发明领域

本发明涉及释放高且稳定的微细颗粒剂量的干粉吸入剂(DPI)。 这种吸入剂使用一种高度防渗密封容器，容器中装有至少一份定量 剂量的包含至少一种赋形剂与噻托铵(tiotropium)药物的制剂。

本发明另外的优势及其它特征将在随后的描述中部分地被阐明， 且通过对以下内容的考查部分地将对本领域普通技术人员变得显而 易见，或可通过本发明的实践领会到。本发明的优势可以如在附加 权利要求书中特别指出的那样意识到并获得。将意识到本发明可用 于其它且不同的实施方案，它的几个具体实施方案可以在多个明显 的方面改进，所有均不偏离本发明。这种描述在性质上认为是举例 说明性的，不是限制性的。

                    发明背景

干粉吸入剂(DPI)因其易于使用且治疗上有效，变得越来越普遍。 DPI可分为两种主要类别：贮库型(bulk)与预定量装置。预定量装置 因其控制产品与定量准确剂量给使用者的加工的能力而占有越来越 大的市场份额。因为如此，具有预定量剂量的DPI比在吸入器中定 量粉末剂量的贮库型吸入剂(bulk inhaler)更可靠。预定量DPI向药用 产品加工迈进了定量剂量的关键步骤。

哮喘与慢性阻塞性肺病(COPD)影响着多于3千万美国人。每年 多于10万人因这些疾病死亡。在每种这些呼吸道疾病中，通过肺部 的气流的阻塞是典型特征，且在治疗中使用的药物常常是相似的。

慢性阻塞性肺病(COPD)是普遍的慢性肺病，包括慢性支气管炎 与肺气肿。COPD的起因还不完全清楚。经验显示慢性支气管炎与肺 气肿最重要的起因是吸烟。空气污染与职业性暴露也起作用，尤其 是在与吸烟结合起来时。因α1抗-胰蛋白酶(trypsin)缺陷的遗传也引 起一些肺气肿病例。

因为所提供的优势如快速且可预测的起效、高性价比与使用者的 高舒适水平，如今经口腔吸入途径给予哮喘药很受关注。与其它的 吸入器相比，因为它们以标示剂量范围形式提供的灵活性，即在单 次吸入可以给予的活性物质量，干粉吸入器(DPI)作为一种给药工具 特别令人感兴趣。

噻托铵，特别是其溴化物盐，是一种有效的支气管扩张药。噻托 铵起效相对快速且作用持久，可持续24小时或更长。噻托铵减小平 滑肌迷走神经胆碱能张力，这是COPD的主要可逆组成部分。噻托 铵在临床试验中显示相当小的副作用，口干与便秘可能是最常见的 症状。因为常常很难正确诊断哮喘与肺气肿，且由于两种疾病可共 存，用小剂量但为有效剂量的长效噻托铵，优选噻托溴铵，因其快 速起效、作用持久且副作用小，有利于治疗患暂时性或持续性支气 管阻塞导致呼吸困难的患者。目前，为了提供联合治疗，例如联合 支气管扩张与抗炎治疗，支气管扩张药如噻托铵常常与其它哮喘药 一起开具处方并联合给药。

用药有效性很大程度上依赖于从干粉吸入剂中释放出稳定的且高 微细颗粒剂量(FPD)。FPD为从干粉吸入剂中释出的具小于5μm的 空气动力学粒径的可呼吸剂量的质量。因而，在吸入一个剂量的任 何一种药物干粉时，在吸入空气中获得按质量计高的微细颗粒百分 率(FPF)的具优选小于5μm的空气动力学粒径的颗粒是重要的。多数 较大的颗粒(＞5μm)不随空气流进入呼吸道的许多分支，而是粘在咽 喉与上呼吸道，在这些地方药物不发挥预期效果，而可能反而对使 用者有害。向使用者尽可能地保持剂量准确也是重要的，以随时间 推移维持稳定的效力，而且药物剂量在正常贮存过程中不会变质 (deteriorate)。例如，Boehringer Ingelheim KG(BI)以Spiriva的有产权 的名称使噻托溴铵上市。令人惊讶的是，在最近Spiriva产品的调查 中，我们发现通过吸入装在明胶胶囊中的剂量给药的BI的Spiriva/ HandiHaler系统显示很差的作用且使用中稳定性短。

有几种可适用于噻托铵的生产适合用干粉吸入器装置吸入的药物 制剂的先有技术方法。在一种这样的方法中，噻托铵与赋形剂混悬 于液体中，接着搅拌，并在获得混合物后蒸发液体。混合不同粒径 的物质是另外一种方法，这种方法教授如何用一种特殊的混合方法 生产均匀的粉末混合物。另外又一种方法教授如何进行连续投药入 混合器以获得均匀的粉末制剂。还有的方法可用来产生一种或多种 赋形剂与噻托铵物质的均匀粉末制剂，包括在批式或连续的混合步 骤中用空气或一些其它药学上可接受的气体作为混悬介质制备赋形 剂与噻托铵及任选一种或多种另外的药理活性组分(API)的均匀混合 颗粒。

制备一种噻托铵与赋形剂的制剂，其中噻托铵的量很小(例如 ＜1∶100赋形剂的量)对FPD具最大的重要性。几种先有技术方法旨在 含赋形剂的改善的制剂，以改善活性组分FPD，例如包衣赋形剂产 生氟化的颗粒表面。其它的表面修饰与表面处理方法可能用于改善 制剂的FPD性能。

在先有技术中，在容器的材料中或装置中或装置的外包装中掺入 干燥剂是不常见的。干燥剂的量在这类型组成中通常很小，且如果 在打开产品前不破坏干燥剂，容器密封以保护药物粉末的要求保持 不变。

