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泌尿系统的刺激

阅读:544发布:2022-02-21

专利汇可以提供泌尿系统的刺激专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且描述了用于经由 尿路 的刺激改变身体功能的方法和设备,身体功能例如包括血压或肾脏功能。在一些 实施例 中,使用肾病肾反射影响尿液产生速率、GFR和/或其他肾脏功能,并由此影响血压或其他身体生理机能。,下面是泌尿系统的刺激专利的具体信息内容。

1.一种膀胱刺激器,包括:
细长元件,其适于通过尿道或适于通过膀胱中的另一开口;
可扩张主体,其在耦合位置耦合到所述细长元件;以及
机械耦合到所述可扩张主体的一个或多个刺激器触头的阵列,
其中,所述阵列包括:在将所述可扩张主体插入膀胱中并扩张时,适于接触和有选择地刺激膀胱三或输尿管的远端部分的至少一个触头。
2.根据权利要求1所述的刺激器,其中,所述可扩张主体包括承载触头并适于从所述元件延伸开的至少一个臂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的刺激器,其中,配置所述阵列使得在将其锚定在适当位置时,所述触头与所述膀胱三角或输尿管的远端部分接触良好。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的刺激器,其中,所述可扩张主体包括气囊,且其中,所述耦合位置被配置成位于从所述膀胱到所述尿道的出口处。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的刺激器,其中,所述细长元件包括适于允许尿液流通过的管,并被配置成经由通往所述管的管腔的开口基本排空膀胱,所述开口位于尿道进入所述膀胱的预期位置。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的刺激器,其中,所述可扩张主体是不对称的,以防止其在插入膀胱中时绕所述细长主体旋转。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的刺激器,其中,所述细长主体在插入时是有选择地可弯曲的。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的刺激器,其中,所述阵列覆盖所述可扩张主体的小于一个半球。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的刺激器,其中,所述阵列包括少于10个刺激器触头。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的刺激器,其中,确定所述阵列的尺寸使得能够刺激膀胱上彼此相距2至5cm之间的两个UVJ(输尿管-膀胱接点)。
11.根据权利要求10所述的刺激器,其中,所述阵列包括用于每个输尿管的至少一个触头。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的刺激器,其中,所述触头为电触头。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的刺激器,其中,所述触头可以随着所述可扩张主体一起扩张。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的刺激器,其包括沿所述元件延伸并适于伸出所述导管所插入的身体的至少一个引线。
15.根据权利要求1-14中的任一项所述的刺激器,其包括用于向所述触头中的至少一个施加脉冲序列的集成的脉冲发生器。
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的刺激器,其中,所述触头中的至少一个是热刺激器触头。
17.根据权利要求1-16中的任一项所述的刺激器,其包括至少一个RF天线。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的刺激器,其中,所述触头中的至少一个是化学刺激器触头。
19.根据权利要求1-18中的任一项所述的刺激器,其中,所述可扩张主体界定至少一个通道,供尿液以通过其、从其下方和从其旁边中的一种或多种方式流动。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的刺激器,其中,所述刺激器在与膨大的前列腺的位置匹配的点是凹陷的。
21.根据权利要求1-20中的任一项所述的刺激器,其中,所述细长元件足够软且足够易弯曲,以免在将其插入尿道中时干扰患者的运动。
22.根据权利要求1-21中的任一项所述的刺激器,其包括至少一个额外的触头,该至少一个额外的触头被定位并成形以刺激所述膀胱的非膀胱三角部分。
23.根据权利要求1-22中的任一项所述的刺激器,其包括控制器,所述控制器利用适于控制肾病肾反射、膀胱-血管反射、心血管功能和肾脏功能中的一种或多种序列来刺激所述刺激器触头。
24.根据权利要求23所述的刺激器,其中,所述控制器包括单个手工控制器,用于调整所述刺激的效果的强度。
25.根据权利要求23或权利要求24所述的刺激器,其中,所述控制器包括反馈电路,以控制所述刺激,所述反馈包括所述刺激的生理效果的反馈以及所述刺激器触头和所述膀胱三角之间接触质量的反馈之一或两者。
26.一种用于刺激泌尿系统的设备,包括:
(a)适于超过2周的长期植入的外壳
(b)至少一个刺激器,其耦合到所述外壳并适于刺激所述泌尿系统中包含尿液或传入神经的部分;以及
(c)所述外壳之内的控制器,其被配置成利用适于改变未被直接刺激的组织的生理机能的刺激序列来刺激所述至少一个刺激器。
27.根据权利要求26所述的设备,其中,所述刺激器被配置成与尿液接触。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的设备,其中,所述刺激器被配置成刺激传入神经。
29.根据权利要求26-28中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器被配置成刺激所述泌尿系统中包含尿液的部分。
30.根据权利要求26-29中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器被配置以即使在不直接施加到肾单位时也影响肾脏功能的刺激序列。
31.根据权利要求26-30中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器被配置以在施加到泌尿系统时影响心血管功能的刺激序列。
32.根据权利要求26-31中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器被配置以影响或调节肾脏反射的刺激序列。
33.根据权利要求32所述的设备,其中,所述反射是肾病肾反射和膀胱-血管反射之一或两者。
34.根据权利要求26-33中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器被配置以适于影响激素的释放的刺激序列。
35.根据权利要求26-34中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器被配置以适于改变知觉感受器或其神经通道的灵敏度的刺激序列。
36.根据权利要求26-35中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器被配置以适于对生理活动正发生的变化具有在停止刺激序列之后至少持续30分钟的治疗效果的刺激序列。
37.根据权利要求26-36中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器包括化学刺激器。
38.根据权利要求37所述的设备,其包括用于由所述刺激器洗提的化学贮存器。
39.根据权利要求26-38中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器包括电刺激器。
40.根据权利要求39所述的设备,其中,所述刺激器包括适于位于输尿管外部的触头。
41.根据权利要求39所述的设备,其中,所述刺激器包括适于对膀胱的膀胱三角有选择地进行电刺激的触头。
42.根据权利要求39-41中的任一项所述的设备,其包括至少一个绝缘部分,定位所述绝缘部分以减少所述被刺激部分的电泄露。
43.根据权利要求39-42中的任一项所述的设备,其包括至少一个电路,所述至少一个电路被配置成确保所述刺激器和组织之间的接触质量。
44.根据权利要求39-43中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器包括适于位于输尿管之内的细长主体。
45.根据权利要求39-44中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器被配置成不以机械方式干扰其施加刺激的输尿管的蠕动或运动。
46.根据权利要求26-45中的任一项所述的设备,其包括用于输入信号的至少一个输入,且其中,所述控制器响应于所述输入信号改变所述电刺激。
47.根据权利要求46所述的设备,其中,所述控制器中存储有针对所述输入信号的至少一个目标值,且其中,所述改变包括以接近所述目标值的方式改变。
48.根据权利要求46或权利要求47所述的设备,其中,所述输入信号是指示生理参数的输入。
49.根据权利要求46或权利要求47所述的设备,其包括提供所述输入信号的独立传感器
50.根据权利要求46或权利要求47所述的设备,其包括提供所述输入信号的生理传感器。
51.根据权利要求26-50中的任一项所述的设备,其中,所述刺激序列被设置在低于疼痛平的幅度。
52.根据权利要求26-51中的任一项所述的设备,其中,所述刺激序列包括至少1小时且少于10小时的暂停。
53.根据权利要求26-52中的任一项所述的设备,其中,所述机能是从包括如下内容的组中选择的:肾血流量、GFR、多尿、尿钠排泄、肾脏激素分泌、血压、血管阻、心输出量、气喘水平、体液平衡以及尿液和血浆的组成。
54.根据权利要求26-53中的任一项所述的设备,其中,所述设备功能性耦合到刺激身体中除泌尿系统之外的部分的刺激器。
55.根据权利要求26-54中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器适于旋入膀胱组织中。
56.根据权利要求26-54中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器适于安装在输尿管的外部。
57.一种用于刺激泌尿系统的设备,包括:
(a)适于刺激所述泌尿系统的一部分的至少一个刺激器;
(b)至少一个输入电路,其被配置成接收指示肾脏功能和心血管功能中的一种或多种的输入指示;以及
(c)控制器,其被配置成利用适于改变肾脏和心血管系统之一或两者的功能的刺激序列来刺激所述至少一个刺激器,并且还被配置成从所述至少一个输入电路接收所述输入指示的指示并响应于所述指示改变所述刺激。
58.根据权利要求57所述的设备,其中,所述输入包括患者生理参数的外部输入。
59.根据权利要求58所述的设备,其中,由所述控制器使用的所述输入包括开/关命令、重量、实验室结果和感觉中的一种或多种。
60.根据权利要求57所述的设备,其中,所述输入包括生理传感器。
61.根据权利要求57-60中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器包括电刺激器。
62.根据权利要求57-61中的任一项所述的设备,其中,所述指示是尿路功能、血管功能、心血管功能和身体化学性质中的一种或多种的指示。
63.根据权利要求57-62中的任一项所述的设备,其中,所述输入电路包括传感器,所述传感器包括电传感器、阻抗传感器、流量传感器、pH传感器、离子传感器、压力传感器、心率传感器、血压传感器、蠕动传感器、神经活动传感器、泌尿系统压力传感器和/或热传感器中的一种或多种。
64.根据权利要求57-63中的任一项所述的设备,其中,所述控制器在输入指示之间至少1小时的处置期内激活所述序列。
65.根据权利要求57-63中的任一项所述的设备,其中,所述控制器在两个输入指示之间包括少于5分钟的处置期内激活所述序列。
66.根据权利要求57-64中的任一项所述的设备,其中,所述控制器间歇地激活所述序列。
67.根据权利要求57-64中的任一项所述的设备,其中,所述控制器连续地激活所述序列。
68.根据权利要求57-64中的任一项所述的设备,其中,施加所述序列,在施加刺激序列之间带有至少20分钟的休息期。
69.根据权利要求57-64中的任一项所述的设备,其中,施加所述序列,在施加之间带有至少60分钟且少于12小时的休息期。
70.根据权利要求57-64中的任一项所述的设备,其中,所述控制器花费至少80%的时间等待所述输入指示,以便确定下一次刺激。
71.根据权利要求57-69中的任一项所述的设备,其中,所述序列短于20分钟长。
72.根据权利要求57-71中的任一项所述的设备,其中,将所述序列配置在避免疼痛的刺激幅度、形状和频率
73.根据权利要求57-72中的任一项所述的设备,其中,所述控制器包括存储器,所述存储器中存储有链接期望效果和实现这种效果的刺激序列的表格或软件
74.根据权利要求57-73中的任一项所述的设备,其中,所述刺激是适于调节改变肾脏功能的反射的神经刺激。
75.根据权利要求57-74中的任一项所述的设备,其中,所述刺激适于调节改变心血管功能的反射。
76.根据权利要求74或权利要求75所述的设备,其中,所述反射是肾病肾反射或膀胱-血管反射。
77.根据权利要求57-76中的任一项所述的设备,其中,程控所述控制器以针对充血性心力衰竭(CHF)、慢性肾病(CKD)、急性肾衰竭(ARF)、高血压造影剂肾病、肝肾综合征、急性心力衰竭、肾病综合征以及心肌梗塞和心肾综合症中的一种或多种来施加治疗。
78.根据权利要求57-77中的任一项所述的设备,其至少包括一额外刺激器,所述额外刺激器被配置成受所述控制器控制,用于对身体进行额外的不同刺激,且其中利用至少一个刺激规程来程控所述控制器,所述刺激规程旨在利用所述刺激和所述额外刺激提供效果。
79.根据权利要求78所述的设备,其中,所述额外刺激与所述刺激的效果相互作用。
80.根据权利要求78所述的设备,其中,所述设备控制肾脏功能和所述泌尿系统中的蠕动模式。
81.根据权利要求57-80中的任一项所述的设备,其中,所述设备控制肾脏功能和心血管系统参数。
82.根据权利要求57-81中的任一项所述的设备,其中,所述至少一个刺激器适于安装在所述泌尿系统、输尿管、所述泌尿系统的神经和膀胱的外部上的一处或多处,并且是从包括如下刺激器的组中选择的:适于安装在所述泌尿系统内部的刺激器;形成输尿管导管一部分的刺激器;形成尿道导管一部分的刺激器;形成肾脏穿刺元件一部分的刺激器;为了留置在膀胱内部而确定尺寸、形状并加以调整的刺激器;包括包覆在可植入外壳中的控制器的刺激器;包括配置成保持在身体外部的控制器的刺激器。
83.根据权利要求57-82中的任一项所述的设备,其包括组织烧蚀设置。
84.一种用于刺激泌尿系统的设备,其包括:
(a)至少一个细长元件,其被配置成位于输尿管之内,允许尿液在输尿管之内自由流动,并且所述细长元件被配置成不干扰输尿管瓣膜的工作;以及
(b)至少一个刺激器元件,其机械耦合到所述细长元件;以及
(c)控制器,其被配置成利用适于改变肾脏或心血管系统中的至少一个的功能的刺激序列来刺激所述至少一个刺激器元件。
85.根据权利要求84所述的设备,其中,所述刺激器元件包括电触头。
86.根据权利要求85所述的设备,其中,所述刺激器元件包括可扩张元件。
87.根据权利要求86所述的设备,其中,所述刺激器元件被配置成扩张超过输尿管的静息直径。
88.根据权利要求84-87中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器元件包括机械刺激器、化学刺激器和热刺激器中的一种或多种。
89.根据权利要求84-88中的任一项所述的设备,其中,所述元件足够细并足够软,以不干扰输尿管瓣膜的工作。
90.根据权利要求84-89中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器触头的形式是安装在长度至少20cm的细长元件上的长度至少3mm的管状元件,所述设备留置在输尿管或肾盂中。
91.根据权利要求84-90中的任一项所述的设备,其中,所述刺激器触头的形式是留置在肾盂中的圆锥形元件。
92.根据权利要求84-91中的任一项所述的设备,其中,所述细长元件适于经由肾造口路线插入。
93.一种用于刺激泌尿系统的设备,其包括:
(a)适于刺激所述泌尿系统的一部分的至少一个非电刺激器;以及
(b)被配置成以适于影响所述泌尿系统的活动的方式激活所述至少一个非电极刺激器的控制器。
94.根据权利要求93所述的设备,其中,所述控制器响应于反馈改变所述激活。
95.一种适于尿路刺激的刺激器,其包括:
(a)适于沿着输尿管的内部配合从膀胱到肾脏的细长主体;
(b)所述主体远端处的加宽区段,所述加宽区段包括至少一个电触头。
96.一种适于尿路刺激的刺激器,包括:
(a)适于安装在圆柱主体的外部上的耦合;
(b)安装在所述耦合上并适于刺激泌尿系统的一部分的刺激器触头。
97.根据权利要求96所述的刺激器,其中,所述耦合被配置成在所述主体径向扩张时维持所述刺激器触头与所述圆柱主体的接触。
98.根据权利要求96所述的刺激器,其中,所述耦合被配置成允许所述圆柱主体轴向变形
99.一种适于尿路刺激的刺激器,包括:
(a)适于沿着输尿管内部配合从膀胱到至少10cm的细长主体;
(b)形成于所述主体上的加宽区段,所述加宽区段包括至少一个电触头,且所述加宽区段被配置成至少加宽到输尿管的直径,同时允许尿液通过其流动。
100.根据权利要求99所述的刺激器,其中,所述加宽区段包括可充气区段。
101.一种适于尿路刺激的刺激器,包括:
(a)适于通过身体组织从皮肤到达肾脏的细长主体;
(b)形成于所述主体远端部分的至少一个电触头,其中,所述远端部分被配置成锚定在肾盂中。
102.一种用于刺激泌尿系统的设备,包括:
(a)适于刺激所述泌尿系统的一部分的至少一个刺激器;
(b)至少一个加速度计;以及
(c)控制器,其被配置成响应于来自所述加速度计的输入信号刺激所述至少一个刺激器。
103.一种控制生理状态的方法,包括:
(a)确定期望以特定方式影响肾脏或其他身体系统的机能;以及
(b)刺激泌尿系统或其传入神经的尿液输送部分,以造成对所述肾脏或其他身体系统的所述机能的所述影响。
104.根据权利要求103所述的方法,其中,确定包括经由对肾脏功能的影响确定对心血管系统的期望效果。
105.根据权利要求103所述的方法,其中,确定包括不经由对肾脏功能的影响确定对心血管系统的期望直接效果。
106.根据权利要求103-105中的任一项所述的方法,其中,所述刺激调节交感神经驱动对肾脏的增益。
107.根据权利要求103-106中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括激励支配所述泌尿系统的传入神经。
108.根据权利要求103-106中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括抑制支配所述泌尿系统的传入神经。
109.根据权利要求103-108中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括经由调节或触发至少一种神经反射来影响所述肾脏或其他身体系统。
110.根据权利要求109所述的方法,其中,所述反射包括肾病肾反射和膀胱-血管反射之一或两者。
111.根据权利要求103-110中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括通过对所述肾脏或身体系统提供至少两种相反的效果来影响所述肾脏或其他身体系统。
112.根据权利要求103-111中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括经由激素效果来影响所述肾脏或所述其他身体系统。
113.根据权利要求103-112中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括在完成刺激之后至少在刺激持续时间两倍的时间内对所述机能有效果的刺激。
114.根据权利要求103-113中的任一项所述的方法,其包括还提供与所述刺激相互作用的全身性药物处理。
115.根据权利要求103-114中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括在停止刺激之后至少30分钟内仍影响所述肾脏或所述其他身体系统的刺激。
116.根据权利要求103-115中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括在停止刺激之后至少30分钟内仍影响心血管系统的刺激。
117.根据权利要求103-116中的任一项所述的方法,其中,所述刺激导致肾小球过滤率、肾血流量、多尿和尿钠排泄中的一种或多种至少增加到1.1倍。
118.根据权利要求117所述的方法,其中,所述倍数为至少为2倍。
119.根据权利要求103-118中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括刺激输尿管、肾盂、膀胱三角和膀胱中的一个或多个。
120.根据权利要求103-119中的任一项所述的方法,其中,所述刺激调节输尿管或肾盂输尿管蠕动。
121.根据权利要求103-120中的任一项所述的方法,其中,所述刺激调节所述泌尿系统之内的压力。
122.根据权利要求103-121中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括通过皮肤将刺激器插入到刺激目标。
123.根据权利要求103-121中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括植入刺激器。
124.根据权利要求103-121中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括经由尿道插入刺激器。
125.根据权利要求103-124中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括经由保留在所述身体中至少两周的刺激器进行刺激。
126.根据权利要求103-125中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括经由保留在所述身体中少于2个月的刺激器进行刺激。
127.根据权利要求103-126中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括作为针对以下疾病中一种或多种的处置的一部分的刺激:急性心力衰竭、充血性心力衰竭、高血压、急性肾衰竭、造影剂肾病、慢性肾衰竭、肝肾综合症、肾病综合征、心肾综合症以及心肌梗塞。
128.根据权利要求103-127中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括一天刺激至少2个小时。
129.根据权利要求103-127中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括一天刺激少于8个小时。
130.根据权利要求103-129中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括使用与测量尿液流量所用相同的导管进行刺激。
131.根据权利要求103-129中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括响应于所述刺激的实测效果烧蚀所述泌尿系统的一部分。
132.根据权利要求103-131中的任一项所述的方法,其中,所述刺激包括以微创方式植入刺激器,使其与所述泌尿系统接触。
133.一种控制泌尿系统的方法,包括:
(a)施加对肾脏功能或心血管系统有影响的第一刺激;以及
(b)向所述泌尿系统施加与所述第一刺激交互作用的第二刺激。
134.根据权利要求133所述的方法,其中,所述第一刺激是全身性刺激。
135.根据权利要求133所述的方法,其中,所述第一刺激是提供药物。
136.一种控制泌尿系统的方法,包括刺激输尿管或肾盂以调节其中的蠕动持续至少1小时,以达到正常蠕动以上。
137.根据权利要求136所述的方法,其中,所述刺激包括电刺激,以加快所述输尿管中的蠕动波。
138.根据权利要求136或权利要求137所述的方法,其包括在所述刺激期间收集和测量尿液流量并考虑所述测量的结果改变所述刺激。
139.一种诊断患者的方法,包括:
(a)刺激所述患者的尿路;
(b)测量肾脏功能或心血管功能对所述刺激的响应;以及
(c)基于所述测量的结果诊断所述患者体内的病理或生理参数。
140.根据权利要求139所述的方法,其中,所述病理或生理参数是从感受器灵敏度、反射损伤、肾脏功能、心血管功能、泌尿系统功能、血液分析和肾脏功能有效性中的一种或多种中选择的。
141.根据权利要求139所述的方法,其中,所述病理或生理参数包括确定对刺激的需求,并且还包括响应于所述诊断在至少两周的时期内提供治疗。

说明书全文

泌尿系统的刺激

[0001] 相关申请
[0002] 本申请依据119(e)要求享有2008年12月9日提交的美国临时申请No.61/120901、2009年4月28日提交的美国临时申请No.61/173228、2009年5月26日提交的美国临时申请No.61/180957、2009年6月18日提交的美国临时申请No.61/218139、
2009年7月14日提交的美国临时申请No.61/225226和2009年8月13日提交的美国临时申请No.61/233500的权益,这些申请与本申请都是相同发明人做出的。
[0003] 通过引用将以上所有文献的内容并入,如同在这里充分阐述一般。

技术领域

[0004] 在其一些实施例中,本发明涉及对人类生理机能的控制,更具体而言,但并非排他地涉及控制人类生理机能,例如通过刺激泌尿系统控制肾脏或心血管功能的装置和方法。

背景技术

[0005] 上部泌尿系统的典型解剖结构
[0006] 肾脏是具有众多生物学功能的器官。它们的主要功能是通过从血液中过滤和分泌代谢物和矿物质并连同一起将它们作为尿液排出来维持体液的内环境平衡。输尿管是肌肉发达的管路,将尿液从肾推送到膀胱。在成年人体内,输尿管通常为25-30cm(10-12英寸)长。
[0007] 上部泌尿系统接受由传出神经系统进行的自治(大多为交感神经)神经支配。经由传入神经系统向中枢神经系统(CNS)传送感觉信息。两个系统具有不同的区域性分布;传出交感神经支配遍及肾脏脉管系统的所有段,而到达管状肾单位的范围小得多。传入感觉纤维是局部化的,在肾盂和输尿管中占支配地位。脊髓皮质结缔组织包含两种类型的神经支配,更多的是传入神经支配。
[0008] 充血性心衰竭
[0009] 充血性心力衰竭(CHF)是非常普遍的疾病,影响到6百万美国人,全世界超过2千2百万。CHF是老年人的疾病;在65岁或以上的人中,这是医院发出的最多的诊断。CHF是美国65岁或更大年龄的人住院治疗的第一位原因,每年有大约1百万人住院治疗。住院治疗CHF的成本是所有形式的癌症和心肌梗塞组合成本的两倍。心力衰竭的治疗在美国每年花费估计400亿美元,全世界接近800亿美元。
[0010] 心肾综合症
[0011] 肾脏损伤是CHF患者发病和死亡的独立且重要的预示。随着肾脏功能的变化死亡率加快增大,肾小球过滤率(GFR)每减小10mL/min,死亡率增大7%。CHF通过称为心肾综合症的病理过程触发肾脏功能失调。心肾综合症可能是急性的,其特征是心输出量迅速减小,同时肾脏功能恶化,或是慢性的,其中在数月间心脏和/或肾脏功能逐渐恶化。
[0012] 心肾综合症是一种常见情况;在美国,每年有超过500000患者因急性心力衰竭入院,这些患者中高达80%具有肾脏功能恶化。强的肾脏交感神经活动构成CHF和肾脏功能失调之间的重要联系。CHF患者中存在的休克和灌注不足信号激活许多补偿装置以提高血压并防止体液丧失。其中,肾脏交感神经系统是最重要的一个条件;它有效地减少了肾血流量和肾脏功能,包括将钠和水排泄到尿液中。此外,它激活肾素-血管紧缩素-轴,因此导致高血压、体液潴留和肾脏功能失调。现在知道,在肾脏功能发展退化以及CHF患者不利结果方面,增大的肾脏交感神经驱动是一个独立因素,如由(Petersson等人,2005)所示。
[0013] CHF和心肾综合症的当前处置
[0014] 现在,CHF是一种不断发展的不治之症。外科处置的选择很少,专供末期患者使用。
[0015] 在患有CHF且体积过载的患者中,起始的治疗集中在盐和水的限制以及利尿药上。利尿药可以改善症状和生活质量,但未必能够延长寿命。在尽管有充分的利尿药治疗患者仍然经受持续充血的时候,将他们定义为利尿药抗药者。不建议增大利尿药的剂量,因为潜在的不利副作用超过去除流体的可能益处。服用利尿药最严重的副作用之一是激活肾素-血管紧缩素-醛甾酮轴和交感神经系统,导致血管收缩和灌注不足。
[0016] 向大部分患者提供血管紧缩素-转换酶抑制剂(ACEI)和β阻滞药以控制高血压并减少心脏的重塑。尽管在这些患者中广泛使用了ACEI和肾上腺素能阻滞药,但这些药剂是在系统水平上工作的。因此,不能以充分高剂量使用它们以有选择地抑制病理性交感神经肾脏驱动。
[0017] 高血压
[0018] 高血压是折磨人类的最常见世界性疾病之一。在美国,估计有四千三百万人患有高血压,高血压流行随年龄从18-32%变化。由于相关发病率和死亡率以及给社会带来的成本,高血压是一种重要的公众健康挑战;高血压是冠心病(北美洲死亡的主要原因)、中(第三主要原因)、充血性心力衰竭、末期肾病和末梢血管病的最重要的可缓和危险因素。
[0019] 异常的肾脏排泄功能是高血压开始和发展的最重要的机制之一。动脉血压变化指示肾脏改变其尿钠和水排泄。长期来讲,由肾维持钠和水的平衡被认为是长期控制动脉血压的主要因素。于是,减小肾脏排泄功能的因素导致动脉血压升高,这是重建和维持钠和水平衡所需的。
[0020] 在各种多物种动物模型中,肾脏神经切除对高血压发展的显著正面效果是显然的,表明增强的肾脏神经活动可能是高血压发展和维持所需的肾脏钠排泄能力缺陷的最后公共途径。
[0021] 慢性肾病
[0022] 慢性肾病(CKD)是发病率和死亡率的主要原因,尤其是在后期阶段。超过400000患者(美国)每年都在透析,每位患者每年的费用高达67000美元。在美国,进行慢性透析的患者5年存活率大约为35%。透析人群中的最常见死亡原因是心血管疾病
[0023] 大量证据表明,患尿毒症的动物和人体内的交感神经系统存在功能异常。在两侧肾脏摘除的患者体内,交感神经放电的比率低于具有其固有肾脏的患者,这种增大的比率伴随有更低的平均动脉压和区域性血管阻力。
[0024] 交感神经的激活通过血压升高和促进动脉粥样硬化对发展性肾脏损伤有贡献。增强的交感神经活动、发展性的动脉粥样硬化和升高的血压对心脏重塑和功能变更的发展有贡献。在患有CKD的患者中这些状况是非常普遍的。
[0025] 当前针对CKD的治疗目标是通过控制触发损伤,即高血压和糖尿病的底层条件暂停肾脏损伤的发展。在这种患者中ACEI的处方应当考虑肾脏损伤对ACEI代谢的潜在影响,以及对肾脏功能自身的副作用(尤其是低血压和肾小球过滤率的急性减小,其若不经处置能够升级到急性肾衰竭)。
