专利汇可以提供制备活性18F氟化物的方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及通过使用含有改性非离子型固体载体的固相萃取柱,在没有任何共沸 蒸发 步骤的情况下获得适于 放射性 标记的有机介质中的活性[18F]氟化物的方法。,下面是制备活性18F氟化物的方法专利的具体信息内容。
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1.在没有任何共沸蒸发步骤的条件下从水溶液中萃取、浓缩和/或再形成 F氟化物的方法,所述萃取、浓缩和/或再形成过程包含下列步骤:
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-使所述 F氟化物水溶液流经含有改性非离子型固体载体SS的固相萃取柱,以便将
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所述 F氟化物捕集在该固体载体上,
-用中性溶剂冲洗SS和/或用气体吹扫SS,以去除或排除大部分残余水,
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-在适于放射性标记的有机溶剂或有机溶剂混合物中洗脱该 F氟化物,
其特征在于,
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-令捕集剂TA吸附在SS上,由此在 F氟化物萃取过程前进行非离子性SS的所述改
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性,所述捕集剂TA是能在阴离子交换过程中捕集 F氟化物的带正电物质,由此形成本身能
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够保持吸附在SS上的TA- F物质,以大多数TA能够在 F氟化物水溶液通过该柱的过程中能够保留在SS上、同时容易地在适于放射性标记的有机溶剂或有机溶剂混合物中将包括
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吸附的TA- F物质的所吸附的TA进行进一步洗脱的方式选择该SS-TA对,
-该SS选自由极性和非极性相组成的固相萃取树脂或液相色谱法树脂;
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-所述TA包括适于后继 F标记反应的碱,并选自确保金属盐捕集在SS上并能够随后溶解在有机介质中的金属盐阳离子络合物,铵盐,鏻盐或锍盐和离子液体;和所述有机溶剂或所述有机溶剂的混合物的任何溶剂选自乙腈(ACN)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、环丁砜、六甲基磷酸基三酰胺(HMPA/HMPT)、硝基甲烷及其混合物,和醇。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于所述醇是伯醇、仲醇或叔醇。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于所述叔醇是叔二醇。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于所述醇是多元醇。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于铵盐为季铵盐。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于鏻盐为季鏻盐。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于所述相是用包含1至30个碳原子的烷基链官能化的。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于该SS选自具有介于极性/非极性和/或亲水性/疏水性之间的性质的固相萃取树脂和液相色谱法树脂。
9.如权利要求8所述的方法,其特征在于所述性质来自于二乙烯基苯和苯乙烯的共聚合,或来自于通过与乙烯基共聚单体共聚合进行的由二乙烯基苯和苯乙烯的聚合物预成型小球的表面官能化。
10.如权利要求9所述的方法,其特征在于所述乙烯基共聚单体选自乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、(甲基丙烯酰氧基甲基)萘、4,4′-双(马来酰亚氨基)二苯基甲烷、p,p′-二羟基二苯基甲烷二缩水甘油基甲基丙烯酸酯、p,p′-二羟基二苯基丙烷二缩水甘油基甲基丙烯酸酯、2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、2,2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯(DMAEMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸缩水甘油酯、N-乙烯基咔唑、丙烯腈、乙烯基吡啶、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺、氨基苯乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、N-乙烯基己内酰胺、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺。