噻托铵制剂剂量形成的方法包括例如常规的质量、重量或体积定 量，以及制药工业中熟知的填装泡罩包装的装置与机械设备。用体 积与/或质量方法与装置产生粉末药物的剂量的先有技术实例也见 WO 03/27617A1、WO 03/66437A1、WO 03/66436A1、WO 03/26965 A1、WO 02/44669A1，以及DE 100 46 127 A1、DE 202 09 156 U1。 例如如US 6,007,630与US 5,699,649所公开，也可使用静电成型方 法。

如我们的美国专利第6,592,930B2号所公开，一种最合适的沉积 微克与毫克量干粉末的方法使用电场技术(ELFID)，此专利据此通过 引用全文结合于本说明书。在这种方法中粉末流动性不重要，因为 在剂量形成步骤，粉粒从储库源转运到剂量床不依赖于重力而是主 要使用电与静电力技术来沉积定量的粉末，即将一个剂量置于剂量 床上，该剂量床可以是泡罩、胶囊或如本发明公开的高度防渗容器。 这种电场剂量形成工艺的优势在于不必加入大赋形剂颗粒于药物粉 末中，因为好的粉末流动性不成问题。赋形剂加于活性物质，特别 是噻托铵中，是为了稀释药物使其在吸入剂内具有超过100μg的预 定量剂量。有利的是，精细地分散赋形剂以便质量中值空气动力学 直径(MMAD)小于10μm。试验证实用电场法形成的一个剂量中的微 细颗粒剂量(FPD)显著好于用先有技术中常见的其它方法形成的一个 相似剂量中的FPD。电场法也很适合联合剂量，如在同一容器中噻 托铵以与API混合的形式或单独形成并沉积的定量的活性药物。

使用可剥离箔片保护使用中剂量的干粉吸入剂是先有技术中已知 的。可剥离的罩箔是在粉末填充于基底薄片内形成的腔室中后用薄 片经热封涂漆法密封于基底薄片的PVC层制造的。这个填充步骤很 重要，因为任何留在热封表面上的粉末将很不利地影响密封质量。 与常规密封箔片相比，可剥离的HSL总是更加敏感与困难。常常需 要用外部高度防渗包装来保持吸入剂的有效期，用可剥离的HSL仅 在使用期间保护粉末。这类先有技术吸入剂在吸入剂准备好可用于 吸入前打开粉末剂量，因而这一剂量暴露于周围环境与使用者可能 呼出的湿空气。

本发明的目的是用DPI产品保存与释放高微细颗粒剂量(FPD)的 噻托铵，此DPI产品包含定量剂量的噻托铵药物、适于吸入、包装 在干燥密闭容器中，以便被释放时，FPD在DPI产品加工、贮存与 释放使用过程中不受周围环境正常变化影响其药物产品的有效期。 随以下描述人们可以看出，发明者达到并超过了这个目的。

                    发明概述

本发明公开了一种DPI产品，优选适用于治疗呼吸道疾病，并包 含了预定量干粉药物，此干粉药物包括至少一种赋形剂与任选地至 少一种另外的活性药用组分(API)。此外，DPI中的剂量是直接定量 装载并密封于作为抗潮湿的干燥高度防渗密封层的防潮干燥容器 中。噻托铵是优选的干粉药物且在下文中作为一种代表性物质。

本发明的DPI包含具高FPD的预定量干粉剂量，并使得能够选 择合适的高质量的赋形剂来获得好的含水性与形成达高FPD的剂量 (例如，用电场分剂量技术与常规容量分装法)。

在本发明的不同方面，一种或多种赋形剂与噻托铵以选择的比率 含于干粉制剂中，以便赋形剂的功能尤其是稀释强效噻托铵组分， 与/或使干粉制剂的流动性为剂量形成步骤可接受，与/或优化定量剂 量的FPD。

在本发明的另一个方面公开了一种类型的吸入剂，这种吸入剂在 预期的产品有效期内可容纳至少一个装有定量的噻托铵剂量的密封 防潮的干燥容器，并可以恒定的FPD释放所述剂量。

在本发明的另一方面，噻托铵与一种或多种另外的药理活性组分 (API)混合或配制，因而联合噻托铵药物与其它药物用于治疗呼吸道 疾病。本发明包括噻托铵以联合剂量的药物在稳定的制剂中的这种 应用，药物直接定量装载于密封防潮干燥的容器中来插入DPI中， 适于使用者吸入的联合剂量。

另外，本发明公开了当装有剂量的容器的密封弄破时，一种在吸 入前防止来自使用者的潮湿空气到达剂量中的粉末的方法，以及还 有另外一种使剂量能在同一时刻雾化的方法。

                    附图简述

通过参看以下与附图一起的详述，可以最好地理解本发明及其另 外的目的与优势，其中：

FIG.1在图中举例说明试验S1至S5与HBS1至HBS3的结果；

FIG.2举例说明药用赋形剂的吸附性质；

FIG.3在流程图中举例说明一种开发具高FPD的药用组合物的 方法；

FIG.4从顶视图与侧视图举例说明第一个沉积在剂量床与高度 防渗密封层上的剂量实施方案，与

FIG.5从顶视图与侧视图举例说明第二个在剂量床与高度防渗 密封层上的剂量实施方案。

                优选实施方案详述

本发明涉及载有潮湿敏感药物的DPI，优选包含噻托铵，并描述 用以达到高水平的释放FPD的剂量释放。优选地，DPI为预定量的。 另外，本发明解决如何能在从剂量形成与密封的时刻到使用者吸入 所选剂量的时刻间，在贯穿贮存、运输、分发、再贮存与最后用药 的所有阶段的过程内保护这种敏感药物不受潮的问题。还公开了潮 湿敏感药物的合适的干粉吸入剂。

