用于药物分配器中的歧管
阅读：104发布：2021-11-30
专利汇可以提供用于药物分配器中的歧管专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种用于药物分配装置中的 歧管 (450)，该装置用于传递泡罩 包装 (404a，b)的开口泡罩袋中的药物粉末。该歧管包括壳体，该壳体限定一种具有烟囱进气口(453)和烟囱出气口(454a，b)的烟囱(452)，其用于引导气流(485)从所述烟囱进气口流向烟囱出气口；该壳体还限定一种具有腔室进气口(473a，b)和烟囱出气口(474)的腔室(460)。所述烟囱出气口和烟囱进气口彼此邻接，从而使得当所述泡罩包装的开口泡罩袋彼此并排 定位 时，可将气流(485)通过开口泡罩袋从烟囱出气口导向烟囱进气口，以将药物粉末传送并使得药物从腔室进气口运输到腔室出气口。在烟囱和腔室之间提供一或多个泄放孔，使得可将排出的气流导入腔室内，以破裂性撞击运送所传送的药物粉末的气流。，下面是用于药物分配器中的歧管专利的具体信息内容。
1.用于药物分配装置中的歧管，该装置用于传递多泡罩包装的每一个的开口泡罩袋中的药物粉末，该歧管包括
壳体，
该壳体限定具有烟囱进气口和多个烟囱出气口的烟囱，其用于引导气流从所述烟囱进气口流向所述烟囱出气口；
该壳体还限定具有多个腔室进气口和腔室出气口的腔室，
其中该歧管包括多对烟囱出气口和烟囱进气口，
其中所述烟囱出气口和所述腔室进气口彼此并排，从而使得当所述泡罩包装的所述开口泡罩袋位于其邻近处时，所述气流从烟囱出气口通过开口泡罩袋被导向腔室进气口，以携带所述药物粉末并使其在气流中从腔室进气口传送到所述腔室出气口，并且所述各对在使用中与不同的所述多个泡罩包装之一的开口泡罩袋相关联，并且其中在烟囱和腔室之间提供一或多个排气孔，使得能将排出的气流导入腔室内，以破裂性撞击运送携带有药物粉末的气流，
并且其中仅进入烟囱的空气入口点是烟囱进气口、一个或多个排气孔和一个或多个烟囱出气口。
2.权利要求1的歧管，其中所述腔室只有1个腔室出气口。
3.权利要求1的歧管，其中所述歧管的排列使得在使用时，能将通过烟囱进气口进入该歧管的3-50%的总气流通过所述烟囱出气口或各个烟囱出气口导向开口泡罩袋中，并且将97-50%的总气流通过一个或多个排气孔导向所述腔室内。
4.权利要求3的歧管，其中所述歧管的排列使得在使用时，能将通过烟囱进气口进入该歧管的5-25%的总气流通过所述烟囱出气口或各个烟囱出气口导向开口泡罩袋中，并且将95-75%的总气流通过一个或多个排气孔导向所述腔室内。
5.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中该歧管为以60升/分钟的速率通过烟囱进气口进入歧管的总气流提供1-5kPa的气流阻力。
6.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中所述烟囱出气口和/或腔室进气口限定一种任选直径为1-7mm的基本圆形剖面。
7.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中所述烟囱出气口和/或腔室进气口配备有跨越其的横档。
8.权利要求7的歧管，其中该横档形状为十字形。
9.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中所述烟囱和腔室彼此并排安置。
10.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中所述烟囱和腔室被安置在彼此的顶端之一。
11.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中所述烟囱和腔室共享共用壁，并且一个或多个排气孔的至少一个被提供给所述共用壁。
12.权利要求11的歧管，其中所有的一个或多个排气孔都被提供给所述共用壁。
13.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中所述一个或多个排气孔的总横断面积为
2
1-35mm。
2
14.根据权利要求13的歧管，其中所述一个或多个排气孔的总横断面积为10-30mm。
15.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中所述一个或多个排气孔限定一种选自卵形、环状、D-形和长槽形纵切面的外形。
16.权利要求15的歧管，其中所述一个或多个排气孔限定一种环状或卵形剖面，并各自具有1-7mm的直径。
17.权利要求16的歧管，其中所述一个或多个排气孔限定一种环状或卵形剖面，并各自具有2-5mm的直径。
18.权利要求15的歧管，其中所述一个或多个排气孔限定一种D-形剖面，且各自的最大直径为1-10mm。
19.权利要求18的歧管，其中所述一个或多个排气孔限定一种D-形剖面，且各自的最大直径为3-7mm。
20.权利要求15的歧管，其中所述一个或多个排气孔限定一种长槽形剖面，且各自具有1-20mm的长度，以及0.5-3mm的宽度。
21.权利要求20的歧管，其中所述一个或多个排气孔限定一种长槽形剖面，且各自具有3-10mm的长度，以及0.7-2mm的宽度。
22.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其包括彼此平行排列的两个长槽形排气孔。
23.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中提供的一个或多个排气孔邻近于烟囱出气口和/或腔室进气口。
24.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中一个或多个排气孔与烟囱出气口和/或腔室进气口隔开。
25.根据权利要求24的歧管，其中一个或多个排气孔与腔室进气口的间距是从腔室进气口至腔室出气口所测得的腔室长度的至少10%。
26.根据权利要求25的歧管，其中一个或多个排气孔与腔室进气口的间距是从腔室进气口至腔室出气口所测得的腔室长度的至少20%。
27.根据权利要求26的歧管，其中一个或多个排气孔与腔室进气口的间距是从腔室进气口至腔室出气口所测得的腔室长度的至少30%。
28.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中一个或多个排气孔的至少一个被导向腔室的内壁。
29.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中所述歧管由高密度聚乙烯制成。
30.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中所述歧管全部或部分由氟聚合物材料组成和/或涂覆。
31.根据权利要求30的歧管，其中所述氟聚合物材料包含多种选自下列的一种或多种单体单元：四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、全氟化烷氧基烷烃(PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、偏二氟乙烯(PVDF)、氯化乙烯四氟乙烯及其任何混合物。
32.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中所述烟囱和腔室通常彼此垂直定向。
33.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中传输的气流和排气气流是吸入气流的各气流部分，当在腔室出气口施加吸力时，所述气流通过烟囱进气口被吸入歧管中。
34.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其适于在腔室出气口处施加一种吸力时，排气气流大于传输的气流。
35.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其中仅进入腔室的空气入口点是一个或多个腔室进气口、一个或多个排气孔和腔室出气口。
36.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其是单件物体。
37.根据权利要求1-4中任一项的歧管，其是模塑物体。
38.根据权利要求22的歧管，其中长形槽具有一种逐渐变细的形状，其从最接近腔室出口的第一个末端至最接近烟囱出口的第二个末端逐渐缩窄。
39.根据权利要求38的歧管，其中配置并排列排气孔使其使用时，第二部分的气流还绕腔室周界面流动，从而邻近腔室周界面形成护套样层。
40.歧管和接口辅助装置，其包括根据权利要求1-39中任一项的歧管以及与之配合的接口，所述接口与腔室出气口沟通以使得接口处的吸入引导气流通过烟囱进气口进入歧管。
41.根据权利要求40的装置，其中所述接口可拆卸地安装于歧管上。
42.根据权利要求40或41的装置，其中所述歧管和接口为卡扣式啮合。
43.药物分配装置，其适合于同时传递多个泡罩包装的每一个的开口泡罩袋中的药物粉末，所述分配装置包括根据权利要求1-39中任一项的歧管。
44.根据权利要求43的药物分配装置，其还包括提供给所述歧管的接口。
45.根据权利要求44的药物分配装置，其中歧管位于外壳内，该外壳位于所述接口和用于为所述多泡罩包装的至少一个的开口泡罩袋提供处所之间的中间位置处。
46.根据权利要求43-44任一项的药物分配装置，其还包括外壳，以及在该外壳内的一种机械装置，该机械装置用于打开所述多泡罩包装的至少一个的各泡罩袋，并将所述开口的泡罩袋提供给烟囱出气口和腔室进气口。
47.根据权利要求46的药物分配装置，其中所述机械装置包括标引器，其用于每次将一个泡罩袋引向歧管。
48.根据权利要求47的药物分配装置，其与长条形的且具有包含不同药物剂量的多个不同泡罩袋的所述多个泡罩包装中的至少一个泡罩包装使用，其中所述袋沿条带的长度被连续隔开。
49.根据权利要求43的药物分配装置，其包括至少一个含有粉末形式药物的泡罩包装。
50.根据权利要求49的药物分配装置，其中所述至少一个泡罩包装包括多个含有药物粉末的泡罩。
51.根据权利要求49的药物分配装置，其中所述至少一个泡罩包装包括多个含有药物粉末的泡罩，其以连续的方式排列在长条形泡罩包装上。
52.根据权利要求51的药物分配装置，其中所述长条形泡罩包装包含
(a)基片，其中形成泡罩以限定其中的多个泡罩袋，各袋包含药物粉末；
(b)盖片，其密封除泡罩区域之外的基片，并能从基片机械性剥开以便能释放所述药物粉末。
53.根据权利要求49的药物分配装置，其包括泡罩包装，其中所包含的药物粉末包括作为其活性药物组分的支气管扩张药和抗炎药。
54.根据权利要求49的药物分配装置，其包括第一和第二种泡罩包装，其中包含在所述第一种泡罩包装中的药物粉末包括作为活性药物组分的支气管扩张药，而包含在所述第二种泡罩包装中的药物粉末包括作为活性药物组分的抗炎药。
55.根据权利要求53或54的药物分配装置，其中所述支气管扩张药是β-激动剂，而所述抗炎药是皮质类固醇。
56.根据权利要求51的药物分配装置，其中至少一个泡罩包装具有适合于在使用中从至少一个泡罩包装中纵向分离以打开该泡罩的部分。
57.根据权利要求56的药物分配装置，其中所述可分离的部分是至少一个泡罩包装的第一部分，而所述至少一个泡罩包装还具有从中可分离第一部分的第二部分，所述泡罩被限定于所述第一和第二部分之间。
58.根据权利要求57的药物分配装置，其中第二部分由一系列沿其长度的凹槽形成，其中药物粉末包含于其中，而第一部分为各凹槽提供盖子。
59.根据权利要求56、57或58的药物分配装置，其中所述可分离的部分具有第一和第二末端，其彼此沿纵向隔开，并且可通过纵向沿向着第二末端的至少一个泡罩包装牵引第一末端，将所述可分离的部分与至少一个泡罩包装分离。
60.根据权利要求49-52和56-58中任一项的药物分配装置，其包含第一和第二种泡罩包装，各包装具有至少一个各自包含可吸入药物粉末的袋，其中第一种包装的至少一个袋包含至少一种药物，该药物不在所述第二种包装中的至少一个袋中。
61.根据权利要求60的药物分配装置，其中各包装内的可吸入药物粉末用于治疗呼吸系统疾病。
用于药物分配器中的歧管
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2005年12月12日提交的UK专利申请No.0525237.4以及2006年11月23日提交的UK专利申请No.0 623 405.8的优先权，其全部内容结合到本发明中作为参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及一种适合用于药物分配器中的歧管(manifold)，其用于分配例如从泡罩包装(blister pack)形式的药物载体中的干燥药物粉末。该歧管帮助有效释放供患者吸入的药物粉末，例如，从开口的泡罩袋(blister pocket)到分配器的接口(mouthpiece)，由此供患者吸入。
[0004] 发明背景
[0005] 药物给药中使用吸入装置是众所周知的，例如在支气管扩张的治疗中。这种装置一般包括一个壳体(body)或外壳(housing)，药物载体位于其内。已知的吸入装置包括那些其中药物载体是含有很多泡罩袋以包围干粉形式的药物的泡罩包装。这种装置一般包含一种通过打开一或多个泡罩袋取出药物剂量的机械装置。该机械装置例如包括穿孔工具或剥离工具，以从泡罩包装的基片(base sheet)中剥离盖片(lidsheet)。然后将粉末化的药物从开口的泡罩袋中释放出来以供患者吸入传递。
[0006] 上述类型的吸入装置包括通常称为歧管的元件，其用于将气流引导到一或多个开口的泡罩袋中以释放其中所包含的粉末，接着引导释放的粉末至患者吸入的接口。应清楚的是歧管的特征对于确保有效地释放粉末以及随后引导所释放的粉末至接口是重要的。 [0007] 目前本申请人清楚歧管的形状可影响所释放的药物粉末的粒子体积的性质，已知这些性质是对药物十分重要。具体地讲，本申请人理解细微粒子分数可受歧管的形状的影响。如本领域所知，“细微粒子分数”或者FP分数通常指在给定剂量的雾化药物中“可吸收的”体积的粒子的百分比。希望歧管的形状能发挥诸如增加所释放的粉末的FP分数的作用，使得可在接口处易于为患者吸入。
[0008] 本申请人现还清楚歧管的性能(例如所分配的药物粉末的FP分数)可受腔室排列的影响，所释放的药物粉末通过该腔室被运送(即在气流中被运送)到接口处。更具体地讲，现本申请人清楚安排腔室以促进通过其传递到此的所释放的药物粉末的破碎(例如解聚集或解附聚)是有益的。
