正电子发射断层造影术(PET)是获得人体内生理过程的定量分子与生化信 息的成像方法。目前使用的最常见的PET放射性示踪剂是[18F]-氟代脱氧葡萄 糖([18F]-FDG)，一种放射性同位素标记的葡萄糖分子。使用[18F]-FDG的PET 成像能够观察到葡萄糖代谢作用，并具有宽范围的临床指征。在正电子发射体 中，[18F]目前在临床环境中应用最广。
用质子辐射水(含有H218O)O）导致反应18O(p，n)18F，由此生产[18F]氟化物。 仅一小部分的[180]被转化。对于生产效率和放射化学纯度来说，合意的是使用 尽可能高度富集过的水。通过质子轰击水生产[18F]氟化物的物理过程(热量、 质子能量范围)通常需要至少1毫升的水。出自大多数回旋加速靶的该体积实 际上为几毫升。
随后从水中分离并处理该[18F]同位素，用于生产放射性药剂。传统的氟化 物回收基于离子交换树脂。回收分两步进行(萃取和洗脱)：首先，从富含[180] 的水中分离阴离子(不仅是氟离子)，并捕集在树脂上，随后将包括[18F]氟离 子的阴离子洗脱到含有水、有机溶剂、碱(也称为活化剂或相转移剂或相转移 催化剂，例如络合物碳酸钾-Kryptofix222(K2CO3-K222)或四丁基铵盐)的混合 物中。该[18F]氟化物放射化学回收率是非常高效的，通常超过99％。最平常的 标记法(称为亲核取代)要求无水或非常低水含量的溶液，并且无论使用哪种 方法，在[18F]氟化物的回收后总是伴随蒸发步骤。该步骤通常包括乙腈或低沸 点有机溶剂的多重共沸蒸发，这需要几分钟。
发明目的
本发明的目的在于通过作用改性非离子型固体载体简化和加速适用于标记 反应即取代反应的[18F]氟化物溶液的制备，这种方法能够避免在标记前的共沸 蒸发。
附图说明
图1图示了[18F]氟化物回收法(其为本发明的目的)的萃取/洗脱过程。A) 在萃取过程前的改性固体载体(SS)，B)以TA-[18F]物质形式捕集在SS上的 [18F]氟化物，C)洗脱后的裸SS，通过洗脱溶液释放TA，尤其是TA-[18F]物 质。
图2和图3分别图示了用作捕集剂或用作洗脱溶液中加入的碱的铵盐和鏻 盐。R1、R2、R3和R4——其可以是相同或不同的取代基——是例如氢原子，可 以包含1至30个碳原子且尤其为1至16个碳原子的烷基链，如苄基的芳基链， 例如环己烷、环辛烷的环基(cycles)，或例如萘的多环基，聚合物或具有对该 固体载体具有特定粘合性能的化学官能的任意结构部分。
如果R1、R2、R3和R4是烷基链，部分这些链也可以在所述烷基链的一个 或几个碳原子上支化。此外，该烷基链可以在所述烷基链的一个或几个碳原子 上被卤原子取代(例如全氟化烷基链)。

本发明的方法能够在没有任何共沸蒸发步骤的情况下制备用于在脂族和芳 族前驱体上的取代反应的活性氟化物溶液。此外，甚至在室温下也可令所得氟 离子为高度活性。这带来两个优点：减少了制备的持续时间，这导致总产率的 提高，并简化了用于合成放射性示踪剂所需的自动化设备。特别地，取消任何 共沸蒸发步骤有助于采用这些蒸发难以在其中进行的合成微流体装置，如 “lab-one-chip”。
按照本发明，使[18F]水溶液在非离子型固体载体(SS)上通过，由此实现 该萃取过程。如图1A)所示，该固体载体具有被捕集剂(TA)负载的特性， 该捕集剂吸附在该固体载体上，并因其正电荷而能够捕集[18F]放射性活度 (activity)。以不会不利地影响随后的标记反应产率的方式选择该捕集剂。其 优选是一种适于该标记反应的碱。随后用气体或中性溶剂冲洗该固体载体以去 除或推出大多数残余的水(图1B)。实际上，剩余水量足够低以致于对随后的 标记步骤无害。该放射性活度最后在有机溶剂中或在有机溶剂的混合物中洗脱， 并且甚至在低温下也可以立即用于标记芳族或脂族放射性示踪剂前驱体(图1 C)。
本发明通过以下事实有别于现有技术：该相的性质使得能够在适于放射性 标记的介质中直接洗脱该[18F]放射性活度。但是，少量水既不会影响回收产率， 也不会影响该反应的放射化学产率(R.FORTT等，Proceeding of the 17th International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences，Aachen (Germany)，2007)。在现有技术的方法中，通过离子交换法洗脱该氟化物，这 种方法仅仅在一定量的水存在下或在极性足以溶解离子的溶剂(该溶剂通常不 适于随后的标记步骤)中才是可能的。在本发明中，在有机溶剂的作用下，通 过吸附在该非离子型载体上的捕集剂的置换/解吸洗脱该氟化物。洗脱介质可以 是含有所述碱或选择的前驱体、或它们的混合物的有机溶液。该[18F]放射性活 度直接在溶液中，并且在反应器表面上并非如现有技术的蒸发步骤导致的那样 处于“干形式”。回收的溶液是活性的，并可立即用于标记反应。