[0026] 作用于交感神经过度活动的药物,例如α和β肾上腺素能阻滞药是第二或第三条处置思路。这些药剂有显著的副作用;最近发现α阻滞药增大了原发性高血压患者中风的风险。β阻滞药与血液透析低血压(intradyalitic)相关。
[0027] 随着GFR减少,需要越来越多的利尿药以排泄每天的水负载。不过,由于若干原-1因,对于患有中等到严重程度慢性肾病(肌酸酐清除率低于大约35ml-min )的患者,利尿药变得效果较差。利尿药可能导致血清肌酸酐和血液尿素氮浓度进一步升高以及频繁发生血过低和电解质失调。此外,在规则服用利尿药期间钠和流体的净损失受到利尿药后肾脏钠和体液潴留的限制。因为这些复杂性,在慢性肾病的最终阶段使用利尿药虽然理论上期望会维持体内水平衡,但因为严重的副作用,所以是不切实际的。
[0028] 急性肾衰竭
[0029] 可以将急性肾衰竭(ARF)的原因宽泛地分成三种临床类别:a)肾前性的,其是对严重容积耗尽的适应性响应,b)肾脏的(内在的),对肾脏损伤,包括造影剂材料的响应,以及c)肾后性的。
[0030] 肾前性ARF是ARF的最常见原因。如果未及时校正,它常常会导致内在ARF。因为失血或低血压导致的肾血流量(RBF)的急性减少可能会造成这种综合症。内在ARF的标志和最常见形式是急性肾小管损伤(ATN)。肾前性ARF和ATN发生于同一病理生理过程的连续统上,共同占据了ARF情况的75%。
[0031] 毫不夸张地说,当前ARF的处置实质上主要是支持性的,到目前为止没有治疗模式显示出处置该状况的效力。即时透析处置的指标包括对常规处置不敏感的血钾过多、肺水肿和尿毒症。
[0032] ARF患者中的死亡率估计在25-90%之间变化。住院死亡率为40-50%;在特别护理情况下,死亡率为70-80%。需要透析的患者中的死亡率大约为50%。在过去二十年中死亡率几乎没有变化,这表明对这种状况没有充分的处置好。
[0033] 以下专利和公开可能涉及泌尿系统的刺激。在此通过引用将它们的公开并入。本发明的一些实施例使用了其中描述的设备和/或其中描述的过程和/或生理效应,加以适当变化,和/或与这里描述的方法和/或设备组合,以提供根据本发明一些实施例的功能。
[0034] 美国专利申请公开:2005/0228459,2005/0228460,2005/0234523,2005/0288730,2006/0025821,2006/0041277,2006/0116720,2006/0142801,2006/0206150,
2006/0212076,2006/0212078,2006/0235474,2006/0265014,2006/0265015,
2006/0271111,2006/0276852,2007/0066957,2007/0083239,2007/0112327,
2007/0129760,2007/0129761,2007/0135875,2007/0173899,2007/0203549,
2007/0208382,2007/0265687,2007/0282184,2008/0119907,2008/0213331,
2008/0255642,2009/0024195,2009/0036948,2009/0062873,2009/0076409 和
2009/0221939。
[0035] 美 国 专 利:5749845,6425877,6500158,6692490,6699216,6743197,6978174,7162303,7326235,7617005和7620451。
[0036] 非美国专利和公开:RU 2004103992/14,RU 2271840C2,WO 97/44088和WO2004/075948。
[0037] 其他出版物:
[0038] Bakunts SA,Muradian KM (1977)Effect of electric stimulation on ureteral function.Zh Eksp Klin Med 17:8-15。
[0039] Bencsath P,Szenasi G,Asztalos B,Takacs L(1985)Time course of denervation diuresis and natriuresis in the anaesthetized rat.Acta Physiol Hung66:47-50。
[0040] Blair JE,Khan S,Konstam MA,Swedberg K,Zannad F,Burnett JC,Jr.,Grinfeld L,Maggioni AP,Udelson JE,Zimmer CA,Ouyang J,Chen CF,Gheorghiade M(2009)Weight changes after hospitalization for worsening heart failure and subsequent re-hospitalization and mortality in the EVEREST trial.Eur Heart J30:1666-1673。
[0041] Caterina MJ,Schumacher MA,Tominaga M,Rosen TA,Levine JD,Julius D(1997)The capsaicin receptor:a heat-activated ion channel in the pain pathway.Nature389:816-824。
[0042] Chen SS,Chen WC,Hayakawa S,Li PC,Chien CT(2009)Acute urinary bladder distension triggers ICAM-1-mediated renal oxidative injury via the norepinephrine-renin-angiotensin II system in rats.J Formos Med Assoc 108:627-635。
[0043] Chien CT,Yu HJ,Cheng YJ,Wu MS,Chen CF,Hsu SM(2000)Reduction in renal haemodynamics by exaggerated vesicovascular reflex in rats with acute urinary retention.J Physiol 526 Pt 2:397-408。
[0044] Chuang YC,Fraser MO,Yu Y,Beckel JM,Seki S,Nakanishi Y,Yokoyama H,Chancellor MB,Yoshimura N,de Groat WC(2001)Analysis of the afferent limb of the vesicovascular reflex using neurotoxins,resiniferatoxin and capsaicin.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 281:R1302-1310。
[0045] De Bock F,De Wachter S,Wyndaele JJ(2009)Can the use of different parameters and waveforms improve the results of intravesical electrical stimulation:a pilot study in the rat.Neurourol Urodyn 28:246-250。
[0046] Deng PY,Li YJ(2005)Calcitonin gene-related peptide and hypertension.Peptides 26:1676-1685。
[0047] Derzhavin VM,Vishnevskii EL,Dzheribal′di OA,Bruk SD,Vasil′ev AI (1989 Electric stimulation of the ureterovesical anastomosis in the treatment of hyperreflexia of the urinary bladder.Pediatriia:53-57。
[0048] DiBona GF(2004)The sympathetic nervous system and hypertension:recent developments.Hypertension 43:147-150。
[0049] DiBona GF,Kopp UC(1997)Neural control of renal function.Physiol Rev77:75-197。
[0050] DiBona GF,Sawin LL(1999)Renal hemodynamic effects of activation of specific renal sympathetic nerve fiber groups.Am J Physiol 276:R539-549。
[0051] Dwyer TM,Schmidt-Nielsen B(2003)The renal pelvis:machinery that concentrates urine in the papilla.News Physiol Sci 18:1-6。
[0052] Fagius J,Karhuvaara S(1989)Sympathetic activity and blood pressure increases with bladder distension in humans.Hypertension 14:511-517。
[0053] Gardiner SM,Compton AM,Kemp PA,Bennett T,Foulkes R,Hughes B (1991)Regional haemodynamic effects of prolonged infusions of human alpha-calcitonin gene-related peptide in conscious,Long Evans rats.Br J Pharmacol 103:1509-1514。
[0054] Gotloib L,Fudin R,Yakubovich M,Vienken J(2005)Peritoneal dialysis in refractory end-stage congestive heart failure:a challenge facing a no-win situation.Nephrol Dial Transplant 20Suppl 7:vii32-36。
[0055] Jiang CH,Lindstrom S(1999)Prolonged enhancement of the micturition reflex in the cat by repetitive stimulation of bladder afferents.J Physiol517(Pt 2):599-605。
[0056] Kenton K,Simmons J,FitzGerald MP,Lowenstein L,Brubaker L(2007)Urethral and bladder current perception thresholds:normative data in women.J Urol 178:189-192;discussion 192。
[0057] Kolesnikow GP,Karpenko WS(1987)Development and assessment of an artificial pacemaker of the ureter with-feedback.Z Urol Nephrol 80:25-29。
[0058] Kopp UC,Smith LA(1987)Renorenal reflex responses to renal sensory receptor stimulation in normotension and hypertension.Clin Exp Hypertens A9Suppll:113-125。
[0059] Kopp UC,Olson LA,DiBona GF(1984)Renorenal reflex responses to mechanoand chemoreceptor stimulation in the dog and rat.Am J Physiol 246:F67-77。
[0060] Kopp UC,Jones SY,DiBona GF(2008)Afferent renal denervation impairs baroreflex control of efferent renal sympathetic nerve activity.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295:R1882-1890。
[0061] Lang RJ,Davidson ME,Exintaris B(2002)Pyeloureteral motility and ureteral peristalsis:essential role of sensory nerves and endogenous prostaglandins.Exp Physiol 87:129-146。
[0062] Lazzeri M,Barbanti G,Beneforti P,Maggi CA,Taddei I,Andrea U,Cantini C,Castellani S,Turini D(1995)Vesical-renal reflex:diuresis and natriuresis activated by intravesical capsaicin.Scand J Urol Nephrol 29:39-43。
[0063] Li J,Wang DH(2008)Increased GFR and renal excretory function by activation of TRPVl in the isolated perfused kidney.Pharmacol Res 57:239-246。
[0064] Ma MC,Huang HS,Chen CF(2002)Impaired renal sensory responses after unilateral ureteral obstruction in the rat.J Am Soc Nephrol 13:1008-1016。
[0065] Ma MC,Huang HS,Chen YS,Lee SH(2008)MechanosensitiveN-methyl-D-aspartate receptors contribute to sensory activation in the rat renal pelvis.Hypertension 52:938-944。
[0066] Melick WF,Brodeur AE,Herbig F,Naryka JJ(1966)Use of a ureteral pacemaker in the treatment of ureteral reflux.J Urol 95:184-196。
[0067] Ming Z,Smyth DD,Lautt WW(2002)Decreases in portal flow trigger a hepatorenal reflex to inhibit renal sodium and water excretion in rats:role of adenosine.Hepatology 35:167-175。
[0068] Palla R,Parrini M,Panichi V,Andreini B,De Pietro S,Migliori M,Bianchi AM,Giovannini L,Bertelli A,Bertelli AA,et al.(1995)Acute effects of calcitonin gene related peptide on renal haemodynamics and renin and angiotensin II secretion in patients with renal disease.Int J Tissue React 17:43-49。
[0069] Petersson M,Friberg P,Eisenhofer G,Lambert G,Rundqvist B(2005)Long-term outcome in relation to renal sympathetic activity in patients with chronic heart failure.Eur Heart J 26:906-913。
[0070] Petkov P(1975)Electrostimulation of the ureter as a treatment method in ureteral calculi.Khirurgiia(Sofiia)28:292-294。
[0071] Polsky A,Mel B,Schiller J(2009)Encoding and decoding bursts by NMDA spikes in basal dendrites of layer 5 pyramidal neurons.J Neurosci 29:11891-11903。
[0072] Ronco C,Chionh CY,Haapio M,Anavekar NS,House A,Bellomo R (2009)The cardiorenal syndrome.Blood Purif 27:114-126。
[0073] Schlaich MP,Sobotka PA,Krum H,Whitbourn R,Walton A,Esler MD (2009)Renal Denervation as a Therapeutic Approach for Hypertension:Novel Implications for an Old Concept.Hypertension 54:1195-1201。
[0074] Schramm LP,Carlson DE(1975)Inhibition of renal vasoconstriction by elevated ureteral pressure.Am J Physiol 228:1126-1133。
[0075] Shekhar YC,Anand IS,Sarma R,Ferrari R,Wahi PL,Poole-Wilson PA(1991)Effects of prolonged infusion of human alpha calcitonin gene-related peptide on hemodynamics,renal blood flow
[0076] Tsuchida S,Kumagai I(1978)Effect of urinary bladder distension on renal blood flow,blood pressure and plasma renin activity.Tohoku J Exp Med 126:335-341。
[0077] van Balken MR,Vergunst H,Bemelmans BL(2004)The use of electrical devices for the treatment of bladder dysfunction:a review of methods.J Urol172:846-851。
[0078] Xie C,Sachs JR,Wang DH(2008)Interdependent regulation of afferent renal nerve activity and renal function:role of transient receptor potential vanilloid type 1,neurokinin 1,and calcitonin gene-related peptide receptors.J Pharmacol Exp Ther 325:751-757。
[0079] Zhu Y,Wang Y,Wang DH(2005)Diuresis and natriuresis caused by activation of VRl-positive sensory nerves in renal pelvis of rats.Hypertension 46:992-997。
[0080] Zhu Y,Xie C,Wang DH(2007)TRPVl-mediated diuresis and natriuresis induced by hypertonic saline perfusion of the renal pelvis.Am J Nephrol 27:530-537。

发明内容

[0081] 在本发明的一些实施例中,本发明涉及通过刺激泌尿系统,尤其是,但并非仅仅,使用尿液传送系统和/或传入神经的刺激来控制肾脏和/或身体功能。在本发明的一些实施例中,该刺激足够特异以调节和/或控制自然反射。
[0082] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种膀胱刺激器,包括:
[0083] 细长元件,其适于通过尿道或适于通过膀胱中的另一开口;
[0084] 在耦合位置耦合到所述细长元件的可扩张主体;以及
[0085] 机械耦合到所述可扩张主体的一个或多个刺激器触头的阵列,
[0086] 其中所述阵列包括至少一个触头,在将所述可扩张主体插入膀胱中并扩张时,所述触头适于接触和有选择地刺激膀胱三或输尿管的远端部分。
[0087] 在本发明的示范性实施例中,所述可扩张主体包括承载触头并适于从所述元件延伸开的至少一个臂。任选地或替代地,配置所述阵列,使得在将其锚定在适当位置时,所述触头与所述膀胱三角或输尿管远端部分接触良好。任选地或替代地,所述可扩张主体包括气囊,且其中所述耦合位置被配置成位于所述膀胱到所述尿道的出口处。
[0088] 在本发明的示范性实施例中,所述细长元件包括管,所述管适于允许尿液流过并被配置成经由通往所述管的管腔的开口基本排空膀胱,所述开口位于尿道进入所述膀胱的预期位置。
[0089] 在本发明的示范性实施例中,所述可扩张主体是不对称的,以防止其在插入膀胱中时绕所述细长主体旋转。
[0090] 在本发明的示范性实施例中,所述细长主体在插入时是有选择地可弯曲的。
[0091] 在本发明的示范性实施例中,所述阵列覆盖所述可扩张主体的小于一个半球。
[0092] 在本发明的示范性实施例中,所述阵列包括少于10个刺激器触头。
[0093] 在本发明的示范性实施例中,所述阵列的尺寸使得能够刺激膀胱上彼此相距2和5cm之间的两个UVJ(输尿管-膀胱连接部)。任选地,所述阵列包括用于每个输尿管的至少一个触头。
[0094] 在本发明的示范性实施例中,所述触头为电触头。任选地或替代地,所述触头可以与所述可扩张主体一起扩张。
[0095] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器包括沿所述元件延伸并适于伸出被所述导管插入的身体的至少一个引线。
[0096] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器包括用于向所述触头中的至少一个施加脉冲序列的集成的脉冲发生器。
[0097] 在本发明的示范性实施例中,所述触头中的至少一个是热刺激器触头。
[0098] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器包括至少一个射频发生器。
[0099] 在本发明的示范性实施例中,所述触头中的至少一个是化学刺激器触头。
[0100] 在本发明的示范性实施例中,所述可扩张主体界定至少一个通道,供尿液以通过其、从其下方和从其旁边中的一种或多种方式流动。
[0101] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器在与膨大的前列腺的位置匹配的点是凹陷的。
[0102] 在本发明的示范性实施例中,所述细长元件足够软且足够易弯曲,以免在将其插入尿道中时干扰患者的运动。
[0103] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器包括至少一个额外的触头,对其定位并设定形状以刺激膀胱的非膀胱三角部分。
[0104] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器包括控制器,所述控制器利用适于控制肾病肾反射、膀胱-血管反射、心血管功能和肾脏功能中的一种或多种的序列刺激所述刺激器触头。任选地,所述控制器包括单个手工控制器,用于调节所述刺激的效果的强度。任选地或替代地,所述控制器包括反馈电路,以控制所述刺激,所述反馈包括所述刺激的生理效应反馈以及所述刺激器触头和所述膀胱三角之间接触质量反馈之一或两者。
[0105] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种用于刺激泌尿系统的设备,包括:
[0106] (a)适于超过2周的长期植入的外壳
[0107] (b)至少一个刺激器,所述刺激器耦合到所述外壳并适于刺激所述泌尿系统中包含尿液或传入神经的部分;以及
[0108] (c)所述外壳之内的控制器,其被配置成利用刺激序列刺激所述至少一个刺激器,以改变未被直接刺激的组织的生理机能。任选地,所述刺激器被配置成与尿液接触。任选地或替代地,所述刺激器被配置成刺激传入神经。
[0109] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器被配置成刺激所述泌尿系统包含尿液的部分。
[0110] 在本发明的示范性实施例中,利用即使在不直接施加到肾单位时也影响肾脏功能的刺激序列配置所述刺激器。任选地或替代地,利用在施加到泌尿系统时影响心血管功能的刺激序列配置所述刺激器。任选地或替代地,利用影响或调制肾脏反射的刺激序列配置所述刺激器。任选地,所述反射是肾病肾反射和膀胱-血管反射之一或两者。
[0111] 在本发明的示范性实施例中,利用适于影响激素的释放的刺激序列配置所述刺激器。
[0112] 在本发明的示范性实施例中,利用适于改变知觉感受器或其神经通道的灵敏度的刺激序列配置所述刺激器。
[0113] 在本发明的示范性实施例中,利用这样的刺激序列配置所述刺激器,所述刺激序列适于对生理活动正发生的变化具有治疗效果,在停止所述序列之后所述效果至少持续30分钟。
[0114] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器包括化学刺激器。任选地,所述设备包括用于由所述刺激器洗提的化学贮存器。
[0115] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器包括电刺激器。任选地,所述刺激器包括适于位于输尿管外部的触头。任选地或替代地,所述刺激器包括适于对膀胱的膀胱三角有选择地进行电刺激的触头。任选地或替代地,所述设备包括至少一个绝缘部分,定位其以减少所述被刺激部分的电泄露。任选地或替代地,所述设备包括至少一个被配置成确保所述刺激器和组织之间接触质量的电路。任选地或替代地,所述刺激器包括适于位于输尿管之内的细长主体。任选地或替代地,所述刺激器被配置成以机械方式干扰其施加刺激的输尿管的蠕动或运动。
[0116] 在本发明的示范性实施例中,所述设备包括至少一个用于输入信号的输入,且其中所述控制响应于所述输入信号改变所述电刺激。任选地,所述控制器中存储至少一个针对所述输入信号的目标值,且其中所述改变包括以接近所述目标值的方式改变。任选地或替代地,输入信号是表示生理参数的输入。任选地或替代地,所述设备包括提供所述输入信号的独立传感器。任选地或替代地,所述设备包括提供所述输入信号的生理传感器。
[0117] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激序列被设置在低于疼痛水平的幅度。
[0118] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激序列包括暂停至少1小时且少于10小时。
[0119] 在本发明的示范性实施例中,所述机能是从包括如下内容的组中选择的:肾血流量、GFR、多尿、尿钠排泄、肾脏激素分泌、血压、脉管阻力、心输出量、气喘水平、体液平衡以及尿液和血浆的组成。
[0120] 在本发明的示范性实施例中,所述设备功能性耦合到刺激所述身体中除泌尿系统之外的一部分的刺激器。
[0121] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器适于旋入膀胱组织中。
[0122] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器适于安装在输尿管之外。
[0123] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种用于刺激泌尿系统的设备,包括:
[0124] (a)适于刺激所述泌尿系统的一部分的至少一个刺激器;
[0125] (b)至少一个输入电路,其被配置成接收指示肾脏功能和心血管功能的一种或多种的输入指示;以及
[0126] (c)控制器,其被配置成利用适于改变肾脏和心血管系统之一或两者的功能的刺激序列刺激所述至少一个刺激器,所述控制器还被配置成从所述至少一个输入电路接收所述输入指示的指示并响应于所述指示改变所述刺激。任选地,所述输入包括患者生理参数的外部输入。任选地,所述控制器使用的所述输入包括开/关命令、重量、实验室结果和感觉中的一种或多种。
[0127] 在本发明的示范性实施例中,所述输入包括生理传感器。
[0128] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器包括电刺激器。在本发明的示范性实施例中,所述指示是身体的尿路功能、脉管功能、心血管功能和化学性质中的一种或多种的指示。
[0129] 在本发明的示范性实施例中,所述输入电路包括传感器,所述传感器包括电传感器、阻抗传感器、流量传感器、pH传感器、离子传感器、压力传感器、心率传感器、血压传感器、蠕动传感器、神经活动传感器、泌尿系统压力传感器和/或热传感器中的一种或多种。
[0130] 在本发明的示范性实施例中,所述控制器在输入指示之间至少1小时的处置期内激活所述序列。
[0131] 在本发明的示范性实施例中,所述控制器在输入指示之间少于5分钟的处置期内激活所述序列。
[0132] 在本发明的示范性实施例中,所述控制器间歇地激活所述序列。或者,所述控制器连续地激活所述序列。
[0133] 在本发明的示范性实施例中,施加所述序列,使得在施加刺激序列之间有至少20分钟的休息期。
[0134] 在本发明的示范性实施例中,施加所述序列,使得在施加之间有至少60分钟且少于12小时的休息期。
[0135] 在本发明的示范性实施例中,所述控制器花费至少80%的时间等待所述输入指示,以便确定下一次刺激。
[0136] 在本发明的示范性实施例中,所述序列短于20分钟长。