本发明公开了在含有至少一种赋形剂的高FPD制剂中装有定量 噻托铵的一种干燥防潮、直接装载与密封的容器。术语“噻托铵” 是其所有活性形式的上位概念术语，包括药学上可接受的盐(特别是 溴化物)、衍生物、对映异构体、消旋体、水合物、溶剂化物或其混 合物。一份定量剂量通常包括至少一种赋形剂。容器使用湿气与其 它外来的物质透不过的干燥高度防渗密封层，并适于插入干粉吸入 剂装置中或所述容器可以适于为吸入剂装置的一部分。

“干燥”意指容器的壁由所选的材料构成，以便所述壁，尤其是 容器的内壁表面，不能释放可影响制剂中抗胆碱能药物粉末的水分 以免FPD减小。作为合理的结果，容器的构造与材料不需要用德国 专利公告DE 101 26 924 A1中所示的方法。作为一个实例，明胶不 是干燥材料且即使在特殊的干燥步骤后明胶仍含有水分。

“高度防渗密封层”意指干燥的包装构造或材料或材料组合。高 度防渗密封层是其中它表示抗潮湿的高度防渗且密封层自身是“干 燥”的，即它不能释放出可测量的水分于装载的粉末。高度防渗密 封层可以是例如由一层或多层材料组成，即工业聚合物、铝或其它 金属、玻璃、氧化硅等一起构成高度防渗密封层。如所述高度防渗 密封层为箔片，如应达到两周的使用中的稳定性，50μm的 PCTFE/PVC药用箔片是最低要求的高度防渗箔片。对于更长的使 用中的稳定性，可使用金属箔片如来自Alcan Singen的铝箔。

“高度防渗容器”是一种以盛装一剂量例如噻托铵为目的而制备 的机械构造。所述高度防渗容器用构成容器壁的高度防渗密封层制 成。

“直接装载”意指所述定量剂量直接装载于高度防渗容器中，即 不需首先将剂量装载入例如明胶胶囊中，接着将一个或多个基本的 容器(胶囊)装入第二个由高度防渗密封层材料制成的包装中。

噻托铵是优良的支气管扩张药物，因为它起效快且作用持久甚至 长于24小时，这使它对许多哮喘症是理想的药物。它是一种强效药 物，一日一次吸入给药足以治疗哮喘。如果使用者哮喘急性发作， 那么额外给予噻托铵药物使哮喘发作得以再次控制。但噻托铵对潮 湿极其敏感。例如这种事实记载在报告“COLLEGE TER BEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN MEDICINES EVALUATION BOARD；PUBLIC ASSESSMENT REPORT；Spiriva 18 μg，inhalation powder in hard capsules；RVG 26191”(2002-05-21)中第 6/28页上“产品开发与成品(Product development and finished product)”下，据报道Spiriva产品使用中的稳定性很短(9天)，泡罩 包装内的胶囊脆且FPD很低：‘约3μg’。所述胶囊包装在由聚氯 乙烯制成的泡罩与一层保护铝箔层内。一板泡罩卡由延穿孔线连接 的两个5-腔室泡罩组成。一层可剥离的铝箔包着腔室。所述泡罩允 许一次取一个胶囊，所以其它胶囊仍受保护与湿空气隔离。在使用 中的的情况下，这种聚氯乙烯膜显然不足以保护SPIRIVA胶囊超过 9天。

关于包含可吸入的噻托铵粉末的先有技术吸入制剂盒(inhalation kit)与使用吸入器给予噻托铵的具体内容也可在国际专利公告WO 03/084502 A1中研究。关于噻托铵化合物、在这类化合物基础上的 药物、化合物的使用与制备化合物的方法的具体内容可在欧洲专利 申请0 418 716 B1中研究。

根据在所引报告中给出的上述信息，依照食品药品管理局(FDA) 建议建立了一个Spiriva产品稳定性试验计划。

Spiriva用HandihalerDPI给药。Spiriva是含有噻托铵与细碎的 赋形剂且具较大的赋形剂来进行容量分装入明胶胶囊的制剂，所述 胶囊在装填后干燥接着包装入由PVC箔片制成的热塑泡罩中。所述 泡罩接着用铝箔包裹。在打开第一个胶囊后的使用中的过程中，仅 PVC箔片保护泡罩中剩余的4个胶囊。

在加速条件下的3周试验计划用于测定Spiriva产品容器密闭性， 在这种情况下，设定并测定了胶囊与泡罩包装，以及胶囊与泡罩包 装对FPD的影响。

试验的实施

来自我们当地药房的散装Spiriva粉末制剂及Spiriva胶囊与 HandiHaler一起用于实验室。建立起实验室来依照欧洲药典(EP)与美 国药典(USP)用两台Andersen层叠式撞击器进行体外试验。所有分析 工作接着按照药典所述用于气雾剂、定量吸入剂与干粉吸入剂的物 理试验与测定的标准方法(例如USP 2002<601>)用现有高效液相色谱 (HPLC)系统进行。

Spiriva试验

试验S1

用来自在相对湿度小于10％时装入发明人的胶囊中的散装粉末的 Spiriva制剂从HandiHaler定量并释放出的剂量的空气动力学微细颗 粒百分率。所述试验在室温与实验室周围环境下用在HandiHaler上 的4kPa压降进行。

试验S2

用购自我们当地药房的商品Spiriva胶囊从HandiHaler定量并释 放出的剂量的空气动力学微细颗粒百分率。所述试验在室温与实验 室周围环境下用在HandiHaler上的4kPa压降进行。