在现有技术的方法中，在放射性标记后，通常为低极性化合物的标记过的 前驱体萃取到与本发明中用于[18F]氟化物回收步骤的相似固体载体上，随后通 常通过酸或碱水解法脱保护。由此，本发明的方法的另一种特殊优点在于在洗 脱过程后恢复该固体载体的性能。此外，相同的固体载体可以用于氟离子萃取/ 洗脱过程和来自标记反应的标记过的前驱体的提纯、再形成和脱保护。
按照本发明，使[18F]含水氟化物溶液流经含有改性固体载体的固相萃取 柱，由此实现该方法的萃取步骤。该[18F]氟化物捕集在该改性固体载体上。
在本发明的一些具体实施方案中，该固体载体(SS)选自由极性和非极性 相组成的固相萃取树脂或液相色谱法树脂，所述极性与非极性相用包含1至30 个碳原子的烷基链，例如C2、tC2C4、C8、C18、tC18、C30，聚苯乙烯、环己 基、聚(二乙烯基苯)、聚(苯乙烯-二乙烯基苯)、苯基、聚酰胺、氨基丙基(NH2)、 氰基丙基(CN)、醇或二醇、羧甲基、羟基化聚(苯乙烯-二乙烯基苯)、二乙氨 乙基、季氨基乙基、磺基丙基等等官能化或由其制得。
在本发明的一些优选实施方案中，该SS选自具有介于极性/非极性和/或亲 水性/疏水性之间的性质的固相萃取树脂和液相色谱法树脂。这些性质通常来自 于二乙烯基苯和/或苯乙烯的共聚合，或通过与共聚单体(乙烯基化合物)共聚 合进行的由二乙烯基苯和苯乙烯的(共)聚合物预成型小球的表面官能化。适用 于共聚合或表面官能化的乙烯基化合物包括乙烯基吡咯烷酮、乙烯基乙酸酯、 (甲基丙烯酰氧基甲基)萘、4，4′-双(马来酰亚氨基)二苯基甲烷、p，p′-二羟基 二苯基甲烷二缩水甘油基甲基丙烯酸酯、p，p′-二羟基二苯基丙烷二缩水甘油基 甲基丙烯酸酯、2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、2，2-二甲基氨基乙基甲基丙烯 酸酯(DMAEMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸缩水甘油酯、N-乙烯基咔 唑、丙烯腈、乙烯基吡啶、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺、氨基苯乙烯、丙烯酸甲酯、 丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、N-乙烯基己内酰胺、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺。 这些固体载体的商品名是来自Waters的HLB，来自Mallinckrodt J. T.的H2O-Philic DVB，来自Phenomex的Waters Porapak  RDX、StrataX 和Synergi Polar-RP等等。
在本发明的一些具体实施方案中，该SS选自具有介于极性/非极性和/或亲 水性/疏水性之间的性质的固相萃取树脂和液相色谱法树脂，如石墨化碳相。这 些固体载体的商品名是来自Thermo Electron Corp.的Hypercarb和来自 Alltech的Carbograph。
选择固体载体-捕集剂对(SS-TA)的优选实施方案
在[18F]氟化物萃取步骤前，进行SS的特定制备：将捕集剂(TA)吸附在 SS上。根据其通过阴离子交换法捕集[18F]氟化物形成TA-[18F]物质(species) 的能力选择吸附在SS上的TA。根据SS-TA对的特定相互作用选择该SS-TA对， 该相互作用使得TA在水性介质中并由此在萃取过程中能够良好地保留在SS上， 同时可以在适用于放射性标记的极性非质子溶剂中容易地释放和溶解。这优选 用具有这些介于极性/非极性和/或亲水/亲脂性质的相来实现，在正确选择TA 时确保了定量的萃取/洗脱过程(参见表1)。
