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生物杀灭剂

阅读:1064发布:2020-06-12

专利汇可以提供生物杀灭剂专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且式I化合物,其中的取代基根据 权利要求 1确定,适合作为 微 生物 杀灭剂使用。,下面是生物杀灭剂专利的具体信息内容。

1.式I化合物,
其中,
R1是C1-C4卤代烷基;
R2是氢或氟;
R3是氢或C1-C4烷基;
R4是氢或C1-C4烷基;
R5是氢;
如果X是,R6是C1-C4烷基,或者
如果X不存在,R6是氢;
R7和R8相互独立地是氢或卤素;附带条件为,R7和R8中至少一个不是氢;并且m是1。
2.一种式II化合物,
其中,R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和m如权利要求1中的式I所定义。
3.控制或预防有用植物受植物致病生物感染的方法,其中,将根据权利要求1的式I化合物或含有此化合物作为有效成分的组合物应用于植物、其部分或其场所。
4.用于控制和阻止植物致病微生物的组合物,含有根据权利要求1的式I化合物和惰性载体。

说明书全文

生物杀灭剂

[0001] 本发明涉及新型微生物杀灭,尤其是具有杀菌作用的苯并噻吩乙酰胺类化合物。此外,还涉及用于制备这些化合物的中间体、组成这些化合物的成分、以及它们在农业或园林业中的应用,即如何控制或防止由植物致病微生物,尤其是真菌对植物所造成的感染。 [0002] 苯并噻吩乙酰胺类化合物及其作为杀菌剂的应用,在WO2009/003672中有举例说明。经发现,带有特定取代模式的新型噻吩乙酰胺类化合物具有微生物杀灭作用。 [0003] 因此,本发明所涉及的化合物其分子表达为式I,N-烷基甲酰胺
(N-alkoxycarboxamides),
[0004]
[0005] 其中,
[0006] R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基;
[0007] R2是氢、氟或氯;
[0008] R3是氢或C1-C4烷基;
[0009] R4和R5彼此不同,是氢或C1-C4烷基;
[0010] X是氧、硫或不存在;
[0011] 如果X是氧或硫,R6是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基,或,如果X不存在,R6是氢; [0012] R7和R8彼此不同,是氢或卤素;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢; [0013] m是1、2、3、或4;
[0014] 和在农药中可以使用的这些化合物的盐/同分异构体/结构上的异构体/非对映异构体/对映异构体/互变异构体和N-氧化物。
[0015] 烷基取代可以发生在直链或支链上,并且这些烷基为,如,甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基和炔基基团源自上述烷基 基团。卤素通常是氟、氯、溴或碘,首选是氟、溴或碘。相应地,这也同样适用于其它卤代形式,如卤代烷基。卤代烷基分子链长度最好在1到4个原子之间。例如,卤代烷基可以是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,3,3-四氟乙基和2,2,2-三氯乙基,首选是三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基和二氯氟甲基。例如,烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基,首选是甲氧基和乙氧基。
[0016] 在一个式I化合物首选组合中,
[0017] R1是二氟甲基、三氟甲基或甲基;R2是氢或氟;R3是氢、甲基或乙基;R4是氢或甲基;R5是氢或甲基;R6是甲基;X是氧;R7和R8彼此不同,是氢、氯或溴;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢。
[0018] 在一个式I化合物首选组合中,
[0019] R1是二氟甲基、三氟甲基或甲基;R2是氢或氟;R3是氢、甲基或乙基;R4是氢或甲基;R5是氢或甲基;R6是甲基;X是氧;m是1或2;R7和R8彼此不同,是氢、氯或溴;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢。
[0020] 在上述两组首选组合中,更多式I化合物具有相关性,其中X不存在,同时R6是氢。 [0021] 在上述两组首选组合中,更多式I化合物具有相关性,其中X是氧,同时R6是甲基。 [0022] 在上述两组首选组合中,m首选是1。
[0023] 在式I首选化合物中,在彼此不同的情况下,
[0024] a)R1是二氟甲基、三氟甲基或甲基;
[0025] b)R2是氢或氟;
[0026] d)R3是氢、甲基或乙基;
[0027] e)R4是氢或甲基;
[0028] f)R5是氢或甲基;
[0029] g)R6是甲基;
[0030] h)X是氧;
[0031] i)X不存在,同时R6是氢;
[0032] j)R7和R8彼此不同,是氢、氯或溴;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢。
[0033] 尤为首选的式I化合物是此类化合物,其中
