨海默氏病药例如多奈哌齐、他克林、α2δ抑制剂、COX-2抑制剂、gaba pentenoid、丙戊茶碱或美曲膦酯，以及抗精神病药例如PDE10抑制剂、5HT2C激动剂、α7烟碱受体激动剂、CB1拮抗剂和具有拮抗多巴胺D2受体活性的化合物。
[0115] 药盒
[0116] 本发明进一步包括适用于进行上述治疗方法的药盒。在一个实施方案中，所述药盒含有包含一种或多种本发明的化合物的第一剂型和用于所述剂型的容器，所述剂型的量足以进行本发明的方法。
[0117] 在另一个实施方案中，本发明的药盒包含一种或多种本发明的化合物。
[0118] 制备
[0119] 在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备本发明的化合物的新的中间体。
[0120] 式I的化合物或其盐可通过下文所述的方法以及有机化学领域中已知的合成方法或本领域普通技术人员熟悉的修饰和转换来制备。本文所用的原料可商购获得，或可通过本领域中已知的常规方法[例如在标准参考书例如Compendium of Organic Synthetic Methods，第I-XII卷(由Wiley-Interscience出版)中所公开的那些方法]制备。示例性方法包括但不限于下文所述的那些。
[0121] 在任意下列合成步骤期间，可能需要和/或希望保护所涉及的任意分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常规的保护基实现，例如在T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1981 年；T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1991 年；以 及 T.W.Greene 和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1999年中所述的那些保护基，这些文献援引加入本文。
[0122] 式I的化合物和/或其药学上可接受的盐可根据下文所讨论的反应路线来制备。除非另有说明，路线中的取代基如上文所定义。产物的分离和纯化通过具有普通技术的化学工作人员已知的标准操作进行。
[0123] 本领域技术人员应理解，在路线、方法和实施例中所用的各种符号、上标和下标出于表示的方便性和/或反映它们在路线中的引入顺序而使用，并非旨在一定对应于所附权利要求中的符号、上标或下标。所述路线是用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们并不以任何方式限制本发明的范围。
[0124] 路线1涉及式I的化合物或其盐的制备。参考路线1，式1-1或1-2的化合物(其中Pg是合适的保护基，例如Boc或Cbz)可商购获得，或可通过本文所述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备。式1-2的化合物可作为单个对映异构体商购获得。式1-3的化合物可通过使式1-1的化合物与式1-2的化合物偶联来制备，例如，通过与锌金属(所述锌金属已在合适的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中(例如，用碘)活化)反应而将1-2初始转化成锌酸盐中间体，随后用式1-1的化合物和合适的金属催化剂[例如钯催化剂，例如 Pd(OAc)2]和配体[例如X-Phos]处理[J.B.Tuttle等人，Tetrahedron Lett.2011,52,5211-5213]。随后，式1-3的化合物可通过与适当的试剂例如P2S5与碳酸钠在适当的溶剂例如四氢呋喃(THF)中反应而转化成式1-4的化合物。或者，相同的转换可使用Lawesson试剂[2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫酮]在适当的溶剂例如甲苯中实现。可使用适当的试剂例如甲基碘，在碱(例如碳酸钾)存在下在适当的溶剂例如THF中将式1-4的化合物转化成式1-5的化合物。式1-5的化合物可使用本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的其它方法转化成式1-7的化合物。例
101 101
如，式1-5的化合物可用肼羧酸酯试剂[NH2NHC(＝O)R ](其中R 是烷氧基，例如肼羧酸
1
乙酯)在适当的溶剂例如甲醇或乙醇中进行处理，以形成式1-6的中间体产物(其中Z 是
2
C(＝O)并且Z 是NH)，将其转移到另一种溶剂例如DMF或乙腈中，并在常规或微波加热条
1 2
件下加热，以提供式1-7的化合物(其中Z 是C(＝O)并且Z 是NH)。或者，可通过使用如本文所述的适当的反应条件或通过本领域技术人员已知的其它方法将式1-4的化合物直接转化成式1-7的化合物。例如，式1-4的化合物到式1-7的化合物的转化可通过与肼
1 2
试剂例如肼羧酸乙酯[以形成式1-7的化合物，其中Z 是C(＝O)并且Z 是NH]或甲酰肼
1 5 2 5
(formichydrazide)(例如，以形成式1-7的化合物，其中Z 是CR，Z 是N，并且R 是H)在另外的促进反应的试剂例如硫酸镁和/或乙酸的存在下在适当的溶剂例如环己醇中一起
1 5 5 5
加热来完成。对于其中Z 是CR 并且R 不为H的式1-7的化合物，所述R 基团可使用基于已知方法[K.Sharma和P.S.Fernandes,Indian J.Heterocyclic Chem.2005,15,161-168]的修改引入。在本领域技术人员熟知的条件下脱除式1-7的化合物的保护基获得式I的化合物。
101 101
如，式1-5的化合物可用肼羧酸酯试剂[NH2NHC(＝O)R ](其中R 是烷氧基，例如肼羧酸
1
乙酯)在适当的溶剂例如甲醇或乙醇中进行处理，以形成式1-6的中间体产物(其中Z 是
2
C(＝O)并且Z 是NH)，将其转移到另一种溶剂例如DMF或乙腈中，并在常规或微波加热条
1 2
件下加热，以提供式1-7的化合物(其中Z 是C(＝O)并且Z 是NH)。或者，可通过使用如本文所述的适当的反应条件或通过本领域技术人员已知的其它方法将式1-4的化合物直接转化成式1-7的化合物。例如，式1-4的化合物到式1-7的化合物的转化可通过与肼
1 2
试剂例如肼羧酸乙酯[以形成式1-7的化合物，其中Z 是C(＝O)并且Z 是NH]或甲酰肼
1 5 2 5
(formichydrazide)(例如，以形成式1-7的化合物，其中Z 是CR，Z 是N，并且R 是H)在另外的促进反应的试剂例如硫酸镁和/或乙酸的存在下在适当的溶剂例如环己醇中一起
1 5 5 5
加热来完成。对于其中Z 是CR 并且R 不为H的式1-7的化合物，所述R 基团可使用基于已知方法[K.Sharma和P.S.Fernandes,Indian J.Heterocyclic Chem.2005,15,161-168]的修改引入。在本领域技术人员熟知的条件下脱除式1-7的化合物的保护基获得式I的化合物。
[0125] 路线1
[0126]
[0127] 路线2涉及用于制备式1-3的化合物的替代方法，所述式1-3的化合物可用于使用例如在路线1中所示的那些方法制备式I的化合物(或中间体，例如式1-4的化合物)。式2-1和2-2的化合物可商购获得，或可通过本文所述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备。参考路线2，式2-1的硝基芳族(nitroaromatic)或硝基杂芳族(nitroheteroaromatic)起始试剂可使用与路线1中所述的用于将式1-1的化合物转化成式1-3的化合物的方法类似的方法转化成式2-3的化合物。可使用适当的还原方法，例如本文所述的方法(例如，使用Zn和NH4Cl)或本领域技术人员熟知的其它方法将式2-3的化合物转化成式1-3的化合物。
[0128] 路线2
[0129]1 2
[0130] 路线3涉及其中Z 是C(＝O)并且Z 是O的式I的化合物的制备。式1-4的化合物可如路线1或2中所述制备。式3-1的化合物可通过在适当的溶剂例如甲醇中用盐酸1
羟胺和适当的碱例如碳酸氢钠处理式1-4的硫代酰胺来制备。式1-7的化合物(其中Z
2
是C(＝O)并且Z 是O)可通过在合适的溶剂例如二氯甲烷中用适当的试剂例如1,1’-羰基二咪唑处理式3-1的化合物，或通过使用本领域技术人员熟知的其它试剂来制备。在本
1
领域技术人员熟知的条件下脱除式1-7的化合物的保护基获得式I的化合物(其中Z 是
2
C(＝O)并且Z 是O)。
羟胺和适当的碱例如碳酸氢钠处理式1-4的硫代酰胺来制备。式1-7的化合物(其中Z
2
是C(＝O)并且Z 是O)可通过在合适的溶剂例如二氯甲烷中用适当的试剂例如1,1’-羰基二咪唑处理式3-1的化合物，或通过使用本领域技术人员熟知的其它试剂来制备。在本
1
领域技术人员熟知的条件下脱除式1-7的化合物的保护基获得式I的化合物(其中Z 是
2
C(＝O)并且Z 是O)。
[0131] 路线3
[0132]
[0133] 路线4涉及式1-7的化合物的制备。式4-1的化合物可如路线1和2中所述通1
过使用其中R 被Br替换的原料制备。式1-7的化合物可通过将式4-1的化合物与式4-2
1
的硼酸(其中R 可以是例如任选取代的苯基或杂芳基)在钯催化剂[例如，Pd(PPh3)4]和适当的碱(例如，Na2CO3)的存在下在合适的溶剂(例如，乙醇)中一起加热或通过使用本领域技术人员熟知的替代Suzuki偶联条件[参见N.Miyaura和A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457-2483]来制备。式1-7的化合物可使用路线1中所述的化学方法转化成式I的化合物。
过使用其中R 被Br替换的原料制备。式1-7的化合物可通过将式4-1的化合物与式4-2
1
的硼酸(其中R 可以是例如任选取代的苯基或杂芳基)在钯催化剂[例如，Pd(PPh3)4]和适当的碱(例如，Na2CO3)的存在下在合适的溶剂(例如，乙醇)中一起加热或通过使用本领域技术人员熟知的替代Suzuki偶联条件[参见N.Miyaura和A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457-2483]来制备。式1-7的化合物可使用路线1中所述的化学方法转化成式I的化合物。
[0134] 路线4
[0135]实施例
[0136] 实验通常在惰性气氛(氮气或氩气)中进行，特别是在使用氧敏感性或水分敏感性试剂或中间体的情况下。商业溶剂和试剂通常不进行进一步纯化即使用，包括无水溶剂TM(在适当情况下)(通常为Sure-Seal 产品，Aldrich化学公司，Milwaukee，Wisconsin)。
产物在进行进一步的反应或生物测试之前通常真空干燥。质谱数据从液相色谱-质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)仪器报告。核磁共振(NMR)数据的化学位移表示为参考来自所使用的氘化溶剂的残余峰的百万分率(ppm，δ)。
产物在进行进一步的反应或生物测试之前通常真空干燥。质谱数据从液相色谱-质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)仪器报告。核磁共振(NMR)数据的化学位移表示为参考来自所使用的氘化溶剂的残余峰的百万分率(ppm，δ)。
[0137] 对于其它实施例或方法中的合成参考操作，反应条件(反应时间和温度)可以改变。通常，反应后为薄层色谱法或质谱法，并适当地进行精制。纯化可在实验之间有所变化：通常，选择用于洗脱剂/梯度的溶剂和溶剂比以提供适当的Rf或保留时间。
[0138] 实施例1
[0139] 4-氨 基-7-(3-甲 氧 基苯 氧 基)-4,5-二 氢[1,2,4] 三唑 并[4,3-a] 喹啉-1(2H)-酮ENT-1盐酸盐(1)
[0140]
[0141] 步骤1.2-溴-4-(3-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(C1)的合成。
[0142] 向2-溴-4-氟-1-硝基苯(20g,91mmol)在乙腈(300mL)中的0℃溶液中相继加入碳酸铯(36g,110mmol)和3-甲氧基苯酚(12.0ml,109mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。在真空中移除溶剂，并将残留物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。经由硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：在石油醚中的1％+乙酸乙酯)，获得浅黄色液体状产物。收率：24.8g,76.5mmol,84％。GCMS m/z 323.1[M]。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝9.1Hz,1H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(dd,J＝
8.4,8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝ 9.1,2.6Hz,1H),6.89(br dd,J ＝ 8.4,2.3Hz,1H),6.80(br dd,J＝2.6,2.3Hz,1H),6.75(br dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),3.77(s,3H)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝9.1Hz,1H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(dd,J＝
8.4,8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝ 9.1,2.6Hz,1H),6.89(br dd,J ＝ 8.4,2.3Hz,1H),6.80(br dd,J＝2.6,2.3Hz,1H),6.75(br dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),3.77(s,3H)。
[0143] 步骤2.2-溴-4-(3-甲氧基苯氧基)苯胺(C2)的合成。
[0144] 将铁粉(26.2g,469mmol)加入2-溴-4-(3-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(C1)(36g,110mmol)在四氢呋喃、甲醇和水的2:1:1混合物(580mL)中的溶液中。加入氯化铵(23.8g,445mmol)，并将反应混合物加热到70℃，保持3小时。在通过硅藻土垫过滤后，将反应混合物在真空中浓缩，获得水性残留物，将其用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩；与乙醚一起研磨，获得褐色固体+ 1状产物。收率：29g,99mmol,90％。LCMS m/z 294.2[M+H]。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.21(dd,J＝8.4,8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝ 2.1,0.7Hz,1H),6.86(dd，ABX图 形 的 一半，J＝8.7,2.1Hz,1H),6.83(dd，ABX 图 形 的 一 半，J＝ 8.7,0.7Hz,1H),6.63(ddd,J＝ 8.2,2.4,0.9Hz,1H),6.46(dd,J ＝ 2.4,2.1Hz,1H),6.42(ddd,J ＝
