技术领域
[0001] 相关
申请本申请要求2010年11月9日申请的名称为“薄层和液体结合的
透皮给药系统”的美国临时
专利No.61/411,728的优先权。该专利申请在此完全参考引入。
背景技术
[0002] 透皮给药系统(包括用在
皮肤或粘膜上的药物配方)不仅广泛应用于
治疗各种在“表面器官”(如皮肤和粘膜)的
疾病，还用于治疗更深层的器官(如肌肉骨骼)里的疾病。一些透皮给药系统甚至被用来将药物传递到中枢神经。
[0003]
[0004] 几乎所有市场上的透皮给药产品都是“单个部件”产品，即用户不需要在应用前或应用过程中将两个或更多的药物结合或组合。这样的“单个部件”产品包括各种乳膏、药膏、贴剂和喷在皮肤上的产品。
[0005] 相对多部件的给药产品，“单个部件”产品使用方便，但有其局限性。如果一个必需的辅料成分会引起药物的不稳定，那么将药物和该辅料成分放入同一个“单个部件”产品中就会使药物不稳定。例如，丁卡因
碱遇
水会被
水解，所以一个含水的膏剂会使丁卡因碱不稳定，所以这 样一个膏剂必须冷藏保存才能得到合适的存储期。在其他一些情况下，期望一个药物制剂中的两种药物成分的预定起效时间不一样。如果将这两个药物成分放在同一个“单个部件”产品里，就很难获得不同的期望的起效时间。
[0006] 总地来说，在有些情况下具有两个或更多组分的透皮给药系统会更理想，比如一个药物浸泡的不含水的固体薄片（或选择性地的含有其他辅料成分）和一个含水的液体赋形
溶剂。该液体赋形溶剂可以在使用时或使用前与该薄层结合，以溶解该药物并将其传递到皮肤里。
发明内容
[0007] 本发明的一些
实施例中，透皮给药系统含有两个组成部分。第一组成部分包含一个由某种原料浸渍过的固体的、柔软的材料。第二组成部分包括一个含有溶剂的赋形溶液。第二组成部分还可能选择性地含有其他原料。这两个组成部分分开储藏，但在使用时或稍前结合在一起。这种系统在此称为薄层和液体结合系统。使用这个系统时，将该赋形溶液施加（涂或喷）于该薄层上或目标皮肤上，然后将该薄层放在目标皮肤上，使得该赋形溶液在该薄层和目标皮肤的中间，部分或全部吸收到该薄层里面，或至少部分吸收到薄层里面部分存在于薄层和目标皮肤之间。在该薄层和液体用这种预先设计好的方法结合后，薄层里的成分和液体里的成分就会结合起来，产生一个新的配方。该新的配方可以将药物以理想的速度传递到皮肤里。
[0008] 这两个组成部分中至少有一个含有药物成分（活性成分）。在一些实施例中，这两个组成部分中任何一个都不能单独地将药物用理想的速度传递到皮肤里，但是两个组成部分结合起来后就可以。在另外一些实施方案里其他实施例中，这两个组成部分中的一个能单独地将药物用理 想的速度传递到皮肤里，但是与另外一个组成部分具有其他的期望属性。比如，一个
粘度很低的药物溶液可以将药物用理想的速度传递到皮肤里，如果使用者将该药物溶液维持在皮肤上足够的时间的话。但是将一个粘度很低的药物溶液长时间维持在皮肤上是很不方便的。所以，为了更方便地将该粘度很低的药物溶液长时间地维持在皮肤上，病人可以使用本发明的一个具有两个组成部分的系统：一个部件为该粘度很低的药物溶液，另一个部件为一个带液体保留层和屏障
薄膜的复合薄层（下面将详细讨论）。 [0009] 应该指出，在本
说明书和
权利要求书中使用的不定冠词“a”，“an”,和定冠词“the”包括多数，除非内容清楚地指别的意思。
[0010] 薄层和液体结合的系统中的“媒介液体”或“液体”是指含有能将药物用足够的透皮吸收速度传递到皮肤里以达到期望效果的溶剂的液体。媒介液体可以是自由流动的液体、粘性液体、被吸收在一层吸水性材料里的液体，含水的海绵状物或
固化胶例如水凝胶中的液体。该媒介液体可以仅含有单个组分如水，也可以含多种组分如水、
增稠剂、胶剂等等。赋形液体也可以有
颜色，以方便观察皮肤或薄层被液体
覆盖的地方。在本专利的一些实施方案里，液体的pH值对药物传递到皮肤的速度很重要。在这些实施例中，媒介液体的pH值应该能使液体溶解足够的药物以得到期望的药物传递速度，并且能产生可以促进皮肤药物渗透的非
离子化药物分子对离子化药物分子的比例（当药物是离子物质时）。在本发明的一些实施例中，媒介液体的pH值使相当比例的溶解于媒介液体中的药物分子在初始阶段或在药物传递过程中为非离子化的形式，因为一般来说非离子化的药物分子比离子化的药物分子渗透正常皮肤的速度更快。在本发明的一些实施例中，被传递的药物是碱，而液体的pH值不比药物的pKa低1.5单位，或着不比药物的pKa低1.0单位。在另外一个实施例中，液体的初始pH值比药物的pKa低不止1.0单位，但液体的pH缓冲能
力弱。所以当液体与带有pH改变剂的薄层结 合后，该pH改变剂会溶解于该液体，并将液体的pH值提高到比药物的pKa低1.0单位以内。在另外一个实施例中，媒介液体（比如蒸馏水）具有弱的pH缓冲能力。当这样的媒介液体与固体薄层结合后，固体薄层里的成分会溶解到液体里并决定液体的pH值。例如液体可以有7.0左右的pH但pH缓冲能力很弱(蒸馏水就是这样一种媒介液体).当这样的液体与每平方厘米含有足够量的丁卡因的薄层结合后，一部分丁卡因（一种碱）会溶解于液体中并将液体的pH提高到7.5或更高。这样，赋形液体的pH值在该系统的使用过程被显著提高了，使得丁卡因可以快速地扩散进皮肤里。在另外一些实施例中，媒介液体存放在一个喷雾瓶中。在薄层盖在目标皮肤前，将液体喷到目标皮肤或薄层上目标。在其他实施例中，液体存放在一个带有涂抹器（如
盖子上带有的或可以安装到盖子上的小刷子，但不局限于这些涂抹器）的容器中。使用时将液体涂抹到目标皮肤上，然后将固体薄层盖在目标皮肤上。在另外一些实施例中，液体是一种粘滞的液体，并存放在一个带有长
喷嘴的可
挤压的容器中。使用时挤压容器以将液体通过长喷嘴挤出来并用长喷嘴将液体涂抹到目标皮肤上，然后将薄层盖在目标皮肤上。在另外一些实施例中，液体基本上是水(可能含有颜色或
防腐剂)，所以当液体和薄层结合后液体的pH值会被固体薄层中所带的物质（溶解在液体后）改变和决定。
[0011] “媒介液体层”是指连续的媒介液体层，或不一定连续但基本上是以二维形式存在的媒介液体（比如紧密分布的媒介液体滴），或基本上存在于二维薄层中的媒介液体（如吸收进一薄层材料而形成湿薄层）。
[0012] 在本发明所阐述的薄层和液体结合系统中，“薄层”是指一层固体材料，如纸，塑料膜，胶膜，
纤维，海绵状物或其组合，并含有至少一种透皮药物传递所必需的成分。薄层可以有很低的水蒸气通透率（MVTR），以在整个用药期间保留几乎所有放在薄层和皮肤之间的媒 介液体。薄层也可以有特定的水蒸气通透率（MVTR），使媒介液体通过它很快地
蒸发，从而使得足够量的水在薄层和皮肤之间存在足够的时间以将期望的量的药物传递到皮肤里，但是在用药结束前足够量的水已经透过薄层蒸发所以在用药结束时没有或只有少量的液体留在皮肤上。这个特定的水蒸气通透率定义为“干结束水蒸气通透率（MVTR）” [0013] 在本专利的一些实施例中，一旦薄层和媒介液体结合并施加在皮肤上，媒介液体中的溶剂在薄层和皮肤之间存在足够长的时间以将特定量的含在薄层中的药物传递到皮肤里。在这些实施例中，薄层的水蒸气通透率必须足够低，以将溶剂保留在薄层和皮肤之间足够长的时间，使得特定量的药物能被传递到皮肤里。
[0014] “水蒸气通透率”（MVTR）是指用业界常用方法（如美国3M公司所用的方法）测得的水蒸气通透率。当我们说一个薄层具有某一水蒸气通透率值时，是指该薄层至少有一部分面积或大部分面积具有这样的水蒸气通透率，但并不一定是指该薄层所有的面积都具有这样的水蒸气通透率。
[0015] 传统透皮给药贴剂的缺点之一是它们有固定的尺寸和形状。对于治疗不规则的皮肤区来说，固定的尺寸和形状可能带来问题。比如带状疱疹后神经痛的皮肤区有不规则的形状和尺寸。用具有固定尺寸和形状贴剂覆盖这样的痛区皮肤很困难，甚至不可能。为了解决这个问题，Lidoderm贴剂（美国Endo Pharmaceutical公司产品）经常剪开以覆盖痛区皮肤。这对使用者带来了不方便。为了解决这个问题，在本发明的一些实施例中，含有药物的薄层被卷成一卷，并带有由小孔组成的线。使用时病人可以方便地将所需的薄层部分撕下。含有药物的薄层也可以不成卷而是一大张，并带有由小孔组成的线以方便撕下。当然，含有药 物的薄层也可以是简单的一大张，使用时根据需要剪下所需的形状和尺寸。 [0016] 本专利的一些实施方案中的薄层具有“横向扩散功能”或含有“横向扩散层”。典型的横向扩散层是一层对媒介液体（如水）有强
吸附能力的材料。当一滴媒介液体被放到横向扩散层上后，它会被很快地吸收到横向扩散层的材料里并在该材料层里横向扩散，覆盖比原来液体滴截面大得多的面积。（当一滴水滴在Kleenex牌擦手纸上后，它会很快横向扩散成一个圆形，而这个圆形的直径比原来水滴的直径要大得多。但一滴滴在
铝箔上的水却不会横向扩散。在这个例子中，Kleenex牌擦手纸具有横向扩散功能。它或具有类似功能的材料可用作本发明中的横向扩散层。而铝箔却不具有横向扩散功能，所以不能用作横向扩散层）。当薄层和液体结合并被放在皮肤上后，横向扩散层一般是薄层中
接触液体的材料。横向扩散层可以保证液体可以均匀覆盖薄层下的皮肤区，哪怕一开始时液体的分布不均匀。比如水作为液体可以喷在皮肤上以形成密布的小水滴，但不形成连续的一层水。覆盖在密布的小水滴上的横向扩散层可以很快地吸收水滴，而被吸收的水滴会快速地横向扩散，使整个薄层下的皮肤区都得到均匀的水的分布。许多吸水材料可用作横向扩散层，包括纱布（纺织的或非纺织的）,某些纸，海绵状物（尤其是开孔海绵状物），布，和其他纤维材料。例如，以下许多例子中的纤维-胶膜复合薄层中的纤维（纱布）层就是横向扩散层。 [0017] 除非有其他说明，否则当提到一个胶膜-纤维或塑料膜-纤维复合薄层被施放在皮肤上时，
申请人是指复合薄层的纤维的那一面直接与皮肤和媒介液体接触。 [0018] 横向扩散层在
制造过程中也非常有用。一般来说将准确体积的液体放到一层材料上要比将一层精确厚度的溶液放到一层材料上容易得多。如果一个含有药物（或也含有
固定剂）的溶液被滴到一个横向扩散层（在这里此横向扩散层对含有药物和固定剂的溶液的吸附力非常好）上，该溶液会被很快地吸到横向扩散层材料里，并横向扩展，最终在几分钟甚至几秒钟内达到均匀分布状态，从而将溶解在溶液中的药物和固定剂也均匀地分布在横向扩散层里。将溶液中的挥发性溶剂蒸发掉以后，药物和固定剂就均匀地分布在横向扩散层里了。例3-5中的纱布层在制造含有药物和固定剂的复合薄层的过程中就起了横向扩散层的作用。
[0019] 因为横向扩散层对液体的吸附能力很强，一般来说它有很高的MVTR（水蒸气转移速度）值。所以，为了将赋形液中的水保持在薄层和皮肤之间足够长的时间以便将期望的药量传递到皮肤，横向扩散层常常会与一层“MVTR控制层”材料复合在一起以形成一个既有横向扩散功能又有合适MVTR值的复合薄层。典型的“MVTR控制层”的MVTR比横向扩散层的MVTR低得多，所以“MVTR控制层”的MVTR决定了整个复合薄层的MVTR。典型的MVTR控制层是一层具有期望的MVTR值的塑料薄膜或塑料胶膜。例4和例5中的复合薄层中的3M9832聚
氨酯胶膜就是MVTR控制层。
[0020] MVTR控制层也可以是或含有一层有足够的MVTR值的屏障膜。在本发明中，屏障膜是指MVTR值低于5000g/m2/24小时的膜。在一些实例中，屏障膜的MVTR值低于2000g/m2/24小时。许多在本发明中用到的胶膜，如3M9832胶膜和3M9834胶膜，含有屏障膜。胶膜通常是一层涂有粘胶的塑料薄膜。
[0021] 如果MVTR控制层是一面涂有胶的胶膜，那么纤维（横向扩散）层和MVTR控制层可以方便地用涂在胶膜上的胶复合在一起。例如3M9832胶膜是一面涂有胶的聚氨酯膜。如以下一些例子所述，纤维层可以加到胶膜的带胶的面上以形成一个纤维-屏障膜复合膜。这个复合过程很容易完成，使用药品规格的胶膜也保证了病人使用的安全性。但是本
发明人意外地发现一些胶膜的胶会与丁卡因的配方反应（化学或物理反应）以导致在长期储藏后复合薄层的麻醉皮肤能力的下降。本发明人还发现有一种胶不会导致这种在长期储藏后复合薄层的麻醉皮肤能力的下降。为了防止这种反应，在本发明的一些实施方案中，纤维层与屏障膜层（MVTR控制层）
热压在一起。
[0022] 对于一对屏障膜和纤维层来说，能够用来将该纤维层和屏障膜复合在一起而不引起屏障膜损害的热压
温度和加热
时间窗口有可能存在，也有可能不存在。
[0023] 通过实验，发明人找到了一个安全地热压复合人造丝-聚酯混合纤维层（一种本发明的多哥实施例中使用的优选纤维层）和聚氨酯膜（一种优选的MVTR控制层材料）的热压温度和加热时间窗口。该温度和加热时间不会损害纤维层或聚氨酯膜。
[0024] “纤维层”或“纤维”是指吸水或吸水基溶液的材料或材料层，包括纺织和无纺材料。例如下面一些例子中使用的人造丝-聚酯（涤纶）混合纤维层就是纤维层。相反，
蜡纸就不是纤维层，因为它不吸水。
[0025] 在一些实施例中，薄层和液体结合系统中的薄层可以含有一个液体保留层，以将液体保留在皮肤上足够长时间以传递期望集量的药物到皮肤里。从下面的一些例子中可见，将水保留在皮肤上足够长的时间对于 传递足够量的药物到皮肤里以取得期望的临床效果是非常重要的。液体保留层，如纤维-屏障膜复合薄层中的纤维层，可以吸收媒介液体并将它在所需的时间内均匀地保留在皮肤上。液体保留层可以有横向扩散功能，同时也可以是横向扩散层。
[0026] 在一些实施例中，药物是放在MVTR控制层中的，并且不使用横向扩散层。例如，丁卡因可以被放置到屏障膜中，屏障膜就是MVTR控制层。放置丁卡因到屏障膜中的方法包括将丁卡因扩散到屏障膜中，和将丁卡因混合到
单体中并将单体聚合成屏障膜，但并不局限于上述方法。例如在例38中，丁卡因是扩散到聚氨酯膜中的。当该含丁卡因的聚氨酯膜与一个粘滞的水溶液（媒介液体）一起被施放在皮肤上时，足够量的丁卡因被传递到皮肤里以麻醉皮肤。除了丁卡因外，其他一些药物，如抗感染药，也可以用类似的方法放置到屏障膜中。在这些实施例中，含有药物的屏障膜本身构成了本发明的薄层-液体结合系统中的薄层。
[0027] “固定剂”是指能将药物或辅料成分固定在薄层上的物质。如果没有固定剂，药物或辅料成分就可能松散地存在于薄层中。当薄层被晃动，折叠或摩擦时，药物或辅料成分就有可能从薄层中丢失。能够将药物或辅料成分和薄层绑定在一起的物质可以用作固定剂。这类物质包括聚乙烯吡咯烷
酮(PVP，聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇(PVA，聚乙烯醇)、乙基
纤维素、羟基丙基纤维素、
角叉菜胶、和阿拉伯树胶。在一些实施例中，药物是直接存在于屏障膜中的（见例38）。在那些实施例中，固定剂不是必需的。