在极性SS上，TA必须是足够极性的，以便在萃取过程中保持在SS上，这 令所得的SS-TA对明显为极性，并具有保有太多水的倾向。另一方面，对于非 极性SS来说，TA必须是充分极性的，以便在使用非极性质子溶剂的洗脱工艺 过程中从SS上洗脱，这又使所得SS-TA对总体上为极性并再次具有保有太多水 的倾向。相反，优选使用具有中间极性的SS，因为这能够使用比极性SS和非 极性SS更低极性的TA。由此在该萃取过程之后能够通过气流或中性溶剂吹扫 有效地除水。实际上，与极性SS-TA或非极性SS-TA对情况下所发生的相反， 该亲水/亲脂SS-TA对显著降低的极性方便了除水。
此外，以使得TA不会不利地影响后继标记反应产率的方式选择TA。其由 此优选为适于该标记反应的带正电荷的碱，也被称为活化剂或相转移剂或相转 移催化剂，并且优选在金属盐络合物中选择。该络合剂确保金属盐在SS上的捕 集及其随后在有机介质中溶解的能力。该络合剂本身甚至能起到TA的作用。
该金属盐阳离子优选选自由锂、钠、钾、铷和铯组成的碱金属族或选自由 镁、钙、锶和钡组成的碱土金属族。该阳离子也可以是铵(NH4+)。
该盐优选选自卤化物(F、Cl、Br、I)、氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、硫酸 盐、羧酸盐、乙酸盐、醇化物和高氯酸盐。
根据其在水性环境中保持在SS上和在有机环境中释放的能力而选择的适 于后继化学过程的该络合剂包括在穴状配体中，包括kryptofixs，如1，4，10- 三氧杂-7，13-二氮杂-环十五烷、4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环 [8.8.8]二十六烷、4，7，13，16，21-五氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.5]二十三烷、 4，7，13，18-四氧杂-1，10-二氮杂双环[8.5.5]二十烷、5，6-苯并 -4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六-5-烯；甘醇二甲醚 类，包括冠醚，如4′-氨基苯并-15-冠-5、4′-氨基苯并-15-冠-5、4′-氨基苯 并-15-冠-5盐酸盐、4′-氨基苯并-18-冠-6、4′-氨基二苯并-18-冠-6、2-氨基 甲基-15-冠-5、2-氨基甲基-15-冠-5、2-氨基甲基-18-冠-6、4′-氨基-5′-硝基 苯并-15-冠-5、4′-氨基-5′-硝基苯并-15-冠-5、1-氮杂-12-冠-4、1-氮杂-15- 冠-5、1-氮杂-15-冠-5、1-氮杂-18-冠-6、1-氮杂-18-冠-6、苯并-12-冠-4、 5，6-苯并-4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六-5-烯、1- 苄基-1-氮杂-12-冠-4、双[(苯并-15-冠-5)-15-基甲基]庚二酸盐、4′-溴代苯 并-15-冠-5，4-叔丁基苯并-15-冠-5、4-叔丁基环己酮-15-冠-5，4′-羧基苯并 -15-冠-5、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)；杯芳烃，如4-叔丁基杯[4] 芳烃、4-叔丁基杯[4]芳烃、4-叔丁基杯[4]芳烃、4-叔丁基杯[5]芳烃、4-叔丁 基杯[6]芳烃、4-叔丁基杯[6]芳烃、4-叔丁基杯[6]芳烃、4-叔丁基杯[8]芳烃、 4-叔丁基杯[8]芳烃、4-叔丁基杯[4]芳烃-四乙酸四乙酯、4-叔丁基杯[4]芳烃 四乙酸四乙酯、4-叔丁基杯[4]芳烃-四乙酸三乙酯、杯[4]芳烃、杯[6]芳烃、 杯[8]芳烃、4-(氯甲基)杯[4]芳烃、4-异丙基杯[4]芳烃、C-甲基杯[4]间苯二 酚芳烃、C-甲基杯[4]间苯二酚芳烃、内消旋-八甲基杯(4)吡咯、4-磺基杯[4] 芳烃、4-磺基杯[4]芳烃钠盐、C-十一基杯[4]间苯二酚芳烃一水合物、C-十一 基杯[4]间苯二酚芳烃一水合物；环糊精，如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊 精、(2，6-二-O-)乙基-β-环糊精、6-O-α-D-葡糖基-β-环糊精、七(6-O-叔丁 基二甲基甲硅烷基-2，3-二-O-乙酰基)-β-环糊精、七(2，6-二-O-甲基)-β-环 糊精、七(2，3，6-三-O-乙酰基)-β-环糊精、七(2，3，6-三-O-苯甲酰基)-β-环 