8.0,2.4,0.7Hz,1H),5.20(br s,2H),3.71(s,3H)。
8.0,2.4,0.7Hz,1H),5.20(br s,2H),3.71(s,3H)。
[0145] 步骤3.[(3R)-6-(3-甲氧基苯氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C3)的合成
[0146] 将锌(1.38g,21.1mmol)在真空中使用热气枪干燥30分钟，然后悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加入碘晶体(0.267g,1.05mmol)，并搅拌所得深红色溶液，直到颜色消失。向这个溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-3-碘-D-丙氨酸甲酯(6.26g,19.0mmol)，并继续搅拌30分钟。在单独的烧瓶中，将乙酸钯(II)(47mg,0.21mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-Phos, 0.252g,0.529mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物搅拌5分钟，然后加入2-溴-4-(3-甲氧基苯氧基)苯胺(C2)(3.1g,11mmol)。向该烧瓶中加入锌酸盐溶液，并将反应混合物在60℃下加热12小时。在用乙酸乙酯稀释后，将反应混合物用冰冷水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩；经由硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：在石油醚中的20％乙酸乙酯)，获得褐色固+
体状产物。收率：2.3g,6.0mmol,55％。LCMS m/z 329.0{[M-(2-甲基丙-1-烯)]+H}。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(br s,1H),7.23(dd,J ＝ 8.3,8.1Hz,1H),6.93-7.00(br m,2H),6.85-6.88(m,2H),6.66(ddd,J ＝ 8.2,2.3,0.7Hz,1H),6.52(dd,J ＝
2.4,2.2Hz,1H),6.48(ddd,J＝ 8.1,2.4,0.8Hz,1H),4.10-4.21(m,1H),3.72(s,3H),2.86-
3.01(m,2H),1.40(s,9H)。
体状产物。收率：2.3g,6.0mmol,55％。LCMS m/z 329.0{[M-(2-甲基丙-1-烯)]+H}。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(br s,1H),7.23(dd,J ＝ 8.3,8.1Hz,1H),6.93-7.00(br m,2H),6.85-6.88(m,2H),6.66(ddd,J ＝ 8.2,2.3,0.7Hz,1H),6.52(dd,J ＝
2.4,2.2Hz,1H),6.48(ddd,J＝ 8.1,2.4,0.8Hz,1H),4.10-4.21(m,1H),3.72(s,3H),2.86-
3.01(m,2H),1.40(s,9H)。
[0147] 步骤4.[(3R)-6-(3-甲氧基苯氧基)-2-硫代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C4)的合成。
[0148] 将碳酸钠(1.46g 13.8mmol)和五硫化二磷(3.06g,13.8mmol)在四氢呋喃(50mL)中合并，并在室温下搅拌30分钟。加入[(3R)-6-(3-甲氧基苯氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C3)(2.3g,6.0mmol)，并将反应混合物回流加热12小时，然后倾倒到冰水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：在石油醚中的5％乙酸乙酯)，提供黄色固体状产物。收率：1.8g,4.5mmol,75％。+ 1
LCMS m/z 401.1[M+H]。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(br s,1H),7.26(dd,J ＝
8.3,8.1Hz,1H),7.11(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.04(v br d,J ＝ 7.8Hz,1H),6.97(br d,J ＝
2.7Hz,1H),6.92(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.69(ddd,J＝8.3,2.4,0.8Hz,1H),6.55(dd,J＝
2.4,2.2Hz,1H),6.52(ddd,J＝ 8.1,2.2,0.7Hz,1H),4.20-4.32(m,1H),3.73(s,3H),3.01(dd,J＝15.9,5.9Hz,1H),2.80(br dd,J＝15,14Hz,1H),1.41(s,9H)。
LCMS m/z 401.1[M+H]。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(br s,1H),7.26(dd,J ＝
8.3,8.1Hz,1H),7.11(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.04(v br d,J ＝ 7.8Hz,1H),6.97(br d,J ＝
2.7Hz,1H),6.92(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.69(ddd,J＝8.3,2.4,0.8Hz,1H),6.55(dd,J＝
2.4,2.2Hz,1H),6.52(ddd,J＝ 8.1,2.2,0.7Hz,1H),4.20-4.32(m,1H),3.73(s,3H),3.01(dd,J＝15.9,5.9Hz,1H),2.80(br dd,J＝15,14Hz,1H),1.41(s,9H)。
[0149] 步骤5.[6-(3-甲氧基苯氧基)-2-(甲硫基)-3,4-二氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C5)的合成。
[0150] 将[(3R)-6-(3-甲氧基苯氧基)-2-硫代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C4)(1.8g,4.5mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却到15℃。相继加入碳酸钾(3.1g,22mmol)和甲基碘(3.34mL,54.0mmol)，并将反应混合物在 15℃下搅拌20小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用冰冷水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩；使用硅胶色谱对残留物进行纯化(洗脱剂：在石油醚中的6％乙酸乙酯)，获得固体状产物。经由HPLC[柱：Chiral Technologies Chiralpak IA，5μm；洗脱剂：在(在己烷中的0.1％二乙胺)中的20％2-丙醇]的手性分析表明在该转换期间发生外消旋化。+ 1
收率：0.60g,1.4mmol,31％。LCMS m/z 415.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(br d,J＝9.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.3,8.1Hz,1H),7.18-7.21(m,1H),6.84-6.89(m,2H),6.70(ddd,J＝8.3,2.3,0.9Hz,1H),6.57(dd,J＝2.4,2.2Hz,1H),6.54(ddd,J＝8.1,2.2,0.7Hz,1H),4.25-4.34(m,1H),3.73(s,3H),2.81(d,J＝10.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.42(s,9H)。
收率：0.60g,1.4mmol,31％。LCMS m/z 415.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(br d,J＝9.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.3,8.1Hz,1H),7.18-7.21(m,1H),6.84-6.89(m,2H),6.70(ddd,J＝8.3,2.3,0.9Hz,1H),6.57(dd,J＝2.4,2.2Hz,1H),6.54(ddd,J＝8.1,2.2,0.7Hz,1H),4.25-4.34(m,1H),3.73(s,3H),2.81(d,J＝10.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.42(s,9H)。
[0151] 步骤6.2-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-(3-甲氧基苯氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-亚基}肼羧酸乙酯(C6)的合成。
[0152] 将肼羧酸乙酯(0.15g,1.4mmol)加入[6-(3-甲氧基苯氧基)-2-(甲硫基)-3,4-二氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C5)(0.60g,1.4mmol)在乙醇(12mL)中的溶液中，并将反应混合物回流加热4小时。在真空中移除溶剂后，将粗残留物溶解在乙酸乙酯中并用冰冷水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩；经由硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：在石油醚中的25％乙酸乙酯)，提供固体状产物。收率：0.29g,0.62mmol,44％。
+ 1
LCMS m/z 471.1[M+H ]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),7.23(dd,J ＝
8.3,8.1Hz,1H),6.83-6.90(m,3H),6.65(ddd,J ＝ 8.3,2.4,0.7Hz,1H),6.50(dd,J ＝
2.4,2.2Hz,1H),6.47(ddd,J ＝ 8.1,2.2,0.7Hz,1H),4.19-4.28(m,1H),4.10(q,J ＝
7.1Hz,2H),3.72(s,3H),2.97(dd,J＝15.6,4.4Hz,1H),2.77(dd,J＝15.6,9.5Hz,1H),1.3
9(s,9H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
+ 1
LCMS m/z 471.1[M+H ]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),7.23(dd,J ＝
8.3,8.1Hz,1H),6.83-6.90(m,3H),6.65(ddd,J ＝ 8.3,2.4,0.7Hz,1H),6.50(dd,J ＝
2.4,2.2Hz,1H),6.47(ddd,J ＝ 8.1,2.2,0.7Hz,1H),4.19-4.28(m,1H),4.10(q,J ＝
7.1Hz,2H),3.72(s,3H),2.97(dd,J＝15.6,4.4Hz,1H),2.77(dd,J＝15.6,9.5Hz,1H),1.3
9(s,9H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
[0153] 步骤7.[7-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯ENT-1(C7)和[7-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯ENT-2(C8)的合成。
[0154] 将2-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-(3-甲氧基苯氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-亚基}肼羧酸乙酯(C6)(0.25g,0.53mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加热到150℃，保持2小时。将反应混合物倾倒到冰冷水中并用乙酸乙酯萃取；然后，将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶 色谱进行纯化(洗脱剂：在石油醚中的25％乙酸乙酯)，提供外消旋产物[7-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯。收率：0.12g,0.28mmol,53％。将从另一轮该操作获得的物质(0.20g,0.47mmol)经由手性HPLC(柱：Chiral Technologies
-IA，5μm；洗脱剂：在含有0.1％二乙胺的己烷中的15％乙醇)分离成其对映异构体，获得第一洗脱异构体，即固体状[7-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯ENT-1(C7)。收率：50mg,0.12mmol,26％。
+ 1
LCMS m/z 425.0[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.21(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.41-7.48(m,1H),7.28(dd,J＝8.3,7.8Hz,1H),7.09(d,J＝2.9Hz,1H),7.03(dd,J ＝
8.8,2.4Hz,1H),6.72(dd,J ＝ 7.8,2.4Hz,1H),6.58(dd,J ＝ 2.4,2.0Hz,1H),6.55(dd,J＝ 8,2Hz,1H),4.75-4.85(m,1H),3.74(s,3H),3.11(dd，ABX 图 形 的 一 半，J ＝