[0028] “
增粘剂”是指能够将薄层粘在皮肤上的物质。它初始时可以存在于媒介液体中。它初始时也可以存在于薄层中，并在薄层和媒介液体结 合后溶解到媒介液体中。能够溶解于媒介液体并增加媒介液体对皮肤或薄层的粘性的物质可用作增粘剂。这些物质包括，但不限于，PVP，PVA，聚丙烯类高分子如Noveon公司的Carbomer高分子（如聚羧乙烯981)、黄原胶和阿拉伯树胶。增粘剂也可以是两种或两种以上物质的混合物。比如合适比例的聚乙烯吡咯烷酮-甘油混合物和聚乙烯吡咯烷酮
乙醇400混合物可以用增粘剂。
[0029] “正常人类皮肤”是指带有完整角质层和正常温度（通常在30-36摄氏度之间）的人类皮肤。正常人类皮肤可以包括患有疾病或
疼痛但有完整角质层的皮肤。 [0030] “正常环境条件”是指温度在20-35°C之间，
相对湿度在0-80%之间。 [0031] “皮肤的麻醉”，“麻醉了的皮肤”，“麻木”及类似的词或短语是指皮肤至少已经被麻醉到当被一个伸直了的回形针的一端划或者戳时能感觉到明显麻木的程度。这个皮肤麻木效果可以是从一个人类受试者那里观察到（如在一些下面的例子中），也可以是从正式的临床试验中观察到。由于在临床试验中常常会有离群的受试者，在正式的临床试验中，这些词或短语是指一个至少24人的受试者组中至少有70%的受试者有这样的效果。另外一种定义是用美国食品药品管理局（在试验期间）认可的统计方法得出的有效效果。 [0032] 当用来表述一个含有丁卡因或其它可以被水解的药物的环境或媒介（例如前述的固体薄层）时，“不含水”是指这样的环境或媒介不含足够使丁卡因或其它药物的水解率在室温下超过每年2%的速度的水。
[0033] 短语“可以被水解降解”是指一个会被水解的药物存在于在一个含水的配方中，而该配方能够将该药物用足够的速度传递到人体里以得到所需的临床效果但该配方由于药物水解降解的原因在室温下的储藏期不到一年（根据美国食品药品管理局方法和定义）。 [0034] 当用来表述被放置在皮肤上或薄层上的媒介液体的量时，短语“合适的量”是指该媒介液体的量高到足够将足够量的药物用透皮的方法传递到皮肤里以得到所需的临床效果，但不高到引起溢出等问题的程度。“合适的量”可以取决于薄层的MVTR及其他因素，可以在2到200毫克/平方厘米范围内，包括在10到50毫克/平方厘米范围内，也包括在20到30毫克/平方厘米范围内。
[0035] 当用来表述媒介液体相对皮肤和薄层的
位置时，短语“在皮肤和薄层之间”是指该媒介液体存在于皮肤和薄层之间，并包括以下情形：该媒介液体被施放在薄层上或被吸收到薄层里，或部分被吸收到薄层里部分存在于皮肤和（已被放到皮肤上的）薄层之间。 [0036] “目标皮肤区”一般是指一个人类（或其他
哺乳动物）的皮肤区域，而把药物传递到这个区域的皮肤里后可以得到所需的临床效果。对于疼痛的手术前的皮肤的麻醉，减轻带状疱疹引起的疼痛，及其他皮肤的疾病和创伤引起的疼痛，目标皮肤区可以是遭受疼痛的皮肤本身。对骨骼肌肉疼痛，目标皮肤区可以是覆盖或临近疼痛点的皮肤区。目标皮肤区也可以是覆盖“触发点”的皮肤区。触发点是身体组织（通常是肌肉组织）中的非常敏感的点。它常常可以引起离它相当远的地方的疼痛。目标皮肤区也可以是覆盖常用于接受注射局麻药或其他注射
镇痛药物的组织的皮肤区域。（比如医生将利多卡因液体注射到
肩膀内的一个 组织点里以减轻疼痛。覆盖这个组织点的皮肤区域可以是目标皮肤区）。目标皮肤区的皮肤可以是正常的或患病的皮肤。
[0037] 当用来表述薄层粘在皮肤上的情形时，“合适地粘着”，“合适粘着”及类似的短语是指一个薄层能够在正常环境条件下粘在正常皮肤上至少15分钟的情形，而无论皮肤的位置是什么（如向上、向下或与地面垂直）。
[0038] 在例子中，“外用酒精”是指含有70%体积异丙醇的Western Family牌外用酒精。 [0039] “丁卡因”可以是丁卡因碱或者丁卡因的盐如
盐酸丁卡因。类似地，其他所提到的药物也包括它们的盐。
[0040] “减轻疼痛”一般是指人所感觉到的疼痛的减轻。减轻疼痛也可以是指使用合适筛选的病人和条件的临床试验所得到的有统计意义的疼痛减轻效果。这类临床试验方法包括，但不限于，视觉模拟疼痛测量方法。
[0041] 本发明的系统和方法可以用来传递许多药物。这些药物包括（但不限于）局麻药物如利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、苯佐卡因、罗哌卡因、依
铁卡因、
马比佛卡因e、二丁卡因;非甾体抗炎药物如双氯灭痛（双氯芬酸）、酮洛芬、辣椒素；用来治疗神经痛的药物如N-methyl-D-asparate受体拮抗剂（如加巴喷丁）和氯胺酮。在本发明的一些系统中，能够特别受益于本发明的系统和方法的药物是那些遇水后会水解降解的药物。 [0042] 在本发明的一些实施例中，一个传递局麻药到人皮肤里的系统包括第一组成部分和第二组成部分。第一组成部分包括一个固体软材料薄层，并且充满局部麻醉剂。如果该局麻药是一个酯类局麻药如丁卡因或笨佐卡因，则该薄层不含有水，因为这类局麻药会被水解。该薄层也可以不含水并带有不会水解的酰胺类局麻药。但是对酯类局麻药而言，不带水更重要。第二组成部分是一个含水的媒介液体。在用这个系统来将局麻药传递到人或其它哺乳动物的皮肤里时，该媒介液体先被施放到该薄层或皮肤上，然后再将薄层放到皮肤上。这样媒介液体就会在薄层和皮肤之间。当媒介液体和薄层接触后，薄层里的局麻药就会溶解到媒介液体里并通过媒介液体被传递到皮肤里去。薄层的MVTR低到可以将在皮肤和薄层之间的媒介液体中的水保持足够长的时间以将所需量的局麻药传递到皮肤里去。这个系统放在皮肤上足够的时间，如30分钟，以将足够麻醉皮肤或达到一定的止痛或麻醉效果的量的局麻药传递到皮肤里。该媒介液体也可以含有胶剂，以使该媒介液体有弱“胶水”的功能，从而可以将薄层在传递药的过程中保持在皮肤上。这个粘性足够强，所以即使病人移动或改变皮肤的位置，薄层也粘在皮肤上。另外，胶剂也可以在薄层里，并在薄层与媒介液体接触后溶解到媒介液体里去。媒介液体可以用几种不同的方法施放到薄层或目标皮肤上，包括喷到皮肤或薄层上、抹在皮肤或薄层上、吸附在一层盖在皮肤上的吸水材料里或被交联到放在皮肤上的水凝胶层里。薄层也可以选择性地含有干结束水蒸气通透率，这样薄层可以将薄层下面的水保持足够长的时间以传递足够取得期待的麻醉或止痛效果的量的药物到皮肤里，同时在给药结束时足够量的水已经透过薄层蒸发掉，所以当薄层从皮肤上拿下时，皮肤上基本没有液体。这样使用者就不用擦去皮肤上的残留液体。 [0043] 干结束水蒸气通透率可以用以下方法得到：（1）选择一个薄膜或胶膜，如有合适MVTR的MVTR控制层或屏障膜，并将它与一个多孔的 纤维（非常高MVTR）复合在一起。这个薄膜或胶膜决定了复合膜的总体MVTR，而药物或辅料可以含在纤维层中。例如，具有合适的MVTR的聚亚安酯膜或胶膜可用于此目的。（2）用一个有合适MVTR又能储存药物的薄膜（选择性地用固定剂的协助）。聚氨酯膜、带微孔的聚乙烯膜或人造丝膜可用于此用途。类似地，一层有合适的MVTR的海绵也可以用作此用途。（3）将一个含有成膜物质的溶液放到一层有非常高MVTR值的纤维层上，将溶液里的溶剂蒸发掉从而在纤维层上形成一层膜。如果该成膜物质和放到纤维层上的溶液量选择得合适的话，这样就会形成一层有合适MVTR的膜。可选择地，该成膜物质不容易溶解于媒介液体，所以它不会在使用中被媒介液体破坏。在本发明的一些实施例中，成膜物质可以起到固定剂的作用。对一个特定的系统来说，理想的干结束水蒸气通透率依赖于一些因素如放在皮肤和薄层之间的媒介液体的量和组分、所设计的给药时间和皮肤的情况。因此，不同应用的系统需要不同的干结束水蒸气通透率。在一些实施方案中，薄层的干结束水蒸气通透率在100到10000克/平方米/24小时。在另外一些实施例中，薄层的干结束水蒸气通透率在200到6000克/平方米/24小时.
[0044] 在本发明的一些实施例中，媒介液体含有可交联但未被交联的高分子，而薄层则含有能交联该高分子的交联剂。该媒介液体和薄层被放到一起后，薄层里的交联剂就会溶解到媒介液体中并交联该高分子。这样媒介液体就固化了。当使用后薄层被从皮肤上取下时，媒介液体已经被固化并附在薄层上。这样就没有或很少有残余物留在皮肤上。 [0045] 媒介液体可以有合适的粘度以有助于施放到皮肤或薄层上并将药物传递到皮肤里。在媒介液体是用刷子、小勺或
棉签涂到皮肤上的情形里，如果媒介液体的粘度太低，在施放薄层前，在合适量的媒介液体保持在皮肤上媒介液体（）就会困难，因为低粘度的液体很容易从皮肤上 流走。如果粘度太高，则涂抹就会困难，涂抹在皮肤上（相对于喷在皮肤上的）的媒介液体的粘度可以在100到100万厘泊,也可以在500到20万厘泊之间，也可以在1500到5万厘泊之间。但如果媒介液体是喷到薄层或皮肤上的话，媒介液体的粘度低一点更好，也可以与水的粘度一样低或更低。
[0046] 薄层可以选择性的可拉伸（有弹性）所以当病人的皮肤由于运动而拉伸时，薄层还能保持与皮肤的密切接触。理想的情形里薄层可以至少在一个方向上被拉伸5%而不断裂。 [0047] 药物可以借助固定剂而含在薄层里。例如丁卡因和PVA可以溶解到异丙醇和水的混合（如50:50重量比例）溶液中。然后将该溶液均匀地布施到薄层的高吸收纤维部分。当异丙醇和水蒸发掉后，PVA固体将丁卡因和纤维固定在一起，从而将丁卡因固定在薄层上。 [0048] 在另外一个实施例中，一个传递丁卡因到人类或其它哺乳动物的皮肤里的系统包含第一组成部分和第二组成部分。第一组成部分含有一层固体和柔软的材料并含有丁卡因碱，并选择性的含有固定剂或增粘剂。耽搁的物质可能同时被用作固定剂和增粘剂。该薄层不含水，所以它含有的丁卡因在与媒介液体接触前不会受到显著的水解。第二组成部分是一个含有水和可选地也含有增粘剂的媒介液体。这两个组成部分分开储藏。在用该系统将丁卡因传递到人类或其它哺乳动物的皮肤中时，先将媒介液体施放到目标皮肤或薄层上，然后将薄层覆盖到目标皮肤上，以使媒介液体存在于薄层和皮肤之间。当媒介液体与薄层和皮肤接触时薄层里的丁卡因开始溶解到媒介液体中并借助媒介液体传递到皮肤里。该薄层有足够低的MVTR以将在薄层和皮肤之间的媒介液体保留足够长的时间以得到期望的麻醉或止痛效果。（此MVTR值被称作“低得足以传 递丁卡因的MVTR值”）。低得足以传递丁卡因的MVTR值可以依赖于一些因素，如施放在皮肤和薄层之间的媒介液体的量和皮肤或环境的温度。低得足以传递丁卡因的MVTR值可以是指MVTR值低于5000克/平方米/24小时。在一些实施例中，薄层的MVTR值在200到10000克/平方米/24小时之间。在另外一些实施例中，薄层的MVTR值在600到6000克/平方米/24小时之间。薄层含有MVTR控制层，MVTR控制层通常是屏障膜或胶膜。
[0049] 薄层也可以选择性地具有横向扩散功能或含有横向扩散层。薄层可以是由一层纤维和一层屏障膜组成的，胶粘或热压在一起的复合层。在应用时，系统保持在皮肤上足够的时间以传递对理想的应用而言足够量的丁卡因。在一些实施例中，每平方厘米薄层含有的丁卡因可以是至少0.1毫克。在另外一些实施例中，每平方厘米薄层含有的丁卡因可以是至少0.15毫克或至少0.3毫克。在另外一些实施例中，每平方厘米薄层含有的丁卡因可以是在0.5毫克和3毫克之间，或是在1毫克和2毫克之间。高于每平方厘米3毫克的丁卡因量也可以使用，但可能没有必要。所以，在一些实施例中，薄层单位面积的丁卡因平均含量（总丁卡因量除以薄层面积）不超过3毫克/平方厘米。期望的应用时间可以取决于应用。例如，合适地使用一个正确制造了的系统（适当的每平方厘米丁卡因含量，低的足够将薄层下的皮肤保持湿润至少30分钟的MVTR，适当组分的媒介液体，及适当的放在皮肤和薄层之间的媒介液体的量），如例1中的系统，可以在正常环境条件下在240分钟内或在120分钟内或在60分钟内，甚至在45分钟内将正常皮肤麻醉。在这些实施例中，由于薄层不含水，丁卡因在储存期间不会被水解，从而提供了较长的储存期。媒介液体当丁卡因在薄层和媒介液体彼此接触后而溶解到媒介液体中时，丁卡因开始水解降解。但由于应用时间不超过几小时，由于水解引起的丁卡因损失非常少，没有实际意义。放在皮肤和薄层之间的媒 介液体的量可取在2-200毫克/平方厘米范围中，或在10-50毫克/平方厘米范围中。 [0050] 丁卡因在低pH，如6.0或更低，包括5.5或更低的溶液中可以有很慢的水解速度，所以在室温下可以有可接受的储存期（如1-2年）。但是，传递能在60分钟内麻醉完整人类皮肤的丁卡因的量所需的媒介液体的pH必须在6.5以上，包括7.5以上。为了避免这个
稳定性和高传递速度对pH的矛盾的要求，本发明的另外一个传递丁卡因到人皮肤里的实施例包含第一组成部分和第二组成部分。第一组成部分含有一层柔软的含有pH改变剂的固体材料。该pH改变剂在溶解到媒介液体里后可以增加媒介液体的pH值。第二组成部分是含有水和丁卡因的、pH在6.0以下的媒介液体。丁卡因在该媒介液体中的室温降解损失少于每年8%，并优选地少于每年4%。当用此系统传递丁卡因到人体皮肤里时，先将该含有丁卡因的媒介液体施放到目标皮肤上或薄层上，然后将薄层放到目标皮肤上，以便媒介液体存在于薄层和皮肤之间。当媒介液体接触薄层和皮肤后，薄层里的pH改变剂会溶解到媒介液体中并将媒介液体的pH提高到6.5以上，包括7.5以上。这个pH的增加将许多丁卡因的分子从离子态（低
皮肤渗透率）转换到非离子态（高皮肤渗透率），从而增加了丁卡因传递到皮肤里的速度。这个系统被保持在皮肤上足够长的时间以将足够取得理想应用效果的丁卡因量传递到皮肤里。丁卡因在媒介液体中的浓度可以从0.1%到20%。在一些实施例中，可以从0.4%到6%。许多碱或缓冲剂可以用作pH改变剂，包括
碳酸氢钠、
磷酸盐缓冲液、四
硼酸钠。
[0051] 另外一个实施例中，传递丁卡因到人皮肤里的系统包含第一组成部分和第二组成部分。第一组成部分含有一层柔软的含有丁卡因盐（如盐酸丁卡因）和选择性地含有固定剂或增粘剂的固体材料。第二组成部分 是含有水和pH改变剂（其作用将在下面阐述）、并选择性地含有增粘剂的媒介液体。在用此系统传递丁卡因到人皮肤中时，先将媒介液体施放到目标皮肤上或薄层上，然后将薄层放到目标皮肤上。这样媒介液体就存在于薄层和皮肤之间。当媒介液体接触薄层和皮肤后，薄层里的丁卡因盐会溶解到媒介液体中。而媒介液体中的pH改变剂将许多丁卡因的分子从离子态转换到非离子态，从而增加了丁卡因传递到皮肤里的速度（因为非离子态的丁卡因分子比离子态的丁卡因分子有更高的渗透皮肤的速度）。该薄层的MVTR可以将施放在薄层和皮肤之间的媒介液体保留足够长的时间以将足够取得理想应用效果的丁卡因量传递到皮肤里。薄层的典型的MVTR层是一层屏障膜或胶膜。可选择地，该薄层还有横向扩散功能或含有横向扩散层。这个系统被保持在皮肤上足够长的时间以将足够取得理想应用效果的丁卡因量传递到皮肤里。