试验S3

用购自我们当地药房的商品Spiriva胶囊从HandiHaler定量并释 放出的剂量的空气动力学微细颗粒百分率的使用中的稳定性试验。 从有5个胶囊的泡罩取走一个胶囊，剩余的4个胶囊置于40℃与75％ Rh下4天。接着将含有4个胶囊的泡罩在测试进行前置于干燥器内 2小时。所述试验在室温与实验室周围环境下用在HandiHaler上的4 kPa压降进行。

试验S4

用购自我们当地药房的商品Spiriva胶囊从HandiHaler定量并释 放出的剂量的空气动力学微细颗粒百分率的使用中的稳定性试验。 从有5个胶囊的泡罩取走一个胶囊，剩余的4个胶囊置于40℃与75％ Rh下13天。接着将含有4个胶囊的泡罩在测试进行前置于干燥器内 2小时。所述试验在室温与实验室周围环境下用在HandiHaler上的4 kPa压降进行。

试验S5

用购自我们当地药房的商品Spiriva胶囊从HandiHaler定量并释 放出的剂量的空气动力学微细颗粒百分率的使用中的稳定性试验。 从有5个胶囊的泡罩取走一个胶囊，剩余的4个胶囊置于40℃与75％ Rh下21天。接着将含有4个胶囊的泡罩在测试进行前置于干燥器内 2小时。所述试验在室温与实验室周围环境下用在HandiHaler上的4 kPa压降进行。

高度防渗密封层试验

试验HBS1

用来自在相对湿度小于10％时装入所制作为高度防渗密封层的容 器中的散装粉末的Spiriva制剂从HandiHaler定量并释放出的剂量 的空气动力学微细颗粒百分率的使用中的稳定性试验，在这种情况 下用德国Alcan Singen的铝箔随后密封以达到完全密闭。所述铝容器 在Spiriva粉末制剂于相对湿度小于10％下从铝容器装载入发明人的 胶囊前置于干燥器中2小时。所述试验在室温与实验室周围环境下 用在HandiHaler上的4kPa压降进行。

试验HBS2

用来自在相对湿度小于10％时装入所制作为高度防渗密封层的容 器中的散装粉末的Spiriva制剂从HandiHaler定量并释放出的剂量 的空气动力学微细颗粒百分率的使用中的稳定性试验，在这种情况 下用德国Alcan Singen的铝箔随后密封以达到完全密闭。所述密封的 铝容器置于40℃与75％Rh的氛围室中7天。所述铝容器在Spiriva 粉末制剂于相对湿度小于10％下从铝容器装载入发明人的胶囊前置 于干燥器中2小时。所述试验在室温与实验室周围环境下用在 HandiHaler上的4kPa压降进行。

试验HBS3

用来自在相对湿度小于10％时装入所制作为高度防渗密封层的容 器中的散装粉末的Spiriva制剂从HandiHaler定量并释放出的剂量 的空气动力学微细颗粒百分率的使用中的稳定性试验，在这种情况 下用德国Alcan Singen的铝箔随后密封以达到完全密闭。所述密封的 铝容器置于40℃与75％Rh的氛围室中14天。所述铝容器在Spiriva 粉末制剂于相对湿度小于10％下从铝容器装载入发明人的胶囊前置 于干燥器中2小时。所述试验在室温与实验室周围环境下用在 HandiHaler上的4kPa压降进行。

C-haler的DPI试验

也做了稳定性试验计划之外的试验，与HandiHaler相比来评价 我们具产权的预定量干粉吸入剂，称为C-haler。C-haler筒使用以德 国Alcan Singen的铝箔制出的高度防渗密封层与按容量装填5mg Spiriva散装粉末制剂的容器。所述试验在室温与实验室周围环境下 用在C-haler上的4kPa压降进行。用Andersen撞击器得到的结果计 为基于释放剂量与定量剂量的微细颗粒百分率，并转换成FPD。所 述结果列于下表1。

试验S1-5与HBS1-3的结果图示于图1。Y轴定为商品Spiriva 的FPD％。这涉及从HandiHaler释出的FPD，其中100％为从药房得 到的新鲜样品测得的FPD。

表1.吸入的微细颗粒剂量(FPD)＜5μm％   计算基于   在HandiHaler中的   Spiriva，商品样品，FPD  在C-haler中的Spiriva，FPD   定量剂量   18％  47％   释放剂量   36％  56％

用Spiriva所进行试验的总结

令人惊讶的是，我们从我们的试验中发现并得出结论预定量的 Spiriva对潮湿极其敏感，常规包装于如今广泛用于吸入产品尤其是 呼吸道产品的明胶胶囊将严重影响FPD。所述结果显示装有噻托铵 制剂的预定量剂量需要干燥防潮的高度防渗密封层来保持最初的微 细颗粒百分率，结果也显示明胶不是高度防渗密封的容器内与 Spiriva制剂一起的合适的赋形剂或材料。根据这些发现，不那么令 人惊讶的是，我们也发现如果要避免FPD的进一步减小，噻托铵制 剂在使用期间也必须要合适地保护。

所进行的试验显示从装载所述剂量于胶囊内的时刻至所述产品到 市场上的时间点，明胶胶囊的含水量减小HandiHaler释出的FPD达 大约50％。在将Spiriva剂量转入发明人的胶囊并如前述用 HandiHaler进行相同试验前，将Spiriva剂量装载入用具有高度防渗 密封性能的材料制成的干燥容器中并随后将载药的容器贮存于40℃ 与75％Rh下，即使在一段长的时间后，测得微细颗粒剂量(FPD)无 变化。然而，由于泡罩包装的湿气防渗层的破损，明胶胶囊中Spiriva 的FPD在产品使用期间进一步逐渐减小，在使用期稳定性试验中于 40℃与75％Rh下贮存5天后，其FPD显示又下降达20％。按基于 定量剂量的FPD，表1显示我们的使用高度防渗容器的C-haler具高 于HandiHaler2.6倍的性能。