糊精、六(6-O-叔丁基-二甲基甲硅烷基)-α-环糊精、六(2，3，6-三-O-乙酰基)- α-环糊精、六(2，3，6-三-O-甲基)-α-环糊精、(2-羟乙基)-β-环糊精、6-O- α-麦芽糖基-β-环糊精水合物、甲基-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环 糊精、八(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-γ-环糊精、磺基丙基-β-环糊精、三 乙酰基-α-环糊精、三乙酰基-β-环糊精；和EDTA及衍生物，如乙二胺-N，N′- 双乙酸、2-双(2-氨基苯氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸、反式-1，2-二氨基环己 烷-N，N，N′，N′-四乙酸一水合物、反式-1，2-二氨基环己烷-N，N，N′，N′-四乙酸一 水合物、1，3-二氨基-2-羟基丙烷-N，N，N′，N′-四乙酸、1，2-二氨基丙烷 -N，N，N′，N′-四乙酸、1，3-二氨基丙烷-N，N，N′，N′-四乙酸、1，3-二氨基-2-丙醇 -N，N，N′，N′-四乙酸、二乙撑三胺五乙酸钙三钠盐水合物、N-(2-羟乙基)乙二胺 三乙酸三钠盐水合物、N-(2-羟乙基)乙二胺-N，N′，N′-三乙酸。
在本发明的一些优选实施方案中，根据其在水性环境中保持在SS上和在有 机环境中释放的能力而选择的适于后继化学过程的该络合剂通过取代基团被官 能化，所述取代基团是例如可以包含1至30个、尤其为1至16个碳原子的烷 基链，如苄基的芳基，如环己烷、环辛烷的环，或例如萘的多环，聚合物或具 有对固体载体具有特定粘合性质的化学官能的任何结构部分。该链也可以在所 述烷基链的一个或几个碳原子上支化。此外，该烷基链可以在所述烷基链的一 个或几个碳原子上被卤原子取代(例如全氟化烷基链)。所述官能团确保络合剂 与该固体载体的良好相互作用，同时令络合基团的可达性完好。
可以从铵盐中选择该TA，更优选从图2中所示的季铵盐(X-N+R1R2R3R4) 中选择该TA。
可以从鏻盐中选择该TA，更优选从图3中所示的季鏻盐(X-P+R1R2R3R4) 中选择该TA。
该TA优选是图2所示的不对称季铵盐或图3所示的不对称季鏻盐，R1＝R2 ＝R3，R4是比R1、R2和R3更长的烷基链。更长的链是造成TA与SS的疏水性 相互作用的原因。此外，该结构有利于正电荷的可达性，这种性质有利于良好 的[18F]氟化物萃取。更优选R1、R2和R3是具有1至4个碳原子的烷基链且 R4是具有7至18个碳原子的烷基链。该烷基链R1-R4还可以在所述烷基链的 一个或几个碳原子上被卤原子取代(例如全氟化烷基链)。
该TA可以选自锍盐(X-S+R1R2R3)。
该TA可以选自离子液体，包括溴化1-乙基-3-甲基咪唑鎓、六氟磷酸1- 乙基-3-甲基咪唑鎓、六氟锑酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、四氟硼酸1-乙基-3-甲 基咪唑鎓、三氟甲磺酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、甲磺酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、 甲苯磺酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、双[水杨酸根合(2-)]-硼酸1-乙基-3-甲基咪 唑鎓、1-乙基-3-甲基咪唑鎓四羰基钴、氯化1-丁基-3-甲基咪唑鎓(FutureChem Co LTD)。
将金属盐络合物或铵/鏻盐或离子液体吸附到SS上，由此进行改性SS的制 备。在金属盐络合物的具体情况下，该制备可以以两步进行：第一步骤在于吸 附该络合剂，第二步骤是通过预先捕集在SS上的络合剂进行的金属盐的络合作 用。可以通过在TA改性SS上的阴离子交换过程转化载体上存在的阴离子的类 型。
在本发明的一些具体实施方案中，在萃取过程后，用能够除去残余水的非 洗脱有机溶剂清洗该柱，残余水对随后的化学处理是不合意的，同时将萃取的 阴离子保持捕集在TA上。
在本发明的一些具体实施方案中，如醇类的质子溶剂可以流经该柱以除去 大部分残留的水，同时令萃取的阴离子保持捕集在TA上。