[0034] R1是二氟甲基或三氟甲基;
[0035] R2是氢;
[0036] R3是甲基;
[0037] R4是氢;
[0038] R5是甲基;
[0039] X不存在,同时R6是氢;或
[0040] X是氧,同时R6是甲基;
[0041] R7和R8彼此不同,分别为氢或氯;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢; [0042] 尤为首选的式I化合物是此类化合物,其中,
[0043] R1是二氟甲基或三氟甲基;
[0044] R2是氢;
[0045] R3是甲基;
[0046] R4是氢;
[0047] R5是甲基;
[0048] X不存在,同时R6是氢;或
[0049] X是氧,同时R6是甲基;
[0050] m是1;
[0051] R7和R8彼此不同,分别为氢或氯;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢。 [0052] 一个式I化合物的更多首选组合由式Ia化合物表示:
[0053]
[0054] 其中A是从含有A1的基团中选择的,
[0055]
[0056] 同时R3、R4、R6、R7、R8、m和X根据上面的式I确定,R5是氢。
[0057] 一个式I化合物的更多首选组合由式Ib化合物表示:
[0058]
[0059] 其中A是从含有A1的基团中选择的,
[0060]
[0061] 同时R3、R4、R6、R7、R8、m和X根据上面的式I确定,R5是氢。
[0062] 在式Ia和Ib首选化合物中,在彼此不同的情况下,
[0063] a)R3是氢、甲基或乙基;
[0064] b)R4是氢或甲基;
[0065] c)R6是甲基;
[0066] d)X是氧;
[0067] e)X不存在,同时R6是氢;
[0068] f)R7和R8彼此不同,是氢、氯或溴;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢。
[0069] g)m是1。
[0070] 在式Ia首选化合物中,
[0071] R3是氢、甲基或乙基;R4是氢或甲基;R6是甲基;X是氧或X不存在,同时R6是氢;R7和R8彼此不同,是氢、氯或溴;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢;并且m是
1。
[0072] 在上述首选化合物中,R8首选位于苯环上5或6的位置
[0073] 在上述首选化合物中,R7和R8首选都为氯。
[0074] 在式Ib首选化合物中,
[0075] R3是氢、甲基或乙基;R4是氢或甲基;R6是甲基;X是氧或X不存在,同时R6是氢;R7和R8彼此不同,是氢、氯或溴;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢;并且m是
1。
[0076] 在上述首选化合物中,R8首选位于苯环上5或6的位置。
[0077] 在上述首选化合物中,R7和R8首选都为氯。
[0078] 尤为首选的式Ia和Ib化合物是此类化合物,其中,
[0079] R3是甲基;
[0080] R4是氢;
[0081] X不存在,同时R6是氢;或
[0082] X是氧,同时R6是甲基;
[0083] R7和R8彼此不同,是氢或氯;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢;并且 [0084] m是1。
[0085] 在上述尤为首选的化合物中,R8首选位于苯环上5或6的位置。
[0086] 更多首选的式Ia化合物是此类化合物,其中,
[0087] R3是甲基;
[0088] R4是氢;
[0089] X是氧,同时R6是甲基;
[0090] R7和R8彼此不同,是氢或氯;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢;并且 [0091] m是1。
[0092] 在上述首选化合物中,R8首选位于苯环上5或6的位置。
[0093] 在上述首选化合物中,R7和R8首选都为氯。
[0094] 更多首选的式Ia化合物是此类化合物,其中,
[0095] R3是甲基;
[0096] R4是氢;
[0097] X是氧,同时R6是甲基;
[0098] R7和R8彼此不同,是氢或溴;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢;并且 [0099] m是1。
[0100] 在上述首选化合物中,R8首选位于苯环上5或6的位置。
[0101] 更多首选的式Ib化合物是此类化合物,其中,
[0102] R3是甲基;
[0103] R4是氢;
[0104] X是氧,同时R6是甲基;
[0105] R7和R8彼此不同,是氢或氯;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢;并且 [0106] m是1。
[0107] 在上述首选化合物中,R8首选位于苯环上5或6的位置。
[0108] 在上述首选化合物中,R7和R8首选都为氯。
[0109] 更多首选的式Ib化合物是此类化合物,其中,
[0110] R3是甲基;
[0111] R4是氢;
[0112] X是氧,同时R6是甲基;
[0113] R7和R8彼此不同,是氢或溴;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢;并且 [0114] m是1。