[0137] 在本发明的示范性实施例中,将所述序列配置在避免疼痛和/或避免不适的刺激幅度、形状和频率
[0138] 在本发明的示范性实施例中,所述控制器包括存储器,所述存储器中存储有链接期望效果和实现这种效果的刺激序列的表格或软件
[0139] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激是适于调节改变肾脏功能的反射的神经刺激。
[0140] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激适于调节改变心血管功能的反射。任选地或替代地,所述反射是肾病肾反射或膀胱-血管反射。
[0141] 在本发明的示范性实施例中,程控所述控制器以针对充血性心力衰竭(CHF)、慢性肾病(CKD)、急性肾衰竭(ARF)、高血压、造影剂肾病、肝肾综合症和心肾综合症中的一种或多种施加治疗。
[0142] 在本发明的示范性实施例中,所述设备包括至少另一个刺激器,其被配置成受所述控制器控制,用于对身体进行额外的不同刺激,且其中利用至少一个刺激规程程控所述控制器,所述刺激规程旨在利用所述刺激和所述额外刺激提供效果。任选地,所述额外刺激与所述刺激的效果相互作用。任选地或替代地,所述设备控制肾脏功能和所述泌尿系统中的蠕动模式。
[0143] 在本发明的示范性实施例中,所述设备控制肾脏功能和心血管系统参数。
[0144] 在本发明的示范性实施例中,所述至少一个刺激器适于安装在泌尿系统、输尿管、泌尿系统神经和膀胱的外部上的一处或多处,并且是从包括如下刺激器的组中选择的:适于安装在所述泌尿系统内部的刺激器;形成输尿管导管一部分的刺激器;形成尿道导管一部分的刺激器;形成肾脏穿刺元件一部分的刺激器;为了留置在膀胱内部而确定尺寸、形状并加以调整的刺激器;包括包覆在可植入外壳中的控制器的刺激器;包括配置用于保持在身体外部的控制器的刺激器。
[0145] 在本发明的示范性实施例中,所述设备包括组织烧蚀设置。
[0146] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种用于刺激泌尿系统的设备,包括:
[0147] (a)配置成位于所述输尿管之内的至少一个细长元件,其允许尿液在所述输尿管之内自由流动,并配置成不干扰输尿管瓣膜的工作;以及
[0148] (b)机械耦合到所述细长元件的至少一个刺激器元件;以及
[0149] (c)控制器,所述控制器被配置成利用适于改变肾脏或心血管系统中至少一个的功能的刺激序列刺激所述至少一个刺激器元件。任选地,所述刺激器元件包括电触头。任选地,所述刺激器元件包括可扩张元件。任选地,所述刺激器元件被配置成扩张超过输尿管的静息直径。
[0150] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器元件包括机械刺激器;化学刺激器和热刺激器中的一种或多种。任选地或替代地,所述元件足够细并足够软,以免干扰输尿管瓣膜的工作。
[0151] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器触头的形式是安装在长度至少20cm的细长元件上的长度至少3mm的管状元件,该设备留置在输尿管或肾盂中。
[0152] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激器触头的形式是留置在肾盂中的圆锥形元件。
[0153] 在本发明的示范性实施例中,所述细长元件适于经由肾造口路线插入。
[0154] 根据本发明的示范性实施例,提供了用于刺激泌尿系统的设备,包括:
[0155] (a)适于刺激所述泌尿系统一部分的至少一个非电刺激器;以及
[0156] (b)配置成以适于影响所述泌尿系统活动的方式激活所述至少一个非电极刺激器的控制器。任选地,所述控制器响应于反馈改变所述激活。
[0157] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种适于尿路刺激的刺激器,包括:
[0158] (a)适于沿着输尿管内部配合从膀胱到肾脏的细长主体;
[0159] (b)所述细长主体远端处的加宽区段,所述加宽区段包括至少一个电触头。
[0160] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种用于刺激尿路的刺激器,包括:
[0161] (a)适于安装在圆柱主体外部的耦合;
[0162] (b)安装在所述耦合上并适于刺激所述泌尿系统一部分的刺激器触头。任选地,所述耦合被配置成在所述主体径向扩张时维持所述刺激器与所述圆柱主体的接触。任选地或替代地,所述耦合被配置成允许所述圆柱主体轴向变形
[0163] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种适于尿路刺激的刺激器,包括:
[0164] (a)适于沿着输尿管内部配合从膀胱到至少10cm的细长主体;
[0165] (b)形成于所述主体上的加宽区段,所述加宽区段包括至少一个电触头,且所述加宽区段被配置成至少加宽到输尿管的直径,同时允许尿液通过其流动。任选地,所述加宽区段包括可扩张截面。
[0166] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种适于尿路刺激的刺激器,包括:
[0167] (a)适于通过身体组织从皮肤到达肾脏的细长主体;
[0168] (b)形成于所述细长主体远端部分的至少一个电触头,其中所述远端部分被配置成锚定在肾盂中。
[0169] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种用于刺激泌尿系统的设备,包括:
[0170] (a)适于刺激所述泌尿系统一部分的至少一个刺激器;
[0171] (b)至少一个加速度计;以及
[0172] (c)控制器,所述控制器被配置成响应于来自所述加速度计的输入信号刺激所述至少一个刺激器。
[0173] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种控制生理状态的方法,包括:
[0174] (a)确定希望以特定方式影响肾脏或其他身体系统的机能;以及
[0175] (b)刺激所述泌尿系统或其传入神经的尿液输送部分,实现对所述肾脏或其他身体系统所述机能的所述影响。
[0176] 在本发明的示范性实施例中,确定包括通过对肾脏功能的影响确定对心血管系统的期望效果。任选地或替代地,确定包括确定不经由对肾脏功能的影响,对心血管系统的期望的直接效果。任选地或替代地,刺激调节所述交感神经对肾脏驱动的增益。任选地或替代地,所述刺激包括激励支配所述泌尿系统的传入神经。任选地或替代地,所述刺激包括抑制支配所述泌尿系统的传入神经。任选地或替代地,所述刺激包括经由调节或触发至少一种神经反射影响所述肾脏或其他身体系统。任选地,所述反射包括肾病肾反射和膀胱-血管反射之一或两者。
[0177] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激包括通过对所述肾脏或身体系统提供至少两种竞争性效果来影响所述肾脏或其他身体系统。
[0178] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激包括经由激素效果来影响所述肾脏或其他身体系统。任选地或替代地,所述刺激包括在完成刺激之后至少刺激长度两倍的时间内对所述机能有效果的刺激。任选地或替代地,所述方法还包括提供与所述刺激交互作用的全身性药物处理。
[0179] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激包括以这样的方式刺激,即,在停止刺激之后至少30分钟内其仍影响所述肾脏或所述其他身体系统。任选地或替代地,所述刺激包括以这样的方式刺激,即在停止刺激之后至少30分钟内其仍影响心血管系统。任选地或替代地,所述刺激导致肾小球过滤率、肾血流量、多尿和尿钠排泄中的一种或多种至少增加到1.1倍。任选地,所述倍数至少为2。
[0180] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激包括刺激输尿管、肾盂、膀胱三角和膀胱中的一个或多个。任选地或替代地,所述刺激调节输尿管或肾盂输尿管蠕动。任选地或替代地,所述刺激调节所述泌尿系统之内的压力。任选地或替代地,所述刺激包括通过皮肤将刺激器插入到刺激目标。任选地或替代地,所述刺激包括植入刺激器。任选地或替代地,所述刺激包括经由尿道插入刺激器。任选地或替代地,所述刺激包括经由保留在所述身体中至少两周的刺激器进行刺激。任选地或替代地,所述刺激包括经由保留在所述身体中少于2个月的刺激器进行刺激。任选地或替代地,所述刺激包括作为针对以下疾病中一种或多种的处置一部分的刺激:急性心力衰竭、充血性心力衰竭、高血压、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肝肾综合症、肾病综合征、心肾综合症以及心肌梗塞。任选地或替代地,所述刺激包括一天刺激至少2个小时。任选地或替代地,所述刺激包括一天刺激少于8个小时。任选地或替代地,所述刺激包括使用与测量尿液流量所用相同的导管进行刺激。
[0181] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激包括响应于所述刺激的实测效果烧蚀所述泌尿系统的一部分。
[0182] 在本发明的示范性实施例中,所述刺激包括以微创方式植入刺激器,使其与所述泌尿系统接触。
[0183] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种控制泌尿系统的方法,包括:
[0184] (a)施加对肾脏功能或心血管系统有影响的第一刺激;以及
[0185] (b)向所述泌尿系统施加与所述第一刺激交互作用的第二刺激。任选地,所述第一刺激是全身性刺激。任选地或替代地,所述第一刺激是提供药物。
[0186] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种控制泌尿系统的方法,包括刺激输尿管或肾盂以在至少1小时的时期内调节其中的蠕动,达到正常蠕动以上。任选地,所述刺激包括电刺激,以加快所述输尿管中的蠕动波。任选地或替代地,所述方法包括在所述刺激期间收集和测量尿液流量并考虑所述测量的结果改变所述刺激。
[0187] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种诊断患者的方法,包括:
[0188] (a)刺激所述患者的尿路;
[0189] (b)测量肾脏功能或心血管功能对所述刺激的响应;以及
[0190] (c)基于所述测量的结果诊断所述患者体内的病理或生理参数。在本发明的示范性实施例中,所述病理或生理参数是从感受器灵敏度、反射损伤、肾脏功能、心血管功能、泌尿系统功能、血液分析和肾脏功能有效性中的一种或多种选择的。任选地或替代地,所述病理或生理参数包括确定对刺激的需求,并且还包括响应于所述诊断在至少两周的时期内提供所述诊断。
[0191] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种适于刺激膀胱的集成的泌尿系统刺激器,包括具有至少一个形成于其上的刺激触头的主体、长到足以退出身体的引线以及具有电源的集成控制电路。任选地,该系统不到50cm长,所述引线适于通过尿道巡行并允许尿液流动。任选地或替代地,该系统被配置成单次使用之后可以丢弃。任选地或替代地,该系统仅包括单一控制,用于设置刺激功率。任选地或替代地,该系统被配置成利用适于激活肾病肾反射的信号向膀胱的三角区域施加刺激。
[0192] 根据本发明的示范性实施例,提供了一种泌尿系统刺激系统,包括控制电路、从控制电路延伸并适于附着到膀胱或尿道的至少一个引线,其中设置所述电路以激活肾病肾反射和膀胱-血管反射之一或两者。任选地,所述控制电路适于利用输入闭合反馈回路并将与肾脏功能和心血管功能之一或两者相关的值维持在期望范围之内。任选地或替代地,引线被配置成不干扰输尿管的运动。任选地或替代地,所述系统被配置成工作至少一年。
[0193] 除非另行定义,文中采用的所有技术和/或科学术语都具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。尽管可以在实践或测试本发明实施例期间使用与这里所述那些相似或等价的方法和材料,但下文描述了示范性方法和/或材料。在有冲突的情况下,以本专利说明书,包括定义,为准。此外,各种材料、方法和范例仅仅是说明性的,并非意在进行必须的限制。
[0194] 实施本发明实施例的方法和/或系统可能涉及到以人工、自动或其组合方式执行或完成选定的任务。此外,根据本发明的方法和/或系统的实施例的实际仪器和设备,可以通过使用操作系统硬件、软件或固件或其组合实现若干选定的任务。
[0195] 例如,可以将根据本发明实施例的用于执行选定任务的硬件实现为芯片或电路。作为软件,可以将根据本发明实施例的选定任务实现为由使用任何适当操作系统的计算机执行的多条软件指令。在本发明的示范性实施例中,这里描述的根据方法和/或系统的示范性实施例的一个或多个任务是由数据处理器,例如用于执行多条指令的计算平台执行的。任选地,数据处理器包括用于存储指令和/或数据的易失性存储器和/或用于存储指令和/或数据的非易失性存储器,例如,磁性硬盘和/或可移除介质。任选地,还提供了一种网络连接。还任选地提供了一种显示器和/或用户输入装置,例如键盘鼠标
附图说明
[0196] 在此参考附图仅以举例的方式描述本发明的一些实施例。现在详细地具体参考附图,应当强调的是,细节只是以举例的方式示出的,其目的在于对本发明的实施例进行说明性的讨论。就此而言,结合附图进行描述使得本领域技术人员明了可以如何实践本发明的实施例。在附图中:
[0197] 图1是根据本发明的示范性实施例利用泌尿系统刺激来控制身体生理机能的方法的流程图
[0198] 图2是根据本发明的示范性实施例的泌尿系统的示意图,其示出了示范性目标刺激位置;
[0199] 图3是根据本发明的示范性实施例的泌尿系统刺激系统的简化示意方框图
[0200] 图4是根据本发明的示范性实施例的泌尿系统刺激系统的更完整示意方框图;
[0201] 图5是示出了根据本发明一些实施例的刺激对身体系统的示范性效果的方框图;
[0202] 图6示出了根据本发明的示范性实施例的可植入刺激系统;
[0203] 图7示出了根据本发明的示范性实施例的外部和驻留输尿管的刺激系统;
[0204] 图8示出了根据本发明的示范性实施例的反馈过程;
[0205] 图9A是女性骨盆结构以及根据本发明的示范性实施例的任选的经尿道插入和定位连接到外部刺激器控制器的膀胱内刺激器的截面图;
[0206] 图9B是女性骨盆结构以及根据本发明的示范性实施例的任选的耻骨上插入和定位连接到外部刺激器控制器的膀胱内刺激器的截面图;
[0207] 图9C是女性骨盆结构以及根据本发明的示范性实施例的装备有内部刺激器控制器的膀胱内刺激器位置的截面图;
[0208] 图10是根据本发明的示范性实施例的反馈方法的示意方框图;
[0209] 图11是根据本发明的示范性实施例的选择刺激参数的方法的示意方框流程图;
[0210] 图12示出了根据本发明的示范性实施例具有所记录的生理信号的膀胱内刺激器;
[0211] 图13A-B示出了根据本发明的示范性实施例利用图12的系统从膀胱记录的生理信号;
[0212] 图14A-C示出了根据本发明的示范性实施例在展开和未展开的装置配置中的、为了克服膨大的前列腺而设计的膀胱内刺激器;
[0213] 图15A-B示出了根据本发明的示范性实施例的多电极膀胱内刺激器;
[0214] 图16A-F示出了根据本发明的示范性实施例具有延伸电极的膀胱内刺激器;
[0215] 图17A-C示出了根据本发明的示范性实施例具有延伸电极的不对称膀胱内刺激器;
[0216] 图18A-C示出了根据本发明的示范性实施例的分裂尖端膀胱内刺激器;
[0217] 图19A-C示出了根据本发明的示范性实施例具有径向延伸电极的膀胱内刺激器;
[0218] 图20A-C示出了根据本发明的示范性实施例具有侧向延伸电极的膀胱内刺激器;
[0219] 图21示出了根据本发明的示范性实施例用于经耻骨、阴道和/或直肠来刺激泌尿系统的刺激器;
[0220] 图22A-C示出了根据本发明的示范性实施例的扩张式膀胱内刺激器设计;
[0221] 图23示出了根据本发明的示范性实施例在脱垂的女性体内具有弯曲轴的扩张式膀胱内刺激器设计;
[0222] 图24示出了根据本发明的示范性实施例在具有膨大的前列腺的男性体内植入的扩张式膀胱内刺激器设计,具有凹面;
[0223] 图25A-B是根据本发明的示范性实施例的引线的截面图;
[0224] 图26示出了根据本发明的示范性实施例的管腔内刺激器;
[0225] 图27A示出了根据本发明的示范性实施例的输尿管内刺激器;
[0226] 图27B示出了根据本发明的示范性实施例的、插入输尿管中的图27A的刺激器;
[0227] 图27C示出了根据本发明的备选示范性实施例的、插入输尿管中的图27A的刺激器;
[0228] 图28A-28C3示出了根据本发明的示范性实施例用于包括触头并且/或者锚定在肾盂中的刺激器的设计;
[0229] 图29A示出了根据本发明的示范性实施例的、具有中间电触头的腔内刺激器;
[0230] 图29B1-29D2示出了根据本发明的示范性实施例的中间触头设计;
[0231] 图30A-30D2示出了根据本发明的示范性实施例的、具有细的主体的示范性管腔内刺激器;
[0232] 图31A-E示出了根据本发明的示范性实施例的、具有可扩张气囊电触头的管腔内刺激器;
[0233] 图32A-C示出了根据本发明的示范性实施例的、适于在腔外安装在管状生理结构,任选地如输尿管上的刺激器;
[0234] 图33A示出了根据本发明的示范性实施例的、具有贴片触头的腔外刺激器;
[0235] 图33B-C示出了根据本发明的示范性实施例的、具有套囊触头的腔外刺激器;
[0236] 图34A-B示出了根据本发明的示范性实施例的、直径匹配的腔外刺激器;
[0237] 图35示出了根据本发明的示范性实施例的、具有腔外和腔内部件的刺激器;
[0238] 图36A-36E示出了根据本发明的示范性实施例的植入无线刺激器和用于其的体外电源;
[0239] 图37示出了根据本发明的示范性实施例的、利用肾造口方式的示范性刺激系统植入;
[0240] 图38示出了根据本发明的示范性实施例的位于肾盂之内的刺激装置;
[0241] 图39示出了根据本发明的示范性实施例的位于肾盂、输尿管和膀胱之内的刺激装置;
[0242] 图40A1-40B3示出了根据本发明的示范性实施例的示范性肾造口刺激装置及其截面;
[0243] 图41A-B示出了根据本发明的示范性实施例的用于肾造口刺激装置的示范性植入位置;
[0244] 图41C1-41C3示出了根据本发明的示范性实施例的刺激器设计;
[0245] 图42A示出了根据本发明的示范性实施例的用于肾造口刺激装置的示范性植入位置;
[0246] 图42B-42C2示出了根据本发明的示范性实施例的用于肾造口刺激装置的示范性锚定机构;
[0247] 图43示出了根据本发明的示范性实施例的经皮刺激器系统和刺激传感装置;
[0248] 图44A示出了根据本发明的示范性实施例的具有耦合到肾脏和输尿管之一或两者的一个或多个导电表面的刺激器;
[0249] 图44B示出了根据本发明的示范性实施例的具有耦合到肾脏和输尿管之一或两者的一个或多个导电表面的替代刺激器;
[0250] 图45示出了从单个动物从被刺激肾脏(左)和对侧肾脏(中间)收集的尿液流量,同时还有总的尿液流量(右),示出了稳定的基础尿液流量(每条曲线中的左面两列),在刺激期间其急剧增加(灰色)并在之后至少半小时内保持增加;
[0251] 图46示出了来自如上所述同一动物的GFR分析,示出了在输尿管刺激期间和之后两侧GFR的增加;
[0252] 图47示出了来自如上所述同一动物的RBF分析,示出了在输尿管刺激期间和之后两侧RBF的增加;
[0253] 图48示出了在输尿管神经刺激期间与控制测量(n=8)相关的两侧尿液流量、GFR和RBF的变化比率;
[0254] 图49A-B示出了在输尿管导管中测量的单一肾脏尿液流量的两个范例。在左面的范例中,刺激输尿管一分钟使得尿液流量急剧上升,效果持续到停止刺激之后。在右面的范例中,输尿管刺激瞬间增大了尿液流量,没有长期效应;
[0255] 图50示出了输尿管电刺激期间的平均动脉压(MAP)测量。在一开始下降之后,MAP稳定到接近控制值;
[0256] 图51示出了根据本发明一些实施例,羊体内输尿管刺激之前、期间和之后的尿液流量、GFR和RBF,示出刺激输尿管显著改善了所有这些参数;
[0257] 图52示出了根据本发明一些实施例,羊体内24小时输尿管刺激期间用于控制的尿液流量和GFR,示出在延长的刺激会话期间内刺激输尿管增加了尿液流量和GFR;
[0258] 图53A1-53B是一组图表,示出了膀胱内刺激对尿液流量、GFR和钠排泄的效果;以及
[0259] 图54是一组图表,示出了360度膀胱内刺激对尿液流量、GFR和钠排泄的效果。

具体实施方式

[0260] 概要
[0261] 在其一些实施例中,本发明涉及利用泌尿系统刺激来控制身体功能的方法。
[0262] 本发明一些实施例的宽泛方面涉及通过刺激泌尿系统控制身体功能。在本发明的示范性实施例中,身体功能是肾脏功能,例如肾小球过滤率(GFR)、尿液流量、尿液组成、尿液密度和肾脏激素分泌。任选地或替代地,身体功能为心血管功能,例如血压、入口压力、肺压力、器官(包括肾脏)血流量、心输出量、心率、血管内和血管外流体体积、肺和身体水肿级别。任选地或替代地,这些功能是全身性系统,例如血液化学或交感神经活动。在一些实施例中,身体功能受到改变肾脏功能的影响。在本发明的示范性实施例中,通过控制肾脏的反射,例如,肾病肾反射或膀胱-血管反射。任选地,通过改变输尿管之一或两个的蠕动(例如,通过加快蠕动,利用自我控速感测或在强制的频率)改变肾脏功能,可能这样的刺激会调节由输尿管调解的和/或通过影响肾脏中尿液压力影响的肾病肾反射。在本发明的示范性实施例中,所刺激的泌尿系统部分是适于输送尿液的部分,例如肾盂、输尿管和/或膀胱。任选地,刺激的部分包括受刺激影响的传入神经。任选地,使用根据本发明的示范性实施例的刺激,任选地使用其他处置,例如对身体其他部分进行药物处理或刺激,以影响,例如控制、补偿、迫使、管理、调节和/或临时代替自然的身体反馈周期;受损的和/或健康的这种周期。任选地,将身体生理机能的刺激和/或控制用作长期处置,任选地目标是处置患者、防止患者退化和/或维持患者。
[0263] 本发明的各实施例基于发明人的意外发现,即刺激泌尿系统能够影响肾脏功能和/或其他全身性功能,而不是仅仅影响局部功能,例如蠕动或膀胱排空。具体而言,发明人发现,刺激膀胱、膀胱三角、输尿管以及泌尿系统的其他部分影响肾脏和/或其他身体功能,包括与泌尿不直接相关的功能,例如心血管功能,如血压。据信,但这未必是限制本发明的范围,这样的刺激定到身体内现有的反馈周期,方式可能是通过影响反馈信号的源(例如传入神经)或令受刺激部分活动,然后调节现有的反射反馈周期。
[0264] 在本发明的示范性实施例中,刺激是电刺激。不过,在本发明的其他实施例中,作为替代或补充,可以使用其他刺激方法,例如化学刺激、热刺激和/或机械刺激。具体而言,可以通过在其中提供钠离子来刺激输尿管感受器。
[0265] 在本发明的示范性实施例中,使用植入的装置刺激泌尿系统。备选地或另外的,该装置包括经尿道或经皮肤插入的刺激器,刺激器可以任选地从尿道延伸出来,到达外部刺激器控制器和/或电源。任选地,该装置包括膀胱内部、肾脏内部和/或输尿管内部的刺激器。任选地,该装置通过扩张输尿管来工作。
[0266] 在本发明的示范性实施例中,将输尿管内的刺激器做得足够细和/或足够软,从而允许尿液流过和/或不会干扰尿路的瓣膜。任选地,为这种刺激器装备锚定机构,例如,这种刺激器终止于弯曲元件,例如位于一侧或两侧的抽头,或者终止于加宽的形状,例如,径向延伸的臂或圆锥形线圈,其留置在泌尿系统中,例如在肾盂和/或膀胱中和/或任选地用于在所述加宽部位刺激所述系统。
[0267] 在本发明的示范性实施例中,输尿管内刺激器包括管状元件(例如支架状中空管,任选地由网格形成),其与输尿管壁啮合。在另一个范例中,刺激器包括一个或多个环,其留置于输尿管中,任选地由线或缆连接。
[0268] 在本发明的示范性实施例中,输尿管内装置通过用例如扩张元件对输尿管进行机械或热刺激来工作。任选地,这种扩张以类似于输尿管堵塞和/或化学性激励的方式刺激感觉神经和/或直接刺激感觉神经末梢。
[0269] 在本发明的备选实施例中,在双抽头输尿管导管上安装刺激器。
[0270] 在本发明的备选实施例中,在输尿管外部安装刺激器。任选地,将这种刺激器设计成不干扰输尿管的蠕动和/或输尿管的复位,例如,在输尿管上的安装是灵活的,任选地沿轴向。任选地为输尿管内导管也提供这样的灵活性。任选地,例如通过将刺激器与其他器官隔离,刺激器专向期望位置提供刺激而不刺激其他目标。
[0271] 在本发明的备选实施例中,经皮肤直接将刺激器插入肾脏中。任选地,经皮肤插入刺激器。在本发明的备选实施例中,刺激器安装在肾造口术导管上。
[0272] 任选地,刺激器包括远端扩张部分,例如折叠成空间形状的单根线,以帮助锚定在肾脏、膀胱和/或肾盂中。也可以将这样的设计用于位于输尿管中的刺激器。
[0273] 在本发明的示范性实施例中,刺激装置能够施加多种疗法,例如,除了改变肾脏或身体功能之外或作为替代,施加以下中的一种或多种:辅助、防止、改变和/或以其他方式调节排空的膀胱刺激,神经刺激和/或括约肌功能中的一个或多个用于处置压迫性尿失禁、神经性膀胱、弛缓性膀胱、膀胱突出和/或尿路感染的(例如,通过更好地排出尿液)。此外,例如如下所述,刺激可以包括泌尿系统,例如输尿管中的多种刺激,和此外神经和/或血管和/或其他身体系统的刺激,例如心脏或颈动脉中的气压感受器或迷走神经或神经丛的刺激。任选地,使用肾脏刺激来抵消会影响肾脏并由迷走神经(或其他神经)刺激导致的负面全身影响。例如,血压降低可能将肾血流量减少到损伤性水平。根据本发明一些实施例的刺激能够增加肾脏流动,而未强到足以取消全身性处置。任选地,使用肾脏刺激来调节这样的全身性(例如迷走神经刺激、药物处理)处置。
[0274] 本发明一些实施例的一方面涉及利用泌尿系统刺激器装置(或系统)来处置、改变或维持身体功能。而在本发明的一些实施例中,一种装置可以施加开式回路处置,由此设定疗法以实现预期效果,在本发明的示范性实施例中,该装置包括任选地来自产生身体功能指示的内部或外部传感器(或超过一个传感器)的输入,或来自诸如起搏器或尿液分析系统的其他装置的输入和/或来自诸如主观感觉的用户的输入。任选地或替代地,使用刺激装置以命令和/或控制这样的系统和/或互操作,例如,防止功能和/或感测的干扰,允许反馈回路的闭合。在本发明的示范性实施例中,传感器包括肾脏功能和尿液参数传感器,参数例如是尿液化学性质、尿量和尿液流量中的一个或多个。任选地或替代地,传感器包括用于肾脏功能的生理传感器,肾脏功能例如是GFR、尿液流量、尿液组成、从肾脏分泌的激素(血液中和/或尿液中)、肌酸酐水平、菊粉水平。任选地或替代地,传感器包括泌尿系统功能的传感器,泌尿系统功能例如是尿液参数、蠕动和/或压力。任选地或替代地,传感器包括用于非泌尿系统的生理传感器,例如,血液化学性质、血压、心率、呼吸频率、肺流体容积和/或ECG。任选地或替代地,传感器包括供用户输入命令或生理参数的输入。任选地或替代生理传感器,使用环境传感器,例如,加速度传感器可以指示运动(从而表明血压变化)或身体姿势(例如仰卧,可能指示心脏需求较低时的休息期),温度传感器可以指示环境温度(从而表明出汗速度)。
[0275] 在本发明的示范性实施例中,设置装置施加的刺激以免导致疼痛,甚至避免导致知觉。对电刺激的典型主观感觉取决于刺激的波形、频率和幅度,以及被刺激的区域(超过被感测的功能效果),例如,由于邻近的组织肌肉收缩和/或该组织中的疼痛感受器。在膀胱中,通常对正弦波的忍受不如方波,可能是因为正弦波形中流动的电流更大。通常,更高的频率刺激性更低;膀胱感觉不到对于2000Hz正弦波直到2mA的刺激,对于250Hz直到1mA的刺激和对于5Hz直到0.5mA的刺激,这表明膀胱的感觉是由对低频刺激敏感的C纤维调节的。尿道对电刺激的敏感程度高大约4-10倍。对于利用2500Hz方波进行高达16V的刺激,膀胱三角似乎未产生感觉。在本发明的示范性实施例中,将刺激保持在这些值以下。在一些情况下,根据刺激的重要性,即使是导致疼痛或感觉的刺激也可以被使用。任选地,使用更大的电极来减小电流密度并减小与电流密度相关的可能疼痛。
[0276] 在本发明的示范性实施例中,即使在停止之后刺激仍具有持续的效果,例如,效果持续至少3分钟、20分钟、1小时、2小时或这些中间的时间。在本发明的示范性实施例中,使用更长的周期以具有有用的持续生理效应。任选地使用更短的周期进行反馈和/或确定刺激参数。任选地,在效果持续时的这段时期不重复刺激。
[0277] 在一些实验中,可以观察到呈现出的滞后效应持续时间取决于刺激的持续时间。在本发明的示范性实施例中,所用的刺激序列采用的刺激时间和预期有用效果持续时间之间的倍数例如为1.5、2、3、5、10或中间的或更大倍数。任选地,例如,在校准期间确定特定患者的链路,并用作刺激序列规划和/或选择的一部分。
[0278] 在本发明的示范性实施例中,刺激包括积极影响或控制两个肾脏,任选地,控制一个肾脏,使其与控制另一个肾脏的预期效果相反。
[0279] 在本发明的示范性实施例中,将该装置用于处置急性或慢性高血压、急性或慢性心力衰竭、心肌梗塞、急性或慢性肾衰竭、肾病综合征、肝肾综合征、心肾综合症和其他疾病状态中的一种或多种。任选地,使用感测指出特定的疗法何时起作用并可以停止或减慢和/或何时特定疗法不起作用并应当改变。
[0280] 在本发明的示范性实施例中,将以下处置规程用于特定的疾病状态。对于休克患者(例如,包括脓毒性休克),要指出的是这些患者血压下降,可以用血管收缩剂处置以提高体循环血管阻力并提高血压;但这常常因为肾脏灌注减少而导致肾衰竭。任选地,使用肾病肾反射的增加在处置期间保护肾脏。为了解毒,例如对肾脏排泄的物质解毒,可以使用更大的肾脏灌注来更快消除毒素。对于急性肾衰竭,有轶事报告表明在肾衰竭的急性肾小管坏死阶段期间提升肾脏功能可以改善临床状况。任选地,尽快开始处置,持续到初始损伤之后几天。任选地,利用肾病肾反射或其他刺激增大肾血流量,而例如用肾上腺素降低肾脏功能。对于慢性肾衰竭,通常,如果没有对GFR的损伤效果,这些患者受益于利尿药。可以将利尿药施用对肾病肾反射的慢性刺激(以增强反射)用于这种患者。
[0281] 在本发明的示范性实施例中,该装置与施加非泌尿系统刺激的另一种装置协调使用,非泌尿系统刺激例如是人工心脏起搏或药物或经皮药物施用片。
[0282] 在本发明的示范性实施例中,利用多种可能的刺激规程程控所述装置。任选地,提供表格或算法,将刺激轮廓与预期效果、生理条件和/或可能的副作用匹配。任选地或替代地,为各种状况提供校正,例如年龄或糖尿病,在这种情况下,可以由用户加倍和/或任选地编程控制预期效果所需的刺激强度。