[0009] 根据本发明的一方面，提供一种歧管，其具有带有烟囱(chimney)进气口和烟囱出气口的烟囱，以及带有腔室进气口和腔室出气口的腔室。在使用中，进入歧管的所有气流都通过烟囱进气口。烟囱的出气口和腔室的进口彼此邻接，从而使得含有药物粉末的泡罩包装的开口泡罩袋位置邻近处时，可将至少部分气流通过开口泡罩袋从烟囱出气口导向腔室进气口，以产生所述药物粉末并使得药物在气流中从腔室进气口运输到腔室出气口。为促进药物粉末的破碎，可在烟囱和腔室之间提供一或多个排气孔，使得可将排出的气流导入腔室内，以破裂性撞击运送所传送的药物粉末的气流。
[0010] 因此，可以理解的是在使用中，可将进入歧管的烟囱中的总气流“分离”成被导向开口泡罩袋以运送药物粉末的部分以及作为排出空气被导向通过一或多个排气孔的部分。本发明的歧管的一个优点是其可被很好地调节来确定构成这些“分离的”各部分的总气流的百分比，因此可以较好地调节歧管的性能。
[0011] 已经描述的先前领域的歧管(包括早期专利公开WO98/30262、WO98/11929、WO02/102,444、US-A-2,587,215、US-A-5,383,850、EP-A-1,106,196、WO94/08552、WO94/11044、US-A-5,590,645和 US-A-5,113,855中描述的那些)包含对腔室或接口元件的排气孔。这些先前领域的歧管被设计用于排出放出的空气通过空气进口，而该空气进口直接与外环境相通(即直接与外部空气相通)。
[0012] 发明概述
[0013] 根据本发明的一个方面，其提供一种用于药物分配装置中的歧管，其用于传递泡罩包装的开口泡罩袋中的药物粉末，该歧管包括
[0014] 一种壳体(body)，
[0015] 该壳体限定一种具有烟囱进气口和烟囱出气口的烟囱，其用于引导气流从所述烟囱进气口流向烟囱出气口；
[0016] 该壳体还限定一种具有腔室进气口和腔室出气口的腔室，
[0017] 其中所述烟囱出气口和腔室进气口彼此并排，从而使得当所述泡罩包装的开口泡罩袋位于彼此邻近处时，可将气流通过开口泡罩袋从烟囱出气口导向腔室进气口，以将药物粉末传送并使得药物在气流中从腔室进气口运输到腔室出气口，
[0018] 并且其中在烟囱和腔室之间提供一或多个排气孔，使得能将排出的气流导入腔室内，以破裂性撞击运送所传送的药物粉末的气流。
[0019] 本发明提供一种适合用于药物分配装置中的歧管，该装置用于传递泡罩包装的开口泡罩袋中的药物粉末。
[0020] 因此，本发明还提供一种适合用于传递泡罩包装的开口泡罩袋中的药物粉末的药物分配装置，该分配装置包括一种外壳，在该外壳内的一种分配机械，该机械用于分配所接收的泡罩包装的开口泡罩袋内的药物粉末，以及如上所述的歧管。
[0021] 所述歧管包含一壳体，其一般由药物分配装置决定大小和形状，并且其一般包括一种元件部分。歧管本身可作为单一、完整的元件或者作为辅助部件(sub-assembly)或部分临近元件(adjacent component)包括在内，并且一般形成为一种模塑部件。 [0022] 在各方面中，歧管与药物分配装置或者整合在一起或者各自为分开的部件。在一方面，歧管作为药物分配装置的一种可分开的卡扣(snap-fit)元件被提供，并且所提供的歧管和/或药物分配装置具有能调整这种模式的卡扣特征(例如位于该分配装置壳体之上)。
[0023] 适合将歧管安排在用于传递患者吸入的药物的接口和开口部位之间的中间位置，使得被药物分配装置接受，在该位置给歧管提供泡罩包装的开口泡罩袋(即在该处，可提取并运送药物)。适合提供一种带有卡扣特性的歧管，使得卡扣能够适合接口，以形成一种卡扣式歧管和接口辅助装置(mouthpiece sub-assembly)。
[0024] 歧管体限定一种具有烟囱进气口和烟囱出气口的烟囱。在使用中，空气被通过烟囱进气口抽吸(例如作为患者吸入的结果)，在其中产生气流。烟囱的作用是将烟囱进气口的气流导向烟囱出气口。
[0025] 歧管体还限定一种具有腔室进气口和腔室出气口的腔室。可将空气和其中运载的药物粉末(见下)通过腔室进气口抽进腔室出气口。接口一般位于腔室出气口附近。在一具体实施方案中，限定腔室出气口和接口的歧管体部分包含一种共用的元件。 [0026] 烟囱出气口和腔室进气口位置彼此邻接(即邻近或靠近)，使得当该泡罩包装的开口泡罩袋位于其邻近时，可将气流通过开口的泡罩袋从烟囱出气口导向腔室的进口，以运送其药物粉末。因此，能在气流中，从腔室进气口之腔室出气口传递这样产生的药物颗粒。
[0027] 歧管可限定一个以上的烟囱出气口和腔室进气口，这样做一般使得所设计的歧管与药物分配装置一起使用，以同时从一个以上的开口泡罩袋中分配药物。一般提供位置邻接的一个烟囱出气口和一个腔室进气口来分配各开口泡罩袋中的粉末。
[0028] 在一方面，此处歧管适合用于药物分配装置中，该药物分配装置用于传递从多个泡罩包装的每一个的开口泡罩袋中的药物粉末，该歧管包括多对烟囱出气口和腔室进气口，所述各对与所述多个泡罩包装之一的开口泡罩袋相关联。因此，例如在安排用于分配一对开口泡罩袋内的粉末的此处优选的药物分配装置中，该对每一个与单一长带形泡罩袋相关联，提供具有一对彼此各自邻接的烟囱出气口和相关的腔室进气口的歧管。 [0029] 在各方面，设计歧管的几何形状使得仅有部分通过烟囱进气口进入歧管的总气流被引导通过烟囱出气口至开口的泡罩袋中。适合3-50％，优选5-25％，更优选15-25％的总气流(例如约20％)被引导通过烟囱出气口至开口的泡罩袋中，由此，通过腔室进气口进入腔室。即97-50％，优选95-75％，更优选85-75％(例如约80％)的总气流被引导通过一或多个排气孔进入腔室。
[0031] 此处歧管适用于药物分配装置中，其中患者吸气产生气流并将气流放出通过歧管。设计此处的歧管和药物分配装置以适用于具有相对较差呼吸能力的患者(如哮喘)使用。典型的哮喘患者可达到约30-100升/分钟流速通过药物分配装置。
[0032] 所述歧管对进入烟囱的60升/分钟的一般气流，一般提供的气流阻力为1-5kPa(例如2-3kPa)，在该流速下，大约10％的气流被导向通过开口袋。进入烟囱的气流还可改变，一般为30-100升/分钟。
[0033] 应清楚的是在使用中，患者可完成的压力下降和流速取决于歧管和/或药物分配装置的气流阻力的水平以及患者的呼吸能力(呼吸作用力)。如从以下说明书中所了解的那样，尤其可使用其中提供的一或多个排气孔来控制整个歧管的气流阻力。 [0034] 具体歧管和/或药物分配装置的气流阻力可通过流速(升/分)除压力下降(kPa)的平方根来发现。一般优选歧管和/或药物分配装置的低气流阻力，原因是它能使患者进行深呼吸，由此将药物颗粒传递(如从分配装置中传递)到肺中。
[0035] 应清楚的是烟囱出气口和腔室进气口的准确定向在一定程度上由泡罩袋的形状所决定，以及由导向泡罩袋内的气流中的药物粉末颗 粒的传送所要求的功能(function)所决定。在一方面，所述开口泡罩袋一般具有一种长卵形形状，并且烟囱出气口和腔室进气口的位置并排，且在使用中它们位于长卵形开口袋侧面(profile)的相对的两个顶端之上。
[0036] 还应理解的是烟囱出气口和腔室进气口的形状和尺寸在一定程度上由泡罩袋的形状所决定，以及由通过泡罩袋内的气流中的药物颗粒的传送所要求的功能所决定。已发现降低烟囱出气口和腔室进气口的横断面面积可改善FP分数性能，其以损失增加的气流阻力为代价，并可能降低袋排空的性能。在一方面，烟囱出气口和腔室进气口基本上限定为环形，直径1-7mm，特别为2-5mm。还设计烟囱出气口和腔室进气口的其它方面的形状，包括卵状、矩形、带有圆边的矩形和月牙形。
[0037] 适合将本发明的歧管的烟囱安排在开口泡罩袋处以便在气流中产生紊流。即，安排烟囱，使得在使用中在开口泡罩袋处出现紊流气流。已发现这种紊流的气流能帮助传送开口泡罩袋的药物粉末内容物，并从而帮助排空袋内的药物粉末内容物。
[0038] 在一方面，紊流产生是剪切应力的创造的结果，其帮助通过气流传送药物粉末。剪切应力一般被定义为对气流方向的正常的平均速度梯度。因此，高剪切应力区域(“高剪切应力”)是其中在相对短的距离内具有相对大的速度梯度的区域。
[0039] 本申请人认为这种紊流的存在可能特别有益于其中药物粉末中包含非粘性粉末组分(例如为非粘性或仅仅疏松结合，即非聚附性组分)的情况。可使用熟知的Carr指数定量通过此处歧管和药物分配装置传递的特定粉末的粘着性。测定Carr指数的方法在下列参考文献中描述：Carr，R L(1965)Chem Eng 72(1)p 162，Carr，R L(1965)Chem Eng72(2)p 69以及药剂学：剂型科学(Pharmaceutics：The Science of DosageForm)(1988)Ed.Aulton，M E，Churchill Livingstone，New York。
[0040] 在本发明的一方面，紊流在开口泡罩袋处通过对该烟囱提供多个 烟囱出气口而产生，各出口都将气流引导到开口的泡罩袋处。在一具体的方面，将所述多个烟囱出气口定位在使得在原处，在使用时能将多个气流喷射口导向彼此产生紊流(例如高剪切应力)交互作用的位置上。适于将所述多个烟囱出气口(以及由此的多个气流喷口)安置在彼此相对的一个角度(θ)处，其中θ一般为150°-30°，优选120°-60°。
[0041] 在本发明的另一方面，通过烟囱和/或烟囱出气口的造型，在开口泡罩袋处创造紊流，以产生非线性气流。在一具体方面，将烟囱和/或烟囱出气口造型，以产生具有固定紊流的螺旋状(如旋涡状)气流。
[0042] 在本发明的另一方面，将障碍物定位在烟囱之内和/或烟囱出气口处，以断裂性创建非线性气流。在本发明的另一方面，在烟囱之内和/或烟囱出气口处提供横档(cross-piece)或分隔器(例如刀口形状)，以断裂气流并提供高剪切应力的紊流区域。 [0043] 适合安排此处歧管的烟囱，使在开口泡罩袋处的气流中创造加速或减速区域。即，安排烟囱使得在使用中，在开口泡罩袋处出现加速或减速的气流。这些加速或减速的气流(无论是否紊流)帮助传送开口泡罩袋的药物粉末内容物，并由此帮助排空袋中的药物粉末内容物。
[0044] 烟囱出气口和腔室进气口可各自包括一或多个简单的开口(即孔)或者可选择性的，在某些方面，可对其提供某些特征，包括在其一或两个开口处提供一种“横档(cross-piece)”(例如十字形)。
[0045] 适合将歧管的烟囱和腔室彼此并排或者彼此头顶排列，以帮助满足以下需求(i)烟囱出气口和腔室进气口彼此并排安置以及(ii)烟囱和腔室之间提供一或多个排气孔，如在此更加详细描述的。
[0046] 本发明歧管提供通过腔室经气流从腔室进气口至腔室出气口传递传送的药物粉末。在烟囱和腔室之间提供一或多个排除洞(或通道/通路)，使得可将排出的气流导入腔室内，以破裂性撞击运送所传送的药物粉末的气流。这种定位的一或多个排气孔的存在改善该歧管的全部的性能(例如FP分数性能)。
[0047] 具体地讲，放出的气流有益于促进粉碎(例如解聚集或解附集)腔 室内所传送的药物粉末。具体地讲，将所传送的药物粉末暴露于由从烟囱到腔室引入排气流所产生的不同压力的区域，能帮助促进腔室内所要求的药物粉末被粉碎。
[0048] 在其中药物粉末包含粘性粉末成分(例如包含易于彼此联合的颗粒，其中颗粒附聚)中，这种破碎的促进作用可能特别有益。
[0049] 在烟囱和腔室的共同的(并且作为之间的分隔物(divider))壁上适合提供一或多个排气孔。烟囱和腔室适合共享一间壁，并且在该共有壁上提供一或多个排气孔中的至少一个或全部。
[0050] 所述一或多个排气孔一般具有1-35mm2的总横断面积(即所有排气孔加在一起的2 2
横截面积)，优选10-30mm，最优选15-25mm。所述一或多个排气孔可限定任何适合的形状，包括椭圆形、环形、D-形和长槽形(elongate slot)。
横截面积)，优选10-30mm，最优选15-25mm。所述一或多个排气孔可限定任何适合的形状，包括椭圆形、环形、D-形和长槽形(elongate slot)。
[0051] 在一方面，所述一或多个排气孔为环形或椭圆形，并且各排气孔具有1-7mm的直径，特别是2-5mm。在另一方面，所述一或多个排气孔为D-形，且具有1-10mm的最大直径，优选3-7mm。在另一方面，所述一或多个排气孔包含或者由长形槽构成，具有1-20mm的长度，优选3-10mm，0.5-3mm的宽度，优选0.7-2mm。
[0052] 在一具体方面，在烟囱和腔室之间提供以平行方式排列的两个长条槽形排气孔。优选将所述平行长条槽形排气孔与腔室内空气流平行排列。
[0053] 在一方面，所提供的一或多个排气孔邻近(即接近)于烟囱出气口和/或腔室进气口。
[0054] 在另一方面，所述一或多个排气孔与烟囱出气口和/或腔室进气口隔开。一般地，一或多个排气孔与腔室进气口的间距是腔室进气口至腔室出气口所测得的腔室长度的至少10％，优选至少20％，更优选至少30％。
[0055] 在一方面，所述一或多个排气孔被导向腔室壁，因此，邻近该壁产生一个该高剪切应力的区域，并引起粒子与该壁碰撞。优选将腔室 的整个几何形状进行排列，使得将气流导向这些高剪切应力区域和/或引起与壁的碰撞。将排气空气导向岐管壁的另一优点是预防药物颗粒在其上沉积。
[0056] 当提供多个排气孔时，适合将它们导向彼此，使得得到的排气喷射彼此相互作用，创造高剪切应力区域。优选地，排列腔室的整体几何形状使得将气流导向这些高剪切应力区域。
[0057] 在使用中，适合将所述一或多个排气孔导向一或多个空气喷口以撞击腔室的至少一个内表面，在以进入烟囱的60升/分钟的空气气流流速下，在那里产生至少一个大于3Pa的高剪切应力区域。
[0058] 在使用中，适合将袋内的药物粉末导向腔室内的所述至少一个高剪切应力区域，以打破任何附聚的颗粒成分。
[0059] 在使用中，所述高剪切应力的至少一个区域适合用于降低粉末在所述至少一个腔室的内表面上的沉积。
[0060] 应理解的是提供这些一或多个排气孔还能使气流阻力降低，原因是一定比例的气流(如原来被吸进烟囱)并未被吸进横过开口的泡罩袋。因此，所提供的排气孔可潜在地影响其药物内容物的开口泡罩袋的排空效果。因此必须撞击由提供一或多个排气孔(对粉末在腔室内破碎有益)并降低气流阻力(并可能影响袋排空)而产生加速气流区域之间的缓冲区(compromise)。如一般规律，不应将歧管气流阻力降低到其中在进入烟囱的最小流速30升/分钟下的削弱袋排空水平的水平。
[0061] 一般排布本发明歧管使得将进入烟囱进气口的3-50％，优选5-25％，更优选15-25％(例如约20％)的气流引导通过烟囱出气口朝向开口泡罩袋中。因此，剩余的气流(例如约80％)没被导入到开口泡罩袋中，而是通过一或多个排气孔进入腔室内。一般来讲，对于粘度较弱的粉末，要求比粘度较强的粉末导入袋内更少的气流。