[0115] 在上述首选化合物中,R8首选位于苯环上5或6的位置。
[0116] 尤为首选的式Ia化合物是此类化合物,其中,
[0117] R3是甲基;
[0118] R4是氢;
[0119] X不存在,同时R6是氢;
[0120] R7和R8彼此不同,是氢或氯;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢;并且 [0121] m是1。
[0122] 在上述首选化合物中,R8首选位于苯环上5或6的位置。
[0123] 尤为首选的式Ib化合物是此类化合物,其中,
[0124] R3是甲基;
[0125] R4是氢;
[0126] X不存在,同时R6是氢;或
[0127] R7和R8彼此不同,是氢或氯;附带条件为,R7和R8中至少其中一个不能为氢;并且 [0128] m是1。
[0129] 在上述首选化合物中,R8首选位于苯环上5或6的位置。
[0130] 式Ia化合物可通过以下常用合成线路制备:
[0131] 线路1:在线路1、2a和2b中,X不存在,R6是氢,R7是氢或氯。
[0132]
[0133] 在对此项技术经验丰富的人员所熟知的标准反应条件下,将已知的中间体B1转化为硝基烯B2。硝基烯烃B2经过Fe和HCl处理生成B3,并且收率很高。和羟胺或烷基化羟胺发生进一步反应,并与氰基氢化物在AcOH或AcOH/乙醇混合物条件下发生还原反应,使羟基分别 获得烷氧基烷基胺。转化为最终酰胺产物的反应,可在此项技术中已知的反应条件下进行,使用的反应物是活化杂环酸衍生物(如,酸性氯化物)。
[0134] 线路2a:
[0135]
[0136] 苯并噻吩醛B1在标准亨氏转条件下转化为硝基烯烃B2,使用硝基乙烷作为反应试剂。硝基烯烃B2在温和条件下(SnCl2/甲醇,0°C至室温)反应,使生成的肟B3a在连接基团中具有甲氧基。通过肟和邻位烷基化盐酸羟胺反应,将肟B3a转化为肟B4,最佳反应条件为性条件(如,使用嘧啶或三乙胺)。还原为邻位烷基酰胺的反应在上文有所说明。 [0137] 线路2b:
[0138]
[0139] 线路2b是一个N-羟基酰胺IIe的合成实例。中间体B3a(与线路2a中所述的合成相同)与氰基硼氢化物在乙酸作为溶剂的条件下发生还原反应。式Ie化合物首选在非碱性条件下,通过N-羟胺和杂环酸性氯化物反应合成。线路1、2a和2b中所说明的反应也可用于制备式Ib化合物。
[0140] 生成式I化合物的反应可以很容易地在非质子惰性有机溶剂中进行。此类溶剂包括烃类溶剂(如,苯、甲苯、二甲苯或环己烷)、氯化烃类溶剂(如,二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或氯苯)、醚类溶剂(如,二乙醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环)、腈类溶剂(如,乙腈或丙腈)、酰胺类溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、二乙基二酰胺或N-甲基吡咯烷酮)。反应温度可以很方便地控制在-20°C到+120°C之间。通常情况下,这些反应为轻微放热反应,一般来说可在室温环境下进行。为缩短反应时间,或直接开始反应,可以将混合物简单加热至反应混合物的沸点。通过加入几滴碱作为催化剂,也可缩短反应时间。最适合的碱为叔胺类化合物,如,三甲胺、三乙胺、奎宁环、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、
1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。但是,非有机碱也可用作碱性催化剂,如,氢化物(如,氢化钠、氢化)、氢氧化物(如,氢氧化钠、氢氧化)、碳酸盐(如, 碳酸氢钾和碳酸氢钠)。这些碱可以如上述方式使用,或者与一种相转移催化剂(如,一种冠醚,尤其是18-冠-6,或一种季铵盐)的催化剂量一起使用。 [0141] 式II中间体
[0142]
[0143] 是专为制备式I化合物而开发出来的,并因此为本发明提供一项更进一步的目标,其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、m和X根据上面的式I来确定。
[0144] 首选的式II中间体由式IIa和IIb化合物表示:
[0145]
[0146] 其中,R3、R4、R5、R6、R7、R8、m和X根据上面的式I确定。式I化合物的首选取代基的确定,对于式II、IIa和IIb化合物也同样有效。
[0147] 式I化合物以及在适当情况下的其互变异构体,如果可行的话,也可以通过合物和/或包括其它溶剂的形式获得,其它溶剂可以是那些可用于固体化合物结晶的溶剂。 [0148] 现在已经知道,本发明的式I化合物,在保护经济作物不受由诸如真菌、细菌或病毒之类的植物致病微生物感染方面,具有非常广泛的有效性。
[0149] 本发明涉及一种控制或防止植物致病微生物感染有用植物的方法,其中,对植物、植物部位或植物位点,使用一种式I化合物作为有效成分。本发明中式I化合物的显著优势,在于其出色的 低用量高有效性、植物耐受性以及环境安全性。它们具有优良的治疗性、预防性和系统性特点,可用于保护多种有用植物。式I化合物可用于抑制或消除发生在植物或植物部位(果实、花、叶子、茎、茎、根)上的病害,同时也保护那些后续生长的植物部位不受植物致病微生物的侵害。