[0283] 本发明一些实施例的一方面涉及用于刺激膀胱附近组织,例如膀胱三角和/或远端输尿管区域的装置。在本发明的示范性实施例中,这种装置包括至少部分位于膀胱中的刺激器。任选地,这样的刺激器装备有扩张部分,任选为气囊,其位于膀胱中,任选为Foley导管的扩张部分。在本发明的示范性实施例中,刺激器的形状使得到膀胱三角和/或输尿管的通路不会被膨大的前列腺阻碍。任选地,气囊不是球形的,例如为圆环,用于更好地控制刺激的位置。任选地,刺激器是具有与凸出的前列腺区域匹配的凹面的气囊。任选地或替代地,刺激器包括适配机构,其匹配由于器官脱垂导致的膀胱向内突起或变形。任选地,适配机构是装置改变其形状的能力,任选地,是装置弯曲以匹配膀胱变形的能力。任选地,将这种刺激器设计成不会机械地干扰尿液流动,例如,包括供尿液流到尿道的通道和/或包括供尿液从输尿管流到膀胱的通道。任选地,刺激器包括至少一个,任选更多排出孔,以使膀胱完全排空。任选地,刺激器不会填充膀胱的整个容积。任选地,刺激器仅包括尿道中的线,由此允许膀胱颈起到瓣膜功能。经耻骨方式的潜在优点是,通过在正确取向直接刺穿膀胱可以直接插入输尿管中和/或与膀胱三角区域接触,并降低感染的风险。
[0284] 在本发明的示范性实施例中,刺激器被设计成具有与膀胱三角或远端输尿管区域相邻的触头。任选地,刺激器包括多个触头,用于膀胱中的不同区域。
[0285] 在本发明的示范性实施例中,在多个位置,例如在非膀胱三角区域刺激膀胱。相信如果在膀胱的充分大表面上施加这样的刺激能够激活这样的感觉神经,该感觉神经然后能够触发或调节膀胱-血管效应。任选地,使用对膀胱不同部分的受控差异刺激提供对肾病肾反射和膀胱-血管反射的至少实际抵消的反射的控制。任选地,膀胱-血管激励的程度受到控制强度和控制受刺激表面积中的一项或多项的控制(例如,20%的面积刺激比60%的面积刺激产生的效果小)。
[0286] 任选地,串行施加这样的刺激,或者,它们在时间上至少部分交叠。任选地,在激活肾病肾反射之后,应用膀胱-血管反射以将肾脏功能降低到期望量(或者可以刺激膀胱三角以增大肾病肾反射的强度)。任选地,在需要时应用这样的刺激以将期望的生理效果维持在期望的范围,例如,获得对膀胱三角和膀胱其余部分的一系列刺激,未必要交替刺激。
[0287] 任选地,例如,通过使神经超极化,使用刺激来减小灵敏度。任选地,例如,在刺激整个膀胱时,使用这种衰减刺激首先使膀胱三角灵敏度降低,使其不会抵消膀胱刺激的效果(然后,任选地刺激输尿管以对肾病肾反射实现预期效果)。任选地或替代地,作为对提升膀胱-血管反射和肾病肾反射(或其他反射)之一的补充或替代,通过减少另一种的贡献,来可以控制两种反射的相对贡献。
[0288] 任选地,一旦刺激表现出预期效果,或者替代这样的刺激,可以永久地烧蚀膀胱一部分中的神经末梢以减轻反射,例如膀胱-血管反射。
[0289] 在本发明的一些示范性实施例中,使用刺激,例如通过改变反射增益,来增大(或减小)灵敏度。任选地,这是通过电刺激泌尿系统的其他反射和/或神经来实现的。
[0290] 在本发明的示范性实施例中,作为诊断过程的一部分,通过刺激和/或任选的衰减刺激,测试各种感受器、通道和/或生理功能的灵敏度。
[0291] 任选地或替代地,规程可以包括测试阶段,以查看患者对什么有响应和/或患者可能对什么有过度响应,并相应地任选地决定处置规程。
[0292] 在一些情况下,肾脏排空问题和/或前列腺膨大导致对膀胱区域过度刺激,由此导致对反射的过度刺激或习惯化。任选地,如这里所描述的处置这样的生理情况以作为影响这样的反射的方式,并具有的期望非局部效果。例如,可以切除或缩小(例如使用烧蚀或药物处理)前列腺和/或可以打开尿道和/或刺激膀胱以辅助排空和/或可以切除膀胱以减小其表面面积。
[0293] 在本发明的示范性实施例中,刺激器包括多个触头,但仅在其一个半球上。任选地,触头少于10个。在本发明的示范性实施例中,定位触头的全部或一些以专门抵达膀胱三角区域。例如,如果刺激器是从尿道进入的气囊,则使用尿道和膀胱三角之间的距离设置触头(或它们中的一些)和气囊上接触膀胱颈的部分之间的距离。
[0294] 本发明一些实施例的一方面涉及泌尿系统的非电刺激,例如输尿管、膀胱三角和/或肾脏的热、机械和/或化学刺激。在本发明的示范性实施例中,用于机械刺激的装置包括在输尿管内部扩张并由此刺激阻塞的元件。任选地,该元件不阻塞尿液流动。或者,它阻塞尿液流动。
[0295] 本发明一些实施例的一方面涉及一种集成的位于膀胱中的刺激系统。任选地,该系统适于通过尿道被插入。任选地或替代地,该系统适于经由耻骨区域被插入。任选地,该系统在单一单元中包括感测、控制和电源。任选地,该系统被设计成专门刺激膀胱三角。任选地,该系统是简单的和/或设计成一次性的,例如不包括开关控制和/或仅包括电源控制,使得可以选择有效但不疼痛或导致不适的设置。
[0296] 在详细说明本发明的至少一个实施例之前,应当理解,就其应用而言,本发明不必限于下述说明中阐述的和/或附图和/或范例示出的部件和/或方法的构造和布置的细节。本发明还能够实现其他实施例,或者说,可以通过各种方式实践或实施本发明。
[0297] 示范性方法和设备
[0298] 现在参考附图,其中图1是根据本发明的示范性实施例利用泌尿系统刺激来控制身体生理机能的方法4000的流程图。图3是根据本发明的示范性实施例的泌尿系统刺激系统4100的简化示意方框图。
[0299] 在本发明的示范性实施例中,刺激系统4100包括刺激器4110,任选为电刺激器,但可能是不同类型的刺激器,例如化学、热或机械刺激器。刺激器4110任选地通过引线4108耦合到控制器4104。或者,可以提供无线耦合。在本发明的示范性实施例中,控制器
4104包括电源4106,例如电池。任选地,电池有足够的电力用于处置患者至少1-3年。在一些实施例中,提供了一种小电池,例如适用于1-6天或1-4星期。任选地,控制器4104被包封在外壳4102中,例如外壳4102适于植入身体中或用于在身体外救生。任选地,提供输入源4112,例如,用于用户输入或传感器输入和/或时间信号。
[0300] 在4002,任选地诊断患者。在一些情况下,诊断是事先存在的。在其他情况下,刺激泌尿系统将有助于确定诊断结果。在本发明的示范性实施例中,将刺激用作诊断方法的一部分。例如,可以识别肾脏神经活动亢进的患者。例如,在CHF患者中,肾脏交感神经的功能有变化。预计根据本发明一些实施例的刺激会对肾脏神经活动强的患者具有更显著效果。在这种识别之后,可以利用例如慢性装置,例如美国专利7162303和美国专利公开2006/0212078建议的神经或脉管刺激器和/或更有力的抗交感神经疗法来处置这样的患者。
[0301] 任选地或替代地,可以测量各种肾脏功能。任选地,可以通过确定肾脏对刺激响应有多好来识别肾脏的疲劳。任选地或替代地,诊断包括绕过肾脏系统的各部分以查看在哪里检测到正常响应。例如,如果刺激传入神经具有刺激输尿管没有的效果,这表明输尿管的神经末梢有损伤。
[0302] 在本发明的示范性实施例中,可以从对肾病肾刺激的响应的时间尺度/幅度测量肾脏交感神经驱动的程度。如Schramm等人教导的,激活肾病肾反射降低了交感神经刺激期间肾脏功能的衰减。肾病肾反射还可以减慢肾脏对肾脏神经刺激的响应。任选地,提供若干不同强度的刺激,并测量患者的响应(例如,血压和/或尿液流量)。比较刺激效果能够提供交感神经系统的增益和肾脏和/或心血管系统的响应性。
[0303] 在4004,任选地选择处置。如上所述,在一些情况下,使用泌尿系统的刺激来帮助选择处置规程,例如,查看哪种刺激具有治疗效果,并且副作用可以接受。在本发明的示范性实施例中,选择处置以影响肾脏功能、血液化学性质和/或心血管参数中的一个或多个,心血管参数例如是血压以及对心律不齐的易感性(例如通过降低交感神经活动)。
[0304] 在4006,提供刺激器4110,如果之前其未被提供的话。如这里所述,刺激器4110可以是例如外部的、经皮肤植入的、经尿道植入的和/或在患者阴道或直肠中插入的。下面的图2示出了根据本发明一些实施例的示范性目标刺激位置。在本发明的示范性实施例中,在导尿管上提供刺激器4110,其也用于测量尿排出量和/或确保膀胱排空。
[0305] 在4008,利用刺激器4110刺激泌尿系统。在本发明的示范性实施例中,可以为刺激系统4100编制一组参数,例如可以基于期望的处置来选择参数。
[0306] 在4010,任选地提供额外处置,例如药物(以特别地影响身体和/或泌尿系统)或例如泌尿系统、神经系统和/或心脏的电刺激。任选地或替代地,可以改变现有的处置,例如利尿药治疗以将泌尿系统的刺激计入考虑。任选地或替代地,在动作4008和4010之间获得协同的结果。
[0307] 在4012,任选地,例如通过提供生理指示,例如血压、尿量、GFR、血流量、阻抗、重量、血液化学性质来提供反馈。
[0308] 在4014,任选地,在考虑到期望的结果和/或生理指示情况下,改变一个或多个(4010的)刺激参数和/或处置参数。这可能导致重复例如诊断、处置选择和/或泌尿系统刺激和/或其他处置。
[0309] 在4016,任选地提供额外的输入,例如,用户命令(例如,以降低血压,提高血压,服用药物)、编程和/或非生理传感器输入(例如表示机敏度或姿势的加速度计、实验室/外部尿液分析结果),并且任选地用于确定刺激和/或处置参数。任选地或替代地,这种输入用于确定使用哪种刺激器和/或检查什么生理测量。
[0310] 在4018,任选地移除(例如在不需要时)或更换(例如,通过用植入的刺激器替换具有经尿道刺激的外部刺激器)刺激器。例如,在使用临时刺激器确定参数和/或永久性刺激器的适用性时,这种替换可能是有用的。
[0311] 尽管下文描述了处置和刺激器构造的各种可能性,特定的示范性刺激系统包括终止于气囊中的经尿道导管,其被配置成对膀胱中的膀胱三角组织进行电刺激。在本发明的示范性实施例中,使用刺激增强肾脏的功能,例如包括肾血流量、过滤速率、尿液产生、盐排泄和/或可能的通过激活肾病肾反射降低血压。任选地,使用肾脏功能的这种增强缓解心力衰竭和/或高血压。
[0312] 应当指出,在本发明的一些实施例中,仅植入引线,在一些情况下,植入是临时的,例如放在尿道中。在其他实施例中,植入是更长期的,包括在身体表面和/或器官中形成新的孔和/或包括比向组织推动刺激器的结构更鲁棒的对组织的附着。例如,可以将刺激器植入例如3天到2星期、1-6个月、1-5年或更短、中间的或更长的时期。
[0313] 上文已经描述了根据本发明一些实施例用于刺激泌尿系统的示范性系统和方法。下文是可以由这种系统实现的治疗和/或效果的范例,之后描述了这种系统的若干替代子部件,例如,刺激器类型、刺激器位置和用于不同植入方法的设计。要强调的是,本发明一些实施例的实际实施可以包括从以下部分中若干和/或不同部分挑选和选择特定的疗法、程控、结构特征、选项和/或植入方法和/或调整。
[0314] 示范性目标位置
[0315] 图2是根据本发明的示范性实施例的泌尿系统4200的示意图,示出了示范性目标刺激位置。应当指出,不同类型的目标影响不同的身体功能和/或在接近其或刺激其时具有不同的难度水平。关于它们对肾脏和/或身体功能的影响顺序,目标之间也有差异。例如,一些目标导致激素分泌,一些目标是活动器官(像肾单位),一些目标是身体的一般神经或向肾脏输送血液的血管,在本发明的示范性实施例中,一些是调制或触发现有反射的目标,由此间接影响各种身体和/或肾脏功能。
[0316] 通常,泌尿系统包括在肾盂181处由两根输尿管182连接的两个肾脏180,输尿管还由输尿管膀胱接点(UVJ)193连接到膀胱183,输尿管膀胱接点与尿道口184一起形成膀胱三角区域4210。所有这些身体部分都适于保持尿液,诸如输尿管和膀胱的一些部分肌肉发达。在一些情况下,刺激增大了输尿管收缩的力。
[0317] 在下文中列出了各种潜在目标。在现有技术中已经使用这些目标中的一些,不过对于其他目标,这里所述的其他控制方法、装置和/或方法是新颖的。在本发明的示范性实施例中,目标包括肾脏控制回路之内的目标,例如调节和/或触发现有反射的神经和/或组织,反射例如是肾病肾反射和膀胱-血管反射。在本发明的示范性实施例中,目标在尿液流系统之内,这样能够容易进入,以进行临时植入和/或紧急处置。
[0318] 例如,可以使用一个或多个以下目标:
[0319] (a)尿道184的内表面4202,例如使用尿道内电极;这样可以容易地刺激接近膀胱三角4210的位置(如果刺激接近UVJ 193的部分),刺激能够收缩尿道括约肌和/或激活肾病肾反射;
[0320] (b)膀胱183的外表面4204;例如,使用可植入刺激器;根据刺激的位置,可以激活不同的反射;例如,刺激可以激活膀胱-血管反射,但如果位于后面的位置,接近输尿管,也可能激活肾病肾反射;
[0321] (c)膀胱183的肌内部分4206;例如,使用基于导管的装置,可植入引线和/或耻骨上装置;这样的引线或装置可以包括穿透组织的电极,例如刺或螺丝(例如,在刺或螺丝处具有触头),也可以将其用于膀胱三角区域中;
[0322] (d)膀胱内壁4208的部分;例如,使用导管或经耻骨插入的装置;任选地,这使用易于插入的装置;任选地,刺激能够激活膀胱-血管反射;
[0323] (e)膀胱的三角区域4210;例如,使用导管,经耻骨插入的装置或可植入装置;专门激活膀胱三角以激活肾病肾反射(或如果使用抑制性刺激,衰减它);
[0324] (f)接近通往膀胱的连接或在该连接处的输尿管远端部分4212;例如,利用基于导尿管的装置;任选地,使用输尿管区域进行具体的肾病肾反射激活/调节;
[0325] (g)输尿管的远端部分4214,与膀胱有些距离,例如距末端2-3或3-5或5-10厘米,任选地接近神经和输尿管的接点;
[0326] (h)输尿管中间区域4218,例如,使用安装在输尿管182上的刺激器;
[0327] (i)在输尿管任一点处的内表面4216(或在壁部分之内),例如,使用输尿管内导管或输尿管外刺激器,或任选地连接到植入的装置;
[0328] (j)输尿管的近端部分4220;例如,利用输尿管导管或肾造口术装置;
[0329] (k)肾脏的肾盂部分4226,任选其内表面;除了激活肾病肾反射之外,刺激能够任选地控制输尿管的蠕动;
[0330] (l)肾脏的皮层4222,例如,其外表面(例如肾小囊),任选地在其脂膜下方;
[0331] (m)肾脏的内部结构4224,例如,肾锥体、肾门、肾小盏、肾大盏、肾乳头和/或肾柱中的一个或多个;和/或活动肾脏部分,例如肾单位;
[0332] (n)肾脏中的内腔4228。
[0333] 任选地或替代地,支配或以其他方式影响肾脏的神经受到刺激以影响肾脏或其他身体功能。任选地,神经可以是传入神经、躯体神经、副交感神经和交感神经中的一种或多种。任选地,刺激神经节或其他丛(例如脊柱)以直接或间接影响这样的神经。刺激传入神经的特定优点是这样的刺激允许操控现有的肾脏反馈机制,就像发生真实事件一样。在本发明的示范性实施例中,受刺激的神经是直接连接到肾脏的神经。在其他实施例中,神经不直接连接到肾脏,例如,神经连接到脊柱。在一个范例中,使用迷走神经影响一般的身体神经紧张性(tone)并使用额外的刺激特定地影响肾脏。
[0334] 在本发明的示范性实施例中,被刺激的神经削弱泌尿系统和/或与其相邻(例如,在距它们与泌尿系统的连接2-5cm,任选1-3cm,任选大约1cm之内刺激)。这可能将会增大刺激的局部性,并减轻对其他身体系统的不希望影响。
[0335] 在本发明的示范性实施例中,目标包括内脏神经188、骨盆神经186、阴部神经185、盆神经节187、腹腔神经节189、脊髓部分191或192和/或迷走神经190中的一种或多种。应当指出,通常,如果它们的刺激不是特定的和/或如果神经有发炎的危险,可能较不希望刺激神经。
[0336] 任选地或替代地,刺激血管(未示出),例如,叶间动脉、肾动脉、肾静脉和叶间静脉中的一个或多个。刺激血管可以用来增大或减少到达肾脏的血流量。
[0337] 刺激尿液容纳组织的特定优点是,这样的组织可以更加鲁棒和/或肌肉更加发达,并更容易接触而不会造成损伤。刺激功能性组织而非神经的另一潜在优点是这样的刺激可以辅助利用先前存在的反馈机制刺激肾脏的期望行为。例如,可以利用刺激输尿管来刺激输尿管中的阻塞和/或由这样的阻塞导致的知觉信号,由此触发生物学自然反射和反馈回路。在另一个范例中,刺激膀胱的充分大部分能够刺激整个膀胱,由此降低肾脏功能。在一些范例中,刺激指向身体中包括感受器,例如力感受器和化学感受器的位置。
[0338] 示范性刺激效果
[0339] 图5是方框图,示出了根据本发明一些实施例的刺激对身体系统的示范性效果,该图并非意在作为完整的这种展示。
[0340] 粗体框包括外部刺激,一些是公知的(例如利尿药6000),一些是新颖的(例如,输尿管的刺激6002)。非粗体框表示这种刺激的效果。该图中示出的重要特征是用于一些效果的多个输入。在本发明的示范性实施例中,为了实现预期效果,可以提供多个输入,合作的输入和/或干扰的输入。此外,如果一些输入(例如,药物处理6002、6004、6006、6008、6028)干扰预期效果,可以减少这些输入。任选地或替代地,在一天的不同时间提供不同的输入,例如,在它们的副作用较不麻烦时和/或在不同时间提供与身体功能的不同模式干扰,这可以防止形成习惯和/或适应。
[0341] 如图所示,激活膀胱-血管反射6010能够增强肾脏交感神经活动6020,其然后能够导致肾血流量减少6012、GFR减少6014、多尿症减轻6016、尿钠排泄减少6018和/或肾素分泌增加6022中的一种或多种。最后这两项能够导致血压增加6024,任选地与肾脏交感神经驱动增强6020协同工作。也可以利用血压提升药物6008和通过全身性增强的交感神经活动6026来提高血压。利尿药6000也可以增强肾脏交感神经的驱动6020,因此提高血压6024。
[0342] 血压降低药剂6006能够降低血压,如同ACEI和ARB(血管紧缩素阻滞药)6028那样,它们减轻肾素-血管紧缩素-醛甾酮轴的激活。α和β阻滞药6004能够减轻全身性交感神经活动6046,由此降低血压6030。
[0343] 利尿药6000也能够增强多尿症6032和/或尿钠排泄6034(这能够降低血压6030)。
[0344] 刺激输尿管和/或膀胱三角区域6002能够唤起肾病肾反射和/或例如减轻肾脏交感神经驱动6036和/或增强肾脏和/或全身性CGRP(与降血素基因相关的肽)分泌6038,这然后能够增大肾血流量6040,增大GFR 6042,增强多尿症6032,增加尿钠排泄6034和/或减少肾素分泌6044。
[0345] 通常,对任何特定患者的处置都可以是对刺激和处置之间交互作用和反向交互作用的的复杂状况(maze)的导航,同时考虑到患者及其危险区域的响应性。任选地,利用这种交互作用(例如3,4,5个或更多交互作用)对刺激系统和/或监测系统进行编程控制,并用于预测和监测处置的效果和/或建议处置和/或处置级别。
[0346] 根据本发明的示范性实施例,实现了对泌尿系统功能的一种或多种以下效果:
[0347] (a)例如,通过影响泌尿系统反射增强肾脏的活动和/或功能;
[0348] (b)例如,通过影响泌尿系统反射减弱肾脏的活动和/或功能;
[0349] (c)例如,通过加快输尿管节奏或通过向输尿管施加脱敏刺激(例如超极化刺激,如DC或高频刺激)增强或减弱输尿管中的蠕动;任选地,加快节奏超过正常速率,例如,超过每分钟3,4,5或更多次蠕动波。
[0350] (d)例如,通过刺激肾脏血管和/或调节反射来增大或减少肾血流量;增大肾血流量可以增强肾脏功能,反之亦然;
[0351] (e)例如,通过刺激或衰减与其关联的感觉神经调节反射;
[0352] (f)例如,通过刺激其输入触发反射;
[0353] (g)刺激感受器以改变其基准活动(例如增强或减弱),由此使反射对于同样的刺激或生理条件变得更弱或更强;
[0354] (h)释放激素,例如,导致局部和/或全身范围的血管扩张或血管收缩;
[0355] (i)例如,通过刺激神经来改变神经活动;和/或
[0356] (j)例如,通过释放激素、阻止释放激素、改变反射的强度和/或改变全身性交感神经活动来改变心血管功能,例如血压、心率、血管扩张和/或阻力和/或对心律不齐的易感性。
[0357] 下面是额外的示范性细节。
[0358] 衰减或激励感受器。可以通过电刺激激活泌尿系统中的压力和化学感受器。这些感受器中的一些是NMDA谷酸感受器,已知其具有延长的激活时间尺度,可以通过高频刺激被推进到长的脱敏状态。此外,NMDA感受器的激活对频率依赖性非常强,低到5Hz频率的刺激能够有效地增强感受器的激活,例如参见Polsky等人的文章。不同模式的电刺激能够有选择地激励或衰减感受器的活动。NMDA感受器也是长期增效作用和减效作用的主要媒介,这是调节神经活动和神经反射的重要机制。如现有技术中已知的,为了激励神经,通常以长度达10ms的短脉冲或通过正弦波形的电流给出电刺激。为了衰减神经功能,可以应用长直流电流或非常高(例如>1000Hz)的刺激频率。
[0359] 激活和调节肾病肾和膀胱-血管反射。由DiBona和Kopp领导的小组在若干生殖学论文中揭示,肾病肾反射正常情况下是由收集系统,即肾盂和输尿管(任一者都是根据本发明的示范性实施例刺激的)中压力或钠浓度的升高激活的。可以通过从泌尿系统的一侧感测来自然地激活反射,但正常效果是如Zhu等人发现的那样,两个肾脏双侧的交感神经输入都减弱,CGRP调解的效果都增强。从生理学上讲,肾病肾反射增加肾血流量、肾脏过滤(GFR)、多尿症、尿钠排泄并通过促进钠排泄和对脑干交感神经节的直接影响降低血压。
[0360] 膀胱-血管反射对交感神经系统和一些肾脏功能具有截然相反的影响。它由在膀胱出口阻塞期间发生的增大的膀胱压或膀胱扩张来激活。Chien等人发现,激活反射减少了肾血流量、GFR、钠和水排泄并增加了由肾脏神经调解的效应进行的肾素分泌。Fagius和Karhuvaara报告了在人类受检者中,反射也与膀胱内压直接成比例地提高血压。血压的升高与肾脏神经活动或肾脏功能无关。
[0361] 例如,在Jiang和Lindstrom所做的工作中展示了在泌尿系统中对反射的调节,他们证明了排尿反射响应性的变化。对膀胱和其他骨盆结构的短(5分钟)电刺激至少在刺激之后一个小时内有效地提高了反射的阈值。可能该效果是由反射路径中突触连接强度的变化为媒介的。
[0362] 在本发明的示范性实施例中,要指出的是两种反射通常至少部分是相反的。任选地,例如,通过加强一种反射(或激励或提高与其相关联的感受器的基准激励水平)和/或通过减弱另一种反射(例如,或衰减其感受器的基准激励水平和/或灵敏度)来改变反射之间的平衡。
[0363] 激素的释放。肾病肾反射是由两个神经系统调解的,第一,它触发了肾脏交感神经活动的减弱。此外,它诱发肾脏中CGRP的释放。CGRP是心血管系统中最有力的血管扩张剂之一,已知它会导致动脉和静脉的血管扩张。此外,它能够提升肾脏功能;例如,在Li和Wang所做的工作中表明它增加了老鼠体内的GFR、尿液流量和尿钠排泄。用于CHF和CKD的人类患者的CGRP灌注显示出降低了血压并增加了肾血流量和GFR(Shekhar等人和Palla等人)。这些研究还表明,尽管血浆的半衰寿命较短,为大约10分钟,但CGRP具有较长的效果,持续几个小时。
[0364] 根据本发明一些实施例,CGRP大概是从受刺激的传入神经释放的,因为这些神经兼有知觉和排泄功能。Zhu等人表明,通过提高输尿管压力激活肾病肾反射提升了血浆CGRP水平。不过,由这种刺激实现的平均CGRP浓度大约比最小有效注入CGRP水平低10倍。通过充分的刺激,据信将达到这些水平,例如,正常水平的7,10,15,20或更高倍数。任选地,通过施加一系列(例如,10个或20个或中间的或更大数量)其间具有休息期(例如,10-40秒或1-15分钟)的刺激从而通过每次刺激再次刺激神经以分泌更多CGRP,从而实现这样的结果。
[0365] 在本发明的一些实施例中,在尿液和/或血液中测量CGRP水平。任选地或替代地,充分地重复刺激,从而提供显著的(例如影响血管扩张)全身水平的CGRP,任选地通过血液测试和/或测量血管直径(例如,利用血管套囊或跨血管测量信号的声波换能器)来进行测量。
[0366] 关于CGRP在输尿管神经支配中的作用。Lang等人描述了CGRP对隔离的肾盂和输尿管运动的抑制作用。在输尿管中CGRP的效果尤其明显,表现为对所唤起运动的压制:可能会发生压制剂的完全有效或完全无效,因为CGRP消除了由电刺激或化学试剂唤起的动作电势发动。豚鼠肾盂输尿管通道中关于CGRP抑制效果灵敏度存在下降的梯度:输尿管极其敏感,而肾盂的自发性活动被这种肽抑制(inhibited),而非禁止(suppressed)。CGRP是输尿管运动局部调节中涉及的主要媒介:其主要效果可以描述为强烈地压制输尿管平滑肌的潜在起搏点。任选地,例如通过起搏来控制运动以克服运动减弱效应。
[0367] 应当指出,尽管现有技术中已经描述了一些上述效果,但未将它们一般性地描述成用于控制身体功能的系统的部分。相反,本发明的一些实施例利用了关于生物交互作用所知的知识并提供了基于其的控制系统。
[0368] 刺激位置和刺激效果之间的示范性关系
[0369] 下面是根据本发明的示范性实施例的、刺激位置和对肾脏功能影响之间的关系范例:
[0370] (a)可以使用对膀胱三角区域或输尿管的刺激来唤起肾病肾反射;以及(b)可以使用对膀胱的刺激来刺激完整的膀胱并唤起膀胱-血管反射或防止唤起这样的反射。
[0371] 肾盂可能对刺激比输尿管响应更灵敏,这被用于选择本发明的一些实施例。
[0372] 在一些实施例中,使用在膀胱三角和/或骶骨处或附近的刺激来影响膀胱括约肌的闭合。如果存在无意导致膀胱收缩和/或感到不适的原因,组合的括约肌闭合效应可能是有用的。
[0373] 应当指出,尽管一些刺激具有生物力学效应(例如,蠕动,括约肌闭合),但常常对例如对于血压和肾脏功能的非机械生理效应更感兴趣。
[0374] 示范性多重刺激
[0375] 在本发明的示范性实施例中,使用刺激系统刺激身体和/或泌尿系统中的多个目标。任选地,在同一疗程中刺激多个这样的目标。任选地或替代地,可以基本同时刺激这样的目标,例如,彼此在1分钟、5分钟、20分钟、35分钟或中间的或更长时期之内。
[0376] 在本发明的示范性实施例中,使用对不同目标的顺序刺激来调节效果。例如,第一刺激目标触发肾病肾反射。然后,过一段时间施加第二刺激,例如以唤起膀胱-血管反射,由此将先前唤起的肾病肾反射的效果减弱到期望的量。与全身性刺激一起使用泌尿系统特异刺激,例如,在同一时间施加肾病肾反射作为交感神经刺激。在另一个范例中,使用药物处理和刺激的组合,例如,唤起肾病肾反射以抵消肾功能的减弱或增强利尿药的效果。
[0377] 任选地,对不同的肾脏进行不同的控制,例如,利用另一种刺激方法补充肾病肾反射。刺激之一可以是针对肾脏之一或两者的基准刺激,另一个用于调节两个肾脏或仅调节一个。
[0378] 根据本发明的一些示范性实施例,提供了一种用于泌尿和/或其他身体功能的控制器。在本发明的示范性实施例中,使用控制器直接或间接影响一些重要疾病的底层病理生理原因。任选地,这样的控制器能够替换、增强/减弱和/或支持现有的身体反馈循环、感受器和/或传感器功能。在本发明的示范性实施例中,这样的控制器针对感测的身体状况取代正常的或校正的响应,补偿受损的感受器路径和/或防止自我加强综合症,例如心肾综合症。任选地或替代地,这样的控制器能够根据需要提供长期治疗和/或短期治疗。任选地,可以将这样的控制器用于特异地调节一个器官(任选地,肾脏)的功能,例如对不同的器官实现相反的效果(例如,本来在生理学上不兼容的)。
[0379] 示范性处置组合
[0380] 下面是几种示范性处置组合。这些仅仅是示范性组合,并且可以将这里描述的很多刺激与现有技术中已知类型的刺激组合,以提供种种不同处置选项,其任选地具有协同、补偿和/或副作用减小效果。
[0381] (a)肾病肾反射激活+全身性血管收缩剂,可以包括交感神经激活(α和/或β促效药);抗利尿激素促效药;抑生长素促效药-这种组合能够提高血压并确保对心脏和大脑的灌注,而不会影响肾血流量。
[0382] (b)肾病肾反射激活+利尿药-由于肾血流量增加导致肾脏输送增强,提高利尿药的有效性。
[0383] (c)肾病肾反射激活+交感神经阻滞(例如,β-阻滞药)/ACEI/ARB-增加对肾脏交感神经活动的堵塞及其对心肾交互作用的消极效果。
[0384] (d)肾病肾反射激活+水和/或盐水输注,其提高血浆容量,例如,以提高血压和肾脏功能并辅助脱盐。
[0385] (e)肾病肾反射激活+内脏血管收缩剂(例如抗利尿激素V1),以将血流从内脏循环重新分布到肾脏。
[0386] (f)同时或不同时肾病肾反射激活+膀胱-血管反射激活,以根据需要控制肾脏和心血管功能。
[0387] (g)膀胱-血管反射激活,以提高血压。
[0388] (h)抑制膀胱-血管反射以降低血压。可以利用诸如辣椒素(例如,注入到膀胱中,任选地同时保护膀胱三角区域)的药理学药剂或通过电刺激进行反射的减弱,电刺激例如是高频电刺激或直流刺激。
[0389] 示范性全身效应
[0390] 在本发明的示范性实施例中,使用对肾脏功能的以上效果和/或泌尿系统刺激对身体功能的直接效应提供一个或多个以下全身效应:
[0391] (a)降低血压。例如,可以通过增加肾脏尿液和钠输出,例如通过增强一个或两个肾脏中的肾脏功能来实现这一目的。也可以通过减少交感神经活动,例如通过激活肾病肾反射或减弱膀胱-血管反射来实现这个目的。
[0392] (b)例如,通过激活膀胱-血管反射或抑制肾病肾反射来提高血压。
[0393] (c)将血液转移到其他器官,同时任选地维持至少最低肾血流量。根据期望的效果,可以通过若干方法这样做。例如,可以给予全身性或特异(例如内脏的)血管收缩药剂,同时激活肾病肾反射。通过这种方式,将会把血流从全身或内脏循环重定向到生命器官(心脏,大脑)和肾脏。膀胱-血管反射能够减少肾血流量并增大周边血管阻力。
[0394] (d)心脏负荷的改变。通过降低血压减小了心脏负荷,例如如这里所述的范例所实现的那样。激活肾病肾反射减少了全身交感神经的活动,并因此将减小交感神经对心脏的变时性以及变力性效果。
[0395] (e)肾脏功能和/或身体系统负荷的时间性重分布,肾脏功能的时间性调节,例如,在其他身体部分中何时需要(例如行走时)或不需要(例如睡觉时)血流。这可以补偿受损伤的血流生理调节机制。
[0396] (f)肾脏休息。通过结合全身处置组合肾病肾和膀胱-血管反射选择性控制肾脏功能能够根据需要暂停和重新开始肾脏的活动。
[0397] (g)改变血浆钠浓度。根据肾病肾激活和钠负荷的强度,单独激活肾病肾反射或与钠注入结合将导致血浆钠浓度的改变。
[0398] (h)可以分别通过膀胱-血管和肾病肾反射以增大和减小水平衡,来实现全身水量的控制。
[0399] (i)例如,通过激活肾病肾反射或抑制膀胱-血管反射来增强肾脏功能。
[0400] (j)可能得益于增加或减少全身交感神经活动的各种疾病状态。很多疾病状态可能受到这种改变的影响,例如过敏性肠综合征。在本发明的示范性实施例中,使用这里所述的方法改变交感神经活动被用作疾病的处置,其中这种改变可能是有用的和/或抵消由另一种疗法导致的不期望改变。
[0401] 应当指出,以上效果中的一些是短期效果,而一些是更长期的效果。任选地,在希望有较长期效果时,重复导致短期效果的刺激。任选地,在校准状态期间,测试患者以确定其对刺激的响应和预计的效果持续时间。任选地,系统自动施加刺激并记录其效果。任选地,该系统尝试了多个具有不同参数的刺激,并最终根据其有益效果选择一个。任选地,提示用户在选项之间做选择和/或基于所记录的效果对装置重新编程。在本发明的示范性实施例中,用户具有编程器,可用于和装置通信,下载日志和/或上载程序和/或表示在什么条件(例如所感测的信号或输入)下施加什么刺激的表格。
[0402] 临床状况的示范性处置
[0403] 在本发明的示范性实施例中,使用以上肾脏效果和系统效果,任选地连同其他身体控制方法一起来处置临床状况。
[0404] 在很多情况下,包括CHF的一些情况,任选地规定处置方式以校正血液动力学不平衡。这样一来,常常希望控制不同血管床中的血流。在本发明的示范性实施例中,提供了对肾血流量的精细调谐:肾血流量应当足够高以维持充分的肾脏功能。不过,在心输出量减少的情况下,一般应当认真确保在肾脏循环增加时其他组织有足够的灌注。