[0062] 在本文各方面中，调节歧管的尺寸和/或任何入口、出口和/或一或多个排气孔的位置，以在使用中达到所要求的通过袋的气流水平和/或气流阻力和/或在歧管内的剪切应力水平。应理解的是这些调节应 考虑所传递通过歧管的药物粉末的粘结性或其它性质。 [0063] 另外，如果排列腔室的几何位置和形状使之本身能创建高差别力(例如高剪切应力)的区域，还可进一步促进腔室内粉末的破碎。如果腔室的直径和/或形状随其长度适应性地变化(即沿确定的气流的途径)使得气流和所传送的流过此的粉末易于碰撞腔室壁，则可创造适合的高剪切应力区域。这些与壁的碰撞始终是高剪切应力区域(即高速气流对低速气流)，原因是气流在壁处的速度实际为零。
[0064] 在另一方面，如果排列腔室使得在其中产生加速或减速的气流区域，还可在腔室内进一步促进粉末的破碎。即，如果气流和传送的粉末经历流过腔室的加速或减速气流的区域，会促进粉末的破碎。优选将腔室的整体几何位置进行排列，使得将运载所传送粒子的气流引导到这些加速气流的区域。
[0065] 应理解的是在使用中，歧管内加速或减速气流的存在与否可依据患者的吸入方式或歧管的几何形状而定。因此，患者的吸入方式，涉及从慢吸到快吸的变化，将导致加速气流的“患者创造的”区域。另一方面，导致在快速移动的气流区域邻近产生慢速移动的气流区域(对于任何患者吸入方式)的歧管的几何形状能得到理想的加速气流区域。另外，可提供具有诸如风门片(flaps)或瓣膜的特征的歧管，其在特定气流压力下打开，由此创造从0气流的(即风门片或瓣膜关闭)至允许气流(即风门片或瓣膜打开)的“加速”。 [0066] 在使用中，适合排列歧管以改善使用者吸入方式的效果，从而增加泡罩袋内粉末气雾化时所经历的加速。
[0067] 在使用中，适合排列歧管以改善使用者吸入方式的效果，从而增加粉末通过腔室从泡罩袋到患者运行时粉末经历的加速。
[0068] 如果腔室的横断层面积(例如直径)在流向中降低，可适当创造对于给定患者吸入方式的增强的倾向，以产生加速气流区域。应理解的是：较小的横截面积将意味着对于给定流速，空气具有较高的速度。因此，对于给定的吸入方式的加速将相应地增加。 [0069] 如果腔室的横断层面积(例如直径)的排列随直径变化，例如沿其长度而变窄(即沿限定的气流路径)，使得流过此的气流和运载的粉末遇到较窄的横截面，或者沿其长度变宽(即沿限定的气流路径)，使得流过此的气流和运载的粉末遇到较宽的横截面，那么加速或减速气流的适当的区域也可在歧管处产生。
[0070] 应理解的是腔室横截面积的任何这种降低还将导致气流阻力的增加，因此，可潜在地影响开口泡罩袋内药物内容物的排空效率。因此必须撞击通过降低腔室横截面积(有益于粉末粉碎)和增加气流阻力(并有效地影响袋排空)而产生加速气流的区域之间的缓冲区。
[0071] 一方面，环形腔室的直径在腔室进气口端的约14-16mm变窄到腔室出气口端的约5-8mm。
[0072] 另一方面，腔室的直径为跨越全部长度的约5-7mm(相对于常规直径的约14-16mm)。
[0073] 在另一方面，如果排列腔室使得在其中设立机械障碍，也可进一步促进腔室内的粉末粉碎。即，如果气流/运载的粉末在流过腔室时经历机械障碍，则促进粉末粉碎。 [0074] 可提供给腔室的适合的机械障碍包括或由隔板、搅拌叶片、桨、轮叶和文丘里挡板(venturi)形式组成。另外，可将腔室本身定型为能提供机械障碍的特征的形状(例如带有限定的表面齿痕或突出)。
[0075] 如果排列歧管使得能延迟泡罩袋内药物粉末内容物的排空，则可进一步增强歧管的性能。
[0076] 在一方面，这种延迟可通过降低流过开口泡罩袋的空气的量来达到。但是，这种降低必须不太过明显，原因是通过泡罩袋不足的气流可妨碍开口泡罩袋的药物内容物的完全排空。通过开口泡罩袋的气流的这种降低可通过提供在位于使得“分流”开口袋内气流的位置上，提供带有一或多个排气孔的歧管来实现。
[0077] 当安排歧管使得能延迟泡罩袋内药物粉末内容物的排空，直至在腔室内创建能引起粉末粉碎的差别力(例如高剪切应力/加速空气)的区 域之时，可增强歧管的性能。如果袋排空过早，则被粉碎的粉末将在高差别力区域完全建立之前通过该区域，因此通过保证更多的粉末经历高剪切应力区域，延迟排空泡罩袋将改善歧管的性能。
[0078] 适合安排此处的歧管使得延迟泡罩袋内药物粉末内容物的排空，直至通过吸入的患者实现经歧管腔室(即不只是通过泡罩袋)的预定流速。当将预定流速的阀门精确调整时，一般要求的值在5-45升/分钟之间，优选20-30升/分钟。
[0079] 此处歧管理想上全部作用是为增强籍此传递的药物剂量的均匀性。 [0080] 理想上，此处歧管全部作用是为增强供患者吸入的、腔室出气口/接口处提供的所制成的药物粉末的放出量(ED)。ED一般通过例如收集所述分配装置中放出的药粉的总量测定，例如使用剂量取样装置，如剂量均匀取样装置(DUSA)。还可将ED表示为从中释放药粉的具体泡罩袋中含有的所测定剂量(MD)的百分比(％ED)。因此，在这种情况下，将％ED计算为(ED/MD)×100％。要求％ED至少为95％重量，优选超过98％重量。
[0081] 理想上，此处歧管作用还是为增强供患者吸入的、腔室出气口/接口处提供的所制成的药物粉末的FP分数。
[0082] 术语“所释放剂量的精细粒子分数”或者FP分数(ED)指与总放出剂量相比较，具有“可吸入”大小的气雾化药物在给定释放剂量内的粒子的百分比。一般认为1-6μm的粒子大小范围具有“可吸入”大小。因此，可将FP分数(ED)计算为所放出量(ED)的百分比。因此，在这种情况下，将FP分数(ED)计算为(FPF/ED)×100％。要求FP分数(ED)至少为在腔室出气口/接口处提供的所制成粒子的放出量的25％重量，优选超过30％重量。 [0083] 还可将FP分数定义为从中释放药粉的具体泡罩袋中含有的所测定剂量(MD)的百分比。因此，在这种情况下，将FP分数(MD)计算为(FPF/MD)×100％。要求FP分数(MD)至少为25％重量，优选超过30％ 重量。
[0084] 本发明歧管一般提供(作为其的元件部分)给药物分配装置，其被安排以接收具有一或多个含有干粉形式药物的泡罩袋的泡罩包装。
[0085] 所述药物分配装置适合包括一种可以具有任何适合形状或外形的外壳。一种优选的形式是具有贝壳形外壳，其通过将两个半壳匹配安装而形成，其可或者铰合在一起或者可选择性地一半与另一半完全分离。该外壳可由任何适合的材料形成，但最典型地包含一种塑料聚合物材料，该材料相对结实，但还易于通过体积制造过程制造。
[0086] 合适地，在外壳上提供空气入口。它一般采取适合形状和大小的洞的形式提供给该外壳的壁上。适合将空气入口定位于处于一定位置处，该位置一般在其正常使用过程中不被使用者的手指和/或拇指覆盖或封闭。空气入口至少部分适合被保护性的格栅或其它式样所覆盖，其作用是预防阻塞和/或使不合需要的灰尘以及其它微粒污染物的进入最小化。
[0087] 合适地，提供一种被外壳包封的分配药物装置，其用于分配从藉次接受的至少一个泡罩包装的开口泡罩袋中的药物粉末。适合的分配装置的细节由随后的描述提供。与所述分配装置相关并与空气入口交流(即流体/空气流交流)，提供一种本发明的歧管。 [0088] 合适地，提供药物分配装置，以使气流通过外壳上的空气入口，被单独吸引到歧管的烟囱内。即，所有进入歧管的气流都通过歧管的空气入口和烟囱如此进行。 [0089] 因此，在这种使用过程中，患者通过接口吸入，在岐管内产生负压，其使空气从分配装置的外部通过空气入口吸入，并通过烟囱进气口进到岐管的烟囱内，所述烟囱进气口与空气入口处于流动性沟通(例如并列的)。然后，至少部分气流通过开口泡罩袋从烟囱出气口被导向腔室进气口，以运送泡罩袋内的药物粉末内容物。
[0090] 在患者使用该分配装置的吸入过程中，空气入口优选提供空气流进入药物分配装置的唯一入口点，特别是进入所述泡罩包装的开口泡 罩袋内。因此，适于向所述外壳上不再提供其它的空气入口或其它的空气进口点，外壳本身通过任何其它方法为外部空气进入其中提供一种相对的空气密封屏障。
[0091] 提供给所述药物分配装置的外壳的空气入口的横截面积适合大于(例如至少1.5倍，优选2倍)歧管任何部分的横截面积，进来的空气将在歧管内经历(下游区)。因此，空气入口的横截面积适合大于所述烟囱的任何横截面积；烟囱出气口和一或多个排气孔的总的横截面积；以及腔室的横截面积。这种原理为空气入口不能被压缩，否则影响通过所述分配装置的空气流的性质，因此空气流(以及空气压力等)的所有控制都源于歧管的几何形状和布置(包括选择任何歧管部分的横截面积)。
[0092] 在一方面中，所述泡罩包装包含用于围堵(containment)干粉形式的药品的多个泡罩袋。一般将泡罩袋排列成易于从中释放药物的规则形式。泡罩袋可具有任何适合的形状，包括方形、圆形、椭圆形或矩形。
[0093] 泡罩袋的具体的形式，包括形状和横截面积，影响气流的性质，以及尤其是气流的阻力和当患者通过歧管吸入时开口袋处经历的压力降低。
[0094] 例如，泡罩袋内药物粉末的典型剂量为17μl。如果该袋为球状形式，为适应该剂2
量，其应具有1.7mm半径和8.0mm 的横截面积。
量，其应具有1.7mm半径和8.0mm 的横截面积。
[0095] 通过8.0mm2面积的60l/min流率等同于125m/s的平均速率。该流率引起的压力下降将近似等于：
[0096]
[0097] (其中ρ＝空气密度＝1.3kg/m3，V＝平均速度＝125m/s以及K＝几何因子)。 [0098] 对于从大的横截面积突然收缩至8.0mm2，K＝0.5(约)，这种压力下降将为5.1kP。2
对于从8.0mm 突然扩大至大的横截面积K＝1(约)， 这种压力下降将为10.2kPa。 [0099] 因此，具有8.0mm2入口和8.0mm2出口的袋的几何形状将在60升/分钟下具有
15.3kPa的阻力。
对于从8.0mm 突然扩大至大的横截面积K＝1(约)， 这种压力下降将为10.2kPa。 [0099] 因此，具有8.0mm2入口和8.0mm2出口的袋的几何形状将在60升/分钟下具有
15.3kPa的阻力。
[0100] 袋的阻力＝√(15.3)/60＝0.065(kPa)0.5min/l，对于2kPa的压力下降，流率＝√(2)/0.065＝22l/min，这为总流率的大约1/3。
[0101] 在适合用于熟知的GlaxoSmithKline PIc出售的Diskus(商标)设备以及以下详2
述的设备的泡罩袋的情况下，药粉被更多的拉伸(不为球形)，袋的横截面积为4mm 的区域，60升/分钟下的平均速率为250m/s。
述的设备的泡罩袋的情况下，药粉被更多的拉伸(不为球形)，袋的横截面积为4mm 的区域，60升/分钟下的平均速率为250m/s。
[0102] 对于一个简单的进口-出口系统(如上所示)，在60升/分钟处压力下降为0.5
61.2kPa，阻力为0.130(kPa) 分钟/升，2kPa压力下降的流率为11升/分钟(18％的流
0.5
量)。对于适用于熟知的Diskus(商标)设备的泡罩袋，阻力将为约0.15(kPa) 分钟/升，
2kPa压力下降的流率为9.4升/分钟(60升/分钟流量的16％)。
61.2kPa，阻力为0.130(kPa) 分钟/升，2kPa压力下降的流率为11升/分钟(18％的流
0.5
量)。对于适用于熟知的Diskus(商标)设备的泡罩袋，阻力将为约0.15(kPa) 分钟/升，
2kPa压力下降的流率为9.4升/分钟(60升/分钟流量的16％)。
[0103] 在一方面，多剂量泡罩包装包括在碟型泡罩包装上一般以环形形式排列的多个泡罩袋。适合于分配这种碟型泡罩包装中的药物粉末的药物分配装置的一个实例是由GlaxoSmithKline PIc出售的著名的Diskhaler(商标)设备。
[0104] 在另一方面，泡罩包装为长形，例如包括条形或带形。优选将泡罩包装限定在彼此能安全剥离的两个部分之间。葛兰素有限公司的美国专利Nos.5,860,419、5,873,360和5,590,645描述了这种通用类型的药物包装。在该方面中，该装置通常有一个开放的操作台，其包含将各部分剥离以获取各药物剂量的剥离工具。
[0105] 适当地，所述药物分配装置适合用于当可剥离部分为长形片层情况，其限定沿其长度被隔开的多个药物容器，在该装置上提供供依次标引(indexing)各容器的标引工具。更优选，所述药物分配装置适合用于当其中一片层是在其中具有多个袋的基片，而另一层是盖片，各袋和盖片的临近部分限定了各自一个所述容器，该药物分配装置在开放 的操作台上包含将盖片和基片拉开的操纵工具。这种类型的药物分配装置的一个实例是熟知的GlaxoSmithKline PIc.出售的Diskus(商标)设备。
[0106] 在一方面，泡罩形式的药物包装包含
[0107] (a)基片，其中形成泡罩以限定其中的各袋，各袋包含一种可吸入的粉末性药物制剂；
[0108] (b)盖片，其密封除泡罩区域之外的基片，并能从基片机械性剥开以便能释放所述可吸入的粉末性药物制剂，
[0110] 一般将基片和盖片在其整个宽度上彼此密封，除前端部分外，在前端一般不将它们彼此完全密封。因此，在条带的末端呈现向前端部分的分离的基片和盖片。 [0111] 聚合物材料在25℃下适合具有小于0.6g/(100英寸2)(24小时)(毫升)的水蒸气渗透性。该水蒸气渗透性适合通过ASTM实验方法no.ASTM E96-635(E)测定。 [0112] 合适地，所述聚合物材料包含选自下列的材料：聚丙烯(例如定向或管型形式；标准或茂金属)；聚乙烯(例如高、低或中密度形式)；聚氯乙烯(PVC)；聚偏二氯乙烯(PVDC)；聚三氟氯乙烯(PCTFE)；环烯烃共聚物(COC)；和环烯烃聚合物(COP)。
[0113] 盖片适合包含至少下列连续层：(a)纸层；其连接于(b)塑料薄膜；其连接于(c)铝箔。
[0116] 在一方面中，塑料层适合选自聚酯(非定向性、单轴或者双轴定向)、聚酰胺、聚丙烯或PVC。在另一方面，塑料膜是一种取向塑料 薄膜，适合选自取向聚酰胺(OPA)；取向聚酯(OPET)；和取向聚丙烯(OPP)。塑料层的厚度一般为5-40μm，尤其是10-30μm。 [0117] 铝层的厚度一般为10-60μm，尤其是15-50μm，如20-30μm。
[0118] 在各方面中，所述纸层包含纸/挤压层，任选层压(laminated)在铝上。 [0119] 在一具体方面中，盖片包括至少下列连续层：(a)纸层；其连接于(b)聚酯层；其连接于(c)铝箔；其被用于结合基片的一热封漆层涂覆。各层的厚度可根据要求的性质选择，但一般为5-200微米，特别是10-50微米。
[0121] 基片适合包括至少下列连续层：(a)取向聚酰胺(OPA)；其粘附性连接于(b)铝箔；其粘附性连接于(c)包含一种聚合物材料的厚度为10-60微米的第三层。聚合物材料2
在25℃下优选具有小于0.6g/(100英寸 )(24小时)(毫升)的水蒸气渗透性。第三层与盖片结合，其通常用热封漆处理。
在25℃下优选具有小于0.6g/(100英寸 )(24小时)(毫升)的水蒸气渗透性。第三层与盖片结合，其通常用热封漆处理。
[0122] 基片的各非聚合层的厚度可根据所要求的性质选择，但一般为5-200微米，特别是20-60微米。在本发明中，选择聚合层的厚度以降低湿气地进入，因而为10-60微米，特别是25-45微米，优选30-40微米。