在本发明的一些具体实施方案中，该质子溶剂优选选自伯醇，如甲醇、乙 醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇；仲醇，如异丙醇、异 丁醇、异戊醇、3-戊醇；和叔醇，如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇、2-(三 氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2，3-二甲 基-3-戊醇、2，4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙 基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、1-丙基 环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇和1-甲基环庚醇。更优选该醇选自叔醇， 如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇和2-(三氟甲基)-2-丙醇。
在本发明的一些具体实施方案中，该质子溶剂优选选自叔二醇或多元醇， 由此在该化合物上存在如上文例举的该组叔醇的醇官能。
在本发明的一些具体实施方案中，非极性有机溶剂，如烃或链烷，流经该 柱以除去大部分残留的水，同时令萃取的阴离子保持捕集在TA上。
在本发明的一些优选实施方案中，该非极性有机溶剂选自戊烷、己烷、庚 烷、辛烷、壬烷、癸烷、环己烷。
在本发明的一些优选实施方案中，使用如空气、氮气或氩气的气体吹扫可 以用于清洗该柱并除去大多数残留的水，水降低至低于20000ppm，优选低于 7500ppm，本发明的干燥方法允许由柱中洗脱的溶液中残余水低至1000ppm的除 水。
在本发明的一些实施方案中，加热SS以辅助该干燥步骤。
在本发明的一些具体实施方案中，干燥的固体载体可以用作将干燥[18F] 同位素从生产中心(回旋加速器)输送到用于PET放射性示踪剂制备的场所(如 放射药物学或研究工作实验室)的手段。
在本发明的一些具体实施方案中，含有活性形式的萃取[18F]氟化物的柱可 以用作反应器以进行随后的标记反应。
按照本发明，在进一步的步骤中，使用低水或无水含量有机溶剂从SS定量 洗脱该TA，尤其是该TA-[18F]物质。以使得洗脱的介质在没有任何附加蒸发步 骤的情况下适于脂族或芳族标记反应的方式选择该有机溶剂，残余水低于 20000ppm，优选低于7500ppm，本发明的干燥方法允许从柱中洗脱的溶液中残 余水低至1000ppm的脱水。
在本发明的一些具体实施方案中，该有机溶剂可选自乙腈(ACN)、二甲亚 砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、 环丁砜、六甲基磷酸基三酰胺(HMPA/HMPT)、硝基甲烷等等，以及这些溶剂的 混合物。
在本发明的一些具体实施方案中，用于该洗脱过程的溶剂选自伯醇，如甲 醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇；仲醇，如异丙 醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇；和叔醇，如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2- 丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊 醇、2，3-二甲基-3-戊醇、2，4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2- 丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环 戊醇、1-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇和1-甲基环庚醇。该醇更 优选选自叔醇，如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇和2-(三氟甲基)-2-丙 醇。
在本发明的一些具体实施方案中，用于洗脱过程的溶剂优选选自叔二醇或 多元醇，由此在该化合物上存在如上文例举的该组叔醇的醇官能。
在本发明的一些具体实施方案中，用于洗脱过程的溶剂是上文列举的溶剂 的任意混合物。
