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半5-氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用

阅读：768发布：2023-01-11

专利汇可以提供半5-氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种半5-氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用。所述盐为安赛蜜盐，其主要由5-氟胞嘧啶阳离子(FCH+)、5-氟胞嘧啶中性分子(FC)和安赛蜜阴离子(AH-)按摩尔比1:1:1组成，且所述盐的晶胞属于三斜晶系，其轴长a=7.2613(2)？，b=10.5289(3)？，c=11.6662(4)？，轴角 α=66.8180(11)°，β=82.0220(12)o，γ=78.5670(12)o。本发明制备的半5-氟胞嘧啶盐可以有效改善5-氟胞嘧啶的潮气稳定性差的问题，且具有良好的有效药物含量和热稳定性，而且其制备工艺简单，操作易行，成本低廉，无有毒溶剂残留，同时客体分子组分为一种甜味剂，可以改善药物的口感，适用于制药工业。，下面是半5-氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种半5-氟胞嘧啶盐，其特征在于所述盐主要由摩尔比为1:1:1的5-氟胞嘧啶阳离子、5-氟胞嘧啶中性分子和安赛蜜阴离子组成，且所述盐的晶体结构属于三斜晶系，其晶胞轴长a=7.2613(2)Å，b=10.5289(3)Å，c=11.6662(4)Å，轴角α=66.8180(11)°，β=82.0220(12)º，γ=78.5670(12)º。
2.根据权利要求1所述的半5-氟胞嘧啶盐，其特征在于所述盐具有如下结构式：
。
3.权利要求1-2中任一项所述半5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于包括：取5-氟胞嘧啶与安赛蜜溶解于溶剂中，形成过饱和、饱和或接近饱和状态的混合溶液，并取所述混合溶液进行结晶处理，再分离析出的晶体，经干燥后所获无色透明晶体或白色粉末即为最终产物。
4.根据权利要求3所述半5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于包括：在室温~80 °C的温度条件下，将5-氟胞嘧啶与安赛蜜溶解于溶剂中，形成所述混合溶液。
5.根据权利要求3-4中任一项所述半5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于所述
5-氟胞嘧啶与安赛蜜的起始投料摩尔比为4:1~1:2。
6.根据权利要求3-5中任一项所述半5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸之中的任意一种或两种以上按任意比例混合而成的混合溶剂。
7.根据权利要求3-6中任一项所述半5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于包括：至少选用降温、静置和溶剂挥发中的任一种方法实现对所述混合溶液的结晶处理。
8.根据权利要求7所述半5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于包括：
若采用降温或静置方式进行结晶处理，则结晶温度为4 °C ~室温；
或者，若采用溶剂挥发方式进行结晶处理，则结晶温度为室温~80 °C。
9.根据权利要求3-8中任一项所述半5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于包括：对析出的晶体进行真空干燥处理，获得所述最终产物。
10.权利要求1-9中任一项所述半5-氟胞嘧啶盐在制备抗菌药物中的应用。

说明书全文

半5-氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用

技术领域

[0001] 本发明特别涉及一种5-氟胞嘧啶盐及其制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

[0002] 超过80%的药物产品是以固态口服制剂形式开发应用的。相同的原料药能够开发成不同的固态形式，如：多晶型、水合物、溶剂化合物、盐以及共晶。不同固态形式具有不同的物理化学性质。药物成盐技术被广泛用于制药工业来改善药物的物理化学性质。据统计，超过一半的原料药被开发成其盐形式。

[0003] 5-氟胞嘧啶的分子式为C4H4FN3O，其系一种广泛使用的抗菌药物，主要用于治疗感染性心内膜炎，尿路感染和肺部感染等。5-氟胞嘧啶自身不具有抗菌功效，但经过脱氨基作用后会转化成5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶的代谢物能够抑制真菌RNA和DNA的合成。市售的5-氟胞嘧啶为其晶型I，在室温下是热力学稳定晶型。Louis、Derek A. Tocher等人报道了，5-氟胞嘧啶在高湿度下会发生水合转化，生成一水合物，这样的湿度不稳定性给药物的保存和质量控制带来严重问题。因此，有必要通过合适的技术途径改善5-氟胞嘧啶的潮气稳定性稳定性问题。目前虽然有尝试采用成盐方式解决这一问题的相关报道，例如，通过将5-氟胞嘧啶与糖精、水杨酸、马来酸、富马酸、草酸以及多种无机酸(HBr、HI、HNO3)等反应成盐，但其中仅有5-氟胞嘧啶的糖精盐和草酸盐被报道具有较好的潮气稳定性。事实上，迄今还未有具有良好潮气稳定性的可药用半5-氟胞嘧啶盐被报道。

