[0001] 本
发明涉及呈分离形式或呈植物
原料药(botanical drug substance，BDS)形式的植物大麻素作为癌症的
预防药物或在治疗癌症中的用途。通常待治疗的癌症为以下癌症：
前列腺癌、
乳腺癌、
皮肤癌、神经胶质瘤、结肠癌、
肺癌或骨转移或淋巴转移。植物大麻素可与其它
癌症治疗联合使用。
[0002] 背景癌症是一类因细胞永生化而发生的
疾病；它们不能遵从惯常
信号以停止生长，这是身体中需要细胞在预定时间死亡的正常重造功能。细胞凋亡或程序性细胞死亡可能有
缺陷，当这点发生时可发生恶性转化。永生化的细胞生长超出其正常范围并侵入邻近组织。恶性细胞亦可经由血流或淋巴系统转移并扩散到体内其它
位置。癌症细胞通常形成称为
肿瘤的肿
块。
[0003] 有大约200种不同类型的癌症；癌症可能在身体的任何类型的组织中发生，但许多癌症会转移到其它身体组织。癌症有许多不同的起因，这些包括；致癌物、老龄、基因突变、免疫系统问题、饮食、体重、生活方式、环境因素例如污染物、一些病毒例如涉及到
宫颈癌的人
乳头瘤病毒(HPV)，亦已知一些细菌感染导致癌症。
[0004] 对癌症有许多不同的治疗选择，通常由癌症的类型和阶段来决定治疗方式。治疗选项包括：
化疗药物治疗、
激素药物治疗、放射疗法、手术、补充疗法及其组合。
[0005] 前列腺癌是男人中最普通的癌症类型，占全英国男性癌症的24%。2006年仅英国就有超过35,000新病例确诊为前列腺癌。
[0006] 前列腺是男性生殖系统的腺体，前列腺癌的症状可能包括
疼痛、排尿困难、性交问题和勃起功能障碍。前列腺癌可转移至骨和/或淋巴结。前列腺癌的治疗选项包括手术、
放射治疗、化学疗法和激素治疗。
[0007] 激素治疗通常包括用抗雄激素例如乙酸环丙孕
酮、氟他胺(flutamide)或比卡鲁胺(bicalutamide)单独或与
化学治疗剂
联合治疗。这些治疗发挥作用以停止睾酮(雄激素)产生，这可能减缓肿瘤生长或甚至使肿瘤收缩。当前列腺癌细胞响应抗雄激素时，被称为“激素敏感性”前列腺癌。遗憾的是，用抗雄激素治疗几年后，前列腺癌停止响应激素治疗，被命名为‘激素不敏感性’前列腺癌。在此阶段癌症生长不受激素治疗的控制。
[0008] 为了测试在治疗激素敏感性或激素不敏感性前列腺癌中不同化合物的有效性，可使用两种不同的细胞系。细胞系LNCaP是1977年源自50岁男性
锁骨上的淋巴结转移的激素敏感性前列腺癌细胞。细胞系DU-145是来自脑转移的激素不敏感性前列腺癌细胞。
[0009] 已知在CA-人乳头瘤病毒-10 (来自人前列腺癌组织的腺癌的病毒转化的细胞)和其它人前列腺癌细胞LNCaP、DU-I45、PC3和CWR22RN1中，两种大麻素受体CB1和CB2的表达
水平显著比在人前列腺上皮和PZ-HPV-7 (来自正常人前列腺组织的病毒转化的细胞)细胞中高(Sarfaraz，2005)。
[0010] 此外，已知WIN-55, 212-2 (混合的CB1/CB2激动剂)治疗激素敏感性LNCaP细胞导致剂量-依赖性(1-10毫摩尔/L)和时间-依赖性(24-48小时)抑制细胞生长。通过其拮抗剂SR141716 (CB1)和SR144528 (CB2)封闭CB1和CB2受体显著预防该作用。
[0011] 这些结果提示能将WIN-55, 212-2或其它大麻素受体激动剂可开发为治疗前列腺癌的新型治疗剂。
[0012] 大麻一直既归于致癌剂又归于抗癌剂。尤其已知抽大麻是致癌的，因为大麻烟雾含有至少50种不同的已知致癌化合物，其中许多是在抽过的
烟草中发现的一样的物质。已知这些致癌物之一苯并芘因其改变称为p53的基因而引起癌症，p53基因是肿瘤抑制基因。大麻含有四氢大麻酚(THC)物质，其业已显示产生苯并芘来促进p53基因变化。
[0013] 然而，研究者已发现一些大麻素，包括THC和大麻二酚(CBD)，能够促进细胞凋亡再现，因此一些肿瘤会跟随所述信号停止分裂并死亡。细胞凋亡
进程由观察到的包括以下的若干现象来判断：细胞体积减小、核
染色质凝聚、
血浆膜磷脂中磷脂分布的变化和染色质裂解为称为DNA梯的DNA
片段。
[0014] 肿瘤生长的另一方法是通过确保给其提供营养：它们发出信号以促进血管发生，即新血管生长。大麻素也可以关闭这些信号。
[0015] 大麻素已经显示出对不同的癌症细胞系具有抗增殖作用。在包括DU-145 (激素敏感性前列腺癌)、MDA-MB-231 (乳腺癌)、CaCo-2 (
结直肠癌)和C6 (神经胶质瘤细胞)在内的8种不同的细胞系中，测试了大麻素THC、THCA、CBD、CBDA、CBG和CBC及大麻素BDS THC和CBD。各种大麻素在各不同类型的癌症中的数据不同，但是大体上用CBD或CBD BDS观察到最好数据。所有大麻素对DU-145的IC50值相当高，推断测试的大麻素中没有一种在抑制激素不敏感性前列腺癌中特别有效(Ligresti，2006)。
[0016] 在前列腺癌和其它癌症的存活、生长和扩散中牵涉到若干瞬时型受体电位(TRP)通道。在感觉神经元中表达TRPM8，在此处其对寒冷和制冷剂尤其是薄荷醇有反应，但是其也在前列腺中大量表达。具体而言，TRPM8在激素敏感性前列腺癌细胞中过量表达，但是当癌症变成激素不敏感性时及在接受抗雄激素治疗的患者中，TRPM8的表达几乎完全消去。在激素敏感性前列腺癌细胞系(LNCaP)中TRPM8的表达受雄激素刺激。有证据显示前列腺癌细胞的存活需要TRPM8的表达。
[0017] TRPM8的这一功能的机制可能与其调节胞内
钙的能
力和甚至可能与胞内钙的分布相关。因为TRPM8在前列腺癌细胞中的
定位，后一点可能重要。虽然在细胞膜发现，但也在内质网发现；因此任何潜在的靶向TRPM8受体的治疗剂必须能够良好地进入胞内空间。
[0018] 已显示内源性大麻素花生四烯酸
乙醇胺拮抗TRPM8 (De Petrocellis，2007)。作者也显示刺激CB1受体瞬时拮抗TRPM8受体在相同细胞上的表达。
[0019]
申请WO 2008/129258阐述含有大麻素的
植物提取物在预防或治疗通过阻断一种或多种TRP通道类型缓解的疾病或病况中的用途。阐述了含有大麻素的
植物提取物在TRPA1和TRPM8通道的不同结合可能性。待预防或治疗的疾病和病况包括：神经性疼痛、发炎、血管收缩或癌症。
[0020] 业已在乳腺癌、结肠癌和皮肤癌中发现TRPM8受体。
[0021] 业已显示CBD能够在人乳腺癌细胞中下调DNA结合蛋白
抑制剂Id-1的表达(McAllister，2007)。有效抑制Id-1表达的CBD浓度与用于抑制乳腺癌
细胞增殖和侵袭表型的浓度相关。CBD能够以浓度依赖性方式在mRNA和蛋白水平抑制Id-1的表达。
[0022] 亦已发现CBD通过ERK和ROS途径的不同的调节来抑制人癌症细胞增殖和浸润，并且持续激活ERK途径导致Id-1表达的下调。亦证明CBD上调前分化剂Id-2。用小鼠细胞系4T1和转移性乳腺癌模型，CBD显著降低转移性扩散。如此CBD可代表对继发性肿瘤患者乳腺癌的有希望的治疗(McAllister，2009)。
[0023] 近期证据表明CBD是GPR55拮抗剂；这增加了该受体可成为CBD对乳腺癌和其它肿瘤细胞起作用的
基础的可能性。GPR55与G12/13偶联，下游激活RhoA、rac1和cdc42小GTP酶；该途径在细胞骨架重组和细胞迁移中至关重要。在通过活检采集的早期人乳腺癌细胞中发现G12/13表达增加，在体内抑制G13降低了乳腺癌细胞转移的水平(Kelly等，2007)。
[0024] 也已经评估了CBD对U87和U373人神经胶质瘤细胞系的抗增殖作用(Massi，2004)。CBD的抗增殖作用与细胞凋亡诱导相关联，其如细胞
荧光分析和单链DNA染色所测定，所述抗增殖作用不能通过大麻素拮抗剂来逆转。此外，以0.5 mg/小鼠剂量皮下给予裸鼠，CBD显著抑制皮下植入的U87人神经胶质瘤细胞的生长。结论是CBD能够在体外和体内产生显著的抗肿瘤活性，因此表明可使用CBD作为化学治疗剂。
[0025] 申请WO/2006/037981阐述了大麻素CBD于阻止肿瘤细胞从生长不受控制的区域迁移或转移至远离原始肿瘤位置的区域的用途。CBD引起对U87神经胶质瘤细胞迁移的浓度依赖性抑制，其用博伊登室(Boyden chamber)来定量测量。既然这些细胞在细胞膜表达大麻素CB1和CB2受体二者，那么该群体亦评估其在CBD的抗迁移作用中的参与。
[0026] 已显示大麻素在细胞生存/细胞死亡控制中起基础作用。已有报道，大麻素可诱导包括神经元、淋巴细胞和各种转化神经细胞及非神经细胞在内的多种细胞的增殖、生长停滞或细胞凋亡；并且大麻素诱导神经胶质瘤细胞的细胞凋亡和体内恶性神经胶质瘤衰退(Guzman，2001)。
[0027] 业已在患有复发性多形性胶质母细胞瘤的患者中进行THC的试验性临床研究。该试验性I期试验由肿瘤内给予THC的9个复发性多形性胶质母细胞瘤患者组成。患者先前用标准治疗(手术和放射疗法)已失败，并具有肿瘤进展的明显证据。本研究的初级终点是测定颅内给予THC的安全性。他们亦评估THC对存活时间和各种肿瘤细胞参数的作用。从给予大麻素开始组群的生存中值是24周(95%置信区间：15-33)。
[0028] 申请WO 2008/144475阐述单独用大麻二酚衍
生物或与THC或其衍生物联用治疗包括癌症在内的细胞增殖疾病。
[0029] 申请WO 03/063847阐述使用CBDA或CBDVA作为活性药物物质。所述申请集中于提供对恶心、呕吐和晕动病的治疗。
[0030] 申请WO 2009/147439阐述大麻素特别是四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。具体而言，待治疗的癌症是脑肿瘤，更具体是神经胶质瘤，还更具体是多形性胶质母细胞瘤(GBM)。
[0031] 申请WO 2009/147438阐述一种或多种大麻素尤其是THC和/或CBD与非大麻素化学治疗剂组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。具体而言，待治疗的癌症是脑肿瘤，更具体是神经胶质瘤，还更具体是多形性胶质母细胞瘤(GBM)。所述非大麻素化学治疗剂可以是选择性的雌激素受体调节剂或烷化剂。
[0032] 文献和相关
专利申请显示大麻素在癌症研究和治疗领域的广泛有用性。