15.6,5.4Hz,1H),2.98(dd，ABX图形的一半，J＝15.6,9.8Hz,1H),1.40(s,9H)。
-IA，5μm；洗脱剂：在含有0.1％二乙胺的己烷中的15％乙醇)分离成其对映异构体，获得第一洗脱异构体，即固体状[7-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯ENT-1(C7)。收率：50mg,0.12mmol,26％。
+ 1
LCMS m/z 425.0[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.21(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.41-7.48(m,1H),7.28(dd,J＝8.3,7.8Hz,1H),7.09(d,J＝2.9Hz,1H),7.03(dd,J ＝
8.8,2.4Hz,1H),6.72(dd,J ＝ 7.8,2.4Hz,1H),6.58(dd,J ＝ 2.4,2.0Hz,1H),6.55(dd,J＝ 8,2Hz,1H),4.75-4.85(m,1H),3.74(s,3H),3.11(dd，ABX 图 形 的 一 半，J ＝
15.6,5.4Hz,1H),2.98(dd，ABX图形的一半，J＝15.6,9.8Hz,1H),1.40(s,9H)。
[0155] 还获得了第二洗脱对映异构体，即固体状[7-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯ENT-2(C8)。
+ 1
收 率：100mg,0.236mmol,50 ％。LCMS m/z 425.0[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.21(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.41-7.48(m,1H),7.28(dd,J ＝ 8.3,8.3Hz,1H),7.08-7.10(m,1H),7.03(dd,J ＝ 9,3Hz,1H),6.72(br dd,J ＝ 8,2Hz,1H),6.58(dd,J ＝
2.4,2.2Hz,1H),6.55(br dd,J＝8,2Hz,1H),4.74-4.85(m,1H),3.74(s,3H),3.11(dd，ABX图形的一半，J＝16,6Hz,1H),2.98(dd，ABX图形的一半，J＝16,9Hz,1H),1.40(s,9H)。
+ 1
收 率：100mg,0.236mmol,50 ％。LCMS m/z 425.0[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.21(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.41-7.48(m,1H),7.28(dd,J ＝ 8.3,8.3Hz,1H),7.08-7.10(m,1H),7.03(dd,J ＝ 9,3Hz,1H),6.72(br dd,J ＝ 8,2Hz,1H),6.58(dd,J ＝
2.4,2.2Hz,1H),6.55(br dd,J＝8,2Hz,1H),4.74-4.85(m,1H),3.74(s,3H),3.11(dd，ABX图形的一半，J＝16,6Hz,1H),2.98(dd，ABX图形的一半，J＝16,9Hz,1H),1.40(s,9H)。
[0156] 步骤8.4-氨基-7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮ENT-1盐酸盐(1)的合成。
[0157] 将[7-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯ENT-1(C7)(50mg,0.12mmol)溶解在乙醚(2mL)中，冷却到0℃，并用盐酸在乙醚中的溶液(4M,5mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，将其在真空中浓缩，并将残留物与戊烷一起研磨，提供固体状产物(1)。收率：30mg,0.083mmol,69％。+ 1
LCMS m/z 325.1[M+H ]。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.84(br
s,3H),8.24(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.30(dd,J ＝ 8.3,8.1Hz,1H),7.17(br d,J ＝
2.7Hz,1H),7.10(dd, J＝8.8,2.9Hz,1H),6.74(ddd,J＝8.3,2.4,1.0Hz,1H),6.58(dd,J＝2.4,2.2Hz,1H),6.56(ddd,J＝8.1,2.2,0.7Hz,1H),4.78(dd,J＝9.3,5.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.3-3.40(m,1H，推测的；被水峰部分遮盖),3.15(dd,J＝16.0,9.4Hz,1H)。
LCMS m/z 325.1[M+H ]。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.84(br
s,3H),8.24(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.30(dd,J ＝ 8.3,8.1Hz,1H),7.17(br d,J ＝
2.7Hz,1H),7.10(dd, J＝8.8,2.9Hz,1H),6.74(ddd,J＝8.3,2.4,1.0Hz,1H),6.58(dd,J＝2.4,2.2Hz,1H),6.56(ddd,J＝8.1,2.2,0.7Hz,1H),4.78(dd,J＝9.3,5.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.3-3.40(m,1H，推测的；被水峰部分遮盖),3.15(dd,J＝16.0,9.4Hz,1H)。
[0158] 以相同的方式，将[7-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯ENT-2(C8)转化成4-氨基-7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮ENT-2盐酸盐(C9)，其作为固体获得。+ 1
[0159] 收率：67mg,0.19mmol,79％。LCMS m/z 325.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.84(br s,3H),8.24(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.30(dd,J ＝8.3,8.1Hz,1H),7.17(br d,J ＝ 2.7Hz,1H),7.10(dd,J ＝ 8.8,2.7Hz,1H),6.74(ddd,J＝ 8.3,2.3,0.9Hz,1H),6.58(dd,J ＝ 2.2,2.2Hz,1H),6.56(ddd,J ＝
8.0,2.3,0.9Hz,1H),4.77(dd,J＝9.4,5.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.3-3.40(m,1H，推测的；
被水峰部分遮盖),3.15(dd,J＝15.9,9.3Hz,1H)。
8.0,2.3,0.9Hz,1H),4.77(dd,J＝9.4,5.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.3-3.40(m,1H，推测的；
被水峰部分遮盖),3.15(dd,J＝15.9,9.3Hz,1H)。
[0160] 实施例2
[0161] 6-氨基-3-苯氧基-6,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,8]萘啶-9(5H)-酮，ENT-1(2)
[0162]
[0163] 步骤1.[(3S)-2-氧代-6-苯氧基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C11)的合成。
[0164] 将锌(1.88g,28.7mmol)和氯化铵(3.08g,57.6mmol)加入{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2-硝基-5-苯氧基吡啶-3-基)}丙酸甲酯(C10)(根据M.M.Claffey等人，PCT Int.Appl.2010，WO 2010146488A1,12/23/2010制备)(1.20g,2.87mmol)在四氢呋喃(4mL)和甲醇(8mL)中的溶液中，并将所得浆液在60℃下加热48小时。然后，将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液(15mL)和乙酸乙酯(100mL)处理，并搅拌10分钟。将混合物过滤，并将有机层用水(2×100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱(梯度：在庚烷中的0％-70％乙酸乙酯)进行纯化，获得白色泡沫状产物。收率：750mg,2.11mmol,73％。通过NMR和MS鉴定，该物质含有杂质[(3S)-6-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯。+ 1
LCMS m/z 356.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)，仅产物峰：δ9.66(br s,1H),8.08(br d,J＝2.5Hz,1H),7.37(br dd,J＝8,8Hz,2H),7.22 (br d,J＝2Hz,1H),7.15(br dd,J ＝
8,8Hz,1H),7.00(br d,J＝8Hz,2H),5.70(br s,1H)4.32-4.42(m,1H),3.45-3.54(m,1H),2.75-2.85(m,1H),1.47(s,9H)。
LCMS m/z 356.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)，仅产物峰：δ9.66(br s,1H),8.08(br d,J＝2.5Hz,1H),7.37(br dd,J＝8,8Hz,2H),7.22 (br d,J＝2Hz,1H),7.15(br dd,J ＝
8,8Hz,1H),7.00(br d,J＝8Hz,2H),5.70(br s,1H)4.32-4.42(m,1H),3.45-3.54(m,1H),2.75-2.85(m,1H),1.47(s,9H)。
[0165] 步骤2.[(3S)-6-苯氧基-2-硫代-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C12)的合成。
[0166] 将碳酸钠(99.5％,673mg,6.32mmol)和五硫化二磷(99％,1.42g,6.32mmol)加入四氢呋喃(4.2mL)中，并将悬浮液在室温下剧烈搅拌15分钟。向所得黄色溶液中加入[(3S)-2-氧代-6-苯氧基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C11)(来自前一步骤，748mg,2.10mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液，并将反应混合物在70℃下加热1小时。冷却到室温后，将反应混合物倾倒到水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱(梯度：在庚烷中的0％-70％乙酸乙酯)进行纯化，获得黄色固体状产物。收率：590mg,1.59mmol,76％。通过NMR和MS鉴定，该物质含有杂质[(3S)-6-氟-2-硫代-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS m/
+ 1
z 372.2[M+H]。HNMR(400MHz,CDCl3)，仅 产 物 峰：δ11.57(br s,1H),8.33(dd,J ＝
2.7,0.8Hz,1H),7.40(br dd,J＝8.5,7.5Hz,2H),7.17-7.23(m,2H),7.02-7.06(m,2H),6.2
1(br s,1H),4.34-4.42(m,1H),3.45-3.55(m,1H),2.68-2.79(m,1H),1.49(s,9H)。
+ 1
z 372.2[M+H]。HNMR(400MHz,CDCl3)，仅 产 物 峰：δ11.57(br s,1H),8.33(dd,J ＝
2.7,0.8Hz,1H),7.40(br dd,J＝8.5,7.5Hz,2H),7.17-7.23(m,2H),7.02-7.06(m,2H),6.2
1(br s,1H),4.34-4.42(m,1H),3.45-3.55(m,1H),2.68-2.79(m,1H),1.49(s,9H)。
[0167] 步骤3.(9-氧代-3-苯氧基-5,6,8,9-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,8]萘啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(C13)的合成。
[0168] 将肼羧酸乙酯(168mg,1.61mmol)、硫酸镁(100mg)和乙酸(31uL,0.54mmol)加入[(3S)-6-苯氧基-2-硫代-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C12)(200mg,0.538mmol)在环己醇(2.7mL)中的溶液中，并将反应混合物加热到160℃，保持90分钟。加入肼羧酸乙酯(0.5当量)和乙酸(0.10mL)后，继续加热1小时。引入额外的乙酸(0.10mL)，并将反应混合物再加热2.25小时，然后冷却到室温。加入硅藻土，并在真空中移除溶剂；经由硅胶色谱使用硅藻土混合物作为前置柱(梯度：在二氯甲烷中的
0％-10％甲醇)进行纯化，获得黄色泡沫状产物。收率：175mg,0.443mmol,82％。来自类似反应的相关化合物的手性HPLC评价表明，在该转换后立体化学完整性 (stereochemical integrity)严重损失；出于这个原因，推测这种反应类型的产物为外消旋的。LCMS m/z + 1
396.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ8.33(br d,J＝2.7Hz,1H),7.40(br dd,J＝8.6,7.6Hz,2H),7.25(br d,J＝2.7Hz,1H),7.20(tt,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.04(br dd,J＝8.7,1.1Hz,2H),3.32-3.40(m,1H),2.87-2.97(m,1H),1.48(s,9H)。