[0052] 在一些这样的实施例中，每平方厘米薄层所含的丁卡因量可以是至少0.1毫克。在其他实施例中，每平方厘米薄层所含的丁卡因量可以是至少0.15毫克或至少0.3毫克。
在其他实施例中，每平方厘米薄层所含的丁卡因量可以是在0.5和3毫克之间，或在1和2毫克之间。理想的使用时间可以取决于应用。例如，合适地使用一个正确制造了的系统（适当的每平方厘米丁卡因含量、低的足够将薄层下得皮肤保持湿润至少30分钟的MVTR、适当组分的媒介液体及适当的放在皮肤和薄层之间的媒介液体的量），可以在正常环境条件下在240分钟内或在120分钟内或在60分钟内甚至在45分钟内将正常皮肤麻醉。 [0053] 本发明的其他实施例涉及这样一种系统，该系统包括水、MVTR控制层如屏障膜（屏障膜的MVTR低于5000克/平方米/24小时）和丁卡因。该丁卡因的分布与屏障膜分布相同（在屏障膜里或在另外一层与屏 障膜并存的材料里），其中所提到的水在将本系统使用在哺乳动物皮肤上之前的1小时之内与该丁卡因接触。
[0054] 另外一个实施例提供了使用以上所述的含有两个组成部分的给药系统在疼痛的手术前麻醉人或其它哺乳动物的皮肤（包括皮肤下面的组织）的方法。如上所述，在一些实施例中，系统的第一组成部分含有一层柔软的固体薄层，而第二组成部分则含有媒介液体。一个局麻药（如丁卡因）渗入在该薄层里，且该媒介液体含有水。一个固定剂也可以选择性地渗入在薄层里以将该丁卡因（或其它局麻药物）固定在薄层上。一个增粘剂可以被渗入在薄层里或放到媒介液体里。该薄层和媒介液体分开储存。使用该系统时，先将媒介液体施放在目标皮肤上或薄层上，然后将薄层施放到皮肤上。这样媒介液体存在于薄层和皮肤之间。一旦媒介液体与薄层和皮肤接触，渗入在薄层里的局麻药开始溶解到媒介液体中，并通过媒介液体被传递到皮肤里。该系统保持在皮肤上足够长的时间以传递足够充分的局麻药量到皮肤里。“足够长的时间”取决于一些因素如媒介液体的组分、薄层的MVTR、使用者的皮肤对局麻药的通透性、需要麻醉的组织的深度和该手术如果没有麻醉有多疼。“足够长的时间”可以短到15分钟，尤其是在人脸皮肤或粘膜上，但可能是30、45或60分钟。在特别疼痛的手术情况下，如激光除纹身或一些活检手术，“足够长的时间”可能长到120分钟。
也有可能皮肤在一个相对较短的应用时间，如15到30分钟，后没有被麻醉，但在系统被拿掉后的一段时间（如30分钟）后被麻醉（见以下一些例子）。那是因为在应用时一定量的丁卡因可以存储在角质层下，并在系统被拿掉后继续向深度渗透。会引起疼痛的手术包括，但不限于，针穿刺、激光手术如激光除纹身、除蜘蛛静脉、除毛、皮肤
表面处理及在皮肤上使用含有辣椒素的配方和注射肉毒杆菌或填料。
[0055] 另外一个实施例提供了使用以上所述的含有两个组成部分的给药系统来减轻带状疱疹前期、急性期及带状疱疹后神经损害引起的疼痛的方法。像上面所述，在一些实施例中，系统的第一组成部分含有一层柔软的固体薄层，而第二组成部分则含有媒介液体。一个局麻药（如丁卡因）渗入在该薄层里。而该媒介液体含有水。一个固定剂也可以选择性地渗入在薄层里以将该丁卡因（或其它局麻药物）固定在薄层上。一个增粘剂可以渗入在薄层里或放到媒介液体里。该薄层和媒介液体分开储存。使用该系统时，先将媒介液体施放在疼痛的皮肤上或薄层上，然后将薄层施放到疼痛的皮肤上。这样媒介液体存在于薄层和皮肤之间。当媒介液体与薄层和皮肤接触时，渗入在薄层里的局麻药开始溶解到媒介液体中，并通过媒介液体被传递到皮肤里。该系统保持在皮肤上足够长的时间以显著地降低疼痛。合适地使用一个合适配方的系统可以在60分钟内显著地降低疼痛。如带状疱疹在急性期，皮肤的角质层（皮肤的主要屏障）可能有损害，这样可能更早地显著降低疼痛。如果在带状疱疹急性期皮肤有破损、泡或皮疹，显著降低疼痛所需的时间可能比在完整皮肤情况下短得多。在这种情形下显著降低疼痛所需时间可能是应用系统后的几分钟内。但是，将系统保留在皮肤上更长时间，如5到60分钟，可能更有利。因为那样会让更多的丁卡因被传递到薄层下的组织里，尤其是可以储存丁卡因的脂肪组织里，从而导致更长的降低疼痛效果时间。如
果皮肤破损而且有足够多的体液通过病变处渗出，薄层可以直接施放到病变处而不用媒介液体。渗出的体液可以作为媒介液体。在这个实施例中丁卡因被用作例子，因为它可以在系统被拿掉后继续提供比其他常用局麻药（如利多卡因、丙胺卡因）更长的持续镇痛效果。这个系统拿掉后持续的镇痛效果“尾巴”对治疗带状疱疹急性期的疼痛特别有利，因为一次使用1小时后可以有许多小时的镇痛效果。这样就可以让皮肤接受其他外用药的治疗。当系统中的药物是丁卡因时，该系统用于治疗带状疱疹后神经损害引起的疼痛也特别有利。那是因为短到1 小时的应用时间可以降低疼痛许多小时，例如5-12小时。这样皮肤在一天中的大部分时间不被盖住，从而将覆盖引起的皮肤刺激和不适降低到最小。也将对病人活动（如锻炼、工作、洗澡、睡觉）的干扰降低到最小。比如病人可以每6-12小时使用该系统1小时而得到24小时疼痛显著降低甚至无痛的效果。因为带状疱疹后神经损害引起的疼痛可以持续数月甚至数年，含有丁卡因的系统所带来的短应用时间并长止痛效果可以意味着显著降低的皮肤刺激和不适。这样与其他治疗方法相比可能会给病人提供更高的
生活质量。 [0056] 另外一个实施例提供了一种用以上所述含有两个组成部分的给药系统来减轻神经痛的方法。如前所述，在一些实施例中，系统的第一组成部分含有一个柔软的固体材料薄层，第二部分含有一媒介液体。一个局麻药（如丁卡因）渗入在该薄层中，而该媒介液体含有水。该薄层可能也含有固定剂或增粘剂。该固定剂有可能用作增粘剂。该薄层和媒介液体分开储藏。在使用这个系统时，先将媒介液体施放到目标皮肤区或薄层上，然后将薄层放到目标皮肤区上。这样媒介液体存在于薄层和皮肤之间。当媒介液体与薄层和皮肤接触时，渗入在薄层里的局麻药开始溶解到媒介液体中，并通过媒介液体被传递到皮肤里。该系统保持在皮肤上足够长的时间以显著地降低疼痛。神经痛包括，但不限于，与带状疱疹有关的疼痛、与糖尿病所引起神经损害有关的疼痛、与神经瘤有关的疼痛（
肿瘤引起的或创伤引起的）与病毒性疾病引起的神经损害有关的疼痛、神经受压迫引起的疼痛以及与枕神经痛有关的疼痛或头痛。
[0057] 另外一个实施例提供了一种用以上所述含有两个组成部分的给药系统来减轻肌肉骨骼疼痛的方法。如前所述，在一些实施例中，系统的第一组成部分含有一个柔软的固体材料薄层，第二组成部分含有一媒介液体。一个局麻药（如丁卡因或利多卡因）渗入在该薄层中，而该媒介液 体含有水。该薄层可能也含有固定剂或增粘剂。该固定剂有可能同时用作增粘剂。该薄层和媒介液体分开储藏。在使用这个系统时，先将媒介液体施放到目标皮肤区或薄层上，然后将薄层放到目标皮肤区上。这样媒介液体存在于薄层和皮肤之间。当媒介液体与薄层和皮肤接触时，渗入在薄层里的局麻药开始溶解到媒介液体中，并通过媒介液体传递到皮肤里。将该系统保持在皮肤上到预先设定好的时间后取下。这个过程可以在一天内重复多次，并使用多天或多星期。肌肉骨骼疼痛包括，但不限于，与骨关节炎有关的疼痛、与
风湿性关节炎有关的疼痛、
腱鞘炎引起的疼痛、腕管综合症引起的疼痛、复杂局部疼痛综合症的疼痛、网球肘引起的疼痛、软组织和骨骼受伤（如脚踝、膝盖、肩、
手腕、肘、背等扭伤）引起的疼痛以及与脊椎炎引起的疼痛。肌肉骨骼疼痛还包括任何和原因不明的骨骼和关节疼痛，如任何和原因不明的颈部、膝盖、脊椎、背得部位的疼痛。使用这个系统来减轻肌肉骨骼疼痛时，使用一次有可能会但也有可能不会取得明显的疼痛减轻效果。有可能要在数小时、数天甚至数周内多次使用才能取得明显的疼痛减轻效果。在那种情况下，每次的使用时间不一定设计成要长到产生即时的疼痛减轻，而是每次使用时传递足够的药量（如至少30或60分钟或2小时来传递丁卡因，2-12小时来传递其他局部麻醉药）。这样明显的疼痛减轻可以在使用数次后获得。在一些情况下，渗入到薄层里的每平方厘米的丁卡因的量及该丁卡因溶解到放在薄层和皮肤之间的媒介液体的速度足以在120分钟甚至60分钟内麻醉在正常环境条件下的正常人类皮肤。虽然这些治疗的目的是减轻肌肉骨骼疼痛而不是麻醉皮肤，但麻醉皮肤所需的时间衡量了丁卡因的渗透皮肤的速度，所以可以用来衡量丁卡因的传递速度及传递的量。
[0058] 在使用了一次本发明的丁卡因传递系统后，仍有足够量的丁卡因存在于薄层中，从而能再次应用丁卡因来获得麻醉或镇痛效果。所以，本 发明的一个实施例提供了用一种如多处所述的含有丁卡因的薄层和媒介液体的系统来得到麻醉和镇痛效果的方法，但使用者使用该薄层一次或多次。
[0059] 虽然本发明的含有局麻药（如丁卡因）的系统能够在完整皮肤里或附近的组织中产生麻醉或镇痛效果，这些系统也可以用来治疗受伤的皮肤里的疼痛，如烫伤的皮肤或粘膜组织的疼痛。如果皮肤的角质层完全被破坏，如严重烫伤或烧伤的皮肤，本发明的含有局麻药的双组成部分系统可以用来提供长效的镇痛效果。而且比起简单地将局麻药液（如1%盐酸利多卡因溶液）施放到受伤的皮肤上的方法，本方法引起局麻药过量的风险要小得多。那是因为在传统的局麻药溶液中，局麻药完全溶解在溶液中。当溶液被施放到伤口上时，局麻药会很快的被伤口的毛细血管吸收。但本发明的系统中的局麻药必须先从薄层中溶解到媒介液体或伤口的组织渗出液中，而这个过程需要时间。为了将药物从薄层中释放出来的时间延的更长和药物过量的风险降得更低，局麻药可以结合到离子交换
树脂里去以形成局麻药-离子交换树脂
复合体。而该复合体则被放到薄层中去。当被应用到受伤的皮肤上时，局麻药分子只能被体液或媒介液体中的离子从复合体中一个一个地交换出来。因为体液或媒介液体中的离子量有限，而且补充被交换局麻药分子而用掉的离子需要时间，局麻药从薄层中释放出来的速度就更均匀，局麻药传递到受伤皮肤的过程也可以持续更长时间。这样一个系统可以用来治疗烧伤、深度烫伤或事故及战争引起的伤害的疼痛。 [0060] 在本发明的一些实施例的应用中，如以上所述的治疗肌肉骨骼疼痛，本发明的系统可以与局部加热一起使用以使药物更深地穿透到组织里去。例如一个含有丁卡因的薄层，如以下一些例子中所述，可以施用在病人的有关节炎疼痛的膝盖上，并将媒介液体放在在薄层和皮肤之 间。然后将一个发热的装置，如ThermaCare的空气激活的加热带，放到已经在膝盖上的薄层上面。局部的热量可以增加皮肤温度并有望使丁卡因穿透到更深的膝盖组织里去。这可能意味着更好的镇痛效果。
[0061] 另外一个实施例提供了减轻
口腔溃疡疼痛的方法。该系统的第一组成部分含有一层柔软的的固体材料，而第二组成部分是病人的唾液。该薄层含有渗入的局麻药如丁卡因或利多卡因。该薄层也可含有一层屏障膜，固定剂和增粘剂。固定剂可能同时也用作增粘剂。使用该系统时，将该薄层放到口腔溃疡面上。溃疡面上自然存在的唾液就会起到媒介液体的作用。薄层中的局麻药物会溶解到在溃疡面和薄层之间的唾液里，并传递到溃疡组织里去。溃疡引起的疼痛会在几分钟内显著减轻。
[0062] 总地来说，本发明的系统将一个透皮给药系统分成两个或更多的组成部分以避免组分的不相容或获得其他好处，并提供一种方法将这些组成部分在药物传递使用前或使用中结合起来以把药物用足够取得理想临床效果的速度传递到身体里。在本发明中，“不相容”是指当两个或两个以上组分存在于一个配方中或在储存过程中以其他方式相接触时，其中的至少一个组分或整个配方有化学或物理不稳定性以致室温下的储存期不到一年（根据美国食品药品管理局标准）。
[0063] 在本发明的一些实施例中，在使用前将薄层和液体分开储存的理由不是避免组分的不相容，而是为了获得其他好处。在一些实施例中，一层聚氨酯膜放到一个局麻药溶液中以将局麻药（如利多卡因或丁卡因）渗入到膜中（见例38）。当整个膜放在一个伤口表面时，膜中的局麻药物会扩散到伤口表面的体液中，然后扩散到受伤的组织里去，由受伤引起的疼痛就会减轻。在这个系统中，伤口表面的体液被用作薄层和液体结合给药系统中的液体部分。如需要更多液体，也可以用另外的液体， 如水。这个系统的优点是它可以持续地将局麻药物传递到受伤的组织里去，而不让药物快速地吸收到全身血液循环里去。而如果把局麻药溶液直接放到伤口上，局麻药就会通过暴露的毛细血管快速地进入全身血液循环。这个系统的其他优点还包括保护伤口表面不暴露给有传染性的物质以及由聚氨酯膜的特性所提供的透气性。局麻药以外的药物如抗感染药物包括，但不限于，洗必泰洗必泰,也可以渗入到膜中并用来治疗伤口。
[0064] 当用本发明的薄层和液体结合系统来治疗肌肉骨骼疼痛时，应用在关节上的薄层可能会需要增粘剂以外的附加帮助才能保持在皮肤上。关节的活动可能有导致薄层和皮肤分开的倾向。所以，在本发明的一些实施例中，与媒介液体一起放到皮肤上的薄层由一层包带包起来以将薄层保持在皮肤上。理想的包带材料是MVTR远高于薄层本身的MVTR的透气材料（如MVTR高于10000克/平方米/24小时），如，但不限于，有弹性的纤维材料（如Ace Bandage).这样，薄层的干结束MVTR的特性就被保留了。
[0065] 本发明的一些实施例涉及一种用于传递丁卡因到人皮肤中的薄层，而该薄层含有至少0.1毫克丁卡因/平方厘米，其中，所述的薄层不含水，且MVTR低于5000克/平方米/24小时，更优选地低于2000克/平方米/24小时，也可以在200～10000克/平方米/24小时、600～6000克/平方米/24小时或200～2000克/平方米/24小时范围内。这个薄层还可以含有横向扩散层，而该横向扩散层可以是一层纤维材料，如编织的纱布、非编织的吸收性好的纤维材料、纸、开孔海绵和布。薄层的MVTR性质可以由一层屏障膜，如聚氨酯膜，提供。屏障膜和纤维材料层可以用热或胶粘的方法复合在一起。薄层可以含有固定剂以将药物和其他成分固定在薄层上。薄层还可以含有增粘剂（如聚乙烯醇）以将与媒介液体结合后的薄层粘在皮肤上。当这样一个薄层单独地或无媒介液体参与地放到 正常的人皮肤上时，该薄层无法在120分钟内在正常环境条件下将正常的人皮肤麻醉。但是，当这样一个薄层与25毫克/平方厘米的放在薄层和皮肤之间的水一起放到皮肤上时，该薄层可以在120分钟内在正常环境条件下将正常的人皮肤麻醉。该薄层还可以含有血管收缩药物如利多卡因、麻黄素、肾上腺素、羟间唑啉、四氢唑啉、丁苄唑啉、苯肾上腺素、酪胺、
萘甲唑啉、咖啡因、异丙肾上腺素、假麻黄碱、间羟异丙肾上腺素、舒喘宁、间羟叔丁肾上腺素。 [0066] 本发明的用来传递丁卡因或其它局麻药物的薄层和液体结合系统也可以含有血管收缩药物。与局麻药物一起传递到皮肤里的血管收缩药物可以降低皮肤区的血流和局麻药物的清除速度。这样麻醉或止痛作用效果就会持续更长。对于止痛应用来说，这是一个重要的好处，因为可以减少使用