[0123] 所述聚合物材料适合选自：聚丙烯(例如取向或铸塑型(cast form)；标准或茂金属)；聚氯乙烯(PVC)；聚乙烯(例如高、低或中密度形式)；聚偏二氯乙烯(PVDC)；聚三氟氯乙烯(PCTFE)；环烯烃共聚物(COC)；和环烯烃多聚物(COP)。任选还存在其它层材料。 [0124] 可使用各种已知的技术连接盖片和基片，由此密封泡罩。这些方法包括粘附结合、放射频率焊接、超声焊接和热条密封(hot barsealing)。
[0125] 此处基片尤其适用于通过“冷形式”方法形成，其在比常规方法(例如接近于室温)的低温下进行。这种“冷形式”方法在所述泡罩内包含的药物或药物制剂具有热敏性(heat sensitive)(如在加热下降解或变性)的情况下具有特殊的用途。
[0126] 所述泡罩包装适合于被包含本发明歧管的药物分配器所接受，所述歧管还包括接受该包装的一种外壳。在一方面，药物分配器具有整体的形式，且外壳被整合其中。在另一方面，配置药物分配器来接收一种再填满片匣(cassette)，而外壳形成再填满片匣的部分。 [0127] 适合将外壳的内部定型或者可选择性地提供特定的指导特征，以适当地引导泡罩形式的药物包装进入该外壳内。具体地讲，该指导应能保证将泡罩包装适合性地定位于与外壳的内部机械相互作用(例如标引和打开机械)的位置。
[0128] 所述药物分配装置适合性具有一种内部机械装置，其用于分配给予患者(例如通过吸入)的泡罩包装的泡罩袋所运载的不同的干粉药物剂量。所述机械装置适合包括： [0129] a)接收泡罩包装的接收操作台；
[0130] b)释放装置，其用于释放通过该接收操作台接收的泡罩包装的泡罩袋内的不同的药物剂量；和
[0131] c)一种用于单个标引泡罩包装的不同的药物剂量的标引台面，
[0132] 其中本发明的歧管位于能与通过所述释放装置释放的药物剂量相通的位置上。 [0133] 装置包括用于接收泡罩包装的接收工具(例如接收台)。
[0134] 装置还包括释放工具，其用于释放通过该接收操作台接收的泡罩包装的泡罩内的不同的药物剂量。所述释放工具一般包括将泡罩带机械性剥离的工具。
[0135] 本发明的歧管位于能与通过所述释放工具释放的不同的药物粉末剂量沟通的位置上。将这种释放的药物传递至吸入的患者中优选通过一种单独输出口，该输出口与歧管相通或者与歧管形成整合的部 分。该输出口可具有任何适合的形式。在一方面，其具有供插入患者口中的接口形式，另外，其具有供插入到患者鼻腔的喷嘴形式。
[0136] 该装置还包括标引工具，其用于分别标引所述泡罩形式的药物包装的含有明确药物剂量的泡罩。该标引一般以连续方式出现，例如获取沿泡罩形式的药物包装的长度连续排列的剂量部分。
[0137] 所述药物分配器还任选包括计数工具，其用于计算每次通过所述标引法寻找所述泡罩形式的药物包装的明确药物剂量。
[0138] 在一方面中，安排计数工具用以计算每次通过所述标引法寻找所述药物载体的明确药物剂量。适合将标引工具和计数工具彼此直接或间接连接(例如通过连接器)，以便能将各次标引计数。
[0139] 适于提供一种带有(或连接有)显示器的计数工具，为患者显示取用剩余的各剂量的数量或者已取的剂量的数量。
[0140] 在一优选方面中，药物分配器采取使用泡罩形式药物包装的分配器形式，所述药物包装具有多个含有可吸入药物剂量的独立的泡罩袋，其中所述各袋沿着长度被隔开，并被限定在彼此被密闭的两个可剥离的片层之间，该分配器具有一种用于分配所述药物包装内含有的药物剂量的内部机械装置，该机械装置包括：
[0141] a)接收药物包装袋的开放操作台；
[0142] b)一种剥离器，其定位于连接已在所述开放操作台上接收的包装袋的基片和盖片，用于剥离开这种基片和盖片以打开包装袋，所述剥离工具包括一种盖片传动器，用以拉开已在所述开放操作台上接收的包装袋的基片和盖片；和
[0143] c)一种用于分别标引所述药物包装的不同包装袋的标引装置，
[0144] 其中本发明的歧管位于能与开口包装袋相通的位置上，通过其药物剂量能从这种开口包装袋中释放出来。
[0145] 所述标引工具适合包含一种在其中具有凹槽(recesses)的可旋转的标引轮，该标引轮可与使用中的药物分配器中的药物包装衔接(engageable)，使得所述各凹槽接收使用中的所述药物分配器中泡罩带 的基片的各袋。
[0146] 根据本发明的另一方面，提供一种药物分配器，其包括(例如装载)含有至少一个干粉药物的泡罩包装。
[0147] 此处的歧管已在上文中描述，在使用中，适合用于分配泡罩包装的开口泡罩袋内的药物的药物分配装置。应理解的是，还可将歧管应用于适合分配开口空穴内的药物的任何药物分配装置，其中空穴可例如通过胶囊型包装的开口胶囊提供。
[0148] 因此，根据本发明的又一方面，提供一种用于药物分配装置中的歧管，该装置用于传递从药物包装的开口空穴内的药物粉末，该歧管包括：
[0149] 壳体，
[0150] 该壳体限定一种具有烟囱进气口和烟囱出气口的烟囱，其用于引导气流从所述烟囱进气口流向烟囱出气口；
[0151] 该壳体还限定一种具有腔室进气口和腔室出气口的腔室，
[0152] 其中所述烟囱出气口和腔室进气口并排排列，从而使得当所述开口空穴位于其邻近处时，可将所述气流通过开口空穴从烟囱出气口导向腔室进气口，以将药物粉末传送并使得药物在气流中从腔室进气口运输到腔室出气口，
[0153] 并且其中在烟囱和腔室之间提供一或多个泄放孔，使得能将排出的气流导入腔室内，以破裂性撞击运送所传送的药物粉末的气流。
[0154] 适合将此处的药物分配器包装在一种包装内(即，一种外包装，例如以一种外包装形式)，其包含一种设计用于降低环境湿气进入被包装的该分配器(及其药物包装)的包装材料。
[0155] 所述包装适于用不透湿气或基本不透湿气的任何材料制成。该包装材料优选能渗透挥发物，该挥发物可通过弥散或其它方式从吸入器和/或泡罩形式药物包装的塑料形成物体中脱逸出来，由此防止压力的形成。
[0157] 附图简述
[0158] 图1表示适用于本发明的药物分配装置的长条形泡罩包装形式的药物载体的透视图；
[0159] 图2表示包含图1药物载体的药物分配装置的截面图，该分配装置适用于本发明；
[0160] 图3a表示包含一对图1药物载体并适用于本发明的第二种药物分配装置的基本单元的高度概略截面图；
[0161] 图3b表示图3a的基本单元的细节的高度概略透视图；
[0162] 图4a-4c表示供患者配药使用的第三种药物分配装置的连续制备步骤的透视图，该装置包含一对图1的药物载体；
[0163] 图5a-5c表示使用的第三种药物分配装置的连续制备步骤的侧视图，其中显示的该分配装置缺少其外壳的部分；
[0165] 图7a-7c表示当在用于对应于图4a-4c和5a-5c的那些连续步骤的制备时，所述齿轮机械的侧视图细节；
[0166] 图8表示第三种药物分配装置的棘齿轮“抗-返回”机械细节的透视侧面图； [0167] 图9表示第三种药物分配器的分配装置和药物载体的透视侧面图；
[0168] 图10表示缺少接口的第三种药物分配装置的部分展开图；
[0169] 图11表示在其上带有歧管的第三种药物分配装置的一半外壳的侧视图； [0170] 图12表示第三种药物分配装置的切面图；
[0171] 图13表示第三种药物分配装置的接口和第一歧管的安装的切面图； [0172] 图14a表示图13中的第一歧管的侧视图；
[0173] 图14b表示在图15b中线XIVb上获取的第一歧管的横断面侧视图，表示其与第三种药物分配装置的药物载体的“使用中”的关系；
[0174] 图15a和15b表示在图14a中线XVa和XVb上获取的第一歧管的横断层平面图，其各自表明在第三种药物分配装置的接口处通过患者吸入，经过此处的初始空气和排除空气的流动；
[0175] 图15c表示在图14b中线XVc上获取的第一歧管的概略横断面侧视图，表明在第三种药物分配装置的接口处患者吸入，经过此处的初始空气和排除空气的流动； [0176] 图16a表示适用于图13的接口和歧管的安装的另一种歧管的侧视图； [0177] 图16b表示在图17b中线XVIb上获取的另一种歧管的横断面侧视图，表示其与第三种药物分配装置的药物载体的“使用中”的关系；
[0178] 图17a表示第三种药物分配器的接口和另一歧管的安装的切面图；和 [0179] 图17b和17c表示在图16b中线XVIIb和XVIIc上获取的另一歧管的横断面侧视图，其各自表明在第三种药物分配装置的接口处通过患者吸入，经过此处的初始空气和排除空气的流动。
[0180] 图示详述
[0181] 图1表示带有长条带形式的药物载体100。药物载体100具有在GlaxoSmithKline PIc的DISKUS ADVAI R 干粉吸入器中使用的类型，其包含一种柔韧性条带102，其限定多个袋104，各袋包含一定剂量(或其部分)的可吸入药物粉末。条带102具有能卷曲成卷的足够的柔韧性，如图1中所示。
[0182] 条带102包含一基片110，其中泡罩106通过冷形成或深牵引形成以限定各袋104，以及一盖片112，盖片被气密封盖除泡罩106的区域以外的基片110，以气密覆盖各袋
104。将基片和盖片110、112气密封闭，使得基片和盖片110、112能被剥离打开袋104，以获取药 物粉末。将各层110、112在整个宽度上彼此密封，除前端部分114、116外，优选不将它们彼此完全密封。
104。将基片和盖片110、112气密封闭，使得基片和盖片110、112能被剥离打开袋104，以获取药 物粉末。将各层110、112在整个宽度上彼此密封，除前端部分114、116外，优选不将它们彼此完全密封。
[0183] 盖片112和基片110各自由塑料/铝箔形成，并通过热封彼此粘附。盖片112包括至少下列连续层：(a)纸层；其粘附性结合于(b)聚酯层；其粘附性结合于(c)铝箔；其被用于结合基片的一热封漆层涂布。基片110包括至少下列连续层：(a)取向聚酰胺(OPA)；其粘附性连接于(b)铝箔；其粘附性连接于(c)包含一种聚合物(如聚氯乙烯)的第三层。 [0184] 另外，盖片112可按2006年9月26日提交的国际专利申请No.PCT/US06/37438中所述制成，该国际申请及其副本US国家阶段申请的全部内容结合到本发明中作为参考。 [0185] 各袋104彼此相同，试验袋108除外，位于沿所述条带长度相等间隔的位置上。袋104为长形，沿条带102的长度横向展开。这就便于能够在给定条带长度上提供大量的袋
104。例如，可在条带102上提供30、60或100个袋104，但应清楚的是条带102可具有任何适合数量的袋104。
104。例如，可在条带102上提供30、60或100个袋104，但应清楚的是条带102可具有任何适合数量的袋104。
[0186] 有关条带102的细节可在全文结合到本发明中作为参考的美国专利No.5,590,645中发现。
[0187] 在本发明各实施方案中，下列实例可在单一药物分配装置中使用多个这种条带102，其中各条带提供一种组合药物产品的各成分药物剂量部分。这种条带102各自可以具有相同的尺寸和/或包含相同剂量(例如体积或质量)，或者在另一实施方案中，可联合应用不同尺寸和/或包含不同剂量的条带。
[0188] 图2说明本发明第一种手持型、手动操作的药物分配装置，其为干粉吸入器的形式，其适于包括本发明的岐管。吸入器220具有商标为DISKUS 的GlaxoSmithKline PIc所售的通用类型，其细节公开在以上美国专利No.5,590,645中，尤其是参考其图13-16。吸入器220包括图1的药物载体，在此标为202，其带有被赋予类似数字的其它条带特征。 [0189] 更详细地讲，排列吸入器220以分配长条泡罩带202的各袋204中的单位剂量的药物粉末。该吸入器由壳体222内的围绕药物条带202的一种外套(outer casing)221组成。患者通过把持该装置220至其口中、压制控制杆(lever)224，然后通过接口226吸入来使用该吸入器。压制控制杆224激活该吸入器的内部机械装置，由于盖片卷绕轮(take-up wheel)230的前拉作用，使得卷曲的药物泡罩带202的盖片212和基片210通过指示轮(index wheel)228而被剥离分开。应清楚的是一经剥离开来，盖片212被卷曲到卷绕轮230上。然后，分离的基片210卷曲到基片卷绕轮232上。开口泡罩袋204内单位剂量的粉末化药物在开放操作台238中被释放，并可经患者通过歧管空穴240和最终的接口226被吸入。提供给岐管空穴240的歧管的准确形式在图2中看不到，但具有本发明的形式并在随后的图中示出。
[0190] 图3a和3b是本发明第二种手持型、手动操作的药物分配装置的高度概略图，其为干粉吸入器的形式并具有US-A-2005/0154491(Anderson等)中公开的类型，该专利全部内容结合到本发明中作为参考。
[0191] 即是说，第二种药物分配装置提供为可弯曲性泡罩带302a、302b的形式的两个药物载体300a、300b，参照以上图1所述(与用于指示其特征的参照数字类似)。可弯曲性泡罩带302a、302b相同，各袋具有相同形状和大小并且沿条带长度具有相等的间隔。 [0192] 其中第一条条带302a在其各袋中包含相同的药物粉末，其活性成分的量也与该条带的各袋中的量相同。另一条带302b在其各袋中同样包含相同的药物粉末，这样的袋中也各自含有相同量的活性成分。各条带中的药物粉末可含有单一的活性成分或者活性成分的混合物。但是，在一条带中的药物粉末包含至少一个不在另一条带中的活性成分。如以下进一步详述的那样，在操作第二种药物分配装置中，将各泡罩条带302a、302b的袋剥离开以暴露其中不同的药物粉末。然后患者在接口处吸入以同时吸入条带300a、300b的开口袋304a、304b 中的粉末。因此，患者能接收各开口袋304a、304b的不同药物粉末构成的各剂量部分的固定计量的药物粉末剂量。
[0193] 图3a说明第二种药物分配器的一个基本单元319。第一和第二个包含药物的泡罩带302a、302b位于基本单元319的各自的左和右腔室323a、323b中。各泡罩带302a、302b分别连接多袋指示轮328a、328b，并由此引导连续的各袋至常规位置上的开放操作台333上。指示轮328a、328b配对旋转。在开放操作台333上，各带302a、302b的铝箔盖片312a、312b和铝箔基片310a、310b部分经各自的尖突(beaks)336a，336b被剥离开来。得到的空铝箔基片310a、310b盘绕在各自的接收基底的腔室332a、332b中。所用的铝箔盖片312a、
312b被运送到其各自的尖突336a，336b处，然后在各自的接收盖片的腔室331a、331b盘绕在卷绕轴330a、330b上。
