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生物凝胶

阅读:1058发布:2020-06-22

专利汇可以提供生物凝胶专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及抗 微 生物 组合物,它尤其包括至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚 硅 氧 烷,至少一种含与硅键合的氢 原子 的聚硅氧烷,和至少一种氢化硅烷化催化剂,以及涉及抗微生物凝胶,伤口 敷料 ,及其制备方法。,下面是生物凝胶专利的具体信息内容。

1. 一种抗生物组合物,它包括至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚烷,至少一种含与娃键合的氢原子的聚娃氧烧,和至少一种氢化娃烧化催化剂,其中所述组合物进一步包括至少一种盐和至少一种亲组分,和其中所述至少一种亲水组分使得所述抗微生物组合物当交联时,在溶液A内24小时之后溶胀至少5%(wt/wt),这通过自由溶胀吸收方法测量。
2.权利要求I的抗微生物组合物,其中至少一种亲水组分选自单糖、二糖和/或多糖,糖醇,多元醇,聚醚,聚酯,聚酰胺和/或含侧挂羧酸基和/或侧挂磺酸基的聚合物
3.权利要求1-2任何一项的抗微生物组合物,其中至少一种亲水组分选自葡萄糖,木糖醇,山梨糖醇,甘露糖醇,环糊精,纤维素,半纤维素,羧甲基化纤维素,壳聚糖,右旋糖酐,甲壳素,直链淀粉,支链淀粉,聚乙二醇,聚丙二醇,聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物,聚甘油,聚(丙烯酸),丙烯酸和丙烯酸Cltl-C3tl烷酯的共聚物,聚(丙烯酰胺),来酸酐聚合物和共聚物,羧甲基纤维素,甲基纤维素,羟甲基丙基纤维素,乙基纤维素,羧乙基纤维素,羟丙基纤维素,羟乙基纤维素,羧甲基纤维素,纤维素烷基磺酸酯,聚苯乙烯磺酸酯,乙烯酸和乙烯醇。
4.权利要求1-3任何一项的抗微生物组合物,其中至少一种亲水组分的浓度为3%-40%(w/w)。
5.权利要求1-4任何一项的抗微生物组合物,进一步包括1%-5%(w/w)的氧化娃颗粒。
6.权利要求1-5任何一项的抗微生物组合物,其中至少一种银盐选自Ag2SO4, Ag2SO3; AgNO3, Ag2CO3, Ag3PO4,银锆,和/或有机银盐,例如柠檬酸银,乙酸银,乳酸银和/或其结合物或混合物。
7.权利要求1-6任何一项的抗微生物组合物,其中银盐浓度为1%-30%(w/w)。
8.权利要求1-7任何一项的抗微生物组合物,进一步包括至少一种含硅氧烷的共聚物。
9.权利要求8的抗微生物组合物,其中至少一种含硅氧烷的共聚物选自至少一种硅氧烷聚合物网络和至少一种硅氧烷聚醚(SPE)。
10.权利要求8-9任何一项的抗微生物组合物,其中至少一种含硅氧烷的共聚物的存在浓度为 O. 1%-30%(w/w)。
11.权利要求9的抗微生物组合物,其中至少一种硅氧烷聚合物网络是聚醚-硅氧烷共聚物网络。
12.权利要求1-11任何一项的抗微生物组合物,其中至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚硅氧烷共价交联到至少一种含与硅键合的氢原子的聚硅氧烷上,从而形成抗微生物凝胶。
13.由权利要求1-11任何一项的组合物生产的抗微生物凝胶,其中通过交联至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚硅氧烷和至少一种含与硅键合的氢原子的聚硅氧烷,生产凝胶。
14.权利要求13的抗微生物凝胶,其中利用固化,进行聚硅氧烷的交联。
15.权利要求13-14任何一项的抗微生物凝胶,进一步包括选自含硅氧烷的共聚物和氧化硅颗粒中的一种或更多种赋形剂。
16.权利要求13-15任何一项的抗微生物凝胶,其中通过所述抗微生物凝胶带来的微生物生长的抑制在24小时时为至少2mm,这通过校正的抑制区(CZoI)来定义。
17.权利要求13-16任何一项的抗微生物凝胶,其中使用双隔室试验方法评估的直径为约20mm和涂覆量为500g/m2的所述抗微生物凝胶的圆形样品,当在37°C的温度下暴露于4ml含细菌的化学模拟伤口流体下时,在24小时内能降低金黄色葡萄球菌的菌落形成单位(CFUs)的数目从IO6到至少105。
18.权利要求13-17任何一项的抗微生物凝胶,其中所述凝胶对的粘合为O. 1-2N,这通过ASTM国际标准D3330/D3330M-04,方法F测量。
19. 一种抗微生物凝胶,它包括至少两种聚硅氧烷,其中通过在第一聚硅氧烷的至少一个链烯基和/或炔基部分与第二聚硅氧烷的至少一个Si-H部分之间生成至少一个共价键,形成所述抗微生物凝胶,所述抗微生物凝胶进一步包括至少一种氢化硅烷化催化剂,至少一种银盐,和至少一种亲水组分,其中所述至少一种亲水组分使得所述抗微生物凝胶在溶液A内24小时之后溶胀至少5%(wt/wt),这通过自由溶胀吸收方法来测量。
20.权利要求19的抗微生物凝胶,其中至少一种亲水组分选自单糖、二糖和/或多糖,糖醇,多元醇,聚醚,聚酯,聚酰胺和/或含侧挂羧酸基和/或侧挂磺酸基的聚合物。
21.权利要求19-20任何一项的抗微生物凝胶,其中至少一种银盐选自Ag2SO4, Ag2SO3;AgNO3, Ag2CO3, Ag3PO4,银锆,和/或有机银盐,例如柠檬酸银,乙酸银,乳酸银和/或其结合物或混合物。
22.权利要求19-21任何一项的抗微生物凝胶,进一步包括选自含硅氧烷的共聚物和氧化硅颗粒中的一种或更多种赋形剂。
23.权利要求19-22任何一项的抗微生物凝胶,其中通过所述抗微生物凝胶带来的微生物生长的抑制在24小时时为至少2mm,这通过校正的抑制区(CZoI)来定义。
24. 一种抗微生物敷料,它包括权利要求13-23任何一项的抗微生物凝胶。
25.权利要求24的抗微生物敷料,其中将抗微生物凝胶施加在基底上。
26.权利要求24-25任何一项的抗微生物敷料,其中所述敷料选自伤口敷料,造口术敷料,造口术基板,切口膜,手术单,贴剂,绷带,绷带辅助物,橡皮膏,粘合剂,粘合胶带,胶布,膏药,和鱼胶硬膏,及其任何结合物。
27.制备权利要求13-23任何一项的抗微生物凝胶的方法,该方法包括下述步骤: (a)同时或者按序或者以(i),(ii)和(iii)的任何组合方式,制备三种混合物(i),(ii)和(iii),所述混合物(i),(ii)和(iii)包括: (i)至少一种链烯基-和/或炔基-官能的聚硅氧烷,至少一种氢化硅烷化催化剂,和任选地氧化娃颗粒; (ii)至少一种链烯基-和/或炔基-官能的聚硅氧烷,至少一种CE和/或至少一种CL,和任选地氧化硅颗粒; (iii)至少一种银盐和至少一种含硅氧烷的共聚物; (b)混合至少一种亲水组分与混合物(i)和/或混合物(ii),接着任选地加热其中加入了至少一种亲水组分的该混合物,以便使至少一种提高银释放的亲水组分熔融; (c)混合混合物(iii)与混合物(i)和/或混合物(ii); (d)混合混合物⑴和混合物(ii); (e)固化步骤(d)中获得的混合物,从而获得所述抗微生物凝胶。
28.制备权利要求24-26任何一项的抗微生物敷料的方法,该方法包括下述步骤: (a)同时或者按序或者以(i),(ii)和(iii)的任何组合方式,制备三种混合物(i),(ii)和(iii),所述混合物(i),(ii)和(iii)包括: (i)至少一种链烯基-和/或炔基-官能的聚硅氧烷,至少一种氢化硅烷化催化剂,和任选地氧化娃颗粒; (ii)至少一种链烯基-和/或炔基-官能的聚硅氧烷,至少一种CE和/或至少一种CL,和任选地氧化硅颗粒; (iii)至少一种银盐和至少一种含硅氧烷的共聚物; (b)混合至少一种亲水组分与混合物(i)和/或混合物(ii),接着任选地加热其中加入了至少一种亲水组分的该混合物,以便使该亲水组分熔融; (c)混合混合物(iii)与混合物(i)和/或混合物(ii); (d)混合混合物⑴和混合物(ii); (e)用步骤(d)中获得的混合物涂布基底; (f)固化在步骤(e)的基底上涂布的混合物,从而获得所述抗微生物敷料。