频率，从而更方便病人和降低成本。血管收缩药物是医学界通常知道的可以收缩血管的分子。它们包括，但不限于，利多卡因、麻黄素、,肾上腺素、羟间唑啉、四氢唑啉、丁苄唑啉、苯肾上腺素、酪胺、萘甲唑啉、咖啡因、异丙肾上腺素、假麻黄碱、间羟异丙肾上腺素、舒喘宁、间羟叔丁肾上腺素。
[0067] 在以上所述的一些应用中，薄层中含有局麻药物的系统被用来阐述如何将一些实施例应用在医学用途中。但那只是例子。其他所提到的系统（如药物在媒介液体中）也可以用来达到同样的目的。
[0068] 本发明还涉及一种含有药物的薄层的制造方法。在传统的药物在胶中的贴剂的制造中，一个含有药物、胶和挥发性溶剂的混合物层涂在一层塑料薄膜上。因为贴剂里药物的含量与涂在薄膜上的厚度成正比，该混合物层的厚度必须精确控制。这对于机器的设计和操作
精度要求很高。而本发明的优选的制造方法使用不同的方法将药物分布在薄层里。药物和固定剂一起溶解在挥发性溶剂里。然后将该溶液用体积替换的方法施布到薄层上，比如多管道移液管阵中每一个移液管在每个动作中都 用体积替换的方法释放出事先设定好的体积的液体。例如300个移液管可以排成10X30同样间距的方阵以覆盖10厘米x30厘米的面积。每次体积替换动作时，每个移液管都释放出40微升溶液到薄层上，从而每个体积替换动作都释放12000微升溶液到300平方厘米的薄层上。薄层接受溶液的那一面是一层非常吸收溶液的材料（横向扩散层），比如纱布-胶膜复合层的纱布的那一面。所以释放到薄层上的溶液会被迅速地吸收到该层材料里并在里面流动而达到均匀分布。释放到薄层上的每个40微升的溶液滴会横向流到周围区域，所以在300滴溶液被释放到薄层上后的一定时间内（如30秒内），溶液在薄层中会达到均匀分布。然后将溶液中的挥发性溶剂蒸发掉（优选方法是将薄层通过一个加热的空间），从而薄层中只剩下药物和固定剂。因为用体积替换或称量的方法（比起严格控制配方涂层厚度而言）更容易获得精确的溶液释放和分布，薄层的制造可以低成本。短语“在
吸收材料中均匀分布”或类似的短语是指药物在薄层中的分布足够均匀以至薄层中没有一个区域不含该药物。如果药物是局麻药，这些短语是指药物分布得足够均匀所以被该薄层和合适的媒介液体治疗的配方能够相对均匀地麻醉。“均匀分布”不一定是指薄层中每个地方的单位面积的含药物量都严格一样。
[0069] 具体实施形式
[0070] 在下面的许多例子中，系统的麻醉人类皮肤的能力被用来衡量有效性和含有丁卡因的薄层的稳定性。应该指出的是这样的性能测量只是丁卡因传递到皮肤里的速度或量的替代测量。本发明中含有丁卡因的薄层的最终目的可以是麻醉皮肤，也可以是其他目的，如以上提到过的治疗肌肉骨骼疼痛。
[0071] 例1
[0072] 以下含有薄层和媒介液体的，可提供皮肤麻醉或止痛的系统，是本发明的一个实施方案的范例。
[0073] （1）在这个和其他例子中，丁卡因或TC是指丁卡因碱，除非另有说明。将美国药典规格的丁卡因（碱）（采购自Spectrum Chemical)溶解在70:30体积比的异丙醇水溶液（WesternFamily牌)中以得到10%（重量比）的丁卡因溶液。在这个和其他例子中，“70%异丙醇”或“70%异丙醇溶液”或“外用酒精”是指Western Family牌的外用酒精（70%异丙醇，30%水，体积比）（2）将一层纱布（Dusoft牌
无纺布，Dumex,84122号、
单层）复合到一层聚氨酯膜（3M公司的Tegaderm胶膜，自Ortho-Med购得）的胶面以形成一个复合薄层。（3）将0.72克10%丁卡因溶液均匀分布在30平方厘米的复合薄层的纱布面上。该溶液被吸收到该复合薄层的纱布层里。然后将该复合薄层放入到一个加热箱里（温度在摄氏40-50度之间循环）30分钟以蒸发掉异丙醇和水。每平方厘米干燥后的薄层含有2.4毫克丁卡因。（4）制造一个含有0.5%聚羧乙烯981（美国药典规格）的水溶液，并将它的pH值用氢
氧化钠（约0.23%）调到7左右。此媒介液体是一个透明，粘滞但可流动的液体。 [0074] 为了测试这个系统的效果，一个人类受试者的左前臂的皮肤上的大约5平方厘米的面积上被涂上了一薄层媒介液体。这层媒介液体的厚度刚好能形成连续的媒介液体层。
然后将一片含丁卡因的薄层，大约3平方厘米，放在媒介液体层上（纱布面接触媒介液体），并轻轻地按压薄层以保证其与皮肤的良好接触。媒介液体提供了足够的粘性（主要是由于作为增粘剂的聚羧乙烯981),所以薄层在整个60分钟的测试期内都粘在了皮肤上。60分钟后，将薄层从皮肤上取下。被薄层和媒介液体所覆盖过的皮肤区域已经被麻醉（非常深的麻木）。在薄层被取下时，这个皮肤区域是干的，因为所有媒介液体里的水已经经过薄层蒸发掉了。
[0075] 在上述系统中，丁卡因在与媒介液体接触前不会被水解，因为它所在的薄层中没有水。所以此含有丁卡因薄层可以有至少2年的室温储存期。当薄层被放到已经涂在皮肤上的媒介液体层上时，薄层里的丁卡因会溶解到媒介液体里去，然后传递到皮肤中。此媒介液体的pH值在溶解了丁卡因以后有足够高以保持足够高比例的丁卡因分子在非离子状态，从而能做到在60分钟内麻醉皮肤。非离子状态的丁卡因比离子状态的丁卡因有更好的皮肤渗透能力。
[0076] 因为当所有的水都蒸发掉以后丁卡因的透皮扩散会大幅降速或停止，这个实施例中的系统具有一个安全特征：在所需的给药期过去后给药会大幅降速或停止。 [0077] 例2
[0078] 为了获得皮肤麻醉或镇痛，发明人制造了如下所述的含有薄层和媒介液体的系统，并用该系统作为本发明的一个范例实施例。
[0079] 步骤1：将10克聚乙烯醇（PVA，Amresco公司样品，分子量30000到50000）和90克蒸馏水一起加热到约70°C并搅拌，直到得到均匀的10%（重量比）PVA溶液。 [0080] 步骤2：将5克步骤1中得到的10%PVA溶液加入到6克外用酒精中。摇晃容器直至得到均匀溶液。
[0081] 步骤3：将0.58克丁卡因碱（美国药典规格，购自Spectrum Chemical公司）加入到步骤2的溶液中。摇晃容器直至所有的丁卡因颗粒都溶解掉，得到含5%丁卡因和4.3%PVA的溶液。
[0082] 步骤4：将一
块纱布（Dusoft公司Non-Woven Sponges,产品号84148，单层）水平地悬空在一个无盖的盒子上，以使纱布与地面平行。其将要接受溶液的区域不接触任何东西。用一个5毫升的
注射器将 约4.5克（约5毫升）步骤3里的溶液均匀地散布在125平方厘米的纱布区域上。然后将纱布放入
烤箱中，在50-60度的条件下，加热30分钟以蒸发掉水和异丙醇，从而得到含有每平方厘米1.8毫克丁卡因和1.5毫克PVA的纱布。 [0083] 步骤5：将步骤4中得到的纱布与一层聚氨酯粘膜（3M公司的Tegaderm胶膜）复合在一起（利用粘膜的胶层）。含有丁卡因和PVA的薄层就这样制造完毕。
[0084] 步骤6：制造含有下列组分的媒介液体：5%甘油、7%聚乙烯吡咯烷酮、0.1%聚羧乙烯981（美国药典规格）、0.05%氢氧化钠和87.85%蒸馏水。
[0085] 进行下列试验以测试以上制造的系统。
[0086] 步骤7：将步骤6中制造的媒介液体涂抹在一个人类受试者的左前臂上，覆盖3X4厘米的皮肤面积。媒介液体层的厚度是刚好形成连续的液体层（约0.2毫米）。 [0087] 步骤8：将步骤5中的薄层（约2X3厘米）放在媒介液体层上（纱布面接触媒介液体）。用一块吸水纸轻拍薄层和薄层附近的皮肤区域以保证良好接触并除去薄层周围的多余的媒介液体。
[0088] 步骤9:45分钟以后将薄层掀起1/3，并用一个伸直了的回形针的一端刮曾被覆盖过的皮肤区域。该皮肤区域已被麻醉（很深的麻木）。整个薄层在开始试验120分钟后被取下。薄层在整个120分钟的测试期间都很好地粘在皮肤上，即使前臂在运动是也是如此。薄层取下时，皮肤深度麻木。
[0089] 例子3
[0090] 步骤1:将25克聚乙烯醇（PVA，Amresco公司样品，分子量30000到50000）和75克蒸馏水放入容器加热到70°C，并时时搅拌，直至得到均匀的25%（重量）PVA溶液。该溶液在此称为“25%PVA溶液”。
[0091] 步骤2：将3.2克步骤1的25%PVA溶液、7.02克外用酒精、0.98克蒸馏水和0.8克丁卡因碱放入容器并摇晃，直至得到含6.67%丁卡因和6.67%PVA（重量）的均匀透明溶液。 [0092] 步骤3：利用粘膜的胶层将一块纱布（Dusoft公司Non-Woven Sponges,产品号84148，单层）与一层3M9832聚氨酯粘膜复合在一起（粘膜的保护层不去掉）。 [0093] 步骤4：用一个5毫升的注射器将约5毫升（约4.7克）步骤2的溶液布放在步骤
3的复合膜的纱布面上（约160平方厘米），然后将复合膜放入烤箱，在50-60°C的条件下，加热30分钟以蒸发掉水和异丙醇。这样就得到了一块每平方厘米含2毫克丁卡因和2毫克PVA的复合薄层。
[0094] 步骤5：媒介液体制造含有下列组分的媒介液体：0.05%聚羧乙烯981（美国药典规格）、0.024%氢氧化钠、99.926%蒸馏水。
[0095] 用以下实验来测试上述方法制造的系统：
[0096] 步骤6：将步骤5中的媒介液体放入一个喷雾瓶内，并用喷雾瓶将媒介液体喷到一个人类受试者的左前臂的皮肤上。密集的媒介液体滴覆盖了该皮肤区域。
[0097] 步骤7：将一块步骤4中的薄层（约2×3厘米）放在已经位于皮肤上的媒介液体上（纱布面接触液体）。用一块吸水纸轻拍薄层和薄层附近的皮肤区域以保证良好接触并除去薄层周围的多余的媒介液体。45分 钟以后将薄层取下，并用一个伸直了的回形针的一端刮曾被覆盖过的皮肤区域。该皮肤区域已很深地麻木。薄层在整个45分钟的测试期间都很好地粘在皮肤上，即使前臂皮肤在运动和拉伸时也是如此。虽然薄层在45分钟时间内有些皱起（由于皮肤的运动），但所有薄层下的皮肤区域都深度麻木。这意味着薄层和皮肤间的稍微分开并不影响麻醉效果。这可能是因为在皱起（薄层与皮肤分离）的皮肤区域，媒介液体仍在皮肤上。足够量的丁卡因可能已经溶解在媒介液体中（在形成褶皱前），所以仍有足够量的丁卡因可以传递到皮肤里去。
[0098] 步骤8：另外一个实验：用一个细木棒将另外一种媒介液体层（1.6%聚羧乙烯981和0.9%氢氧化钠的水溶液）涂抹在一个人类受试者的前臂皮肤上。层厚约0.2毫米（约20mg/cm2）将一块2×3厘米的在步骤4中制造的薄层放在已经在皮肤上的媒介液体上（纱布面接触液体）。用一块吸水纸轻拍薄层和薄层附近的皮肤区域以保证良好接触并除去薄层周围的多余的媒介液体。45分钟以后将薄层取下，并用一个伸直了的回形针的一端刮曾被覆盖过的皮肤区域。该皮肤区域已很深地麻木。这次薄层与皮肤粘性比步骤7里的更强，因为媒介液体里更多的增粘剂（聚羧乙烯981)增加了薄层和皮肤间的粘性。 [0099] 在上述系统和实验中，PVA既是固定剂也是增粘剂。聚羧乙烯981被氢氧化钠中和后成为增粘剂。3M9832聚氨酯粘膜是固体薄层的MVTR控制层。纱布层是横向扩散层和液体滞留层。丁卡因是主药成分。步骤7和8里的液体是媒介液体。
[0100] 例4
[0101] 将3.04克例3步骤1中的25%PVA溶液、4.55克外用酒精和0.51克丁卡因碱混合直至得到含6.3%丁卡因和9.4%VPA的透明溶液。将约6.7克（约7毫升）此溶液均匀布放在190平方厘米的纱布与3M9832复 合薄膜（与例3步骤3里的复合薄膜一样）上，并将其在烤箱里烘干。烘干后的薄层每平方厘米含有2.2毫克丁卡因和3.3毫克PVA。 [0102] 下面的实验用蒸馏水作为媒介液体来测试上述系统的
耐磨性能和麻醉效果。 [0103] 将蒸馏水用一个喷雾瓶喷到一个人类受试者的左前臂上。蒸馏水的水滴密布地覆盖了该皮肤区域，但没有能形成连续的水层。
[0104] 将一块2×3厘米的上述薄层（每平方厘米含2.2毫克丁卡因和3.3毫克PVA）放在已经在皮肤上的媒介液体上，纱布面接触液体。用一块吸水纸轻拍薄层和薄层附近的皮肤区域以保证良好接触并除去薄层周围的多余的媒介液体。45分钟以后将薄层的一个角掀起，并用一个伸直了的回形针的一端刮曾被覆盖过的皮肤区域。该皮肤区域已深度麻木。薄层在总共2小时后取下。薄层在2小时测试期间内粘附皮肤的情况很好，2小时后揭下。
揭下所需力度比揭下一张粘纸所需的力度稍大。薄层取下后该皮肤区域继续麻木了至少4个小时。
[0105] 在这个例子的系统中，媒介液体中不含增粘剂。唯一的增粘剂是含在薄层中的PVA。该PVA在薄层和水结合后溶解到水里。该PVA也是固定剂。
[0106] 在这个例子中，虽然皮肤区域只是被蒸馏水滴而不是连续的水层覆盖，但整个皮肤区域包括开始没有被水覆盖的地方还是深度麻木了。这是因为纱布层（横向扩散层）对媒介液体的吸水性非常好。将薄层放上后，水滴被吸入到纱布层里并迅速在纱布层里展开，将整个纱布层“弄湿”。所以，整个皮肤区域都被媒介液体覆盖，没有“干”的地方。结果就是整个皮肤区域都接触丁卡因和水。整个皮肤区域没有不麻木的地方。
[0107] 所以本发明中的系统的另外一个重要特征是薄层含有一层对媒介液体吸收性很强或能够帮助媒介液体在薄层被放到媒介液体上之后展开的物质。
[0108] 在本例子中的纱布和3M9832聚氨酯粘膜的复合薄膜中，纱布对水蒸气的穿透没有阻力（相当于非常高的MVTR）而3M9832聚氨酯粘膜的MVTR是800克/平方米/24小时（根据3M公司）。所以整个复合薄层的MVTR非常接近800克/平方米/24小时。在这个例子中，3M9832粘膜在复合薄层里的功能是MVTR控制层。
[0109] 例5
[0110] 这个例子中的薄层与例4中的一样。
[0111] 下面的实验用来测试同样的薄层能够使用多次。。
[0112] 将蒸馏水用一个喷雾瓶喷到一个人类受试者的左手背皮肤上。蒸馏水的水滴密布地覆盖了该皮肤区域，但没有能形成连续的水层。将一块2×3厘米的、每平方厘米含2.2毫克丁卡因和3.3毫克PVA的薄层放在已经在皮肤上的媒介液体上，纱布面接触液体。用一块吸水纸轻拍薄层和薄层附近的皮肤区域以保证良好接触并除去薄层周围的多余的媒介液体。60分钟以后将薄层取下，并用一个伸直了的回形针的一端刮曾被覆盖过的皮肤区域。该皮肤区域已深度麻木。薄层在60分钟测试期间内粘附皮肤的情况很好。将取下的薄层放在一张纸上，并且纱布面朝上，以便薄层里残留的水可以蒸发掉。约30分钟以后，将蒸馏水用一个喷雾瓶喷到受试者的手背另外一个皮肤区域上。将第一次用过的薄层放到该皮肤区域上，使水滴位于薄层和皮肤之间。60分钟以后将薄层取下。薄层下的皮肤区域深度麻木。薄层在60分钟测试期间内粘附皮肤的情况很好。同样的实验重复了第3、4、5次。（第五次是在受试者的前臂皮肤上）。在第3、4次实验中，薄层下的皮肤区域在60分钟后深度麻木。 薄层在60分钟测试期间内粘附皮肤的情况很好。在第5次实验中，薄层在60分钟测试期间内粘附皮肤的情况很好，但薄层下的皮肤区域在60分钟后没有完全麻木，而是在薄层取下后30分钟以后才完全麻木。这5个区域的皮肤都麻木了至少5小时。 [0113] 这个同一块薄层可以产生至少4次深度皮肤麻醉的事实表明制造可以多次使用的薄层是可能的。这样会降低病人的