312b被运送到其各自的尖突336a，336b处，然后在各自的接收盖片的腔室331a、331b盘绕在卷绕轴330a、330b上。
[0194] 第一302a和第二302b条带的开口袋304a、304b内的粉末形式药物的释放可通过岐管350进入，岐管350在图3b中仅概略性显示，但在该实施方案中，其采取的是图14a或图16a中所示岐管450、550中的一种形式，其在有关图4-17的第三种药物分配装置中详细描述。岐管350位于器官接收台341处。
[0195] 在使用中，释放的粉末通过患者吸入在流动传递中从岐管350移动到接口(未显示)处。岐管350限定了特定的几何形状，通过于此释放的粉末在传递到接口之前进行混合。图3a的基本单元319能将不同的药物类型分别储存在各条带302a、302b中，但是作为“混合的”多种-活性组合吸入产品同时释放和传递到患者中。
[0196] 图3b更详细地表示开口袋304a、304b(图3a)中药物的释放。患者通过接口(未显示)呼吸，使得负压被通过岐管350传递到开放操作台333处的条带302a、302b的开口袋304a、304b(图3a)中。它一般导致产生文丘里效应，使得在各开口袋302a、302b内包含的粉末被吸引通过岐管350，从而通过患者吸入接口。
[0197] 图4-15提供本发明第三种手持、手动操作的药物分配装置的各 种视图。第三种药物分配装置为干粉吸入器型，并且如技术人员了解的那样，其在功能和一般操作原理上类似于以上的第二种药物分配装置。
[0198] 即，第三种药物分配装置提供为可卷曲泡罩带402a、402b形式的两种药物载体400a、400b，如上文有关图1中所述，与用于指示特征的参照数字类似。但是，在条带402a、
402b中，试验袋形成袋404a，404b的等间隔系列的部分，而不是间隔较远。各条带402a、
402b中袋404a、404b的数目是相等的，准确的数目取决于预期的多少天的治疗和给药方案而定。例如，条带402a、402b将有31袋，每日各一次，每次一袋，30日的治疗计划。额外的那袋为试验袋。
402b中，试验袋形成袋404a，404b的等间隔系列的部分，而不是间隔较远。各条带402a、
402b中袋404a、404b的数目是相等的，准确的数目取决于预期的多少天的治疗和给药方案而定。例如，条带402a、402b将有31袋，每日各一次，每次一袋，30日的治疗计划。额外的那袋为试验袋。
[0199] 可卷曲的泡罩带402a、402b是相同的，各袋404a、404b在形状和尺寸上各自相同，并且沿条带长度等距离间隔。其中第一条条带402a在其各袋中包含相同的药物粉末，其活性成分的量也与该条带的各袋中的量相同。另一条带402b在其各袋中同样包含相同的药物粉末，各袋中也含有相同量的活性成分。各条带中的药物粉末可含有单一的活性成分或者活性成分的混合物。但是，在一条带中的药物粉末包含至少一个不在另一条带中的活性成分。如以下详述的那样，当已制备所述装置并且患者在该装置的接口426处吸入时，患者同时吸入各条带400a、400b的单一开口袋404a、404b中的粉末，以接收各开口袋的不同药物粉末构成的各剂量部分的固定计量的药物粉末剂量。
[0200] 图4a-4c和图5a-5c各自表示制备使用的第三种药物分配装置的对应的连续步骤。如图所示，第三种药物分配装置包含一个外壳420，其中有接口426和用于覆盖接口426的接口盖438。外壳420内还提供窗口424，通过此可观察到剂量计数器(未显示)的剂量计数指示数425。如以下更详细地描述以及如图6和9-15中所了解的一样，接口426与位于开放操作台427处的岐管450相互作用，所安排的岐管450在使用中被用于导向在开放操作台427处各带400a、400b的单个开口袋内的药物粉末，以供患者吸入。
[0201] 如可从图5a中看出的那样，接口盖438具有一个带有口径固定装置436的臂434，以固定与复杂齿轮机械装置440的棘齿446的相互作用。在使用中，接口盖438绕棘齿446的旋转轴限定的轴旋转移动。
[0202] 在图4a和5a中，接口盖438位于其中接口426被覆盖的第一个位置上。 [0203] 在图4b和5b中，接口盖438已被旋转到第二个位置上，其中接口426和空气进口隔栅470部分未被覆盖，但是其中齿轮机械440和有关的分配装置，在以下详细描述的，并未开动，因此没有药物剂量以供吸入。另外，剂量计数器(未显示)未启动，因此计数指示425保持相同。该特定实施方案中的计数指示器425指示各条带402a、402b上未打开的袋
404a、404b的数目。
404a、404b的数目。
[0204] 在图4c和5c中，接口盖438已被进一步旋转到第三个位置上，已完全暴露或打开接口426和空气进口隔栅470。盖438的部分几乎延伸到该位置中的外壳420的底部421。作为从第二个位置进一步移动到第三个位置的结果，齿轮机械(在以下图6和图7a-7c中更详细地说明)和配药机械(在以下图9中更详细地说明)已在该分配装置中被启动，提供给供吸入的药物剂量。换言之，所述药物分配装置现被启动待用。该移动还引起药物分配装置的剂量计数器(装置未显示)的启动，使得将剂量计数指示器425减少一个单位至新的读数“29”
[0205] 使用后，接口盖438返回到第一位置(即图4a和5a所示)。其对应着分配装置的储存(“被保护的接口”)位置。
[0206] 现参见图6，在此呈现齿轮机械440的平面图形。更详细地，可见在外壳420上提供供外部接受部分齿轮机械440的内部底板428。在底板428中，参见图9可更好地看出，提供了供分散药物的镜-像(“左”和“右”手)分配机械448a、448b。可将齿轮机械440认为构成是分配机械448a、448b的部分。
[0207] 见更详细的图9，包含药物的第一和第二泡罩带400a、400b位于 底板428的各自的左和右腔室403a、403b内。各泡罩带400a、400b分别啮合GlaxoSmithKline的DISKUS 吸入器中使用的类型的多袋指示轮430a，430b，见US-A-2005/0126568(Davies等)中所述和所示-参见图16，指示轮416-和US-A-2005/0154491中的“双带”吸入装置(Anderson等)，由此连续的各袋被引导至中心开放操作台427。在开放操作台427中，各条带400a、400b的铝箔盖片412a、412b和铝箔底片410a、410b部分分别被尖突409a、409b剥离。得到的空铝箔底片410a、410b分别在基底接纳腔室(take-up chambers)415a、415b中盘绕。可旋转的基底卷绕轴(take-up spindle)413a、413b系住腔室415a、415b中各个分别的铝箔底片410a、410b的末端414a，414b。各个分别的底片卷绕轴413a、413b的累进的旋转致使“废的”铝箔底片410a、410b被缠绕到轴的周围成为紧密的卷。各基底轴413a、413b的旋转与各指示轮430a、430b相配。
[0208] 所用的铝箔盖片412a、412b分别经过其尖突409a、409b，并沿各自的盖卷绕轮417a、417b缠绕，卷绕轮也旋转将铝箔盖片412a、412b卷在其上。各盖片卷绕轮417a、417b包括一中心轮毂(central hub)，其分别连接在盖片412a、412b的末端416a、416b上，并使盖片缠绕其上，所述轮毂上的中心轴(未显示)是可以旋转的，并在其上安装有一扭转弹簧(未显示)。有关细节在WO-A-2006/018261(Glaxo GroupLimited)中描述，尤其是有关图
1-4描述的实施方案，该国际申请连同其中源引的美国国家阶段专利申请一起结合到本发明中作为参考。扭转弹簧的功能是确保在各条带全长的过程中，经其盖片卷绕轮417a、417b提供给各条带400a、400b的推进张力基本恒定。详细地讲，各扭转弹簧的作用是补偿驱动张力的变化，该张力变化与当所用的盖片412a、412b逐渐包缠其上时，各盖片卷绕轮417a、
417b的有效缠绕直径增加相关。因此，各条带400a、400b的一致的指数可在条带全长上保持。
1-4描述的实施方案，该国际申请连同其中源引的美国国家阶段专利申请一起结合到本发明中作为参考。扭转弹簧的功能是确保在各条带全长的过程中，经其盖片卷绕轮417a、417b提供给各条带400a、400b的推进张力基本恒定。详细地讲，各扭转弹簧的作用是补偿驱动张力的变化，该张力变化与当所用的盖片412a、412b逐渐包缠其上时，各盖片卷绕轮417a、
417b的有效缠绕直径增加相关。因此，各条带400a、400b的一致的指数可在条带全长上保持。
[0209] 在使用中，所述配药装置如图4a-4c和5a-5c中所示启动，即通 过将盖438从第二个位置(见图4b和5b所示)移动到第三个位置(见图4c和5c所示)以驱动性旋转指示轮430a、430b和盖片卷绕轮417a、417b，而将各泡罩带400a、400b向前传送，从而引起其领先的未打开的袋被剥离开来。为取得开袋的内容物，然后患者通过接口426呼吸。如图10-15中更详细地描述那样，这导致产生负压，该负压通过岐管450被传递到开放操作台427上的各条带400a、400b的开口袋上。其然后导致各开口袋内包含的药物粉末被同时通过常规的岐管450吸出到接口426处，由此以吸入组合药物剂量到达患者中。 [0210] 再参见图6，可见齿轮机械440包括安装在驱动轴431上的棘齿齿轮442。棘齿齿轮442类似于其它齿轮，是一种具有对抗内和外表面441、443(相对于所述配药装置的外部)以及在其中间有一个外圆周表面445a的齿轮形式。外表面443是凹入的，以限定与外圆周表面445a相对的内圆周表面445b。正如所见，所述外和内圆周表面445a、445b以阶梯形式提供，给出了与棘齿446棘齿化相互作用的各个外和内棘齿特征444a、444b，所述相互作用将在图7a-7c中更详细地描述。棘齿特征444a、444b是等角度空间分开的棘齿，在该实施方案中，在各圆周表面445a、445b中存在5个齿。外圆周表面445a(“外齿444a”)上的齿444a抵消从内圆周表面445b(“内齿444b”)上的齿444b。换言之，无内齿444b位于离开齿轮442的旋转轴的与外齿444a相同半径上。
[0211] 如图7a可见，内圆周表面445b包括将各邻近的对内齿444b连接的表面片段449。各表面片段449由第一和第二部分449a、449b组成，其从片段449的相反末端向内延伸，第一部分449a从一内齿444b向内延伸至第二部分449b，而第二部分449b从下一个邻近一内齿444b向内延伸至第一部分449a。第一部分449a的弯曲半径比第二部分449b的大，因此第二部分449b相对于第一部分449a形成一个斜坡(ramp)部分。
[0212] 参见图6，应理解的是基底卷绕轴413a、413b和盖片卷绕轮417a、 417b的轴(未显示)分别连接基底卷绕齿轮462a、462b和盖片卷绕齿轮461a、461b。齿轮还提供指示轮430a、430b。棘齿齿轮442的内表面441提供有供与以下驱动相互作用(啮合)的驱动齿牙447：(i)第一个指示轮430a的齿轮，和(ii)第一个空转齿轮464。第一个指示轮430a的齿轮与盖片卷绕轮齿轮461a的第一个齿轮和第二个指示轮430b的齿轮相啮合，其然后与第二个盖片卷绕齿轮461b相啮合。第一个空转齿轮464与基底卷绕轴齿轮462b的第一个齿轮和第二个空转轮465的齿轮相啮合，其然后与第二个基底卷绕轴齿轮462a相啮合。
该齿轮系排列提供药物载体400a、400b的指数以及在接口盖438从第二个位置到第三个位置的移动中，基片和盖片410a，b、412a，b的卷曲。
该齿轮系排列提供药物载体400a、400b的指数以及在接口盖438从第二个位置到第三个位置的移动中，基片和盖片410a，b、412a，b的卷曲。
[0213] 用 于所 述 配 药 装 置 的 适合 的 计 数 器 装 置 的更 详 细 地 描 述 在WO-A-2005/079727(Glaxo Group Limited)中提供，其连同其中源引的美国国家阶段专利申请No.10/597,551一起结合到本发明中作为参考。可通过将驱动轮/增速齿轮啮合，用基底卷绕轴413b驱动该计数器装置。
[0214] 如图6-8中所示，棘齿446包括从外圆周的一个中心轮轴446a，其视多个等角度空间间隔、环状取向、回复杆(resilient legs)446b而定。该棘齿轮轴446a还包括一个圆凸(boss)446c，如图5a中所示，其安装于接口盖臂(cover arm)434的固定孔径436之内，用于建立接口盖438和棘齿446之间的直接的驱动连接，由此接口盖438在其第一和第三位置之间的旋转移动引起棘齿齿轮442中棘齿446的旋转移动，这在稍后将更详细地描述。在该特定实施方案中，5个棘齿腿446b取决于距棘齿轮轴446a的距离。换言之，选择棘齿腿446b的数目以匹配棘齿齿轮442的内齿444b的数目。
[0215] 参照图7a-7c，可以更好地理解棘齿齿轮442与棘齿446之间的相互作用，其显示当制备用于对应于图4a-4c的那些连续步骤中时，第三种药物分配装置的齿轮机械440部分的运动。
[0216] 在图7a的静止位置(即接口盖片438关闭时)，棘齿446以一定角 度排列在棘齿齿轮442之中，使得棘齿齿轮442的内齿444b圆周性地从棘齿腿446b的自由端空间隔开。在图7b的第二个位置中(即接口盖片438部分打开)，棘齿446绕棘齿齿轮442圆周旋转，将棘齿腿446b滑上内圆周表面445b的邻近表面节段449，以啮合内齿444b。因此，应理解的是在第二个位置中，棘齿齿轮442准备运动，但尚未运动，所以整个齿轮机械440和配药机械448a、448b尚未前进。在图7c的第三个位置中(即接口盖片438完全打开)，棘齿446和棘齿齿轮442一起通过棘齿腿446b和内齿444b的相互啮合作用旋转(经如所示的72°)，这样使整个齿轮机械440和配药机械448a、448b前进，使得指示和推进各药物载体400a、400b，以打开单独各袋，并由此将在开放操作台427处岐管450上的各开口袋中包含的药物粉末，以供患者通过开口接口426的同时吸入。
[0217] 参见图8，所述配药装置还包括用于覆盖齿轮机械440的内部支承板481。该支承板481有一弧形棚(shelf)483，其位于棘齿齿轮442和棘齿446之上。
[0218] 将棚483的一端配置成有弹力的指针484，其中提供一凹口485。棘齿446包括一突出446d，当棘齿(以及接口盖438)处于图7a的第一个、静止位置时，突出(protrusion)446d在所述凹口内啮合，如图8中所示。棘齿突出446d和支承板凹口485的这种相互啮合发挥一种制动器(detent)的作用，以锁定图4a、5a、7a和8的“关闭接口”或静止位置中的接口盖438。