[0033] 本发明的目标是寻找改进的和/或备选的癌症疗法。为此目标，提供了代表分离的植物大麻素和植物大麻素植物原料药(BDS)在治疗癌症的不同方面应用的数据平台，推断结果以鉴定哪一种植物大麻素组群(分离的或BDS形式的)比其它组群在特异性治疗中表现得更有前景。
[0034] 定义和缩写用于阐述本发明一些术语的定义详述如下。
[0035] 本申请阐述的植物大麻素连同其标准缩写列于以下。
[0036] 上表不尽详细，仅详述本申请中鉴定的大麻素以供参考。目前为止已经鉴定超过60种不同的大麻素，这些大麻素可以分成下列不同的组：植物大麻素、内源性大麻素和合成大麻素。
[0037] “植物大麻素”是来源于自然的大麻素，可以在大麻植物中找到。植物大麻素可以是分离的大麻素或作为植物原料药存在。
[0038] “分离的大麻素”是定义为自大麻植物提取的植物大麻素，其纯化到这样的程度，即去掉了所有另外组分，例如次要的和较少的大麻素和非大麻素部分。
[0039] “植物原料药”或“BDS”在美国卫生和公众服务部下属的美国食品药品管理局的药物评估和研究中心(US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research)于2000年8月的“Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance (工业植物药产品草案引导指南)中定义为：“源自一种或多种植物、藻类或微观
真菌的药物。其通过以下一种或多种过程从植物原材料制备：
磨碎、煎熬、
压榨、水提取、酒精提取或其它相似过程”。植物原料药不包括源自天然来源的高度纯化的或化学修饰的物质。因此，在大麻的情况下，源自大麻植物的BDS不包括高度纯化的药典级别大麻素。
[0040] “内源性大麻素”是人或动物体内源性产生的大麻素。上调或下调内源性大麻素系统可能对一些疾病或病况的治疗有用。
[0041] “合成大麻素”是具有大麻素-样结构然而用化学手段制备的化合物。视制备方法而定，合成大麻素可包含大麻素的外消旋混合物，其与是单个对映异构体的分离大麻素形成对照。
[0042] 视用于提取大麻素的方法而定，发现植物大麻素可以是中性的(脱羧形式)或
羧酸形式。例如，已知加热羧酸形式将导致大多数羧酸形式脱羧为中性形式。
[0043] 植物大麻素也可以作为戊基(5
碳原子)或丙基(3碳原子)变体出现。最初认为戊基和丙基变体应具有相似特性，然而最近研究发现这可能不正确。例如，已知植物大麻素THC是CB1受体激动剂，然而发现丙基变体THCV为CB1受体拮抗剂，这意味着其具有几乎相反的作用。
[0044] 在本发明中，认为BDS具有双组分：含有植物大麻素的组分和含有非植物大麻素的组分。优选含有植物大麻素的组分是较大的组分，占大于总BDS的50% (w/w)，含有非植物大麻素的组分是较小的组分，占少于总BDS的50%(w/w)。
[0045] 在BDS中含有植物大麻素的组分的量可以大于总提取物的55%，从60%、65%、70%、75%、80%到85%或更多。实际量有可能视使用的原材料和使用的提取方法而定。
[0046] BDS中“主要植物大麻素(principle phytocannabinoid)”是以较其它植物大麻素高的量存在的植物大麻素。优选主要植物大麻素以大于总提取物40%(w/w)的量存在。更优选主要植物大麻素以大于总提取物50%(w/w)的量存在。更优选主要植物大麻素以大于总提取物60%(w/w)的量存在。
[0047] 在BDS中主要植物大麻素的量优选大于含有植物大麻素的级分的75%，更优选大于含有植物大麻素的级分的85%，更优选大于含有植物大麻素的级分的95%。
[0048] 在一些情况中，例如主要大麻素是CBDV或THCVA的情况下，BDS中主要植物大麻素的量较低。此处植物大麻素的量优选大于含有植物大麻素的级分的55%。
[0049] BDS中“次要植物大麻素(secondary phytocannabinoid)”是以相当比例存在的植物大麻素。优选次要植物大麻素以大于总提取物的5% (w/w)的量存在，更优选大于总提取物的10% (w/w)，更优选大于总提取物的15% (w/w)。一些BDS将具有以相当量存在的两种或更多种次要植物大麻素。然而不是所有的BDS都有次要植物大麻素。例如CBG BDS在其提取物中没有次要植物大麻素。
[0050] 当解释了主要和次要植物大麻素后，可将BDS中“少数植物大麻素(minor phytocannabinoid)”阐述为其余的全部植物大麻素组分。优选少数植物大麻素以不超过总提取物的10%(w/w)的总量存在，更优选不超过总提取物的5%(w/w)，最优选少数植物大麻素以不超过总提取物的2%(w/w)的量存在。
[0051] BDS中含有非植物大麻素的组分通常包含萜类、甾醇类、甘油三酯类、烷
烃类、
角鲨烯类、生育酚类和类胡萝卜素类。
[0052] 这些化合物可以单独或与植物大麻素组合在BDS的药理学中起重要作用。
[0053] “萜烯级分”可具有意义，能够由萜烯类型分为：单萜或倍半萜烯。可以进一步以与大麻素相似的方式来定义这些萜烯组分。
[0054] BDS中含有非植物大麻素的组分的量可以少于总提取物的45%，从40%、35%、30%、25%、20%到15%或更少。实际量可能视使用的原料物质和使用的提取方法而定。
[0055] BDS中“主要单萜”是以较其它单萜量高的量存在的单萜。优选主要单萜以大于萜烯总含量的20%(w/w)的量存在。更优选主要单萜以大于萜烯总含量的30%(w/w)的量存在，更优选以大于萜烯总含量的40%(w/w)的量存在，更优选以大于萜烯总含量的50%(w/w)的量存在。主要单萜优选月桂烯或蒎烯。在一些情况中，可以有两种主要单萜。在这种情况下主要单萜优选蒎烯和/或月桂烯。
[0056] BDS中“主要倍半萜烯”是以较所有其它萜烯量高的量存在的倍半萜烯。优选主要倍半萜烯以大于萜烯总含量的20% (w/w)的量存在，更优选大于萜烯总含量的30% (w/w)。主要倍半萜烯优选为丁香烯和/或蛇麻烯。
[0057] 倍半萜烯组分可以含有“次要倍半萜烯”。次要单萜优选为蒎烯，其优选以大于萜烯总含量5% (w/w)的量存在，更优选次要萜烯以大于萜烯总含量10% (w/w)的量存在。
[0058] 次要倍半萜烯优选蛇麻烯，其优选以大于萜烯总含量5% (w/w)的量存在，更优选次要萜烯以大于萜烯总含量10% (w/w)的量存在。
[0059] 备选地，可通过将分离的植物大麻素引入到非大麻素植物级分来制备植物提取物，所述非大麻素植物级分可以从零大麻素植物或无CBG的BDS获得。
[0060] 发明简述本发明第一方面提供用于医学的大麻植物提取物，其包含含有植物大麻素的组分和含有非植物大麻素的组分，其中所述含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的至少50% (w/w)，含有非植物大麻素的组分包含单萜级分和倍半萜烯级分，其中主要单萜亚级分选自月桂烯或蒎烯，主要倍半萜烯亚级分选自丁香烯或蛇麻烯。
[0061] 本发明第二方面提供大麻植物提取物在制备用于医学的药物中的用途，所述大麻植物提取物包含含有植物大麻素的组分和含有非植物大麻素的组分，其中所述含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的至少50% (w/w)，含有非植物大麻素的组分包含单萜级分和倍半萜烯级分，其中主要单萜亚级分选自月桂烯或蒎烯，主要倍半萜烯亚级分选自丁香烯或蛇麻烯。
[0062] 本发明第三方面提供治疗患者的方法，所述方法包括给予所述患者
治疗有效量的大麻植物提取物，所述大麻植物提取物包含含有植物大麻素的组分和含有非植物大麻素的组分，其中所述含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的至少50% (w/w)，含有非植物大麻素的组分包含单萜级分和倍半萜烯级分，其中主要单萜亚级分选自月桂烯或蒎烯，主要倍半萜烯亚级分选自丁香烯或蛇麻烯。
[0063] 优选的主要单萜亚级分包含月桂烯，次要单萜亚级分包含蒎烯。在另一实施方案中，主要单萜亚级分是月桂烯和蒎烯。
[0064] 优选的主要倍半萜烯亚级分包含丁香烯，次要倍半萜烯亚级分包含蛇麻烯。
[0065] 优选的主要植物大麻素选自THCV、CBDV、CBGV、THCVA、THCA、CBDA、CBG、THC、CBD和CBC。
[0066] 优选的含有非植物大麻素组分进一步包含一种或多种来自以下的化合物：二萜类、三萜类、甾醇类、甘油三酯类、烷烃类、角鲨烯类、生育酚类和类胡萝卜素类。
[0067] 在一个实施方案中，大麻植物提取物包含主要植物大麻素CBG，含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的61-75% (w/w)。优选提取物进一步包含大于总植物大麻素级分的88% (w/w)的CBG。
[0068] 在又一实施方案中，大麻植物提取物包含主要植物大麻素THC，含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的77-94% (w/w)。优选提取物进一步包含总植物大麻素级分的78-95% (w/w) 的THC。
[0069] 在又一实施方案中，大麻植物提取物包含主要植物大麻素CBD，含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的76-96% (w/w)。优选的提取物进一步包含总植物大麻素级分的72-88% (w/w)的CBD。
[0070] 在又一实施方案中，大麻植物提取物包含主要植物大麻素CBC，含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的49-60% (w/w)。优选的提取物进一步包含总植物大麻素级分的71-87% (w/w)的CBC。更优选的提取物另外包含次要植物大麻素CBD和CBL。更优选的CBD占总植物大麻素级分的6.5-8% (w/w)，CBL占总植物大麻素级分的5.8-7.1% (w/w)。
