专利汇可以提供制备活性[18]F氟化物的方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及通过使用含有改性非离子型固体载体的固相萃取柱,在没有任何共沸 蒸发 步骤的情况下获得适于 放射性 标记的有机介质中的活性[18F]氟化物的方法。,下面是制备活性[18]F氟化物的方法专利的具体信息内容。
1.一种没有任何蒸发步骤,特别是没有任何共沸蒸发步骤的从水溶液中提 取、浓缩和/或再形成[18F]氟化物的方法,所述萃取、浓缩和/或再形成过程包 含下列步骤:
-使所述[18F]水溶液流经含有改性非离子型固体载体(SS)的固相萃取柱, 以便将所述[18F]氟化物捕集在该固体载体上,
-任选用中性溶剂冲洗SS或用气体吹扫SS,以去除大部分残余水,
-在适于放射性标记的有机溶剂或有机溶剂混合物中洗脱该[18F]氟化物,
其特征在于,令捕集剂(TA)吸附在SS上,由此在[18F]氟化物萃取过程 前进行非离子型SS的所述改性,选择所述TA以使所述TA能在阴离子交换过程 中捕集[18F]氟化物,由此形成本身能够保持吸附在SS上的TA-[18F]物质,以 大多数TA能够在[18F]氟化物水溶液通过该柱的过程中能够保留在SS上、同时 可以容易地在适于放射性标记的有机溶剂或有机溶剂混合物中洗脱的方式选择 该SS-TA对。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于该SS选自包括极性和非极性相 的萃取树脂和液相色谱法树脂。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于所述相用包含1至30个碳原子 的烷基链、聚苯乙烯、环己基、聚(二乙烯基苯)、聚(苯乙烯-二乙烯基苯)、苯 基、聚酰胺、氨基丙基(NH2)、氰基丙基(CN)、醇或二醇、羧甲基、羟基化聚 (苯乙烯-二乙烯基苯)、二乙氨乙基、季氨基乙基或磺基丙基官能化或由其构成。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于所述用烷基链官能化或由该烷基 链构成的相选自C2、tC2C4、C8、C18、tC18和C30。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于该SS选自具有介于极性/非极性 和/或亲水性/疏水性之间的性质的固相萃取树脂和液相色谱法树脂。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于所述性质来自于二乙烯基苯和/ 或苯乙烯的共聚合,或来自于由二乙烯基和苯乙烯与乙烯基共聚单体共聚合的 (共)聚合物制造的预成型球的表面官能化。
7.如权利要求6所述的方法,其特征在于所述乙烯基共聚单体选自乙烯基 吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、(甲基丙烯酰氧基甲基)萘、4,4′-双(马来酰亚氨基) 二苯基甲烷、p,p′-二羟基二苯基甲烷二缩水甘油基甲基丙烯酸酯、p,p′-二羟 基二苯基丙烷二缩水甘油基甲基丙烯酸酯、2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、2,2- 二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯(DMAEMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸 缩水甘油酯、N-乙烯基咔唑、丙烯腈、乙烯基吡啶、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺、 氨基苯乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、N-乙烯基己内酰胺、 N-甲基-N-乙烯基乙酰胺。
8.如权利要求5所述的方法,其特征在于所述性质来自于多孔石墨化碳相。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于该TA是带正电的。
10.如权利要求9所述的方法,其特征在于该TA包括适于后继[18F]标记 反应的碱。
11.如权利要求10所述的方法,其特征在于该TA是确保金属盐捕集在SS 上并能够随后溶解在有机介质中的金属盐阳离子络合物。
12.如权利要求11所述的方法,其特征在于:
-所述金属盐阳离子选自碱金属族,优选锂、钠、钾、铷和铯,碱土金属 族,优选镁、钙、锶和钡,以及铵阳离子(NH4+);
-所述盐选自卤化物,优选氟化物、氯化物、溴化物和碘化物,氢氧化物、 碳酸盐、磷酸盐、硫酸盐、羧酸盐、乙酸盐、醇化物和高氯酸盐;