费用。
[0114] 该薄层中的纱布层是用于使媒介液体在皮肤上均匀分布的横向扩散层。所以，虽然喷到皮肤上的水滴没有连续地覆盖所有的皮肤区域，在薄层放到皮肤上后整个皮肤区域还是被水覆盖了，因为放上薄层后水在薄层里快速横向扩散使整个薄层和皮肤区域都“湿”了而无“干”的区域。结果是整个皮肤区域都被丁卡因和水覆盖，整个皮肤区域都被麻醉。 [0115] 例6
[0116] 在本发明的薄层和液体结合的系统中，薄层本身（没有媒介液体）不一定要对皮肤有粘性，因为媒介液体本身或薄层和媒介液体的结合（如例4和5中）可以提供粘性。但是，一个本身对皮肤有粘性的薄层有可能是有优势的。
[0117] 在一个薄层本身对皮肤有粘性的薄层和液体结合的系统里，媒介液体仍需要以预期的速度传递药物。薄层可以足够大以至于它的周边区域可以用来将薄层固定在皮肤上而中央区域可以与媒介液体结合来传递药物。在使用这样一个系统时，病人或医务工作者可以将媒介液体布放到目标皮肤区域，然后放上一块足够大的薄层。该薄层不但能够覆盖被媒介液体覆盖的皮肤区域并能够覆盖一些不被媒介液体覆盖的皮肤区域。这样，薄层的中央区域覆盖着被媒介液体覆盖了的皮肤而周边区域却与无媒介液体覆盖的皮肤直接接触。在有媒介液体的区域，药物传递按期 望的速度进行。在没有媒介液体的区域，药物传递的速度要低得多甚至没有，因为媒介液体对于药物按照预期速度传递是必需的。因为薄层本身对皮肤有粘性，薄层的周边区域可以用作将薄层固定在皮肤上的不传递药物的粘性区域。
[0118] 这个系统有几个优越之处：（1）薄层对皮肤的粘性不完全依靠媒介液体，所以薄层可以更好地和、或更长时间地粘在皮肤上。（2）对于任何形状和尺寸的目标皮肤，总能剪下一块又有药物传递区又有粘附皮肤区域的合适形状和大小的薄层。
[0119] 有一些
透皮贴剂有明显的药物传递的中央区域和为了将贴剂粘在皮肤上的周边粘性区域，但这些贴剂对不规则的靶皮肤区域不合适。例如使用一块4×4英寸的薄层去覆盖一个1×6英寸的目标皮肤区域就很困难。而使用本系统使用者可以剪下一块3×8英寸的薄层，将媒介液体布放在1×6的目标皮肤区域上，然后将3×8英寸的薄层盖上去。这样，薄层的1英寸宽的环绕1×6英寸皮肤区域的矩形环状区域就可以用作粘性区域。这是在不规则形状和大小的目标皮肤区域上应用的一个重要的灵活性。例如不同患者的带状疱疹后神经疼痛的皮肤区域可以有非常不同的形状和大小。
[0120] 作为这个构思的一个例子和可能的实施例，发明者制造了以下系统并在人皮肤上测试。
[0121] 除了特别说明外，所有的百分比都是重量比。
[0122] 步骤1：制作含有以下组分的溶液（A溶液）：6.4%聚乙烯吡咯烷酮（美国药典规格，PVP，购自Amresco公司)、3.6%聚乙二醇400(PEG400，购自Spectrum Chemical公司)、90%外用酒精。
[0123] 步骤2：制作含有以下组分的溶液（B溶液）：6.4%PVP、USP(PVP，分子量40000，Amresco公司)、3.6%PEG400（PEG400，Spectrum Chemical公司）、6%丁卡因碱、USP（Spectrum Chemical公司）、84%外用酒精。
[0124] 步骤3：将一块6×10厘米的纱布（Dusoft Non-Woven Sponges No.84148,单层）放在一张塑料纸上。将约1.5克步骤1中的A溶液均匀地布放在纱布上。将塑料纸上被溶液浸透的纱布放入烤箱以蒸发掉异丙醇和水。
[0125] 步骤4：将约1.5克步骤2中的B溶液均匀地布放在步骤3里已经烘干了的纱布(仍然在塑料纸上)上。将纱布再次放入烤箱以蒸发掉异丙醇和水。这次烘干了的纱布每平方厘米含有3.2毫克PVP、1.8毫克PEG400、1.5毫克丁卡因。
[0126] 步骤5：将一张3M9832聚氨酯粘膜复合在步骤4中的烘干了的纱布（还在塑料纸上）顶部，9832粘膜的粘面与纱布粘贴）。烘干了的纱布夹在塑料纸和9832粘膜之间。 [0127] 步骤6：制作含有以下组分的媒介液体：4%PEG400、6%PVP、0.5%聚羧乙烯981、NF、0.23%氢氧化钠、89.27%蒸馏水。
[0128] 进行了以下实验以测试上述系统。
[0129] 步骤7：将一层步骤6中的媒介液体抹在一个人类受试者的左前臂的皮肤上，覆盖2×2厘米的面积。媒介液体层的厚度正好能形成连续的液体层（约0.2毫米）。 [0130] 步骤8：将步骤5中的复合薄层剪下4×5厘米的一块，并除去塑料纸。将这块薄层放在已经在皮肤上的媒介液体层上,纱布面与媒介液体接触。这块复合薄层的中心区域与媒介液体接触但其周边区域与干的皮肤 接触。轻轻地按压薄层，尤其是它与干皮肤接触的周边区域，以保证良好的接触。这块薄层，包括其周边区域，在整个45分钟的测试期间内都很好地粘在皮肤上。
[0131] 步骤9：在45分钟后将薄层取下。被薄层和媒介液体共同覆盖的皮肤区域深度麻木，但只被薄层覆盖的皮肤区域没有任何麻木。
[0132] 步骤10：将一块2×2厘米的薄层从步骤5中的复合薄层上剪下并去掉塑料纸。然后将这块薄层直接施放在一个受试者的左前臂皮肤上，不用媒介液体。90分钟后薄层仍然很好地粘在皮肤上。将薄层取下。薄层下的皮肤没有任何麻木感。这个结果说明媒介液体对得到足以麻醉皮肤的丁卡因传递速度来说是必要的。
[0133] 例7
[0134] 在这个例子中，用于麻醉皮肤的系统与例1中的系统相似，但薄层中还含有每平方厘米2毫克的PVP（如购自Amresco公司的分子量为40000的PVP），同时作为增粘剂和固定剂。当薄层与媒介液体接触后，PVP会溶解到媒介液体里。媒介液体里的PVP会增加皮肤和薄层间的粘性。
[0135] 例8
[0136] 一个用于减轻带状疱疹后神经疼痛的系统与例4和5中的系统类似。因为目标皮肤区域患有超敏感疼痛症（很轻的触碰都会引起剧痛），用棉签和小棍将媒介液体涂抹在皮肤上会引起剧痛所以不理想。因此，使用者将合适量的媒介液体布放到薄层上而不是皮肤上。使用者然后将薄层放到皮肤上，含有媒介液体的那面接触皮肤。更具体的是用一个抹刀将每平方厘米约20毫克的媒介液体抹在薄层上，然后将薄层放到患有带状疱疹后神经痛的皮肤区域上。薄层保持在皮肤上60-240分 钟，然后取下。明显的疼痛减轻从60分钟以内开始，并在薄层取下后继续维持6-10小时（非面部皮肤）。薄层取下后皮肤表面是干的，因为薄层下的水分经过具有“干结束”MVTR的薄层蒸发掉了。为了获得24小时（或接近）的止痛效果，病人可以每8-12小时使用一次。如果应用时间是60分钟，那么皮肤在每24小时中只被覆盖2-3小时。24小时镇痛而皮肤只被覆盖2-3小时是一个重要的优越性，因为它意味着很少甚至没有皮肤刺激、不适或不方便。
[0137] 例9
[0138] 在这个例子中，病人使用与例8中的同样的系统来治疗带状疱疹后神经损害引起的疼痛，但病人
用例5中所述方法重复使用同一个薄膜至少2次。
[0139] 例10
[0140] 这个例子描述一个用辣椒素来减轻神经痛但没有烧灼感的3个组分的系统。 [0141] Qutenza辣椒素贴剂是一个被批准用于治疗与带状疱疹后神经损害有关的疼痛的产品。它也能够有效地治疗其他在皮肤里或接近皮肤表面的神经痛，如糖尿病引起的神经痛。但是该贴剂里的高浓度的辣椒素本身可以引起强烈的烧灼感和疼痛。这是为什么病人的皮肤必须在使用该贴剂前先用局麻药产品（如EMLA乳膏）麻醉。此局麻药产品一般需要诊所工作人员施用，而且病人一般要在诊所里等待麻醉起效1小时以上。当贴剂使用完取下后，局麻药（利多卡因和丙胺卡因，如使用EMLA）的效果持续时间往往不够长，所以病人会有烧灼感。
[0142] 为了用本发明的实施例来解决这个问题，而制造了一个3个组分的系统。第一个组分是一个油在水里的乳膏，含有盐酸丁卡因（在水相 中，典型浓度是乳膏重量的3%）、
大豆油（油相，通常浓度是乳膏重量的30%）和聚乙烯醇（在水相中，通常的分子量
20000-60000，传统浓度是乳膏重量的10%）。大豆油是辣椒素的好溶剂。“辣椒素的好溶剂”在这里是指辣椒素
溶解度至少100毫克/升的溶剂。
植物油，如大豆油，是辣椒素的好溶剂。
此乳膏（水相）的pH值是5（用酸，比如盐酸，获得。但没有pH缓冲），所以乳膏中的丁卡因足够稳定以得到室温储藏下至少12个月的保质期。油相用乳化剂乳化在水相中。乳膏的粘度是可以将1毫米厚的乳膏容易地涂布并保持在目标皮肤上。第二个组分是一层含有硼酸钠和pH改变剂（碱）的纤维薄层材料。纤维薄层设计成具有预定的辣椒素渗透性。第三个组分是一个含有辣椒素的贴剂，与Qutenza牌辣椒素贴剂相仿。使用本系统时，先将一层上述乳膏涂布在目标皮肤上，然后将第二个组分（纤维层）放在乳膏层上。最后将第三个组分辣椒素贴剂放在第二个组分纤维层上。当上述组分都到位后，纤维层（第二组分）里的pH改变剂会溶解到乳膏层里并将它的pH提高到7.5或更高，以将乳膏中的丁卡因的透皮渗透能力变得更好（与低pH时相比）。这样丁卡因可以渗透到皮肤里并在60分钟内将皮肤麻醉。
同时，纤维层中的硼酸钠会溶解到乳膏层里并将里面的PVA交联起来，所以乳膏层在60分钟内会变成一层软的固体。贴剂里的辣椒素必须渗透过纤维层和整个乳膏层（主要利用乳膏中的大豆油相，因为辣椒素在大豆油里的溶解度很好，但在水里很差）的厚度才能到达皮肤表面，但最终会到达皮肤表面。如果各个组分都都精确设计（如有合适的纤维层辣椒素通透率、乳膏层厚度、乳膏中的大豆油含量），皮肤可以在辣椒素引起烧灼感以前被丁卡因麻醉。治疗完（如90-120分钟）后，所有3个组分都从皮肤上取下。因为乳膏层已经固化并附在纤维层上，它会在纤维层和辣椒素贴剂被取下时自动地被取下，并不留残留物在皮肤上。
因为在透皮给药停止后丁卡因可以在皮肤里保持比利多卡因和丙胺卡因更长的麻醉效果，治疗后的皮肤麻醉效果可以长达6-12小时（在非 面部皮肤里）。因此，病人治疗后烧灼感的可能性就大大降低了。这个系统可以让病人来到诊所，让医生或护士将系统按上述方法放在目标皮肤上，然后回家。在预定定的治疗时间后，病人可以自己将系统取下。这样病人就不用在诊所等待。
[0143] 例11
[0144] 传统的非类固醇抗炎药产品，如含约1.6%双氯芬酸为活性成分的产品，用来治疗与骨关节炎和软组织损伤如脚踝扭伤有关的疼痛。例如Pennsaid牌双氯芬
酸溶液用来治疗与骨关节炎有关的疼痛。但是病人必须将40滴溶液抹在膝盖上，每天4次。抹在膝盖上的溶液很容易被衣物（如裤子）等物无意地擦去。一天使用4次也不方便。本发明的两个组分的系统可以用来减轻这个问题。第一组分是双氯芬酸溶液，如与Pennsaid牌双氯芬酸溶液类似或相同的溶液。第二组分是一个含有增粘剂并具有对此双氯芬酸溶剂有干结束MVTR的薄层。这个薄层是可拉伸（有弹性）的。使用这个系统时，使用者将约2毫升的双氯芬酸溶液抹在膝盖的目标皮肤上，然后用该薄层盖住。薄层里的增粘剂（如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇）会溶解到双氯芬酸溶液里并使它成为能够将薄层合适地粘在皮肤上的胶。为了获得所需的效果，薄层应该在正常环境条件下保持在正常皮肤上至少15分钟，最好至少60分钟。双氯芬酸溶液中的挥发性溶剂会慢慢地通过薄层挥发掉。过了所需的时间后，把薄层从皮肤上取下。在这个方法中，双氯芬酸溶液受到保护所以不会被无意地擦去，其溶剂也不会过早地蒸发掉（那样会中止药物传递）。因此，每一次使用能传递更多的双氯芬酸。所以，每天使用的频率可以降低，对病人更方便，并改进病人按医嘱用药的程度。 [0145] 在这个例子中，使用本发明的薄层和液体结合系统的原因不是改进药物的稳定性。在这个例子里，使用本发明的薄层和液体结合系统好处 是可以方便地将药物溶液保持在皮肤上更长时间，所以病人不用等待溶剂干掉后才能避免溶剂被衣物擦掉。 [0146] 例12
[0147] 这个用来防止激光除刺青过程中的疼痛的系统与例4中的系统相似。使用这个系统时，先用与例4相似的方法把媒介液体（如蒸馏水）喷到目标皮肤上，然后将薄层覆盖在已经在皮肤上的媒介液体层上。薄层保持在皮肤上90分钟后取下。这样，皮肤会被麻醉，激光除刺青手术可以进行而只会引起很少疼痛或不会引起疼痛。由于薄层具有干结束MVTR，薄层使用完取下后皮肤是干的或差不多是干的，因为媒介液体里的水会通过薄层蒸发掉。 [0148] 例13
[0149] 这个用来减轻与带状疱疹急性期有关的疼痛的系统与例3中的系统相似。使用这个系统时，先把约20毫克/平方厘米量的媒介液体喷到薄层上，然后将薄层覆盖在患急性期带状疱疹的皮肤上（有水泡或疹）。薄层保持在皮肤上60分钟后取下。疼痛的显著减轻在60分钟施用期内开始并在薄层被取下后持续数小时。由于薄层具有干结束MVTR，薄层使用完取下后皮肤是干的或差不多是干的，因为媒介液体里的水会通过薄层蒸发掉。 [0150] 例14
[0151] 本例子中的系统与例13中的系统类似，但媒介液体储存在可以喷出细微雾粒的喷瓶里并被喷到目标皮肤上或薄层上。
[0152] 例15
[0153] 这个用来减轻与腕管综合征有关的疼痛的系统与例5中的系统相似.。使用这个系统时，先把约20毫克/平方厘米量的在一个喷瓶里的媒介液体喷到腕管区皮肤上，然后将薄层覆盖在目标皮肤上。薄层保持在皮肤上60分钟后取下。由于薄层具有干结束MVTR，薄层使用完取下后大多数病人在大多数情况下的皮肤是干的或差不多是干的，因为媒介液体里的水会通过薄层蒸发掉。这个应用过程可以重复合适的频率和次数，以显著减轻病人的疼痛。同一个薄层可以用例5中的方法多次使用。
[0154] 例16
[0155] 这个用来减轻与枕神经痛的系统与例3-5中的系统相似.。使用这个系统时，先把约20毫克/平方厘米量媒介液体喷到目标皮肤上（通常的目标皮肤是覆盖或临近枕神经的皮肤区域），然后将薄层覆盖在目标皮肤上。薄层保持在皮肤上90分钟后取下。由于薄层具有干结束MVTR，薄层使用完取下后大多数病人在大多数情况下的皮肤是干的或差不多是干的，因为媒介液体里的水会通过薄层蒸发掉。这个应用过程可以合适的频率和次数重复，以显著减轻病人的疼痛。
[0156] 例17
[0157] 这个用来减轻与背部疼痛的系统与例3-5中的系统相似，但是媒介液体，(约20毫克/平方厘米)是浸泡在一层纤维层里。使用这个系统时，先将含有媒介液体的纤维层（湿纤维层）覆盖在下面有疼痛点的背部皮肤上，然后将含有丁卡因的薄层覆盖在湿纤维层上。90分钟将薄层和湿纤维层取下。薄层里的丁卡因会溶解到媒介液体里并渗透到皮肤里。这个应用过程可以合适的频率和次数重复，以显著减轻病人的背部疼痛。
[0158] 例18