0％-10％甲醇)进行纯化，获得黄色泡沫状产物。收率：175mg,0.443mmol,82％。来自类似反应的相关化合物的手性HPLC评价表明，在该转换后立体化学完整性 (stereochemical integrity)严重损失；出于这个原因，推测这种反应类型的产物为外消旋的。LCMS m/z + 1
396.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ8.33(br d,J＝2.7Hz,1H),7.40(br dd,J＝8.6,7.6Hz,2H),7.25(br d,J＝2.7Hz,1H),7.20(tt,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.04(br dd,J＝8.7,1.1Hz,2H),3.32-3.40(m,1H),2.87-2.97(m,1H),1.48(s,9H)。
[0169] 步骤 4.6-氨 基-3-苯 氧基-6,8- 二氢 [1,2,4]三唑 并[4,3-a][1,8] 萘啶-9(5H)-酮盐酸盐(C14)的合成。
[0170] 将(9-氧代-3-苯氧基-5,6,8,9-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,8]萘啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(C13)(175mg,0.443mmol)与盐酸在2-丙醇中的溶液(5-6M,6mL)混合，并将反应混合物搅拌1.25小时。加入硅藻土(1g)，然后在真空中移除溶剂，并经由硅胶色谱使用硅藻土混合物作为前置柱[梯度：在二氯甲烷中的0％-10％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵)]进行纯化。如下将所得物质转化成其盐酸盐：将固体悬浮于盐酸在乙醚中的溶液(1M)中，然后在真空中移除溶剂。重复该步骤，并将残留物在乙醚(1mL)中悬浮两次，然后在减压下浓缩，获得白色泡沫状产物。收率：68mg,0.20mmol,45％。LCMS m/+ 1z 296.0[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(br d,J ＝ 2.7Hz,1H),7.56(br d,J ＝
2.8Hz,1H),7.43(br dd,J＝8.6,7.5Hz,2H),7.20-7.25(m,1H),7.08-7.12(m,2H),4.83(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),3.48(dd,J＝16.0,5.9Hz,1H),3.24(br dd,J＝16.0,9.8Hz,1H)。
2.8Hz,1H),7.43(br dd,J＝8.6,7.5Hz,2H),7.20-7.25(m,1H),7.08-7.12(m,2H),4.83(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),3.48(dd,J＝16.0,5.9Hz,1H),3.24(br dd,J＝16.0,9.8Hz,1H)。
[0171] 步骤 5.6-氨 基-3-苯 氧基-6,8- 二氢 [1,2,4]三唑 并[4,3-a][1,8] 萘啶-9(5H)-酮ENT-1(2)的合成。
[0172] 6-氨基-3-苯氧基-6,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,8]萘啶-9(5H)-酮盐酸盐(C14)的手性分离经由超临界流体色谱(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；洗脱剂：4:1二氧化碳/含有0.2％异丙胺的乙醇)进行。第一洗脱对映异构体是产物，其作为胶质物获得。保留时间：4.92分钟(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,5μm,4.6×25mm；洗脱剂：4:1二氧化碳/含有0.2％异丙胺的乙醇；流速为2.5ml/+
min)。LCMS m/z 296.1[M+H]。
min)。LCMS m/z 296.1[M+H]。
[0173] 实施例3
[0174] 4-氨基-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮盐酸盐(3)
[0175]
[0176]
[0177] 步骤1.(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-{2-硝基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}丙酸(C16)的合成。
[0178] 产物由(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(5-氟-2-硝基苯基)丙酸(C15)(根据M.M.Claffey等人，PCT Int.Appl.2010，WO 2010146488A1,12/23/2010制备)和3-(三氟甲基)苯酚根据实施例1中用于合成2-溴-4-(3-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(C1)的一般操作制备。在这种情况下，用于色谱的洗脱剂是在二氯甲烷中的2％甲醇。收率：+ 1
5.0g,11mmol,65％。LCMS m/z 371.0[(M-BOC)+H]。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝ 9.1Hz,1H),7.59-7.74(m,2H),7.38-7.50(m,2H),7.18(br d,J ＝ 2.8Hz,1H),7.05(br dd,J ＝ 9.1,2.4Hz,1H),6.75-6.94(br m,1H),4.12-4.28(br m,1H),3.54(dd,J ＝
13.6,4.2Hz,1H),2.95(dd,J＝13.2,11.0Hz,1H),1.27(s,9H)。
5.0g,11mmol,65％。LCMS m/z 371.0[(M-BOC)+H]。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝ 9.1Hz,1H),7.59-7.74(m,2H),7.38-7.50(m,2H),7.18(br d,J ＝ 2.8Hz,1H),7.05(br dd,J ＝ 9.1,2.4Hz,1H),6.75-6.94(br m,1H),4.12-4.28(br m,1H),3.54(dd,J ＝
13.6,4.2Hz,1H),2.95(dd,J＝13.2,11.0Hz,1H),1.27(s,9H)。
[0179] 步骤2.(2S)-2-氨基-3-{2-硝基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}丙酸，三氟乙酸盐(C17)的合成。
[0180] 向(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-{2-硝基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}丙酸(C16)(5.5g,12mmol)在二氯甲烷(55mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(55mL)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。经由蒸馏移除溶剂，并将残留物与正戊
1
烷一起研磨以提供产物，通过 H NMR分析，其为与乙酸乙酯的1:1混合物。校正收率：
+
3.88g,10.5mmol,88％。该物质未经进一步纯 化即用于下一步骤。LCMS m/z 371.0[M+H]。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(br s,3H),8.20(d,J＝9.1Hz,1H),7.60-7.77(m,2H),7.5
4(br s,1H),7.49(br d,J＝7.7Hz,1H),7.23(br s,1H),7.17(br d,J＝9.1Hz,1H),4.16-
4.30(m,1H),3.64(dd,J＝13.9,6.3Hz,1H),3.19(dd,J＝13.9,8.4Hz,1H)。
1
烷一起研磨以提供产物，通过 H NMR分析，其为与乙酸乙酯的1:1混合物。校正收率：
+
3.88g,10.5mmol,88％。该物质未经进一步纯 化即用于下一步骤。LCMS m/z 371.0[M+H]。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(br s,3H),8.20(d,J＝9.1Hz,1H),7.60-7.77(m,2H),7.5
4(br s,1H),7.49(br d,J＝7.7Hz,1H),7.23(br s,1H),7.17(br d,J＝9.1Hz,1H),4.16-
4.30(m,1H),3.64(dd,J＝13.9,6.3Hz,1H),3.19(dd,J＝13.9,8.4Hz,1H)。
[0181] 步骤3.(3S)-3-氨基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(C18)的合成。
[0182] 向(2S)-2-氨基-3-{2-硝基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}丙酸，三氟乙酸盐(C17)(3.88g，来自前一步骤，10.5mmol)、甲醇(50mL)和盐酸在甲醇中的饱和溶液(50mL)的混合物中加入氯化锡(II)二水合物(18.2g,80.7mmol)。将反应混合物加热到回流，保持2小时，然后冷却到室温，并用水终止反应。在用碳酸氢钠水溶液碱化后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得产物(5.0g)，将其未经额外纯化即用于下一步骤。
[0183] 步骤4.{(3S)-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸苄酯(C19)的合成。
[0184] 将(3S)-3-氨基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(C18)(5.0g，来自前一步骤，<10.5mmol)和氯甲酸苄酯(4.3mL,30mmol)在二氯甲烷(50mL)中合并，并冷却到10℃。加入三乙胺(4.4mL,32mmol)，并将反应混合物在10℃下搅拌4小时。然后，将反应混合物升温到室温并通过加入水终止反应。在用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以获得产物(4.6g,<10mmol)，将其未经纯化即+
用于下一步骤。LCMS m/z 457.2[M+H]。
用于下一步骤。LCMS m/z 457.2[M+H]。
[0185] 步骤5.{(3S)-2-硫代-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸苄酯(C20)的合成。
[0186] 向{(3S)-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸苄酯(C19)(4.6g，来自前一步骤，<10mmol)在甲苯(138mL)中的溶液中加入Lawesson试剂[2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫酮](6.1g,15mmol)。将反应混合物加热到回流，保持3小时，然后冷却并在真空中浓缩。经由硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：在石油醚中的15％乙酸乙酯)以提供产物。收率：
+ 1
0.91g,1.9mmol，经4个步骤16％。LCMS m/z 473.0[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)，特 征 峰：δ12.40(s,1H),7.60(dd,J ＝ 8.1,7.9Hz,1H),7.47(br d,J ＝ 7.7Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),7.26(br dd,J ＝ 8.1,2.6Hz,1H),7.16(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.05-7.0
9(m,1H),7.00(dd,J ＝ 8.6,2.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.35-4.44(m,1H),3.05(dd,J ＝
16.0,6.0Hz,1H),2.87(br dd,J＝15,13Hz,1H)。
+ 1
0.91g,1.9mmol，经4个步骤16％。LCMS m/z 473.0[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)，特 征 峰：δ12.40(s,1H),7.60(dd,J ＝ 8.1,7.9Hz,1H),7.47(br d,J ＝ 7.7Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),7.26(br dd,J ＝ 8.1,2.6Hz,1H),7.16(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.05-7.0
9(m,1H),7.00(dd,J ＝ 8.6,2.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.35-4.44(m,1H),3.05(dd,J ＝
16.0,6.0Hz,1H),2.87(br dd,J＝15,13Hz,1H)。
[0187] 步骤6.{2-(甲硫基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3,4-二氢喹啉-3-基}氨基甲酸苄酯(C21)的合成。
[0188] 产物由{(3S)-2-硫代-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸苄酯(C20)根据实施例1中用于合成[6-(3-甲氧基苯氧基)-2-(甲硫基)-3,4-二氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C5)的一般操作制备。在这种情况下，将反应混合物简单+地过滤并在真空中浓缩，以获得产物。收率：0.80g,1.6mmol,84％。LCMS m/z 487.2[M+H]。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,7.7Hz,1H),7.47(br d,J＝ 7.7Hz,1H),7.22-7.42(m,8H),6.92-7.00(m,2H),5.09(s,2H),4.32-4.45(m,1H),2.