[0219] 支承板481还包括一种固定的、能反弹的棘爪腿(pawl leg)487，其用于与棘齿齿轮442的外齿444a相互作用，形成棘齿齿轮442的“抗-返回”特征。当接口盖438被打开时，一经棘齿腿446b啮合内齿444b，即引起棘齿446和随后的棘齿齿轮442旋转，当棘爪腿487骑上外齿444a时，棘爪腿487并不妨碍棘齿齿轮442的旋传递动，原因是棘爪腿487的取向和弹性。但是，当接口盖438返回到其关闭的位置时，其又顺次将棘齿446旋转回其静止位置，通过棘爪腿487与其中一外 齿444a的啮合，保持棘齿齿轮442防止回转。
因此，不将在接口盖438闭合中的棘齿446的可逆旋转传递给齿轮机械440。所以，在接口盖438完全开启和关闭的各种情况下，棘齿齿轮442仅在一个旋转方向上增加。 [0220] 当接口盖438恢复到其第一个覆盖位置(图4a)以将棘齿齿轮442中的棘齿446旋转回到其休息位置(图7a)时，回复杆446b在内圆周表面445b上滑回到不同内齿444b后的空间内，以备下一次开启接口盖438。
因此，不将在接口盖438闭合中的棘齿446的可逆旋转传递给齿轮机械440。所以，在接口盖438完全开启和关闭的各种情况下，棘齿齿轮442仅在一个旋转方向上增加。 [0220] 当接口盖438恢复到其第一个覆盖位置(图4a)以将棘齿齿轮442中的棘齿446旋转回到其休息位置(图7a)时，回复杆446b在内圆周表面445b上滑回到不同内齿444b后的空间内，以备下一次开启接口盖438。
[0221] 在图7a中，可见显示指示轮430a其中一个齿轮齿的轮廓的放大视图。该齿轮机械中的所有齿轮的齿轮齿都为这种轮廓。
[0222] 卷绕轮来讲，通过患者手动，将接口盖438从其关闭接口426(如图4a)的第一个位置移动到其完全打开接口426(如图4c)的第三个位置，导致棘齿446驱动齿轮和配药机械440、448a、448b，使得标引所述配药装置中的各泡罩带402a、402b，以引起各条带402a、402b的单个泡罩袋404a、404b打开，并呈现在开放操作台427的岐管450上，以备患者同时吸入各新开口袋404a、404b内的粉末内容物，并因此接受固定剂量的不同活性药物的组合。患者吸入各新开口袋内的粉末内容物后，患者手动将接口盖438转回到其第一个位置以备下次使用。下一次使用时，将打开各条带402a、402b上的下一个关闭的袋404a、404b，并标引到岐管450处以使患者能吸入下一个固定剂量的所述药物组合。然后根据所述药物组合的处方(例如每日一次、每日两次等)安排，继续进行打开和关闭循环，直至所有袋
404a、404b都排空，如计数器标记425所显示的。如上所述，接口盖438从其第一个位置移动到中间的第二个位置(例如图4b)并不使泡罩袋404a、404b的标引/打开。
404a、404b都排空，如计数器标记425所显示的。如上所述，接口盖438从其第一个位置移动到中间的第二个位置(例如图4b)并不使泡罩袋404a、404b的标引/打开。
[0223] 现结合图10-15对第三种药物分配装置的岐管450进行更详细地描述。 [0224] 图10显示不存在接口426的第三种药物分配装置。更详细地讲， 外壳420包括将第一个420a和第二个420b外壳盖片部分相匹配，其组合发挥将其配药机械装置罩起来的作用。岐管450被第一个外壳盖部分420a接收，使得将进口453限定到烟囱452处的盖被接收到限定空气进口隔栅470的第一个外壳盖部分420a的内壁472中。
[0225] 如上所述以及如图4a-4c中所示，第一种外壳盖部分420a中的空气进口隔栅470当其处于第一或关闭位置(图4a)时，被接口盖438覆盖，当接口盖438处于第二或部分打开位置(图4b)时，被部分掩盖，当接口盖438处于第三或打开位置(图4c)时，被完全暴露。
[0226] 如图12中箭头483的图示，在使用中，在应答患者通过接口426吸入时，空气进口隔栅470使空气通过烟囱进口453至烟囱出气口452，从所述第三种药物分配装置的外部进入岐管450。值得注意的是，当患者在接口426吸入时，这种空气进口隔栅470提供了空气从外部进入所述药物分配装置内的唯一预定的进入点。更具体地讲，当患者在接口426吸入时，空气进口隔栅470提供了空气从分配装置外部进入岐管450的唯一进入点。 [0227] 岐管450还通过第二个孔盖部分420b接收，使得其突出的底部455位于接收岐管的空穴475之内。岐管450中提供了一对翼456a、456b，其具有能将岐管450推进到接口426上的装配特征。
[0228] 从图12-15中还可看到，岐管450具有一种特定的内部结构，其中烟囱452位于腔室460之上，并部分共享一共有的器壁459，共有的器壁459形成了烟囱452的底部和腔室460的顶端器壁的部分。术语“之上”、“底部”和“顶端”仅用于描述在图12和13中所示的岐管450的取向中在岐管450内的相对位置特征。
[0229] 烟囱452具有烟囱进气口453和一对烟囱排气口454a、454b。在使用中，烟囱452将内部气流(当患者在接口426处吸入，通过空气入口隔栅470单独接收时)从烟囱进气口453导向一对烟囱排气口454a、454b。腔室460具有一对腔室进气口473a、473b和一个腔室出气口474。一对烟囱出气口454a、454b和一对腔室进气口473a、473b都通 过一对在该具体的实施方案中直径约为3mm的圆洞限定，各洞以十字交叉式451、461提供。通过将它们彼此邻近定位，各烟囱排气口454a、454b与其中一个腔室进气口473a、473b配对。将接口426安装在腔室出气口474上，并通过临时安装部件476临时安装(snap-mounts)。 [0230] 如上详述，当将接口盖438完全开放于其第三个位置时，开动齿轮和配药机械440、448a、448b以引起各泡罩带400a、400b向前进，并将要剥离的各条带的单袋404a、404b打开。如图14b和15c中所了解的那样，各泡罩带400a、400b的被剥离的开口泡罩袋404a，
404b处于分别邻近其中之一对的烟囱排气口454a、454b和腔室进气口473a、473b处。 [0231] 具体地讲，第一泡罩带402a的开口泡罩袋404a位于邻近第一烟囱出气口454a和第一腔室进气口473a处(如图15c所示)，而第二泡罩带402b的开口泡罩袋404b同样位于邻近另一烟囱出气口454b和腔室进气口473b处。如参考以上图1中所述，泡罩袋404a、
404b相对于条带402a、402b的长轴是长形、向侧延伸的。因此，可将各袋404a、404b认为在条带纵向轴的对侧具有第一和第二个侧面。当开口袋404a、404b呈现于开放操作台的427的歧管450上时，将各袋404a、404b取向，使得将其侧向定向校准到各烟囱出气口454a、b和腔室进气口473a、b之间的方向上。因此，如图15c中所示，烟囱出气口454a、b和腔室进气口473a、473b位于泡罩袋404a、404b的不同侧面之上，因此在使用中，空气流过其侧向中的各袋404a、404b，即相对于条带402a、402b的纵向轴(或长度方向)的侧面。 [0232] 如图12、13和15中所示，当患者在接口426处吸气时，气流483从分配装置的外部仅通过空气入口隔栅470通过烟囱进气口453进入烟囱452，流进歧管450内，烟囱进气口与空气入口隔栅470处于彼此邻近的关系。如图13、15a和15c中所示，气流483的第一(或初级)部分485通过各烟囱出气口454a、454b流进开放操作台427上的各条 带400a、
400b的开口泡罩袋404a、404b中，因此在气流中带动各袋中包含的药物粉末，从而带出各袋404a、404b的药物粉未，通过腔室进气口473a、473b进入腔室460。然后带有传送药物粉末的气流流出接口426，进入患者呼吸道。
404b处于分别邻近其中之一对的烟囱排气口454a、454b和腔室进气口473a、473b处。 [0231] 具体地讲，第一泡罩带402a的开口泡罩袋404a位于邻近第一烟囱出气口454a和第一腔室进气口473a处(如图15c所示)，而第二泡罩带402b的开口泡罩袋404b同样位于邻近另一烟囱出气口454b和腔室进气口473b处。如参考以上图1中所述，泡罩袋404a、
404b相对于条带402a、402b的长轴是长形、向侧延伸的。因此，可将各袋404a、404b认为在条带纵向轴的对侧具有第一和第二个侧面。当开口袋404a、404b呈现于开放操作台的427的歧管450上时，将各袋404a、404b取向，使得将其侧向定向校准到各烟囱出气口454a、b和腔室进气口473a、b之间的方向上。因此，如图15c中所示，烟囱出气口454a、b和腔室进气口473a、473b位于泡罩袋404a、404b的不同侧面之上，因此在使用中，空气流过其侧向中的各袋404a、404b，即相对于条带402a、402b的纵向轴(或长度方向)的侧面。 [0232] 如图12、13和15中所示，当患者在接口426处吸气时，气流483从分配装置的外部仅通过空气入口隔栅470通过烟囱进气口453进入烟囱452，流进歧管450内，烟囱进气口与空气入口隔栅470处于彼此邻近的关系。如图13、15a和15c中所示，气流483的第一(或初级)部分485通过各烟囱出气口454a、454b流进开放操作台427上的各条 带400a、
400b的开口泡罩袋404a、404b中，因此在气流中带动各袋中包含的药物粉末，从而带出各袋404a、404b的药物粉未，通过腔室进气口473a、473b进入腔室460。然后带有传送药物粉末的气流流出接口426，进入患者呼吸道。
[0233] 如图12-15中所示，在将烟囱452从腔室460中分隔开的壁459上，提供单个D-形排气孔480。该D-形排气孔480的位置邻近于烟囱出气口454a、454b和腔室进气口473a、473b。如图13、15b和15c中所示，在使用中，排气孔480的作用是引导来自烟囱452中的气流483的第二部分486(“排气部分”)直接进入腔室460，以破裂性撞击将所携带的药物粉末转送到腔室460中的气流483的第一部分485，从而粉碎其任何粉末附聚成分。 [0234] 应注意的是，为易于说明，图15a和15b仅选择性地表示气流483的第一部分485和第二部分486的流动途径。技术人员将清楚，当患者在接口426处吸入时，第一和第二部分485、486在歧管450中同时产生，如图13和15c所示。
[0235] 图16和图17显示第三种药物分配装置的第二种歧管550，其是带有“D-洞”型排气孔480的歧管450的一个变体(和另一选择)。参考类似的编号命名对应于第一种歧管450中的特征的第二种歧管550中的那些特征。
[0236] 应理解的是第二种歧管550的整体形状和形式对应于“D-洞”型歧管450，使得在第三种药物分配装置中一个很容易代替另一个。但是，取代“D-洞”型排气孔480，第二种歧管550在将烟囱552与腔室560分离的壁559处，具有两个长槽形排气孔580a、580b。 [0237] 更详细地讲，第二种歧管550具有一种内部结构，其中烟囱552位于腔室560之上，并且部分共享壁559，壁559形成烟囱552的底部壁和腔室560的部分顶部壁。术语“以上”、“底部”和“顶部”仅用于说明歧管550中各特征定向的相对位置，歧管550如图17a中所示。在如前所示的歧管上提供翼556a、556b。
[0238] 烟囱552具有一个烟囱进气口553和两个烟囱出气口554a、554b。在使用中，烟囱552引导内部气流583(再一次当通过空气入口隔栅470单独接收时，如图17a中所示)从烟囱进气口553至烟囱出气口554a、554b。腔室560具有两个腔室进气口573a、573b和腔室出气口564。烟囱出气口554a、554b和腔室进气口573a、573b都通过直径约为3mm的圆洞限定，各自以十字交叉式551、561提供。
[0239] 如图17a和17b中所示，烟囱出气口554a、554b和腔室进气口573a、573b彼此位于临近位置，使得当开口泡罩袋404a、404b(见图16b和17a)处于临近于开放操作台427(例如图11)时，内部气流583的第一部分585通过开口袋404a、404b，从烟囱出气口554a、554b被导向腔室进气口573a，573b，进入腔室560。开口泡罩袋404a、404b处这种气流带动各袋404a、404b的粉末内容物，并使得在吸入的气流583中进行从腔室进气口573a，573b到腔室出气口564的运载，从而通过接口426到达正在吸入的患者中。
[0240] 向壁559上提供长条槽形排气孔580a、580b，壁559将烟囱552和腔室560隔开。所述长条槽形排气孔580a、580b位于远离烟囱出气口554a、554b和腔室进气口573a、573b处。如图17a和17c图中呈现的，在使用中，排气孔580a、580b作用是将气流583的第二部分586(“排出部分”)从烟囱552直接引导到腔室560中，以破坏性撞击传递所传送的药物粉末的气流583的第一部分585，由此打碎其任何粉末聚集组分。
[0241] 参见图16a，各排气孔580a、580b在其第一端最近腔室出气口574处的宽度为1.32mm(±0.15mm)，在最近烟囱出气口554a、554b的相对第二端宽度为1.11mm(±0.15mm)，第一端至第二端的长度为6.465mm(±0.1mm)。各排气孔580a、580b的
2
横截面积是7.8mm。因此，排气孔580a、580b具有一种逐渐变细的形状，从第一端至第二端变窄。当然，根据从泡罩带402a、402b中所传递的药物，可改变这些直径。 [0242] 应了解的是由于接口426处患者的吸入，气流583的第一和第二部分585、586同时在岐管550内产生。
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横截面积是7.8mm。因此，排气孔580a、580b具有一种逐渐变细的形状，从第一端至第二端变窄。当然，根据从泡罩带402a、402b中所传递的药物，可改变这些直径。 [0242] 应了解的是由于接口426处患者的吸入，气流583的第一和第二部分585、586同时在岐管550内产生。
[0243] 如从图17c中还将观察到的，配置和安排排气孔580a、580b，使得气流583的第二部分586又在腔室560的边界表面591周围流动，在临近界面591处形成一种护套样空气覆盖层。当粉末被带到接口426处时，这帮助缓和在界面591上药物粉末的沉积。 [0244] 应观察到歧管450；550的内部结构是从烟囱进气口453；553延伸到隔离墙459；559上的烟囱452；552的纵轴，垂直或基本垂直于从腔室进气口473a、b；573a、b延伸到腔室出气口474；574的腔室460；560的纵轴。因此，吸入气流483；583的排气部分486；586碰撞其中直角或者通常为直角处的腔室460；560内运载的第一部分的药物485；585。 [0245] 还将观察到歧管450；550需要所有的气流通过烟囱进气口453；553进入到歧管中，然后将总气流483；583“分离”成“开口泡罩袋导向的”空气部分485；585(通过烟囱出气口454a、b；554a、b和腔室进气口473a、b；573a、b)以及腔室460；560的“排气”空气部分486；586(通过一或多个排气孔480；580a、b)。因此，对排出空气486；586的量，尤其是其百分比(相对于通过烟囱进气口453；553进入歧管450；550的总气流)的良好控制可能使用具有这种排列的歧管。对于具有一对药物运载体(carriers)400a、400b的第三种药物分配装置，总气流483；583的排出气体比例486；586理想为80％；或者基本上是80％，余下的通过开口袋404a、404b。