[0150] 式I化合物也可用作拌种剂,用于植物繁殖材料的处理,尤其适合于种子(果实、块茎、谷物)和植物插条(如,水稻),还可用于防止土壤中植物致病真菌所造成的真菌感染。 [0151] 此外,本发明中的式I化合物还可用于控制相关领域的真菌,如,技术材料的保护(包括木质和与木质相关的技术制品)、食品储藏或卫生管理。
[0152] 例如,式I化合物对下列种类的植物致病真菌有效:半知菌纲(Fungiimperfecti)(如,葡 萄 孢 属(Botrytis)、梨 孢 属(Pyricularia)、长 蠕 孢 属(Helminthosporium)、镰刀菌属(Fusarium)、壳针孢属(Septoria)、尾孢属(Cercospora)和链格孢属(Alternaria))和担子菌纲(Basidiomycetes)(如,丝核菌属(Rhizoctonia)、咖啡锈菌属(Hemileia)和柄锈菌属(Puccinia))。此外,它们还对子囊菌类(Ascomycetes)(如,黑星菌属(Venturia)、白粉菌属(Erysiphe)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、盘菌属(Monilinia)和钩丝壳属(Uncinula))和卵菌类(Oomycetes)(如,疫霉属(Phytophthora)、腐霉属(Pythium)、单轴霉属(Plasmopara))有效。经观察,对白粉病(Erysiphe spp.)的效果非常明显。此外,式I新型化合对物植物致病细菌和病毒(如,黄单胞菌属(Xanthomonas spp)、假单胞菌属(Pseudomonas spp)、欧文氏菌属(Erwinia amylovora)以及烟草花叶病毒)也有效。经观察,对亚洲大豆锈病(Phakopsora pachyrhizi)具有良好效果。
[0153] 在本发明范围内,可保护的有用植物通常包含下列植物种类:谷物(小麦、大麦、黑麦、燕麦、大米、玉米、高粱和相关物种);甜菜(甜菜和饲料甜菜);梨果、核果和无核小水果(苹果、梨、李子、桃子、杏、樱桃、草莓、树莓和黑莓);豆科植物(黄豆、扁豆、豌豆、大豆);油料植物(油菜、芥菜、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆、花生);黄瓜植物(南瓜、黄瓜、甜瓜);纤维植物(花、亚麻、大麻、黄麻);柑橘类水果(橙子、柠檬、柚子、柑橘);蔬菜(菠菜、生菜、芦笋、卷心菜、胡萝卜、洋葱、西红柿、土豆、辣椒);樟科植物(鳄梨、樟、香樟);或如烟草、坚果、咖啡、茄子、甘蔗、茶叶、花椒、葡萄树、啤酒花、香蕉和天然橡胶等植物、以及观赏植物。
[0154] 术语“有用植物”可理解为还包括采用传统培育方法或基因技术培育的,对除草剂,如溴苯腈或各类除草剂(如HPPD抑制剂、ALS抑制剂,如氟嘧磺隆、氟磺隆、三氟啶磺隆、EPSPS(5-烯醇丙酮莽草酸-3-磷酸合酶)抑制剂、GS(谷酰胺合成酶)抑制剂、或PPO(初卟啉原氧化酶抑制剂)具有耐受性的植物。例如, 夏播油菜(卡诺拉(Canola))即是一种采用传统培育方法(致变)培育的对咪唑啉酮类(如,甲基咪草烟)具有耐受性的作物。还比如,一些通过基因技术培育的对除草剂或各类除草剂具有耐受性的作物,就包括耐草甘膦和草铵膦的玉米品种,市售商标名称为 和
[0155] 术语“有用植物”可理解为还包括经基因重组技术转变的有用植物,这些植物能够合成一种或多种具有选择性作用的毒素,这些毒素已知是由,例如,产毒细菌所产生的,尤其是那些芽孢杆菌属(Bacillus)。
[0156] 此 类 植 物 实 例 有: ( 表 达CryIA(b)毒 素 的 玉 米 品 种 );YieldGard 表达CryIIIB(b1)毒素的玉米品种);YieldGard (表达
CryIA(b)和CryIIIB(b1)毒素的玉米品种); (表达Cry9(c)毒素的玉米品种);
Herculex (表达CryIF(a2)毒素和酶草胺膦N-乙酰基转移酶(PAT)的玉米品种,可对除草剂草胺磷产生耐受性);NuCOTN (表达CryIA(c)毒素的棉花品种); (表
达CryIA(c)毒素的棉花品种); (表达CryIA(c)和CryIIA(b)毒素的棉花品
种); (表达VIP毒素的棉花品种); (表达CryIIIA毒素的土豆品种);
GT Advantage(GA21草甘磷耐受)、 CB Advantage(Bt11玉
米螟(CB)品种)和
[0157] 术语“有用植物”可理解为还包括经基因重组技术转化的有用植物,这些植物能够合成具有选择作用的抗病原物质,如所谓的“病原相关蛋白”(PRP,如参见EP-A-0392225)。例如,此类抗病原物质和能够合成这种抗病原物质的转基因植物实例,在EP-A-0392225、WO95/33818和EP-A-0353191中已有所说明。生产此类转基因植物的方法,通常已为此技术领域的人员所熟知,并且在上述专利中进行了描述。
[0158] 本文所使用的术语,有用植物的“位点”,是指有用植物在其上生长的地点,是有用植物繁殖材料播种的地方,或是将有用植物繁殖材料植入土壤的地方。例如,这样的位点可以是一块有农作物在其上生长的田地。
[0159] 术语“植物繁殖材料”是指植物具有繁殖能的部分(如,用于增殖的种子)和植物性材料(如,插条或类似土豆的块茎)。可能涉及到的例子包括,种子(严格意义上讲)、根、果实、块茎、鳞茎、根茎以及植物的某些部分。也可能会涉及到在发芽或从土壤中长出后,将要被移植的发芽植物和植物幼苗。这些植物幼苗可在移植前通过完全或局部浸泡处理予以保护。“植物繁殖材料”可优先理解为种子。
[0160] 式I化合物可以不用改性而直接使用,或优先与制剂技术中通常所使用的载体或辅助剂一起使用。