83-2.93(m,2H),2.37(s,3H)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,7.7Hz,1H),7.47(br d,J＝ 7.7Hz,1H),7.22-7.42(m,8H),6.92-7.00(m,2H),5.09(s,2H),4.32-4.45(m,1H),2.
83-2.93(m,2H),2.37(s,3H)。
[0189] 步骤7.2-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3,4-二氢喹啉-2-基)肼羧酸甲酯(C22)的合成。
[0190] 向{2-(甲硫基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3,4-二氢喹啉-3-基}氨基甲酸苄酯(C21)(0.80g,1.6mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入肼羧酸甲酯(0.15g,1.7mmol)，并将反应混合物加热到回流，保持24小时。将所得固体经由过滤分离并与正戊烷一起研磨1
以获得产物。收率：0.310g,0.587mmol,37％。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31-9.46(br s,1H),9.04(s,1H),7.57(br dd,J＝8,8Hz,1H),7.45-7.52(br m,1H),7.42(br d,J＝8Hz,1H),7.27-7.39(m,5H),7.19-7.24(m,2H),6.95-6.99(br s,1H),6.93(dd，ABX图形的一半，J＝8.6,2.4Hz,1H),6.89(d，AB四重峰的一半，J＝8.6Hz,1H),4.99-5.09(m,2H),4.3
2-4.40(m,1H),3.65(s,3H),2.99(dd,J＝15.8,4.6Hz,1H),2.86(dd,J＝15.8,8.8Hz,1H)。
以获得产物。收率：0.310g,0.587mmol,37％。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31-9.46(br s,1H),9.04(s,1H),7.57(br dd,J＝8,8Hz,1H),7.45-7.52(br m,1H),7.42(br d,J＝8Hz,1H),7.27-7.39(m,5H),7.19-7.24(m,2H),6.95-6.99(br s,1H),6.93(dd，ABX图形的一半，J＝8.6,2.4Hz,1H),6.89(d，AB四重峰的一半，J＝8.6Hz,1H),4.99-5.09(m,2H),4.3
2-4.40(m,1H),3.65(s,3H),2.99(dd,J＝15.8,4.6Hz,1H),2.86(dd,J＝15.8,8.8Hz,1H)。
[0191] 步骤8.{1-氧代-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基}氨基甲酸苄酯(C23)的合成。
[0192] 将碳酸钾(3.4g,25mmol)加入2-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[3-(三氟甲 基)苯氧基]-3,4-二氢喹啉-2-基)肼羧酸甲酯(C22)(0.26g,0.49mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在微波反应器中加热到100℃，保持1小时。在真空中移除溶剂后，将残留物用水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残留物，将其与己烷一起研磨以获得产物。收率：+
227mg,0.457mmol,93％。LCMS m/z497.2[M+H]。
227mg,0.457mmol,93％。LCMS m/z497.2[M+H]。
[0193] 步骤9.4-氨基-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮(C24)的合成。
[0194] 将{1-氧代-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基}氨基甲酸苄酯(C23)(0.270g,0.544mmol)在无水乙醇中的溶液用氮气脱气10分钟。加入氢氧化钯，并将反应混合物在氢气中在10psi下氢化1小时。将反应通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。硅胶色谱纯化(洗脱剂：在二氯甲烷中的5％甲醇)获+ 1
得产物。收率：110mg,0.304mmol,56％。LCMS m/z 363.2[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81-11.86(br s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.49(br d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.27-7.33(m,2H),7.16(d,J ＝ 2.8Hz,1H),7.10(dd,J ＝
8.8,2.8Hz,1H),4.06(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),3.09(dd,J＝15.9,5.2Hz,1H),2.85(dd,J＝
15.8,8.4Hz,1H)。
得产物。收率：110mg,0.304mmol,56％。LCMS m/z 363.2[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81-11.86(br s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.49(br d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.27-7.33(m,2H),7.16(d,J ＝ 2.8Hz,1H),7.10(dd,J ＝
8.8,2.8Hz,1H),4.06(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),3.09(dd,J＝15.9,5.2Hz,1H),2.85(dd,J＝
15.8,8.4Hz,1H)。
[0195] 步骤10.4-氨基-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮盐酸盐(3)的合成。
[0196] 将4-氨基-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮(C24)(110mg,0.304mmol)溶解于盐酸在甲醇中的0℃溶液(2N,11ml)中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。在真空中移除溶剂提供残留物，将其与乙醚一起研磨以+ 1获得产物。收率：71mg,0.18mmol,59％。LCMS m/z 362.9[M+H]。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.33-12.35(br s,1H),8.76-8.90(br s,3H),8.29(d,J ＝ 9.1Hz,1H),7.64(dd,J＝ 8.7,7.7Hz,1H),7.51(br d,J ＝ 8Hz,1H),7.27-7.34(m,3H),7.19(dd,J ＝
9.1,2.8Hz,1H),4.79(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.38(dd,J＝15.7,5.9Hz,1H),3.16(dd,J＝
15.7,9.4Hz,1H)。
9.1,2.8Hz,1H),4.79(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.38(dd,J＝15.7,5.9Hz,1H),3.16(dd,J＝
15.7,9.4Hz,1H)。
[0197] 实施例4和5
[0198] 7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-胺，ENT-1(4)和7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-胺，ENT-2(5)
[0199]
[0200] 步骤1.[7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯(C26)的合成。
[0201] 将[(3S)-6-(3-甲氧基苯氧基)-2-硫代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C25，其以与实施例1中其对映异构体C4类似的方式制备，不同之处在于使用N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯代替其对映体)(500mg,1.25mmol)、甲酰肼(200mg,3.33mmol)和乙酸(72μL,1.25mmol)在环己醇(2mL)中合并，并加热到150℃，保持1小时。将反应混合物冷却，并通过在高真空中加热移除环己醇。将残留物经由硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：在庚烷中的50％乙酸乙酯，随后为在乙酸乙酯中的5％甲醇)，获得无色泡沫状产物。收率：225mg,0.551mmol,44％。由于后续反应+ 1
的产物为外消旋的，因此推测产物在该步骤已经外消旋化。LCMS m/z 409.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.09(br d,J＝2.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.72-6.76(m,1H),6.58-6.62(m,2H),5.22(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.23(dd，ABX图形的一半，J＝15.7,6.0Hz,1H),3.14(br dd，ABX图形的一半，J＝15.8,9.4Hz,1H),1.47(s,9H)。
的产物为外消旋的，因此推测产物在该步骤已经外消旋化。LCMS m/z 409.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.09(br d,J＝2.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.72-6.76(m,1H),6.58-6.62(m,2H),5.22(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.23(dd，ABX图形的一半，J＝15.7,6.0Hz,1H),3.14(br dd，ABX图形的一半，J＝15.8,9.4Hz,1H),1.47(s,9H)。
[0202] 步骤2.7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-胺盐酸盐(C27)的合成。
[0203] 将[7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲 酸叔丁酯(C26)(225mg,0.551mmol)溶解于盐酸在2-丙醇中的溶液(5M,10mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中移除溶剂提供糊状物，将其在乙醚(100mL)中制浆。经由过滤收集固体并用乙醚洗涤，获得浅黄色固体状产物。收率：179mg,0.519mmol,94％。
+ 1
LCMS m/z 309.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.58(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.