[0246] 应理解的是当患者在接口426处吸入时，可能存在一些空气泄漏到歧管450；550，尤其是通过烟囱出气口454a、b；554a、b，并且可能更尤其是通过腔室进气口473a、b；573a、b，原因是泡罩带402a、402b在这些开口处不形成对歧管450；550的完全密封。尽管如此，与通过空气入口隔栅470，穿过烟囱进气口453；553被吸入歧管450；550的预期的总吸入气流483；583相比，任何此类空气泄漏都是可以忽略的。
[0247] 在上述各实施方案中，歧管450；550是单片、注射模压的塑料元件。更具体地讲，歧管450；550由高密度聚乙烯(HDPE)制成，原因是这种材料适合于注射成型歧管450；550，尤其是高速注射成型，同时具有足够低的表面能量，以最小化或抑制药粉在其上的沉积。但是，可使用其它材料和制造或模塑过程。作为其它可能的材料，可以是提及的有氟聚合物，例如氟化的乙烯-丙烯(FEP)以及其它非氟聚合物，例如聚丙烯(PP)。 [0248] 可以理解的是与药物接触的设备的任何部分及其任何组件可由能降低药物与其粘附的诸如氟聚合物(如PTFE或FEP)等的材料组成或涂布。也可向任何可移动的部件上涂布，增加其所要求的移动特性。因此，可应用摩擦涂层增强摩擦接触和必要时用于降低摩擦接触的润滑剂(例如硅酮油)。
[0249] 详细地讲，歧管本身可全部或部分由能降低药物向其上粘附趋向的材料组成或者涂布。这样的材料可以例如降低有关歧管表面的表面能量。适合使用氟聚合物材料。高密度聚乙烯(HDPE)和/或改性的缩醛(acetal)材料也适合使用。
[0250] 适合的氟聚合物材料包括选自下列的一或多种单体单元的多种的那些材料：四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、全氟化烷氧基烷烃(PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、聚偏二氟乙烯(vinyldienefluoride)(PVDF)和氯化乙烯四氟乙烯。特别适合的是氟化聚合物，其具有相对高的氟碳比率，如全氟化碳聚合物，如PTFE、PFA和FEP。特别在用作涂层时，任选将氟聚合物与诸如下列的非氟化聚合物混合，如聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺亚胺、聚醚砜、聚苯硫醚和胺-甲醛热固性树脂。所加入的这些聚合物一般改善聚合物涂层对底物的粘附。优选的聚合物混合物是PTFE/FEP/聚酰胺亚胺、PTFE/聚醚砜(PES)和FEP-苯并鸟粪胺。 [0251] 还应清楚的是“发明概述”部分公开了对于有关附图描述的示例性药物分配装置、药物载体和歧管的另外的细节、变更和改变。
[0254] 所述歧管尤其可用于传递以一或多种以下所列的药物为基础的药物粉末剂。当将歧管用于仅有单一泡罩包装时，该包装内的药物制剂可包含仅所列药物之一(单一疗法)或者多种所列药物(联合疗法)。当歧管用于多种(尤其是两种)泡罩包装时，各包装可含有包含一或多种所列药物的药物粉末制剂，一个包装含有至少一个未在其它包装中发现的药物或者包含其它包装的药物的至少一种。当歧管用于两个泡罩包装时，一个包装内的药物粉末制剂包含一种未在另一包装中发现的药物。一般地，各包装将包含与另一包装不同的药物。
[0255] 因此，适合的药物可选自，例如镇痛药，如可待因、双氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛药，如地尔硫 ；抗过敏药，如色甘酸盐(例如钠盐)、酮替芬或萘多罗米(例如其钠盐)；抗感染药，如头孢菌素类、青霉素类、链霉素、磺胺类、四环素类和喷他眯；抗组胺药，如美沙吡林；抗炎药，如倍氯米松(例如其二丙酸酯)、氟地松(例如其丙酸酯)、氟尼缩松、布地奈德、罗氟奈德、莫米松(例如其糠酸酯)、环索奈德、去炎松(例如其丙酮化合物)或者6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)酯；镇咳药，如那可丁；支气管扩张剂，如沙丁胺醇(例如作为游离碱或硫酸盐)、沙美特罗(例如作为昔萘酸酯)、麻黄素、肾上腺素、酚丙喘宁(例如作为氢溴酸盐)、沙甲胺醇、脲喘宁、马布特罗、依坦特罗、那明特罗、克仑特罗、氟丁特罗、班布特罗、茚达特罗(indacaterol)、福莫特罗(例如作为延胡索酸酯)、异丙肾上腺素、二羟苯基异丙氨基乙醇(metaproterenol)、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布 特罗(例如作为醋酸酯)、茶丙喘宁(例如作为盐酸盐)、哌喘定、叔丁喘宁(例如作为硫酸盐)、异他林、妥洛特罗或4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮；腺苷2a激动剂，例如(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟基甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇(例如作为马来酸盐)；α4整合素抑制剂，如(2S)-3-[4-({[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]羰基}氧基)苯基]-2-[((2S)-4-甲基-2-{[2-(2-甲基苯氧基)乙酰基]氨基}戊酰基)氨基]丙酸(例如作为游离酸或钾盐)、利尿剂，如阿米洛利；抗胆碱能药，如异丙基阿托品(如其溴化物)、噻托铵、阿托品或氧托溴铵；激素，如可的松、氢化可的松或氢化泼尼松；黄嘌呤，如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；治疗性蛋白和肽类，例如胰岛素或高血糖素；疫苗、诊断剂和基因疗法。本领域技术人员很清楚，在适合时，为最优化药物的活性和/或稳定性，可使用药物的盐(例如碱金属盐或胺盐或酸加成盐)或者酯(例如低级烷基酯)或溶剂化物(如水合物)的形式。
[0256] 所述药物制剂产品一方面可以是单一疗法(即含有一种活性药物)产品，或者可以是联合疗法(即含多种活性药物)产品。
[0257] 联合疗法产品的适合药物或药物组分一般选自抗炎剂(例如皮质激素或NSAID)、抗胆碱能药物(例如M1、M2、M1/M2或M3受体拮抗剂)、其它β2-肾上腺素受体激动剂、抗感染药(例如抗生素或抗病毒药)和抗组胺剂。包括所有适合的组合。
[0258] 适合的抗炎剂包括皮质激素和NSAIDs。可用于与本发明化合物联合使用的适合的皮质激素是那些具有抗炎活性的口服和吸入皮质激素及其前药。实例包括甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、地塞米松、丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(例如其17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(如糠酸酯)、曲安 奈德、罗氟奈德、环索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。优选的皮质激素包括丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧代]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯以及9α，21-二氯-11β，17α-二甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-17-[2′]糠酸酯(莫米松糠酸酯)。
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯以及9α，21-二氯-11β，17α-二甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-17-[2′]糠酸酯(莫米松糠酸酯)。
[0259] 其 它 皮 质 激 素 见 WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599和WO06/072600中所述。
[0260] 对转移活化可具有选择性反式阻抑作用并且可通过本文所述歧管在联合疗法中可用的具有糖皮质激素激动作用的非甾体化合物在下列专利中公开WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398 和WO06/015870。
[0261] 适合的NSAIDs包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(如茶碱、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如趋化因子拮抗剂)、细胞因子合成抑制剂或5-脂肪氧化酶抑制剂。iNOS抑制剂的实例包括所有在WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534和 WO99/62875中所公开的那些。CCR3抑制剂的实例包括在WO02/26722中所公开的那些。
[0262] 适合的支气管扩张药是β2-肾上腺素受体激动剂，包括沙美特罗(其可以是外消旋体或单一对映体，如R-对映体)，例如沙美特罗昔萘酸酯、沙丁胺醇(其可以是外消旋体或单一对映体，如R-对映体)，例如硫酸沙丁胺醇或其游离碱、福莫特罗(其可以是外消旋体或单一非对映体，如R，R-非对映体)，例如富马酸福莫特罗或叔丁喘宁及其盐类。其它适合的β2-肾上腺素受体激动剂是3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚、
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚、N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺、N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉-5-基)乙胺以及5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。β2-肾上腺素受体激动剂优选是作用时间长的β2-肾上腺素受体激动剂(LABA)，例如提供有效支气管扩张约12小时或以上的化合物。
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚、N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺、N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉-5-基)乙胺以及5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。β2-肾上腺素受体激动剂优选是作用时间长的β2-肾上腺素受体激动剂(LABA)，例如提供有效支气管扩张约12小时或以上的化合物。
[0263] 其它β2-肾上腺素受体激动剂包括在以下专利中公开的那些：WO02/066422、WO02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO 2004/022547、WO2004/037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO2004/039766、WO01/42193和WO03/042160。
[0264] 适合的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂包括已知能抑制PDE4酶或者发现作用为PDE4抑制剂的化合物，并且它们仅为PDE4抑制剂，并不是抑制PDE家族其它成员以及PDE4的化合物。通常优选使用具有IC50比率为约0.1或以上的PDE4抑制剂，该比率被认为是高亲和性 结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC50除以低亲和性结合咯利普兰的形式的IC50。对于本公开的目的，低亲和性结合R和S咯利普兰的cAMP催化位点被称为“低亲和性”结合位点(LPDE 4)，而高亲和性结合咯利普兰的该催化位点的其它形式被称为“高亲和性”催化位点(HPDE 4)。不应将术语“HPDE4”与用于表示人PDE4的术语“hPDE4”相混淆。 [0265] 测定IC50比值的方法在美国专利5,998,428中给出，该专利通过引用全文结合到本发明中作为参考。对于该测试法的另一描述，还可参见PCT申请WO 00/51599。 [0266] 适合的PDE4抑制剂包括那些具有有益治疗比的化合物，即优先抑制cAMP催化活性的化合物，其中该酶是低亲和力结合咯利普兰的形式，因此降低明显与抑制高亲和力结合咯利普兰的形式相关联的副作用。另一种将那些化合物称为优选化合物的方法是所述化合物具有0.1或以上的IC50比率，该比率被认为是高亲和性结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC50除以低亲和性结合咯利普兰的形式的IC50。
[0267] 该标准的另一精致的改进是其中PDE4抑制剂具有约0.1或以上的IC50比率；该比3 3
率是采用1μM[H]-cAMP为底物，与1nM[H]R-咯利普兰竞争结合，形成高亲和性结合咯利普兰的PDE4形式与抑制低亲和性结合咯利普兰形式的PDE4催化活性的IC50值相比的IC50比值。
率是采用1μM[H]-cAMP为底物，与1nM[H]R-咯利普兰竞争结合，形成高亲和性结合咯利普兰的PDE4形式与抑制低亲和性结合咯利普兰形式的PDE4催化活性的IC50值相比的IC50比值。