[0405] 对于CHF患者而言,示范性的处置规程可以包括测量患者体重、血压、多尿量、尿钠排泄、GFR和气喘的主观和客观分析中一种或多种。任选地,还测量心输出量、肾脏交感神经活动(儿茶酚胺溢出)、肾血流量和/或楔形压中的一种或多种。
[0406] 在发现休克和灌注不足的征兆时,立即进行的处置可以为以下的组合膀胱刺激或服用血管收缩剂和/或激活肾病肾反射,或激活膀胱-血管反射和肾病肾反射两者,其中,膀胱刺激激活膀胱-血管反射,激活肾病肾反射例如获得对血压和肾脏功能的积极效果。
[0407] 在这种情况下,血压和肾脏功能监测可能对于评估处置进展来说尤其重要,因为过度的膀胱-血管反射激活可能导致高血压或急性肾衰竭。提出的膀胱-血管激活的一种限制可以是一直刺激到平均血压达到目标值(例如80mmHg)或GFR劣化固定量(例如,距控制值20%)。
[0408] 在遭受血压升高、气喘、高钠血症或肾脏功能减弱的CHF患者中,激活肾病肾反射,伴随或不伴随利尿药服用都能够降低血压、减轻重量,有效地去除水和钠,提高利尿药的效力,增强肾脏功能,减弱心肾交互作用并减轻气喘。在这些患者中,该处置可以继续到患者到达目标重量。任选地,可以使用更复杂的处置规程。例如,开始利用肾病肾反射刺激的处置,直到到达固定量的利尿效果(例如,1cc/kg/min),然后停止刺激,直到利尿效果下降到预定值以下(例如0.5cc/kg/min)或GFR减小(例如,超过20%)。或者,如果发生不利效果,例如,如果平均血压降低到80mmHg以下或如果(例如在血液分析时)发现有严重的低血钠,可以停止刺激。可以在短时间内给予刺激,例如,在因急性心力衰竭而住院治疗期间。在这种临床设置中,可以使肾病肾刺激的效果加倍;首先,利尿的短期效果是降低体内水分水平并减少气喘以及腹水/水肿症状,和/或第二,对GFR的长期(例如一个或多个星期或数月或数年)保护效果(例如,没有或减弱的GFR减少或GFR增加)。已知利尿药处置自身可以迅速地减少GFR,但更重要地是缓慢地减少GFR。肾脏功能,主要是GFR,是CHF患者发病率和死亡率的最重要预测因素。在住院治疗期间维持GFR是CHF处置的主要目标之一。肾病肾反射激活增强了肾脏的过滤,并因此能够在住院治疗期间保护肾脏,并由于心肾综合症强度较弱而降低再入院治疗的比例。
[0409] 肾病肾反射的刺激可用于特异地抑制CHF患者中存在的致命心肾综合症。当前没有任何处置模式有用地减轻了对肾脏的交感神经驱动,其是心肾综合症最重要的调解因素之一。心肾综合症可能是急性的或慢性的,其减弱肾脏功能,增加水和钠潴留,并导致高血压以及发展性心脏和肾脏退化。中断这种病理过程可能对CHF患者具有若干有益效果。第一,肾病肾刺激解放了肾脏,以发挥其正常功能并正确地控制身体的体内平衡。第二,刺激可能导致与其他当前CHF处置的协同效果,因为肾血流量增大将增加肾脏的给药和药物的肾脏代谢,从而它们和它们的代谢物将不会到达有毒血浆水平。任选地或替代地,可以减轻心脏的负荷。
[0410] 例如,通过激活肾病肾反射或抑制膀胱-血管反射缓慢调节肾脏功能,可能在处置CHF患者时具有极高的重要性,并减轻慢性心肾综合症。任选地,处置可以是多个预防性紧急会话形式的,例如利用基于导管的装置。或者,处置可以包括植入可植入装置和连续刺激。这种刺激的附加价值是患者的舒适性以及防止心脏和肾脏功能退化,减少住院治疗时间和更好的生命质量。
[0411] 在本发明的示范性实施例中,为了处置CHF和/或高血压,假设用于肾病肾反射的感受器和/或神经通道受到损伤。任选地,通过过度刺激和/或通过刺激神经而不是允许感受器自然动作至少部分克服了这种损伤。任选地,刺激在受损感受器的位置,或者提示感受器采取动作,或者直接刺激神经末梢,或在该位置的其他部分,绕过受损的感受器。
[0412] 一些CHF患者患有低血钠,这可能会使利尿药处置劣化。在这些患者中,可以有选择地激活肾病肾反射以增强GFR和利尿,但不增强尿钠排泄。可以将肾病肾反射与钠注入和利尿药组合以提升血浆钠水平并增加利尿药的效力。在这些患者中,对处置的决定可能涉及体重测量结果(在到达目标体重时停止的处置)和/或血清/尿液电解质测量结果。例如,如果在尿液分析时发现高尿钠排泄或血浆钠水平降低到一些预设值以上,可以停止肾病肾反射的刺激。任选地,提供期望水平的肾脏交感神经刺激以抵消肾病肾反射激活的一些效果。
[0413] 例如,通过分析肾静脉儿茶酚胺的量或肾脏神经活动(例如,任选地,植入的神经活动传感器),在发现患者具有高肾脏交感神经活动时,缓慢的肾病肾刺激可能是适当的;连续性可以任选地取决于肾脏交感神经活动的测量结果。
[0414] 对于高血压患者而言,诊断检查可以任选地包括一个或多个心血管参数,例如血压,以及肾脏功能分析(GFR和可能的蛋白尿)。也可以测量肾脏交感神经的活动,如果异常则加以处置。
[0415] 在高血压患者中,肾病肾反射可能工作不正常,这可能是由于知觉感受器的机能障碍所致。所提出的处置可以包括仅仅通过电刺激或与已知的高血压处置模式(例如,利尿药,α和β阻滞药、ACEI和ARB、钙通道抑制剂等)组合直接激活肾病肾反射。激活肾病肾反射通过减弱全身交感神经系统活动在短时间尺度上降低了血压,并因为更有效的水和钠去除在延长的时间上降低血压。其他处置选择可以包括肾病肾反射与额外的刺激目标(例如,颈动脉窦刺激)或肾脏神经烧蚀的组合。肾病肾刺激的长度和强度可以取决于血压测量,因此在到达目标血压时可以停止或减弱它。在患者检测到或怀疑有高血压时,可以间歇地提供处置;或者例如利用可植入刺激器连续提供处置,以实现维持的目的。
[0416] 对于患有CKD的患者,任选地测量除血压之外的肾脏功能参数。也可以确定肾脏的交感神经活动。例如,可以测量一个或多个以下项目:肾脏交感神经活动、GFR、利尿、尿钠排泄、体重和血色素。
[0417] 处置可以取决于肾脏机能障碍的病理生理学。例如,对于患有恶性血压疾病和经历增强的肾脏交感神经活动的患者,可以将激活肾病肾反射与积极的抗高血压处置结合,抗高血压处置例如是现有技术中已知的处置。对于患有GFR减弱以及水和溶解物排泄减少的患者,可以与利尿药处置一起进行肾病肾反射刺激,以辅助水和钠的去除,而没有肾脏利尿药调解停止工作的风险。在这种情况下,如果利尿水平是令人满意的(例如1cc/kg/min),可以中止或减弱刺激,如果观察到GFR的减弱(例如血浆肌酸酐增加0.1mgdl),则开始刺激。
[0418] 任选地,首先通过确定和改善肾脏功能退化的病因来处置急性肾衰竭。可以在肾脏功能和尿液分析确定的肾脏机能障碍的最初阶段期间提供肾病肾反射激活。在一些选择的情况下,例如,通过激活肾脏-血管反射停止肾脏工作可能是优选的,例如在因为已知会影响肾脏的物质而中毒期间,该处置任选地与分析耦合以移除伤害性药剂。监测患者和处置效率可以包括监测体重作为体液潴留的代表。在体重增大到期望值以上的情况下,或如果患者表现出血容量增加/尿毒症(例如,主观或客观的气喘,血清肌酸酐和/或尿素增加到预设值以上)的其他征兆,可以停止肾脏-血管反射和/或激活肾病肾反射。类似地,如果从身体去除毒性材料或进行解毒,可以停止膀胱-血管刺激。如果尿液分析揭示出蛋白水平提高或出现表示超过滤肾单位损伤的特性,可以中止或减小肾病肾反射的刺激。任选地,人为地增大或减少肾血流量,这任选地通过肾脏血管刺激和/或肾脏神经刺激完成。
[0419] 例如,可以通过将血流重定向到肾脏来管理稀少但却致命的肝肾综合症。在患有这种综合症的患者中,任选地进行体重、血压和/或肾脏功能的分析。任选地,也直接测量或基于临床征兆估计内脏循环中的压力。任选地,如果肾脏功能表现出发展性的退化,可以激活肾病肾反射(或压制膀胱-血管反射或使用其他方法),任选地用于增加肾血流量和肾脏功能。在达到期望水平的肾血流量时,可以中止处置。如果发现血压过低或门静脉高压,可以激活肾病肾反射,结合全身或内脏血管收缩剂或外科手术以降低入口压力。这种处置可以任选地继续到全身或血压正常化,或肾脏功能改善(例如,肌氨酸水平减小0.2mgdl)。
[0420] 在患有水肿和/或腹水的患者中,可以评估体重和肾脏功能以查找多尿症减弱的征兆。然后可以激活肾病肾反射以去除水饮。
[0421] 对于休克的患者,适当的做法可能是增大血压,增大外周阻力但保持肾血流量,以免损伤肾脏。如上所述,许多种可能的刺激方法可能是适当的。肾病肾反射能够维持肾脏灌注,而血管收缩剂或肾脏-血管反射提高体循环血压。
[0422] 患有先兆子痫的女性可能受益于肾病肾反射的激活。在这些患者中,任选地评估血压、肾脏功能和胎儿窘迫征兆以决定处置。如果母体和胎儿状态不需要紧急输药,可以使用肾病肾反射刺激,以任选地降低血压病延长妊娠。监测可以包括血压和胎儿声图描记法。在确定有高血压时可以间歇地继续处置,或间歇地,例如作为预防处置。
[0423] 在气喘的情况下,任选地施用高楔形压、利尿药,以进行静脉血管扩张,并唤起肾病肾反射以维持GFR。
[0424] 在本发明的示范性实施例中,在处置高血压时,短期效果是降低了交感神经驱动。这样能够具有几秒钟的效果。关于几小时或几天或几星期的更长期效果,减少钠和流体水平能够减少身体中的流体容积和血压。
[0425] 在本发明的示范性实施例中,使用短间隔的重复刺激来增强和/或维持对交感神经系统的影响。
[0426] 所描述的系统/方法能够一起工作并影响心脏起搏器的工作。下面是一个范例。预计激活肾病肾反射会减少全身交感神经的活动。在本来健康的个体中,交感神经系统减弱会导致心率降低。在很多情况下,患者都装备有起搏器,起搏器决定着心律。为了模仿正确的生理学响应,所描述装置能够任选地给起搏器发送信号以降低起搏频率。在另一个范例中,起搏器和泌尿刺激器例如通过利用泌尿刺激器控制后负荷或预荷载,利用起搏器的适当心脏刺激,共同影响心输出量。任选地,在心律不齐或纤维性颤动期间,切断通往肾脏的血流,例如,以改善通往大脑的血流。
[0427] 控制特异性
[0428] 在一些情况下,单一刺激位置同时影响若干肾脏和/或系统功能。任选地,共同施加两个或更多刺激以获得期望的更多特异作用,以一个刺激调节另一个。任选地或替代地,一些效果(例如,对血压的急性效果相比于GFR的改变)与其他效果具有不同的时间常数(例如,由于病因所固有的不同的时间常数,例如病因为激素或交感神经活动和/或由于由激活各种自我平衡和身体的其他反馈控制来调节的有效时间常数),关闭对一种效果的反馈回路以减弱提供第二不期望效果的效力。
[0429] 任选地,使用一种或多种以下方法以提供更大的特异性:
[0430] (a)根据交感神经活动的强度,对肾脏的交感神经驱动影响肾脏功能的不同方面。最低的强度触发肾素的分泌(从而提高血压),更强的强度减弱利尿作用和尿钠排泄,而最强的强度导致肾血流量和GFR的减小。在本发明的示范性实施例中,与另一种刺激共同调节肾脏的交感神经控制,由此提供额外的特异性。任选地,通过刺激颈动脉体(例如,利用对肾脏神经的直接效果)调节交感神经驱动。
[0431] (b)任选地或替代地,使用皮肤的冷却(例如利用接触冷却器)或加热(例如利用接触加热器),冷却一般瞬时增大GFR和/或将血流重定向到除皮肤之外的器官。
[0432] (c)任选地或替代地,使用肝压的调节(例如通过在门静脉中或门静脉上放置压缩或门或刺激内脏神经),其中肝压升高减少了肾血流量。
[0433] (d)任选地或替代地,改变肾静脉中的压力(例如,利用阀门或外部收缩,例如可扩张的气囊),其中增大肾静脉压减少了肾血流量。
[0434] (e)可以使用药物提供额外的效果或抵消刺激的一些效果。例如,可以唤起肾病肾反射,同时为休克处置提供血管收缩剂,由此避免肾脏因低血流量而损伤。任选地,以越来越大的量或循环的量提供肾脏血流量,例如,在首次处置休克时提供最低的量,然后在一定时间后(例如30-45分钟),提供额外的血流量,可能仅仅是足以防止肾脏损伤的量。
[0435] 示范性系统设计
[0436] 图4是根据本发明的示范性实施例的泌尿系统刺激构造4300的示意方框图。应当指出,实际的装置可能与如下所述的构造具有不同设计。相反,使用这种构造突出可以提供于根据本发明一些示范性实施例的装置中的各种任选的特征。
[0437] 如图所示,示范性设计包括电路部件80、换能器78(例如刺激电触头)、一个或多个任选的传感器90和/或各种任选的外部元件。
[0438] 首先参考电路部件80,其任选地提供在外壳中,部件80任选地包括控制器84。如图所示,控制器84可以包括任选的时钟85、存储器86、任选地包括刺激序列表4308、处理器87和更多永久存储88,例如闪速存储。任选地,存储88用于存储日志,例如,激活和/或测量和/或其分析的日志。任选地或替代地,提供处理器87作为专用电路。任选地或替代地,存储器86包括用于分析传感器输入并从表格4308选择序列和/或计算要应用的序列的算法。任选地或替代地,存储器86包括一组刺激和/或控制参数,用于控制多个参数。任选地或替代地,存储器包括多个应用协议。任选地或替代地,存储器包括刺激参数的可能范围。任选地或替代地,存储器包括施加特定刺激的时间和/或事件。任选地或替代地,存储器包括输入和疾病状态之间的链接以及适当的生理效果目标和/或针对特定疾病状态的刺激序列。
[0439] 在本发明的示范性实施例中,控制器84经由刺激电路89产生或触发刺激信号,刺激电路89例如是具有开关的电容器。任选地,提供两组或更多组刺激电路。
[0440] 在本发明的示范性实施例中,提供一个或多个引线(4305,4304,4306)。每个这样的引线可以终止于换能器78(例如,电极触头或热刺激器触头)。下文描述各种换能器和引线设计。任选地,提供电路79以通过例如监测引线和/或触头阻抗评估换能和/或输送的质量。下文描述评估质量的示范性方法。
[0441] 在本发明的示范性实施例中,电路部件80包括传感器和输入处理电路81,输入处理电路81例如处理来自一个或多个传感器90的输入和/或来自一个或多个输入4302的输入。下文描述一些示范性传感器和输入以及可能的反馈机制。
[0442] 在本发明的示范性实施例中,电路部件80包括电源83,例如电池或市电电源。电源的其他示范性实施例包括一次电池、可充电电池,例如锂离子电池、电解电容器或超级电容器。任选地,通过无线耦合,例如使用外部电源/充电器77和用于接收这种电力的内部功率传输模76提供电力(例如,用于操作电源和/或为电源充电),内部功率传输模块例如使用电感耦合线圈、RF链路、光链路和/或超声波链路。
[0443] 在本发明的示范性实施例中,电路部件80包括一个或多个通信模块82,用于与外部装置通信。这样的通信可以是,例如有线的,例如用于发送信号或从其他植入装置或其他身体外装置接收信号。在另一个范例中,电路部件80包括USB连接器,用于连接到计算机。任选地或替代地,支持无线通信模式,例如,使用射频(RF)(例如,本地链路,如蓝牙、Zigbee或WiFi)、光耦合、热耦合、超声波耦合或电磁耦合。在一个范例中,通信模块包括用于接收和发射RF数据和/或功率的电感线圈(未示出)、用于对刺激参数进行解码和存储的集成电路(IC)芯片,以及任选地,完成电子电路功能所需的额外分立电子部件,例如电容器、电阻器、线圈等。任选地,使用IC产生刺激脉冲(例如,间断的或连续的)。
[0444] 在本发明的示范性实施例中,通信模块82和功率传输模块76是一体的。在本发明的示范性实施例中,使用输入4302和/或通信模块82输入外部数据,例如,得自外部实验室或测试单元4320的实验结果,例如,测试单元是分析尿液和/或血液化学性质的单元。从外部输入的数据的其他范例是体重、药物摄取和/或一般的感觉(头痛、不适等)。
[0445] 在本发明的示范性实施例中,通信模块82用于连接到一个或多个编程和/或监测和/或协作系统。在本发明的一些实施例中,通信是使用一种或多种不同通信协议、利用其他刺激器系统、其他植入装置和/或患者身体外部装置之间进行的。
[0446] 在一个范例中,将笔记本电脑92、蜂窝电话93或微型计算机或PDA 94用于编程控制电路部件80和/或监测其运行和/或向其产生命令。
[0447] 任选地或替代地,起搏器4310(或其他心脏控制装置)命令电路80是由电路80支配的或与其协调工作。在一个范例中,使用组合式疗法处置心力衰竭。在另一个范例中,在施加起搏时减少通往肾脏的血流量以补偿减少的心输出量。在另一个范例中,在装置4310产生去纤颤信号时禁用电路80。在另一个范例中,电路80感测起搏信号并使用这种信号决定其工作模式。在另一个范例中,在使用泌尿系统刺激减少交感神经驱动时降低起搏速率。在另一个范例中,在泌尿系统刺激导致血管扩张时,使用起搏增大心输出量。
[0448] 任选地或替代地,用于心脏、胃和/或其他器官的起搏器或其他控制器与泌尿系统刺激系统共享部件,例如外壳、电源、控制器和/或通信模块。要指出的是,在本发明的一些实施例中,泌尿系统刺激使用了显著低于心脏起搏的周期,例如,心脏起搏(典型的每秒1-2次)周期的1/2、1/4、1/10或更少或中间的部分。任选地或替代地,用于泌尿系统的功率低于心脏系统中的。例如,这可能是因为两条原因之一或两者。第一,在起搏时,被心脏“俘获”是必要的。在泌尿系统中,通常没有缺失单次激活的即时威胁。第二,在心脏中,常常需要刺激肌肉组织的显著大区域。在泌尿系统中,在本发明的一些实施例中,刺激更小的区域和/或更敏感的组织(例如,神经感受器)。例如,泌尿系统中单次激励刺激串的功率可以是,例如小于用于在从右心室中心尖对左心室起搏期间(例如,5-8mA,2ms)用于俘获心脏的功率的1/2、1/4、1/10、1/20或中间的部分。这样可以实现更长的电池寿命和/或使用更小的电池。
[0449] 在另一个范例中,提供了用于泌尿系统的多个刺激系统,例如,一个系统用于神经,一个用于输尿管。系统之一或两者都可以被植入。
[0450] 在另一个范例中,刺激系统4100是体内平衡系统的部分(或从其接收输入),例如,其可以提供于ICU中,以通过(例如)根据身体参数的测量提供药物处理或注入来控制水合水平和血液化学性质。在一个范例中,电路80提供指令以改变流体供应和/或血液成分、食品或离子的药物处理供应。或者,外部系统控制多种流体和化学性质改变子系统,子系统之一是系统4100。任选地或替代地,命令系统4100以使得,如果在血液中盐的水平升高和/或如果尿液水平下降就激励肾病肾反射。
[0451] 在另一个范例中,计量器4314,例如,装备有无线发射机的计量器用于向电路80指出患者的重量,重量可用于自动改变其体液潴留调度表。
[0452] 在另一个范例中,系统4100可以包括或耦合到尿液系统4316,例如,用于测量尿液流量和/或含量。例如,可以使用这样的测量结果自动改变系统操作。
[0453] 在另一个范例中,使用肺-流体监测系统,例如,以提供对系统改善肺条件中流体的能力的反馈和/或触发肾排出量的增加以减少肺中的体液潴留。
[0454] 在另一个范例中,系统4100可以包括或可以连接到远距链路,例如使用陆线或蜂窝式通信协议。
[0455] 示范性可植入装置
[0456] 在一些实施例中,电路部件80是可植入的。图6示出了示范性可植入系统60,该系统中提供围绕电路部件80的封壳65。
[0457] 电刺激器66(例如,具有远侧63和近侧64的引线62)终止于一个或多个电触头64,并利用例如本领域已知类型的连接器61耦合到系统60,例如,利用连接器到2,3,4或更多引线或其他导线。任选地,封壳65充当接地或其他电极。在本发明的示范性实施例中,触头64适于耦合到输尿管,例如,如下所述。
[0458] 封壳65可以是本领域已知的起搏器设计,任选地是起搏器封壳,包括被程控以提供如这里所述的刺激的起搏器电路。
[0459] 下面提供示范性电极和引线设计。
[0460] 封壳65任选地由生物相容材料制成或涂有生物相容材料,例如贵金属或难熔金属,材料或化合物,例如铂、铱、钽、、氮化钛、铌或其合金,或聚合物。任选地,封壳65对于液体和/或蒸汽通过是密封的。任选地,封壳65被设计成允许用于发射数据(包括命令)和/或功率的电磁(或其他)场通过。
[0461] 刺激器60的形状任选地是由期望解剖结构、周围区域和插入或部署方法确定的,例如,可以是用于心脏的标准起搏器的形状,或不与身体的弯曲冲突的细长元件。
[0462] 外壳的示范性尺寸例如介于3-5cm×3-5cm×0.5-1.5cm之间。示范性容积小于30cc,小于20cc,小于10cc或这些中间的容积。
[0463] 示范性经由尿道的装置
[0464] 在一些实施例中,电路部件80留在身体之外。例如,如果刺激是通过经尿道的刺激器实现的,可能是这种情况,但是在其它情况下也是这样,例如如下文所述。
[0465] 图7示出了电刺激器的任选实施例,其中在外部单元415之内提供了控制电路。单元415任选地连接到一个或多个任选的电极,例如,连接到电极引线413,任选地通过连接器414进行耦合。如图所示,引线413任选与基于包括一个或多个触头的输尿管留置导管410的刺激器集成,其典型地位于膀胱412和肾脏416之间的输尿管411中。
[0466] 下文所述的其他实施例示出了引线413是膀胱内装置一部分的实施例,该装置例如是基于Foley导管的刺激器,其被配置成以电刺激膀胱的部分,特别是其膀胱三角区域。
[0467] 外部刺激器控制单元的尺寸例如可以介于1-5cm×1-5cm×0.5-1.5cm之间。任选地,该单元是圆柱形的,尺寸大约是直径1-2cm,长度3-5cm。示范性容积小于30cc,小于12cc,小于5cc或这些中间的容积。
[0468] 示范性传感器
[0469] 可以将各种传感器用于泌尿刺激系统,包括例如如下一种或多种。应当指出,对于传感器有各种封装选择。例如,可以利用电路80封装传感器。在一些情况下,传感器利用引线连接到电路80,任选地与刺激器共享引线。在一些情况下,利用无线手段连接传感器。在一些情况下,传感器经由人的干预的提供其输入。例如,可以使用以下类型和示范性传感器,尽管仅仅是范例:
[0470] (a)装置的功能性。感测的信号能够包括阻抗测量结果,以任选地确定电极和组织之间的接触效率。这种传感器能够帮助执行选定区域的聚焦刺激。任选地,传感器连接到通往用户的输出,表示是否可以开始聚焦刺激。在阳极阴极都在膀胱中时,阻抗的感测可能是重要的,由此如果有不良壁接触,尿液可能使刺激短路。在一些实施例中,至少一个电极在膀胱外部并与身体组织接触而不与尿液接触。
[0471] (b)泌尿系统的物理行为。感测的信号能够指出泌尿系统行为的各方面,例如输尿管尿液流量,任选地可以由位于输尿管内部或外部的流量传感器通过超声波(US)方法确定或通过外部装置确定尿液流量,如本领域所知那样。可以将输尿管的运动/电活动用作输尿管尿液流量的代表,例如可以由位于输尿管之内或外部的压力传感器测量输尿管的运动。可以由位于输尿管内部或外部、膀胱中或其他盆腔内器官中的传感器检测输尿管的电活动;可以通过区分明显的信号形状、传播矢量和/或信号频率将输尿管电活动与其他信号隔离开。输尿管之内的尿液流量可以用作刺激效率的指标或为刺激所需。此外,可以通过超声波、射频辐射、机械或电地方式,例如通过阻抗,来测量膀胱的容积。可以由膀胱内的或膀胱外的压力传感器测量膀胱的压力。任选地,压力传感器位于刺激装置主体部分之外。膀胱容积/压力能够表示刺激和/或激活膀胱-血管反射的效率。在本发明的示范性实施例中,使用尿液流量表示低肾脏功能,或处置效率。例如,尿液流量能够指示何时应当给予额外的刺激。传感器可以位于导管的管腔之内。
[0472] (c)肾脏功能。感测的信号可以包括例如通过位于肾动脉或静脉内部或外部的电、机械或超声波流量计感测肾血流量。此外,如现有技术公知的,可以通过药理学方式测量肾血流量。可以利用肾脏神经电活动测量或通过测量(优选肾静脉中的)儿茶酚胺水平来测量肾脏交感神经活动。可以由位于泌尿系统之内的传感器(例如,用于测量钠和钾的离子电极)或通过外部尿液分析来确定尿液浓度或成分。可以通过测量菊粉、肌酸酐、尿素或本领域公知的其他标志物的血浆/尿液水平来执行GFR感测。可以如本领域公知那样由专用电极,或利用适当的光学传感器测量身体内部的肌酸酐和尿素。额外的感测信号可以是来自肾脏,来自范例肾素、CGRP或促红细胞生成因子的激素分泌,任选地在肾静脉或尿液中测量。可以使用感测的信号指示处置的效率,对处置的需求和/或向用户指明肾脏功能的改变。例如,所感测的GFR在预设量(例如20%)以上的下降可以激活肾病肾反射的刺激。
[0473] (d)心血管参数。在本发明的示范性实施例中,感测的信号指示:可以反映心血管功能的心血管参数。例如,可以由位于动脉中或动脉上的压力传感器测量血压,任选地,动脉为肾动脉,或如本领域公知那样从外部测量血压。可以测量的额外信号是由流量传感器测量的血流量。可以由位于血管中或血管上的传感器,或任选地由超声波传感器测量ECG信号、心率、心输出量和/或血管阻力。可以使用心血管参数表示处置的效率,对处置的需求和/或用作给用户的指示。例如,感测到血压降低可能建议刺激膀胱-血管反射或血管活性物质的分泌或洗提到身体中,例如,利用药剂泵在刺激系统的控制下泵送这种和/或其他药剂。感测到血压升高可能建议刺激肾病肾反射。
[0474] (e)血液和全身组织。在本发明的示范性实施例中,感测的信号表示诸如血液的身体系统的状态,例如,任选地对从患者采集的血样执行血液分析;由内部或外部温度计测量体温,任选地将温度计集成到刺激装置中;由内部或外部葡萄糖计测量血浆和/或尿液葡萄糖水平;任选地从血浆或尿液儿茶酚胺水平或从肌肉抽搐的电记录测量全身交感神经活动;来自外部流体状态监测系统的输入和任选来自脉搏饱和度仪的氧化水平。可以将这些信号的感测用于直接处置;例如,肝脏功能性的改变可能表示肝肾综合症的进展,并且可用于开始和/或调节肾病肾反射刺激。
[0475] (f)间接感测。感测可以包括患者的重量;患者的位置;来自患者的关于其保持良好状态和患者运动的输入。可以将这些外部的感测信号用作刺激效率的指标或对刺激的需求。例如,CHF患者的体重增加到预设数字以上可用作肾病肾反射刺激的信号。额外的范例是可能干扰电信号的刺激/感测的患者运动(例如,因此刺激/感测可以等待这样的运动停止和/或可以针对它被校正)。
[0476] 示范性控制回路
[0477] 例如,根据其实施方式和/或程序设计,可以为刺激系统4100提供一个或多个反馈模式。在一个范例中,系统4100工作在开式回路模式下。在这种模式中,编程控制该装置进而以设定的时间、周期和/或其他参数提供刺激。这可能有用的一个范例是,当发现患者具有高的体液潴留的时候,并且使用系统4100通过增强肾脏活动来减少流体负荷。可以提供一种标准规程,例如在2-10小时或3-10天内应用。在另一种规程中,例如,在2-4个月或2-4年中使用慢性刺激。任选地,即使在开式回路模式下,也提供一种安全反馈以停止系统4100的操作或执行计数器操作和/或如果超过安全阈值或探测到安全问题时提供提示。例如,在刺激提供的电荷可能损伤被刺激结构的时候。在一个范例中,探测到由过度刺激导致的低肾血流量、低血压或高血压。任选地,设置最大的允许肾血流量和/或输出,如果超过阈值,系统任选地施加适当的刺激或停止刺激。也可以将这样的安全特征用于其它肾脏/泌尿刺激系统。
[0478] 另一种示范性模式为半开式回路模式,其中较不频繁地提供反馈,例如,每小时一次,每天一次,每周一次或以这些中间的长度的时间。例如,可以将这用于体重,任选地包括用于患者的输入,表示可以校正的食品和/或流体摄入。
[0479] 另一种示范性模式是闭合回路模式,其中在类似于对由刺激系统4100控制的身体系统的效果的时间尺度上提供反馈。例如,可以每分钟提供对血压的反馈。另一种示范性闭合回路可以包括防止患者脱水和/或低血钠的措施。任选地,首先对装置做出人工输入,表示患者的实际重量与期望重量,和/或血浆钠水平。任选地,该装置具有传感器以测量尿液流量和/或尿液钠浓度。通过统计分泌的量,可能在到达期望的流体去除时,或在排泄的钠量可能导致低血钠时,中止刺激。另一种示范性闭合回路可以是肾脏功能劣化时肾病肾反射的自动刺激。任选地,该装置例如每小时一次感测GFR或尿液流量。如果感测到肾脏功能降低到一些预设值以下,该装置可以开始刺激肾病肾反射,任选地,直到肾脏功能改善。另一种示范性闭合回路可以是增强自然发生的肾病肾反射。有可能住院病人患有高血压,肾病肾反射可能不能起到充分从肾脏排泄流体和钠的作用。任选地,在肾病肾反射自然刺激激活时可以模仿肾病肾反射的刺激,例如由传感器元件检测增大的尿液流量或尿钠水平。这种刺激方法的益处是,例如在患者消耗大量的水或钠时需要的肾病肾反射的更生理性的激活。任选地,感测包括膀胱容积/压力感测以及抑制膀胱-血管反射防止激活交感神经系统。在一个范例中,预先将闭合回路操作限制到特定的时间框架和/或特定数量的测量-刺激周期。不过要指出,一般而言,系统4100不需要在每次刺激事件之前进行测量。例如,可以估计而不是测量测量值,或者可以基于周期性或依据其他标准来定义反馈。
[0480] 在本发明的示范性实施例中,刺激序列参数集包括以下中的一种或多种:刺激序列、期望的短和/或长期效果、一种或多种生理传感器的安全参数、用于确定和采集反馈或更多指令的反馈模式和/或逻辑。
[0481] 在本发明的示范性实施例中,工作模式考虑了刺激的残留效应。如下所示,一些刺激对肾脏功能的影响至少持续到应用之后的几个小时。可以认为这种刺激序列是固有的开式回路或半开式回路的。在一些情况下,如果希望限制的话,由额外的刺激抵消这样的效果。任选地,施加的刺激取决于患者特异性参数,例如心输出量。这可以替代或补充安全参数的设置,例如血压改变的阈值量。
[0482] 在本发明的示范性实施例中,直接控制反射。例如,可以直接测量,例如通过测量神经活动或通过测量效果来间接测量肾病肾反射和/或膀胱-血管反射的基准活动。任选地,控制回路是闭合的,例如,通过刺激反射中涉及的感受器和/或神经,通过由刺激系统提升和/或降低反射的活动水平。在一些实施例中,这是现有控制回路外部控制的范例。在一些实施例中,该控制替代消除的身体控制。
[0483] 在本发明的一些实施例中,从外部,从用户提供信息或命令以闭合回路。例如,用户可以指出不适的感觉何时开始以及何时结束。任选地,控制电路可以被配置成改变和/或以其他方式处理用户输入。例如,即使用户指示停止刺激,电路也可以继续进行刺激,例如,以实现放松,或者如果测得的参数指示继续和/或改变刺激,可以继续刺激。
[0484] 图8示出了根据本发明的示范性实施例的反馈过程。
[0485] 在100,例如,基于内部命令或内部处理选择工作模式(编程控制或非编程控制的)。
[0486] 在本发明的示范性实施例中,当处于非编程控制模式时,在101(例如,反馈或命令)接收任选地表示生物学状态或对刺激的响应的外部和/或内部信号和/或参数。在102,任选地分析接收的信号或参数并确定希望的刺激(例如激励)信号。在102,也可以任选地调整或确定算法参数(例如,刺激参数集)。
[0487] 在本发明的示范性实施例中,在103,确定操作子模式,是诊断、工作还是监测。当在诊断模式(104)中时,任选地通信和/或记录接收到的信号和/或参数。当处在监测模式(106)时,任选地通信和/或记录接收的信号和/或参数和/或系统4100进行分析所获的参数。当在工作模式(105)中时,诱发刺激信号。任选地,通信和/或记录接收和/或诱发的信号和/或参数。在诱发信号之后,可以根据诱发的刺激和/或其效果调整算法参数(107)。如这里所述,可以共同地或替代地使用其他示范性反馈方法。
[0488] 当处在编程控制模式(108)中时,系统4100任选地在阶段110中接收参数和/或在阶段111中通信参数,任选地作为重现回路(109)的一部分。在完成编程控制时,系统4100任选地接收外部信号(112),使得切换到工作模式(113)并任选地返回到收听(100)。
[0489] 任选地,在未接收到任何外部或内部信号表明其他情况时,系统4100自动从100到达101。
[0490] 示范性刺激形态