28-7.33(m,1H),7.17(br d,J＝2.5Hz,1H),7.13(br dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.78(ddd,J＝8.4,2.2,0.9Hz,1H),6.61-6.64(m,2H),5.10(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.52(dd,J＝16.1,6.1Hz,1H),3.23-3.31(m,1H，推测的；被溶剂峰部分遮盖)。
+ 1
LCMS m/z 309.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.58(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.
28-7.33(m,1H),7.17(br d,J＝2.5Hz,1H),7.13(br dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.78(ddd,J＝8.4,2.2,0.9Hz,1H),6.61-6.64(m,2H),5.10(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.52(dd,J＝16.1,6.1Hz,1H),3.23-3.31(m,1H，推测的；被溶剂峰部分遮盖)。
[0204] 步骤3.7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-胺，ENT-1(4)和7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-胺，ENT-2(5)的分离。
[0205] 使7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-胺盐酸盐(C27)的试样经历超临界流体色谱(柱：Chiral Technologies Chiralcel AS-H,5μm；洗脱剂：65:35二氧化碳/含有0.2％异丙胺的甲醇)。第一洗脱对映异构体是7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-胺ENT-1(4)，其作为固体获得。保留时间：4.39分钟(柱：Chiral Technologies Chiralcel AS-H,5μm,4.6×25mm；洗脱剂：+
65:35二氧化碳/含有0.2％异丙胺的甲醇；流速为2.5ml/min)。LCMS m/z 309.1[M+H]。
第二洗脱化合物，即对映异构体7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-胺ENT-2(5)也作为固体收集到；保留时间：在相同条件下为5.19分钟。LCMS m/+
z 309.1[M+H]。
65:35二氧化碳/含有0.2％异丙胺的甲醇；流速为2.5ml/min)。LCMS m/z 309.1[M+H]。
第二洗脱化合物，即对映异构体7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-胺ENT-2(5)也作为固体收集到；保留时间：在相同条件下为5.19分钟。LCMS m/+
z 309.1[M+H]。
[0206] 实施例6
[0207] (4S)-4-氨基-7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]噁二唑并[4,3-a]喹啉-1-酮盐酸盐(6)
[0208]
[0209] 步骤1.[(3S)-2-(肟基)-6-(3-甲氧基苯氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C28)的合成。
[0210] 向[(3S)-6-(3-甲氧基苯氧基)-2-硫代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C25)(1.0g,2.5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中相继加入羟胺盐酸盐(0.34g,4.9mmol)和碳酸氢钠(0.52g,6.2mmol)。将反应混合物加热到回流，保持
3小时，然后在真空中浓缩并分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩；将残留物与乙醚和戊烷一起研磨，获得褐色固体状产物。收率：
800mg,2.00mmol,80％。LCMS m/z 400.1[M+H+]。
3小时，然后在真空中浓缩并分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩；将残留物与乙醚和戊烷一起研磨，获得褐色固体状产物。收率：
800mg,2.00mmol,80％。LCMS m/z 400.1[M+H+]。
[0211] 步骤2.[(4S)-7-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代-4,5-二氢[1,2,4]噁二唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯(C29)的合成。
[0212] 将1,1’-羰基二咪唑(1.2g,7.4mmol)加入[(3S)-2-(肟基)-6-(3-甲氧基苯氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C28)(0.60g,1.5mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：在石油醚中的5％乙酸乙酯)，获得灰白色固体状产物。收率：360mg,0.85mmol,57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.65(br d,J ＝ 8Hz,1H),7.29(dd,J ＝
8.4,8.1Hz,1H), 7.14(br d,J＝2.6Hz,1H),7.08(br dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.74(ddd,J＝8.3,2.4,0.8Hz,1H),6.60(dd,J＝2.3,2.3Hz,1H),6.57(ddd,J＝8.0,2.3,0.8Hz,1H),
4.95-5.05(m,1H),3.74(s,3H),3.18(dd，ABX图形的一半，J＝15.7,5.9Hz,1H),3.09(dd，ABX图形的一半，J＝15.7,10.4Hz,1H),1.41(s,9H)。
8.4,8.1Hz,1H), 7.14(br d,J＝2.6Hz,1H),7.08(br dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.74(ddd,J＝8.3,2.4,0.8Hz,1H),6.60(dd,J＝2.3,2.3Hz,1H),6.57(ddd,J＝8.0,2.3,0.8Hz,1H),
4.95-5.05(m,1H),3.74(s,3H),3.18(dd，ABX图形的一半，J＝15.7,5.9Hz,1H),3.09(dd，ABX图形的一半，J＝15.7,10.4Hz,1H),1.41(s,9H)。
[0213] 步骤3.(4S)-4-氨基-7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]噁二唑并[4,3-a]喹啉-1-酮盐酸盐(6)的合成。
[0214] 将[(4S)-7-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代-4,5-二氢[1,2,4]噁二唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯(C29)(0.36g,0.85mmol)与盐酸在乙醚中的溶液(4M,10mL)一起在室温下搅拌2小时。在真空中移除溶剂后，将残留物与乙醚和戊烷一起在氩气中+ 1研磨，获得白色固体状产物。收率：210mg,0.58mmol,68％。LCMS m/z 326.3[M+H]。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(br s,3H),8.01(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,7.7Hz,
1H),7.20-7.25(m,1H),7.15(br dd,J＝9,2Hz,1H),6.76(br d,J＝8.4Hz,1H),6.54-6.6
3(m,2H),4.96(dd,J＝9.8,6.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.19-3.47(m,2H，推测的；被水峰部分遮盖)。
1H),7.20-7.25(m,1H),7.15(br dd,J＝9,2Hz,1H),6.76(br d,J＝8.4Hz,1H),6.54-6.6
3(m,2H),4.96(dd,J＝9.8,6.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.19-3.47(m,2H，推测的；被水峰部分遮盖)。
[0215] 实施例7
[0216] 7-苯氧基-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,7]萘啶-4-胺盐酸盐(7)
[0217]
[0218] 步骤1.(4-溴-6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(C30)的合成。
[0219] 将(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(参见A.Wissner等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,1411-1416)(50g,240mmol)在四氢呋喃(1L)中的溶液冷却到-78℃，并通过逐滴加入用叔丁基锂(在戊烷中的1.5M溶液，628mL,942mmol)处理。将反应混合物在-40℃下搅拌1小时，并再冷却到-78℃。逐滴加入1,2-二溴乙烷(61mL,710mmol)在四氢呋喃中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌2小时和在室温下搅拌12小时。在用氯化铵水溶液稀释后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：在石油醚中的2％乙酸乙酯)提供黄色固体状 产物。收率：20g,69mmol,29％。LCMS m/z 235.0,237.0{[M-(2-甲基丙-1-烯)]+H+}。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(br s,1H),8.22(s,1H),7.68(d,J＝3.1Hz,1H),1.45(s,9H)。
[0220] 步骤2.4-溴-6-氟吡啶-3-胺(C31)的合成。
[0221] 向(4-溴-6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(C30)(20g,69mmol)在二氯甲烷(150mL)中的0℃溶液中加入三氟乙酸(150mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入额外的二氯甲烷，并将混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩；从1:1正己烷/二氯甲烷重结晶获得褐色固体状产物。收率：+ 1
10g,52mmol,75％。LCMS m/z 191.0,193.0[M+H]。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝
1.7Hz,1H),7.33(d,J＝3.5Hz,1H),5.45(br s,2H)。
10g,52mmol,75％。LCMS m/z 191.0,193.0[M+H]。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝
1.7Hz,1H),7.33(d,J＝3.5Hz,1H),5.45(br s,2H)。
[0222] 步骤3.4-溴-2-氟-5-硝基吡啶(C32)的合成。
[0223] 向4-溴-6-氟吡啶-3-胺(C31)(6.0g,31mmol)在二氯甲烷(120mL)中的0℃溶液中相继加入4埃分子筛(6g)、叔丁醇锆(IV)(6.03g,15.7mmol)和叔丁基过氧化氢(在正癸烷中的5.5M溶液，28.6mL,157mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后用5％盐酸水溶液终止反应。使混合物通过硅藻土垫，并将来自滤液的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：在石油醚中的3％乙酸乙酯)提供灰白色固+ 1体状产物。收率：2.35g,10.6mmol,34％。GCMS m/z 220.0[M]。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.40(d,J＝2.8Hz,1H)。
[0224] 步骤4.4-溴-5-硝基-2-苯氧基吡啶(C33)的合成。
[0225] 向4-溴-2-氟-5-硝基吡啶(C32)(0.60g,2.7mmol)在乙腈(25mL)中的0℃溶液中相继加入碳酸铯(0.97g,3.0mmol)和苯酚(0.28g,3.0mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取；将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：在石油醚中的3％乙酸乙+酯)，获得灰白色固体状产物。收率：0.60g,2.0mmol,74％。LCMS m/z 295.1,297.1[M+H]。
1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.43-7.52(m,2H),7.30(s,1H),7.29-7.36(m,1H),7.
13-7.19(m,2H)。
1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.43-7.52(m,2H),7.30(s,1H),7.29-7.36(m,1H),7.