[0159] 这个用来减轻骨关节炎
膝关节疼痛的系统与例3-5中的系统相似，但是每个膝关节使用4个薄层。使用这个系统时，先把约20毫克/平方厘米量媒介液体施放到膝关节的前侧、两旁侧和后侧，然后将一个薄层覆盖在每侧的皮肤上，共使用4个薄层。薄层保持在皮肤上90分钟后取下。这个应用过程可以合适的频率和次数重复，以显著减轻病人的疼痛。
[0160] 例19
[0161] 本例子中的系统和使用方法与例18中的相似，但是目的是治疗与风湿性膝关节炎有关的疼痛。
[0162] 例20
[0163] 这个用来减轻扭伤的关节（包括扭伤的踝关节、膝关节、肩关节）疼痛的系统与例3-5中的系统相似，但是使用的薄层数视关节的大小和弯曲程度而定。使用这个系统时，先把约20毫克/平方厘米量媒介液体施放到扭伤的关节皮肤上，然后将覆盖一个或多个薄层。使用的薄层的大小和数量视关节的大小和皮肤弯曲程度而定，以得到最大程度的舒适并将对关节活动的影响和薄层从皮肤脱落的可能性降低到最小。薄层保持在皮肤上90分钟后取下。这个应用过程可以合适的频率和次数重复，以显著减轻病人的疼痛。 [0164] 例21
[0165] 本例中用来减轻背部疼痛、骨关节炎膝关节疼痛、风湿性膝关节炎、扭伤的关节疼痛（包括扭伤的踝关节、膝关节、肩关节）的系统和方法与例17-20中的系统和方法相似。另外，在已经施放在皮肤上的薄层外再覆盖上ThermaCare牌的空气激活的加热片。这样的局部加热可 以增加丁卡因的皮肤渗透性，帮助丁卡因渗透到更深的组织里去。这样可能会有更好的治疗效果。
[0166] 例22
[0167] 本例中的系统和治疗的疾病与例12-20中的相似，但是药物是利多卡因而且使用时间是2-12小时，也可以是5-12小时。
[0168] 例23
[0169] 这个用来减轻与皮肤烫伤疼痛的系统与例4或5中的系统相似。使用这个系统时，先将含有媒介液体喷在烫伤的皮肤上或薄层上，然后将薄层覆盖在烫伤的皮肤上，媒介液体位于薄层和皮肤之间。60分钟后将薄层取下。这个应用过程在皮肤再次疼痛时重复使用。
[0170] 例24
[0171] 这个用来减轻皮肤烫伤或烧伤疼痛的系统与例4或5中的系统相似（增粘剂含在薄层里），但是局麻药物是利多卡因。在本例中，烫伤或烧伤的皮肤的损害程度是角质层（皮肤的主要屏障）已经完全或差不多完全损害，以至有可以看得见的体液渗出。使用这个系统时，直接将薄层覆盖在皮肤上而不使用媒介液体。薄层在皮肤上保持的时间能够达到一个又镇痛又能照顾伤口护理的好的平衡（即用用抗感染和/或
伤口愈合药物治疗伤口与伤口透气之间的平衡）。皮肤渗出的体液可以充当媒介液体来将薄层中的丁卡因溶解到其中并传递到受伤的皮肤里。薄层里含有的增粘剂会溶解到渗出的体液里以将薄层粘在皮肤上。 [0172] 例25
[0173] 这个用来减轻皮肤烫伤或烧伤疼痛的系统与例24中的系统相似，但是薄层含有利多卡因-离子交换树脂综合体而不是简单的利多卡因。在本 例中，烫伤或烧伤的皮肤的损害程度是角质层（皮肤的主要屏障）已经完全或差不多完全损害，以至有可以看得见的体液渗出。使用这个系统时，直接将薄层覆盖在皮肤上而不使用媒介液体。薄层在皮肤上保持的时间能够达到一个又镇痛又能照顾伤口护理的好的平衡（即用用抗感染和/或伤口愈合药物治疗伤口与伤口透气之间的平衡）。渗出的体液中的离子一个分子兑换一个分子地将利多卡因-离子交换树脂综合体中的利多卡因分子交换出来，所以利多卡因的释放是被控制和延长的。病人因此得到长时间的镇痛并比较低的利多卡因摄入过量风险（与直接将盐酸利多卡因溶液释放在烫伤或烧伤的皮肤上相比）。本系统也可以选择含有增粘剂的薄层，这样增粘剂可以溶解到渗出的体液里以将薄层粘在皮肤上。
[0174] 例26
[0175] 在本例中，一卷吸水的纸（或其它纤维）被浸泡在含有增粘剂的并放在一个容器中的媒介液体里。这卷纸由许多事先切割好的纸组成。这些切割好的纸用一个方法卷起来，以至一块纸被从容器里抽掉时，它会将下一块纸带出来一部分。这样的安排与Kleenex牌的在一个盒子中的婴儿擦拭湿纸相似。另外一种安排是一卷连续的纸，但是纸卷有阶段的小孔排或部分切割。容器可以含有一个尖锐的边缘以帮助将纸撕下。使用本系统时，使用者将一块被媒介液体浸透的纸从容器里抽出并放在目标皮肤上，然后将含有药物的薄层（与之前的例子类似）放在被媒介液体浸透的纸上并保持在那里足够的时间以获得所需的药物传递。当将薄层放在已经在皮肤上的被媒介液体浸透的纸后，薄层里的药物会溶解到媒介液体里。媒介液体然后会将药物传递到皮肤里。薄层可以具有干结束MVTR，那样薄层使用完取下后皮肤是干的或差不多是干的。
[0176] 例27
[0177] 制造和测试含有丁卡因和聚乙烯醇（PVA）的复合薄层。
[0178] 第一步：将176.2克外用酒精和22.4克25%聚乙烯醇溶液（25%聚乙烯醇、75%水，重量比）混合在一起，形成“空白加载溶液”。此空白加载溶液含2.82%聚乙烯醇，比重约0.91。
[0179] 第二步：将0.35克丁卡因碱（TC）放入到49.72克上述的空白加载溶液中并完全溶解，这样形成含0.7%丁卡因和2.8%聚乙烯醇的丁卡因溶液1。
[0180] 第三步：将15毫升（约13.65克）丁卡因溶液1布放到一块放在塑料保护膜（3M9956）上的190平方厘米的纱布（单层，Dusoft84148,从Derma Sciences购得）上。在室温下将溶液干燥一晚上。这块“加载”的纱布每平方厘米含有0.5毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇。
[0181] 第四步：将22.49克丁卡因溶液1与15.02克空白加载溶液混合在一起，形成含有0.42%丁卡因和2.8%聚乙烯醇的丁卡因溶液2。其比重约为0.91。
[0182] 第五步：将15毫升（约13.65克）丁卡因溶液2布放到一块放在塑料保护膜（3M9956）上的190平方厘米的纱布（单层，Dusoft84148,从Derma Sciences购得）上。在室温下将溶液干燥一晚上。这块“加载”的纱布每平方厘米含有0.3毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇。
[0183] 第六步：将第三和第五步中得到的空气晾干的“加载”纱布放入到一个温度在50和60C间
波动的烤箱里，30分钟后取出，以挥发掉在空气晾干中残存的溶剂。 [0184] 第七步：用胶膜的胶将步骤六中烘干的纱布与一层聚氨酯胶膜复合在一起。这样形成的复合薄层每平方厘米分别含有0.5毫克丁卡因加2毫克聚乙烯醇和0.3毫克丁卡因加2毫克聚乙烯醇。此第七步中得到的薄层 可以用作本发明中的“薄层和液体结合”中的薄层。丁卡因是其中的活性成分，聚乙烯醇是其中的固定剂也是增粘剂。纤维层有横向扩散功能，可以用作“横向扩散层”。纤维层也是“液体保留层”。聚氨酯胶膜是MVTR控制层。 [0185] 第八步：在第七步后的第二天进行下列皮肤试验：将蒸馏水滴喷在一个人类受试者的手背皮肤上。将一块第七步中的复合薄层（1cm x2cm，每平方厘米含0.3毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇）放在湿的皮肤上，薄层的纤维面接触皮肤。在这个例子和其他例子里提到一个纤维-薄膜复合薄层被放到皮肤上时，总是指纤维面接触皮肤。然后用一块吸水纸轻拍薄层和周围的皮肤以保证良好的接触并除去多余的水。45分钟以后将复合薄层掀起，并用一个伸直了的回形针轻戳皮肤，皮肤已经差不多完全麻木。在这个例子和其他例子里，皮肤的麻醉或麻木程度用一个伸直了的回形针轻戳或轻刮来测试。此类测试方法是这方面人士常用方法。在60分钟时将薄层取下。薄层下的皮肤已经完全麻木。在整个60分钟的测试期内，薄层很好地粘在皮肤上。
[0186] 第九步：在完成第七步的一个星期后，将第七步中的两个复合薄层各剪成两半，共得到4块薄层。将每一块薄层单独用铝箔包好。将一块每平方厘米含0.3毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇的薄层和一块每平方厘米含0.5毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇的薄层放入一个塑料
泡沫盒子里并将盒子放入到一个温度在63和68摄氏度之间循环的烤箱里（为了简单起见，以后就称65度）。其他两块薄层存放在室温里。11天后将烤箱里的薄层取出并放在室温里。再过两天后用与第八步相似的方法测试这4块薄层的麻醉皮肤能力。结果如下：
[0187]
[0188]
[0189] *室温存放的每平方厘米含0.5毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇的薄层比每平方厘米含0.3毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇的薄层引起更深的皮肤麻木感，显示前者比后者传递了更多的丁卡因到皮肤里。
[0190] 这些结果显示3M9834中的胶层在长期存放中会与丁卡因反应。如果每增加10°C会使药物的降解速度增加3倍（常用经验法则），在65°C条件下存放11天约相当于在室温下存放2.5年。因此，以上结果显示如果薄层使用3M9834胶膜，长期储存后薄层的麻醉皮肤能力会受到破坏。
[0191] 例28
[0192] 如上例结果所示，用来将纤维层和聚氨酯薄膜层粘合在一起的某些胶会与丁卡因发生化学或物理反应，从而破坏含丁卡因薄层在长期储存后麻醉皮肤的能力。为了选出不会损害丁卡因麻醉皮肤的能力的薄膜和胶，而进行以下实验。
[0193] 制备以下空白加载溶液：
[0194]
[0195] 此溶液的比重约为0.91，并含约2.82%的PVA。
[0196] 制备以下3个丁卡因溶液：
[0197] 丁卡因溶液A：1.4%丁卡因碱，98.6%空白加载溶液；
[0198] 丁卡因溶液B：0.7%丁卡因碱，99.3%空白加载溶液；
[0199] 丁卡因溶液C：0.42%丁卡因碱，99.58%空白加载溶液。
[0200] 将15毫升丁卡因溶液A均匀地布放到一块在塑料纸上的190cm2的纱布上（Derma Sciences Dusoft84148，单层）。将含有溶液的纱布放到一个温度在62-68°C之间的烤箱里45分钟以蒸发掉溶液。干燥后的纱布每平方厘米含1毫克丁卡因和2毫克PVA。 [0201] 分别用丁卡因溶液B和C重复以上步骤，得到每平方厘米含0.5毫克丁卡因和2毫克PVA及每平方厘米含0.3毫克丁卡因和2毫克PVA的两块纱布。
[0202] 将以上3块纱布各切割成3个相同大小的部分，并将每部分分别与3种聚氨酯胶膜（3M9832、3M9834、3M9948）形成复合薄层。这样制备了9个不同的薄层。 [0203] 将每个薄层都切割成2个相同的两半。将两半中的一个用铝箔包好并在室温下储存。将两半中的另一个用铝箔包好放入烤箱，烤箱温度在 62-68°C之间循环（为了简单起见，这里将在62-68°C之间循环的温度称为65°C）。
[0204] 11天后将烤箱里的样品取出，并用以下方法测试这18个样品（9个室温储存，9个65°C储存）的一些样品的麻醉皮肤能力：将每一个1cm×2cm复合薄层放在已经喷有水滴的人类受试者皮肤上，然后用一块吸水纸轻拍薄层和周围的皮肤以保证良好的接触并除去多余的水。60分钟以后将复合薄层取下并用一个伸直了的回形针来测试皮肤麻醉程度。下表显示被测试的样品、皮肤区域及麻醉结果。
[0205]
[0206]
[0207] *此皮肤区域在120分钟（薄层取下后60分钟）测试时麻木，显示在65°C中储存11天后皮肤麻醉能力没有被完全破坏。**此皮肤区域在180分钟测试时麻木。 [0208] 从以上结果可以看到：（1）含有3M9832胶膜的薄层，无论丁卡因含量或储存温度，都保持了皮肤麻醉能力；（2）含有3M9834胶膜的薄层，无论丁卡因含量，在65°C储存11天后都失去了皮肤麻醉能力；（3）含有3M9948胶膜的薄层在65°C储存11天后都失去了皮肤麻醉能力，并在室温储存20天后失去了大部分皮肤麻醉能力。
[0209] 将样品储存在65°C的目的是用很短的时间来估计长期储存的稳定性。根据经验法则，储存温度每升高10°C，药物损失的速度就增加3倍。因此药物损失的速度在65°C时比在25°C时快约80倍。在65°C储存11天相当于在25°C储存约2.4年。虽然这只是估计，但有效地显示了各种胶对薄层的长期储存稳定性有不同的影响。这些结果显示含有3M9834和3M9948的薄层在室温储存2.4年后会失去皮肤麻醉能力，而含有3M9832的薄层却不会。
[0210] 根据3M介绍，3M9832和3M9834胶膜中的聚氨酯薄膜是一样的，但使用不同的胶。所以引起含有3M9834胶膜的薄层丧失皮肤麻醉能力的原因是3M9834胶膜的胶。这里的3种胶膜都是医用胶膜，并有非常类似的特性。所以只有3M9832的胶不引起麻醉能力损失是意外的发现。
[0211] 例29
[0212] 人造丝-涤纶纤维和聚氨酯薄膜的热复合。
[0213] 例28显示了用来复合的胶可能会与丁卡因反应从而破坏麻醉能力。虽然使用不会破坏麻醉能力的胶是对付这个问题的一种选择，另一种选择是用热来复合纤维层和屏障膜。这样可以完全避免使用胶。以下例子展示了这样一个热复合过程。
[0214] 热压复合机：Seiki Technology,Type SK-HP3
[0215] 被复合的材料：人造丝-涤纶混纺纤维（单层，Dusoft84122,从Derma Sciences购得，与84148同样材料），3M9832F聚氨酯薄膜。
[0216] 在每一个测试（不同的热压温度）中，纤维层和薄膜都按照例33中所述安排并被热压。表1显示热压温度、时间及观察到的效果。
[0217] 表1
[0218]
[0219]
[0220] 在这些测试中没有观察到薄膜损坏。
[0221] 发明者还用类似方法测试了同样的纤维层(Derma Sciences Dusoft 84148)与不同的聚氨酯薄膜（American Polyfilm,Inc.MT1001-AM)的热复合。结果见表2： [0222] 表2
[0223]
[0224]
[0225] 这些结果显示可以用热压方法将人造丝-涤纶混纺纤维层和聚氨酯薄膜复合到一起，但是必须使用合适的温度和热压时间。用热压方法复合纤维层和薄膜避免了使用胶。这意味着避免可能发生的药物配方和胶之间的反应，并降低成本。涂有胶层的薄膜一般比薄膜本身贵。
[0226] 例30
[0227] 聚氨酯薄膜和已经含有丁卡因和PVA的纤维层的热压复合
[0228] 用以前所述方法将每平方厘米0.3毫克丁卡因和2毫克PVA渗入到一块人造丝-涤纶混纺纤维（Derma Sciences Dusoft84184).