[0491] 尽管对于本发明的一些实施例优选电刺激,根据本发明的一些实施例提供了其他刺激模式。本发明一些实施例的特征是,刺激影响泌尿系统中的各种感受器,例如,传入神经,压力感受器和/或张力感受器。本发明一些实施例的特征是,使用刺激触发现有反射,而不是控制过程。这两个特征能够共同地或独立地使得使用非电刺激有用,在大小方面特异性较小和/或对于被触发的感受器特异性较大。
[0492] 在一个范例中,利用光、化学试剂、超声波振动和/或热来刺激传入神经。
[0493] 在另一个范例中,通过伸展、压力或震动触发机械感受器。例如,在输尿管中展开一物体可以通过肾病肾反射刺激输尿管的堵塞。例如,如下所示,这样的展开不必阻塞输尿管,而是可用于有选择地减少来自“被阻塞”肾脏的输出和/或增加来自相对侧肾脏的输出。
[0494] 在化学刺激的范例中,肾病肾反射的化学刺激可以由输往输尿管或膀胱的盐、钾、氢离子(低pH值)和辣椒素实现。可以由从肾造口、输尿管导管、膀胱留置刺激器和/或植入的容器的灌注来释放化学物质。在本发明的示范性实施例中,经由一个或多个小孔(例如1-10个)释放化学物质,每个小孔的表面面积介于例如0.1平方毫米到1平方毫米之间。任选地或替代地,利用离子电渗或其他电驱动方案,例如,从凝胶、固体或中空存储元件,任选地使用人为造成刺激的电场或不会造成刺激的场,来洗提化学物质。任选地或替代地,利用泵提供化学物质。任选地或替代地,利用持续释放方法和/或化学矩阵释放化学物质,如本领域中对送药方法所知的那样。
[0495] 一种对膀胱进行化学刺激的选择是通过像Foley的装置间歇地(例如,每次“吹送”例如1-5分钟,间隔1-3小时)向膀胱三角吹送辣椒素,所述装置具有接近膀胱三角的输送元件,布置得类似于电触头。任选地或替代地,使用可能具有更长的持续时间的对膀胱其余部分的刺激,来减弱膀胱-血管反射。预计辣椒素吹送将导致感受器脱敏,这对于减弱膀胱-血管反射可能是有好处的。
[0496] 在输尿管中的机械刺激的范例中,机械刺激任选地是间歇的,因为输尿管的慢性扩张可能导致不应态,输尿管可能扩张到更大体积。
[0497] 任选地,由气囊使输尿管扩张开。任选地或替代地,由靠外部或内部引擎或通过磁性来移动的额外气囊(在填充膀胱的气囊上)和/或硬的机械元件之一或两者以对膀胱三角进行机械激活。
[0498] 下文提供了非电刺激器的具体范例。
[0499] 示范性刺激参数
[0500] 在涉及到具体刺激参数之前,要指出的是可以响应于事件,响应于命令和/或响应于时间来应用刺激序列。此外,例如,可以基于应用历史、期望的长期效果和/或基于生理(或其他)输入来改变应用的序列。也可以将这种变化应用于连续施加的刺激序列。还应当指出,刺激泌尿系统和/或身体可以涉及到多个刺激器,如这里所述控制每个这样的刺激器,任选地,但非必须地,以同步方式控制,具有已知的延迟和/或与事件或感测值同步。
[0501] 在本发明的示范性实施例中,由系统4100的控制电路自动应用和/或改变这里所述的各种应用参数。
[0502] 现在参考任意的刺激序列(例如,电刺激,但也可能是其他模式)。序列的长度例如可以介于0.01秒和2小时之间,例如,介于10秒和19分钟之间,例如大约10分钟长。任选地,这样的序列包括一系列脉冲或长脉冲或一系列脉冲的子系列,其间有延迟。在序列之内,例如,可能有多个(例如,介于1和100之间,例如,4个以上和/或30个以下)不同的脉冲和/或子系列。在本发明的示范性实施例中,改变所用的实际刺激参数以减少适应、习惯性和/或可察觉和/或疼痛的感觉。任选地,循环一组2-20(例如3-4个)个或更多具有相同预期效果的不同序列以减弱这种习惯性。
[0503] 在本发明的示范性实施例中,脉冲和/或子串和/或序列是电荷平衡的(例如,双相)和/或设计成在给定时段内不会有过多的电荷不对称。
[0504] 在本发明的示范性实施例中,根据一种或多种考虑延迟子串之间和/或应用序列之间的延迟,例如,该考虑为:在其停止之后刺激的延续效果,期望组织恢复,期望组织施加其他、不受控制的功能性和/或期望组织返回到基线以便可以测量基线。
[0505] 在本发明的示范性实施例中,单一脉冲能够具有单一频率,例如,介于0.1和100kHz之间,例如,介于5和1kHz之间,例如,介于20和100Hz之间。任选地或替代地,脉冲可以是频率的组合,例如,两个、三个或更多频率的组合。在本发明的示范性实施例中,脉冲的能量介于0.00001焦和0.1焦耳之间。在本发明的示范性实施例中,序列的能量介于0.001焦耳和10焦耳之间,例如,介于0.01和0.1焦耳之间。在一些实施例中,由电压源产生脉冲,脉冲的电压介于0.5伏和100V之间,例如介于1和10伏之间。任选地或替代地,可以由电流源产生脉冲,并且其电流被设置成介于0.1mA和100mA之间,例如,介于1和
10mA之间。允许的参数可以取决于频率、接触面积和/或期望的效果。
[0506] 在本发明的示范性实施例中,在一天总共至少2小时、3小时、5小时或这些中间的或更长时间的会话内提供刺激。在这种会话之内,可以有序列间的延迟。任选地,每天至少两次和/或三天中至少三次重复这样的会话。
[0507] 在本发明的示范性实施例中,选择刺激之间的延迟以减轻疼痛和/或感觉,同时仍然提供这里所述的效果。例如,可以使用具有持久效果的刺激信号使得刺激连续性较弱。
[0508] 在一些情况下,刺激取决于刺激的频率和波形。对于正弦刺激,刺激的效力可能在低频刺激(例如,5-250Hz)时更高。例如,刺激的强度对于5Hz高达1.5mA,对于250Hz高达2.5mA。任选地,对于所有频率,绝对阈值刺激强度是大约为10mA,因为这可能导致疼痛。也可以提供其他阈值。在一些情况下,更高的刺激频率需要更高的刺激阈值,例如,要实现相同效果,在2000Hz的刺激强度大约需要是250Hz时的两倍。在一些情况下,选择刺激频率,使其成为刺激或不刺激(或某种较低程度的选择性)一个或多个神经组织平滑肌组织、知觉感受器和/或骨骼肌的频率。
[0509] 对于矩形脉冲,常常能够施加高得多的输入而没有疼痛。对于矩形脉冲,脉冲宽度任选地宽于1ms。任选地,刺激强度可以达到对于250Hz的值的10倍(例如25mA)。
[0510] 任选地,针对患者状况(任选地,由程控系统或由刺激系统自动地,任选地人工地)调整疼痛。例如,患有糖尿病的患者可能具有两倍的痛觉阈值。任选地或替代地,例如,年龄介于50和80之间的患者,阈值增大2倍。中等年龄可能具有基于灵敏度每年恒定降低的假设的阈值。
[0511] 在本发明的示范性实施例中,在30分钟的持续时间内施加100Hz的连续刺激或30秒开/30秒关的刺激。在本发明的一些实施例中可以使用更短或更长的持续时间和/或更低或更高的占空比,例如,脉冲子系列之内90%、80%、60%、50%、30%、20%、10%或中间的占空比和/或其他频率。
[0512] 在本发明的示范性实施例中,每个脉冲都具有从方波、矩形波、三角波、锯齿和正弦中选择的形状。任选地,前沿角小于(或大于)后沿角。尽管脉冲可以是双极性的,任选地脉冲是单极性的。在一些实施例中,脉冲为直流脉冲。任选地,向脉冲上添加直流基线或其他基线。
[0513] 在一些情况下,施加复合脉冲,例如,第一部分刺激,第二部分调节刺激的效果。任选地或替代地,脉冲具有FM调节。
[0514] 在本发明的示范性实施例中,刺激是带包络的,例如,与低频信号卷积,低频信号例如是正弦波或锯齿波或三角形包络。任选地或替代地,卷积提供了频率随时间的改变,例如,脉冲不同部分中不同频率之间1∶1.1、1∶2、1∶4、1∶10或中间的或更大的比率。
[0515] 尽管脉冲串中的脉冲可以是统一的,但在一些实施例中它们有所变化,例如,有一个包络,其定义了沿着串和/或序列的幅度和/或频率和/或其他脉冲特性的变化。这对于减少适应是有用的。在一些实施例中,序列简单地为单个均匀脉冲。
[0516] 在本发明的示范性实施例中,利用双极性电极施加该序列。这可以辅助定位。任选地或替代地,利用具有公共接地的单极性电极和/或使用一对间隔开的单极性电极施加至少一些序列。这样的电极可以间隔开例如3mm、1cm、2cm、3cm或更小的或中间的或更大的距离。任选地,可植入刺激器系统或外部电极的封壳充当返回电极。任选地,将接地、公共或返回电极放置成与耻骨上的皮肤接触。
[0517] 在一些情况下,治疗(或其他应用)包括在多个位置施加刺激。任选地,同时刺激所有这样的位置。或者,至少一些位置是在其他位置之后刺激的。例如,为了简化电源电路,这可能是有用的(例如,使用电极之间的开关取代多个电极驱动器)。在另一个范例中,可以使用沿着输尿管在时间上间隔的刺激促进蠕动。
[0518] 在一些情况下,共同施加多个序列以获得预期效果,一些序列不施加到泌尿系统或施加到其不同部分。任选地,一起施加这样的序列。任选地,利用时钟和/或事件的感测同步这样的序列。
[0519] 在本发明的示范性实施例中,至少两个序列被设计成在间隔开的时间,例如,预设的时间施加和/或基于测量结果而施加。例如,一个序列可以带来一功能,而另一个序列可以停止该功能和/或以其他方式调节它。例如,电刺激可以通过例如5-1000Hz的脉冲激活一种反射,任选地,肾病肾反射,而额外的刺激例如通过直流输入抑制膀胱-血管反射。
[0520] 在本发明的示范性实施例中,使感测与序列的应用同步,例如,相对于它有延迟,或被定时为发生于序列中脉冲串延迟之内。任选地,在施加序列期间或刚好施加之后进行一些感测,例如,以便测量所施加的刺激和/或其直接效果。在一个范例中,提供了对神经活动的感测,同时在不同位置刺激神经。
[0521] 在本发明的示范性实施例中,感测与刺激是分开的。在其他实施例中,感测电活动和/或电极阻抗和/或组织界面性质使用与用于刺激的电极相同的电极。
[0522] 在上述脉冲参数以上,应用于其他刺激的用于非电刺激的示范性参数例如包括:流率和化学刺激剂浓度。在本发明的示范性实施例中,使用摩尔浓度例如为0.5M、0.8M、
0.9M、1.1M、2M或更大或中间的浓度的NaCl(或其他钠盐)刺激肾病肾反射。任选地或替代地,在输尿管和/或膀胱中使用1uM、5uM、10uM、20uM或更小的、中间的或更大的浓度的辣椒素。所用的摩尔浓度可以取决于化学物质及其对目标组织的影响和/或可以受到毒性限制。
[0523] 对于机械刺激,可以控制压力、组织中的张力、振动速率和/或振幅。在本发明的示范性实施例中,输尿管中的机械刺激是通过扩张输尿管并施加例如1-200mmHg,例如,30-70mmHg的压力实现的。例如,在背景技术中Schrum(1975)的文章中展示了输尿管压力和血压之间的关系。
[0524] 对于光刺激,可以控制波长、功率和/或能量密度
[0525] 对于热刺激,可以控制温差、温度符号、面积和/或温度变化速率。例如,可以使用42摄氏度的温度来训练。可以用低于35、32、30或中间的摄氏度的温度来衰减兴奋性。
[0526] 对于声学刺激,可以控制频率、功率和/或能量密度。
[0527] 示范性应用情形
[0528] 在本发明的一些实施例中,在确定需要时,植入刺激系统,例如,作为提供药物处理的替代或作为全局治疗的一部分,例如,对于患有肾脏交感神经活动亢进的病人。任选地,使用最小侵入性系统一段时间(例如2-10小时、2-10天或2-4周或中间的时间)以确定刺激参数和/或预期的益处。任选地,使用单个刺激会话来决定系统适合性和/或初始参数。
[0529] 在一些情况下,在使用中,根据本发明一些实施例的系统减少了在医院停留的时间,例如减少了持续时间和/或次数的20%、40%、80%和/或提高了生活质量,例如,提高了30%、50%或更多。期望的是,使用根据本发明一些实施例的系统使得将发病率降低例如30%、80%或中间的或更大的量。
[0530] 在一些实施例中,默认地植入刺激系统或至少其刺激器部分,例如,由于带有类Foley导管,其也可用于尿液收集。其可以例如在ICU中以及在具有急性事件的心力衰竭患者中。
[0531] 对于输尿管中的刺激器而言,暂时植入也可能是有用的。
[0532] 在本发明的示范性实施例中,通过用于将刺激器连接到结构的外部(或穿透这样的结构)的开口或腹腔镜手术,然后植入控制单元(任选地,对于一些起搏器,在腹部中),从而将植入装置植入。
[0533] 对于本发明的一些实施例,可能有益的是通过外部手段,例如通过X射线、CT、MRI或超声波方法检查适当的装置位置和/或监测插入过程。任选地,可以将这种输入人工地插入刺激装置中,例如,以改变刺激的位置。任选地或替代地,在植入和/或稍后的检查期间使用安装在刺激器上(或中)和/或承载刺激器的光学装置。
[0534] 在本发明的示范性实施例中,经由尿道,任选地不用膀胱镜,将经尿道装置插入膀胱中。控制单元也可以被插入(例如留置在膀胱中)或位于外部,并无线或通过导线与插入的刺激器部分连接。在备选实施例中,通过耻骨区域的肉体将刺激器插入膀胱中。
[0535] 任选地,一旦在膀胱中,就可以将刺激器留在膀胱中。在一些实施例中,刺激器是经输尿管的刺激器,其被推进到一个(或两个)输尿管中。任选地,将刺激器推进到肾脏中,例如,以留在其肾盂中。下面描述用于泌尿系统内部刺激器的各种附着机制。
[0536] 在另一实施例中,经皮肤(例如使用肾造口术过程)将刺激器插入肾脏中。
[0537] 在另一实施例中,可以通过最小侵入性手术植入引线和刺激器。任选地,通过膀胱镜和/或输尿管导管将引线引入到泌尿管腔(例如输尿管)中并随后从其内部出来。任选地,引线穿透输尿管或其他尿液输送器官并隧穿到皮下的刺激器。
[0538] 任选地,在成像引导下,例如CT、MRI和/或超声波的引导下,执行该过程。任选地,首先通过成像技术对目标器官进行可视化,然后用本领域公知的最小侵入性方法将引线放置在其附近/或通过其或在其内部。
[0539] 在其他实施例中,刺激器安装在阴道或直肠塞上并留在直肠或阴道区域中。或者,将刺激器插入越过直肠和/或阴道壁,例如,以紧密靠近尿路。任选地,使用阴道、直肠和/或经尿道的插入来处置非急性心肾综合症。
[0540] 在另一种使用情形中,提供了预防性处置和/或正在形成的间歇处置。在本范例中,患者定期去看医生,接受短期刺激(例如15分钟或直到3小时),并回到家中休息。
[0541] 在本发明的示范性实施例中,该系统包括一个或多个控制器,其响应于患者被刺激和/或其效果烦扰,允许患者降低刺激功率和/或效果和/或延迟刺激。
[0542] 在本发明的示范性实施例中,有时在植入之后或之前进行校准。任选地或替代地,随着患者生理状态变化和/或随着装置偏移和/或以其他方式与身体交互作用而重复进行校准。在本发明的示范性实施例中,这样的校准包括施加刺激系列和/或刺激组合并判断身体对其的响应。任选地,对于一些这样的刺激,例如,利用药物处理或饮食,使身体处于特定的生理状态。任选地,根据刺激结果,利用这种校准的结果和/或利用一组刺激序列和/或“病例-刺激”对,对装置编程控制。任选地,初始的编程控制包括为患者确定特定的安全问题以及选择更可能避免这种问题的序列。任选地,编制的刺激序列包括期望的长期效果。任选地,编制的刺激序列以随着时间推移和/或随着生理机能改变而改变,并接近期望的结果和/或接近不期望的结果。例如,只要肾脏功能高于一个阈值就可以施加更温和的刺激,并且如果基准肾脏活动低于这样的阈值,则施加更强的刺激。
[0543] 在本发明的示范性实施例中,例如,使用患者感测到的患者对紧张效应的反馈或基于感测信号,校准是快速的(例如,一轮持续1-20秒或1-5分钟)。
[0544] 在本发明的示范性实施例中,该装置配置用于诊断和/或该装置包括与诊断相关的显示器,例如,显示所用的一个或多个刺激及其对一个或多个参数的效果。这样的装置可以是集成的装置或两部分的装置(刺激器和控制器)。
[0545] 例如,可以通过提供刺激并观察刺激是否诱发或减弱膀胱和/或括约肌收缩来评估对患者神经的诊断。任选地,这种模块获得的信息可以用于跟踪糖尿病患者体内肾病的进展。
[0546] 在高血压患者中,可以使用刺激诊断疾病的起因。例如,刺激肾病肾反射并测量患者的尿液流量、尿钠排泄和/或血压。在患有肾病肾反射活动减退的患者中,这样的刺激可能对这些参数具有显著影响。此外,膀胱-血管反射的过度激活也可能是高血压的促成因素。通过刺激膀胱或传入神经来激活或压制膀胱-血管反射可被用于诊断这种过度激活,并且这种处置可以是提供慢性刺激以抑制膀胱-血管反射,或改变对所述反射激活有贡献的临床条件,例如处置前列腺膨大患者体内的膀胱颈阻塞。
[0547] 示范性引线属性
[0548] 下文所述的很多示范性引线落在两个主要类别中:尿路外部的引线和尿路内部的引线。总之,尿路外部的电引线可以是现有技术中已知用于刺激器引线的任何设计,例如,涉及到柔软性、直径和生物适应性。附着于尿路的引线的特有问题是,由于肌肉的动作,并且由于患者姿势变化和/或消化作用,以及其他导致运动的事件,膀胱和输尿管会移动。任选地,引线足够软和/或具有足够大的直径,以避免损伤附近的组织。在本发明的示范性实施例中,引线长度介于1和50cm之间,例如,介于7和25cm之间。任选地,引线在轴向上是能伸缩的,例如,可以伸长20%而不会损坏。
[0549] 对于非电刺激,引线任选地向适当的换能器输送电力。在一些实施例中,引线包括管腔或两个管腔,用于向适当的换能器输送和/或循环流体和/或化学药剂。
[0550] 对于尿路内部的引线,任选地,例如利用适当的涂层,例如酮,提供对尿液的耐化学性。任选地,这样的留置引线是中空的,以允许尿液通过其流动。任选地或替代地,引线的直径足够小以允许尿液从旁通过。任选地或替代地,选择引线的形状(例如,包括凹槽)以支持尿液通过其流动。任选地,视情况,在肾脏、输尿管、膀胱和/或尿道中支持尿液流动。
[0551] 在本发明的示范性实施例中,引线足够细和/或足够软以免干扰输尿管中的瓣膜、膀胱中的瓣膜和/或膀胱的尿液通断机制。
[0552] 在一些实施例中,不提供引线,而是向刺激器的换能器发射功率。
[0553] 在本发明的示范性实施例中,引线主体是覆盖有生物相容层的金属线圈,线圈提供对破坏和/或揉性的抵抗。
[0554] 在本发明的示范性实施例中,引线由不锈线圈形成并涂布有聚合物。
[0555] 在本发明的示范性实施例中,引线通电1到10个触头。任选地,每个触头都可独立通电,或至少3或5个触头可独立通电。下文提供具体的示范性引线设计。
[0556] 在本发明的示范性实施例中,这里所描述的引线和/或其他细长元件具有最好超过2∶1、4∶1、10∶1、20∶1或中间的比率的长度∶宽度(或直径)比。
[0557] 示范性电极触头构造
[0558] 在本发明的示范性实施例中,引线终止于和/或具有沿其长度的一个或多个电极(或非电换能器)触头。在一些实施例中,触头布置成行。或者,可以将触头布置成二维阵列。任选地或替代地,将触头布置成圆柱(例如对于输尿管内的刺激器)或圆锥(例如对于肾盂刺激器)外侧的形状。
[0559] 任选地,触头设计提供锚定,例如,输尿管中像支架的锚或针对肌肉组织的抽头旋入尖端。或者,引线或其他器件提供锚定。例如,双抽头输尿管设计可以利用输尿管中的触头锚定引线。示范性的触头形状包括弹簧(例如,用于留置在输尿管中),盘(例如,用于接触膀胱三角区域)、球(例如,用于接触肾脏内结构)。任选地,彼此相邻地提供多个触头,例如,作为同心环或螺旋或弹簧,例如,以提供双极性刺激,例如,每个导体耦合到引线中不同的导线。
[0560] 在本发明的示范性实施例中,选择触头设计和/或锚定机构,以免干扰泌尿系统构成部分的自由活动,特别是输尿管的弯曲和蠕动。如下所示,可以利用柔性触头实现这点。
[0561] 在本发明的示范性实施例中,电触头和组织之间的接触面积介于0.1平方毫米和20平方厘米之间或更小的、中间的或更大的面积,例如,介于1平方毫米和3平方厘米之间。
任选地或替代地,利用多孔涂层增加表面面积和/或减小阻抗来增大触头和体液之间的接触面积。任选地,被覆盖目标的表面面积介于其面积的1%和90%之间,例如,介于其3%和
10%之间。
[0562] 在本发明的示范性实施例中,触头由本领域已知并接受的一种或多种导电材料或其他导电材料制成或涂布有这些导电材料,这些导电材料,例如,包括但不限于不锈钢、镍钛诺、铂、铱、钽、钛、氮化钛、铌或这些材料中任何材料的合金、导电硅酮或其他软导体和/或电容性涂层。
[0563] 在本发明的示范性实施例中,提供多点电极或网状电极以接触膀胱外侧的一部分,任选地在膀胱三角区域。任选地,利用用于接收输尿管的一个或多个缝隙界定网格。任选地或替代地,这种网格任选地被轧制成柱面,用于刺激输尿管外侧。任选地,这样的网格具有1-3cm×0.5-3cm的尺度。
[0564] 下文描述示范性电极设计和/或它们与各种引线设计的组合和/或对各种目标的适合性。
[0565] 如这里使用的,术语“涂层”未必一定涉及涂布的过程,而是涉及一种物理设计,其中存在与非导电表面相邻或覆盖其的导电部分或表面。例如,在本发明的一些实施例中,可以将包括裸露部分的经绝缘覆盖的导线视为包括涂布于其上的导电区域。在一些实施例中,将触头附着在或以其他方式固定在裸露部分。应当指出,在本发明的一些实施例中,导电部分可以是仅对(例如,特定极性的)直流导电或仅对(例如,特定频率范围的)交流导电。
[0566] 刺激的局部化
[0567] 一些刺激目标的特别特征是,它们位于腹腔中或腹股沟区域中,其中有很多可刺激的组织区域并有可能刺激不希望的组织。本发明的一些实施例通过刺激管腔之内或泌尿系统元件壁之内来解决这个问题。在本发明的一些实施例中,使用双极性电极,使得与电极触头短距离的场低。任选地或替代地,例如,利用接地电极和/或利用隔离层屏蔽电极触头区域,使得电场不在不希望的方向上延伸,例如,可能希望集中刺激,使得在目标上,例如在小于90度的立体角中聚焦至少50%、70%、80%、90%或更多刺激。
[0568] 在一些情况下,使用外部公共电极,可能是刺激电路外壳的封壳。
[0569] 示范性膀胱刺激系统
[0570] 如上所述,在本发明的示范性实施例中,刺激器留在膀胱中并用于刺激膀胱三角区域或输尿管的远端和/或任选地,膀胱的其他部分。在本发明的示范性实施例中,可以使用这样的刺激激活或抑制肾病肾反射或膀胱-血管反射。在具体实施例中,刺激膀胱三角区域以提高其激励。任选地或替代地,刺激膀胱三角区域以降低其灵敏度。任选地或替代地,刺激膀胱的其余部分。在一些情况下,特定地设计刺激器以仅激励膀胱中不是膀胱三角的部分。
[0571] 在本发明的示范性实施例中,刺激器包括气囊或其他可扩张的结构。任选地,设计该结构以自动定位刺激器触头,与膀胱三角区域或其他期望位置接触。典型的膀胱三角是底边为2-3cm,高大约为1.5cm的类三角形。任选地,刺激器包括多个触头以及用于选择要激活哪个触头的任选机构。任选地或替代地,例如,通过确保与膀胱壁接触和/或利用双极性通电,触头被设计成在局部有效。
[0572] 任选地,该结构是旋转对称的。或者,该结构是不对称的。
[0573] 在本发明的示范性实施例中,设计该结构以克服例如由于前列腺膨大或器官脱垂导致的膀胱变形。任选地,该结构可以操控和/或变成若干尺寸。
[0574] 图9A-9C是女性骨盆结构(但也可用于男性)以及根据本发明的示范性实施例的膀胱内刺激器2106位置的截面图。如图所示,典型的女性骨盆包括膀胱2101、输尿管2102、尿道2103、阴道2104、直肠2105和膀胱的膀胱三角区域2110。
[0575] 任选地,刺激器2106包括至少一个电极2107,其任选地设计成与膀胱2101的选定部分,例如,膀胱三角2110接触。如图所示,在本发明的示范性实施例中,刺激器2106包括留置膀胱的气囊。任选地,这样的气囊涂布有疏水层或由疏水层形成,其可以改善与膀胱壁的电接触。
[0576] 在本发明的示范性实施例中,根据图9A,通过尿道2103将刺激器2106插入膀胱2101中。导线2109例如从电极2107延伸到外部刺激器控制器2108。
[0577] 图9B示出了通过皮肤插入刺激器2106的替代方法。任选地,在耻骨2120上方插入刺激器2106(任选地承载在硬的通道之内和/或安装在尖锐的探针上)。
[0578] 图9C示出了集成的装置,其中小的控制电路2122与刺激器2106集成。任选地,电路2122是轻重量的和/或小型的。任选地或替代地,电路2122包括控制旋钮(未示出),例如,用于控制刺激的强度。任选地,仅为电路2122提供单一控制。
[0579] 在本发明的示范性实施例中,电路2122包括如本文所述的电极定位和/或阻抗感测电路。任选地或替代地,电路2122包括诸如光或声发生器(未示出)的反馈装置。任选地,如果系统在特定一段时间内不能进行刺激,则提供反馈。
[0580] 在本发明的示范性实施例中,用户(例如护士)使用图中的装置2106,打开密封包装并去除隔离元件(例如断开电池连接),从而激活电路2122。任选地,电路2122包括持续几天或几周的集成电池。任选地,护士调整控制,直到患者感到疼痛和/或直到实现期望结果(例如尿液流动)。任选地,护士根据刺激的结果和/或患者的感觉每隔几分钟、几小时和/或几天再次调整设置。
[0581] 任选地,电路2122包括计时器,以限制刺激的持续时间(例如,几天或几周)。任选地或替代地,电路2122包括传感器(例如尿液流量),用于确保肾脏的安全水平,例如,防止其被过度刺激或其供应不足。例如,流出的尿液低于特定水平可能表示肾血流量低。
[0582] 在本发明的示范性实施例中,电路2122包括连接器(例如USB连接器),用于向其存储器中编制阈值和/或刺激序列和/或处置计划。
[0583] 任选地,图9C的装置用于处置休克并例如根据需要通过刺激肾病肾反射来确保血液的最小流量和/或肾脏功能。
[0584] 在本发明的示范性实施例中,气囊不会过度充气以使膀胱伸展。相反,膀胱是空的,所以它会塌缩。任选地,例如,针对具有膨胀膀胱的患者,提供若干种气囊尺寸。在一些实施例中,使气囊(或其他可扩张主体,例如可伸展臂)充气以人为地激活膀胱-血管反射。
[0585] 在本发明的一些实施例中,根据感测的信号,例如,表示蠕动的信号或表示膀胱三角活动的信号,来递送刺激。图10是根据本发明的示范性实施例的具有反馈的示范性刺激系统的方框图。任选地,由前置放大器2202和/或放大器2203放大来自电极2201的电输入。任选地,使用(任选地)模拟到数字转换器2205,将放大的输入馈送到计算机2204(或其他电路)。计算机2204可以任选地从其他电极2206接收输入,任选地输入是经放大的和数字化的。根据反馈方法的一个实施例,计算机2204至少部分基于来自电极的输入执行计算。根据反馈方法的一个实施例,计算机2204控制电极以递送刺激,刺激的定时、幅度和/或其他参数。任选地由脉冲发生器2207和/或隔离器2208提供这种刺激。根据本发明的一个实施例,计算机2204可以控制多个电极2209的输出。
[0586] 图11是根据本发明的示范性实施例的选择刺激参数的方法流程图。在2301,(例如在计算机2204处)接收来自电极的输入。在2303,任选地检查电极阻抗。如果阻抗低(例如,低于预设值),常常是可能表示尿液导致的电触头短路的错误状态(2303),并且可以通知用户重新调整电极位置。在移动系统中,可以发出声音。
[0587] 如果阻抗高,可以判断电极是否在正确位置。例如,在2304,可以搜索尿道、膀胱和/或输尿管EMG。可以存储(2305)测量的信号。任选地或替代地,任选地通过与先前的测量结果求平均值(2307),可以分析测得信号以确定(2306)它们的参数。可以提供(2206)来自其他电极的数据并与当前数据比较(2308)。如果收集(2309)了足够数据,任选地确定(2310)并任选地刺激(2311)显示出与期望目标位置最接近的信号特性的电极。或者,可以通知用户等待,直到选择(2312)电极。任选地,监测刺激的结果以判断被刺激组织是否如预期那样反应。如果不是预期那样,这可能表示不正确的刺激或不正确的组织。任选地,通过与并发症,例如预期结果表格和/或信号参数范围进行比较来进行这种比较。
[0588] 这种方法也可以用于刺激泌尿系统的其他部分以及用于利用非气囊刺激器进行刺激。
[0589] 在本发明的示范性实施例中,用于检测电极正确放置的电路安装在刺激器上,例如,对于能够自己或由护理人员配置和/或施加刺激的患者,例如在家或在老年公寓;如果他能够刺激和/或如果预计刺激会正确工作,可以通知患者(例如LED颜色)。
[0590] 图12示出了根据本发明的示范性实施例具有所记录的生理信号的膀胱内刺激器2106。根据一个实施例,刺激器2106基于改进的Foley导管(例如,具有类似尺度和柔软度和/或可以通过用若干电极改装Foley导管来制造)。
[0591] 在本发明的示范性实施例中,刺激器2106的远端部分2401位于膀胱2101中并包括充气气囊段2402。任选地,刺激器2106具有至少一个接近充气气囊2402附着的电极2107。任选地,刺激器2106包括至少一个位于气囊2402的插入导管主体的部位的覆盖套
2403,任选地,以使导管插入容易并防止电极对尿道造成损伤。可以在其他尿道(或其他)插入中使用覆盖套。
[0592] 在本实施例和其他实施例中,可能期望从膀胱中排空基本全部尿液。任选地,邻近尿道出口(例如在气囊下方,如果有气囊的话)提供孔(例如,图12所示的2410),以排出尿液和/或其他流体。任选地或替代地,气囊在其表面上形成一个或多个尿流通道。
[0593] 在本发明的示范性实施例中,电极2107通过导线2109连接到刺激控制器2108,其任选地位于身体外部。任选地,控制器2108具有感测能力,使得可以读出并分析来自电极2107的电活动。任选地与控制器2108关联的显示器2405被图示为显示从四个电极2107(I-IV)测量的信号。
[0594] 在本发明的示范性实施例中,利用例如图11的方法,由刺激装置2108分析和/或(例如,可能由人)比较一个或两个输尿管2102、尿道2103或膀胱2101的电活动。在本发明的示范性实施例中,通过分析这种电活动发现电极2107相对于膀胱2101、输尿管2102、尿道口2404、尿道2103中的一个或多个的结构的位置。膀胱三角2110可以具有其自身唯一的电活动特征,其可以由系统检测和/或存储并用于估计放置情况。任选地,基于电活动的分析重新定位(例如,旋转或以其他方式操控)刺激器2106。根据本发明的一些实施例,由电极2107中的至少一个基于其相对于一个或两个输尿管2102、尿道2103、阴道2104和/或直肠2105的位置执行刺激。例如,可以选择刺激使其具有低强度,以免刺激不希望的结构和/或足够大以达到希望刺激的临近结构。
[0595] 图13A-B示出了根据本发明的示范性实施例利用图12的系统从膀胱记录的生理信号。图13A提供了由位于左尿道口附近的电极记录的膀胱内电活动的20秒长的记录范例。在曲线图中标示出了左侧输尿管2501的蠕动活动、右侧输尿管2502的蠕动活动和尿道2503的收缩。
[0596] 图13B提供了从140秒记录进行的输尿管蠕动活动电信号幅度的分析。幅度分布明确显示出两个峰值,表示与两个输尿管的不同距离。任选地,如果该装置装备了超过一个电极,可以由具有最高记录信号,任选为输尿管信号的电极提供刺激。或者,可以旋转装置并继续感测,任选地,直到记录下更高的信号强度。任选地,可以向最低记录活动(例如,最低尿道信号)的区域提供刺激,以便例如不干扰尿道括约肌功能。
[0597] 在前列腺膨大(或器官脱垂)的患者中,膀胱向内扭曲,靠近尿道。这可能使得利用规则气囊到达膀胱三角区域更困难。在本发明的示范性实施例中,提供拓扑结构与扭曲的膀胱更好匹配的气囊。任选地或替代地,提供了避免扭曲或在扭曲处周围工作的其他方法。
[0598] 图14A-C示出了根据本发明的示范性实施例在展开和未展开的装置配置中为了克服前列腺膨大而设计的膀胱内刺激装置。