发明内容

[0004] 本发明的一个目的在于提供一种新型的5-氟胞嘧啶盐，该盐可有效改善5-氟胞嘧啶高湿度条件下引湿发生水合转化的问题。

[0005] 本发明的另一个目的在于提供上述盐的制备方法。

[0006] 为达成上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：一种半5-氟胞嘧啶盐，其主要由摩尔比为1:1:1的5-氟胞嘧啶阳离子、5-氟胞
嘧啶中性分子和安赛蜜阴离子组成，且所述盐的晶体结构属于三斜晶系，其晶胞轴长a=7.2613(2)Å，b=10.5289(3)Å，c=11.6662(4)Å，轴角α=66.8180(11)°，β=82.0220(12)º，γ=78.5670(12)º。

[0007] 进一步的，所述盐具有如下结构式：。

[0008] 一种制备前述半5-氟胞嘧啶盐的方法，包括：取5-氟胞嘧啶与安赛蜜溶解于溶剂中，形成过饱和、饱和或接近饱和状态的混合溶液，并取所述混合溶液进行结晶处理，再分离析出的晶体，经干燥后所获无色透明晶体或白色粉末即为最终产物。

[0009] 本发明还提供了前述半5-氟胞嘧啶盐在制备抗菌药物中的应用。

[0010] 与现有技术相比，本发明的优点包括：提供了一种新型的半5-氟胞嘧啶盐，其系使用甜味剂安赛蜜形成的半盐，药物有效含量远高于已报道的5-氟胞嘧啶盐（例如糖精与5-氟胞嘧啶的盐），具有甜味口感和优异的耐湿性，例如，在95%相对湿度下，引湿增重为低于0.6%，同时，其制备工艺简单，条件温和，绿色环保，重复性高，稳定性好，且所获产物还具有晶型纯度高等特点。

[0011] 附图说明图1是本发明中5-氟胞嘧啶与半5-氟胞嘧啶盐的动态潮气吸附解吸附(DVS)曲线；
图2是实施例1中半5-氟胞嘧啶盐的粉末XRD图谱；
图3是实施例2中半5-氟胞嘧啶盐的13C固体核磁共振图谱；
图4是实施例2中半5-氟胞嘧啶盐的15N固体核磁共振图谱；
图5是实施例3中半5-氟胞嘧啶盐的单晶结构图；
图6是本发明中半5-氟胞嘧啶盐及制备原料（即，5-氟胞嘧啶和安赛蜜）的差示扫描量热(DSC)曲线。

具体实施方式

[0012] 鉴于现有技术的缺陷，本案发明人经长期研究和实践，得以知悉本发明的技术方案，其主要是通过一种新型成盐方式，获得了一种具有良好潮气稳定性和药用价值的半5-氟胞嘧啶盐。

[0013] 进一步的讲，本发明的半5-氟胞嘧啶盐为安赛蜜盐，其主要由5-氟胞嘧啶阳离子(FCH+)、5-氟胞嘧啶中性分子(FC)和安赛蜜阴离子(AH-)按摩尔比1:1:1组成，且其晶胞属于三斜晶系，其轴长a=7.2613(2)Å，b=10.5289(3)Å，c=11.6662(4)Å，轴角α=66.8180(11)°，β=82.0220(12)º，γ=78.5670(12)º。

[0014] 进一步的，本发明的半5-氟胞嘧啶盐具有下式1所示的分子结构。

[0015] 式 1更进一步的，所述盐的粉末 X射线粉末衍射图（例如，辐射源为CuKα）在衍射角度
2θ=8.29、14.47、15.31、16.48、17.14、18.17、19.49、19.86、23.00、23.70、24.78、25.11、
27.04、27.69、28.40、28.67、29.76、31.06、31.49、31.87、32.52、33.13、34.59、36.50、
36.87、38.66、39.03度具有特征峰。

[0016] 更进一步的，所述盐的13C固体核磁共振谱（例如，以四甲基硅烷定标，0 ppm）在171.9、163.2、158.0、155.2、151.5、140~131、128.9、102.4、19.7 ppm处具有特征峰。