-络合剂选自穴状配体,包括kryptofixs,如1,4,10-三氧杂-7,13-二氮 杂-环十五烷、4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷、 4,7,13,16,21-五氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.5]二十三烷、4,7,13,18-四氧杂 -1,10-二氮杂双环[8.5.5]二十烷、5,6-苯并-4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10- 二氮杂双环[8.8.8]二十六-5-烯;甘醇二甲醚类,包括冠醚,如4′-氨基苯并 -15-冠-5、4′-氨基苯并-15-冠-5、4′-氨基苯并-15-冠-5盐酸盐、4′-氨基苯 并-18-冠-6、4′-氨基二苯并-18-冠-6、2-氨基甲基-15-冠-5、2-氨基甲基-15- 冠-5、2-氨基甲基-18-冠-6、4′-氨基-5′-硝基苯并-15-冠-5、4′-氨基-5′-硝 基苯并-15-冠-5、1-氮杂-12-冠-4、1-氮杂-15-冠-5、1-氮杂-15-冠-5、1-氮 杂-18-冠-6、1-氮杂-18-冠-6、苯并-12-冠-4、5,6-苯并-4,7,13,16,21,24- 六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六-5-烯、1-苄基-1-氮杂-12-冠-4、双 [(苯并-15-冠-5)-15-基甲基]庚二酸盐、4′-溴代苯并-15-冠-5,4-叔丁基苯并 -15-冠-5、4-叔丁基环己酮-15-冠-5,4′-羧基苯并-15-冠-5、聚乙二醇(PEG)、 聚环氧乙烷(PEO);杯芳烃,如4-叔丁基杯[4]芳烃、4-叔丁基杯[4]芳烃、4- 叔丁基杯[4]芳烃、4-叔丁基杯[5]芳烃、4-叔丁基杯[6]芳烃、4-叔丁基杯[6] 芳烃、4-叔丁基杯[6]芳烃、4-叔丁基杯[8]芳烃、4-叔丁基杯[8]芳烃、4-叔丁 基杯[4]芳烃-四乙酸四乙酯、4-叔丁基杯[4]芳烃四乙酸四乙酯、4-叔丁基杯[4] 芳烃-四乙酸四乙酯、杯[4]芳烃、杯[6]芳烃、杯[8]芳烃、4-(氯甲基)杯[4] 芳烃、4-异丙基杯[4]芳烃、C-甲基杯[4]间苯二酚芳烃、C-甲基杯[4]间苯二酚 芳烃、内消旋-八甲基杯(4)吡咯、4-磺基杯[4]芳烃、4-磺基杯[4]芳烃钠盐、 C-十一基杯[4]间苯二酚芳烃一水合物、C-十一基杯[4]间苯二酚芳烃一水合物; 环糊精,如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、(2,6-二-O-)乙基-β-环糊精、 6-O-α-D-葡糖基-β-环糊精、七(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3-二-O-乙酰 基)-β-环糊精、七(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精、七(2,3,6-三-O-乙酰基)-β- 环糊精、七(2,3,6-三-O-苯甲酰基)-β-环糊精、六(6-O-叔丁基-二甲基甲硅烷 基)-α-环糊精、六(2,3,6-三-O-乙酰基)-α-环糊精、六(2,3,6-三-O-甲基)- α-环糊精、(2-羟乙基)-β-环糊精、6-O-α-麦芽糖基-β-环糊精水合物、甲 基-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、八(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷 基)-γ-环糊精、磺基丙基-β-环糊精、三乙酰基-α-环糊精、三乙酰基-β- 环糊精;和EDTA及衍生物,如乙二胺-N,N′-双乙酸、2-双(2-氨基苯氧基)乙烷 -N,N,N′,N′-四乙酸、反式-1,2-二氨基环己烷-N,N,N′,N′-四乙酸一水合物、反 式-1,2-二氨基环己烷-N,N,N′,N′-四乙酸一水合物、1,3-二氨基-2-羟基丙烷 -N,N,N′,N′-四乙酸、1,2-二氨基丙烷-N,N,N′,N′-四乙酸、1,3-二氨基丙烷 -N,N,N′,N′-四乙酸、1,3-二氨基-2-丙醇-N,N,N′,N′-四乙酸、二乙撑三胺五乙 酸钙三钠盐水合物、N-(2-羟乙基)乙二胺三乙酸三钠盐水合物、N-(2-羟乙基) 乙二胺-N,N′,N′-三乙酸。
13.如权利要求11所述的方法,其特征在于通过取代基将络合剂官能化, 所述取代基选自包含1至30个、优选1至16个碳原子的烷基链,如苄基的芳 基,如环己烷、环辛烷的环,例如萘的多环,聚合物以及具有对SS带特异性粘 合性质的化学官能的任何结构部分。
14.如权利要求13所述的方法,其特征在于所述取代基在烷基链的一个或 几个碳原子上支化。
15.如权利要求13所述的方法,其特征在于所述烷基链在所述烷基链的一 个或几个碳原子上被卤原子取代,优选是全氟化烷基链。
16.如权利要求10所述的方法,其特征在于该TA是铵盐,优选季铵盐, 或鏻盐,优选季鏻盐,或锍盐。
17.如权利要求16所述的方法,其特征在于该TA是不对称季铵或鏻盐, 优选具有使得R1=R2=R3的R1、R2、R3烷基链,且R4是比R1更长的烷基 链,或具有至少一个全氟化烷基链。
18.如权利要求17所述的方法,其特征在于R1、R2和R3具有1至4个碳 原子,R4具有7至18个碳原子。
19.如权利要求10所述的方法,其特征在于该TA是离子液体,选自溴化 1-乙基-3-甲基咪唑鎓、六氟磷酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、六氟锑酸1-乙基-3- 甲基咪唑鎓、四氟硼酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、三氟甲磺酸1-乙基-3-甲基咪唑 鎓、甲磺酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、甲苯磺酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、双[水杨 酸根合(2-)]-硼酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓、1-乙基-3-甲基咪唑鎓四羰基钴和氯 化1-丁基-3-甲基咪唑鎓。