[0229] 将一层聚氨酯薄膜（3M9832F)与这块纤维层用上面所述的方法热压在一起（热压温度330 F，热压时间30秒）。
[0230] 进行了以下皮肤试验以测试330 F和30秒的热压是否破坏了薄层的皮肤麻醉能力：将一块1cm×2cm大的上述薄层放到湿的皮肤上。60分钟以后取下。皮肤是干的并已经深度麻木（用伸直了的回形针轻戳）。
[0231] 用含有每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA的薄层重复上述试验。60分钟后皮肤也是干的并已经深度麻木。
[0232] 上述结果显示在330 F的条件下加热已经涂在纱布上的TC和PVA30秒不会破坏薄层的皮肤麻醉能力。这里需要指出的是这并不代表丁卡因一点都没有被破坏。部分丁卡因有可能被破坏，但有足够的丁卡因没有被破坏，所以皮肤麻醉能力能被保留。 [0233] 例31
[0234] 密盖程度对皮肤麻醉持续时间的影响
[0235] 将一块含有每平方厘米1.98毫克丁卡因和4.74毫克PVA的薄层与一层聚氨酯胶膜（3M9832）用胶膜的胶复合在一起。将小水滴喷洒在一个人类受试者的前臂皮肤上。将2块1cm×2cm的薄层放在湿的皮肤上。将一块3M Scotch Tape胶膜（低MVTR）覆盖在其中的一块薄层上。60分钟后将2块薄层都取下。盖有3M Scotch Tape胶膜的薄层下的皮肤比另一块皮肤湿润，因为有更好的密盖程度。两块皮肤区域均深度麻木。皮肤的麻木程度还在以下时间点作了测试：
[0236] 6小时（薄层取下后5小时）：两块皮肤区域均深度麻木；
[0237] 7小时（薄层取下后6小时）：两块皮肤区域均深度麻木；
[0238] 8小时（薄层取下后7小时）：两块皮肤区域均失去了大部分麻木感。两块皮肤的麻木程度没有差别。
[0239] 这些结果显示3M9832胶膜的密盖程度已经好得足以产生长时间的皮肤麻醉。更好的密盖程度（更低的MVTR）不能产生更长久的皮肤麻醉。
[0240] 例32
[0241] 储存温度对薄层的皮肤麻醉能力的影响
[0242] 在进行皮肤试验前制造了下列薄层：
[0243] 薄层1：将每平方厘米0.3毫克丁卡因和2毫克PVA渗入到一块Dusoft84148纱布里。丁卡因和PVA的渗入方法与前面所述一样。干燥后的纱布与3M9832胶膜形成复合膜（用胶膜的胶）。复合膜储存在155 F的烤箱里至少30天。
[0244] 薄层2：与薄层1一样，但是每平方厘米含0.5毫克丁卡因和2毫克PVA。复合膜储存在155 F的烤箱里至少30天。
[0245] 薄层3：将每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA渗入到一块Dusoft84148纱布里。干燥后的纱布先形成复合膜而直接存在155 F的烤箱里至少30天。然后在皮肤试验前与3M9832胶膜形成复合膜（用胶膜的胶）。
[0246] 进行下面的皮肤试验：
[0247] 将水喷在人类受试者的手背皮肤上，然后将上述3个薄层（每块1cm×2cm)放在湿的皮肤上，纤维面接触皮肤。60分钟以后将复合薄层取下并用一个伸直了的回形针来测试皮肤麻醉程度。下表显示被测试的样品、皮肤区域及麻醉结果。
[0248]
[0249] *受试者在150到210分钟期间参与了显著出汗的体育活动，可能会有缩短麻醉期长度的作用（因为加快的血液循环可能增快丁卡因从皮肤里被清除的速度）。 [0250] 这些结果显示(1)无论含有每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA的纱布是否在储存在155 F30天前或后与3M9832胶膜形成复合膜，麻醉皮肤的能力都没有受到破坏。（2）同样的储存条件显著地降低了每平方厘米含0.3毫克丁卡因和2毫克PVA的薄层的皮肤麻醉能力，以至它引起的麻醉是延迟并是短效的。但是有可能只含有每平方厘米0.3毫克丁卡因的薄层一开始的麻醉能力就比其他薄层弱。
[0251] 例33
[0252] 加载溶液的浸泡引起热复合的纤维层和聚氨酯膜的分离
[0253] 将纤维层（Derma Sciences Dusoft84148）与聚氨酯薄膜（MedCo RTS1716-11）用热压的方法复合（热压机Seiki Technologies,Type SK-HP3.热压温度330 F，热压时间2秒)。热压前聚氨酯膜和Dusoft84148纱布放在两层塑料纸（3M9956）之间。两层材料复合良好，不可分开。但是将12毫升空白浸泡溶液（18.6%的25%PVA溶液，81.4%外用酒精）洒在190平方厘米的复合薄层的纤维面并在室温干燥后，纤维层和薄膜层变得可以分开。 [0254] 重复同样的纤维层与薄膜层之间的热压，在相同的温度条件下，热压不同的时间（2秒、3秒、4秒、5秒、6秒）将相同的空白溶液布放到每个薄层的纤维上（1.5毫升溶液洒在28平方厘米薄层上），并在155 F的烤箱中烘干1个小时，所有复合薄层的纤维层和薄膜层都变得可以分开。
[0255] 这些结果显示加载溶液中的溶剂会使在330 F条件下热压6秒所形成的纤维-薄膜复合薄层分离。
[0256] 为了探索更高的热压温度能不能成功热压复合经得起加载溶液浸泡的纤维层-薄膜层复合薄层而不引起薄膜的损害，进行了以下实验：用上述方法将RTS1716-11及3M9832F聚氨酯膜和Dusoft84148纱布用不同的热压温度和时间复合起来。3M9832F膜没有保护层。制备一种含1.3%丁卡因、98.7%的上述空白加载溶液。该溶液约含1.3%丁卡因和4.6%PVA。将1.5毫升的该溶液滴到每一个复合薄层的纤维面（每个复合薄层面积25平方厘米）。将浸有溶液的薄层放入155 F的烤箱里，60分钟后取出并冷却到室温。尝试将每一块薄层的薄膜和纤维层分开，并观察是否有薄膜的损坏。结果列在下表2中。 [0257] 表2
[0258]
[0259]
[0260] 这些结果显示（1）Dusoft84148纱布和MedCo RTS1716-11薄膜可以用380°F和3秒的热压成功复合。薄膜可以经受这样的热压温度和时间而不被损坏（2）。380°F和3秒的热压条件引起了3M9832F薄膜的一些损坏。在热压温度传导的路径上，3M9832F薄膜没有保护层，而RTS1716-11薄膜却有。所以3M9832F薄膜可能经受了更高的温度。3M9832F的损坏可能是因为这更高的温度。
[0261] 例34
[0262] 用380°F和3秒的热压条件和高温储存的影响复合一层纤维和一层聚氨酯薄膜。 [0263] 在这个例子中，纤维层和聚氨酯薄膜热压复合在一起，然后将丁卡因和PVA渗入到复合薄层的纤维面里。然后测试含有丁卡因和PVA的薄层的皮肤麻醉能力。实验步骤如下：
[0264] 步骤1：用热压机（Seiki Technologies，Type SK-HP3）在380°F的条件下热压3秒将一块纱布（Derma sciences Dusoft84148）复合到聚氨酯薄膜（MedCo RTS1716-11）上。热压复合方法与前面所述方法类似。
[0265] 步骤2：制备下列丁卡因加载溶液：0.86%丁卡因碱、99.14%空白加载溶液（与例33中的空白加载溶液相同）。这个丁卡因加载溶液含0.86%丁卡因和4.6%PVA，比重约为
0.91。
[0266] 步骤3：将12毫升步骤2里的丁卡因加载溶液均匀洒在步骤1里制备的复合层的纤维层里（190平方厘米）。将含有溶液的复合层放在155 F的烤箱里60分钟以蒸发掉溶剂。将干燥后的薄层从烤箱里取出后冷却到室温。复合薄层的薄膜部分没有损坏，薄膜和纤维也不可分开。这个干燥后的薄层每平方厘米含0.5毫克丁卡因和2.7毫克PVA。 [0267] 步骤4：将步骤4中的薄层剪成两半。一半储存在室温，另一半储存在一个155 F的烤箱里12天。
[0268] 从室温储存的半块薄层上剪下1厘米×2厘米的一块，并放到已经布有细小水滴的人受试者的前臂皮肤上。60分钟后取下。用一个伸直的回形针戳薄层下的皮肤，皮肤已经深度麻木。
[0269] 步骤6：将步骤4中在155 F的烤箱里储存了12天后的半块薄层取出并冷却到室温。4天后用与步骤5相同的方法测试其麻醉皮肤的能力。受试的皮肤在60分钟（从薄层放上皮肤上时开始算60分钟）和240分钟测试时麻木。
[0270] 这些结果显示复合薄层在155 F储存12天后没有失去麻醉能力。这个复合薄层里没有复合用胶，由此避免了药物和胶的潜在反应。
[0271] 例35
[0272] 含有Ahlstrom纤维、不含纤维和外加屏障膜的薄层
[0273] 步骤1:制备有下列成分的丁卡因加载溶液：2%丁卡因、32.7%的25：75PVA：水溶液和65.3%外用酒精。
[0274] 步骤2：将2.6毫升步骤1的丁卡因加载溶液均匀地洒在附有保护纸的聚氨酯膜（80平方厘米，3M9832F）上。将覆盖了溶液的膜放入155 F的烤箱30分钟以蒸发掉溶剂。这个过程将0.6毫克丁卡因和2.5毫克PVA涂布在每平方厘米膜上，并使膜在保护纸上稍微皱起。
[0275] 步骤3：将3毫升步骤1的丁卡因加载溶液均匀地洒在一个事先用热压制备好的55平方厘米的复合薄层【Ahlstrom SX567聚酯纤维与MedCo RTS1716-11J聚氨酯膜（含塑料保护膜）的纤维面上】。热压温度是380 F，热压时间3秒，热压方法如上所述。含有溶液的薄层用与步骤2的烤箱干燥60分钟以蒸发掉溶剂。得到的干燥的薄层含有每平方厘米1毫克丁卡因和4.1毫克PVA。
[0276] 步骤4：将每平方厘米3毫克丁卡因和3毫克PVA渗入到Ahlstrom SX567聚酯纤维层里。渗入方法如上所述。
[0277] 进行了以下皮肤试验：
[0278] 试验1：
[0279] 将细水滴喷到一个人类受试者的手背皮肤上。将步骤4中的每平方厘米含3毫克丁卡因和3毫克PVA的聚酯纤维层（1cm×2cm,没有屏障膜）放在湿的皮肤上。然后盖上一层塑料膜（约3CM×4CM,“Glad”牌厨用薄膜）。
[0280] 试验2：
[0281] 将细水滴喷到一个人类受试者的手背皮肤上。将一块每平方厘米含0.6毫克丁卡因和2.5毫克PVA的3M9832F膜（1cm×2cm,步骤2中制备）放在湿的皮肤上。涂有丁卡因和PVA的那一面接触皮肤。
[0282] 试验3：
[0283] 将细水滴喷到一个人类受试者的手背皮肤上。将步骤3中的每平方厘米含1毫克丁卡因和4.1毫克复合薄层（1cm×2cm）放在湿的皮肤上。
[0284] 约60分钟（t=60分钟）后，将以上3个薄层从皮肤上取下。观察到试验1中的皮肤仍然湿润，但试验2和3中的皮肤已经干了。这很可能是因为试验1中的塑料薄膜的MVTR比试验2和3中的屏障膜的MVTR低。还观察到在试验2中有一些亮的残留物留在皮肤上，这可能上薄膜上的丁卡因和PVA被转移到了皮肤上。所有3个皮肤区域都深度麻木。 [0285] t=3小时：所有3个皮肤区域都深度麻木。
[0286] t=5小时：所有3个皮肤区域都麻木。
[0287] t=5.5小时：所有3个皮肤区域都麻木，但3个区域的麻木程度都在减轻。 [0288] t=6小时：所有3个皮肤区域都轻微麻木，但大部分皮肤麻醉已经消失。 [0289] 这些试验结果显示：（1）涂有丁卡因和PVA的纤维层可以作为独立的产品与容易得到的塑料薄膜（在这个例子里是常用厨用薄膜）和水一起提供皮肤麻醉。（2）丁卡因和PVA可以涂在屏障膜上而不用纤维层，而且可以产生良好的皮肤麻醉。但是它可能将丁卡因和PVA残留在皮肤上，因为丁卡因和PVA没有像在含有纤维层的薄层里那样“固定” 在薄层上。（3）Ahlstrom SX567聚酯纤维层可以用作纤维-屏障膜复合薄层里的良好的纤维层。 [0290] 例36
[0291] 制备一个粘滞的水溶液（1.6%聚羧乙烯981NF,0.9%氢氧化钠，97.5%水）并将其放入一个具有长喷嘴的塑料挤压瓶里（0.5盎司椭圆带长喷嘴塑料瓶，从Utah州Industrial Container and Supply Co.公司购得）。将一滴溶液从瓶中挤出并放到一个人类受试者的手背上，然后用瓶子的长喷嘴将粘滞的溶液抹开以覆盖一块比1cm×2cm大的皮肤面积。将一块含有丁卡因和PVA的复合薄层（每平方厘米含0.5毫克丁卡因和2.7毫克PVA，烘干于事先与Medco RTS1716-11聚氨酯膜热压在一起的Dusof纱布上）放在湿的皮肤上。60分钟后将薄层取下。皮肤深度麻木和干燥。薄层在60分钟使用时间内很好地粘在皮肤上。 [0292] 在需要将媒介液体（在薄层和媒介液体结合系统中）准确地涂抹在皮肤上的应用（如靠近眼睛）中，将媒介液体喷到皮肤上可能不合适，因为喷的时候很难对准。喷上去的液体也可能流开，因为能被喷的液体必须有低粘滞度。在那些应用中，如此例所示，可以将粘滞的液体用挤压瓶或其它带有应用器的方便的容器（可能是一次性的）将液体涂到皮肤上，然后将薄层放在液体上。
[0293] 例37
[0294] 进行以下实验以展示屏障膜（MVTR控制层）对薄层的产生皮肤麻醉的能力。 [0295] 步骤1：制备有下列成分的丁卡因加载溶液：0.7%丁卡因碱、11.2%的25:75PVA：水溶液、88.1%外用酒精。溶液的比重约为0.91。