13-7.19(m,2H)。
[0226] 步骤5.(2S)-[2-(叔丁氧羰基氨基)]-3-(5-硝基-2-苯氧基吡啶-4-基)丙酸甲酯(C34)的合成。
[0227] 使用实施例1中所述的用于合成[(3R)-6-(3-甲氧基苯氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C3)的方法，将4-溴-5-硝基-2-苯氧基吡啶(C33)转化成所述产物，不同之处在于使用N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯代替N-(叔丁氧羰基)-3-碘-D-丙氨酸甲酯。获得黄色油状产物。收率：
+ 1
211mg,0.505mmol,60 ％。LCMS m/z 418.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(br s,1H),7.45(br dd,J＝8.4,7.6Hz,2H),7.29(br t,J＝ 7.4Hz,1H),7.11-7.16(m,2H),6.89(br s,1H),5.24(br d,J ＝ 8.0Hz,1H),4.69-4.80(m,1H),3.78(s,3H),3.69(dd,J ＝
13.4,5.2Hz,1H),3.23(br dd,J＝13,9Hz,1H),1.39(s,9H)。
+ 1
211mg,0.505mmol,60 ％。LCMS m/z 418.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(br s,1H),7.45(br dd,J＝8.4,7.6Hz,2H),7.29(br t,J＝ 7.4Hz,1H),7.11-7.16(m,2H),6.89(br s,1H),5.24(br d,J ＝ 8.0Hz,1H),4.69-4.80(m,1H),3.78(s,3H),3.69(dd,J ＝
13.4,5.2Hz,1H),3.23(br dd,J＝13,9Hz,1H),1.39(s,9H)。
[0228] 步骤6.[(3S)-2-氧代-6-苯氧基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C35)的合成。
[0229] 使用实施例2中所述的用于合成[(3S)-2-氧代-6-苯氧基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C11)的方法，将(2S)-[2-(叔丁氧羰基氨
基)]-3-(5-硝基-2-苯氧基吡啶-4-基)丙酸甲酯(C34)转化成所述产物。获得白色泡
1
沫状产物。收率：104mg,0.293mmol,58％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.62(br s,1H),7.41(br dd,J ＝ 8.5,7.5Hz,2H),7.19-7.24(m,1H),7.09-7.13(m,2H),6.78(br s,1H),5.63(v br s,1H),4.29-4.38(m,1H),3.55(br dd,J＝15,5Hz,1H),2.84(br dd,J＝
15,14Hz,1H),1.48(s,9H)。
基)]-3-(5-硝基-2-苯氧基吡啶-4-基)丙酸甲酯(C34)转化成所述产物。获得白色泡
1
沫状产物。收率：104mg,0.293mmol,58％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.62(br s,1H),7.41(br dd,J ＝ 8.5,7.5Hz,2H),7.19-7.24(m,1H),7.09-7.13(m,2H),6.78(br s,1H),5.63(v br s,1H),4.29-4.38(m,1H),3.55(br dd,J＝15,5Hz,1H),2.84(br dd,J＝
15,14Hz,1H),1.48(s,9H)。
[0230] 步骤7.[(3S)-6-苯氧基-2-硫代-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C36)的合成。
[0231] 根据实施例2中所述的用于合成[(3S)-6-苯氧基-2-硫代-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C12)的方法，将[(3S)-2-氧代-6-苯氧
基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C35)转化成所述产物。获得黄色+ 1
泡沫状产物。收率：76mg,0.20mmol,68％。LCMS m/z 372.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(br s,1H),7.85(s,1H),7.41(br dd,J ＝ 8.5,7.5Hz,2H),7.20-7.25(m,1H),7.1
0-7.14(m,2H),6.77(br s,1H),6.09-6.16(br m,1H),4.32-4.40(m,1H),3.45-3.57(br m,1H),2.72(br dd,J＝15,15Hz,1H),1.50(s,9H)。
基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C35)转化成所述产物。获得黄色+ 1
泡沫状产物。收率：76mg,0.20mmol,68％。LCMS m/z 372.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(br s,1H),7.85(s,1H),7.41(br dd,J ＝ 8.5,7.5Hz,2H),7.20-7.25(m,1H),7.1
0-7.14(m,2H),6.77(br s,1H),6.09-6.16(br m,1H),4.32-4.40(m,1H),3.45-3.57(br m,1H),2.72(br dd,J＝15,15Hz,1H),1.50(s,9H)。
[0232] 步骤8.[7-苯氧基-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,7]萘啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(C37)的合成。
[0233] 使用实施例4、实施例5中所述的用于合成[7-(3-甲氧基苯氧基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯(C26)的方法，将[(3S)-6-苯氧基-2-硫代-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C36)转化成所述+ 1
产物。获得橙色泡沫状产物。收率：43mg,0.11mmol,58％。LCMS m/z 380.4[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.31(s,1H),7.44(br dd,J ＝ 8.5,7.5Hz,2H),7.23-7.29(m,1H),7.12-7.16(m,2H),6.94(br s,1H),5.66-5.76(br m,1H),5.18(ddd,J ＝
11.1,6.1,5.8Hz,1H),3.48-3.61(br m,1H),2.98(dd,J＝15.6,11.3Hz,1H),1.49(s,9H)。
产物。获得橙色泡沫状产物。收率：43mg,0.11mmol,58％。LCMS m/z 380.4[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.31(s,1H),7.44(br dd,J ＝ 8.5,7.5Hz,2H),7.23-7.29(m,1H),7.12-7.16(m,2H),6.94(br s,1H),5.66-5.76(br m,1H),5.18(ddd,J ＝
11.1,6.1,5.8Hz,1H),3.48-3.61(br m,1H),2.98(dd,J＝15.6,11.3Hz,1H),1.49(s,9H)。
[0234] 步骤9.7-苯氧基-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,7]萘啶-4-胺盐酸盐(7)的合成。
[0235] 根据实施例2中所述的用于合成6-氨基-3-苯氧基-6,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,8]萘啶-9(5H)-酮盐酸盐(C14)的方法，将[7-苯氧基-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,7]萘啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(C37)转化成所述产物。在这种情况下，在色谱处理后，使用盐酸在2-丙醇中的溶液(5-6M)形成盐酸盐。获得灰白色固体+ 1状产物。收率：31mg,0.098mmol,98％。LCMS m/z 280.3[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.53(s,1H),8.60(s,1H),7.44(br dd,J ＝ 7.6,7.6Hz,2H),7.26(br dd,J ＝
7.4,7.4Hz,1H),7.13-7.18(m,3H),5.14(brdd,J ＝ 9.7,6.2Hz,1H),3.62(br dd,J ＝
16.5,6.3Hz,1H),3.3-3.37(m,1H，推测的；被溶剂峰部分遮盖)。
7.4,7.4Hz,1H),7.13-7.18(m,3H),5.14(brdd,J ＝ 9.7,6.2Hz,1H),3.62(br dd,J ＝
16.5,6.3Hz,1H),3.3-3.37(m,1H，推测的；被溶剂峰部分遮盖)。
[0236] {7 的 中 性 形 式：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.52(s,1H),7.43(br dd,J ＝ 8.5,7.5Hz,2H),7.21-7.26(m,1H),7.11-7.16(m,2H),7.07(br s,1H),4.56(dd,J＝ 8.0,5.5Hz,1H),3.32(ddd,J ＝ 16.4,5.7,0.8Hz,1H),3.10(ddd,J ＝16.4,8.0,0.8Hz,1H)。}
[0237] 制备P1
[0238] (7-溴-1-氧代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(P1)
[0239] 制备P1描述可用于制备本发明的某些化合物的某些中间体的制备。
[0240]
[0241] 步骤1.(3S)-3-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(C38)的合成。
[0242] 将水(5mL)和浓盐酸(15mL)加入2-硝基-L-苯丙氨酸(10g,48mmol)在甲醇(470mL)中的悬浮液中。将钯/活性炭(5重量％，3g)加入所得溶液中，并将反应混合物在Parr振荡器中在60psi下氢化3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩；与己烷/乙醚一起研磨获得褐色固体状产物。收率：9.0g,45mmol,94％。LCMS m/z163.2[M+H+]。
[0243] 步骤2.[(3S)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C39)的合成。
[0244] 向(3S)-3-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(C38)(30g,150mmol)在1,4-二噁烷/水(1:1,600mL)中的0℃溶液中相继加入三乙胺(128mL,918mmol)和二碳酸二叔丁酯(52.2mL,227mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下移除大部分1,4-二噁烷，同时保持浴温低于40℃。将水性残留物用乙酸乙酯萃取；并将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗 涤，在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。经由硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：在石油醚中的20％乙酸乙酯)，提供灰白色固体状产物。收率：
11g,42mmol,28％。LCMS m/z 207.2{[M-(2-甲基丙-1-烯)]+H+}。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.12-7.21(m,2H),6.82-7.00(m,3H),4.07-4.23(m,1H),2.89-3.01(m,2H),1.41(s,9H)。
11g,42mmol,28％。LCMS m/z 207.2{[M-(2-甲基丙-1-烯)]+H+}。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.12-7.21(m,2H),6.82-7.00(m,3H),4.07-4.23(m,1H),2.89-3.01(m,2H),1.41(s,9H)。
[0245] 步骤3.[(3S)-6-溴-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C40)的合成。
[0246] 向[(3S)-2-氧代-1,2,3,4- 四氢喹 啉-3-基]氨 基甲酸 叔丁 酯(C39)(13g,50mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(10.6g,59.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(56mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌
8小时，然后倾倒到冰水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。经由硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：在石油醚中的20％乙酸乙酯)，获得浅黄色固体状产物。收率：10.6g,31.1mmol,62％。LCMS m/z + 1
285.1{[M-(2-甲基丙-1-烯)]+H}。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),7.41(br d,J＝2Hz,1H),7.34(br dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.00(br d,J＝8.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.08-4.23(m,1H),2.86-3.06(m,2H),1.40(s,9H)。
8小时，然后倾倒到冰水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。经由硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：在石油醚中的20％乙酸乙酯)，获得浅黄色固体状产物。收率：10.6g,31.1mmol,62％。LCMS m/z + 1