[0161] 因此,本发明也涉及用于控制和防止植物致病微生物感染的成分(包含一种式I化合物和一种惰性载体)和一种控制或防止有用植物不受植物致病微生物感染的方法,其中,对植物、其部位或其位点使用一种成分,而这种成分包含一种式I化合物作为有效成分和一种惰性载体。
[0162] 为此,可以很容易地用已知方式将式I化合物和惰性载体制成浓缩乳剂、糊剂、可直接喷洒或稀释的溶液、稀释乳剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、粉剂、粒状,并且还可以封装在聚合物基材中。根据成分的类型,其使用方法(如,喷洒、雾化、洒粉、分散、涂覆或浇注)可根据使用对象和实际情况加以选择。成分中还可包括辅助剂,如,稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘结剂或增粘剂,还有肥料、微量元素供体或其它可提供特殊功效的成分。
[0163] 合适的载体和辅助剂可以是固体或液体,并且是在配方设计技术中发挥作用的物质,如,天然或再生矿物质、溶剂、分散剂、润湿剂、增粘剂、增稠剂、粘结剂或肥料。此类载体在WO97/33890中有举例说明。
[0164] 式I化合物或成分(包含一种式I化合物作为有效成分和一种惰性载体)可同时用于植物位点或要处理的植物,或与更多化合物相继使用。这些增加的化合物可以是,如,肥料或微量元素供体或其它可影响植物生长的制剂。如果希望与更多通常在配方设计中所采用的载体、表面活性剂或应用促进辅助剂一起使用,它们还可以是选择性除草剂,也可以是杀虫剂、杀真菌剂、杀细菌剂、线虫剂、杀软体动物剂或这些制剂其中的几种混合物。 [0165] 应用一种式I化合物或一种成分(包含一种式I化合物作为有效成分和一种惰性载体)的首选方法是叶面喷洒法。应用频度和用量将取决于受相应病原体感染的险。但是,式I化合物也可以以液剂形式喷淋植物位点,或以固体形式(如,颗粒)施入土壤中(土壤施用),通过土壤 (内吸作用)经由根部渗入到植物内部。在水稻作物中,此类颗粒可用于水浸稻田。式I化合物也可用于种子(包覆),以液剂型杀真菌剂浸泡种子或块茎,或以固剂型将其包覆。
[0166] 通过一种已知方法制备方剂(即,一种组分包含式I化合物和一种固体或液体辅助剂(如有需要)),通常是与延展剂(如,溶剂、固体载体,也可以选择表面活性化合物(表面活性剂))通过为人所熟悉的方法对化合物进行混合和/或研磨
[0167] 此类农用化学品方剂通常会包含重量比从0.1到99%,首选从0.1到95%的式I化合物;从99.9到1%,首选从99.8到5%的一种固体或液体辅助剂;以及从0到25%,首选从0.1到25%的一种表面活性剂。
[0168] 但是,最好将其设计为商用浓缩产品,最终用户通常会使用稀释方剂。
[0169] 通常有效使用量为每公顷(ha)含有效成分(a.i.)5克到2公斤,首选为10克到1公斤有效成分/公顷,20克到600克有效成分/公顷尤佳。当作为种子浸泡剂使用时,最佳用量为每公斤种子含10毫克到1克有效成分。对于要求达到效果,其用量可以根据实验确定。这要取决于,如,效果表现类型、有用植物处于何生长阶段、以及应用情况(地点、时机、应用方法),并且因为这些参量,用量的变化会很大。
[0170] 令人惊喜地发现,式I化合物也可以在保护农作物防止受到植物致病微生物的伤害,和治疗受植物致病微生物感染的农作物的方法中使用,包括对植物或其位点使用一种由草甘膦和至少一种式I化合物组成的组合物,其中的植物对草甘膦具有抵抗性或敏感性。
[0171] 与在没有草甘膦的情况下使用式I化合物进行对比,上述方法可产生令人惊喜的更加良好的疾病控制力。上述方法可通过式I化合物增强对病害的控制力而发挥作用。草甘膦和至少一种式I化合物所组成的混合物,不仅通过此式I化合物可增加病害控制范围(至少在某种程度上),而且还发现,此式I化合物也可将已知病害种类控制到某种程度。 [0172] 上述方法尤其对真菌界(Fungi)、担子菌亚(Basidiomycot)、锈菌纲(Uredinomycetes)、锈菌亚纲(Urediniomycetidae)、以及其它锈菌目(Uredinales)(通常被称为锈菌类)植物致病微生物有效。对农业影响尤为巨大的锈菌类包括那些层锈菌科(Phakopsoraceae),尤其是那些层锈菌属(Phakopsora)的菌种(如,大豆锈菌,也被称为 亚洲大豆锈菌),以及那些柄杆锈菌科(Pucciniaceae),尤其是那些柄杆菌属(Puccinia)(如,禾柄杆锈菌(Puccinia graminis),也被称为杆锈病或黑锈病,在禾类作物中是一种严重病害,还有叶锈病,也被称为褐锈病)。
[0173] 上述方法的实施例,是保护农作物防止受植物致病微生物感染的方法,和/或对受植物致病微生物感染的农作物的治疗,上述方法包含同时使用草甘膦(包括其盐类和酯类)和至少一种式I化合物,此化合物对从植物、植物部位和植物位点中选取的至少一项,在防止植物致病微生物感染方面有效。