11.如权利要求8所述的方法,其特征在于所述性质来自于石墨化碳相。
12.如权利要求1所述的方法,其特征在于:
-所述金属盐阳离子选自碱金属族,碱土金属族;
-所述金属盐阳离子络合物中的盐选自卤化物、碳酸盐、磷酸盐、硫酸盐、羧酸盐、醇盐和高氯酸盐;
-络合剂选自1,4,10-三氧杂-7,13-二氮杂-环十五烷、4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷、4,7,13,16,21-五氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.5]二十三烷、4,7,13,18-四氧杂-1,10-二氮杂双环[8.5.5]二十烷、5,6-苯并-4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六-5-烯;甘醇二甲醚类;
杯芳烃;环糊精;和EDTA及衍生物。
13.如权利要求12的方法,其特征在于所述羧酸盐是乙酸盐。
14.如权利要求12的方法,其特征在于所述碱金属为锂、钠、钾、铷和铯。
15.如权利要求12的方法,其特征在于所述碱土金属为镁、钙、锶和钡。
16.如权利要求12的方法,其特征在于所述卤化物为氟化物、氯化物、溴化物和碘化物。
17.如权利要求1所述的方法,其特征在于该TA是不对称季铵盐或季鏻盐。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述TA是不对称季铵盐或季鏻盐,所述盐具有使得R1=R2=R3的R1、R2、R3和R4烷基链,且R4是比R1更长的烷基链;或所述盐具有R1、R2、R3和R4烷基链,使得R1、R2、R3、R4中的至少一个是全氟化烷基链。
19.如权利要求17或18所述的方法,其特征在于R1、R2和R3具有1至4个碳原子,R4具有7至18个碳原子。
20.如权利要求1所述的方法,其特征在于离子液体选自溴化1-乙基-3-甲基咪唑鎓、六氟磷酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、六氟锑酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、四氟硼酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、三氟甲磺酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、甲磺酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、甲苯磺酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、双[水杨酸根合(2-)]-硼酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、
1-乙基-3-甲基咪唑鎓四羰基钴和氯化1-丁基-3-甲基咪唑鎓。
21.如权利要求1所述的方法,其特征在于用中性溶剂冲洗SS和/或用气体吹扫SS,以去除或排除大部分残余水的步骤是其中质子溶剂醇流经该柱以除去大部分残余水,同时将萃取的阴离子保持捕集在TA上的步骤。
22.如权利要求21所述的方法,其特征在于该质子溶剂醇选自伯醇,仲醇和叔醇。
23.如权利要求22所述的方法,其特征在于所述伯醇是乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇。
24.如权利要求21所述的方法,其特征在于所述质子溶剂醇是甲醇。
25.如权利要求22所述的方法,其特征在于所述仲醇是异丙醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇。
26.如权利要求22所述的方法,其特征在于所述叔醇是叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、
2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、1-丙基环戊醇、
1-甲基环己醇、1-乙基环己醇和1-甲基环庚醇。
27.如权利要求1所述的方法,其特征在于用中性溶剂冲洗SS和/或用气体吹扫SS,以去除或排除大部分残余水的步骤是其中非极性有机溶剂流经该柱以除去大部分残余水,同时将萃取的阴离子保持捕集在TA上的步骤。
28.如权利要求27所述的方法,其中非极性有机溶剂为烃。