现有技术水平

现今，在发明人的生产场所定量的Spiriva粉末制剂装载在明胶 胶囊中。在剂量形成阶段明胶胶囊通常含有13-14％(重量)的水分， 在所述胶囊装载药后它们在特殊的步骤中干燥以使含水量最小。多 个干燥的胶囊随后装入普通的泡罩包装。关于合适的现有技术水平 的胶囊材料与生产方法的具体内容可在德国专利申请DE 101 26 924 A1中研究。干燥后胶囊材料中的剩余含水量则包于泡罩包装内。包 在包装内的空气与明胶胶囊之间的平衡将在泡罩包装内产生相对湿 度，这个相对湿度将不利地影响干粉吸入剂释出的噻托铵粉末的 FPD。

有趣的是注意到许多种药物的干粉制剂的大多数受包在胶囊材料 中的湿气与环境空气相对湿度方面的正常贮存变化的影响不会很 大。对潮湿很稳定的物质的实例是吸入用甾体类药物例如布地奈德 与氟替卡松。令人惊讶的是，我们的调查显示噻托铵很不同。当受 很小量水分影响时，FPD通过一些尚未知的机理变小。因为胶囊仅 用作尤其是spiriva制剂的方便的机械制载体，部分解决湿气问题的 办法是根本不使用胶囊，而是在干燥的环境条件下优选Rh低于15％， 将制剂直接装载于用干燥的具高度防渗密封性能的包装材料制成的 容器中。

依照本发明，装有定量噻托铵的防潮高度防渗密封容器，应优选 用允许与药物产品直接接触的铝箔制出。在这些方面恰当地起作用 的铝箔通常由与铝箔一起压成片状的工业聚合物组成，所述聚合物 与铝箔一起压成片状使所得箔片具合适的机械性能以避免成型过程 中铝断裂。所形成容器的密封通常使用较薄的纯铝或片状的铝与聚 合物的包覆箔片进行。所述容器与包覆箔片随后用几种可能方法中 的至少一种密封在一起，例如：

用热封涂漆法，通过压力与加热；

用加热与压力将材料熔融在一起；

将材料超声熔接连接在一起。

纯品噻托铵是一种强效药物，因此在剂量形成步骤前通过与可接 受的赋形剂例如乳糖按选择的比例混合稀释以符合优选的剂量形成 与装载方法。例如，关于含有噻托铵与赋形剂混合物的吸入粉末、 粉末生产方法、粉末使用及装粉末的胶囊的具体内容可在Bechtold- Peters等的国际专利公告WO 02/30389A1中研究。生产含有很大量 赋形剂与很小量例如噻托铵的制剂需要特别小心以获得最终稳定且 稳固的方法。

依照本发明，本文中经吸入给予的纯品噻托铵的释放微细颗粒剂 量(FPD)不受限制，且通常可在1至25μg的范围内，包括5、10、15 与20μg。所选的剂量大小通常由内科医生规定并根据患者的年龄、 体重、性别与病症的严重性确定。然而，干燥的噻托铵粉末通常以 化合物存在，例如盐。根据所述物质，例如实施例中的噻托铵，的 优选化学组合物，常常调整制剂质量以得到与预定剂量的纯品噻托 铵相应的效果。例如，如果噻托溴铵单水合物用作活性组分，典型 的FPD落在1.25至31.25μg的范围内，装载于用于给药目的的吸入 器中的校正定量剂量必须调节以防预知的损失，例如所述吸入剂量 的残留与或多或少的有效解聚集。

粉末流动性

制剂的粉末流动性在建立稳固的使用容量或重量分装方法的生产 方法上是重要的。两种性质具有主要的重要性，它们是：

粒径

颗粒表面

物理中值粒径大于25μm且粒度分布很窄，通常小于5％的颗粒(质 量)小于10μm的赋形剂颗粒一般显示好的流动性，且特别适合用在 与噻托铵的混合物中。赋形剂或API的大颗粒可以作为小颗粒的载 体，在这种情况下为噻托铵小颗粒的载体。对于吸入目的，通常选 择质量中值粒径在10至250μm范围内的载体颗粒，包括30、50、70、 100、130、160、190与220μm。在这个范围内选择的最佳中值粒径 取决于许多因素，例如载体物质类型、需达到的粉末流动性程度、 吸入器类型及在所制得的药物吸入过程中解聚集的容易程度。可获 得适合作为用于含噻托铵的制剂中的特定赋形剂的多种商品级别的 Respitos(具几种规定粒径分布的DMV达400μm的乳糖单水合物)， 例如SV003的商品级。当颗粒经修饰具有很光滑的表面时，物理中 值粒径降至10μm的均匀均一的噻托铵粉末制剂也可提供好的流动 性，因此改善制剂的流动性。实验室测试显示达20％的API微细颗 粒(w/w)，即小于10μm，可能与较大的颗粒混合，即大于25μm， 并仍保持稳定的具很好FPD性质的制剂。一般而言，当使用容量剂 量形成方法时，大颗粒占大于80％(w/w)的剂量。