[0071] 在又一实施方案中，大麻植物提取物包含主要植物大麻素THCV，含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的74-90% (w/w)。优选的提取物进一步包含总植物大麻素级分的71-87% (w/w)的THCV。更优选提取物另外包含次要植物大麻素THC。更优选THC占总植物大麻素级分的14.8-18% (w/w)。
[0072] 在又一实施方案中，大麻植物提取物包含主要植物大麻素CBDV，含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的64-78% (w/w)。优选提取物进一步包含总植物大麻素级分的52-64% (w/w)的CBDV。更优选提取物另外包含次要植物大麻素CBD和CBCV。更优选CBD占总植物大麻素级分的22.4-27.4% (w/w)，CBCV占总植物大麻素级分的5.5-6.7% (w/w)。
[0073] 在又一实施方案中，大麻植物提取物包含主要植物大麻素CBGV，含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的54-66% (w/w)。优选提取物进一步包含总植物大麻素级分的64-84% (w/w)的CBGV。更优选提取物另外包含次要植物大麻素CBG。更优选CBD占总植物大麻素级分的19-23% (w/w)。
[0074] 在又一实施方案中，大麻植物提取物包含主要植物大麻素THCA，含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的54-66% (w/w)。优选提取物进一步包含总植物大麻素级分的71-86% (w/w)的THCA。更优选的提取物另外包含次要植物大麻素THC。更优选THC占总植物大麻素级分的13.4-16.4% (w/w)。
[0075] 在又一实施方案中，大麻植物提取物包含主要植物大麻素CBDA，含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的71-86% (w/w)。优选提取物进一步包含总植物大麻素级分的78-86% (w/w)的CBDA。更优选提取物另外包含次要植物大麻素CBD。更优选CBD占总植物大麻素级分的6.1-7.5% (w/w)。
[0076] 在又一实施方案中，大麻植物提取物包含主要植物大麻素THCVA，含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的62-75% (w/w)。优选提取物进一步包含总植物大麻素级分的53-65% (w/w)的THCVA。更优选提取物另外包含次要植物大麻素THCV。更优选THCV占总植物大麻素级分的17.3-21.2% (w/w)。
[0077] 本发明第四方面提供一种或多种植物大麻素，其以分离形式或植物原料药(BDS)形式作为癌症预防药或用于治疗癌症。
[0078] 本发明第五方面提供用于治疗前列腺癌的选自以下的一种或多种植物大麻素：THCV、CBDV、THCVA、THCA、CBDA、CBD、CBG和CBC，其中THCVA作为分离的植物大麻素存在，THCA、CBDA、CBD、CBG或CBC以BDS形式存在， THCV或CBDV以分离的形式或BDS形式存在。
[0079] 本发明第六方面提供选自以下的一种或多种植物大麻素用于制备治疗前列腺癌的药物的用途：THCV、CBDV、THCVA、THCA、CBDA、CBD、CBG和CBC，其中THCVA作为分离的植物大麻素存在，THCA、CBDA、CBD、CBG或CBC以BDS形式存在， THCV或CBDV以分离的形式或BDS形式存在。
[0080] 本发明第七方面提供治疗前列腺癌患者的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种选自THCV、CBDV、THCVA、THCA、CBDA、CBD、CBG和CBC的植物大麻素，其中若存在时，THCVA作为分离的植物大麻素存在，THCA、CBDA、CBD、CBG或CBC以BDS形式存在，THCV或CBDV以分离的形式或BDS形式存在。
[0081] 在一个实施方案中，一种或多种植物大麻素是丙基变体植物大麻素。
[0082] 在第二实施方案中，一种或多种植物大麻素呈酸形式。
[0083] 在又一实施方案中，一种或多种植物大麻素呈中性或脱羧形式。
[0084] 在优选实施方案中，植物大麻素是CBG并呈BDS形式。
[0085] 优选前列腺癌是激素敏感性前列腺癌。
[0086] 在另一实施方案中，植物大麻素是分离形式的THCVA。
[0087] 在又一实施方案中，前列腺癌是激素不敏感性前列腺癌，植物大麻素是CBD并呈BDS形式，或植物大麻素是CBDV并呈BDS形式。
[0088] 优选一种或多种植物大麻素与化学治疗剂和/或抗雄激素联合使用或作为化学治疗剂和/或抗雄激素的辅助疗法使用。
[0089] 优选化学治疗剂是有丝分裂抑制剂。有丝分裂抑制剂优选来自紫杉烷药物类。更优选选自紫杉烷药物类的有丝分裂抑制剂选自：多西他赛(docetaxel)、拉罗他赛(larotaxel)、奥他赛(ortataxel)、紫杉醇(paclitaxel)和替司他赛(tesetaxel)。
[0090] 当一种或多种植物大麻素与化学治疗剂和或抗雄激素联合使用时，所述植物大麻素优选可以是BDS形式的CBG或CBD。
[0091] 在又一实施方案中，一种或多种植物大麻素用于减缓前列腺癌肿瘤的生长或减小其体积的目的。
[0092] 本发明第八方面提供一种或多种丙基植物大麻素或酸式植物大麻素用于下调人患者EPK信号转导并达到以下一种或多种目的的用途：抗增殖、抗转移或抗血管生成。
[0093] 本发明第九方面提供一种或多种丙基植物大麻素或酸式植物大麻素用于制备用于下调人患者EPK信号转导并达到以下一种或多种目的的药物的用途：抗增殖、抗转移或抗血管生成。
[0094] 本发明第十方面提供治疗癌症患者的方法，所述方法包括给予患者一种或多种丙基植物大麻素或酸式植物大麻素，以下调EPK信号转导并达到以下一种或多种目的：抗增殖、抗转移或抗血管生成。
[0095] 优选一种或多种植物大麻素选自THCV、CBGV、CBDV、CBGA和CBDA。
[0096] 优选一种或多种植物大麻素呈分离形式。
[0097] 优选一种或多种丙基植物大麻素或酸式植物大麻素供治疗肺癌、前列腺癌或乳腺癌使用。
[0098] 优选一种或多种丙基或酸式植物大麻素供治疗骨转移或淋巴转移使用。
[0099] 本发明第十一方面提供不包括CBDA或CBDVA的一种或多种植物大麻素酸用于医学的用途。
[0100] 本发明第十二方面提供一种或多种植物大麻素酸用于治疗癌症的用途。
[0101] 本发明第十三方面提供一种或多种植物大麻素酸在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
[0102] 本发明第十四方面提供治疗癌患者的方法，所述方法包括给予患者治疗量的一种或多种植物大麻素酸。
[0103] 优选一种或多种植物大麻素酸呈BDS形式。
[0104] 优选待治疗的癌症是前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、神经胶质瘤或皮肤癌。
[0105] 优选植物大麻素酸选自：THCA、CBGA和CBDA。
[0106] 更优选提供植物大麻素THCA与CBDA和/或CBGA的组合。
[0107] 本发明第十五方面提供供治疗结肠癌癌变前症状使用的分离的CBD、CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS。
[0108] 本发明第十六方面提供分离的CBD、CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS在制备用于治疗结肠癌癌变前症状的药物中的用途。
[0109] 本发明第十七方面提供治疗具有结肠癌癌变前症状的患者的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的分离的CBD、CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS。
[0110] 在一个实施方案中，将分离的CBD、CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS用于治疗结肠中异常隐窝。
[0111] 在又一实施方案中，分离的CBD、CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS用于治疗结肠息肉。
[0112] 本发明第十八方面提供供治疗神经胶质瘤使用的植物大麻素与不是大麻素的化学治疗剂一起的组合。
[0113] 本发明第十九方面提供植物大麻素与不是大麻素的化学治疗剂的组合在制备用于治疗神经胶质瘤的药物中的用途。
[0114] 本发明第二十方面提供治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的植物大麻素和不是大麻素的化学治疗剂的组合。
[0115] 优选将植物大麻素和不是大麻素的化学治疗剂的组合
包装用于分别、同时或序贯
给药。
[0116] 优选植物大麻素是THC和CBD。
[0117] 优选所述植物大麻素剂量水平如果单独使用时对治疗神经胶质瘤亚有效。
[0118] 优选化学治疗剂是替莫唑酰胺(temazolamide)。
[0119] 优选替莫唑酰胺剂量水平如果单独使用时对治疗神经胶质瘤亚有效。
[0120]
附图简述本发明实施方案在下文中参照附图进一步阐述，其中：
图1显示植物原料药(BDS)制备的概况；
图2显示大麻素对激素不敏感性前列腺癌细胞系(DU-145)和激素敏感性前列腺癌细胞系(LNCaP)的细胞凋亡的影响；
图3显示真实的和重构的大麻素BDS对TRPM8拮抗的影响；
图4 (a-f)显示在皮下异种移植模型中大麻素单独或与化学治疗剂联用对激素不敏感性前列腺癌细胞系(DU-145)和激素敏感性前列腺癌细胞系(LNCaP)的影响；
图5 (a-c)显示大麻素分离的CBD和CBD BDS对小鼠结肠致癌作用的影响；和图6 (a-c)显示大麻素分离的CBG、分离的CBDV、CBG BDS和CBDV BDS对小鼠结肠致癌作用的影响。
[0121] 详述在以下
实施例中阐述了分离的或含有所有其它共提取组分的植物大麻素的使用。