29.如权利要求27所述的方法,其中非极性有机溶剂为链烷。
30.如权利要求27所述的方法,其特征在于该非极性有机溶剂流经该柱,直到水含量降低至20000ppm以下。
31.如权利要求27所述的方法,其特征在于该非极性有机溶剂流经该柱,直到水含量降低至7500ppm以下。
32.如权利要求27所述的方法,其特征在于该非极性有机溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和环己烷。
33.如权利要求1所述的方法,其特征在于用中性溶剂冲洗SS和/或用气体吹扫SS,以去除或排除大部分残余水的步骤是其中使用空气、氮气或氩气的气体吹扫以清洗该柱并除去大多数残留水,使得水含量降低至1000ppm以下的干燥步骤。
34.如权利要求33所述的方法,其特征在于加热该SS以辅助该干燥步骤。
35.如权利要求1所述的方法,其特征在于在洗脱步骤中,使用低水或无水含量有机溶
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剂从SS定量洗脱该TA,包括该TA- F物质,选择该有机溶剂以使得洗脱的介质在没有任何
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附加蒸发步骤的情况下适于脂族或芳族 F标记反应,残余水低于20000ppm,并且当进行气体干燥步骤时低于1000ppm。
36.如权利要求1所述的方法,其特征在于在洗脱步骤中,使用低水或无水含量有机溶
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剂从SS定量洗脱该TA,包括该TA- F物质,选择该有机溶剂以使得洗脱的介质在没有任何
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附加蒸发步骤的情况下适于脂族或芳族 F标记反应,残余水低于7500ppm,并且当进行气体干燥步骤时低于1000ppm。
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37.如权利要求1所述的方法,其特征在于,在用于从SS中洗脱包括TA- F的TA的适于标记反应的有机溶剂或有机溶剂混合物中含有金属盐形式的适于标记反应的相转移剂,该盐在该有机介质中的溶解度由络合剂保证,所述络合剂选自穴状配体、甘醇二甲醚、杯芳烃、环糊精和EDTA及其衍生物。
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38.如权利要求1所述的方法,其特征在于用于从SS中洗脱包括TA- F的TA的适于放射性标记的有机溶剂或有机溶剂混合物含有铵盐形式的相转移剂,或鏻盐形式的相转移剂。
39.如权利要求38的方法,其中铵盐为季铵盐。
40.如权利要求38的方法,其中鏻盐为季鏻盐。
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41.如权利要求1所述的方法,其特征在于用于从SS中洗脱包括TA- F的TA的适于放射性标记的有机溶剂或有机溶剂混合物含有有机碱形式的相转移剂,该有机碱选自
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、2,6-卢剔啶、吡啶(Py)、烷基胺。
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42.如权利要求41的方法,其特征在于用于从SS中洗脱包括TA- F的TA的适于放射性标记的有机溶剂或有机溶剂混合物含有有机碱形式的相转移剂,该有机碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、2,6-卢剔啶、吡啶(Py)、二烷基胺和三烷基胺。
43.如权利要求42的方法,其特征在于所述三烷基胺是二异丙基乙基胺(Hünig碱)。
44.如权利要求1所述的方法,其特征在于用于从SS中洗脱TA的有机溶剂含有磷腈碱形式的相转移剂,该磷腈碱选自2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基-全氢化-1,
3,2-二氮杂膦杂苯、叔丁基亚氨基-三(二甲基氨基)膦烷、1,1,1,3,3,3-六(二甲基氨基)二磷腈鎓氟化物、亚氨基-三(二甲基氨基)膦烷、磷腈碱P1-t-Bu、磷腈碱P2-t-Bu、磷腈碱P4-t-Bu和氟化四[三(二甲基氨基)正膦亚基氨基]鏻。
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45.如权利要求1所述的方法,其特征在于洗脱后获得的含有该 F氟化物的有机溶液
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用于合成PET放射性示踪剂,对于在脂族和芳族前驱体上的取代反应,所述 F氟化物甚至在室温下也是活性的。
46.如权利要求1所述的方法,其特征在于,对于来自该标记反应的标记过的前驱体的