容量剂量形成法可行的下限在0.5至1mg范围内。很难生产较 小的剂量并仍保持剂量间低的相对标准偏差在10％的水平。于是， 通常制剂质量在1至10mg范围内。

用于包含在噻托铵制剂中的合适的赋形剂包括单糖、二糖、聚 交酯、寡糖与多糖、多元醇、聚合物、盐或这些组物质的混合物， 例如葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、乳糖单水合物、无水乳糖[即在乳糖 分子无结晶水存在]、蔗糖、麦芽糖、右旋糖酐、山梨醇、甘露醇、 木糖醇、氯化钠、碳酸钙。乳糖是一种特别的赋形剂。

在我们的发现中，考虑到噻托铵粉末的潮湿敏感性，不管所提 出的赋形剂的功能，在选择包含于含有噻托铵的制剂中之前，任何 提出的赋形剂的含水性必须是适当的。剂量形成后在包在所述混合 粉末制剂的容器内释放许多水分的赋形剂可以不利地影响所包含的 活性粉末，以致所得FPD在剂量形成后迅速变差。因此，与噻托铵 混合的赋形剂应主要选自可接受的赋形剂，就不管贮存过程中周围 环境的正常变化这些物质将不会不利地影响有关产品有效期的活性 药物FPD而言，这些赋形剂具好的含水性。合适的干燥的赋形剂包 括上述那些种类的物质。在优选的实施方案中，选择乳糖为“干燥” 的赋形剂且最优选乳糖单水合物用于与噻托铵的混合物。选择乳糖 为赋形剂的一个原因是它具有低且恒定的水分吸附等温线的固有性 质。如果符合其它必需的性质，也可以考虑使用具有相似或更低的 吸附等温线的赋形剂。

剂量形成、装载与容器密封过程中的周围环境应密切控制。温度 应优选低于25℃，相对湿度应优选低于15％Rh。在剂量形成步骤， 粉末制剂也应保持尽可能干燥。注意这些将保证只有很小的可接受 量的水分与所述剂量一起包入容器中，不足以对潮湿敏感物质与FPD 的稳定性产生威胁。在包装阶段显示药物产品定量剂量的微细颗粒 剂量高的药物制剂(例如噻托铵)的初始微细颗粒百分率(FPF)在高度 防渗密封容器中保持。因而，如用DPI释放预定量剂量，药物产品 的有效期不会受加工、贮存与释放过程中周围环境的正常变化影响。

在本发明的另一个方面，出于联用抗胆碱能药物与其它用于治疗 例如呼吸道疾病的药物的目的，除所选赋形剂外，噻托铵可以与一 种或多种其它药理活性组分(API)混合或配制。本发明包括噻托铵的 这种应用，其中噻托铵与其它药物组成配方，接着从此配方生产、 分装定量剂量并密封于干燥防潮的高度防渗密封容器内，所述容器 计划插入依照特定给药方案或使用者需要给药的DPI中。在一个特 定的实施方案中，至少一种所选的API可以代替一种或多种所选赋 形剂，以使噻托铵剂量与所加入的API的总和满足所有关于相容性、 含水性、FPD稳定性、药效与总剂量质量的要求。物质与噻托铵的 有趣联合的实例包括：

吸入用甾体类药物：例如布地奈德、氟替卡松、罗氟奈德、莫美他 松、环索奈德。

抗组胺药：例如依匹斯汀、西替利嗪、氮斯汀、非索非那定、左卡 巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、dirnetindene、 氯马斯汀、巴米品、cexchlorpheniramine、非尼拉敏、多西拉敏、氯 苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪，依巴斯汀、地氯雷他定 (desloratidine)与美克洛嗪。

拟β-受体活性剂：例如福莫特罗、沙美特罗、沙丁胺醇、硫酸特布 他林。

PDEIV抑制剂：例如3′，5′-环核苷酸磷酸二酯酶及其衍生物。

腺苷A2a受体激动剂：例如Ribofuranosylvanamide及其衍生物、公 告WO 02/94273中描述的物质。

直接装有噻托铵制剂的本发明的密封干燥高度防渗容器可以是泡 罩形式，且它可以例如包含平的剂量床或铝箔内成型的腔室或聚合 物材料内模压的腔室，使用高度防渗密封箔片，如铝或铝与聚合物 材料的组合，抗湿气进入。密封干燥高度防渗容器可形成吸入剂装 置的一部分或它可形成计划插入吸入剂装置中给药的独立部分的一 部分。前述在C-haler试验中使用的密封高度防渗容器具以下数据：

·容器内容积：100mm3

·有效扩散面积：46mm2

·扩散常数：在23℃与差示(differential)Rh＝50％下24小时，0.044 g/mm2

用不同的方式表达，在这种情况下，水分向容器内的扩散速度是 在23℃、设定的Rh驱动差值为50％下每24小时20g/m3。C-haler 试验结果显示所用的容器足以保护制剂14天。因而，本发明使人认 识到要适合最长2周的使用期，例如具上述大小装有噻托铵制剂的 密封高度防渗容器在23℃与差示Rh＝50％下，24小时的水传送速度 不应超过20g/m3。C-haler试验的结果可以调换成一组置于不同类型 容器上的要求，例如泡罩。与C-haler筒具相似大小的泡罩应使用一 种典型的高质量材料如50μm PCTFE/PVC制成，所述材料刚刚达到 C-haler容器的扩散常数(如再计算成@38℃与90％Rh，＝0.118g/m3)。 如果一种装有含噻托铵的容器的装置预期使用长于2周的时间，则 应使用更能防潮的容器以保护FPD。

我们的试验显示依照本申请所述方法开发的含噻托铵与至少一种 赋形剂的组合物具特别好的FPD数据，且如果装入高度防渗密封容 器所述组合物随时间推移及在使用期间稳定。

为了开发具有受控的含水性的噻托铵制剂，首先应进行所选赋形 剂的理化性质研究。吸附等温线性质将给出关于制剂对其周围环境 的不同温度与相对湿度将如何反应的信息。一个很重要的问题也是 根据所述赋形剂在环境中受干扰后需要很长时间达稳态的事实建立 的一些赋形剂的“记忆”。对含噻托铵的制剂合适的赋形剂是如同 乳糖单水合物的赋形剂。乳糖单水合物的等温线具三个重要性质：