29.权利要求28的方法,其中基底选自伤口敷料,造口术敷料,造口术基板,切口膜,手术单,垫子,贴剂,绷带,绷带辅助物,橡皮膏,粘合剂,粘合胶带,胶布,膏药,和鱼胶硬膏,及其任何结合物,或者其中基底是生产任何一种上述基底的组件,其选自薄膜,纺织品,泡沫体,非织造薄膜,纤维网络,针织织物,或类似物。
30.权利要求13-23任何一项的抗微生物凝胶或者权利要求24-26任何一项的抗微生物敷料,其用作药剂。
31.权利要求13-23任何一项的抗微生物凝胶或者权利要求24-26任何一项的抗微生物敷料,它们在处理烧伤、伤疤、细菌感染、病毒感染和/或真菌感染中使用。

说明书全文

生物凝胶

[0001] 本发明涉及形成抗微生物凝胶的组合物,抗微生物有机凝胶,和含该抗微生物有机硅凝胶的抗微生物伤口敷料,以及制备上述物质的方法。技术背景
[0002] 显示出多种药物耐药性以及对全世界的健康护理体系产生冲击压的微生物菌株增加的流行性已导致近几十年以来医院以及社区获得性感染的真正扩大。经历过大型外科手术,植入医疗器件或者与之相互作用的患者,或者严重烧伤或具有慢性伤口的患者对微生物,特别是细菌和真菌感染尤其敏感。耐甲苯青霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),绿胺假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa),以及假丝酵母(genus Candida)的各种酵母种常常与感染的伤口和烧伤有关,从而常导致严重和复杂的感染,对健康护理体系和对已经悲痛的患者产生额外的负担。
[0003] 在健康护理环境中采用的卫生措施,例如隔离感染患者,改进表面的卫生状况,和 使用醇擦拭与凝胶毫无疑问减少上述问题到一定程度,但充分且有效的伤口护理是防止起始微生物菌落生长和随后扩散感染疾病的极为重要的决定性措施。常规的伤口敷料长期证明不足以治疗尤其严重烧伤和慢性伤口,这暗含已经开发了各类抗微生物敷料,所述敷料尤其包括常规的杀菌剂,抗生素,抗微生物肽,或具有抗微生物性能的金属试剂
[0004] 例如,EP 1274473公开了用于伤口敷料的抗微生物涂层,它包括与一种或更多种抗微生物金属有关的生物可吸收的基底,当与醇或电解接触时,所述基底可释放所述抗微生物剂。可生物吸收的聚合物选自尤其包括聚羟基乙酸,乙交酯,乳酸,丙交酯,蛋白质或多糖的组。
[0005] 在各类伤口敷料中利用一些含化合物固有的抗微生物性能。W02002062403尤其教导了一种医用敷料,它包括银的络合物,且能释放抗微生物银离子活性。更具体地,银络合物包括银和第IV族过渡金属,优选锆的结合物,以便能控释银离子到伤口床上。
[0006] US20030036717公开了一种弹性敷布(compress),它由用非极性油高度塑化且含有分散的水性胶体(hydrocolloid)的弹性基体组成。该敷布另外包括至少一种防腐剂,例如银盐,和至少一种表面活性剂用以改进防腐剂的生物利用度。
[0007] 有机硅类常常在各类医疗器件中和尤其在伤口敷料中使用,这是它具有有利的固有性能的结果。与在伤口敷料和医疗器件中所使用的许多其他材料不同,有机硅拥有吸引人的特征,所述特征尤其涉及制造优势,内聚性,粘性和粘合性,这暗含了它们常常构成伤口敷料应用的选择材料。WO 1993019710公开了一种吸收剂伤口敷料,它包括疏水有机硅凝胶层,载体材料层,和吸收剂主体,从而提供具有涉及粘合强度、容易去除和防泄漏的有利性能的柔软伤口敷料。
[0008] W02008057155公开了形成有机硅凝胶的组合物用以临时粘合医疗器件到生物基底,例如皮肤上。所述公开内容教导了含活性试剂,例如抗生素,杀菌剂,杀真菌剂,消炎剂,荷尔蒙,抗癌剂,组胺阻滞剂,β阻滞剂,维生素,镇静剂,止痛剂,蛋白水解酶和肽的有机硅凝胶组合物,它们可在组合物内结合。此外,W02008057155顺带教导了可在组合物内结合的包括银和衍生物作为活性试剂的组合物,但在很大程度上不存在关于主导治疗功效,以及功效确认的参数的信息。
[0009] 发明概述
[0010] 因此,本发明的目的是克服以上确定的问题并满足本领域中目前的需求,即提供容易且有效的方法制造抗微生物有机硅-基组合物,凝胶和伤口敷料,以及通过释放抗微生物含银化合物,尤其银盐和/或银离子,具有充足和有效伤口治疗的抗微生物性能的组合物,凝胶,和伤口敷料本身。因此,本发明涉及抗微生物组合物,抗微生物凝胶和抗微生物敷料,以及上述抗微生物凝胶和敷料的制备方法,及其各种用途。
[0011] 更具体地,本发明涉及抗微生物组合物,它包括至少一种链烯基和/或炔基取代的聚二有机基娃氧烧,至少一种含与娃键合的氢原子的聚娃氧烧和至少一种氢化娃烧化催化剂,其中所述组合物进一步包括至少一种银盐和产生溶胀效果的至少一种亲水组分(它可提高银的释放),以及由通过交联至少一种链烯基和/或炔基取代的聚硅氧烷和至少一 种含与硅键合的氢原子(即,Si-H部分)的聚硅氧烷的抗微生物组合物生产的抗微生物凝胶。另外,本发明涉及进一步的方面,所述进一步的方面涉及尤其例如通过固化,由根据本发明的组合物制备的抗微生物凝胶,以及含所述抗微生物凝胶的抗微生物敷料。可通过在第一聚硅氧烷的至少一个链烯基和/或炔基部分和第二聚硅氧烷的至少一个Si-H部分之间生成至少一个共价键,形成根据本发明的抗微生物凝胶,所述抗微生物凝胶进一步包括至少一种氢化硅烷化催化剂,其中所述抗微生物凝胶进一步包括至少一种银盐,和至少一种(任选地提高银释放的)亲水组分,所述亲水组分使得在溶液A中24小时之后,所述抗微生物凝胶溶胀至少5%(wt/wt),这通过自由溶胀吸收方法测量。
[0012] 而且,本发明进一步的方面涉及制备所述抗微生物凝胶和敷料的方法,该方法尤其包括或者同时或者按序或者以任何制备方法的组合,制备三种混合物的步骤。所述三种混合物可包括(i)至少一种链烯基-和/或炔基-官能的聚硅氧烷,至少一种氢化硅烷化催化剂,和任选地氧化硅颗粒,(ϋ)至少一种链烯基-和/或炔基-官能的聚硅氧烷,至少一种CE和/或至少一种CL,和任选地氧化娃颗粒,和(iii)至少一种银盐和至少一种含娃氧烷的共聚物。随后,至少一种提高银释放的亲水组分与混合物(i)和/或混合物(ii)混合,接着任选地加热其中加入了提高银释放的亲水组分的所得混合物,以便使提高银释放的组分熔融。根据本发明,之后混合所得混合物,和在任选地涂布合适的基底之后,固化,从而生成抗微生物凝胶和/或抗微生物敷料。
[0013] 本发明因此提供与构成现有技术的伤口治疗用抗微生物产品相比,具有显著改进的性能的抗微生物组合物,凝胶,和敷料。在组合物,以及在凝胶和敷料内存在含银化合物,例如银盐和/或银离子,和(任选地提高银释放的)亲水组分将赋予不仅产品本身抗微生物性能,而且暗含银盐/离子可在周围区域内发挥抗微生物效果。
[0014] 此外,可通过使用引起组合物胶凝溶胀的各种不同的亲水组分,调节银释放,从而提高液体在内部的流动和银化合物的分散与分布,这暗含抗微生物产品及其固有的效果可适用于合适的特定治疗目的,例如调节抗微生物效果,这取决于待治疗的伤口 /烧伤/受伤的类型与性质,或者取决于所讨论的感染试剂。另外,由于暗含了优化的物理和化学性能来自于各类添加剂和赋形剂,尤其含硅氧烷的共聚物,氧化硅颗粒,和硅氧烷聚合物网络的存在,因此优化了患者的依从性和舒适度,和因此抗微生物功效。[0015] 附图简述
[0016]图I描绘了描述与抗微生物凝胶和/或敷料的例举制造方法有关的各步骤的流程图
[0017]图2阐述了描述与抗微生物凝胶和敷料的例举实验室规模的制备方法有关的各步骤的流程图。
[0018] 图3阐述了在暴露于抗微生物凝胶,和尤其本发明以下公开的配制剂5N6之后,绿脓假单胞菌和金黄色葡萄球菌的减少。
[0019] 图4阐述了在暴露于本发明的选择抗微生物凝胶之后,绿脓假单胞菌的减少。
[0020] 图5阐述了亲水组分的重要性(提高银释放)(银释放用在24小时和48小时处所添加的Ag2SO4的总质量%表达(来自于NaNO3溶液的各种样品))。表示为2N1和2N2的样品不含任何(提高银释放的)亲水组分,这可从表5中看出。
[0021] 发明详述
[0022] 本发明尤其涉及抑制微生物生长的抗微生物组合物,尤其由所述组合物生产的抗微生物凝胶,含抗微生物凝胶的各类敷料以供抑制微生物生长,以及抗微生物凝胶在各类产品中用于治疗伤口和抑制微生物生长的用途。·