在本发明的一些具体实施方案中，在用于从SS中洗脱TA的有机溶剂中含 有适于标记反应的碱，如金属盐，该盐在该有机介质中的溶解度由络合剂保证， 所述络合剂包含在穴状配体、甘醇二甲醚、杯芳烃、环糊精和EDTA及其衍生物 的组中。
在本发明的一些具体实施方案中，用于从SS中洗脱TA的有机溶剂中所含 的碱可以选自铵盐，更优选为图2所示的季铵盐。
在本发明的一些具体实施方案中，用于从SS中洗脱TA的有机溶剂中所含 的碱可以选自鏻盐，更优选为图3所示的季鏻盐。
在本发明的一些具体实施方案中，用于从SS中洗脱TA的有机溶剂中所含 的碱优选选自有机碱，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、4-二甲基 氨基吡啶(DMAP)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、2，6-卢剔啶、吡啶 (Py)、烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、二异丙基乙基胺(Hünig’s Base)。
在本发明的一些具体实施方案中，用于从SS中洗脱TA的有机溶剂中所含 的碱优选选自磷腈碱，如2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢化 -1，3，2-二氮杂phosphorine、叔丁基亚氨基-三(二甲基氨基)phosphorane、 1，1，1，3，3，3-六(二甲基氨基)二磷腈鎓氟化物、亚氨基-三(二甲基氨 基)phosphorane、磷腈碱(Phosphazene base)P1-t-Bu、磷腈碱P2-t-Bu、磷 腈碱P4-t-Bu、氟化四[三(二甲基氨基)phosphoranyliden氨基]鏻。
在本发明的一些具体实施方案中，加热用于洗脱TA的有机溶液以提高吸附 的TA，尤其是TA-[18F]物质的洗脱。
在本发明的一些具体实施方案中，用于标记反应的前驱体包含在用于洗脱 TA的有机介质中。
在本发明的一些具体实施方案中，通过盐水溶液或醇溶液将离子，尤其是 [18F]氟化物清洗出该柱。对于特定分子成像显示(molecular imaging indication)来说，所得溶液在洗脱后随即可以容易地注射。
获得的含有该[18F]氟化物的有机溶液可以用于合成PET放射性示踪剂。对 于在脂族和芳族前驱体上的取代反应，该[18F]氟化物甚至在室温下也是活性 的。
对一些特定的标记反应来说，可以在标记前在洗脱的[18F]氟化物溶液中加 入合适的碱。
本发明的方法的一个附加优点在于，对于来自该标记反应的标记过的前驱 体的提纯、再形成和脱保护来说，可以重复使用与用于[18F]氟化物萃取/洗脱 过程的相同SS，这导致简化了在用于合成放射性示踪剂的自动化设备上实现本 方法。
在本发明的一些具体实施方案中，在脱保护反应前将该柱上捕集的标记过 的前驱体洗脱到合适的溶剂中。
在本发明的一些具体实施方案中，所述脱保护反应在含有SS的柱中或通过 将该柱包括在反应路线中直接进行。
[18F]氟化物预浓缩的优选实施方案
将本发明的方法实现为小型化合成系统，合意的是尽可能限制改性SS的尺 寸，以便以对后继标记来说最低可能量的溶液洗脱该放射性活度。此外，通过 TA在SS上的迁移限制给定改性SS可以处理的起始[18F]氟化物溶液的量。
另一方面，由回旋加速器系统输送的起始含水[18F]氟化物溶液的体积可以 改变至最高10毫升或甚至更高，并可以超过改性SS的容量。
因此，可以要求含水起始[18F]氟化物溶液的初步浓度以适应起始含水[18F] 氟化物溶液的宽体积范围。
有利的是，可以在包含阴离子交换相，如季铵树脂(类似用K2CO3预调节的 Waters QMA)和酸相，如磺酸型(类似Dowex)或羧酸型树脂的柱上进行此类 预浓缩。该阴离子交换相能够回收富含[18F]的水，酸相能够将有害于后继的本 发明所述萃取过程的碳酸根离子转化为二氧化碳。这两种固相的结合能够以低 很多倍(通常是3-40倍)并由此可与本发明的小的改性非离子型固体载体柱体 积相一致的体积回收该放射性活度。
实施例
下表1显示了改性的介于极性/非极性和/或亲水/亲脂之间的相(该表后半 部分)在从水中回收(萃取/洗脱)[18F]氟化物方面与改性非极性相(该表前 半部分)相比的优点。

表1
[18F]氟化物萃取的实施例