[0296] 步骤2：将15毫升步骤1中的丁卡因加载溶液均匀地洒在放在塑料膜上的一块纱布（190平方厘米，单层，Dusoft84148）上。将含有溶液的纱布放入155 F的烤箱40分钟以蒸发掉溶剂。干燥后的纱布含有每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA。
[0297] 步骤3：将一滴粘滞水溶液（1.6%聚羧乙烯981NF、0.9%氢氧化钠、97.5%水）从挤压瓶中挤出并放到一个人类受试者的前臂皮肤上，然后用瓶子的长喷嘴将粘滞的溶液抹开以覆盖一块比1cm×2cm稍大的皮肤面积。将一块1cm×2cm的步骤2中的含有丁卡因和PVA（每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA）的纱布放在湿的皮肤上。
[0298] 步骤4：在同一个前臂的另外一个皮肤区域重复步骤3，但是在皮肤实验开始前用胶膜的胶将一块3M9832聚氨酯胶膜复合在干燥的纱布上。
[0299] 观察结果：
[0300] 步骤3中的纱布在放到湿的皮肤上后立刻湿了。粘滞的液体轻松地穿透了纱布。如果用
手指触摸，可以部分地擦掉（实验中没有触摸，所以没有擦掉）。步骤3中的纱布在
10-15分钟时看上去已经干了，但非常好地粘在皮肤上直至60分钟时被取下。步骤3中的纱布下面皮肤在60分钟时一点都没有麻木，在以后的6小时内也一点不麻木。 [0301] 在60分钟时将步骤4中的复合薄层从皮肤上取下。皮肤深度麻木。皮肤区域是干的，但薄层的纤维部分有一点湿润。
[0302] 在上述实验中，水在没有屏障膜的纱布下存在了10分钟左右（根据观察干燥程度），在复合薄层下存在了60分钟左右。有些意外的是这样的水的存在时间的差别造成如此大的皮肤麻醉效果的差别：彻底没有麻醉和相对深度麻醉。
[0303] 以上结果揭示了在用丁卡因取得麻醉效果中将水保留在皮肤上足够长时间的重要性。保留水10分钟或不到10分钟（根据观察干燥程度）可能不足以得到皮肤麻醉，至少对有些环境中的有些个体来说。
[0304] 应该指出的是屏障膜不是本发明中的薄层-液体结合系统中保留水在皮肤上足够长时间以获得皮肤麻醉的唯一配置结构。一个不带有屏障膜的低MVTR的纤维层也可能将水保留在皮肤上足够长的时间。一个不带有纤维层的含有丁卡因的屏障膜也可以将水保留在皮肤上足够长的时间（例38）。
[0305] 例38
[0306] 进行了以下努力将丁卡因渗入到聚氨酯膜内，所以渗有丁卡因的膜单独可以用作本发明的薄层-液体结合系统中的薄层。
[0307] 将0.1克丁卡因碱放入到一个小玻璃瓶里。将一块2cm×8cm聚氨酯膜（Medco RTS1717-11,塑料保护层已经去掉）也放入小玻璃瓶。将1.6克外用酒精加入小玻璃瓶。轻轻摇晃和等待后，所有的丁卡因颗粒都溶解在外用酒精里。整块聚氨酯膜都浸没在溶液中。 [0308] 将以上系统在室温下放置48小时后，将聚氨酯膜从溶液中取出。取出的膜用水冲洗，用Kleenex牌吸收纸擦干，并放入155 F的烤箱里30分钟以蒸发掉残留在膜里面的溶剂。
[0309] 将一薄层粘滞的水溶液（1.6%聚羧乙烯981NF、0.9%氢氧化钠、97.5%水）涂抹在一个人类受试者的手背上。将一块1cm×2cm的干燥后的薄膜放在湿的皮肤上。60分钟后（60分钟内薄膜很好地粘在皮肤上）取下。被薄膜覆盖过的皮肤深度麻木。皮肤表面在薄膜取下时还是湿润的，可能是由于这个薄膜比以前试验中所用的薄膜（如3M9832F，MedCo RTS1716-11)厚（所以MVTR更低)。
[0310] 以上实验显示聚氨酯薄膜可以吸收足够的丁卡因（浸没在丁卡因溶液里时）并以足够快的速度释放丁卡因（在与合适的媒介液体接触时）以在60分钟内麻醉皮肤。其他屏障膜，特别是那些吸收能力强的材料如
硅胶和
橡胶，也可能做到这些。
[0311] 在这个例子中，薄层和液体结合系统中的薄层是渗有丁卡因的薄膜本身。增粘剂（聚羧乙烯981NF,pH被氢氧化钠中和）在媒介液体中。没有用纤维层。另一个可供选择的方法是将增粘剂，如PVP或PVA，放入到药溶液中并在同一个扩散过程中与药（这里是丁卡因）一起渗入到膜里去。
[0312] 例39
[0313] 测试经过长时间高温储存、不同的复合胶和热压复合的薄层的皮肤实验 [0314] 为皮肤麻醉实验制备了以下样品：
[0315] 样品1
[0316] 用前述方法将每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA渗入到Dusoft84148纱布里。利用胶膜的胶层将干燥后的纱布与3M9832聚氨酯胶膜复合在一起。将复合薄层放在温度在62°C至68°C之间循环的烤箱里43天。纤维层（含有TC和PVA）由于长时间高温储存变得轻微发黄。
[0317] 样品2
[0318] 用前述方法将每平方厘米0.3毫克丁卡因和2毫克PVA渗入到Dusoft84148纱布里。利用3M1504XL胶层将干燥后的纱布与3M9832F聚氨酯膜复合在一起。实验前，先将复合薄层放在室温储存37天。
[0319] 样品3
[0320] 在与样品2相似的条件下制备和储存样品3，但是用3M1524胶层而不是用3M1504XL胶层。
[0321] 样品4
[0322] 将Dusoft84148纱布与MedCo RTS1716-11聚氨酯膜用以前所述方法热压在一起（热压温度380 F，热压时间3秒）。将每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA用前述方法渗入到复合薄层的纤维层里。在开始皮肤实验前将含有丁卡因和PVA的复合薄层放在温度在62°C至68°C之间循环的烤箱里12天。
[0323] 样品5
[0324] 将每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA用前述方法渗入到Dusoft84148纱布里。将含有丁卡因和PVA的纱布(已干燥)与3M9832F聚氨酯膜用前述方法热压在一起（热压温度330 F，热压时间2秒）。在开始皮肤实验前将这个含有丁卡因和PVA的复合薄层放在温度在62°C和68°C之间循环的烤箱里29天。
[0325] 样品6
[0326] 将Dusoft84148纱布与3M9832F聚氨酯膜用前述方法热压在一起（热压温度330 F，热压时间3秒）。将每平方厘米0.3毫克丁卡因和2毫克PVA用前述方法渗入到复合薄层的纤维层里。在开始皮肤实验前将这个含有丁卡因和PVA的复合薄层放在温度在62°C至68°C之间循环的烤箱里33天。
[0327] 进行了以下皮肤实验：将细水滴用一个喷瓶喷到一个人类受试者的手背皮肤上。将以上每一个样品（约1cm×2cm)放到湿的皮肤上并在 60分钟后取下。所有6个皮肤区域在薄层取下时都是干的。皮肤的麻木程度用一个伸直了的回形针来测试。结果如下表3所示。
[0328] 表3
[0329]
[0330] *时间0从开始使用薄层算起。
[0331] 这些结果显示：
[0332] 以样品1为示例的配置结构和配方的薄层具有非常稳定的麻醉能力。在62°C至68°C之间储存43天足以使纤维发黄，但是薄层的麻醉能力没有受到能观察到的破坏。如果用温度每升高10°C损害药物效果的化学或物理过程的速度会增加3倍的经验法则，在
62°C至68°C之间储存43天相当于在25°C环境中储存约10年。
[0333] 样品2，使用3M1504XL胶层的薄层在室温储存37天后没有失去麻醉能力。但是在另外一个实验中，同样的薄层在62°C至68°C之间储存29天后在类似的实验中没有产生麻木感。有可能每平方厘米0.3毫克的丁卡因量只能勉强产生麻醉效果，所以有时候能产生期待的麻醉，有时候则不能。也有可能3M1504XL胶层慢慢地破坏了麻醉能力，以至薄 层的麻醉能力在62°C至68°C之间储存29天后完全失去，但在室温储存37天后没有失去。
[0334] 样品3，使用3M1524胶层复合的薄层在室温储存37天后麻醉能力有所降低（60分钟时不麻木，120分钟时麻木）。但是在另外一个实验中，同样的薄层在62°C至68°C之间储存29天后在类似的实验中没有产生麻木感。有可能每平方厘米0.3毫克的丁卡因量只能勉强产生麻醉效果，所以有时候能产生期待的麻醉，有时候则不能。也有可能3M1524胶层慢慢地破坏了麻醉能力，在25°C储存37天后麻醉能力被部分破坏。如以上第二种可能，那么3M1524胶层的破坏麻醉能力速度要快于3M1504XL胶层。
[0335] 样品4，Dusoft84148纱布（含丁卡因和PVA）与MedCo RTS1716-11聚氨酯膜热压形成的薄层在62°C至68°C里储存12天后没有失去麻醉能力。由于薄层不含复合用胶，它的长期储存稳定性很看好，因为避免了药物配方和胶之间的可能的不良反应。 [0336] 样品5，将含有丁卡因和PVA的纱布加热到330 F2秒和储存在62°C至68°C环境里29天明显地降低了但没有完全破坏薄层的麻醉能力。
[0337] 样品6，这个事先热压好的每平方厘米含0.3毫克丁卡因和2毫克PVA的薄层在62°C至68°C里储存33天后完全失去了麻醉能力。有可能每平方厘米0.3毫克的丁卡因量只能勉强产生麻醉效果，所以有时候能产生期待的麻醉，有时候则不能。也有可能33天的高温储存储存把本来就勉强的麻醉能力降到了不能麻醉皮肤的程度。
[0338] 在这个和其他例子中，当一个薄层的储存温度至少是45°C时，该薄层在室温的储存时间一般就不提了。那是因为减轻或破坏麻醉能力的 物理或化学过程在高温时的速度比在室温时的高得多，所以室温储存的时间不重要。
[0339] 例40
[0340] 制备以下皮肤麻醉实验用的样品：
[0341] 步骤1.将18.6份25:75的PVA水溶液与81.4份外用酒精混合制得空白加载溶液（）。这个空白加载溶液的比重约为0.91。
[0342] 步骤2.将1.04%丁卡因碱溶解到98.96%步骤1的空白加载溶液里，形成丁卡因加载溶液A。将12毫升丁卡因加载溶液A洒到一块在塑料纸上的纱布上（190平方厘米，Dusoft84148人造丝-涤纶混纺纤维，从Derma Sciences公司购得）。
[0343] 步骤3.将同等分量的步骤2里的丁卡因加载溶液A和步骤1里的空白加载溶液里混合，形成丁卡因加载溶液B。将12毫升丁卡因加载溶液B洒到与步骤2里的同样的一块190平方厘米在塑料纸上的纱布上。
[0344] 步骤4.将同等分量的步骤3里的丁卡因加载溶液B和步骤1里的空白加载溶液混合形成丁卡因加载溶液C。将12毫升丁卡因加载溶液C洒到与步骤2里的同样的一块190平方厘米在塑料纸上的纱布上。
[0345] 步骤5.将这3块步骤2-4里制备的含有溶液的纱布放入155 F的烤箱里60分钟。干燥后的纱布每平方厘米分别含有0.6毫克丁卡因和2.7毫克PVA、0.3毫克丁卡因和2.7毫克PVA、0.15毫克丁卡因和2.7毫克PVA。
[0346] 步骤6.用胶膜的胶将步骤5里的每一块含丁卡因和PVA的纱布与3M9832聚氨酯胶膜复合在一起。
[0347] 步骤7.步骤6后马上进行以下实验：将细水滴喷到一个人类受试者手背的皮肤上。从每一块复合薄层上剪下1cm×2cm的一片并放到湿的皮肤上。45分钟（t=45分钟）以后将每一块薄层掀起并用伸直了的回形针刮下面的皮肤以测试薄层引起的麻木（麻醉）程度，然后将薄层放回原处皮肤。t=60分钟时将所有薄层取下。用同样的回形针测试各个薄层引起的不同时间点的皮肤麻醉程度。下表4列出了皮肤麻木程度。
[0348] 表4
[0349]
[0350] 评论：
[0351] 在这个聚氨酯膜和人造丝-涤纶混纺纤维的复合薄层里，每平方厘米0.15毫克丁卡因产生了迟到的麻醉效果（与每平方厘米含0.6毫克丁卡因的薄层相比）。每平方厘米0.3毫克丁卡因的薄层效果更好，但没有每平方厘米含0.6毫克丁卡因的薄层好。因为人个体间皮肤通透性的差异可达3-4倍，而且不同的皮肤条件（冷与热，湿润与干燥）也能引起通透性的 差别，产品的每平方厘米丁卡因含量应该在0.6毫克以上。这样产品能对绝大多数使用者产生期待的效果。
[0352] 在使用一个“更轻的薄层”（如渗有丁卡因但没有纤维层的聚氨酯膜）时，产生最大麻醉效果所需的每平方厘米丁卡因含量可以低一些，因为更轻的薄层比上述实验中的薄层留住的丁卡因量少。
[0353] 例41
[0354] 用如前所述的方法将以下份量的PVA渗入到Dusoft84148纱布里：
[0355] 纱布A：2mg PVA/cm2
[0356] 纱布B：6.2mg PVA/cm2
[0357] 纱布C：10mg PVA/cm2
[0358] 将每块干燥后的含有PVA的纱布与3M9834聚氨酯胶膜复合（用胶膜的胶）。纱布干燥时朝下的那一面与胶膜粘在一起。
[0359] 从每一块上述薄层中割下2.5cm×4cm的一块。将水喷到一个人类受试者的前臂皮肤上以形成密布的水滴。将每一块2.5cm X×4cm薄层放到湿的皮肤上，并用吸水纸轻拍薄层和周围的皮肤区域以保证良好接触和擦去多余的水。受试者在以后的两小时中进行了常规的实验室工作，所以皮肤经历了相应的拉伸和弯曲。在2小时内观察了这些薄层在皮肤上的粘着情况，结果如下：