·低绝对含水量

·相对湿度变化后绝对含水量变化低

·在使用温度条件下非常稳定

低绝对含水量保证当赋形剂内存在的水分量低时，来自稳定环境 的干扰对噻托铵剂量将不会有大的影响。不同相对湿度下绝对含水 量变化低保证赋形剂无“记忆”且在装入高度防渗容器前于给定相 对湿度下赋形剂可容易地进入稳态。温度稳定性保证高度防渗密封 层内的吸附与解吸附将尽可能小地影响API。

图2显示现今用于Spiriva产品的明胶与乳糖单水合物的等温线 作为潮湿敏感的噻托铵制剂坏的与好的赋形剂或材料的选择的实 例。如果API量低，赋形剂的作用通常很大。当使用容量剂量形成 法，制剂必须具备一定的物理流动性使得有必要加入较大赋形剂颗 粒于制剂中。对于Spiriva制剂形式的噻托铵，API与赋形剂之间的 关系超过1∶250，这意味着赋形剂性质的小变化，例如其含水性，可 对API与制剂性能产生极大影响。如使用电场剂量分装技术(ELFID) 剂量形成法，API与赋形剂之间的关系可以限制小于1∶10，使赋形剂 变化的影响比容量剂量形成法的影响的重要性小得多。

对上述关于选择合适赋形剂的考虑的好的理解是必要的，以保证 如果一剂量的制剂装入高度防渗容器，即使所述容器受周围气候的 大变化影响，抗胆碱能物质的FPD将不会变化。

因此，为了开发提供从预定量干粉吸入剂释出最佳可能的FPD 的噻托铵制剂，也必须考虑一种生产最优化的含API与赋形剂的制 剂的方法。见图4中举例说明的流程图。选择噻托铵为很强效药物 的实例，首先必须稀释。可使用以下方法：

1.第一步，确定噻托铵制剂的最小容量剂量质量。虽然最近改进

的剂量形成方法可安全地规定最小剂量质量低于500μg，但通常 实践中最小剂量质量在1000至5000μg范围内。稀释比率遵循 规定的噻托铵化合物质量与规定的最小剂量质量的计算结果。

2.可供选择的方法A；噻托铵粉末制剂的均匀混合物：

在第二步，优选用物理粒径＞25μm的干燥赋形剂使用产生均匀 混合物的方法稀释噻托铵粉末以获得准确的所确定的最小剂量质 量。优选地，这一步骤以连续或分批方法通过干法将赋形剂与噻 托铵粉末混合在一起进行。

3.可供选择的方法B；均匀均一的噻托铵粉末制剂：

在第二步，使用干燥赋形剂稀释噻托铵粉末以获得准确的所确定 的最小剂量质量，并恰当地将赋形剂加入此步骤以制备均一的噻 托铵颗粒。例如，这个步骤可以是喷雾干燥或冷冻干燥。

为保护FPD达制剂恰好雾化的点，提出了在制剂开始雾化前于 瞬间打开制剂容器的一小部分的方法，所述方法可在我们的公告WO 02/24266A1中具体研究，此公告据此通过引用全文包括在本说明书 中。在本文中，因为呼出空气中含水量高，防止将要吸入制剂的DPI 使用者的自主或非自主呼气到达所选制剂也是重要的。在我们的公 告US 6,439,227B1中公开了一种装置，所述公告据此通过引用全文 包括于本说明书，如使用者呼气，所述装置关闭DPI，以使呼出空气 不到达DPI中的制剂容器与所选制剂。所述装置也控制刀具与吸入 嘴的释放以使直到由于使用者的吸入作用产生一定的选定的压降， 刀具才能打开容器且吸入空气才能开始雾化制剂。

本发明使人认识到防止来自使用者或环境空气的潮湿空气在吸入 前到达制剂中粉末的重要性，并强调使制剂优选在与装有制剂的容 器密封的破损直接接触时可以雾化的重要性。优选地，容器密封破 损后，制剂暴露于环境空气的时间不应超过2分钟，否则当制剂最 后释放时FPD将下降，因为噻托铵可受环境空气中湿气的不利影响， 即使粉末仅暴露2分钟。

在单次吸入过程中吸入剂提供制剂从高度防渗密封容器的延长释 放构成一个释放噻托铵粉末制剂的吸入剂的优选实施方案。优选在 吸入剂应用如我们的公告US 2003/0192539A1中所述的空气剃刀法 中，以在释放给使用者时有效地并逐渐雾化制剂。足够令人惊讶的 是，在Spiriva制剂中包含噻托铵的剂量上应用吸入剂延长释放与使 用空气剃刀法导致FPD为来自现有技术水平HandiHaler的至少两倍 大。见图4与5中举例说明的制剂实例。

在图4与5中，附图的标注数字11-32，在两个不同的干燥粉末 药物制剂的实施方案的两幅图中同样的数字表示同样的组成部分， 所述制剂包含装载于如图所示的容器的剂量床上的噻托铵粉末配 方，所述实施方案在此以非限制性的实例列出。