[0122] 实施例1植物生产和大麻素BDS的制备
植物原材料(BRM)是从大麻(Cannabis sativa L)(化学型)品种获得的，所述大麻品种已经被开发为特异性产生高水平的特定植物大麻素作为主要植物大麻素。大麻素CBG是生物合成THC、CBD和CBC途径中的前体分子。然后从这些大麻素形成其它的大麻素。植物产生的主要大麻素将以羧酸形式存在于植物原料，任何其它次要或少数大麻素亦如此。羧酸形式的大麻素通常在加工BRM为植物原料药(BDS)过程中脱羧为中性形式。
[0123] 用于制备大麻素BDS的植物可以是野生型植物或特别培育以产生作为主要大麻素的一种大麻素的植物。这些植物被称为“化学型”。例如，(De Meijer & Hammond, 2005)论文阐述选择性培育高CBG的植物。在欧洲
纤维大麻种群中已发现产生大量CBG的野生型植物。
[0124] 自BRM制备植物原料药(BDS)，其为适于进一步配制和/或研究目的的提取物。将这些提取物称为植物原料药。图1提供所述方法的简短概述。优化提取过程的条件以提供最有利的大麻素含量和非大麻素级分以及满意产量之间的平衡。例如，CBG BDS的大麻素含量几乎为100% CBG，仅仅存在很小量的其它大麻素。
[0125] 可自CBG BDS或零大麻素植物例如USO-3 1制备无大麻素的BDS。因为CBG是存在于CBG BGS中的主要大麻素，所以用本领域已知标准技术例如柱色谱法可能相对容易去掉存在的CBG。无CBG的提取物可用于评估与非大麻素级分相关的药理学(如果存在的话)。可将BDS彻底分级分离，使得为了纯化可去掉单个的化合物，并在去掉
溶剂后将剩余物重新联合以生产无所选化合物的BDS。因此，产生的无CBG的提取物可用于评估大麻素和非大麻素级分间的任何协同作用。
[0126] 也可以制备分离的植物大麻素。如上所述示，柱色谱可以用于自CBG BDS分离CBG来生产大于99%的纯度。然后可将BDS和分离的植物大麻素用于比较BDS中主要植物大麻素和其它植物大麻素及非大麻素成分间的有效性和任何协同作用。
[0127] 实施例2BDS中植物大麻素和非大麻素组分
以下实施例阐明组成所述每一BDS的不同植物大麻素的组分。在每个表中，主要植物大麻素用粗体来明确。
[0128] 用液态CO2提取BDS，然后用高效液相色谱法(HPLC)方法分析每个大麻素BDS中的不同大麻素组分。
[0129] 以下详述表格中阐述了每一代表性BDS中主要、次要和少数植物大麻素的平均量。技术人员应了解，因为BDS是从大麻植物中提取的，它们当然在其组成中会遭受某种程度的变化。通常每种植物大麻素组分变化的量会在± 10% (w/w)的范围内。然而，视所用的起始植物材料和提取方法而定，这些量可以低至± 5%高达± 50% (w/w)不等。
[0130] 表2.1.1 大麻萜酚BDS的总量和范围含有植物大麻素的CBG BDS的总级分占大约总BDS的61-75% (w/w)。
[0131] 表2.1.2 大麻萜酚BDS，以大麻素百分比计CBGBDS 量(总大麻素的%)
CBGV 0.48
CBG 97.41
THC 0.04
CBC 0.10
CBG(相关物质) 1.96
CBG BDS中主要植物大麻素的量占含有植物大麻素的级分的百分比为大约88-100% (w/w)。
[0132] 表2.2.1 四氢大麻酚BDS的总量和范围含有植物大麻素的THC BDS的总级分占总BDS的大约77-94% (w/w)。
[0133] 表2.2.2 四氢大麻酚BDS，以大麻素百分比计THCBDS 量(总大麻素的%)
CBO 0.23
CBG 2.34
CBD 1.17
THCV 1.29
CBN 3.51
THC(相关物质) 0.70
THC 86.65
CBC 2.34
THCA 1.76
THC BDS中主要植物大麻素的量占含有植物大麻素的级分的百分比为大约78-95% (w/w)。
[0134] 表2.3.1 大麻二酚BDS的总量和范围含有植物大麻素的CBD BDS的总级分占总BDS的大约79-96% (w/w)。
[0135] 表2.3.2 大麻二酚BDS，以大麻素百分比计CBDBDS 量(总大麻素的%)
CBD(相关物质) 0.34
CBDV 2.18
CBDA 1.49
CBG 2.86
CBN 0.23
CBD 80.18
THC 6.30
CBC 6.41
CBD BDS中主要植物大麻素的量占含有植物大麻素的级分的百分比为大约72-88% (w/w)。
[0136] 表2.4.1 大麻环萜酚BDS的总量和范围含有植物大麻素的CBC BDS的总级分占总BDS的大约49-60% (w/w)。
[0137] 表2.4.2 大麻环萜酚BDS，以大麻素百分比计CBCBDS 量(总大麻素的%)
CBG 1.67
CBD 7.26
CBCV 1.36
THC 3.23
CBC(相关物质) 0.24
CBC 78.74
CBCA 1.03
CBL 6.49
CBC BDS中主要植物大麻素的量占含有植物大麻素的级分的百分比为大约71-87% (w/w)。该CBC BDS也有两种次要大麻素：以含有植物大麻素的级分的大约6.5-8% (w/w)存在的CBD和以含有植物大麻素的级分的大约5.8-7.1% (w/w)存在的CBL。
[0138] 表2.5.1 四氢次大麻酚BDS的总量和范围含有植物大麻素的THCV BDS的总级分占总BDS的大约74-90% (w/w)。
[0139] 表2.5.2 四氢次大麻酚BDS，以大麻素百分比计THCVBDS 量(总大麻素的%)
CBGV 0.18
CBNV 1.59
THCV 78.71
CBCV 0.79
THC-C4 1.00
CBN 0.18
THCVA 0.44
THC 16.39
未知 0.71
THCV BDS中主要植物大麻素的量占含有植物大麻素的级分的百分比为大约71-87% (w/w)。该THCV BDS也有次要大麻素THC，其以含有植物大麻素的级分的大约14.8-18% (w/w)存在。
[0140] 表2.6.1 次大麻二酚BDS的总量和范围含有植物大麻素的CBDV BDS的总级分占总BDS的大约64-78% (w/w)。
[0141] 表2.6.2 次大麻二酚BDS，以大麻素百分比计CBDVBDS 量(总大麻素的%)
CBDVA 0.20
CBDV 57.92
CBDA 0.10
CBG 0.83
CBD 24.89
THCV 4.30
CBCV 6.12
THC 1.24
CBDV(相关物质) 3.09
CBC 1.31
CBDV BDS中主要植物大麻素的量占含有植物大麻素的级分的百分比为大约52-64% (w/w)。该CBDV BDS也有两种次要大麻素：以含有植物大麻素的级分的大约22.4-27.4% (w/w)存在的CBD和以含有植物大麻素的级分的大约5.5-6.7% (w/w)存在的CBCV。
[0142] 表2.7.1 大麻萜酚丙基变体BDS总量和范围含有植物大麻素的CBGV BDS的总级分占总BDS的大约54-66% (w/w)。
[0143] 表2.7.2 大麻萜酚丙基变体BDS，以大麻素百分比计CBGVBDS 量(总大麻素的%)
CBGV 75.96
CBG 21.16
THC 0.13
CBC 0.35
CBG(相关物质) 2.40
CBGV BDS中主要植物大麻素的量占含有植物大麻素的级分的百分比为大约68-84% (w/w)。该CBGV BDS也有以含有植物大麻素的级分的大约19-23% (w/w)存在的次要大麻素CBG。
[0144] 表2.8.1 四氢大麻酚酸BDS的总量和范围含有植物大麻素的THCA BDS的总级分占总BDS的大约54-66% (w/w)。
[0145] 表2.8.2 四氢大麻酚酸BDS，以大麻素百分比计THCABDS 量(总大麻素的%)
CBO 0.10
CBG 3.19
CBD 0.50
THC(相关物质) 0.27
THCV 0.08
CBN 1.85
THC 14.90
CBL 0.28
CBC 0.43
THCA 78.39
THCA BDS中主要植物大麻素的量占含有植物大麻素的级分的百分比为大约71-86% (w/w)。该THCA BDS也有以含有植物大麻素的级分的大约13.4-16.4% (w/w)存在的次要大麻素THC。
[0146] 表2.9.1 大麻二酚酸BDS的总量和范围含有植物大麻素的CBDA BDS的总级分占总BDS的大约71-86% (w/w)。
[0147] 表2.9.2 大麻二酚酸BDS，以大麻素百分比计CBDABDS 量(总大麻素的%)
CBDV 0.29
CBDA 86.88
CBD 6.83
CBN 0.24
THC 0.68
CBL 0.37
CBC 0.48
CBD(相关物质) 4.22
CBDA BDS中主要植物大麻素的量占含有植物大麻素的级分的百分比为大约78-96% (w/w)。该CBDA BDS也有以含有植物大麻素的级分的大约6.1-7.5% (w/w)存在的次要大麻素CBD。
[0148] 表2.10.1 四氢次大麻酚酸BDS的总量和范围含有植物大麻素的THCVA BDS的总级分占总BDS的大约37-45% (w/w)。
[0149] 表2.10.2 四氢次大麻酚酸BDS，以大麻素百分比计THCVABDS 量(总大麻素的%)
CBDVA 2.11
CBNV 0.51
THCV 19.26
CBCV 2.88
THC-C4 0.53
THCVA 59.40
THC 4.90
CBC 0.29
THCA 9.20
未知 0.66
THCVA BDS中主要植物大麻素的量占含有植物大麻素的级分的百分比为大约53-65% (w/w)。该THCVA BDS也有以含有植物大麻素的级分的大约17.3-21.2% (w/w)存在的次要大麻素THCV。
[0150] 下表详述了每种大麻素BDS中大麻素和非大麻素级分的量和每种BDS中大麻素占总大麻素的百分比的量的概况。如先前所讨论，技术人员应了解，由于原始植物材料的天然存在的特性这些值会变化。
[0151] 表2.11.1大麻素BDS的概况BDS 大麻素级分(%w/w) 非大麻素级分(%w/w) 主要大麻素的量(总大麻素的%)CBG 68.7 31.3 97.4
THC 85.4 14.6 86.7
CBD 87.3 12.7 80.2
CBC 54.5 45.5 78.7
THCV 81.9 18.1 78.7