该相的调节：使用捕集剂或络合剂在水或水/有机溶剂混合物中的溶液调节 该固体载体。任选随后令盐的水溶液流经该柱以便将吸附在该载体上的捕集剂 或络合剂改性。随后用纯水冲洗该柱。
实施例1
使用注射泵令用水清洗回旋加速靶并稀释得到的200微升含有701μCi的 [18F]的溶液经12秒流过C8/四乙基碳酸铵预调节(pre-conditioned)柱。测 量由该溶液中萃取并实际捕集在该柱上的放射性活度。这能够萃取92％(648μ Ci)的流经该柱的放射性活度。
实施例2
使用注射泵令250微升含有843μCi的[18F]的溶液经15秒流过C18/四丁 基碳酸铵预调节柱。测量由该溶液中萃取并实际捕集在该柱上的放射性活度。 这能够萃取84.6％(713μCi)的流经该柱的放射性活度。
实施例3
使用注射泵令1000微升含有1325μCi的[18F]的溶液经1分钟流过Waters Oasis/Kryptofix K222/碳酸钾预调节柱。测量由该溶液中萃取并实际捕 集在该柱上的放射性活度。这能够萃取98.1％(1300μCi)的流经该柱的放射 性活度。
实施例4
使用注射泵令1000微升含有1570μCi的[18F]的溶液经1分钟流过Thermo /溴化十四烷基三甲基铵/碳酸钾预调节柱。测量由该溶液中萃取并 实际捕集在该柱上的放射性活度。这能够萃取100％(1570μCi)的流经该柱的 放射性活度。
实施例5
使用注射泵令3500微升含有4253μCi的[18F]的溶液经3分钟流过Waters Oasis/氯化十二烷基三甲基铵/碳酸钾预调节柱。测量由该溶液中萃取并 实际捕集在该柱上的放射性活度。这能够萃取98.8％(4200μCi)的流经该柱 的放射性活度。
实施例6
使用注射泵令1000微升含有993μCi的[18F]的溶液经1分钟流过聚(二苯 并-18冠-6)/碳酸钾预调节柱。测量由该溶液中萃取并实际捕集在该柱上的放 射性活度。这能够萃取25％(248μCi)的流经该柱的放射性活度。
实施例7
使用注射泵令1000微升含有2905μCi的[18F]的溶液经1分钟流过Waters Oasis/二苯并18-冠-6/碳酸钾预调节柱。测量由该溶液中萃取并实际捕 集在该柱上的放射性活度。这能够萃取33.9％(985μCi)的流经该柱的放射 性活度。
实施例8
使用注射泵令1000微升含有1046μCi的[18F]的溶液经30秒流过C18/聚 乙二醇35000/碳酸钾预调节柱。测量由该溶液中萃取并实际捕集在该柱上的放 射性活度。这能够萃取28.7％(300μCi)的流经该柱的放射性活度。
实施例9
使用用于净化该回旋加速靶的氦气流令2毫升在18O(p，n)18F辐射后直接来 自该靶的在富含18O的水中的270mCi[18F]氟化物溶液经2分钟流过Waters Oasis/Kryptofix K222/碳酸钾预调节柱。这能够萃取67.8％(183.2mCi) 的流经该柱的放射性活度。
实施例10
令2毫升在水中的2.54mCi[18F]氟化物的溶液经30秒流过Baker亲水性 DVB/碳酸三甲基十四烷基铵预调节柱。这能够萃取100％(2.54mCi)的流经该 柱的放射性活度。
从柱中去除水的实施例
实施例11：用氮气流干燥
使用含有2.32mCi捕集的[18F]氟化物的Baker亲水性DVB/碳酸三甲基十 四烷基铵。在5分钟内用氮气流去除残留在柱上的水。随后在500微升干燥ACN (含有少于100ppm的水)中洗脱捕集的放射性活度。洗脱的介质中残余水为 987ppm。洗脱率在此情况下为94％。
从柱中洗脱[18F]氟化物的实施例
实施例12：从上述例示的萃取中洗脱放射能
使用1毫升洗脱液并以1毫升/分钟的流速进行所有试验(参见表2)。
  相应的萃取实施例：   洗脱剂   洗脱％   1   DMSO   55.3   3   ACN   99.9   4   ACN/2-甲基-2-丁醇   94   5   DMSO   90.8   6   ACN   99   7   ACN   60.9   8   ACN   100   11   ACN   94％
表2
实施例13
在Waters Oasis/Kryptofix K222/碳酸钾预调节柱上萃取的放射能 经250微升1，3，4，6-四乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖与 Kryptofix K222在乙腈中的溶液洗脱。这能够洗脱82.7％(1.97mCi)捕集在该 柱上的放射性活度。