[0023] 在以库什组的术语描述本发明的特征,实施方案或方面的情况下,本领域的技术人员会意识到本发明因此还以马库什组的任何单独的成员或子组成员描述。本领域的技术人员进一步会意识到本发明因此还以马库什组的单独成员或子组成员的任何组合描述。另外,应当注意,结合本发明的方面和/或实施方案之一描述的实施方案和特征通过必要的修正还应用到本发明的所有其他方面和/或实施方案上。例如,结合抗微生物组合物描述的至少一种亲水组分(它可提高银释放)也可自然地包括在抗微生物凝胶内,结合抗微生物凝胶描述的赋形剂也可包括在抗微生物组合物内,结合抗微生物组合物描述的至少一种银盐以及至少一种银盐的浓度自然也应用到抗微生物凝胶上,和结合涉及一些抗微生物凝胶的一些方面和/或实施方案描述的抗微生物效果也可由其他抗微生物凝胶产生,所有这些均根据本发明。
[0024] 本发明的第一方面涉及抑制微生物生长的形成抗微生物有机硅凝胶的组合物,其中该组合物包括至少一种链烯基和/或炔基取代的聚硅氧烷,至少一种含与硅键合的氢原子的聚硅氧烷,和至少一种氢化硅烷化催化剂,其中所述组合物进一步包括至少一种银盐和至少一种(任选地提高银释放的)亲水组分,和其中所述至少一种亲水组分使得所述抗微生物组合物交联时,在溶液A内24小时之后溶胀至少5%(wt/wt),这通过自由溶胀吸收方法测量。在根据本发明的进一步的实施方案中,在溶液A内24小时之后,溶胀可以是至少10%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少20%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少20%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少30%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少40%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少50%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少75%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少100%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少150%(wt/wt),或者至在溶液A内24小时之后,至少200% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少300% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少400%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少500%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少600%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少700%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少800%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后任何其他下限或上限值,和前述数值,例如5%(wt/wt)-800%(wt/wt)产生的任何中间值。
[0025] 任选地,可在不同时间点处,例如在48小时或者在72小时时,测量溶胀,以及在这些时间点处,在溶液A内24小时之后,溶胀可以是至少10%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少20%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少20%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少30%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少40%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少50%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少75%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少100%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少150%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少200% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少300%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少400%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少500%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少600%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少700%(wt/wt)或者在溶液A内24小时之后,至少800%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后任何其他下限或上限值,和前述数值,例如5%(wt/wt) -800%(wt/wt)产生的任何中间值。
[0026] 使用溶液A的自由溶胀吸收方法是在评估溶胀能力的领域内所使用的标准方法。以下更加详细地公开了自由溶胀方法,但简单而言,该分析包括将预称重的敷料样品置于适量试验溶液(在此情况下,溶液A)内,所述用量是样品质量的40倍。然后在具体的温度下,允许样品吸收溶液A具体的时间,之后再次称重样品,以便测定自由溶胀吸收能力。
[0027] 银化合物和/或盐赋予组合物抗微生物性能,而提高释放的亲水组分促进银盐有效地释放,从而提高组合物的抗微生物功效。在没有束缚于任何特定理论的情况下,认为在抗微生物组合物内存在显示出一定自由溶胀的至少一种亲水组分会增加溶解,分散和液体在组合物内的流动,从而增加银的释放和增加组合物的抗微生物性能。
[0028] 至少一种含与硅键合的氢原子的聚硅氧烷是本领域众所周知的,且可尤其包括至少一种扩链剂(CE)和/或至少一种交联剂(CL)。扩链剂通常包括氢原子连接到端基硅原子上的聚硅氧烷,而交联剂通常包括具有共价键合到仅仅内部的非端基硅原子上的氢取代的硅原子的聚硅氧烷。根据本发明可使用具有各种不同化学性质以及各种粘度的支链和直链聚硅氧烷二者。至少一种链烯基和/或炔基取代的聚二有机基硅氧烷和至少一种含与硅键合的氢原子的聚硅氧烷可具有氢或各种取代基,例如任选地存在杂原子的饱和或不饱和,支链或直链,C1-C2tl,优选C1-C5的烃链。根据本发明的各方面和实施方案,所述有机取代基可包括甲基,乙基,丙基,丁基,乙烯基,烯丙基和/或芳基,以及这些的组合,它们可在任何合适的位置上,例如作为侧基或端基。术语"链烯基-和/或炔基取代的聚硅氧烷"要理解为包括用含不饱和-碳键的基团,即碳-碳双键和/或碳-碳三键二者取代的聚二有机基硅氧烷。因此,术语"链烯基-和/或炔基取代的聚硅氧烷"应当理解为包括链烯基取代的聚硅氧烷以及炔基取代的聚硅氧烷,和链烯基与炔基取代的聚硅氧烷。此外,术语“当交联时”应当理解为涉及可在至少一种聚硅氧烷的链烯基和/或炔基部分(即,不饱和度)和第二聚硅氧烷的Si-H部分之间生成的交联。另外,术语“聚硅氧烷”应当理解为涉及所有类型的聚硅氧烷,例如聚二有机基硅氧烷等,且在本发明的上下文中,这两个术语互换使用。最后,工艺特征“混合混合物(i)和混合物(ii)”应当理解为涉及混合在前述方法步骤之后留下的混合物(即,不与混合物(iii)混合的混合物)与前述步骤中获得的混合物(即,与或者混合物(i)和/或者混合物(ii)结合的混合物(iii))。