CBDV 71.1 28.9 57.9
CBGV 60.5 39.5 76.0
THCA 59.9 40.1 78.4
CBDA 78.4 21.6 86.9
THCVA 68.4 31.6 59.4
期需在含有植物大麻素的级分中主要植物大麻素的量最大化，然而在一些情况下，在主要和次要大麻素之间可能存在协同作用，这可导致提高药物效果。
[0152] 亦期需含有植物大麻素的级分、含有非植物大麻素的级分的百分比和主要植物大麻素的量在范围内变化。在大多数情况下，这一变化很小，该范围在±5%、直至±10%、直至±25%，优选不大于±50%。
[0153] 植物大麻素BDS的非大麻素组分可在BDS的药理学中起重要作用。如此，萜烯概况如下分类。下表阐明代表性高植物大麻素含量的植物的CBD化学变型的萜烯概况。新
收获五种植物，用
蒸汽蒸馏提取。粗体字突显主要单萜和倍半萜烯。
[0154] 表2.12.1 单萜的量占总萜烯级分的百分比和范围含有单萜的级分占总萜烯级分的大约52-64% (w/w)。
[0155] 表2.12.2 单萜的量占总单萜的百分比单萜 量(单萜级分的%)
蒎烯(α和β)18.14
月桂烯 67.80
柠檬烯 7.12
β-罗勒烯 6.94
单萜级分中主要单萜月桂烯的量占单萜级分的百分比为大约61-75％(w/w)。该单萜级分也具有以大约单萜级分的16.3-20％(w/w)存在的次要单萜蒎烯。
[0156] 表2.12.3倍半萜烯的量占总萜烯级分的百分比和范围含有倍半萜烯的级分占总萜烯级分的大约27-32% (w/w)。
[0157] 表2.12.4 倍半萜烯的量，以倍半萜烯的百分比计倍半萜烯 量(倍半萜烯级分的%)
丁香烯(叔丁香烯和丁香烯
氧化物) 70.02
Bergotamene 0.43
蛇麻烯 19.07
香橙烯 0.79
桉叶烯 1.41
Anon 1.05
金合欢烯(Z、E和α) 3.71
α古香油烯 0.29
比萨波烯 0.93
橙花叔醇 1.03
双环外
雪松烯-1-氧化物 0.91
α-比萨波醇 0.38
专利申请号PCT/GB2008/001837阐述了“零大麻素”植物的产生。通过选择性培育产生这些植物，以产生含有与生产大麻素但不含任何大麻素的大麻植物大体上品质相似的萜烯概况的大麻植物。可将这些植物用于生产无大麻素的植物提取物，其在实验和临床试验中用作
对照植物。可以在下表中找到植物中产生的萜烯概况分类。主要单萜和倍半萜烯用粗体字突出显示。
[0158] 表2.13.1 单萜的量占总萜烯级分的百分比和范围含有单萜的级分占总萜烯级分的大约65-79% (w/w)。
[0159] 表2.13.2 单萜的量，以单萜的百分比计单萜 量(单萜级分的%)
蒎烯(α和β)40.82
月桂烯 40.71
柠檬烯 7.41
芳樟醇 6.26
发现零大麻素植物包含两种主要单萜：蒎烯和月桂烯。单萜级分中主要单萜月桂烯的量占单萜级分的百分比大约是37-45% (w/w)。单萜级分中主要单萜蒎烯的量占单萜级分的百分比大约是37-45% (w/w)。
[0160] 表2.13.3 倍半萜烯的量占总萜烯级分的百分比和范围含有倍半萜烯的级分占总萜烯级分的大约25-31% (w/w)。
[0161] 表2.12.4 倍半萜烯的量，以倍半萜烯的百分比计倍半萜烯 量(倍半萜烯级分的%)
丁香烯(叔丁香烯和丁香烯氧化物) 38.73
Bergotamene 8.93
金合欢烯(Z、E和α) 12.20
蛇麻烯(和环氧化物II) 17.92
δ愈创木烯 8.53
比萨波烯 13.69
倍半萜烯级分中主要倍半萜烯丁香烯的量占倍半萜烯级分的百分比大约是35-43% (w/w)。该倍半萜烯级分也具有次要倍半萜烯蛇麻烯，其以倍半萜烯级分的大约16-20% (w/w)存在。
[0162] 实施例3植物大麻素对激素不敏感性前列腺癌细胞系(DU-145)和激素敏感性前列腺癌细胞系(LNCaP)的细胞凋亡的影响
用
化学发光测定检测胱天蛋白酶3/7释放来测试CBDV BDS、CBD BDS、THCVA BDS、THCV BDS、分离的THCV和分离的THCVA对两种前列腺癌细胞系细胞凋亡的影响。检测了两种不同浓度的大麻素，一种低剂量(10 µM)和一种高剂量(25 µM)。记录每种植物大麻素的化学发光，详见图2。
[0163] 用低剂量CBDV BDS和25 µM高剂量分离的THCVA纯化大麻素，在激素不敏感性前列腺癌细胞系(DU-145)中发现最高化学发光，因此也就是最高促细胞凋亡作用。高剂量THCV BDS、CBD BDS和分离的THCV也表现出高于对照的细胞凋亡水平。
[0164] 用高剂量分离的THCVA在激素敏感性前列腺癌细胞系(LNCaP)中发现最高化学发光，因此也就是最高促细胞凋亡作用。低和高剂量CBDV BDS也对癌症细胞表现出具有细胞凋亡作用。
[0165] 这些数据推断出植物大麻素BDS和分离的植物大麻素均可用于治疗癌症，因为它们都能够对癌症细胞发挥细胞凋亡作用。
[0166] 实施例4植物大麻素对G-蛋白偶联受体GPR55的作用
用GPR55-HEK细胞进行ERK Alphascreen测定。所检测的不同的大麻素显示对GPR55的不同的药理学概况，其如下表4.1所示。
[0167] 表4.1:植物大麻素对GPR55的作用化合物 对GPR55的作用
CBD(对照) 拮抗剂
THCV 拮抗剂(低浓度)
CBGA 反相激动剂
CBGV 拮抗剂
CBDA 拮抗剂
CBDV 拮抗剂
显示ERK信号转导途径的显著降低导致诱导细胞凋亡(Chang等，2003)。
[0168] 这些数据提示所有检测的植物大麻素都可以拮抗癌症细胞表达GRP55，这使其成为用于治疗癌症的良好靶标化合物。
[0169] 实施例5植物大麻素对抑制单酰甘油脂肪酶(MAGL)和二酰甘油脂肪酶(DAGL)的作用
检测植物大麻素BDS THCA、CBN、CBGA、CBDA和CBCV的作用，以确定它们是否能够抑制可以
水解内源性大麻素2-AG为花生四烯酸和甘油的MAGL和DAGL酶。这些实验产生的结果详见下表5.1。
[0170] 表5.1:植物大麻素对抑制单酰甘油脂肪酶(MAGL)和二酰甘油脂肪酶(DAGL)的作用如可观察到的，植物大麻素THCA对抑制DAGL最有效，所有的植物大麻素酸(THCA、CBDA和CBGA)都对抑制MAGL有效。这些数据推断出这些植物大麻素可用于治疗癌症，因为它们能防止内源性大麻素2-AG水解，如此可防止癌细胞形成。
[0171] 实施另外的实验来测定植物大麻素BDS是否比其各自的纯化物更有效抑制MAGL。对于该实验，使用CBG BDS，因为该BDS最容易纯化和重构。使用四种不同的测试物：CBG BDS、分离的CBG、无CBG的CBG BDS和CBG重构的BDS，其中用分离的CBG以与CBG BDS相同浓度的CBG加入无CBG的BDS (如实例1制备)。获得的数据详列于下表5.2。
[0172] 表5.2: BDS、纯化的化合物和重构BDS对抑制单酰甘油脂肪酶(MAGL)的作用可如上表5.2所看出，CBG BDS与重构BDS具有相似效能。这些数据证明了主要植物大麻素和BDS中其余的大麻素及非大麻素组分的协同作用。
[0173] 这些数据推断出施用包含非大麻素组分的植物大麻素BDS在治疗癌症中会比分离的植物大麻素更有效。
[0174] 实施例6植物大麻素BDS和重构植物大麻素BDS对TRPM8拮抗的作用
使用上述实施例5所述的CBG BDS和重构CBG BDS来测定其对TRPM8拮抗的有效性。
为了完整亦检测无CBG的BDS和纯化的CBG。观察对0.25 µM icilin响应的百分率，详列于图3。
[0175] 看得出来，CBG BDS和重构CBG BDS二者均比分离的CBG或无CBG的BDS显示高得多的应答率。这些数据再一次证明主要植物大麻素和BDS中的其它组分的协同作用。
[0176] 这些数据推测出使用植物大麻素BDS将是更有效的癌症治疗选项。
[0177] 实施例7植物大麻素在激素不敏感性前列腺癌细胞系(DU-145)和激素敏感性前列腺癌细胞系(LNCaP)中对细胞活力的影响(MTT测定)
4 5
在FBS存在下以8x10 细胞/孔(DU-145)或1x10 细胞/孔(LNCaP)的
密度将细胞接种至6孔多孔板。7小时后，双氢睾酮(DHT)饥饿细胞15小时，用增加浓度的化合物治疗
24或48小时(治疗期间保持无血清)。通过MTT染色评估细胞存活力。
[0178] 在激素不敏感性(DU-145)前列腺癌细胞和激素敏感性(LNCaP)前列腺癌细胞中都检测植物大麻素BDS及其各自的分离的植物大麻素。选择三种不同的植物大麻素用于该实验：CBG BDS和分离的化合物、CBC BDS和分离的化合物以及CBD BDS和分离的化合物。
[0179] 表7.1详述了在饥饿细胞中观察的数据。在所有情况下，可观察到BDS与其各自分离的植物大麻素相比对前列腺癌细胞的存活力的影响大得多。
[0180] 表7.1:植物大麻素BDS对细胞活力的影响(MTT测定)–双氢睾酮(DHT)饥饿的细胞在没有经过DHT饥饿的激素不敏感性(DU-145)前列腺癌细胞和激素敏感性(LNCaP)前列腺癌细胞中重复实验。在下表7.2中仅仅阐明CBG BDS和分离的CBG。
[0181] 表7.2:CBG和CBG BDS对细胞活力的影响(MTT测定)–非DHT饥饿细胞如上表7.2所证明，在非饥饿细胞中DHT的存在显著改变植物大麻素BDS和分离的植物大麻素的有效性。
[0182] 上述数据再一次说明植物大麻素BDS更有效，因此是用于治疗癌症的更好的化合物。
[0183] 实施例8植物大麻素单独或与化学治疗剂或抗雄激素联用在皮下异种移植模型的激素不敏感性前列腺癌细胞系(DU-145)和激素敏感性前列腺癌细胞系(LNCaP)中的作用将植物大麻素CBG BDS和CBD BDS用于该实验以证明植物大麻素BDS的体内有效性。
[0184] 在合适的培养基中体外维持癌症细胞并收获，用培养基洗涤并重悬在基质胶中准7
备体内给予。皮下注射200μl 1-2x10 细胞至小鼠左侧腹部。麻醉小鼠，并在每个小鼠颈背皮下植入0.5mg 5-α-双氢睾酮药丸(释放21天)，以促进肿瘤生长，闭合创口。
[0185] 当植入肿瘤体积达到100-200mm (2-3周)时，将小鼠分配到其治疗组。在第17天开始治疗。在接下来25天每天一次以1、10和100mg/kg大麻素BDS的剂量腹膜内给予植物大麻素BDS。