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提纯、再形成和脱保护来说,重复使用与用于 F氟化物萃取/洗脱过程的相同SS。
47.如权利要求46所述的方法,其特征在于标记前体的脱保护反应在含有SS的柱中直接进行或通过将该柱包括在反应路线中来进行。
48.如权利要求1所述的方法,其特征在于,在附加柱上进行的初步浓缩步骤先于所述萃取、浓缩和/或再形成过程,所述附加柱含有阴离子交换相,接着是酸相,酸相消除有害
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的树脂预调节离子,以便以降低3至40倍、与改性非离子型SS柱体积相适应的体积回收 F放射性活度。
49.如权利要求48的方法,其特征在于阴离子交换相是季铵树脂。
50.如权利要求48的方法,其特征在于酸相为磺酸型或羧酸型树脂。
51.权利要求12的方法,其特征在于甘醇二甲醚类为冠醚。
52.权利要求51的方法,其特征在于所述冠醚选自4′-氨基苯并-15-冠-5、
4′-氨基苯并-15-冠-5、4′-氨基苯并-15-冠-5盐酸盐、4′-氨基苯并-18-冠-6、
4′-氨基二苯并-18-冠-6、2-氨基甲基-15-冠-5、2-氨基甲基-15-冠-5、2-氨基甲基-18-冠-6、4′-氨基-5′-硝基苯并-15-冠-5、4′-氨基-5′-硝基苯并-15-冠-5、
1-氮杂-12-冠-4、1-氮杂-15-冠-5、1-氮杂-15-冠-5、1-氮杂-18-冠-6、1-氮杂-18-冠-6、苯并-12-冠-4、5,6-苯并-4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六-5-烯、1-苄基-1-氮杂-12-冠-4、双[(苯并-15-冠-5)-15-基甲基]庚二酸盐、4′-溴代苯并-15-冠-5,4-叔丁基苯并-15-冠-5、4-叔丁基环己酮-15-冠-5,
4′-羧基苯并-15-冠-5、聚乙二醇(PEG)、或聚环氧乙烷(PEO)。
53.权利要求12的方法,其特征在于所述杯芳烃选自4-叔丁基杯[4]芳烃、4-叔丁基杯[4]芳烃、4-叔丁基杯[4]芳烃、4-叔丁基杯[5]芳烃、4-叔丁基杯[6]芳烃、4-叔丁基杯[6]芳烃、4-叔丁基杯[6]芳烃、4-叔丁基杯[8]芳烃、4-叔丁基杯[8]芳烃、4-叔丁基杯[4]芳烃-四乙酸四乙酯、4-叔丁基杯[4]芳烃四乙酸四乙酯、4-叔丁基杯[4]芳烃-四乙酸三乙酯、杯[4]芳烃、杯[6]芳烃、杯[8]芳烃、4-(氯甲基)杯[4]芳烃、4-异丙基杯[4]芳烃、C-甲基杯[4]间苯二酚芳烃、C-甲基杯[4]间苯二酚芳烃、内消旋-八甲基杯(4)吡咯、4-磺基杯[4]芳烃、4-磺基杯[4]芳烃钠盐、C-十一基杯[4]间苯二酚芳烃一水合物、或C-十一基杯[4]间苯二酚芳烃一水合物。
54.权利要求12的方法,其特征在于所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、(2,6-二-O-)乙基-β-环糊精、6-O-α-D-葡糖基-β-环糊精、七(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3-二-O-乙酰基)-β-环糊精、七(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精、七(2,
3,6-三-O-乙酰基)-β-环糊精、七(2,3,6-三-O-苯甲酰基)-β-环糊精、六(6-O-叔丁基-二甲基甲硅烷基)-α-环糊精、六(2,3,6-三-O-乙酰基)-α-环糊精、六(2,3,
6-三-O-甲基)-α-环糊精、(2-羟乙基)-β-环糊精、6-O-α-麦芽糖基-β-环糊精水合物、甲基-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、八(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-γ-环糊精、磺基丙基-β-环糊精、三乙酰基-α-环糊精、或三乙酰基-β-环糊精。
55.权利要求12的方法,其中EDTA及衍生物选自乙二胺-N,N′-双乙酸、2-双(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸、反式-1,2-二氨基环己烷-N,N,N′,N′-四乙酸一水合物、反式-1,2-二氨基环己烷-N,N,N′,N′-四乙酸一水合物、1,3-二氨基-2-羟基丙烷-N,N,N′,N′-四乙酸、1,2-二氨基丙烷-N,N,N′,N′-四乙酸、1,3-二氨基丙烷-N,N,N′,N′-四乙酸、1,3-二氨基-2-丙醇-N,N,N′,N′-四乙酸、二乙撑三胺五乙酸钙三钠盐水合物、N-(2-羟乙基)乙二胺三乙酸三钠盐水合物、或N-(2-羟乙基)乙二胺-N,N′,N′-三乙酸。
制备活性 F氟化物的方法
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