[0029] 此外,根据本发明的各方面和实施方案,重要的是,当所述组分反应时,存在能交联至少一种链烯基和/或炔基取代的聚硅氧烷和至少一种含与硅键合的氢原子(即,Si-H部分)的聚硅氧烷的部分,以便介导有机硅凝胶的形成。在本发明范围内反应并进而交联至少一种链烯基和/或炔基取代的聚硅氧烷和至少一种含与硅键合的氢原子的聚硅氧烷的机理包括氢化硅烷化反应,其中具有Si-H反应性基团的聚硅氧烷与具有脂族不饱和反应性基团的聚硅氧烷(聚二有机基硅氧烷)在氢化硅烷化催化剂,典型地Pt和/或Pd存在下反应。典型的形成有机硅凝胶的组合物包括链烯基-和/或炔基-官能的聚有机基硅氧烷(例如,乙烯基官能的聚有机基硅氧烷),α, ω-氢聚有机基硅氧烷,即扩链剂,氢-官能的聚有机基硅氧烷,即交联剂,和氢化硅烷化催化剂(例如,钼络合物)。
[0030] 此外,与本发明一致的是,根据本发明的各方面和实施方案,至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚二有机基硅氧烷和至少一种含与硅键合的氢原子的聚硅氧烷的粘度可 随所得抗微生物凝胶和敷料的性能而变化,根据本发明的一个实施方案,在添加任何添加剂和/或赋形剂之前,和在至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚二有机基硅氧烷和至少一种含与硅键合的氢原子的聚硅氧烷交联之前,至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚二有机基娃氧烧和至少一种含与娃键合的氢原子的聚娃氧烧的混合物在环境温度和I大气压下的粘度可以是500-100000cSt,优选500-20000cSt。
[0031] 在本发明的一个实施方案中,至少一种(任选地提高银释放的)亲水组分尤其可选自含单糖、二糖和/或多糖,糖醇,多元醇,聚醚,聚酯,聚酰胺和/或含侧挂羧酸基和/或侧挂磺酸基的聚合物的组,但其他亲水聚合物和分子也在本发明范围内。在进一步的实施方案中,至少一种亲水组分可例如选自含葡萄糖,木糖醇,山梨糖醇,甘露糖醇,环糊精,纤维素,半纤维素,羧甲基化纤维素,壳聚糖,右旋糖酐,甲壳素,直链淀粉,支链淀粉,聚乙二醇,聚丙二醇,聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物,聚甘油,聚(丙烯酸),丙烯酸和丙烯酸Cltl-C3tl烷酯的共聚物,聚(丙烯酰胺),马来酸酐聚合物和共聚物,羧甲基纤维素,甲基纤维素,羟甲基丙基纤维素,乙基纤维素,羧乙基纤维素,羟丙基纤维素,羟乙基纤维素,羧甲基纤维素,纤维素烷基磺酸酯,聚苯乙烯磺酸酯,乙烯酸和乙烯醇的组。在再一实施方案中,亲水组分的存在浓度范围优选为约3%-40%(w/w),和更优选4%-30%。
[0032] 在进一步的实施方案中,具有抗微生物性能的许多不同类型的银盐在本发明范围内,且至少一种银盐因此可例如选自含Ag2SO4, Ag2SO3; AgNO3, Ag2CO3, Ag3PO4,银锆,和/或有机银盐,例如柠檬酸银,乙酸银,乳酸银和/或其结合物或混合物的组。提供银离子的各种其他化合物可以考虑,和这些化合物也在本发明的范围内。根据本发明的一个实施方案,银盐浓度范围可以是1%_30%,和优选约2%-20%。由于银盐是赋予组合物其抗微生物性能的主要抗微生物剂,因此可想象到,增加银浓度将对应于改进总的抗微生物效果。然而,在不希望束缚于任何特定理论的情况下,认为同样可能潜在地重要的是,提供组合物与凝胶优化的银释放性能和银盐浓度的组合,这通过本发明的抗微生物组合物和凝胶的功效来阐明。不过,本发明的其他方面和实施方案也可贡献抗微生物性能。
[0033] 为了进一步改进抗微生物组合物的抗微生物和总体性能,本发明进一步的实施方案涉及可包括选自至少一种硅氧烷聚合物网络和至少一种硅氧烷聚醚(SPE)中的至少一种含硅氧烷的共聚物的组合物。至少一种硅氧烷聚合物网络可包括例如至少一种交联-聚合物(cross-polymer)和/或至少一种三元共聚物。SPEs是具有含聚娃氧烧(例如PDMS)的链段和含至少一类聚醚,例如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)的额外链段的嵌段共聚物。合适的SPEs可例如选自双异丁基PEG/PPG-10/7 二甲基硅氧烷共聚物(Dow CorningToray FZ 2233)和 Silwet 8500 (获自 Momentive)。
[0034] 在再一实施方案中,硅氧烷聚合物网络的存在浓度可以是约2%_30%,优选5%-20%,且根据额外的实施方案,它可例如选自聚醚-硅氧烷共聚物网络,环五硅氧烷-烷基餘腊硬脂基_■甲基娃氧烧共聚物网络(Velvesil 125),和乙稀基_■甲基/ 二甲基甲娃烧氧基硅酸盐硬脂基二甲基硅氧烷共聚物。
[0035] 根据本发明的聚二甲基硅氧烷(PDMS)共聚物,即合适的含硅氧烷的聚合物由至少两种不同的聚合物类型组成,它们以PDMS和其他聚合物,例如聚环氧乙烷的嵌段形式排列。当三种不同的聚合物组分存在于同一聚合物内时,它被称为三元共聚物。共聚物的共同结构是线性共聚物,其中至少两种不同的嵌段串联排列,或者是接枝共聚物,其中例如PEO沿着PDMS主链接枝,类似于梳子。PDMS和其他聚合物组分的相对丰度将决定诸如亲水性之类的性能,而亲水性是根据本发明所需的性能之一。共聚物和三元共聚物也可分子内交联, 在此情况下,聚合物形成网络(有时称为交联聚合物)。所述网络在溶剂,例如环硅氧烷中溶胀,形成凝胶,其优点涉及例如容易加工,尽管交联聚合物本身具有非常高的粘度。
[0036] 在本发明进一步的实施方案中,抗微生物组合物和凝胶可包括促进和/或使得组合物中各成分分散的颗粒,主要是一些提高银释放的亲水组分,但潜在地也可以是抗微生物银盐。根据本发明的一个实施方案,可认为在本发明范围内的颗粒可例如是氧化硅颗粒,但其他合适的颗粒也在本发明的范围内。颗粒的存在浓度范围为2-5%,优选2-3%。根据本发明的另一实施方案,抗微生物组合物可进一步包括至少一种含硅氧烷的共聚物。所述含硅氧烷的共聚物可例如包括亲水聚合物,例如PEG或PPG,或者本领域技术人员已知的其他聚合物。
[0037] 在本发明的抗微生物组合物的再一实施方案中,至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚二有机基硅氧烷可共价交联到至少一种含与硅键合的氢原子的聚硅氧烷上,从而形成抗微生物凝胶。
[0038] 本发明的第二方面涉及抗微生物凝胶,它包括共价键合到至少一种含与硅键合的氢原子的聚硅氧烷上的至少一种链烯基和/或炔基-取代的聚硅氧烷(聚二有机基硅氧烷),进一步含至少一种氢化硅烷化催化剂的所述抗微生物凝胶的特征在于,所述抗微生物凝胶进一步包括至少一种银盐,和至少一种(任选地提高银释放的)亲水组分。可尤其由本发明的组合物,例如通过交联至少一种链烯基和/或炔基-取代的聚硅氧烷和具有与硅键合的氢原子的至少一种聚硅氧烷,生产所述抗微生物凝胶。可通过使至少一种链烯基和/或炔基-取代的聚硅氧烷和具有与硅键合的氢原子的至少一种聚硅氧烷反应,例如,在本发明的一个实施方案中,利用固化,进行交联。可在各种不同的条件下进行固化,这取决于组合物中的各组分,以及取决于所得凝胶的所需性能。在额外的实施方案中,可尤其在40-140°C,优选60-130°C下进行固化。在再一实施方案中,进行固化反应期间的时间框架(timeframe)也可随上述因素而变化,但交联固化反应可例如进行5秒-2小时,优选10秒-30分钟,和更优选30秒-2分钟。
[0039] 在根据本发明的再一实施方案中,抗微生物凝胶可进一步包括例如选自含硅氧烷的共聚物、硅氧烷聚合物网络,和氧化硅颗粒中的一种或更多种赋形剂。
[0040] 在进一步的实施方案中,本发明的抗微生物凝胶可包括许多不同类型的银盐。所述银盐因此可例如选自Ag2SO4, Ag2SO3; AgNO3, Ag2CO3, Ag3PO4,银锆,和/或有机银盐,例如柠檬酸银,乙酸银,乳酸银和/或它们的结合物或混合物。可以考虑提供银离子的各种其他的化合物,且这些化合物也在本发明的范围内。在本发明的一个实施方案中,银盐浓度范围可以是约1%_30%,且优选约2%-20%。