[0186] 在另一实验中每周单独或与100mg/kg植物大麻素BDS联用，静脉内注射给予化学治疗剂泰索帝(taxotere )(5mg/kg)。
[0187] 将化学治疗剂泰索帝用于举例证明是有丝分裂抑制剂的紫杉烷药物类。
[0188] 在另一实验中，以100 mg/kg CBD评估CBD BDS与25或50 mg/kg抗雄激素比卡鲁胺联用的作用。
[0189] 抗雄激素比卡鲁胺是用于治疗前列腺癌的激素治疗药的实例。激素疗法干扰身体特定激素生产。前列腺癌(当其在激素敏感性阶段)为了生长需要雄性激素睾酮(雄激素)。前列腺癌细胞在其表面具有受体，当所述受体与激素结合时使癌细胞生长。
[0190] 抗雄激素比卡鲁胺在结构上与睾酮相似，防止睾酮与癌细胞结合。没有睾酮所述癌细胞生长更缓慢或可完全停止生长，如此结果是肿瘤可萎缩。
[0191] 富有经验的技术人员每天评估小鼠达4-5周。在第7天记录(测径器测量长度、宽度和肿瘤横断面积并计算体积)肿瘤大小，每周记录3次，每周测量体重。
[0192] 可以用以下公式估算人剂量当量(HED)：小鼠Km是3，人Km是37。
[0193] 图4 (a-f)详述了这些实验中记录的平均肿瘤体积和重量。
[0194] 图4 a)显示CBG BDS以剂量依赖方式抑制的肿瘤生长率。与溶媒组比较，10和100 mg/kg的BDS剂量是显著的。再者，泰索帝显著抑制生长率和终末肿瘤体积，且在用CBG BDS和泰索帝二者治疗的组中检测到轻微的协同作用。
[0195] 图4 b)显示了CBD BDS以剂量依赖方式抑制的肿瘤生长率。与溶媒组比较，10和100 mg/kg的BDS剂量是显著的。与CBG BDS实验相似，泰索帝显著抑制生长率和终末肿瘤体积，且在用CBD BDS和泰索帝二者治疗的组中检测到轻微的协同作用。
[0196] 图c)和d)推断出在激素不敏感性(DU-145)前列腺癌细胞中几乎不抑制肿瘤体积。
[0197] 图4 e)和f)显示的数据详述了用CBD BDS与抗雄激素比卡鲁胺联用治疗的细胞的肿瘤体积和重量。这些数据表明两者联用(尤其是在较低剂量水平的比卡鲁胺下)能产生较比卡鲁胺或CBD BDS单独更小的肿瘤体积和重量。
[0198] 这些数据全部显示植物大麻素BDS是用于癌症治疗的非常有效的化合物，尤其是当这些与另一化合物例如抗雄激素或化学治疗剂联用时。
[0199] 实施例9植物大麻素对乳腺癌细胞细胞的细胞活力的作用(阿拉玛蓝(Alamar blue)测定)在FBS存在下将细胞接种至6孔多孔板，并用增加浓度的化合物治疗72小时。通过阿拉玛蓝染色评估细胞存活力。
[0200] 为了测定植物大麻素是否对除前列腺癌以外的其它类型癌症有效，在MDA-MB-231乳腺癌细胞系中检测分离的植物大麻素。选择用于该实验的不同的分离的植物大麻素是：CBGA、CBDA、CBDV、CBD、THCV和THC。
[0201] 下表9.1详述了大麻素对杀灭乳腺癌细胞的有效性。
[0202] 表9.1:植物大麻素对乳腺癌细胞细胞的细胞存活力的作用化合物 IC50(μM)
CBGA 2.2
CBDA 3.9
CBDV 5.0
CBD 5.0
THCV 6.5
THC >10.0
植物大麻素酸CBGA和CBDA二者似乎都在杀灭乳腺癌细胞中最有效，如此产生在癌症治疗中使用这些化合物的良好靶标。这些数据显示，植物大麻素酸比游离植物大麻素令人惊讶地强50%以上。
[0203] 实施例10植物大麻素对小鼠结肠致癌作用的影响
评估植物大麻素分离的CBD、CBG和CBDV和其相应的CBD、CBG和CBDV BDS在预防和治疗小鼠结肠癌中的作用。通过致癌物氧化偶氮甲烷在小鼠中诱导异常肠隐窝病灶(ACF)、息肉和肿瘤。每周3次给予(腹膜内)小鼠植物大麻素达3个月时间。用COX-2抑制剂塞来考昔(celecoxib)作为阳性对照。
[0204] 图5 (a-c)详述了自用分离的CBD和CBD BDS的实验获得的结果。在图5 a)可见与对照相比CBD BDS能够统计学上显著降低每一小鼠ACF的数量。
[0205] 图5 b)显示与对照动物相比CBD BDS以统计学显著水平更有效地降低每一小鼠息肉的数量。
[0206] 图5 c)显示纯化的CBD化合物显著降低每一动物的肿瘤数量。
[0207] 图6 (a-c)显示除自CBG BDS和CBDV BDS获得的数据外还有自分离的CBG和CBDV获得的数据。
[0208] 如图6 a)显示，所有植物大麻素都发挥了针对实验性诱导的结肠致癌作用的保护作用，且分离的CBG给出了统计上最显著的结果。
[0209] 图6 b)显示对形成4个或更多个隐窝的ACF的保护作用甚至更显著。这些类型的隐窝是结肠癌最终发生及正形成肿瘤的前兆。如所示，分离的CBG给出了统计上最显著的数据，所述数据显示所述保护性作用为在给予分离的CBG的动物中，没有大于4个隐窝的ACF产生。
[0210] 图6 c)详述了每一动物中出现的肿瘤的数目。同样给予分离的CBG的小鼠产生的数据是这些动物中不产生肿瘤。
[0211] 总之，这些数据证明了植物大麻素在预防结肠癌中的保护作用。有重大意义的是对结肠癌发挥强保护作用的植物大麻素CBG，尤其当其是分离形式时。
[0212] 实施例11植物大麻素在人神经胶质瘤细胞中对细胞活力的影响(MTT测定)
4
在FBS存在时以8x10 细胞/孔的密度将细胞接种至6孔多孔板。用增加浓度的化合物治疗神经胶质瘤细胞，通过MTT染色评估细胞存活力。
[0213] 测试了CBD BDS和分离的CBD、CBG和CBDV。
[0214] 表11.1详述了所观察的数据。如可见，CBD BDS在最低浓度下给出最好结果，其为比其各自分离的植物大麻素稍微更有效一点。
[0215] 表11.1:植物大麻素对细胞活力的影响(MTT测定)样品 对神经胶质瘤细胞活力的IC50
CBD 8.92µM
CBDBDS 8.83µM
CBG 12.40µM
CBDV 12.40µM
如可观察到的，这些数据表明CBD BDS和分离的CBD二者都可以用于治疗脑肿瘤包括神经胶质瘤。
[0216] 实施例12大麻素THC和CBD单独及相互联合和/或与化学治疗剂替莫唑酰胺联合对人神经胶质瘤细胞系细胞存活力的影响(MTT测定)
在人神经胶质瘤细胞系中检测相同量的植物大麻素THC和CBD联合给予的协同作用。
在MTT测定中，联合给予的两种植物大麻素导致人神经胶质瘤细胞存活力的协同降低。
[0217] 下表12.1显示当两种大麻素联用时，亚有效剂量水平的THC和CBD (0.7 µM)导致细胞存活力统计上显著降低。当THC和CBD剂量水平增加时细胞存活力引人注目地降低。
[0218] 表12.1:用THC、CBD和THC:CBD(1:1)治疗的U87神经胶质瘤细胞的细胞存活力化合物 剂量水平(µM) 细胞存活力(%)对照 - 100
THC 0.7 100
CBD 0.7 115
THC:CBD(1:1) 0.7(每一种) 90
THC 0.9 92
CBD 0.9 95
THC:CBD(1:1) 0.9(每一种) 70
THC 1.2 80
CBD 1.2 70
THC:CBD(1:1) 1.2(每一种) 35
用化学治疗剂替莫唑酰胺(TMZ)进行另外的实验，这些数据在下表12.2中显示。
[0219] 表12.2:用THC、CBD、THC:CBD (1:1)和TMZ治疗的U87神经胶质瘤细胞的细胞存活力化合物 细胞存活力(%)
对照 100
THC(1µM) 115
CBD(1µM) 98
TMZ(100µM) 82
THC:CBD(每种1µM) 55
THC(1µM)+TMZ(100µM) 70
CBD(1µM)+TMZ(100µM) 65
THC:CBD(每种1µM)+TMZ(100µM) 38
THC、CBD和TMZ的亚最大剂量的联合给药导致U87神经胶质瘤细胞存活力的协同降低。
[0220] 实施例13大麻素THC和CBD单独及相互联合和/或与化学治疗剂替莫唑酰胺联合对人神经胶质瘤异种移植物存活力的影响
下表13.1详述了当检测植物大麻素THC和CBD单独或组合时对人神经胶质瘤异种移植肿瘤作用所记录的数据。
[0221] 表13.1:用THC、CBD和THC:CBD (1:1)治疗后肿瘤的体积化合物 剂量水平(mg/kg) 肿瘤体积(从第一天的增加)
对照 - 10.3
THC 3.7 8.7
CBD 3.7 9.1
THC:CBD(1:1) 3.7(每一种) 8.9
THC 7.5 8.5
CBD 7.5 8.9
THC:CBD(1:1) 7.5(每一种) 5.7
THC 15.0 5.8
CBD 15.0 7.6
也检测与TMZ一起的植物大麻素，详见下表13.2。
[0222] 表13.2:用THC、CBD、THC:CBD (1:1)和TMZ治疗后的肿瘤体积化合物 肿瘤体积(从第一天的增加)
对照 10.3
THC:CBD(每种3.7mg/kg) 8.9
TMZ(100µM) 4.1
THC:CBD(每种3.7mg/kg)+TMZ(100µM) 2.6
以下段落不是
权利要求，但是代表本发明优选的方面和实施方案。
[0223] 1. 一种用于医学的大麻植物提取物，所述大麻植物提取物包含含有植物大麻素的组分和含有非植物大麻素的组分，其中所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的至少50%(w/w)，所述含有非植物大麻素的组分包含单萜级分和倍半萜烯级分，其中主要单萜亚级分选自月桂烯或蒎烯，主要倍半萜烯亚级分选自丁香烯或蛇麻烯。
[0224] 2. 大麻植物提取物在用于制备用于医学的药物中的用途，所述大麻植物提取物包含含有植物大麻素的组分和含有非植物大麻素的组分，其中所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的至少50% (w/w)，所述含有非植物大麻素的组分包含单萜级分和倍半萜烯级分，其中主要单萜亚级分选自月桂烯或蒎烯，主要倍半萜烯亚级分选自丁香烯或蛇麻烯。
[0225] 3. 用于治疗癌症的段落1和2的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途。
[0226] 4. 段落1-3的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要单萜亚级分包含月桂烯，所述次要单萜亚级分包含蒎烯。