285.1{[M-(2-甲基丙-1-烯)]+H}。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),7.41(br d,J＝2Hz,1H),7.34(br dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.00(br d,J＝8.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.08-4.23(m,1H),2.86-3.06(m,2H),1.40(s,9H)。
[0247] 步骤4.[(3S)-6-溴-2-硫代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C41)的合成。
[0248] 根据实施例1中的用于合成[(3R)-6-(3-甲氧基苯氧基)-2-硫代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C4)的一般操作，将[(3S)-6-溴-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C40)转化成所述产物。获得黄色固体状产物。收+ 1率：8.8g,25mmol,78 ％。LCMS m/z 356.7,358.7[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),7.48(br d,J ＝ 2Hz,1H),7.42(br dd,J ＝ 8.5,2.2Hz,1H),7.09(br d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.03(d,J ＝ 8.4Hz,1H),4.22-4.33(m,1H),3.03(dd,J ＝
16.0,6.0Hz,1H),2.82(dd,J＝15.8,13.3Hz,1H),1.41(s,9H)。
16.0,6.0Hz,1H),2.82(dd,J＝15.8,13.3Hz,1H),1.41(s,9H)。
[0249] 步骤5.[6-溴-2-(甲硫基)-3,4-二氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C42)的合成。
[0250] 根据实施例1中的用于合成[6-(3-甲氧基苯氧基)-2-(甲硫基)-3,4-二氢喹 啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C5)的一般操作，由[(3S)-6-溴-2-硫代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C41)制备产物。在这种情况下，过滤反应混合物以移除固体；1
将固体用乙酸乙酯洗涤，并将合并的滤液在真空中浓缩以提供产物(5.5g)。通过 H NMR分析，该物质含有残留的四氢呋喃和乙酸乙酯。校正收率：5.1g,13.7mmol,98％。LCMS m/z + 1
371.0,373.0[M+H]。HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.29-7.32(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(dd,J＝10.8,9.5Hz,1H),2.81-2.91(m,2H),2.42(s,3H),
1.47(s,9H)。
将固体用乙酸乙酯洗涤，并将合并的滤液在真空中浓缩以提供产物(5.5g)。通过 H NMR分析，该物质含有残留的四氢呋喃和乙酸乙酯。校正收率：5.1g,13.7mmol,98％。LCMS m/z + 1
371.0,373.0[M+H]。HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.29-7.32(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(dd,J＝10.8,9.5Hz,1H),2.81-2.91(m,2H),2.42(s,3H),
1.47(s,9H)。
[0251] 步骤6.(7-溴-1-氧代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(P1)的合成。
[0252] 根据实施例1中用于将[6-(3-甲氧基苯氧基)-2-(甲硫基)-3,4-二氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C5)转化成外消旋[7-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧
代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯(C7/C8)的
一般操作，由[6-溴-2-(甲硫基)-3,4-二氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C42)制备产物。在这种情况下，粗品肼羧酸酯中间体直接用于热环化。将最终的有机萃取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得泡沫悬浮在二氯甲烷(100mL)中并在减压下浓缩以获得固体，将其悬浮在庚烷和二氯甲烷的混合物(10:1,150mL)中。然后，通过过滤收集固体并用庚烷洗涤，获得棕褐色固体状产物。收率：
+ 1
4.06g,10.6mmol,77％。LCMS m/z 379.0,381.1[M-H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),4.90(dd,J＝10.1,5.6Hz,1H),3.18(dd，ABX图形的一半，J＝15.6,5.7Hz,1H),3.06(dd，ABX图形的一半，J＝15.5,10.1Hz,1H),1.47(s,9H)。
代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯(C7/C8)的
一般操作，由[6-溴-2-(甲硫基)-3,4-二氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C42)制备产物。在这种情况下，粗品肼羧酸酯中间体直接用于热环化。将最终的有机萃取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得泡沫悬浮在二氯甲烷(100mL)中并在减压下浓缩以获得固体，将其悬浮在庚烷和二氯甲烷的混合物(10:1,150mL)中。然后，通过过滤收集固体并用庚烷洗涤，获得棕褐色固体状产物。收率：
+ 1
4.06g,10.6mmol,77％。LCMS m/z 379.0,381.1[M-H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),4.90(dd,J＝10.1,5.6Hz,1H),3.18(dd，ABX图形的一半，J＝15.6,5.7Hz,1H),3.06(dd，ABX图形的一半，J＝15.5,10.1Hz,1H),1.47(s,9H)。
[0253] 方法A
[0254] 经由Suzuki反应合成7-取代的4-氨基-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮
[0255] 方法A描述用于制备本发明的某些化合物的具体方法。
[0256]
[0257] 将乙醇和甲苯溶剂用氮气流脱气1小时。将(7-溴-1-氧代-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(P1)(23mg,0.06mmol)在乙醇(0.5mL)中的细悬浮液加入适当的硼酸(0.078mmol)中。相继加入碳酸钠(38mg,0.36mmol)在水(0.1mL)中的溶液和四(三苯基膦)钯(0)(4.2mg,0.0036mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液。经由两轮抽真空，然后氮气填充使反应混合物脱气，然后振荡并在95℃下加热20小时。冷却后，将反应混合物在氢氧化钠水溶液(1M,1.5mL)与乙酸乙酯(2.5mL)之间分配，并涡旋。使有机层通过含有硫酸钠的固相萃取柱(6mL柱，大约1g床重量)。将该萃取重复两次，并将合并的萃取物在真空中浓缩。将残留物用三氟乙酸和1,2-二氯乙烷的混合物(1:1,0.5mL)处理，并在室温下振荡3小时。在减压下移除溶剂后，将残留物溶解在甲醇和1,2-二氯乙烷的混合物(1:1,2.5mL)中，如果需要使用热和涡旋。将溶液装载到SCX(强阳离子交换器)固相萃取柱(Silicycle,6mL,1g床重量)上，并将柱用甲醇和1,2-二氯乙烷的混合物(1:1,2.5mL)，然后甲醇(5mL)冲洗两次。然后，将粗产物用三乙胺在甲醇中的溶液(1M,7.2mL)洗脱。在真空中浓缩，溶解在二甲亚砜(1mL)中并通过Waters Oasis过滤柱过滤以移除微粒后，经由反相HPLC进行纯化(柱：Waters Sunfire C18,19×100mm,5μm；
流动相A：在水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流动相B：在乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；
梯度：5.0％-100％B)。
流动相A：在水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流动相B：在乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；
梯度：5.0％-100％B)。
[0258] 在作出非关键改变的情况下，使用与本文中所讨论的那些方法和制备相同或类似的方法和制备来制备表1中的以下化合物。
[0259] 表1
[0260]
[0261]
[0262]
[0263]
[0264]
[0265]
[0266]
[0267]
[0268] 1.手性分离经由超临界流体色谱(柱：Chiral Technologies Chiralpak AS-H,5μm；洗脱剂：80:20二氧化碳/含有0.2％异丙胺的甲醇)进行。
[0269] 2.实施例8是柱的第一洗脱对映异构体；实施例9是第二洗脱对映异构体。
[0270] 3. 超 临 界 流 体 色 谱 条 件。 柱：Chiral Technologies Chiralpak AS-H,5μm,4.6×25mm；洗脱剂：80:20二氧化碳/含有0.2％异丙胺的甲醇；流速：2.5mL/分钟。
[0271] 4.用于分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；流动相A：在水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流动相B：在乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％-95％B，经4.0分钟线性；流速：2mL/分钟。
[0272] 5.在这种情况下，使2-溴-4-氟-1-硝基苯与甲醇钠反应，获得2-溴-4-甲氧基-1-硝基苯。
[0273] 6.原 料 2-溴 -4-( 三 氟 甲 氧 基 )苯 胺 可 根 据J.Lau 等 人，J.Med.Chem.2007,50,113-128制备。
[0274] 7.使用N-溴琥珀酰亚胺溴化4-苄基苯胺，获得4-苄基-2-溴苯胺。使用实施例1中所述的化学方法将该化合物转化成[(3S)-6-苄基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯；在这种情况下，使用N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯代替其对映体。
[0275] 8.在这种情况下，使用硅胶色谱(洗脱剂：1:1在庚烷中的乙酸乙酯，随后为乙酸乙酯)纯化中间体(1-氧代-7-苯基-1,2,4,5-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯；然后使用5M在2-丙醇中的盐酸脱除保护基。
[0276] 9.1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯经由4-溴-3-硝基苯酚与2-甲氧基乙醇的Mitsunobu反应制备。
[0277] 10.在这种情况下，未进行手性分离。
[0278] 11.使用氯化锡(II)将1-苄基-5-溴-2-甲氧基-4-硝基苯(参见M.M.Claffey等人，PCT Int.Appl.2010，WO 2010146488A1,12/23/2010)还原成4-苄基-2-溴-5-甲氧基苯胺。使用实施例1中所述的化学方法将该化合物转化成[(3S)-6-苄基-7-甲氧基-2-硫代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯；在这种情况下，使用N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯代替其对映体。
[0279] 12.所报告的NMR是使用实施例的游离碱获得的。
[0280] 13.用N-溴琥珀酰亚胺溴化2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯，以提供2-(溴甲基)-1-硝基-4-苯氧基苯；该化合物与N-(二苯基亚甲基)甘氨酸叔丁酯在E.J.Corey等人，J.Am.Chem.Soc.1997,119,12414-12415所述的条件下反应，提供(2S)-2-(二苯基亚甲基)氨基-3-(2-硝基-5-苯氧基苯基)丙酸叔丁酯。用浓盐酸脱保护基，获得所需的(2S)-2-氨基-3-(2-硝基-5-苯氧基苯基)丙酸。
[0281] 实施例AA.KAT II抑制谱分析
[0282] 由于L-犬尿氨酸(KYN)底物由人KAT II(hKAT II)酶转化成犬尿烯酸(KYNA)，因此通过370nm下吸光度(OD370)的降低间接评估KYNA的形成。因此，抑制剂会抑制OD370的降低。
[0283] 通过将下述试剂置于Costar 384孔黑板(30μL总分析体积/孔)中进行所述方案：
[0284] 10μL 3×浓缩化合物；
[0285] 10μL 3×浓缩底物混合物(BGG(Sigma G-5009)；3mM L-犬尿氨酸，在150mM Tris乙酸盐中(Sigma K3750)；3mMα-酮戊二酸，在150mM Tris乙酸盐中(Sigma K2010)；和210μM 5-磷酸吡哆醛(PLP)，在150mM Tris乙酸盐中(Sigma 9255))；和
[0286] 10μL 3×浓缩酶(15nM酶，在含0.3％牛血清的150mM Tris乙酸盐中)。
[0287] 在SpectraMax Plus板读数器上读取OD370之前，将板密封并在37℃下孵育15-20h。通过比较化合物在抑制OD370值降低的浓度范围内相对于加入DMSO代替浓缩化合物的分析孔的功效，产生IC50。实施例的生物数据可参见表2。
[0288] 表2
[0289]
[0290]
[0291]
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