[0268] 最适合的是那些具有IC50比率大于0.5的PDE4抑制剂，尤其是具有大于1.0比率的那些化合物。优选的化合物是顺式4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸、2-羰基甲氧基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；这些是优先结合低亲和力结合位点的化合物的实例，其具有0.1或以上的IC50比率。 [0269] 其它适合的药物化合物包括：在美国专利5,552,438中公开的顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也称为西 洛司特)及其盐、酯、前药或物理形式；elbion的AWD-12-281(Hofgen，N.et al.15th EFMC lnt Symp Med Chem(Sept 6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98；CAS reference No.247584020-9)；
名为NCS-613(INSERM)的一种9-苄基腺嘌呤衍生物；Chiroscience和Schering-Plough的D-4418；一种苯并二氮 类PDE4抑制剂，属于Pfizer的CI-1018(PD-168787)；
Kyowa Hakko在WO99/16766中公开的一种苯并间二氧杂环戊烯衍生物；Kyowa Hakko的 K-34；Napp 的 V-11294A(Landells，L.J.et al.Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)：Abst P2393)；罗氟司特(CAS检索号
162401-32-3)和Byk-Gulden的酞嗪酮(WO99/47505，该公开内容结合到本发明中作为参* *
考)；普马芬群，(-)-p-[(4aR，10bS)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺，其是混合的PDE3/PDE4抑制剂，已由Byk-Gulden，现Altana制备和公开；Almirall-Prodesfarma研发的阿罗茶碱；Vernalis的VM554/UM565；或者T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.et al.JPharmacol Exp Ther，1998，
284(1)：162)和T2585。
名为NCS-613(INSERM)的一种9-苄基腺嘌呤衍生物；Chiroscience和Schering-Plough的D-4418；一种苯并二氮 类PDE4抑制剂，属于Pfizer的CI-1018(PD-168787)；
Kyowa Hakko在WO99/16766中公开的一种苯并间二氧杂环戊烯衍生物；Kyowa Hakko的 K-34；Napp 的 V-11294A(Landells，L.J.et al.Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)：Abst P2393)；罗氟司特(CAS检索号
162401-32-3)和Byk-Gulden的酞嗪酮(WO99/47505，该公开内容结合到本发明中作为参* *
考)；普马芬群，(-)-p-[(4aR，10bS)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺，其是混合的PDE3/PDE4抑制剂，已由Byk-Gulden，现Altana制备和公开；Almirall-Prodesfarma研发的阿罗茶碱；Vernalis的VM554/UM565；或者T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.et al.JPharmacol Exp Ther，1998，
284(1)：162)和T2585。
[0270] 其它化合物在WO04/024728、WO04/056823和WO04/103998中公开，均为Glaxo Group Limited的申请。
[0271] 适合的抗胆碱能药物是那些用作毒蕈碱受体拮抗剂的化合物，尤其是那些为M1或M3受体的拮抗剂、M1/M3或M2/M3受体的双重拮抗剂、M1/M2/M3受体的全拮抗剂。示例性化合物包括颠茄植物的生物碱类，例如阿托品、东莨菪碱、后马托品、莨菪碱；这些化合物作为叔胺一般以盐的形式给药。
[0272] 其它适合的抗胆碱能药物是毒蕈碱拮抗剂，如(3-内)-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮杂(azonia)双环[3.2.1]辛烷碘化物、(3-内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷溴化物、4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物、(1R，5S)-3-(2-氰基-2，2-二苯基乙基)-8-甲基 -8-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷溴化物、(内)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷碘化物、(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷碘化物、(内)-3-(2-氨基甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷碘化物、(内)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷碘化物和(内)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷溴化物。
[0273] 特别适合的抗胆碱能药物包括异丙托铵(例如作为其溴化物)，商品名爱全乐(Atrovent)(溴化异丙阿托品)、氧托溴铵(oxitropium)(例如作为其溴化物)和噻托铵(例如作为其溴化物)(CAS-139404-48-1)。还有：乙胺太林(CAS-53-46-3)、丙胺太林(CAS-50-34-9)、辛托品甲基溴化物或Valpin 50(CAS-80-50-2)、溴奎环二苯酯(Quarzan，CAS-3485-62-9)、copyrrolate(Robinul)、碘化异丙酰铵(CAS-71-81-8)、溴化甲哌佐酯(美国专利2,918,408)、氯化三乙己苯铵(巴替朗，CAS-4310-35-4)和环苯甲哌甲硫酸盐(Tral，CAS-115-63-9)。还可参见盐酸环戊通(CAS-5870-29-1)、托品酰胺(CAS-1508-75-4)、盐酸苯海索(CAS-144-11-6)、哌仑西平(CAS-29868-97-1)、替伦折平(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116或美索曲明以及在WO01/04118中公开的那些化合物。还有瑞伐托酯(例如其氢溴酸盐，CAS 262586-79-8)和WO01/04118中公开的LAS-34273、达非那新(CAS 133099-04-4或CAS 133099-07-7，商品名为Enablex，为其氢溴酸盐)、奥昔布宁(CAS5633-20-5，商品名为Ditropan(氯化奥昔布宁制剂))、特罗地林(CAS15793-40-5)、托特罗定(CAS 124937-51-5或CAS 124937-52-6，为酒石酸盐，商品名Detrol)、奥替溴铵(otilonium)(例如其溴化物，CAS26095-59-0，商品名为Spasmomen(斯巴敏))、氯化托螺吡咯(CAS10405-02-4)和索非那新(solifenacin)(CAS 242478-37-1或CAS242478-38-2，为琥珀酸盐，也称为YM-905，商品名Vesicare)。
[0274] 其它抗胆碱能药物包括在USSN 60/487,981和USSN 60/511,009 中公开的那些。 [0275] 适合的抗组胺药(也称为H1-受体拮抗剂)包括任何一或多种已知抑制H1-受体并对人使用安全的众多拮抗剂。所有都是组胺与H1-受体相互作用的可逆的、竞争性抑制剂。实例包括乙醇胺类、乙二胺类和烷基胺类。另外，其它第一代抗组胺药包括那些特征为基于哌嗪和酚噻嗪的化合物。作为非镇静性的第二代抗组胺药具有类似的构效关系，因为它们保留母核亚乙基(烷基胺)或与哌嗪或哌啶拟似的叔胺基团。
[0276] H1拮抗剂的实例包括但不限于amelexanox，阿司咪唑、阿扎他定、氮 斯汀、阿伐斯汀、溴苯吡胺、西替立嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪、氯苯那敏、克立马丁、赛克利嗪、卡瑞巴斯汀、赛庚啶、氯苯吡醇胺、地洛他定、多西拉敏、二甲茚啶、依巴斯汀、依匹那丁、乙氟利嗪、非索非那定、安他乐、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺拉斯丁、氯苯甲嗪、诺阿斯米唑、奥洛他定、匹库马特、新安替根、普鲁本近、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利马嗪和曲普利啶，尤其是西替立嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪和非索非那定。
[0277] 示例性H1拮抗剂如下：
[0278] 乙醇胺类：马来酸卡比沙明、富马酸氯苯苄咯、盐酸二苯胺明和茶苯海明。 [0279] 乙二胺类：马来酸吡拉明、盐酸曲吡那敏和枸橼酸苄吡二胺。
[0280] 烷基胺类：氯苯那敏及其盐类，如马来酸盐，以及新敏乐。
[0281] 哌嗪类：盐酸羟嗪、双羟萘酸羟嗪、盐酸吗嗪、乳酸赛克利嗪、盐酸氯苯甲嗪和盐酸仙特敏。
[0282] 哌啶类：阿司咪唑、盐酸左卡巴司汀、氯雷他定或其脱羰基乙氧基类似物，以及特非那定和盐酸非索那定或另一药学上可接受的盐。
[0283] 然而，盐酸氮 斯丁是另一个H1受体拮抗剂，其可用于与PDE4抑制剂联合用药。 [0284] 所述药物或其中一种药物可以是H3拮抗剂(和/或反向激动剂)。H3拮抗剂的实例包括例如那些在WO2004/035556和WO2006/045416中公开的化合物。
[0285] 可使用的其它组胺受体拮抗剂包括H4受体拮抗剂(和/或反向激动剂)，例如Jablonowski等在J.Med.Chem.46：3957-3960(2003)中所公开的化合物。
[0286] 在组合药品方面，一般通过已知方法根据实验基础确定共制剂(co-formulation)配伍性，并取决于所选择的药物分配装置作用的类型。
[0287] 组合药品的药物成分适合选自抗炎剂(例如皮质激素或NSAID)、抗胆碱能药物(例如M1、M2、M1/M2或M3受体拮抗剂)、其它β2-肾上腺素受体激动剂、抗感染药(例如抗生素或抗病毒药)和抗组胺剂。包括所有适合的组合。
[0288] 所述共制剂配伍组分适合包括β2-肾上腺素受体激动剂和皮质激素；而所述共制剂的不配伍组分包括PDE-4抑制剂、抗胆碱能药物或其混合物。β2-肾上腺素受体激动剂可以是例如沙丁胺醇(例如其游离碱或硫酸盐)或沙美特罗(例如其昔萘酸盐)或者福莫特罗(例如其富马酸盐)。皮质激素可以是例如一种倍氯米松酯(例如二丙酸酯)或氟地松酯(例如丙酸酯)或布地奈德。
[0289] 在一实例中，所述共制剂配伍组分包括丙酸氟替卡松和沙美特罗或其盐(尤其是昔萘酸盐)，而所述共制剂不配伍组分包括PDE-4抑制剂、抗胆碱能药物(例如异丙托溴铵或噻托溴铵)或其混合物。
[0290] 在另一实例中，所述共制剂适配的组分包含布地奈德和福莫特罗(例如其延胡索酸盐)，而所述共制剂不适配的组分包含PDE-4抑制剂、抗胆碱药(例如异丙托溴铵或噻托溴铵)或其混合物。
[0291] 适合传递至支气管或肺的肺泡区域的粉末性药物粒子一般具有小于10微米的空气动力学直径，优选1-6微米。如果需要传递到呼吸道的其它部分，如鼻腔、口或咽喉，可使用其它体积的粒子。所述药物可以以纯药物形式传递，但是更适当地，优选将药物与适合吸入的 赋形剂(载体)一起传递。适合的赋形剂包括有机赋形剂，如多糖(即淀粉、纤维素等)、乳糖、葡萄糖、甘露醇、氨基酸和麦芽糖糊精，以及无机赋形剂，如碳酸钙或氯化钠。乳糖是优选的赋形剂。
[0292] 粉末性药物和/或赋形剂的颗粒可通过常规技术生产，例如通过微粉化、碾磨或过筛。另外，可将药物和/或赋形剂粉末设计加工具有特别的密度、体积范围或特性。颗粒可包含活性药物、表面活性剂、壁形成物质或本领域一般技术人员认为需要的其它成分。 [0293] 通过熟知的方法，例如通过混合、共沉淀等，可将赋形剂包含在药物中。一般将赋形剂和药物的掺合物制成制剂以允许准确计量，并将掺合物分散到剂型中。一种标准的掺合物例如包含与50微克药物混合的13000微克乳糖，得到赋形剂与药物的比率为260∶1。可使用100∶1至1∶1的赋形剂与药物比率的剂量掺合物。但是在赋形剂与药物比率极低下，药物剂量重现性可能很容易变化。
[0294] 一方面，本文所述的药物分配装置适合于分配治疗呼吸系统疾病的药物，例如肺病和支气管疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。在另一方面，本发明适合于分配用于治疗需要通过体循环药物治疗的病症(例如偏头痛、糖尿病、镇痛)的药物，例如吸入的吗啡。
[0295] 因此，本发明提供药物分配装置在治疗呼吸系统疾病，如哮喘和COPD中的用途。另外，本发明提供一种治疗呼吸系统疾病(如哮喘和COPD)的方法，该方法包括通过吸入从本文药物分配装置中给予本文所述的有效量的药物产品。
[0296] 当然，要求达到治疗效果的任何具体药物化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其生理学上的功能衍生物的量将随所属特定的化合物、给药的途径、治疗的患者以及正在治疗的特定病症或疾病而改变。治疗呼吸系统病症的本发明药物可通过例如吸入给予，其剂量为0.0005mg-10mg，优选0.005mg-0.5mg。成人的剂量范围一般为每日0.0005mg-100mg，优选每日0.01mg-1.5mg。
[0297] 应清楚的是所提出的公开内容仅用于说明之目的，本发明扩展到 其变更、变化和改进。
[0298] 可使用本说明书和权利要求书部分形成的本申请作为任何后来申请的优先权的基础。这些后来申请的权项要求涉及本文所述的任何特征或特征的组合。它们可以采取产品、方法或用途要求的形式，并可包括，例如但不限定于，一或多项下列权利要求。
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