[0227] 5. 段落1-4的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要单萜亚级分包含月桂烯和蒎烯。
[0228] 6. 前述段落中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要倍半萜烯亚级分包含丁香烯，次要倍半萜烯亚级分包含蛇麻烯。
[0229] 7. 前述段落中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素选自THCV、CBDV、CBGV、THCVA、THCA、CBDA、CBG、THC、CBD和CBC。
[0230] 8. 前述段落中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述含有非植物大麻素的组分进一步包含一种或多种来自以下的化合物：双萜烯、三萜烯、甾醇类、甘油三酯类、烷烃类、角鲨烯类、生育酚类和类胡萝卜素类。
[0231] 9. 前述段落中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是CBG，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的61-75% (w/w)。
[0232] 10. 段落9的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含大于总植物大麻素级分的88% (w/w)的CBG。
[0233] 11. 段落1-8中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是THC，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的77-94% (w/w)。
[0234] 12. 段落11的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的78-95% (w/w)的THC。
[0235] 13. 段落1-8中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是CBD，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的76-96% (w/w)。
[0236] 14. 段落13的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的72-88% (w/w)的CBD。
[0237] 15. 段落1-8中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是CBC，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的49-60% (w/w)。
[0238] 16. 段落15的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的71-87% (w/w)的CBC。
[0239] 17. 段落16的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素CBD和CBL。
[0240] 18. 段落17的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述CBD占所述总植物大麻素级分的6.5-8% (w/w)，所述CBL占所述总植物大麻素级分的5.8-7.1 (w/w)。
[0241] 19. 段落1-8中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是THCV，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的74-90% (w/w)。
[0242] 20. 段落19的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的71-87% (w/w)的THCV。
[0243] 21. 段落20的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素THC。
[0244] 22. 段落21的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述THC占所述总植物大麻素级分的14.8-18% (w/w)。
[0245] 23. 段落1-8中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是CBDV，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的64-78% (w/w)。
[0246] 24. 段落23的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的52-64% (w/w)的CBDV。
[0247] 25. 段落24的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素CBD和CBCV。
[0248] 26. 段落25的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述CBD占所述总植物大麻素级分的22.4-27.4% (w/w)，所述CBCV占所述总植物大麻素级分的5.5-6.7 (w/w)。
[0249] 27. 段落1-8中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是CBGV，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的54-66% (w/w)。
[0250] 28. 段落27的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的68-84% (w/w)的CBGV。
[0251] 29. 段落28的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素CBG。
[0252] 30. 段落29的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述CBG占所述总植物大麻素级分的19-23% (w/w)。
[0253] 31. 段落1-8中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是THCA，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的54-66% (w/w)。
[0254] 32. 段落31的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的71-86% (w/w)的THCA。
[0255] 33. 段落32的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素THC。
[0256] 34. 段落33的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述THC占所述总植物大麻素级分的13.4-16.4% (w/w)。
[0257] 35. 段落1-8中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是CBDA，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的71-86% (w/w)。
[0258] 36. 段落35的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的78-86% (w/w)的CBDA。
[0259] 37. 段落36的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素CBD。
[0260] 38. 段落37的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述CBD占所述总植物大麻素级分的6.1-7.5% (w/w)。
[0261] 39. 段落1-8中任何一个的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是THCVA，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的62-75% (w/w)。
[0262] 40. 段落39的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的53-65% (w/w)的THCVA。
[0263] 41. 段落40的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素THCV。
[0264] 42. 段落41的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述THCV占所述总植物大麻素级分的17.3-21.2% (w/w)。
[0265] 43. 一种治疗患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的大麻植物提取物，所述大麻植物提取物包含含有植物大麻素的组分和含有非植物大麻素的组分，其中所述含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的至少50% (w/w)，所述含有非植物大麻素的组分包含单萜级分和倍半萜烯级分，其中主要单萜亚级分选自月桂烯或蒎烯，主要倍半萜烯亚级分选自丁香烯或蛇麻烯。
[0266] 44. 一种或多种呈分离形式或呈植物原料药(BDS)形式的植物大麻素作为癌症预防药或用于治疗癌症的用途。