[0041] 在本发明额外的实施方案中,本发明的抗微生物凝胶可包括至少一种(提高银释放的)亲水组分,它尤其选自含单糖、二糖和/或多糖,糖醇,多元醇,聚醚,聚酯,聚酰胺和/或含侧挂羧酸基和/或侧挂磺酸基的聚合物的组,但其他亲水聚合物和分子也在本发明范围内。在进一步的实施方案中,可提高银释放的至少一种亲水组分可例如选自含葡萄糖,木糖醇,山梨糖醇,甘露糖醇,环糊精,纤维素,半纤维素,羧甲基化纤维素,壳聚糖,右旋糖酐,甲壳素,直链淀粉,支链淀粉,聚乙二醇,聚丙二醇,聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物,聚甘油,聚(丙烯酸),丙烯酸和丙烯酸Cltl-C3tl烷酯的共聚物,聚(丙烯酰胺),马来酸酐聚合 物和共聚物,羧甲基纤维素,甲基纤维素,羟甲基丙基纤维素,乙基纤维素,羧乙基纤维素,羟丙基纤维素,羟乙基纤维素,羧甲基纤维素,纤维素烷基磺酸酯,聚苯乙烯磺酸酯,乙烯酸和乙烯醇的组。在再一实施方案中,(提高银释放的)亲水组分的存在浓度范围优选为约3%-40%(w/w),且更优选 4%-30%。
[0042] 抗微生物凝胶的银释放性能自然对在例如临床环境中使用本发明的凝胶和其他方面观察到的总的抗微生物效果具有显著的影响。可根据本发明的实施方案,使用基于测量从抗微生物凝胶和/或抗微生物伤口敷料中释放的银的试验方法,使用双隔室(two-compartment)模型,研究从原型(prototype)中释放的银离子量。在细胞培养插件(孔度8. O微米)的膜上不具有释放膜的情况下,放置一片原型凝胶/敷料(d=20mm,面积3. 14cm2),置于含4mL硝酸钠(NaNO3, O. 15M)的6孔板内。在35°C下培育该板,并使用银电极,在介质中测定银离子浓度。当在数天期间内测定浓度时,在每一次测量之后,将样品置于新鲜的NaNO3中。若介质与银电极(例如,模拟的伤口流体(SWF))不相容的话,也可使用原子吸收光谱法(AAS),以及其他合适的方法,测定总的银浓度。
[0043] 根据符合本发明的一个实施方案,使用尤其校正的抑制区(CZoI)或双隔室试验方法,在各种时间框架内,抗微生物凝胶可抑制微生物生长。双隔室试验方法牵涉在6孔板内培养细菌,当评价抗微生物功效时,在共培养的插件(使细胞培养插件内的多孔膜脱层,以便敷料与细菌培养物完全接触)内放置敷料片(20mm)。在化学模拟的伤口流体,cSWF (在500ml Super Q 水,pH 8. 49 中 NaCl 2. 922g, NaOHCO3 I. 68g, KCl O. 149g,⑶Cl2x2H200. 184g,血清白蛋白16. 5g)中培养细菌。在添加试样之前,试验有机物的起始浓度为约106CFU/mL·在搅拌下(IOOrpm),培育板,并在规定时间之后取出样品。采用标准的表面板计数方法,测定试验有机物的存活数量,采用相关方法,例如用于重金属的原子吸收光谱法(AAS),分析所释放的抗微生物剂量。对于释放研究来说,可使用仅仅具有所需试验流体,但不存在细菌的方法。
[0044] CZoI方法牵涉在产生4mm琼脂深度的25ml/9cm板内,在用试验微生物(绿脓假单胞菌,ATCC 15442,和金黄色葡萄球菌,ATCC 6538)播种(seed)过的琼脂表面(MullerHinton琼脂(MH琼脂))上放置一片伤口敷料(d=20mm)。抗微生物剂扩散到琼脂内导致生长抑制,它以在琼脂上无色区域形式出现。以整个抑制区的直径减去敷料大小,测定校正的抑制区。
[0045] 与本发明的抗微生物凝胶有关的CZoI尤其可以是在24小时处约至少2mm,和在48小时处,约至少2mm。此外,根据本发明,在24小时之后,从抗微生物凝胶中累积的银释放总计可以是全部银含量的至少O. 3%,和在48小时之后为全部银含量的至少O. 5%,在本发明进一步的实施方案中,通过本发明的抗微生物凝胶介导的抗微生物效果(这使用双隔室模型评价)可以是至少一个log数量级,优选至少两个log,和更优选至少3个log。
[0046] 根据本发明,评价产品的抗微生物功效的额外的标准方法是IS022196:2007的改良变通方案,即所谓的抗微生物接触方法。简而言之,该方法包括用接种体的薄层覆盖5x5cm的样片规定的时间段(通常24h),之后测定存活的试验有机物的数量。可如下所述 进行试验有机物的存活率测量:使用中和缓冲液的摇动方法,敷板(Plating),培育,和板的计数方法。在这一情况下,与参考方法的微小偏离是所使用的接种体含有琼脂(3g/l)和营养肉汤(5%)。用Iml含有约I. 2-3. 0xl06CFU/ml的接种体接种试样。
[0047] 使用以上所述的改良ISO方法,本发明的抗微生物产品引起绿脓假单胞菌(ATCC15442)的存活率下降大于3个log。
[0048] 由本发明的凝胶显示出的粘合性能自然对于实际的抗微生物功效和对于患者的舒适度与依从性二者来说均是高度重要的。因此,根据本发明,抗微生物凝胶对的粘合力为O. 1-2N,优选O. 1-1N,和最优选O. 1-0. 5N。在这一情况下,根据ASTM国际标准D3330/D3330M-04,方法F进行粘合力的测定,但也可使用其他合适的方法和标准。可结合抗微生物凝胶与敷料或者将抗微生物凝胶掺入到敷料内,之后施加到患者上,但同样在本发明范围内的是,直接施加抗微生物凝胶到对其有需求的患者上。
[0049] 在本发明进一步的实施方案中,可以使用任何合适的技术,例如挤出,压延,模塑,刷涂,喷涂,流延,涂布和/或用手施加,以具有不同厚度、形貌、图案、功能或类似性能的层和/或表面形式,制备本发明的抗微生物有机硅凝胶。在再一实施方案中,可通过在基底上流延并固化形成凝胶的抗微生物组合物,预成形有机硅凝胶。在根据本发明进一步的实施方案中,含本发明凝胶的层和/或表面可以是任何几何形式,例如点状,圆形,网络,连续结构,不连续结构,穿孔层和/或表面,等等。
[0050] 根据本发明进一步的实施方案,为了生成含抗微生物凝胶的伤口敷料,抗微生物凝胶施加到其上的基底可以是将产生所需性能的任何表面。基底尤其可以选自尤其含伤口敷料,造口术敷料,造口术基板,切口膜,手术单,贴剂,绷带,绷带辅助物,橡皮膏(plaster),粘合剂,粘合胶带,胶布,膏药(sticking-plaster),或者鱼胶硬膏,和/或其任何结合物的组。此外,基底也可以是制造任何上述基底和/或伤口敷料之一用的组件,例如薄膜,纺织品,泡沫体,非织造膜,纤维网络,针织织物,或类似物。因此,在额外的实施方案中,本发明的基底和/或伤口敷料可包括纺织品,薄膜,泡沫体,非织造膜,纤维网络,泡沫体,针织织物,和类似物。
[0051] 根据本发明进一步的实施方案的合适的基底可包括聚酯,聚乙烯类,聚丙烯类,聚丁烯类,聚甲基戊烯类,聚烯烃类,聚乙酸乙烯酯类,聚氯乙烯衍生物,聚乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)及其共聚物,乙烯类聚合物,聚乙烯醇,聚乙烯缩丁,聚乙烯基甲醛,聚丙烯腈,聚酯和聚氨酯-脲,聚苯乙烯类及其共聚物,环氧和酚类塑料,聚丙烯酸和聚丙烯酸酯的衍生物,纤维素-基薄膜,聚酰亚胺,聚酰胺,有机硅弹性体,聚苯硫醚,聚碳酸酯,酚醛塑料(phenoplastes),氟化聚合物,聚甲醒,聚苯醚,聚砜,多糖_基材料,和/或有机娃类,和/或其任何结合物。