[0599] 图14A示出了根据本发明的示范性实施例的刺激器2106,任选地适于男性群体。在前列腺2601过度肥大的一些情况下,膀胱的下段是凹面形状,输尿管2102和尿道口2602的远端部分可以位于尿道括约肌2603的水平高度以下。在本发明的示范性实施例中,刺激器2106具有非球形气囊2402,在扩张状态期间,根据需要,与膀胱壁和/或尿道口2602和/或输尿管2102的膀胱内部分和/或膀胱三角2110紧密靠近,并且通常,可能更好地匹配扭曲的膀胱的拓扑结构,例如,包括会与前列腺配合的凹面。
[0600] 根据一个实施例,气囊2402的形状像一个具有凹陷2604的球。根据本发明的一个实施例,至少一个电极2107靠近充气气囊2402附着,气囊2402任选地位于尿道口2602、输尿管2102的膀胱内部分和/或膀胱三角区域2110附近。在本发明的示范性实施例中,凹面的直径(例如,在垂直于气囊直径的平面中)介于1和4cm之间,例如,2.5cm。在本发明的示范性实施例中,可以定位电极(中心),例如,恰好在凹面的外部(例如,1-2cm之外)、在其边缘和/或凹面内部。
[0601] 图14B示出了根据本发明的示范性实施例的处于塌缩状态下的刺激器2106。任选地,塌缩的气囊2402和电极2107被护套2606覆盖。任选地,覆盖套2606可以从刺激器2106去除。在本发明的示范性实施例中,使用护套2606保护尿道和膀胱,以免在插入刺激器2106期间受到损伤。这样的护套也可以用于本发明的其他实施例中,尤其是如果有电极(或其他非平滑形状),尤其是在插入的刺激器的外部延伸的电极时。
[0602] 图14C示出了根据本发明的示范性实施例的用于护套2403的替代护套设计,其中护套2403附着于刺激器2106的两侧并在气囊2402扩张时滑开。通过这种方式,在插入和去除装置期间刺激器2106都受到保护。
[0603] 图15A-B示出了根据本发明的示范性实施例的多电极膀胱内刺激装置。在一些情况下,可能期望刺激膀胱的大面积或选择若干电极之一来进行刺激。这里显示的阵列可以安装在这里所示的其他刺激器设计上。任选地,如图15A所示,仅在气囊的下半球集中或提供电极(例如阵列2701)。任选地,相对于膀胱三角,而不是相对于尿道,不对称地布置电极。任选地,电极(2107)安装在沿气囊的轴延伸的引线或带状物上并且不干扰其扩张。任选地,这样的引线是柔性的。或者,没有对称性。图15B示出了这样的实施例:其中,提供电极阵列2701作为柔性网格2702的一部分,其中任选地集成多个独立电极。
[0604] 图16A-F示出了根据本发明的示范性实施例具有延伸电极2022和2801的膀胱内刺激器2106。通常,电极安装在臂上,通过扩张气囊使臂伸展打开和/或向膀胱壁组织推动。尽管图示的臂向内轻微弯曲,但在一些实施例中,它们向外弯曲,例如,以提供更好的接触。
[0605] 图16B示出了塌缩状态下的刺激器2106,其中电极触头2801基本与刺激器2106的主体平齐并适于插入(任选地,使用护套)。
[0606] 图16C是通过气囊的顶部截面图,示出了例如4个电极2801的阵列。可以为这个和/或其他多触头和/或阵列刺激器提供更少的(例如1,2,3,4)或更多(例如5,6,10,12,16或更多或中间的数量)的电极。而且,气囊2402(任选地,这里所示的其他设计)不需要是旋转对称的。任选地,这样的不对称性使得电极能够更好地接触组织并防止/减少膀胱之内的装置旋转。还示出了(图16D)未展开配置下的同一截面。
[0607] 图16E和16F示出了根据本发明的示范性实施例的刺激器2106的轴的截面,示出了多个电极引线2026、气囊充气管腔2025和尿流管腔2024。任选地,使用额外的管腔(未示出)灌洗膀胱,例如,利用改变流体的神经。
[0608] 图17A-C示出了根据本发明的示范性实施例的具有延伸电极的不对称膀胱内刺激器2106。在这种设计中,气囊2402不沿所有方向均等地延伸。例如,如侧视图图17A和顶视图图17C所示,延伸是单方向的,用于在例如膀胱三角或尿道口2602的UVJ区域延伸有限数量的电极。图17B示出了气囊2402未充气时的刺激器2106。任选地,这样的不对称性使得电极能够更好地接触组织(例如,膀胱三角)和/或防止膀胱之内的装置旋转。应当指出,也可以将这样的设计和/或不对称性用于其上安装有电极的气囊和/或这里所述的其他膀胱内装置。
[0609] 应当指出,如果膀胱是排空的,如在本发明的一些膀胱内装置中那样,膀胱塌缩在气囊上,气囊设计中的不对称性能够帮助防止其转动。
[0610] 可以使用除气囊之外的机构使膀胱壁与电极啮合。例如,可以使用偏转和/或扩展的机械结构。图18A-C示出了根据本发明的示范性实施例的分裂尖端膀胱内刺激器2106。
[0611] 在这种刺激器中,刺激器2106的尖端3001被配置成分成例如两三个部分3002,电极3003与每个部分相关。任选地,部分3002弯曲离开刺激器2106并任选地向尿道入口反转。任选地,它们通过插入期间使用的护套防止弯曲。或者,如本领域公知的那样,可以使用其他弯曲机构。任选地,刺激器2106是中空的,使得尿液能够在部分3002之间流动。
[0612] 图18C是位于膀胱2101之内的刺激器2106的顶视图。任选地,选择部分3002的尺寸和形状和/或其他机械属性,使得电极3003(或其中至少一个或两个)接触膀胱中的期望刺激位置,例如,接近输尿管2103、尿道口2602和/或膀胱三角2110。任选地,不同部分3002之间尺寸和形状和/或其他机械属性是不同的,从而维持刺激器2106在膀胱2101之内的当前取向。例如,部分3002的一个或多个可以比其他的长,使得其能够特定地指向膀胱2101的前部并任选地辅助在膀胱中定位和/或固定刺激器。
[0613] 任选地,在本发明的一些实施例(本实施例或其他实施例)中,正确的取向是包括额外身体部分上的标记得到的,用户利用外部解剖学界标取向这个标记以确保正确的取向。
[0614] 图19A-C示出了根据本发明的示范性实施例的具有径向延伸的电极触头3101的膀胱内刺激器2106。任选地,在展开时,电极弯曲或向尿道开口向回弯曲,以便在前列腺膨大和/或器官脱垂的情况下更好地接触膀胱三角区域。
[0615] 在本发明的示范性实施例中,使用线3104或其他类型的控制,例如线缆(其任选地向身体外部延伸),收回展开机构3102,任选地抵抗弹簧3103的力收回。在未牵拉线3104时,弹簧3103任选地使机构3102塌缩,并且电极平躺。任选地或替代地,线3104还向触头3101供电。任选地或替代地,使用弹簧展开电极并使用线缆收回电极。在本发明的示范性实施例中,机构3102包括多条线,其被配置成在电极3101处弯曲,在将电极一端向另一端牵拉而缩短时,电极3101伸出刺激器2106的表面。任选地,机构3102包括管状层,其具有形成于其中的多个轴向隙缝或狭缝。
[0616] 图20A-C示出了替代的拉线激活的刺激器2106,其中对线3203(或其他控制)牵拉导致一个或多个电极展开。在所示的实施例中,一个或多个电极3201安装在柔性(任选地,弹性)线3202上。在静止位置,线可以靠着刺激器2106平躺。对线3202牵拉使线两端接近,使得在其新的静止位置下,电极3201是展开的。
[0617] 图20C示出了膀胱中的刺激器2106,示出了靠着期望刺激目标的电极3201。
[0618] 在刺激膀胱三角和/或输尿管时,任选地实施来自膀胱外部的刺激。图21示出了根据本发明的示范性实施例的用于从阴道或直肠刺激泌尿系统的刺激器。阴道棉塞/探头3304(任选地自带电源)可以具有位于其上的一个或多个电极触头3305(或其他换能器),用于刺激例如膀胱三角。任选地,如上所述,使用这样的电极检测目标的电活动,并相应地用于选择电极和/或其刺激属性。
[0619] 还示出了具有类似电极设置3307的直肠探头/棉塞3306,其可能更适于男性患者。
[0620] 还示出了经耻骨的刺激器3301,引线3302延伸到身体中(例如在耻骨区域)与目标区域接触,并且任选地包括锚定部分3303,例如,肌肉内螺丝、夹子或缝线。任选地或替代地,刺激器通过膀胱主体以放置于膀胱三角区域中和/或接触膀胱三角区域。任选地,控制电路是可植入的。
[0621] 应当指出,在耻骨上方式中,凹面(如果有的话)和电极的位置一般将在装置的远侧,以将预期的接触头与膀胱三角或其他刺激目标匹配。类似地,尽管相对于膀胱三角的对称性可以是相同的,但根据插入方法,相对于细长引线主体的对称性可以变化。
[0622] 图22A-C示出了根据本发明的示范性实施例的扩张式膀胱内导管设计。本图中的刺激器2106的设计示出了不必同时提供的两个特征。第一个任选特征在于气囊2402是不对称的,如图22C所示,它可以具有例如椭圆截面,甚至三角形截面,以匹配膀胱的形状。这样能够减少其旋转和/或辅助其定位。这可以是在气囊一侧提供凹面导致的不对称性(如果有的话)的补充或替代。所示的另一个任选特征是仅在其部分上,例如,仅在其一个四分象限上具有电极2107,例如,在少于表面面积(由连接电极的凸多面体的面积定义)50%、40%、30%、20%、10%或更小的或中间的百分比上具有电极。这样可以辅助将刺激限制到膀胱三角区域。
[0623] 图23示出了根据本发明的示范性实施例的在脱垂的女性膀胱2101中具有弯曲轴5000的扩张式膀胱内刺激器2106。在图示的范例中,女性有脱垂,膀胱扭曲。任选地,刺激器2106的轴5000是可弯曲的,例如,使用本领域已知的弯曲机构(例如在其远端接附于间隔的点的拉线)或使用探针。任选地或替代地,这样的设计具有到达气囊以上(例如,在其中线以上)的一个或多个电极以补偿气囊的更大旋转,以接着与例如膀胱三角区域接触。
[0624] 图24示出了根据本发明的示范性实施例,具有植入前列腺膨大的男性体内的凹面的扩张式膀胱内导管设计(例如,如图14所示)。具有凹面的气囊2402足够大(例如,深度介于0.5和2cm之间,例如1cm,直径介于1和3cm之间),以符合被前列腺5100扭曲的尿道5101和膀胱三角2110之间的距离。
[0625] 在本发明的示范性实施例中,使用的电极为双极性电极。任选地,可以保持自由漂浮在膀胱中(或与壁不接触)的电极被制成双极性的。这是有用的,因为这样将在不期望位置到达膀胱壁的场可以是小的。
[0626] 在本发明的示范性实施例中,还提供对膀胱的刺激,或仅通过在膀胱中提供适当化学药剂提供刺激。例如,可以向膀胱中注入神经刺激药或神经抑制剂。任选地,在这种注入期间保护膀胱三角区域。可以使用诸如美国专利5749845中描述的装置进行这样的注入和保护(通过增加屏蔽进行可能的改变)。任选地,在膀胱的这种化学处置期间或之后利用电极刺激膀胱三角区域。任选地或替代地,在(例如使用中央电极和外部电极)刺激膀胱的其余部分时,或在例如用RF烧蚀膀胱时,可以使用保护层,例如一块隔离材料或包括导体的多层元件。
[0627] 在本发明的示范性实施例中,在刺激膀胱以确定这种刺激的效果之后,可以烧蚀膀胱的一部分,以便损伤其感觉神经末梢。在本发明的示范性实施例中,可以使用膀胱和膀胱三角区域的这种烧蚀和/或同时的刺激以实现期望的平衡和/或替换由膀胱三角刺激触发的肾病肾反射和由膀胱拉伸触发的膀胱-血管反射之间的自然平衡。在本发明的示范性实施例中,膀胱的这种刺激(或烧蚀)包括刺激例如膀胱表面面积的100%、80%、50%、40%、30%、20%或更小或中间的百分比。任选地,人为地激励膀胱以触发和/或调节膀胱-血管反射。
[0628] 在一个实施例中,刺激膀胱的部分以减弱其收缩和/或利用减弱其收缩的化学药剂处置膀胱的部分,以抵消刺激膀胱三角或输尿管的任何非故意效果。
[0629] 在本发明的示范性实施例中,刺激器包括用于在(有意的)排尿或排便期间停止刺激的用户输入。任选地或替代地,刺激器(或其控制器)基于例如姿势的改变和/或EMG的改变检测这样的活动,并停止刺激和/或效果辅助刺激(例如,以增强膀胱收缩)。
[0630] 在本发明的示范性实施例中,肾病肾反射和膀胱-血管反射之间的平衡可能受到减小膀胱填充(例如通过改变生活方式)和/或去除或收缩前列腺和/或尿道开口的影响。任选地,利用诸如抗雄性激素的药剂实现收缩。
[0631] 在本发明的示范性实施例中,血压处置和/或药剂包括现有的血压控制药剂,例如β阻滞药、ACEI和ARB,钙通道阻滞药,利尿药及其他现有技术中已知的其他药物以及前列腺收缩、尿道开放和/或膀胱排泄药剂,例如抗雄性激素的药剂。可以以药学上可接受的剂量并在药学上可接受的载体中提供这样的药物,例如,用于口服或用于血管内注射或经皮提供。
[0632] 其他药物-装置组合是可能的。在一个范例中,销售的药物带有刺激系统可读的标记(例如,经由条形码读取器或RFID标签),从而可以根据患者服用的药物调整刺激。例如,在医院环境(或在服药时间不规律的家庭环境中和/或在护理中心)中这可能是有用的,其中在服用之前,可以由刺激系统和/或程控系统刷一下药物包装。任选地或替代地,使用存储器芯片,例如,存储器芯片具有能够插入刺激系统和/或程控系统中的USB连接。任选地或替代地,销售的药物带有写入的指令和/或代码,以经由例如用户接口输入到刺激系统和/或程控系统中,用户接口例如是鼠标和键盘(例如,以及显示器)。
[0633] 在本发明的示范性实施例中,使用刺激来补偿药物的副作用,例如,增强肾脏的交感神经活动以补偿β阻滞药或减弱交感神经活动以减弱一些药物的促心律不齐效果。在另一个范例中,如果可使用肾病肾刺激确保最小的肾血流量,可以使用更大量的利尿药。例如,可以提供高剂量的利尿磺胺,例如100-500mg。在本发明的示范性实施例中,利用刺激系统作为生命拯救辅药,可以向需要其的患者提供本来会威胁生命的量的药物。任选地或替代地,提供更少量的药物并由刺激提供预期效果的提醒。
[0634] 示范性引线设计
[0635] 可以使用各种引线设计。具体而言,可以使用现有技术中已知的各种引线设计。任选地,根据目标和/或目标和刺激器之间的距离和/或目标和/或刺激器的预计运动和/或根据对邻近组织的潜在损伤和/或根据是永久植入还是插入,来选择引线。
[0636] 应当指出,尽管这里所述的一些刺激方法使用具有两个导体的双极性引线,但其他实施例使用多个导体(例如,如果使用单根引线提供多个不同刺激)。任选地或替代地,也可以提供非电引线设计。例如,对于热刺激器,可以使用两个导体向热换能器提供电能。对于化学刺激,可以使用单个管腔提供刺激性化学药剂。可以使用第二管腔进行冲洗和/或抽吸。
[0637] 图25A是引线134一段的透视截面图,图25B是截面图。例如,可以将这样的引线用于这里所述的基本上任何实施例。
[0638] 在本发明的示范性实施例中,电极引线134的形式为具有两个或更多同心层的管(例如,具有圆形或其他截面,任选地包括凹陷的截面部分)。在本发明的示范性实施例中,引线134包括外层130,外层任选地由柔性绝缘生物相容材料,例如硅酮制成。任选地,引线134包括线圈133,例如,其能够向引线提供结构属性和/或充当导电路径。任选地,线圈133为弹簧。也可以使用其他设计,例如一个或多个细长的带状物、螺旋或海波管。
[0639] 在本发明的示范性实施例中,引线134包括由柔性绝缘材料,例如硅酮制成的层131。在替代实施例中,层131的至少部分是中空的,或完全没有。
[0640] 任选地在层131之内提供任选的盘簧、条带或线形式的第二导体132。在本发明的示范性实施例中,导体132为阳极,线圈133为阳极。任选地,部件132不是导体,仅提供结构属性和/或管腔。任选地,利用绝缘层填充导体132。在本发明的一些实施例中,引线做成柔软且中空的。这可能使引线不会干扰身体部分的运动和/或尿液流动。
[0641] 在本发明的示范性实施例中,这里所述的引线长度介于1和50cm之间,例如,10-20cm,直径介于0.1和5mm之间,例如3mm。任选地,引线是弹性的,例如,弯曲半径小于
7cm、5cm或2cm,和/或延展率大于10%。
[0642] 腔内刺激器
[0643] 泌尿系统的潜在优点是,由于部分是中空的,可以在系统之内(例如输尿管、尿道、膀胱、肾脏和/或血管之内)植入刺激器。这样的植入可以减少对外部组织的干扰和/或可以辅助刺激器的放置和/或固定。在本发明的示范性实施例中,腔内电极对迁移抵抗更大,因为,例如它们仅接触一种组织类型和/或被管腔的结构固定就位。在本发明的示范性实施例中,尽管刺激器的一部分和/或其刺激触头是管腔内的,但刺激器的其余部分可以位于管腔外部。这样可以进一步辅助锚定。
[0644] 图26示出了根据本发明的示范性实施例的腔内刺激器124(也可以用于腔外刺激,例如,用于刺激膀胱)。在所示的范例中,刺激器124包括引线主体123,一端具有连接器127,而远端122具有电极触头。任选地,连接器127包括阴极连接器126和阳极连接器125,但要指出的是,也可以施加交流刺激和/或引线可用于向2个或更多电极提供不同的刺激水平。
[0645] 在本发明的示范性实施例中,在远端122,电连接器121延伸并提供环形电极触头120。任选地,两个电触头由一层绝缘材料分隔。任选地或替代地,使用其他电极触头设计,例如,如下所述。任选地或替代地,远端122包括用于与肌肉组织纹理配合的螺丝。
[0646] 图27A示出了根据本发明的示范性实施例,具有主体302的刺激器314,其任选地在任一端包括抽头或其他锚定机构。刺激器314任选地包括至少一个或多个导电表面,例如,1,2,3,4或更多,如304、305、306、307所示。根据实施例,这些导电表面可能短路在一起或不短路,并可以例如连接到阳极或阴极。任选地,将导电面304、305、306、307中的至少一个连接到隔离的导电介质311(例如线或线对),导电介质任选地通过尿道离开身体,并任选地连接到诸如图7所示的刺激器415。或者,将刺激器控制器设计成留置在身体和/或膀胱中。在其他实施例中,利用无线模块发射功率。
[0647] 根据一个实施例,刺激器314具有至少一个中空的管腔308以及任选地沿其长度和/或在其远端和/近端上的一个、两个或更多小孔310。在本发明的一些实施例中,可以使用小孔来允许流体(任选地,尿液),任选地,化学物质(任选地药物),通过刺激器314任选地流动到目标。
[0648] 在本发明的示范性实施例中,刺激器314的远端312和/或近端313是弯曲的,例如,预先形成为自然具有抽头构造,可以将其用于在肾盂和/或膀胱中锚定。
[0649] 图27B示出了根据本发明的示范性实施例位于输尿管303之内并锚定在肾脏300和膀胱311中的刺激器主体302。
[0650] 图27C示出了替代植入方法,其中主体302从人体中伸出,例如,通过尿道315或通过耻骨区域伸出。
[0651] 图28A-C3示出了根据本发明的示范性实施例,用于包括触头和/或锚定在肾盂中的刺激器的设计。
[0652] 图28A示出了根据本发明的示范性实施例,位于输尿管324中且任选地包括肾盂321中的多个触头322的刺激器320。在本发明的示范性实施例中,刺激器320包括附着于包括任选触头322的筐结构的细和/或软线323形式的主体。任选地或替代地,筐结构安装在输尿管上和/或替换图27A-C的抽头之一。
[0653] 任选地,触头322包括一个或多个阴极和/或一个或多个阳极。任选地,垂直于输尿管轴线施加场(例如电势差)。在这个和/或其他实施例中,施加场的方向可以是例如沿着输尿管(或其他主体部分)的轴线,与其成一定角度和/或与其垂直。任选地,在输尿管内部和外部之间施加场(例如,使用外部接地电极)。
[0654] 任选地,刺激器320或其筐部分是弹性的(或超级弹性的),例如,由扩张的线网形成。或者,筐可以是可以通过由机械扭曲或通过形状记忆扭曲扩张的。
[0655] 图28B1-28B3示出了根据本发明的示范性实施例,植入刺激器320的方法。沿着输尿管324将具有在闭合状态326的筐的护套325推进到肾盂321(图28B1)。稍稍收回护套325使触头322展开(图28B2)。最后,完全收回护套325,留下触头322,使其与肾盂321接触和/或通过抵触锚定在其中,至少抵抗住收回(图28B3)。
[0656] 图28C1-28C3示出了筐的替代实施例,例如,由轴向和经轴线327(图28C1)形成的筐,朝向肾盂加宽的螺旋形线圈328(图28C2)以及多个(径向和任选地轴向)延伸的臂329(图28C3)。
[0657] 图29A示出了根据本发明的示范性实施例,具有中间电触头341的腔内刺激器340。图29B-29D2示出了根据本发明的示范性实施例,适用于例如触头341的中间触头设计。
[0658] 任选地,但并非必须,刺激器340是输尿管间的刺激器,包括(例如,如一些前面的实施例中那样)具有管腔345的主体、多个小孔344和/或其末端342和343处的抽头。一个或多个线346和/或刺激器主体可以伸出尿道。
[0659] 在本发明的示范性实施例中,刺激器340包括径向延伸的触头341,具有任选的展开机构347。任选地,提供了如这里所示的任何设计的额外的触头。任选地,触头341沿径向延伸到直径,该直径大约是刺激器340主体直径的110%、150%、200%、300%或更小的或中间的或更大的百分比。这可能导致输尿管的轻微扩张。
[0660] 尽管示出了展开机构347,但在一些实施例中,没有这样的机构,在通过驱使外管而被释放时,触头341自己展开,然后可以从主体取出外管。任选地,机构347是能够滑动以覆盖和/或露出触头341并沿径向压缩它们的管。
[0661] 在本发明的示范性实施例中,触头341是或安装在弹性细长元件上。这样的触头可以全都具有相同的极性或可以在它们之间形成电压。任选地或替代地,可以沿轴向放置并提供两个或更多触头。在本发明的示范性实施例中,触头341包括1,2,3,4,5或更多沿圆周放置的触头。
[0662] 图29B1-29B2示出了根据本发明的示范性实施例,如何可以在输尿管中展开可沿径向延伸的触头。如图所示,由套管348(图29B1)沿径向约束多个触头350。在收回套管时(图29B2),例如,在从身体取出时,电极触头350沿径向展开并确保与输尿管(例如,其内壁353)接触和/或实现锚定。任选地,电极是不光滑的和/或包括小的倒刺以啮合输尿管壁。任选地,在插入期间,例如,通过刺激器管腔注射造影剂,以确保触头不干扰输尿管瓣膜。
[0663] 图29C1-29C2示出了电极触头的实施例350,其中每个触头都安装在延伸臂的尖端。
[0664] 图29D1-29D2示出了电极触头的实施例350,其中每个触头都安装在弯曲臂的中间部分。与图29C1-29C2的设计相比,这种设计更不可能导致输尿管穿孔,但可能锚定不太好。
[0665] 图30A-30D2示出了根据本发明的示范性实施例,具有细主体的示范性腔内刺激器360。具有细主体的一个潜在优点是与诸如输尿管和/或瓣膜的主体结构的相互作用和/或干扰减弱,允许UVJ闭合,避免干扰肾结石和/或容易使用包封导管(例如更小的直径)插入。例如,刺激器360的直径可以是例如小于1mm,小于0.4mm,小于0.2mm或中间的直径。
[0666] 参考图30A,刺激器360任选地在其一个末端361和/或另一个末端362具有抽头或其他空间填充结构。一个或多个线363任选地伸出主体。可扩张中间刺激区域包括多个触头364,其例如可以是这里所述设计的任一种设计。图30A-20B2示出了延伸臂末端的触头。图30B1示出了如何由套管367临时防止这样的臂展开(图30B2)并保持在闭合配置366中。图30C1示出了如何由可滑动套管367临时防止安装在弧368上的臂展开(图30C2)。
[0667] 任选地,在这个或其他实施例中,通过将触头粘着到刺激器360的主体上来进行展开,任选地使用在身体内溶解、在身体热量下软化、通过提供化学药剂而释放臂或以其他方式一旦在身体内就释放触头的材料。
[0668] 图30D1示出了电触头设计,其具有绕刺激器360扭曲和/或作为波浪形带安装于其上的螺旋形电极370。图30D2示出了具有细长接触区域形式的触头371的替代实施例。任选地,这样的区域例如大约为1mm,大约2mm,大约3mm,大约8mm或更小的或中间的或更大的长度。
[0669] 图31A-E示出了根据本发明的示范性实施例,具有气囊可扩张电触头的腔内刺激器460。
[0670] 刺激器460可以与上文所示的任何设计类似,差异是可充气元件470,例如其上安装有一个或多个触头461的气囊。任选地,提供用于充气管腔465的任选端口469以为气囊470充气。如以上一些设计中那样,刺激器460可以具有带管腔465的主体以及其末端处任选的抽头463和462。任选地,一个或多个线474从身体伸出。任选地或替代地,充气管腔466不填充刺激器460的管腔465。任选地,管腔465包括一个或多个小孔464,可用于通过诸如尿液的流体。
[0671] 图31B1-31B2示出了输尿管467中气囊470充气(图31B2)和未充气(图31B1)的刺激器460。可以看出,充气可以导致输尿管扩张。在一些实施例中,使用这样的充气,不用电(或化学或其他)刺激,或作为对其的补充。任选地,管腔466充当用于从输尿管外部(例如身体外部)到输尿管的声学或机械振动的导管。例如,可以将机械换能器放置成与身体外部的端口469接触。
[0672] 图31C1-31C2示出了图31B1和图31B2的截面图。任选地,气囊470未足够充气以使管腔465塌缩。任选地,例如,通过加厚或通过一层更硬的材料在那里使管腔465变硬。任选地或替代地,气囊470为尿流界定沿着其或通过其的通道。
[0673] 图31D1-31D2示出了两个示范性替代电极触头设计。在配置471(图31D1)中,电极带(或网格)与刺激器460的轴线相交,任选地独立通电和/或充当双极性电极。在设计473(图31D2)中,提供单一网格。
[0674] 图31E是用于刺激器460的设计的截面图,示出了用于流体(例如尿液)的管腔475以及一个或多个用于导体476的管腔和任选的充气管腔466。
[0675] 在一些实施例中,触头461被配置成沿径向压缩并使用充气来维持它们在径向上伸展。
[0676] 在一些实施例中,一旦触头461展开并与输尿管壁啮合和/或通过伸展而发生塑性变形,气囊470就被放气。任选地,触头461和线474被留在身体内,去除输送系统的其余部分(例如,气囊470、充气管腔466)。这可以类似于支架的植入,其中可以在柱面支架状构造中形成触头461。
[0677] 在本发明的一些实施例中,任何以上设计的锚定都是暂时的,例如,变硬的元件会过一段时间后溶解或以其他方式分解,然后刺激器锚定失效并掉出来。
[0678] 尽管以上(和以下)实施例重点放在电刺激上,但也可以通过以适当的换能器替换电触头将它们结合或替代电刺激用于非电刺激。例如,换能器可以是压电元件,发光元件、可充气元件、化学洗提元件、离子电渗元件和/或其他换能器,例如,如本领域公知的那些。任选地,根据需要,用管或线或纤维替代上述线。
[0679] 任选地或替代地,对于触头是刺激器的情况,可以使用触头进行感测和/或可以用适当的换能器替代触头。这里描述的各种结构可能对确保传感器换能器和被感测身体结构之间的均匀接触有用。
[0680] 应当指出,尽管很多这里所述的电极触头构造看起来是旋转对称的,但不需在所有实施例中都是这种情况。例如,可以仅在触头构造的一些扇区中提供触头。任选地或替代地,在不同扇区,刺激是不同的。任选地,在配置阶段期间和/或基于期望的疗法选择对于每个扇区的刺激水平(例如,效力和/或疼痛考量)和/或刺激哪个扇区。任选地,设计刺激器以避免原地旋转。
[0681] 腔外刺激器
[0682] 在本发明的示范性实施例中,刺激器安装在管腔外部,或在管状结构上,例如神经或输尿管或诸如肾脏或膀胱的不同结构。如下文所示,安装方法的一些设计允许刺激器随着其安装到的结构运动和/或以其他方式不干扰其功能。
[0683] 图32A-C示出了根据本发明的示范性实施例的腔外刺激器163,例如,安装于管腔,例如输尿管166上的电极。
[0684] 首先参考图32A,其示出了具有部分缺失(例如,加上该部分能构成完整柱面形状)的刺激器163,刺激器163可以包括一个或多个触头162、169。在本发明的示范性实施例中,至少一个触头是沿周向布置的。任选地或替代地,至少一个触头是沿轴向布置的。也可以使用其他布置,例如螺旋或点触头。
[0685] 在所示的实施例中,任选电绝缘的圆柱主体161具有形成于其上并例如经由耦合器164,165电耦合到引线168的一个或多个触头。任选地,主体161在轴向上裂开并可以例如用锁紧机构锁定,锁紧机构由锁扣160和连接器167形成(图32C)。也可以使用其他紧固机构,例如,一侧的销钉配合到另一侧的凹陷或其他抵触配合。任选地或替代地,主体161是可以塑性变形的。或者,对主体161进行弹性预配置以保持柱面形状。在一些实施例中,使用紧固机构(如果有的话)防止被从安装刺激器的结构意外去除,而不是常规那样抵抗去除力。
[0686] 在本发明的示范性实施例中,主体161由硅酮形成。任选地或替代地,刺激器163的一个或多个导电部件由导电硅酮形成。
[0687] 图32B示出了安装在输尿管或其他管状结构166上的主体161。
[0688] 图32C示出了安装在输尿管或其他管状结构166上的刺激器163,没有隐藏任何部分。任选地,这样的触头是触头162和/或169的延伸和/或是独立或额外的触头。
[0689] 任选地,使用锁扣160(或其他连接器设计)或连接器167,例如通过接缝,附着到其他主体结构或管状结构上。
[0690] 任选地或替代地,由定位成啮合管状结构或其他附近组织的一个或多个挂钩或倒刺替代或增强锁扣160和/或连接器167。
[0691] 图33A示出了包括引线主体144以及一个或多个接触片146、147的刺激器143,接触片可以是例如电触头或其他刺激换能器。在本发明的示范性实施例中,引线主体144在一端终止于连接器142,连接器142具有(用于直流刺激的)阳极触头141和阴极触头140。任选地,连接器142被设计成连接到可植入控制器。
[0692] 在本发明的示范性实施例中,引线主体145在相对端终止于耦合器145,耦合器145从引线主体144将电线伸出,例如,成为针对每个电极触头146、147的独立线。在本发明的一些实施例中,远端145充当一种极性的电触头,而触头146、147具有一种不同的极性。任选地或替代地,可以控制每个触头146,147(或更多)以具有不同的电势。
[0693] 在本发明的示范性实施例中,触头146的形状为圆形或椭圆形。任选地,未示出,电极触头146包括附着机构,例如夹子或接缝支架,例如,用于接附接缝处和固定到组织的夹子或孔。任选地或替代地,触头涂布有粘合层。
[0694] 图33B示出了示范性替代腔外刺激器设计153,其可以与图33A的相同,只是提供套囊155(和/或156)替代电接触片146、147。
[0695] 如图33C的放大图所示,套囊155能够包括例如裂开的环形或椭圆形状157,任选地是导电材料的,或包括导电材料的内部和/或外部。任选地,裂开的形状157由弹性元件(例如,弹簧加载的铰链158)或由形状157的弹性推动闭合。任选地,电缆159将套囊155电连接到引线主体154。或者,套囊157是电缆159的卷曲弹性延伸。
[0696] 图34A-B示出了根据本发明的示范性实施例适于顺应诸如输尿管的底层结构的形状和/或动力学性质的腔外电极。在本发明的示范性实施例中,电极具有主体442以及由可压缩层443分隔的一个或多个触头444。在使用时,当底层结构扩张时(图34B),压缩可压缩层443,在底层结构收缩时,层443扩张。任选地或替代地,层443确保了触头444和基础主体结构之间的接触。
[0697] 在本发明的示范性实施例中,层443包括填充有流体的中空元件,流体例如是盐水(在这种情况下,压缩可以使其不同部分扩张)或空气或其他可压缩气体。在备选实施例中,层443由海绵或软硅酮形成,任选地在柔性或弹性被膜之内。在本发明的示范性实施例中,选择层443以抵抗底层结构的动态运动,达到该结构施加的径向力的不到50%(或不到40%、30%、20%或中间的百分比)。在一些实施例中,仅在触头444下方提供层443和/或以其他方式不完全围绕和/或覆盖主体442的内部。