[0017] 更进一步的，所述盐的15N固体核磁共振谱（以甘氨酸定标，-347 ppm）在-186.5、-199.3、-231.8、-243.3、-246.0、-283.6、-287.3 ppm处具有特征峰。

[0018] 在本发明的一些实施方案之中，所述盐的制备方法可以包括如下步骤：（1）一定温度下，将5-氟胞嘧啶和安赛蜜按照一定摩尔比例完全溶解于溶剂中，形成过饱和、饱和或接近饱和状态；
（2）将上述混合溶液进行降温、静置或溶剂挥发，析出盐的晶体；
（3）将获取的晶体真空干燥，得到无色透明晶体或白色粉末即为最终产物。

[0019] 进一步的，前述溶剂可选用但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸当中的一种或其任意比例得混合溶剂。

[0020] 在一优选实施方案之中，前述5-氟胞嘧啶与安赛蜜等原料的溶解温度为室温~80 °C。

[0021] 在一优选实施方案之中，前述5-氟胞嘧啶和安赛蜜的起始投料摩尔比为4:1~1:2，尤其优选为2:1。

[0022] 在一优选实施方案之中，若使用降温或静置方式结晶，则结晶温度为4 °C ~室温。

[0023] 在一优选实施方案之中，若使用溶剂挥发结晶，则结晶温度为室温~80 °C。

[0024] 本发明的制备方法简单，条件温和，并可使用水为溶剂，避免有机溶剂的使用，减少环境污染，同时，其结晶参数边界条件宽，重复性高，可便捷稳定的获取产物，且经粉末XRD和DSC测试表明，所获产物晶型纯度高，无明显原料杂质和残留溶剂，其具有优异的耐湿性，在95%相对湿度下，引湿增重为低于0.6%。

[0025] 下面结合具体实施例及附图对本发明技术方案的创新实质作进一步说明：实施例 1盐（半5-氟胞嘧啶盐，下同）的制备：称取0.2 mmol 5-氟胞嘧啶和0.1 mmol 安赛蜜，40°C溶解在20 mL甲醇中，过滤后25°C挥发，得到晶体状盐，产率95%，XRD图谱如图2所示。

[0026] 实施例 2盐的制备：称取1 mmol 5-氟胞嘧啶和0.5 mmol 安赛蜜，室温溶解在15 mL水中，过滤后60°C挥发，得到晶体状盐，产率84%，其固体核磁共振指纹谱如图3，4所示。

[0027] 实施例3单晶制备：称取0.1 mmol 5-氟胞嘧啶和0.1 mmol安赛蜜，60°C溶解在15 mL甲醇中，过滤后室温挥发，得到晶体状盐，在153K条件进行单晶测试，结构如图5所示。

[0028] 实施例4盐的吸湿性测定：去实施例1-3所获的盐，使用动态水吸附解吸附仪进行吸湿性测试，实验温度25 ± 0.1°C，相对湿度从0%上升到95%后又降到0%，步长为5%，每步平衡标准为重量相对时间求导变化小于0.01%或者平衡时间超过120分钟。由图1可知：5-氟胞嘧啶盐的吸水量明显低于原料药。在水吸附过程中，纯原料药的吸水量为13.8%，转变成一水合物，而盐的吸水量仅为0.55 %。

[0029] 又及，再取实施例1-3中所获的盐及所用原料（即5-氟胞嘧啶、安赛蜜）进行测试，其差示扫描量热(DSC)均可参阅图6。

[0030] 本发明制备的半5-氟胞嘧啶盐可以有效改善5-氟胞嘧啶的潮气稳定性差的问题，且具有良好的热稳定性，且所述盐可通过溶剂挥发法和降温结晶法等常见工艺制取，工艺简单，操作易行，成本低廉，无有毒溶剂残留，同时客体分子为一种甜味剂，分子量小，具有在人体内不代谢、不吸收的特点，迄今未有危害人体健康的报道，其国家核准的食品添加限量高（FDA批准的日摄入量为0~15mg/kg），同时可以改善药物的口感，并具有良好有效药物含量，适用于制药工业。

[0031] 应当理解，以上所述本发明具体实施范例用于展示本发明的实质创新性，并不是对本发明内容作进一步的限定。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，或者使用其他结晶条件按照受此发明专利保护的技术方案制备的以5-氟胞嘧啶为活性药物，以安赛蜜为质子给体，二者以2:1摩尔计量比存在且具有本发明所涉产物指纹特征的相关成果，均属本发明保护范围之内。

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