[0052] 根据一个进一步的方面,本发明涉及抗微生物凝胶,其中通过在第一聚硅氧烷的至少一个链烯基和/或炔基部分和第二聚硅氧烷的至少一个Si-H (即,与硅键合的氢原子)之间生成至少一个共价键,形成所述抗微生物凝胶,所述抗微生物凝胶进一步包括至少一种氢化硅烷化催化剂,至少一种银盐,和至少一种(提高银释放的)亲水组分,其中所述至少一种亲水组分使得所述抗微生物凝胶在溶液A内24小时之后,溶胀至少5%(wt/wt),这根据自由溶胀吸收方法测量。此外,根据本发明的额外实施方案,在溶液A内24小时之后,溶胀可以是至少10%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少20%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少20%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少30%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少40%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少50%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少75%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少100% (wt/ wt),或者在溶液A内24小时之后,至少150%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少200%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少300%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少400%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少500%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少600%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少700%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少800%(wt/wt),或在溶液A内24小时之后任何其他下限或上限值,和由上述数值,例如,5% (wt/wt) -800% (wt/wt)产生的任何间隔值。
[0053] 任选地,可在不同时间点处,例如在48小时处,或者在72小时处,测量溶胀,和此夕卜,在这些时间点处,在溶液A内24小时之后,溶胀可以是至少10%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少20% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少20% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少30% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少40% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少50% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少75% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少100%(wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少150% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少200% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少300% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少400% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少500% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少600% (wt/wt),或者在溶液A内24小时之后,至少700% (wt/wt)或者在溶液A内24小时之后,至少800% (wt/wt),或在溶液A内24小时之后任何其他下限或上限值,和由上述数值,例如,5%(wt/wt)-800%(wt/wt)产生的任何间隔值。
[0054] 如上所述,使用自由溶胀吸收方法,测定溶胀性能。大致如下所述进行自由溶胀吸收方法。
[0055] 制备合适体积的溶液A。根据下述方案,制备例如I升。
[0056] 在去离子水中溶解8. 298g氯化钠(NaCl)和O. 368g 二水合氯化(CaCl2 ·2Η20),并在容量瓶内填充到I升。
[0057]自由溶胀吸收方法的第一步(它是用EN 13726-1表示的标准试验方法)牵涉切割或穿孔待测试的5x5cm的产品样片(例如,抗微生物凝胶)。在体腔敷料的情况下,使用O. 2g。第二,在23±2°C和(50±2)%RH下调节样片,随后称重样品,并将其置于培养皿内。添加温热到37土 rC的适量的溶液A(相当于样品重量的40倍,±0.5g)。转移到烘箱内,并允许它静置选定的时间,例如在37±1°C下24小时。然后,通过使用镊子,视需要通过一或者通过一端,悬挂样品30秒,仔细地吸干(blot)样品,除去过量的流体,然后称重它。对另外9个样品重复该工序,以便获得统计显著性。
[0058] 最后,以每IOOcm2保留的溶液(如呈现在伤口上一样)的平均质量(g),每g样品或者样品重量百分数形式表达吸收能力。
[0059] 在一个实施方案中,抗微生物凝胶中的至少一种提高银释放的亲水组分选自含单糖、二糖和/或多糖,糖醇,多元醇,聚醚,聚酯,聚酰胺和/或含侧挂羧酸基和/或侧挂磺酸基的聚合物的组。在进一步的实施方案中,介导抗微生物效果的至少一种银盐选自含Ag2SO4, Ag2SO3; AgNO3, Ag2CO3, Ag3PO4,银锆,和/或有机银盐,例如柠檬酸银,乙酸银,乳酸银和/或其结合物或混合物的组。
[0060] 在额外的实施方案中,抗微生物凝胶包括选自包括含硅氧烷的共聚物,硅氧烷聚合物网络和氧化硅颗粒的组中的一种或更多种赋形剂。
[0061] 可使用许多不同技术,例如通过校正的抑制区(CZoI)试验,自然地进行微生物抑制。根据本发明的抗微生物凝胶就CZoI来说,在24小时时可产生至少2_的抗微生物效果,和在48小时时,产生至少2mm的抗微生物效果,在再一实施方案中,来自抗微生物凝胶的累积的银释放在24小时之后,总计可以是全部银含量的至少O. 3%,或者在48小时之后,总计可以是全部银含量的至少O. 5%。
[0062] 进一步地,根据本发明的各方面和实施方案,根据自由溶胀吸收方法,至少一种(任选地提高银释放的)亲水组分可引起本发明的抗微生物凝胶和组合物在溶液A内24小时之后溶胀至少5% (wt/wt),或者根据自由溶胀吸收方法,在72小时之后,在溶液A内,它可引起抗微生物凝胶和组合物溶胀至少10%。
[0063] 因此,本发明的另一方面涉及抑制微生物生长并包括本发明的抗微生物凝胶的抗微生物敷料在各种情形下可以是高度有用的,它可例如在专业的临床环境中由医疗专家或者由患者,或者在消费产品环境中采用。根据本发明的实施方案,抗微生物敷料涉及任何类型的敷料,其用作抗微生物凝胶的基底,例如伤口敷料,造口术敷料,造口术基板,切口膜,手术单,贴剂,绷带,绷带辅助物,橡皮膏,粘合剂,粘合胶带,胶布,膏药,或者鱼胶硬膏,和/或其任何结合物。
[0064] 抗微生物凝胶自然地赋予本发明的抗微生物敷料抗微生物性能,而且从抗微生物功效的角度考虑,可通过例如形状和/或形貌,优化这样的敷料。因此,可就物理外观,物理性能,以及就成分和化学性能这两个方面来说,调节本发明的抗微生物敷料适合特定的目的。这样的抗微生物敷料的银释放性能自然对当在例如临床环境中使用敷料时观察到的总抗微生物效果具有显著的影响。因此,进一步地根据本发明,来自本发明的抗微生物敷料的累积银释放在24小时之后,总计可以是全部银含量的至少O. 3%,和在48小时之后,总计可以是全部银含量的至少O. 5%。