脂族前驱体标记的实施例
实施例14
在碳酸钾的存在下，在100℃下将由实施例10获得的[18F]氟化物溶液加 热10分钟。这能够以82.2％的放射性TLC(radioTLC)率直接标记该前驱体。
实施例15
在Kryptofix K222、碳酸钾和1，3，4，6-四乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D- 吡喃甘露糖的存在下，在95℃下将来自Waters Oasis/溴化癸基三甲基铵 /碳酸钾预调节柱的经1毫升乙腈洗脱的[18F]氟化物溶液加热10分钟。这能够 以96.8％的放射性TLC率标记该前驱体。标记2分钟获得98.2％的产率。
实施例16
在Kryptofix K222、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯和1，3，4，6-四乙酰 基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖的存在下，在95℃下将来自Waters Oasis/溴化癸基三甲基铵/碳酸钾预调节柱的经1毫升乙腈洗脱的[18F] 氟化物溶液加热10分钟。这能够以98.7％的放射性TLC率标记该前驱体。
实施例17
在Kryptofix K222、碳酸钾和(S)-N-{(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(3- 甲苯-磺酰氧基丙基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺的存在下，在95℃下将来自 Waters Oasis/溴化癸基三甲基铵/碳酸钾预调节柱的经1毫升乙腈洗脱的 [18F]氟化物溶液加热10分钟。这能够以65％的放射性TLC率标记该前驱体。
芳族前驱体标记的实施例
实施例18
在3，4-二甲氧基-2-硝基苯甲醛的存在下，在175℃下将来自Waters Oasis /溴化癸基三甲基铵/碳酸钾预调节柱的经1毫升二甲亚砜洗脱的[18F]氟 化物溶液加热20分钟。这能够以78.6％的放射性TLC率标记该前驱体。
实施例19
在Kryptofix K222、碳酸钾和N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙 基]-4-硝基-N-2-吡啶基苯甲酰胺的存在下，在150℃下将来自Waters Oasis /溴化癸基三甲基铵/碳酸钾预调节柱的经1毫升二甲亚砜洗脱的[18F]氟 化物溶液加热20分钟。这能够以63.5％的放射性TLC率标记该前驱体。
实施例20
在Kryptofix K222、碳酸钾和6-硝基胡椒醛的存在下，在150℃下将来自 Waters Oasis/溴化癸基三甲基铵/碳酸钾预调节柱的经1毫升二甲亚砜洗 脱的[18F]氟化物溶液加热20分钟。这能够以42.2％的放射性TLC率标记该前 驱体。
室温(RT)下前驱体标记的实施例
实施例21
在1，4-二硝基苯和500微升ACN中的干燥的TEAHCO3(25毫克/毫升)的存 在下令来自Baker亲水性DVB/碳酸十四烷基三甲基铵预调节柱的用1毫升ACN 洗脱的[18F]氟化物溶液在RT下反应20分钟。这能够以43.6％的HPLC率标记 该前驱体。
实施例22
在1，3，4，6-四乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖的存在下令来 自Baker亲水性DVB/碳酸十四烷基三甲基铵预调节柱的用1毫升ACN洗脱的 [18F]氟化物溶液在RT下反应5分钟。这能够以57.5％的放射性TLC产率标记 该前驱体。
发明优点
本发明优选实施方案中采用的具有混合极性/非极性行为的方式提供下列 优点：
-对于与使用纯非极性相时相比更大的水体积的定量捕获，由于极性与非 极性部分共存有助于保留该转移剂。此外，铵(以及鏻和锍之一)的不对称性 令该正性基团可以接近，长碳链与该相相互作用；
-定量洗脱，由于该相是充分非极性的以允许在质子惰性的极性溶剂中释 放该迁移剂对离子-[18F]，也由于该迁移剂的极性基团的可达性；
-使用简单的氮气流以除去柱上残余的水，以及使用溶剂(例如己烷)以 便将水清洗出该柱；
-甚至在室温下的高标记率。