[0174] 上文所述的式I化合物或其一种制药盐,也在治疗和/或防止动物微生物感染方面有效。“动物”可以是任何动物,如,昆虫、哺乳动物、爬行动物、鱼类、两栖动物,首选是哺乳动物,人类尤佳。“治疗”是指对受感染动物使用此化合物,目的是为了减少或减缓或阻止疾病或感染扩散,或减少感染,或治愈感染。“预防”是指对没有明显微生物感染症状的动物使用此化合物,目的是为避免将来受到感染,或降低或减缓未来感染的增加或传播。 [0175] 根据本发明,在用于治疗和/或预防微生物动物感染的药物生产过程中可以使用式(I)化合物。式(I)化合物也可作为一种制药药剂使用。在动物治疗上,式(I)化合物也可作为一种抗菌剂使用。根据本发明,也提供了一种制药成分,其中包含一种式(I)化合物、或其在制药学上可用的一种盐作为有效成分,和一种在制药学上可用的稀释剂或载体。此成分可用于治疗和/或预防动物的抗微生物感染。此药物成分可制成适合口服的剂型,如,药片、含片、硬胶囊、水性悬浮液、油性悬浮液、乳液分散粉、分散颗粒、糖浆和酏剂。此外,此药物成为还可以制成适合局部使用的剂型,如,喷剂、膏剂或洗液。此外,此药物成分还可以制成适合非肠道使用的剂型,如,注射剂。此外,此药物成分还可以制成适合呼吸道使用的剂型,如,气溶喷剂。
[0176] 式(I)化合物可对各类能造成动物感染的微生物有效。例如,那些可造成曲霉病的微生物种类,如,烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉菌(A.flavus)、土曲霉菌(A.terrus)、构巢曲霉菌(A.nidulans)、黑曲霉菌(A.niger);那些可造成酿母菌病的微生物种类,如,皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis);那些可造成念珠菌病的微生物种类,如,白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)、热带念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、克柔假丝酵母菌(C.krusei)和葡萄牙假丝酵母菌(C.lusitaniae);那些可造成球孢子菌病的微生物,如,粗球孢子菌(Coccidioides immitis);那些可造成隐球病菌的微生物,如,新型隐球菌(Cryptococcus neoformans);那些可造成组织胞浆菌病的微生物,如,荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum);和那些可造成结合菌病的微生物, 如,伞枝头菌(Absidia corymbifera)、微小毛根菌(Rhizomucor pusillus)和少根根菌(Rhizopus arrhizus)。更多实例包括镰刀菌属(Fusarium Spp),如,尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)和腐皮镰刀菌(Fusarium solani),和足放线菌属(Scedosporium Spp),如,尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)和足分支霉菌(Scedosporium prolificans)。还有更多实例包括小孢子菌属(Microsporum Spp)、毛癣菌属(Trichophyton Spp)、表皮癣菌属(Epidermophyton Spp)、毛霉菌属(Mucor Spp)、申克氏孢丝菌属(Sporothorix Spp)、瓶霉菌属(Phialophora Spp)、枝孢属(Cladosporium Spp)、波氏彼得菌属(Petriellidium spp)、巴西副孢子球菌属(Paracoccidioides Spp)、和组织胞浆菌属(Histoplasma Spp)。
[0177] 下列非限制性实例更加详细地阐释上述发明,但不对其加以限制。
[0178] 制备实例:
[0179] 实例P1:3-二氟甲基-1-甲基-1氢-吡唑-4-羧酸[2-(3,5-二氯苯并[b]噻吩-2-基)-1-甲基-乙基]甲氧基酰胺(化合物编号1.001)的制备
[0180]
[0181] 在磺化瓶中,将0.2克(0.69毫摩尔)N-[2-(3,5-二氯苯并[b]噻吩-2-基)1-甲基-1-乙基]-O-甲基羟胺和0.12毫升(0.83毫摩尔)三乙胺溶于7毫升二氯甲烷中。然后在室温和搅拌条件下缓慢加入0.13毫克(0.69毫摩尔)3-二氟甲基-1-甲基-1氢-吡唑-4-羧酸酰氯和2毫升二氯甲烷化合物。在室温条件下搅拌混合物16小时,将溶剂蒸馏,剩余物用胶通过柱层析法提纯(洗提液:庚烷/乙酸乙酯3:2)。收率:0.3克(定量)白色粉末;熔点129-131°C。
[0182] a)1-(3,5-二氯苯并[b]噻吩-2-基)丙烷-2-酮肟的制备
[0183]
[0184] 在磺化瓶中将7克(24.3毫摩尔)3,5-二氯-2-((E)-硝基丙烯基)苯并[b]噻吩(合成方法在WO09/003672中有说明)溶于105毫升甲醇中。然后加入11克(48.6毫摩尔)二水二氯化,并在室温条件下搅拌混合物16小时。实验继续进行,用1升水将混合物稀释,用碳酸氢钠饱和水溶液将pH值调至8。所得到的沉淀物溶解于乙酸乙酯,有机相用盐水清洗两次。用硫酸钠干燥有机相,并通过水喷真空蒸馏溶剂。粗制品(6.4克油状物)用硅胶通过柱层析法提纯(洗提液:庚烷/乙酸乙酯6:1)。收率:1.25克(理论值的18%)白色粉末;熔点133-138℃ 。
[0185] b)1-(3,5-二氯苯并[b]噻吩-2-基)丙烷-2-酮-O-甲基肟的制备
[0186]
[0187] 在磺化瓶中将0.6克(2.2毫摩尔)肟(按前述制备)溶解于12毫升甲醇中。然后将0.45克(5.47毫摩尔)O-甲基羟胺盐酸盐和0.44毫升(5.47毫摩尔)吡啶加入到此溶液中,并在室温条件下搅拌所得到的混合物24小时。反应完全后,加入120毫升水。用乙酸乙酯萃取,用盐水处理乙酸乙酯相,用硫酸钠干燥有机相,并用水喷真空蒸馏溶液得到粗制品。可用硅胶通过柱层析法提纯(洗提液:庚烷/乙酸乙酯6:1)。收率:0.6克(定量)白色粉末;熔点65-68℃。