[0065] 本发明的敷料显示出的粘合性能逻辑上取决于在敷料内包括的抗微生物凝胶的粘合性能。再者,粘合性能对于实际的抗微生物功效和对于患者的舒适度和依从性二者来说是高度重要的。本发明的抗微生物敷料在各种情形下可以是高度有用的,它可例如在专业的临床环境中,由医疗专家或者由患者,或者在消费产品环境中采用。[0066] 根据本发明的再一方面,可使用多种方法或方法步骤的结合,尤其包括混合第一合适的聚硅氧烷和至少一种(提高银释放的)亲水组分的起始步骤,接着加热所得混合物,直到亲水组分熔融,从而制备本发明的抗微生物凝胶。然后可混合在熔融步骤之后获得的混合物与银盐,和随后第二合适的聚硅氧烷。最后,在催化剂存在下,在一个实施方案中,例如Pt和/或Pd,和/或适合于制备抗微生物凝胶的任何其他催化剂存在下,固化该混合物。在本发明进一步的实施方案中,尤其可在约40-140°C,优选60-130°C下进行固化。在再一实施方案中,进行固化反应期间的时间框架(timeframe)也可随上述因素而变化,但交联固化反应可例如进行5秒-2小时,优选10秒-30分钟,和更优选30秒-2分钟。自然地,可同时或者按序,或者以任何顺序步骤的组合进行上述步骤。在本发明的再一实施方案中,可在添加银盐之前或之后,混合至少一种有机硅聚合物网络与含第一聚硅氧烷和熔融的提高银释放的亲水组分的混合物。
[0067] 在本发明的进一步的实施方案中,制备抗微生物凝胶的方法可包括混合至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚硅氧烷,至少一种催化剂,和氧化硅颗粒,接着随后添加银盐糊剂到该混合物中,形成组分A (图I)的步骤。银糊剂可例如包括聚合物网络和合适的银盐,例如硫酸银。可通过混合至少一种链烯基和/或炔基-取代的聚硅氧烷,至少一种含与娃键合的氢原子的CL,和至少一种含与娃键合的氢原子的CE,形成B组分。之后,任选地在加热和/或熔融提高银释放的亲水组分之后,混合提高银释放的亲水组分与该混合物。最后,在涂布合适的医疗基底,尤其本发明的任何类型的伤口敷料之前,将组分A和组分B混合在一起,且通过将该混合物固化成抗微生物凝胶,完成制备。自然地,可同时或者按序或者以任何顺序步骤的结合,进行上述步骤。以上所述的实施方案可以适合于在制造规模上制备抗微生物凝胶和伤口敷料,这通过生产环境和各种重要的工艺参数来优化工艺步骤。在固化抗微生物凝胶之前,可自然地以任何图案,结构,构造,和/或形貌,施加上述组合物到合适的基底,例如伤口敷料上,以便进一步优化制备工艺。
[0068] 在本发明额外的实施方案中,制备抗微生物产品,例如抗微生物凝胶和/或敷料的方法可包括或者同时或者按序或者任何结合的步骤,起始制备三种混合物。所述三种混合物可包括(i)至少一种链烯基-和/或炔基-官能的聚硅氧烷,至少一种氢化硅烷化催化剂,和任选地氧化硅颗粒,(ϋ)至少一种链烯基-和/或炔基-官能的聚硅氧烷,至少一种CE和/或至少一种CL,和任选地氧化娃颗粒,和(iii)至少一种银盐和至少一种含娃氧烷的共聚物。随后,至少一种提高银释放的亲水组分与混合物(i)和/或混合物(ii)混合,接着任选地加热其中加入了提高银释放的亲水组分的所得混合物,以便使提高银释放的组分熔融。根据本发明,之后混合所得混合物,和在任选地涂布合适的基底之后,固化,从而生成抗微生物凝胶和/或抗微生物敷料。
[0069] 在本发明进一步的实施方案中,制备抗微生物凝胶的方法可包括混合至少一种链烯基和/或炔基-取代的聚硅氧烷,至少一种催化剂,和氧化硅颗粒,以便形成组分A。可通过混合至少一种链烯基和/或炔基-取代的聚硅氧烷,至少一种含与硅键合的氢原子的CL,和至少一种含与硅键合的氢原子的CE,形成组分B。此外,可通过混合聚合物网络与合适的银盐,例如硫酸银,制备银盐糊剂。随后,混合组分A与提高银释放的亲水组分,并视需要加热,之后添加并混合该银糊剂,和最后添加并混合组分B,接着任选地涂布基底和固化,以便形成本发明的抗微生物凝胶和/或伤口敷料。[0070] 在涉及制备抗微生物凝胶和抗微生物基底的本发明另一实施方案中,制备尤其含链烯基-和炔基-取代的聚二有机基硅氧烷,银盐,氧化硅颗粒,催化剂和抑制剂的第一组分。随后,在高速混合器(speedmixer)内混合所述第一组分,直到有机娃颗粒彻底分散,其中在添加含链烯基-和/或炔基-取代的聚二有机基硅氧烷,扩链剂,和交联剂的第二组分之后,接着高速混合并随后在合适的基底上施加。最后,固化基底和抗微生物凝胶,例如在120°C下约10分钟,从而导致具有抗微生物性能的产品。根据本发明的其他实施方案和方面,可使用许多额外的成分,制备抗微生物凝胶,以便实现涉及尤其增加的银释放,优化的粘性(tack),粘度,机械强度,和/或患者舒适度和依从性的一些效果。
[0071] 可使用各种方法或方法步骤的结合,根据一个实施方案,尤其含混合第一合适的聚硅氧烷和至少一种亲水组分的起始步骤,接着加热所得混合物,直到至少一种(任选地提高银释放的)亲水组分熔融的方法,制备本发明的抗微生物敷料。然后混合在熔融步骤之后获得的混合物与银盐,和随后第二合适的聚硅氧烷。之后,可施加混合物到各种合适图案、形貌和厚度的基底上,接着在合适的催化剂,例如在一个实施方案中,Pt和/或Pd,和/或任何其他合适的催化剂存在下,固化基底和所施加的混合物。在进一步的实施方案中, 尤其可在40-140°C,优选60-130°C下进行固化。在再一实施方案中,进行固化反应期间的时间框架(timeframe)也可随上述因素而变化,但交联固化反应可例如进行5秒-2小时,优选10秒-30分钟,和更优选30秒-2分钟。
[0072]自然地,可同时或按序或者以任何顺序步骤的结合,进行上述步骤,例如根据一个实施方案,在与第二聚硅氧烷混合之前,可施加该混合物到基底上。在进一步的实施方案中,制备抗微生物敷料所使用的基底可以是任何类型的敷料,其用作抗微生物凝胶,例如伤口敷料,造口术敷料,造口术基板,切口膜,手术单,垫子,贴剂,绷带,绷带辅助物,橡皮膏,粘合剂,粘合胶带,胶布,膏药(sticking-plaster),或者鱼胶硬膏。根据另一实施方案,在添加银盐之前或之后,可再次混合至少一种有机硅聚合物与含第一聚硅氧烷和熔融的提高银释放的亲水组分的混合物。
[0073] 在再一实施方案中,通过起始加热至少一种提高银释放的组分,至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚二有机基硅氧烷,至少一种氢化硅烷化催化剂,和任选地氧化硅颗粒,接着混合所述组分,以便获得乳液。随后,混合该乳液与含至少一种银盐和聚硅氧烷-聚醚共聚物网络的银糊剂。最后,共混含银的乳液与至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚二有机基硅氧烷和至少一种含与硅键合的氢的交联剂聚硅氧烷的混合物,接着施加到合适的基底上并固化,从而制备抗微生物敷料。
[0074] 在本发明额外的实施方案中,混合至少一种提高银释放的亲水组分,例如合适的糖醇的颗粒,至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚二有机基硅氧烷,和至少一种氢化硅烷化催化剂,以便形成悬浮液。随后混合该悬浮液与含至少一种银盐和聚硅氧烷-聚醚共聚物网络的银糊剂。最后,共混含银的乳液与至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚二有机基娃氧烧和至少一种含与娃键合的氢的交联剂聚娃氧烧的混合物,接着施加到合适的基底上,并固化,从而制备抗微生物敷料。
[0075] 进一步地,根据本发明,可通过混合至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚二有机基硅氧烷和至少一种氢化硅烷化催化剂,形成组分A。随后,混合至少一种链烯基-和/或炔基-取代的聚二有机基硅氧烷和含与硅键合的氢原子的聚硅氧烷,形成组分B,接着通过分别结合含组分A和组分B的两种物流,连续混合组分A和B。随后添加尤其粉末形式的合适的银盐和额外的赋形剂,例如提高银释放的亲水组分。最后,施加所得混合物到基底上,并固化,以便生成根据本发明的抗微生物敷料,从而制备抗微生物敷料。
[0076] 本发明的额外方面涉及抗微生物凝胶在治疗伤口、烧伤、刀伤、撞伤等的产品中,在各种环境和用于各种目的的用途。
[0077] 应当理解,可在没有脱离本发明范围的情况下,尤其相对于所采用的所述成分,材料和工艺参数,改良以上所述的例举实施方案。现采用所附的实施例,进一步例举本发明,所述实施例自然还可在没有脱离本发明的范围的情况下改良。实施例