图4举例说明剂量21的侧视图与顶视图，所述剂量装载于高度 防渗容器的剂量床11上，所述剂量用高度防渗密封层31防潮密封。

图5举例说明剂量21的侧视图与顶视图，所述剂量装载于高度 防渗容器的剂量床11上，所述剂量用高度防渗密封层31与32防潮 密封。

本文所用短语“选自由......组成的一组/选自”，“选自”等等 包括指定材料的混合物。本文提及的所有参考文献、专利、申请、 试验、标准、专利说明书、公告、手册、课本、文章、用法说明书 等通过引用结合于本文。如规定了一个数字限制或范围，其端点包 括在内。如清楚写出的一样，数字限制或范围内的所有数值与次级 范围也明确包括在内。

上述本发明的书面描述提供了制作与使用它的方式与方法，以便任 何本领域的熟练技术人员能够同样制作与使用，这种允许特别地提 供给附加权利要求书的受试物质，所述权利要求书组成原始描述的 一部分，并包括以下发明概念：一种预定量的干粉吸入剂，所述吸 入剂包含干燥粉末药物制剂与容器，其中干燥粉末药物制剂装载于 所述容器内并包含噻托铵颗粒与至少一种干燥赋形剂的颗粒，所述 容器组成干燥高度防渗密封层，由此所述容器的高度防渗密封层防 止湿气进入，因而保护干燥粉末药物制剂，且所述容器内的干燥粉 末药物制剂通过容量或电场剂量形成方法形成；所述的至少一种干 燥赋形剂以直径10μm或更大的微细的颗粒存在于药物制剂中，且 所述的至少一种干燥赋形剂包含选自单糖、二糖、聚丙交酯、寡糖 与多糖、多元醇、聚合物、盐及其混合物的赋形剂；所述的至少一 种干燥赋形剂以直径25μm或更大的颗粒及超过80％(重量)的量存在 于药物制剂中，且所述的至少一种干燥赋形剂包含选自单糖、二糖、 聚交酯、寡糖与多糖、多元醇、聚合物、盐及其混合物的赋形剂； 所述干燥高度防渗密封层由选自金属、热塑性塑料、玻璃、硅、氧 化硅及其混合物的材料形成；修改吸入器以使干燥粉末制剂给药通 过提供延长的剂量释放的干粉吸入剂的吸入进行；所述赋形剂选自 乳糖、无水乳糖、乳糖单水合物及其混合物；所述干燥高度防渗密 封层包含平的铝箔，任选与一种或多种聚合物压制成片；所述容器 形成由聚合物材料形成的腔室，所述聚合物材料选择来给予所述容 器高度防渗密封性质；所述容器形成由聚合物材料与为其提供高度 防渗密封性质的高度防渗密封层一起形成的腔室；所述容器是干粉 吸入剂的一部分；所述容器为适合插入干粉吸入剂的独立部分；所 述容器为包含适合插入干粉吸入剂的主要部分与将此主要部分包入 防潮包装的次要部分的独立部分；所述干燥粉末药物制剂用于治疗 呼吸道疾病；所述高度防渗密封层由可剥离的箔片组成；所述高度 防渗密封层为包括多个完整贮库的硬的整体贮药库；所述高度防渗 密封层是一个具有第一与第二个表面用箔片密封的隔室，所述箔片 在吸入前可破裂；从干粉吸入剂中释放的药物剂量显示超过预定量 剂量的20％与释放剂量的40％；所述干燥粉末药物制剂还包含至少 一种另外的选自可吸入甾体类药物、烟酰胺衍生物、β-受体激动剂、 拟β-受体活性药物、抗组胺药、腺苷A2A受体、PDE4抑制剂、多 巴胺D2受体激动剂及其混合物的活性药用组分；所述的至少一种第 二个另外的药用组分选自布地奈德、氟替卡松、罗氟奈德、莫美他 松、环索奈德、依匹斯汀、西替利嗪、氮斯汀、非索非那定、左卡 巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、dirnetindene、 氯马斯汀、巴米品、cexchlorpheniramine、非尼拉敏、多西拉敏、氯 苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪，依巴斯汀、地氯雷他定、美 克洛嗪、福莫特罗、沙美特罗、沙丁胺醇、硫酸特布他林、3′，5′-环 核苷酸磷酸二酯酶及其衍生物、ribofuranosylvanamide及其混合物； 一种装在容器内由容量或电场剂量形成方法形成的干燥粉末药物制 剂，所述制剂包含噻托铵颗粒与至少一种干燥赋形剂颗粒，其中所 述容器组成干燥高度防渗密封层防止湿气进入并因而保护干燥粉末 药物制剂。

如上述说明书清楚阐明的，本发明的另一个特定实施方案为一种 干粉吸入剂，所述吸入剂包含装载在适合用于干粉吸入剂的容器内 的干燥粉末药物制剂，其中所述干燥粉末药物制剂包含：噻托铵颗 粒；与至少一种干燥赋形剂颗粒；且其中所述容器组成干燥高度防 渗密封层防止湿气进入并保护干燥粉末药物制剂。在一个特定的实 施方案中，所述药物制剂用所述容器保持干燥，以便例如分装阶段 的初始FPD在例如40℃与75％Rh下保持14天。可选地，或另外 地，本发明所述包含密封高度防渗的容器优选在23℃与差示Rh＝50％ 下24小时的水分传送速度不超过20g/m3。可选地，或另外地，本发 明所述包含密封高度防渗的容器不影响噻托铵FPD-例如，在产品 的预期有效期保持一致的FPD。

提出上述描述以使本领域熟练技术人员能制作并使用本发明，且 上述描述在一个特定的申请及其要求的内容中提供。特定实施方案 的多种改进对本领域熟练技术人员将是很显而易见的，本文中定义 的通用原理可以应用于其它实施方案与申请中而不会偏离本发明的 精神与范围。因而，本发明不限于所示的实施方案，而是符合与本 文所公开的原理与特征一致的最广泛的范围。