[0188] c)N-[2-(3,5-二氯苯并[b]噻吩-2-基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羟胺(化合物3.001)的制备
[0189]
[0190] 在磺化瓶中将1克上述(3.47毫摩尔)O-甲肟溶解于10毫升乙酸中。加入0.44克(6.94毫摩尔)腈硼氢钠后,所得到的混合物在室温条件下搅拌16小时。完全反应后,用100毫升水小心稀释溶液,并加入4N级氢氧化钠溶液将pH值调至10。水相用二氯甲烷萃取三次,结合在一起的有机相用盐水清洗两次。用硫酸钠干燥并用水喷真空蒸馏后,得到粗制品(1克黄色油状物)。用硅胶通过柱层析法提纯(洗提液:庚烷/乙酸乙酯6:1)。收率:
0.7克(70%)黄色油状物(NMR数据参见表9)。
[0191] 表1至3:式Ia化合物:
[0192] 本发明通过列在下面的表1至中首选的个别式(Ia)化合物做进一步说明。表中列出了特征化数据。
[0193]
[0194] 式Ia化合物中,A是从包含A1的基团中选择的。
[0195]
[0196] 表1至3(位于表Y下面)中的每一个都包含35个式(Ia)化合物,其中,R4、R5、R7、X、R7、R8和m的值在表Y中给出,A值在相应的表1至3中给出。因此,当Y是1,同时A值是根据表1标目给定时,表1相当于表Y;当Y是2,同时A值是根据表2标目给定时,表2相当于表Y;表3同样。
[0197] 下面的表1至3中“Me”代表甲基,“Et”代表乙基,同时R5是氢。
[0198] 表Y:式Ia和Ib化合物取代基的化学名称:
[0199]
[0200]
[0201] 表1提供34种式(Ia)化合物,其中,A是A1,
[0202]
[0203] 且R3、R4、R6、X、R7和R8表Y中所确定。
[0204] 例如,化合物1.001具有下面的结构:
[0205]
[0206] 表2提供34种式(Ia)化合物,其中,A是A2,
[0207]
[0208] 且R3、R4、R6、X、R7和R8如表Y中所确定。
[0209] 表3提供34种式(Ia)化合物,其中,A是A3,
[0210]
[0211] 且R3、R4、R6、X、R7和R8如表Y中所确定。
[0212] 表4至6:式Ib化合物:
[0213] 本发明通过列在下面的表4至6中首选的个别式(Ia)化合物做进一步说明。表9中列出了特征化数据。
[0214]
[0215] 式Ib化合物中,A是从包含A1的基团中选择的。
[0216]
[0217] 表4至6(位于表Y下面)中的每一个都包含34个式(Ib)化合物,其中,R4、R5、R7、X、R7和R8的值在表Y中给出,A值在相应的表4至6中给出。因此,当Y是4,同时A值是根据表4标目给定时,表4相当于表Y;当Y是5,同时A值是根据表5标目给定时,表5相当于表Y;表6同样。
[0218] 表4提供34种式(Ib)化合物,其中,A是A1
[0219]
[0220] 且R3、R4、R6、X、R7和R8如表Y中所确定。
[0221] 表5提供34种式(Ib)化合物,其中,A是A2
[0222]
[0223] 且R3、R4、R6、X、R7和R8如表Y中所确定。
[0224] 表6提供34种式(Ib)化合物,其中,A是A3,
[0225]
[0226] 且R3、R4、R6、X、R7、R8和R9如表Y中所确定。
[0227] 表7至8:式IIa和IIb化合物取代基的化学名称(胺中间体):
[0228]
[0229]
[0230] 表7(Z=7)描述了28个式(IIa)化合物(胺中间体)-表9列出了物理数据: [0231]
[0232] 表8(Z=8)描述了28个式(IIb)化合物(胺中间体)-表9列出了物理数据: [0233]
[0234] 表9:特征化数据:
[0235] 表9显示了经选择的表1至8的化合物熔点和NMR数据。除非另有规定,将CDCl3用作NMR测量溶剂。如果使用了溶剂混合物,应如此表述,如,CDCl3/d6-DMSO)。未列出所有情况下的所有特征化数据。
[0236] 在表9和以下所有说明中,温度使用摄氏度;“NMR”是指核磁共振光谱;MS是指质谱;除非相应浓度规定使用其它单位,否则“%”是指重量百分比。在整个说明过程中使用下列缩写:
[0237] m.p.=熔点 b.p.=沸点
[0238] S=单峰 br=宽峰
[0239] d=双峰 dd=双二重峰
[0240] t=三峰 q=四峰
[0241] m=多峰 ppm=百万分之一
[0242] 表9:
[0243]
[0244]
[0245] 式I化合物剂型实例:
[0246] 实例F-1.1至F-1.2:浓缩乳剂:
[0247]
[0248]
[0249] 将浓缩乳剂用水稀释,可以配制成任意所需浓度的乳液。
[0250] 实例F-2:浓缩乳剂:
[0251]
[0252] 将浓缩乳剂用水稀释,可以配制任意所需浓度的乳液。
[0253] 实例F-3.1至F-3.4:溶液
[0254]
[0255]
[0256] 此类溶液适合以微滴形式使用。
[0257] 实例F-4.1至F-4.4:颗粒剂:
[0258]
[0259] 此新型化合物溶解于二氯甲烷中,将溶液喷洒在载体上,随后溶剂在真空条件下蒸发掉。
[0260] 实例F-5.1和F-5.2:粉剂:
[0261]
[0262] 通过充分混合所有组分得到可用粉剂。