[0078] 在本发明的抗微生物组合物和凝胶中使用下述材料。Vinyl 1000A粘度为IOOOmPa. s的含有O. 18-0. 26wt%乙稀基的_■甲基乙稀基甲娃烧氧基封端的聚_■甲基娃氧烷,扩链剂,粘度为25-35m Pa. s,含有25_30mol%MeHSi0的三甲基甲硅烷氧基封端的甲·基氢聚二甲基硅氧烷,和交联剂,粘度为25-35m Pa. s的含有25-30mol%MeHSi0的三甲基甲硅烷氧基封端的甲基氢聚二甲基硅氧烷,获自ABCR GmbH&Co.KG (分别AB 109358, AB109366,和 AB 109380)。钼催化剂,Cat 511 获自 Hanse Chemie,氧化硅,H15 获自 WackerChemie,甘露糖醇获自Sigma Aldrich,聚乙二醇3000S获自Clariant (以下称为PEG3000), Pluriol 6005 和 Pluriol 8005 获自 BASF(分别称为 PEG 6000 和 PEG 8000),硫酸银(Ag2SO4)获自 Alpha Aesar (存货号 11417),和 Velvesil plus 与 Velvesil 125 获自Momentive0
[0079] 实施例I:有机硅凝胶组合物
[0080] 通过一起混合以下列出的组分用量,制备有机硅凝胶组合物。首先制备有机硅凝胶配制剂,它与抗微生物且提高释放的添加剂一起使用。
[0081] 在双组份体系中制备有机硅凝胶,以便在固化工艺之前,分离催化剂和交联剂/扩链剂。
[0082] 组分A尤其可包括下述组分:
[0083] I.在罐内混合乙烯基封端的PDMS (Vin 1000)和氧化硅(HDK,H15)并采用高速混合器共混5分钟。
[0084] 2.添加催化剂,并在高速混合器内共混该混合物2分钟。
[0085] 组分B尤其可包括下述组分:
[0086] I.在罐内混合聚合物,其中包括Vin 1000,CL,和CE,并在高速混合器内共混2分钟。
[0087]_ 组分A__组分B _
Vin ΙϋϋΟ 氧化硅 HDK 催化剂 511 Vin 1000 CL ΑΒ109380 CE
__Η15_____ΑΒ109366
O. 479 (47, 9g) O. 02 (2g) O. OQl (O. lg) O. 197 (19. 7g) O, 003 (O. 3g) 0, 3 (30g)[0088]表 I
[0089] 基于以上列出的基础配方,制备两种抗微生物配制剂。
[0090] 实施例2 :具有硫酸银和PEG的有机硅配制剂
[0091] 使用包括下述步骤的方法,制备配制剂:
[0092] I)在具有PEG 8000 (3g)的罐内添加根据实施例I的有机硅组分A (3. 75g)。
[0093] 2)在80°C下加热,直到PEG熔融。随后在高速混合器内混合各相,直到形成乳液(时间框架为约2分钟)。
[0094] 3)通过在罐内混合银粉和Velvesil,并采用高速混合器共混,制备Ag2SO4 (3g)和Velvesil plus (I. 5g)的糊剂。
[0095] 4)添加银糊剂到组分A中并混合。
[0096] 5)添加抑制剂(O. 015g)到有机硅B中并混合。
[0097] 6)添加有机硅组分B (3. 75g)
[0098]
[0099] 表 2
[0100] 视需要,可同时或者按序或者以任何顺序步骤的结合,自然地进行以上列出的步骤。
[0101] 实施例3 :具有硫酸银和甘露糖醇的有机硅配制剂
[0102] 使用包含下述步骤的方法,制备配制剂:
[0103] I)在具有甘露糖醇(4. 5g)的罐内放置根据实施例I的有机娃组分A(3g)。
[0104] 2)在高速混合器内混合各相,直到形成悬浮液(约2分钟)。
[0105] 3)通过在罐内混合银粉和Velvesil,并采用高速混合器共混,制备Ag2SO4 (3g)和Velvesil plus (I. 5g)的糊剂。
[0106] 4)添加银糊剂到组分A中并混合。
[0107] 5)添加抑制剂(O. 015g)到有机硅B中并混合。
[0108] 6)添加有机硅组分B (3. 75g)。
[0109]
[0110]表 3
[0111] 在含聚氨酯的膜基底上涂布该配制剂。穿孔直径为20mm的测试片,并根据CZoI方法和双隔室试验方法,进行抗微生物测试。
[0112] 实施例4 :具有硫酸银和CMC的有机硅配制剂
[0113] 使用包括下述步骤的方法,制备配制剂:
[0114] I)在具有CMC Akucell AF 2781ff(l. 5g)的罐内放置根据实施例I的有机硅组分A (5. 92g)。
[0115] 2)在高速混合器内混合各相,直到形成悬浮液(约2分钟)。
[0116] 3)向组分A中添加Ag2SO4 (I. 5g)和Velvesil plus (O. 15g),并采用高速混合器共混该混合物(约2分钟)。
[0117] 4)添加有机硅组分B (5. 92g)到混合物中,并在高速混合器内混合(约2分钟)。
[0118]
[0119]表 4
[0120] 在含聚氨酯的膜基底上涂布该配制剂。穿孔直径为20mm的样片,并根据CZoI方法和双隔室试验方法,进行抗微生物测试。[0121 ] 实施例5 :添加硫酸银和CMC并添加有机硅聚醚
[0122] I)向 80g 有机娃凝胶(Dow Corning 7-9900)的组分 A 中添加 10gCMC(Akucell2781),并在高速混合器内,共混2分钟。
[0123] 2)向这一混合物中添加O. 2g有机硅聚醚(Dow Corning FZ 2233)并在高速混合器内,共混2分钟。
[0124] 3)向这一混合物中添加80g组分B (Dow corning 7-9900)并在该混合器内,共混。
[0125] 4)在室温下,静置样品固化。
[0126] 样品固化成凝胶。
[0127] 实施例6 :添加硫酸银和CMC且添加有机硅聚醚交联聚合物
[0128] I)向80g有机娃凝胶(Dow Corning 7-9900)的组分A中添加IOg硫酸银和IOgCMC(Akucell 2781),并在高速混合器内共混2分钟。
[0129] 2)向这一混合物中添加Ig有机娃聚醚交联聚合物(Momentive, Velvesil plus)并在高速混合器内共混2分钟。
[0130] 3)向这一混合物中添加80g组分B (Dow corning 7-9900)并在该混合器内共混。
[0131] 4)在室温下静置样品固化。
[0132] 样品固化成凝胶。
[0133] 实施例7 :银释放和抗微生物效果
[0134] 对于许多不同配制的凝胶来说,评价本发明的抗微生物凝胶的抗微生物功效,正如下表5中概述的。当省去至少一种(任选地提高银释放的)亲水组分时,基本上没有检测到抗微生物活性(参考下表5中的样品2N1和2N2)。另外,根本没有提高本发明抗微生物产品溶胀的亲水组分类似地基本上没有产生抗微生物效果。因此,显然由本发明的亲水组分介导的溶胀效果导致提高的抗微生物功效。
[0135]
[0136]表 5
[0137] 根据本发明制备的抗微生物凝胶就随着时间流逝的银释放和就抗微生物效果两个方面而言显示出所需的性能,且抗微生物效果以测量校正的抑制区(CZoI) (Table 4),仅仅绿脓假单胞菌(图4)以及绿脓假单胞菌和金黄色葡萄球菌(图3)的菌落形成单位(CFU)的数目减少,以改良的I SO抗微生物接触方法为基础。简而言之,关于图3和4中列出的数据,针对两种普通的感染试剂,即绿脓假单胞菌和金黄色葡萄球菌,测试含组合物5N6的伤口敷料。用IO6细菌接种样品并置于用本发明的抗微生物组合物涂布的基底上。样品和对照物的比较表明随着时间流逝,抗微生物效果的对数下降,且根据本发明的抗微生物凝胶在24小时内能降低金黄色葡萄球菌的菌落形成单位(CFUs)的数目从IO6到至少105,或者优选在24小时内,从IO6到至少104,或者最优选在24小时内,从IO6到至少103。
[0138] 图4显示出基于含赋形剂,例如PEG和甘露糖醇的本发明的抗微生物凝胶,来自在绿脓假单胞菌上的双隔室模型试验的结果。采用这两种凝胶,可观察到显著的抗微生物效果,且在长达I周的时间框架内,至少下降4个对数,单位CFU/ml。[0139] 实施例8:溶胀性能
[0140] 使用自由溶胀吸收方法,分析本发明的各种抗微生物凝胶和交联组合物的溶胀性能。根据表6可看出,本发明中(任选地提高银释放的)亲水组分介导显著的溶胀,从而导致改进的银释放和/或提高的抗微生物功效。
[0141]
[0142]表 6
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