[0698] 在本发明的示范性实施例中,主体442是弹性的,允许其顺应底层结构直径的变化。任选地,可以使主体442充气或放气,或用软介质填充,以便能够与底层结构紧密接触而不在该结构,例如输尿管441上施加压力。在本发明的示范性实施例中,选择主体442以具有不会在底层结构上施加压力的最小直径。
[0699] 在本发明的示范性实施例中,主体442是软的,例如由硅酮制成。任选地或替代地,主体442是绝缘的。任选地,层443用于密封主体442的边缘,使得由触头444提供的电场(例如,为介电的和/或绝缘的)和/或化学药剂不会离开结构主体442之间到达附近组织。
[0700] 在本发明的示范性实施例中,对层443充气,利用连接到阀门和/或端口446的流体通道445控制充气量和/或硬度,可以通过该流体通道增加和/或移除充气流体。
[0701] 在所示的范例中,选择层443的材料量和/或柔软度以及主体442的直径,以允许输尿管团注期间导电表面444与输尿管壁440接触。任选地,触头444是柔性的和柔软的,或者可以是例如小的刚性元件。
[0702] 在本发明的示范性实施例中,腔外电极触头的主体长度例如为2-4cm和/或电接2
触面积例如为0.5-5cm。任选地或替代地,这样的电极内径例如为4-6mm。
[0703] 在本发明的示范性实施例中,通过防止与输尿管轴线横向相交的轴线周围套囊的扭转(twisting)防止了套囊导致的输尿管(或其他细长结构)的扭结。任选地,通过安装在套囊和细长元件上,而不是附着于基本平行于输尿管轴线的任何组织上,来防止这样的扭转。任选地或替代地,向细长元件附着网格。可以将这样的网格和/或细长元件机械地留置在组织中和/或依附其上,并由此防止套囊的显著扭转。这样的设计也可能对防止迁移有用。
[0704] 混合式刺激器
[0705] 在本发明的一些实施例中,刺激器既包括腔内刺激和/或感测部件又包括腔外刺激和/或感测部件。
[0706] 图35示出了根据本发明的示范性实施例,既包括腔内部件又包括腔外部件的混合式刺激器。在所示的范例中,部件是电触头。在其他实施例中,一个或多个部件是非电刺激换能器和/或传感器。
[0707] 在本发明的示范性实施例中,混合式刺激器包括利用例如这里所述的任何方法安装在管腔(例如输尿管)上的一个或多个外部触头405和406以及安装在管腔内部的内部触头407。任选地,触头407位于腔外触头405、406近端、远端、之间或直接跨过腔外触头405、406。任选地,提供了超过一个触头407。
[0708] 在备选实施例中,部件407不是电的,例如是压电型压力传感器或用于输送到输尿管中的离子材料的源。
[0709] 任选地通过隔离层402将触头405和406与主体的其余部分隔离开,隔离层402之内任选地包括接地的导电层(未示出)。例如,通过连接器或焊接点404将导体405和406耦合到一个或多个导线403(任选地,与主体隔离)。
[0710] 示范性无线刺激
[0711] 在本发明的一些实施例中,在身体中植入刺激器并从外部提供功率。任选地,还从外部提供控制。任选地,可以利用来自外部的功率提供这种控制以直接激活刺激器,并通过改变功率提供来提供各种刺激序列。这样的刺激器可以是这里所述的任何刺激器类型,用于任何目标。任选地或替代地,在例如电感器或电容器中使用之前,将功率在本地存储片刻。任选地或替代地,使用功率以释放刺激剂,例如化学药剂和/或加热热刺激器。
[0712] 图36A-E示出了根据本发明的示范性实施例,基于输尿管的无线刺激器480。在所示的范例中,由线圈482互连两个间隔的电极触头481,线圈任选地是绝缘的。例如,可以由人体或尿液闭合电路。任选地,线圈从身体外部,例如通过RF感应或低频耦合接收功率。可以使用其他功率天线设计,例如片式天线。任选地,提供额外的功率电路,例如用于存储功率的电容器和/或脉冲整形元件。
[0713] 另外示出的刺激器480的任选元件是中空管腔,具有将管腔连接到刺激器480外部的(例如,沿其长度和/或在其一端或两端的)一个、两个或更多小孔489以及用于在刺激器480一端或两端锚定的任选抽头线圈。例如,可以使用这样的管腔以允许诸如尿液的流体,或化学物质(任选地为药物)流过电极480,任选地流到目标。
[0714] 在本发明的示范性实施例中,在植入期间,将刺激器480插入输尿管管腔(或将两个插入两个输尿管腔)中,直到到达其期望位置。在一个范例中,在期望的位置,任选地将电极的远端弯曲部分放在肾盂中和膀胱中。
[0715] 在本发明的示范性实施例中,通过为身体外部的一个或多个线圈通电来向刺激器480发射功率。图36B1-36B2示出了体外功率发射机486的两个范例,其包括线圈485和/或线圈487。任选地,如图所示,将这样的装置做成穿在身体上的具有间隔开的刺激器的背心或皮带488(参见图36C),向留置的刺激器发射功率,其截面被示为483。
[0716] 图36D和36E示出了线圈484围绕身体的实施例(图36E),在线圈484和身体之间提供任选的绝缘材料486。
[0717] 在本发明的示范性实施例中,根据刺激器的设计和植入取向选择功率发射线圈的取向。任选地或替代地,刺激器和/或功率发射机包括多个正交的发射元件以确保一定范围内或所有取向上的功率输送和接收。
[0718] 基于肾造口术的示范性刺激
[0719] 尽管通往内部泌尿系统管腔的一条路线是经由尿道的,在本发明的一些实施例中,经由肾造口的方式,或通过反向肾造口方式到达肾脏、内部肾脏结构和/或泌尿系统管腔。
[0720] 肾造口术方式的潜在优点是与下尿路没有干扰且可以避开解剖结构复杂的腹股沟区域。
[0721] 图37示出了根据本发明的示范性实施例的示范性肾造口刺激装置,其任选地包括外部控制箱1111(任选为脉冲发生器)。在一些实施例中,控制箱1111是微型化的和/或植入皮肤下的。任选地,在这个和/或其他实施例中,控制箱可以包括用于刺激的电路和/或化学药剂和/或其他刺激源。
[0722] 在本发明的示范性实施例中,通过皮肤,沿着肾造口术路线1106,插入刺激器1105,任选地,通过肾脏1108的实质组织,任选地到达肾盂1109,任选地直到输尿管1102,任选地下行到膀胱1201(参见图39)。刺激器1105可以在其部分1104处附着于皮肤(或沿皮肤行进),并包括任选的插头1110,用于接附到控制箱1111。
[0723] 在本发明的示范性实施例中,刺激器1105包括至少一个导电表面1103(例如,用于电刺激器;其他刺激器会使用其他换能器)。任选地,部分1104包括与皮肤1100接触的导电部分。导电表面(或部分)1103可以在各种位置,例如,一个或多个与肾盂壁接触并与输尿管1102接触的位置。任选地可以将不同的导电部分配置成分别被激活。
[0724] 图38示出了这样的实施例:其中,刺激器1105被配置成在肾脏肾盂1109中体积膨胀,任选地提供一个或多个锚定,确保与管腔壁和多个刺激点接触。在所示的实施例中,导电表面1103(可以有例如1,2,3或更多个)由导电元件(例如线条或带)连接到连接器1110,连接器1110任选地位于身体外部。任选地,刺激装置1105具有至少一个中空管腔,任选地具有一个或多个孔1202,提供通往管腔的通路。任选地,中空管腔1401连接到阀门
1203,其任选地位于身体外部。例如,可以将这样的阀门用于取回样本或注射化学药剂以刺激输尿管。任选地,可以通过连接器1204将刺激装置1105固定在皮肤上。
[0725] 图39示出了根据本发明的示范性实施例,插入肾盂、输尿管和膀胱中的示范性刺激器1105。在所示的实施例中,定位多个导电部分1103以沿着输尿管和膀胱中抽头部分1301分布,任选地,提供对膀胱三角的刺激(例如,利用未示出的导体)或对膀胱的刺激(例如,利用一个或多个未示出的导体)和/或提供锚定。
[0726] 图40A1-40A3示出了根据本发明的示范性实施例的、两种变体的且处于任选松弛状态下的刺激器1105的详细视图。图40B1-40B3示出了根据本发明一些实施例的刺激器1105的截面,示出了导体的布局。
[0727] 图40A1和图40A2示出了两种示范性刺激器,一个(图40A1)具有沿其整个长度的管腔,在其外部具有导体,而另一个(图40A2)具有延伸通过其末端(和/或其管腔末端)的一个或多个导电细长元件。
[0728] 图40B1-40B3示出了刺激器1105的三个示范性截面。第一截面(图40B1)示出了两个管腔,1401接入任选的孔1202,而1404任选地用导电材料填充和/或用于洗提化学刺激剂。任选地,使用管腔1401承载探针,其可用于使刺激器1105变硬和/或引导它和/或辅助在插入期间穿透组织。在插入之后,可以去除这样的探针。
[0729] 第二截面(图40B2)示出了位于刺激器的壁1403之内且不与管腔1401或泌尿系统(例如除导体1103外)接触的多个导电线1402。
[0730] 第三截面(图40B3)示出了多个导线,任选地带涂层,其沿着壁1403的外部放置。
[0731] 图41A-B示出了根据本发明的示范性实施例,位于泌尿系统中的刺激器1501的两种示范性布局。在所示的范例中,刺激器1501任选为细的,例如,直径小于1mm和/或足够软以免干扰输尿管中的瓣膜。在本发明的示范性实施例中,在释放时,刺激器1501实现图中所示的形状,在肾盂(图41B)或膀胱(图41A)中卷曲。任选地,带着刚性更大的套管插入刺激器1501,防止其变形为时过早。
[0732] 图41C1-41C3示出了刺激器1501或1105的三种示范性设计。
[0733] 在图41C1中,刺激器的整个外部,至少在200mm的轴线长度上和/或在整个圆周或90度弧角上,都是导电的。
[0734] 在图41C2中,刺激器的轴线部分被绝缘材料1502覆盖。在图41C3中,利用导电材料周期性覆盖绝缘轴元件(或者,将这种触头附着到轴元件和/或暴露元件中的导体)。
[0735] 图42A示出了刺激器1105的替代设计,其中提供了肾盂锚定元件1601。在本发明的示范性实施例中,锚定元件是选择性可松弛的,以允许从身体去除刺激器1105。
[0736] 图42B1-42B2示出了自我扩张元件1602,包括一个或多个臂1602a和弹性元件1602b,弹性元件1602b使臂从刺激器1105伸展开。在牵拉线1604时,向刺激器1105的主体收回臂1602a。在替代设计中,臂通常是闭合,并且牵拉线绳将它们伸展开。可以使用其他扩张锚设计,例如膀胱锚定领域中公知的那些。
[0737] 图42C1-42C2示出了基于气囊的锚定,其中任选地使可充气元件1605充气(图42C1)或放气(图42C2)到状态1606,以控制锚定。任选地,通过管腔1609将可充气元件
1605连接到身体外部,例如,使用阀门和/或端口1608引入或去除充气流体,和/或测量充气压力和/或可以在哪里提供任选的手指泵和/或流体贮存器1607。
[0738] 尽管已经描述了常规肾造口方式,在本发明的一些实施例中,提供了一种反向肾造口方式,其中将导管或引导元件从输尿管向上推送,然后从肾脏出来到达身体外部。然后可以将承载刺激器的导管连同刺激器一起从身体外部收回。例如,对于瞄准(例如使用超声波)不足以校正刺激器在输尿管中的放置的患者,或对于在输尿管中推送导管困难或可能导致损伤,而反向推送可能更容易的患者,这种反向插入可能是有用的。
[0739] 示范性外部刺激
[0740] 在本发明的一些实施例中,利用从身体外部提供的能量以无创方式提供泌尿系统的刺激。
[0741] 图43示出了根据本发明的示范性实施例的示范性经皮刺激系统。在一个范例中,刺激系统使用电刺激。如图所示,使用一对或多对电极200和任选的201在身体内部生成电势。任选地,单个电极包括阳极和阴极触头。也可以提供其他电极布置,例如,电极200为阳极,电极200为阴极,或反之。
[0742] 控制电路203任选地包括如上所述的用户输入和/或其他控制方法和机制(例如,包括传感器输入)。任选地,电路203通过引线202连接到电极200和/或201。任选地或替代地,连接是无线的。
[0743] 在本发明的示范性实施例中,配置电极以刺激如上所述的泌尿系统(例如肾脏、输尿管、膀胱三角)和/或与泌尿系统相关的神经组织中的一个或多个目标。
[0744] 在本发明的示范性实施例中,使用除电刺激之外的刺激。在一个范例中,可以提供涡流的磁性刺激(例如,并且由适当的换能器替代电极200和/或201)。在另一个范例中,提供声学(例如超声波)刺激并由声换能器替代电极200和/或201。任选地,使用这样的换能器对目标结构进行成像和/或其他探测。例如,可以基于其唯一的反射剖面定位膀胱。这样可以辅助手工或自动将声束瞄准在膀胱三角和/或确保在正确的地方瞄准刺激。
[0745] 在本发明的一些实施例中,在设置阶段期间,例如,使用超声波成像对患者的内部身体结构成像,以便帮助调整刺激。任选地或替代地,调整刺激直到实现对患者的预期效果。
[0746] 示范性肾脏表面刺激
[0747] 在本发明的一些实施例中,任选地,除了根据本发明的示范性实施例刺激泌尿系统的其他部分之外,刺激肾脏的表面和/或从肾脏表面刺激其内部。
[0748] 图44A示出了刺激器382,其安装在肾脏380上且任选地还包括安装在输尿管381上的部分383(例如,具有导电内表面的电刺激器)。在一些实施例中,382和383中仅有一个是刺激的,另一个用于锚定。在其他实施例中,每个电极都具有不同的电势(例如,382为阳极或阴极)。如图所示,部分383任选地可滑动地安装在输尿管381上。任选地或替代地,利用粘合剂、夹子和/或缝线附着刺激器。任选地,刺激器382包括多个触头,以便在肾脏内部,而不是仅在其表面导致电势变化。任选地,刺激器382的内表面包括电(或其他)刺激器的阵列。
[0749] 刺激器382(和部分383)可以连接到这里所述的基本任何刺激器控制机构。任选地,刺激器382和/或部分383包括传感器,例如,输尿管阻抗传感器、输尿管蠕动传感器和/或输尿管流量传感器。
[0750] 图44B示出了用于肾脏刺激器的替代设计,包括片或套筒384,包括(该图示出了内层)肾脏刺激器片部分385和输尿管片部分386。任选地,片部分是化学物质洗提部分,例如,受到来自刺激器控制的电场控制,以通过例如离子电渗来输送化学物质。
[0751] 在本发明的示范性实施例中,片384是不导电片,任选地由软材料构成,任选地插入肾脏380后方。
[0752] 组合刺激器
[0753] 上文描述了很多类型的刺激器。应当指出,刺激系统可以在同一系统中包括多个以上刺激器类型。此外,在一些情况下,单个刺激器具有多个部分,例如,相继布置,可能间隔超过以上混合式刺激器,可能指向不同目标和/或不同身体部分。例如,膀胱刺激器可以包括延伸部,充当输尿管刺激器,其例如遵循这里所示的腔内设计。在另一个范例中,可以使用两个独立的输尿管刺激器刺激两个输尿管。任选地,两个刺激器共享例如通过尿道的单一控制/电力电缆出口。任选地或替代地,两个刺激器共享位于膀胱中的结构部件,任选地用于刺激膀胱和/或膀胱三角。不同部分也可以具有不同的刺激模式(例如,化学的、热的、电的)。
[0754] 示范性具体应用
[0755] 上文描述了装置的很多变体和可以一起使用的特征。下面列出了根据本发明一些实施例的、用于示范性装置的特征和用法的一些具体汇集。
[0756] 膀胱留置导管。任选地,如图9C所示进行放置。任选地,将会给接收住院治疗的急性失代偿性心力衰竭患者使用该装置。这些患者能够受益于短期的肾脏功能提高和急性心-肾综合症的中断。这些患者中很多人为了测量尿液插入过常规膀胱导管,所以不需要新的手术。任选地在急诊室中开始刺激,只要从包括体重、气喘、心血管和肾脏功能的许多参数确定的患者状态需要,就一直持续。任选地,将在每4-8个小时,或根据来自传感器或外部的反馈来确定,在短短半小时期间内提供刺激。出于安全的原因(例如,不会不恰当地降低或提高血压),一个任选的输入可以是血压。任选地,可以从装置自身提供尿液流量感测以校准所需的刺激量,因为尿液流量是容易测量的肾脏功能标志。用这种装置处置的其他(任选)组的患者可以包括患有肝-肾综合症的患者。在这种情况下,刺激可能继续更长时间,并可以任选地充当保持肝移植患者存活的桥梁
[0757] 可植入装置的插入类似于图6或图21。不能经历放置引线/IPG手术的患者可以受益于输尿管导管插入(图30)或肾造口术导管插入(图37)。任选地,可以一天3-6次,任选地在患者休息时,或者备选地在患者活动时,开始刺激,持续半小时。对刺激的反馈可以来自外部装置,任选地该外部装置测量患者体重或血压。任选地,在患者体重或血压增加时增大刺激。能够受益于这种装置的患者包括CHF高血压和CKD患者。在CHF患者中,通过减弱肾脏交感神经驱动中断慢性心肾综合症可以暂停疾病发展,并可以带来住院处置人数的减少。患有高血压或慢性肾病的患者也可以受益于长期装置植入,因为在这些患者中肾病肾反射可能是功能失调的,导致这些患者体内不适当的钠保持和血压升高。
[0758] 任选地,用于这些患者的刺激序列可以包括每隔几秒钟、几分钟或几小时感测尿液流量或尿液钠浓度,以及在尿液流量或钠浓度增加时提供肾病肾反射的刺激,以任选地替代不起作用的自然肾病肾反射。
[0759] 概述
[0760] 预计在从本申请发展起来的专利的寿命期间,将会开发出很多相关的组织刺激器,术语刺激器的范围意在先验地包括所有这样的新技术。
[0761] 如这里使用的,术语“大约”是指±10%。
[0762] 术语“包括”、“包含”“具有”及其同根词表示“包括,但不限于”。该术语涵盖了术语“由……构成”和“基本由……构成”。
[0763] 短语“基本由……构成”表示构造或方法可以包括额外的成分和/或步骤,但只有在额外的成分和/或步骤不会实质改变所主张的构造或方法的根本和新颖特性时才可以。
[0764] 如这里使用的,单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数指代,除非上下文明确做出其他表示。例如,术语“化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物,包括其混合物。
[0765] 在这里使用“示范性”一词表示“充当范例、实例或例示”。任何被描述为“示范性”的实施例都不必需被解释为相对于其他实施例是优选的或有利的和/或排除与其他实施例的特征的结合。
[0766] 在这里使用“任选地”一词表示“在一些实施例中提供但不在其他实施例中提供”。本发明的任何特定实施例都可以包括多个“任选”特征,除非这样的特征发生冲突。
[0767] 在整个本申请中,可以用范围格式(range format)呈现本发明的各种实施例。应当理解,以范围格式进行描述仅仅是为了方便和简洁,不应被解释为刚性限定本发明的范围。因此,范围描述不应被视为具体公开了所有可能的子范围以及该范围之内的个体数值。例如,诸如从1到6的范围描述应当被视为具体公开了诸如从1到3,从1到4,从1到5,从
2到4,从2到6,从3到6等子范围以及该范围之内的个体数字,例如1,2,3,4,5和6。不论范围有多大,都适用这种情况。
[0768] 无论何时在此指明了数值范围,都表示包括所指定范围之内任何引用的数字(分数或整数)。在这里可互换地使用短语第一指定数字和第二指定数字“之间的范围”和第一指定数字“到”第二指定数字的“范围”,表示包括第一和第二指定数字和其间所有的分数和整数数字。
[0769] 如这里使用的,术语“方法”表示用于完成给定任务的方式、手段、技术和流程,包括,但不限于化学、药学、生物学、生物化学和医学领域的从业者公知或容易从已知方式、手段、技术和流程开发出的那些方式、手段、技术和流程。
[0770] 如这里使用的,术语“处置”包括消除、基本抑制、延缓或反转状况的发展,基本改善状况的临床或外在症状或基本防止状况的临床或外在症状出现。
[0771] 应当认识到,可以在单个实施例中以组合起来的方式提供为了清晰起见在若干独立实施例的语境下描述的本发明的特定特征。反之,也可以在本发明任何其他所描述实施例中单独或者按照任何适当的子组合或酌情提供为了简便起见在单个实施例的语境下描述的本发明的各种特征。各实施例上下文中描述的特定特征不被认为是那些实施例的必要特征,除非没有那些要素实施例不起作用。
[0772] 在以下范例中,上文描述并在以下权利要求部分中主张的本发明各实施例和方面找到了实验支持。
[0773] 范例
[0774] 现在参考以下范例,它们与以上描述一起以非限制性方式例示了本发明的一些实施例。
[0775] 范例一
[0776] 实验设置
[0777] 对利用Inactin麻醉的健康SD鼠进行实验。在输尿管之一的下方放置刺激电极,2
刺激电极由分开2-3mm的两个铂板(每个的面积大约为5mm)制成。典型地,将电极距肾盂大约1cm放置。电极的下侧由硅酮涂层与鼠体绝缘。然后在两个输尿管中都插入导管并收集尿液。非常仔细地保持动物的温度和水合状态;在左侧股静脉中插入导管并以3cc/h的恒定速率灌注盐水与菊粉和对氨基尿酸(PAH)的溶液。
[0778] 在该流程之后,让动物保持镇定一个小时,使溶质均衡。该实验以基准尿液收集开始,随后是刺激期,然后是恢复期。每次收集持续30分钟。在一些实验中,戒绝插入输尿管导管,从而不刺激到输尿管。每小时采一次血样。
[0779] 利用双极性1ms长,2-10V的脉冲串刺激输尿管。刺激间的间隔为10ms(串频率为100Hz)。在大约一半的实验中,每几分钟提供30秒的刺激串。由于这些实验的结果与连续刺激实验没有不同,所以在统计分析中将它们汇集在一起。
[0780] 结果
[0781] 在稳定基准收集期之后,用距离肾盂大约1cm的双极性电极刺激输尿管。
[0782] 图45示出了来自受刺激肾脏(左)和相对侧肾脏(中间)的单一动物的尿液流收集连同总的尿液流量(右),示出了稳定的基本尿液流量(每个描记图中的两个左列),其在刺激(灰色)期间急剧增大,之后在两个肾脏中至少保持升高半小时。
[0783] 图46示出了来自上述相同动物的GFR分析,示出了在输尿管刺激期间和之后双侧GFR的增大。
[0784] 图47示出了来自上述同一动物的RBF分析,示出了在输尿管刺激期间和之后的双侧RBF增大。
[0785] 应当指出,结果显示,通常即使在一两分钟的刺激之后,也能够探测到几分钟的持续效果。
[0786] 结果还示出了来自同一动物的RBF、GFR和尿液流量之间的相关性。通常,所有参数显示出高度的相关性;表明所示的效果可能是由于单一内在肾脏机制,例如肾病肾反射导致的。
[0787] 刺激输尿管使总(两侧)尿液流量增加25±22%,GFR增加26±30%,RBF增加13±21%(n=8动物)。尿液流量的增加具有统计显著意义(P=0.04;n=8)。
[0788] 图48示出了在输尿管刺激期间,相对于控制测量(n=8)的两侧尿液流量、GFR和RBF的变化比例。
[0789] 在鼠的实验中有些失败了,这大概是因为鼠的相对尺寸和刺激器的原因,因此在羊身上进行了额外的实验。
[0790] 在短的时间尺度上调节尿液流量
[0791] 对于上文给出的实验,使用了半小时尿液收集。要实现可靠的测量必须要有长的收集期。为了知道输尿管电刺激的效果的时间尺度,我们使用不同方式研究神经刺激的瞬时效果。在这组实验中,在控制/刺激设置期间,我们在几分钟的时间尺度上沿着输尿管导管测量尿液流量。
[0792] 图49A-B示出了在输尿管导管中测量的单个肾脏尿液流量的两个范例。在图49A的范例中,刺激输尿管一分钟使得尿液流量急剧增加,在停止刺激之后效果持续。在图49B的范例中,输尿管刺激瞬间增加了尿液流量,而没有长期效果。
[0793] 在这些实验中,我们能够看到刺激对尿液流量、团注大小和团注频率的效果。
[0794] 我们注意到,电刺激常常产生尿流速率的迅速增加,并且在很多情况下,该效果持续到刺激周期之后。团注大小在刺激期间往往会增大,在有些情况下,尿流变得连续。这些发现表明,可以不给予连续地刺激来实现期望效果。一方面,这意味着可以维持更长的电池寿命,另一方面,患者可以更好地容忍间歇刺激。
[0795] 尿液流量的增加具有可变的幅度,可能是因为神经疲劳以及激活了控制尿液流量的其他反馈机制。在本发明的一些实施例中,使用这样的效应控制主要效应。
[0796] 对血压的影响
[0797] 在4只动物中,将输尿管的刺激与平均动脉血压测量结合。
[0798] 在所有被测动物中,在开始刺激时平均血压急剧下降7.4±3.6mmHg,但在大约10秒之后稳定在原来的平均动脉压(无统计显著意义;P=0.23)以下2.7±1.5mmHg,在整个刺激过程期间都稳定。
[0799] 图50示出了输尿管电刺激期间平均动脉压(MAP)的范例测量。在一开始下降之后,MAP稳定到接近控制值。
[0800] 一开始动脉压的下降可能是例如激活副交感神经或去活交感神经系统的结果。任选地,它可以反映CGRP分泌,已知这是由肾病肾反射刺激激活的。与增加的尿液流量、GFR和RBF结合,这个结果强烈暗示交感神经驱动被抑制。初始下降之后血压的稳定大概是由于激活了代偿机制导致的,最值得注意的是使血压回到正常的主动脉压力感受器。
[0801] 有趣的是,我们发现在全身血液张力降低或稳定期间,RBF增加。这可能意味着刺激输尿管有选择地使肾血管床扩张。所描述装置的肾脏选择性可以使其成为用于处置肾脏功能受损且不希望有全身性副作用的各种病理的有吸引力的选择。
[0802] 范例二
[0803] 羊体内的即时结果
[0804] 在当前程序之前2个月进行过肾切除术的一只羊身上测试输尿管电刺激的有效性。利用面具和氧气中的三氟溴氯乙烷(3-4%)诱发麻醉,把管子插进气管,通过利用一氧化二氮和氧气(3∶2)混合物中的三氟溴氯乙烷(0.5-1%)为肺换气来维持麻醉。通过中矢状切割打开腹腔,在肾脏附近适度暴露出输尿管。在距肾脏大约10cm的输尿管上放置由2
铂片(接触面积大约为1cm)双极性刺激电极,为输尿管插入导管,并执行15分钟的尿液收集。刺激输尿管使尿液流量增加315%、GFR增加550%,RBF增加565%。
[0805] 图51示出了羊体内的输尿管刺激之前、期间和之后的尿液流量、GFR和RBF。可以看出,刺激输尿管大大改善了所有这些参数。
[0806] 必须考虑相对于肾脏的低基准活动尿液流量、GFR和RBF的显著的增加。在这一实验中,基准GFR仅为12ml/min,这大概是因为手术的应力所致。就此而言,这个实验可能刺激了发展中的急性肾衰竭状况。RBF的急剧增加涉及到交感神经激活加强的条件期间肾脏系统对传入系统刺激的响应性。这项结果是令人鼓舞的,因为肾脏交感神经活动加强是诸如CHF、高血压、CKD和ARF的多种医学状况的标志。
[0807] 范例三
[0808] 羊体内的长期结果
[0809] 利用侧翼方式,在距肾盂大约5cm的两个输尿管上植入外部电极。该电极类似于急性实验中使用的电极。它们连接到经皮下隧穿以从腰部退出的线。手术之后一个星期,血浆肌酸酐水平为1.5mg/dL,对应的GFR大约为70-80ml/cc。手术之后一个月,将羊放在代谢茏中收集尿液24小时,并通过肌酸酐廓清率测量估计GFR。由外部脉冲发生器进行输尿管的刺激;刺激持续24小时。图52示出了在由距肾盂5cm的植入套囊电极长时间(24小时)刺激输尿管期间增大的尿液流量和GFR。可以看出,利用长期刺激能够实现肾脏功能的延长提升。如图52所示,相对于控制,延长的刺激将尿液流量提高大约25%,将GFR提高达20%。
[0810] 通常,在对羊做实验期间,使用同一只羊进行多次实验,有时连续几天,有时是不连续的。未发现效果的减弱。
[0811] 范例四
[0812] 利用羊体内的膀胱内刺激装置控制肾脏功能
[0813] 这些实验中使用的膀胱内刺激器由专门设计的膀胱刺激器构成,膀胱刺激器具有胶合到20Fr的Foley导管的可扩张气囊的2个圆盘形铂电极(电极直径2-5mm)。铂触头利用带涂层的线连接到外部标准实验室刺激装置(A-M系统,型号2100)。导管的气囊部分被乳胶护套覆盖,以使通过尿道插入容易。在气囊充气期间,通过气囊扩张推开护套。这种布置确保了导管安全、非创伤的插入。
[0814] 在实验期间,定位导管,使得电极直接与膀胱三角接触,通过测量导电性对良好的电接触进行评估。在与组织接触时,电导率范围为10-1000Kohm。几欧姆或小于100-800欧姆的电阻可能表示被尿液短路。如果电极与尿液接触,电导率下降到几个欧姆;如果电导率表明与尿液接触,则停止实验,重新定位导管,直到找到更好的位置。
[0815] 在这项研究中使用了三只健康的雌性羊;通过利用喉镜对尿道进行直接可视化,来插入刺激器,未使用镇静。刺激器的插入持续少于五分钟;之后立即将刺激器连接到尿液收集袋,尿液收集袋保持低于动物膀胱的水平高度,以确保总是排空膀胱。在通常持续几小时的实验期间,不允许动物饮食。这样做是为了减少与口服流体或膳食相关的肾脏功能变动。
[0816] 尿液收集期在30分钟和一小时之间。在获得稳定的尿液产生时开始刺激。通过将收集的尿液体积除以收集时间计算平均尿液流量。从以下方程分析GFR:GFR=Ucr×Uvol/Pcr,其中Ucr是肌酸酐的尿液浓度,Uvol是收集的尿量,Pcr是肌酸酐的血浆浓度。将尿钠浓度乘以平均尿液流量来计算钠排泄率。
[0817] 图53A1-53B3示出了,在利用刺激器在健康羊体内的膀胱三角(图53A1-53A3)和膀胱的腹侧壁(图53B1-53B3)中刺激之后,尿液流量、GFR和钠排泄增加(如果有的话)。(*vs控制收集;*p<0.05;***p<0.001;#vs膀胱三角刺激;#p<0.05;##p<0.01)。
[0818] 所有刺激都开始于到达尿液流量中的稳定基准之后。刺激膀胱三角使尿液流量增加33±30%(p=0.01;n=16),GFR增加25±25%(p=0.001;n=15)且钠排泄增加52±32%(p<0.0001;n=14)。膀胱三角刺激的效果是持久的,在刺激之后的第一个收集周期(30分钟)内,可观察到的尿液流量提高达到34±44%(p=0.01),钠排泄高达42±73%(p=0.03)。
[0819] 图53B示出了结果,将用于刺激膀胱三角的类似装置插入膀胱中,但引线旋转180度以面对膀胱的腹侧部分,远离膀胱三角。刺激膀胱的腹侧部未增加肾脏功能的任何参数。在刺激期间,尿液流量是控制值的95±21%;GFR也是稳定的,轻微增加到控制值以上9±15%(p=0.37),钠排泄是控制值的97±43%。与腹侧壁的刺激相比,刺激膀胱三角导致肾脏功能所有参数出现统计上的显著的增加(对于刺激收集期和刺激后半小时,对于尿液流量、GFR和钠排泄,p<0.05,)。
[0820] 在两次实验中考察膀胱的非方向选择性电刺激。在这些实验中使用的膀胱内刺激器由专门设计的膀胱刺激器构成,该刺激器具有6个圆盘形的铂电极,铂电极胶合到20Fr Foley导管的可扩张气囊并均匀分布在气囊的整个外周上,距气囊下部2cm(例如,用于刺激膀胱三角区域和其他区域)。实验规程与上述的类似。
[0821] 图54示出在刺激期间尿液流量、GFR和钠排泄全部减小。尿液流量减小到控制值的66±7.4%(p<0.05),对于刺激之后至少一个小时减小是显著的。类似于尿液流量,在膀胱刺激之后的很长时间内,GFR和钠排泄都减少。这些发现表明,刺激激活了膀胱-血管反射,表示可以由不同的刺激位置激活不同的反射。
[0822] 尽管已经结合其具体实施例描述了本发明,对于本领域的技术人员而言,很多替代、修改和变化将是显而易见的。相应地,旨在使本发明涵盖所有的此类落在所附权利要求的精神和宽广范围内的备选方案、修改和变体。
[0823] 在此将本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用全文并入本说明书,如同将每一单独出版物、专利或专利申请特定并逐一指出通过引用并入这里的程度一样。此外,不应将本申请中对任何参考文献的引用或标识推断为允许认定这样的参考文献可用作本发明的现有技术。就使用章节标题方面而言,不应将它们解释为一定是限制性的。
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