[0263] 实例F-6.1至F-6.3:可湿性粉剂:
[0264]
[0265] 将所有组分混合,混合物在合适的研磨机中充分研磨,使可湿性粉剂可以用水稀释成任意所需浓度的悬浮液。
[0266] 实例F7:种子处理用可流动浓缩剂
[0267]
[0268] 将磨细的有效成分与各种助剂充分混合,得到悬浮浓缩剂,用水将其稀释,可得到任意所需浓度的稀释液。可以通过喷、倾注或浸泡等方式使用此类稀释液,处理活体植物和植物繁殖材料,保护其不受微生物感染。
[0269] 生物学实例:
[0270] 实例B-1:对黄色镰刀菌(Fusarium culmorum)(赤霉病/小穗)的作用:
[0271] 将小麦穗置于多井板(24井)中的琼脂上,并喷洒测试溶液(60ppm有效成分)。干燥后,用此真菌孢子悬浮液给麦穗接种。经过一定潜伏期后,评估化合物6dpi(接种后的天数)预防真菌的效果。化合物1.001、1.002、1.006、1.015和2.002在此项测试中显示出非常良好的有效性(抑制作用≥80%)。
[0272] 实例B-2:对禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum)、小麦赤霉菌(syn.Gibberella zeae)(赤霉病/小穗)的作用
[0273] 将小麦穗置于多井板(24井)中的琼脂上,并喷洒测试溶液(60ppm有效成分)。干燥后,用此真菌孢子悬浮液给麦穗接种。经过一定潜伏期后,评估化合物6dpi(接种后的天数)预防真菌的效果。化合物1.001、1.002、1.006、1.015和2.015在此项测试中显示出非常良好的有效性(抑制作用≥80%)。
[0274] 实例B-3:对圆核腔菌(Pyrenophora teres)(网斑病)的作用:
[0275] 将大麦叶段置于多井板(24井)中的琼脂上,并喷洒测试溶液(60ppm有效成分)。干燥后,用此真菌孢子悬浮液给叶盘接种。经过一定潜伏期后,评估化合物4dpi(接种后的天数)预防真菌的效果。化合物1.001、1.006、1.002、1.010、1.015、1.016、1.033、2.002、
2.015和3.002在此项测试中显示出非常良好的有效性(抑制作用≥80%)。
[0276] 实例B-4:对大麦白粉菌(Erysiphe graminis f.sp.hordei)(白粉病)的作用:
[0277] 将大麦叶段置于多井板(24井)中的琼脂上。叶盘用此菌孢子接种。24小时候,叶盘用测试溶液喷洒(60ppm有效成分)。经过一定潜伏期后,评估化合物7dpi(接种后的天数)治疗真菌的效果。化合物1.002、1.006、1.015、1.016、2.002、2.015和3.002在此项测试中显示出非常良好的有效性(抑制作用≥80%)。
[0278] 实例B-5:对叶锈病(Puccinia recondita)/小麦/叶盘(褐锈病)的预防作用:
[0279] 将小麦叶段置于多井板(24井)中的琼脂上,并喷洒测试溶液(60ppm有效成分)。干燥后,用此真菌孢子悬浮液给叶盘接种。经过一定潜伏期后,评估化合物8dpi(接种后的天数)预防真菌的效果。化合物1.002、1.006、1.015、1.016、2.002和3.002在此项测试中显示出非常良好的有效性(抑制作用≥80%)。
[0280] 实例B-6:对叶锈病(Puccinia recondita)/小麦/叶盘(褐锈病)的治疗作用:
[0281] 将小麦叶段置于多井板(24井)中的琼脂上。然后,叶盘用此菌孢子悬浮液接种。接种一天后,喷洒测试溶液(200ppm有效成分)。经过一定潜伏期后,评估化合物8dpi(接种后的天数)治疗真菌的效果。化合物1.006在此项测试中显示出非常良好的有效性(抑制作用≥80%)。
[0282] 实例B-7:对小麦枯叶病菌(Phaeosphaeria nodorum)(颖枯病(Septoria nodorum))/小麦/叶盘(颖状斑病)的预防作用:
[0283] 将小麦叶段置于多井板(24井)中的琼脂上,并喷洒测试溶液(60ppm有效成分)。干燥后,用此真菌孢子悬浮液给叶盘接种。经过一定潜伏期后,评估化合物4dpi(接种后的天数)预防真菌的效果。化合物1.002、1.006、1.015、2.002和3.002在此项测试中显示出非常良好的有效性(抑制作用≥80%)。
[0284] 实例B-8:对葡萄孢盘菌(Botryotinia fuckeliana)(葡萄孢菌(Botrytis cinerea))/液体培养(灰霉病)的作用:
[0285] 将来自冷藏库的此菌分生孢子,直接放入营养液体培养基中进行混合。将化合物测试(DMSO)溶液(200ppm有效成分)放入微量滴定板(96井)后,加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在24C°条件下培养测试板,3-4天后,通过光度测定法测量对真菌生长的抑制作用。化合物1.002、1.006、1.015、1.016、1.033、2.002、2.015和3.002在此项测试中显示出非常良好的有效性(抑制作用≥80%)。
[0286] 实例B-9:对落 花生球腔菌(Mycosphaerella arachidis)(落花生 尾孢(Cercosporaarachidicola))/液体培养(早期叶斑病)的作用:
[0287] 将来自冷藏库的此菌分生孢子,直接放入营养液体培养基中(PDB铃薯葡萄糖
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