[0267] 45. 用于治疗前列腺癌的选自以下的一种或多种植物大麻素：THCV、CBDV、THCVA、THCA、CBDA、CBD、CBG和CBC，其中当存在时所述THCVA作为分离的植物大麻素存在，所述THCA、CBDA、CBD、CBG或CBC以BDS形式存在，所述THCV或CBDV以分离形式或BDS形式存在。
[0268] 46. 选自以下的一种或多种植物大麻素用于制备治疗前列腺癌的药物的用途：THCV、CBDV、THCVA、THCA、CBDA、CBD、CBG和CBC，其中当存在时，所述THCVA以分离的植物大麻素存在，所述THCA、CBDA、CBD、CBG或CBC以BDS形式存在，所述THCV或CBDV以分离形式或BDS形式存在。
[0269] 47. 段落45或46的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述一种或多种植物大麻素是丙基变体植物大麻素。
[0270] 48. 段落45或46的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述一种或多种植物大麻素呈酸式。
[0271] 49. 段落45或46的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述一种或多种植物大麻素为中性或脱羧形式。
[0272] 50. 段落45或46的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是CBG并呈BDS形式。
[0273] 51. 段落45-50中任何一个的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述前列腺癌是激素敏感性前列腺癌。
[0274] 52. 段落51的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是分离形式的THCVA。
[0275] 53. 段落45-50中任何一个的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述前列腺癌是激素不敏感性前列腺癌。
[0276] 54. 段落53的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是CBD并呈BDS形式。
[0277] 55. 段落53的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是CBDV并呈BDS形式。
[0278] 56. 段落45或46的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述一种或多种植物大麻素与化学治疗剂和/或抗雄激素联合使用或作为化学治疗剂和/或抗雄激素的
辅助治疗。
[0279] 57. 段落56的用途，其中所述化学治疗剂是有丝分裂抑制剂。
[0280] 58. 段落57的用途，其中所述有丝分裂抑制剂来自紫杉烷药物类。
[0281] 59. 段落58的用途，其中所述来自紫杉烷药类的有丝分裂抑制剂选自：多西他赛、拉罗他赛、奥他赛、紫杉醇和替司他赛。
[0282] 60. 段落56的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是CBG。
[0283] 61. 段落56的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是CBD。
[0284] 62. 段落60或61的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素呈BDS形式。
[0285] 63. 用于减缓前列腺癌肿瘤生长或减少其体积目的的段落62的一种或多种植物大麻素或一种或多种植物大麻素的用途。
[0286] 64. 一种治疗前列腺癌患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的选自以下的一种或多种植物大麻素：THCV、CBDV、THCVA、THCA、CBDA、CBD、CBG和CBC，其中当存在时，所述THCVA以分离的植物大麻素存在，所述THCA、CBDA、CBD、CBG或CBC以BDS形式存在，所述THCV或CBDV以分离形式或BDS形式存在。
[0287] 65. 用于下调人患者ERK信号转导并达到以下一种或多种目的的一种或多种丙基植物大麻素或酸式植物大麻素：抗增殖、抗转移或抗血管生成。
[0288] 66. 一种或多种丙基植物大麻素或酸式植物大麻素用于制备下调患者ERK信号转导并达到以下一种或多种目的的药物的用途：抗增殖、抗转移或抗血管生成。
[0289] 67. 段落65或66的一种或多种丙基或酸式植物大麻素或一种或多种丙基或酸式植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素选自：THCV、CBGV、CBDV、CBGA和CBDA。
[0290] 68. 段落65-67中任何一个的一种或多种丙基或酸式植物大麻素或一种或多种丙基或酸式植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素呈分离形式。
[0291] 69. 用于治疗肺癌、前列腺癌或乳腺癌的段落65-68中任何一个的一种或多种丙基或酸式植物大麻素或一种或多种丙基或酸式植物大麻素的用途。
[0292] 70. 用于治疗骨或淋巴转移的段落69的一种或多种丙基或酸式植物大麻素或一种或多种丙基或酸式植物大麻素的用途。
[0293] 71. 一种治疗癌症患者的方法，所述方法包括给予所述患者一种或多种丙基植物大麻素或酸式植物大麻素来下调ERK信号转导并达到以下一种或多种目的：抗增殖、抗转移或抗血管生成。
[0294] 72. 用于医学的不包含CBDA或CBDVA的一种或多种植物大麻素酸。
[0295] 73. 用于治疗癌症的一种或多种植物大麻素酸。
[0296] 74. 一种或多种植物大麻素酸在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
[0297] 75. 段落72-74中任何一个的一种或多种植物大麻素酸或一种或多种植物大麻素酸的用途，其中所述一种或多种植物大麻素酸呈BDS形式。
[0298] 76. 段落72-75中的一种或多种植物大麻素酸或一种或多种植物大麻素酸的用途，其中所述待治疗的癌症是前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、神经胶质瘤或皮肤癌。
[0299] 77. 段落72-76中的一种或多种植物大麻素酸或一种或多种植物大麻素酸的用途，其中所述植物大麻素酸选自THCA、CBGA和CBDA。
[0300] 78. 段落72-77中的一种或多种植物大麻素酸或一种或多种植物大麻素酸的用途，其包含植物大麻素THCA与CBDA和/或CBGA的联合。
[0301] 79. 一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予患者治疗量的一种或多种植物大麻素酸。
[0302] 80. 用于治疗结肠癌癌变前症状的分离的CBD、CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS。
[0303] 81. 分离的CBD CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS在制备用于治疗结肠癌癌变前症状的药物中的用途。
[0304] 82. 段落80或81的分离的CBD CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS或分离的CBD CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS的用途，其中所述分离的CBD CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS用于治疗结肠异常隐窝。
[0305] 83. 段落80或81的分离的CBD CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS或分离的CBD CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS的用途，其中所述分离的CBD CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS用于治疗结肠息肉。
[0306] 84. 一种治疗具有结肠癌癌变前症状的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的分离的CBD CBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS。
[0307] 85. 用于治疗神经胶质瘤的植物大麻素与不是大麻素的化学治疗剂的组合。
[0308] 86. 植物大麻素与不是大麻素化学的治疗剂的组合在制备用于治疗神经胶质瘤的药物中的用途。
[0309] 87. 段落85或段落86的植物大麻素组合或所述植物大麻素组合的用途，其中包装所述植物大麻素和不是大麻素的化学治疗剂的组合来分别、同时或序贯给药。
[0310] 88. 段落85-87的植物大麻素组合或所述植物大麻素组合的用途，其中所述植物大麻素是THC和CBD。
[0311] 89. 段落85-88的植物大麻素组合或植物大麻素组合的用途，其中如果单独使用，所述植物大麻素剂量水平对于治疗神经胶质瘤亚有效。
[0312] 90. 段落85-89的植物大麻素组合或所述植物大麻素组合的用途，其中所述化学治疗剂是替莫唑酰胺。
[0313] 91. 段落85-90的植物大麻素组合或所述植物大麻素组合的用途，其中如果单独使用，所述替莫唑酰胺的剂量水平对于治疗神经胶质瘤亚有效。
[0314] 92. 一种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的植物大麻素与不是大麻素的化学治疗剂的组合。