20.如权利要求11所述的方法,其特征在于该制备以两步进行,第一步骤 在于吸附络合剂,第二步骤是通过预先捕集在SS上的络合剂进行的金属盐的络 合作用,能够通过在TA-改性SS上的阴离子交换过程转化载体上存在的阴离子。
21.如权利要求1所述的方法,其特征在于其包括清洗步骤,其中如醇的 质子溶剂流经该柱以除去大部分残余水,同时将萃取的阴离子保持捕集在TA 上。
22.如权利要求21所述的方法,其特征在于该质子溶剂选自伯醇,优选甲 醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇;仲醇,如异丙 醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇;和叔醇,如叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2- 丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊 醇、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2- 丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环 戊醇、1-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇和1-甲基环庚醇。
23.如权利要求22所述的方法,其特征在于该叔醇选自叔丁醇、叔戊醇、 2,3-二甲基-2-丁醇和2-(三氟甲基)-2-丙醇。
24.如权利要求22或23所述的方法,其特征在于该质子溶剂是叔二醇或 多元醇。
25.如权利要求1所述的方法,其特征在于其包括清洗步骤,其中非极性 有机溶剂,优选烃或链烷流经该柱以除去大部分残余水,同时将萃取的阴离子 保持捕集在TA上。
26.如权利要求25所述的方法,其特征在于该非极性有机溶剂流经该柱, 直到水含量降低至20000ppm以下,优选7500ppm以下。
27.如权利要求25所述的方法,其特征在于该非极性有机溶剂选自戊烷、 己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和环己烷。
28.如权利要求1所述的方法,其特征在于其包括干燥步骤,其中使用如 空气、氮气或氩气的气体吹扫以清洗该柱并除去大多数残留水,或使得水含量 降低至1000ppm以下。
29.如权利要求28所述的方法,其特征在于加热该SS以辅助该干燥步骤。
30.如权利要求21至29任一项所述的方法,其特征在于干燥的固体载体 用作将干燥的[18F]同位素从如回旋加速器的生产中心输送到如放射药物学或 研究工作实验室的用于PET放射性示踪剂制备的场所的手段。
31.如权利要求1所述的方法,其特征在于含有活性形式的萃取的[18F] 氟化物的柱用作反应器以进行随后的[18F]标记反应。
32.如权利要求1或28所述的方法,其特征在于在进一步的洗脱步骤中, 使用低水或无水含量有机溶剂从SS定量洗脱该TA,尤其是该TA-[18F]物质, 选择该有机溶剂以使得洗脱的介质在没有任何附加蒸发步骤的情况下适于脂族 或芳族[18F]标记反应,残余水低于20000ppm,优选低于7500ppm,并且当进行 气体干燥步骤时低于1000ppm。
33.如权利要求32所述的方法,其特征在于所述有机溶剂选自乙腈(ACN)、 二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、乙 酸乙酯、环丁砜、六甲基磷酸基三酰胺(HMPA/HMPT)、硝基甲烷及后者的混合 物。
34.如权利要求32所述的方法,其特征在于用于该洗脱过程的溶剂选自伯 醇,如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇;仲醇, 如异丙醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇;和叔醇,如叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲 基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基 -2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙 基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1- 乙基环戊醇、1-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇和1-甲基环庚醇, 该醇更优选选自叔醇,如叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇和2-(三氟甲 基)-2-丙醇。
35.如权利要求34所述的方法,其特征在于用于洗脱过程的溶剂是叔二醇 或多元醇。
36.如权利要求32所述的方法,其特征在于用于洗脱过程的溶剂是权利要 求33至35中列举的所述溶剂的任意混合物。
37.如权利要求11所述的方法,其特征在于,在用于从SS中洗脱TA的有 机溶剂中含有所述金属形式的适于标记反应的碱,该盐在该有机介质中的溶解 度由络合剂保证,所述络合剂选自穴状配体、甘醇二甲醚、杯芳烃、环糊精和 EDTA及其衍生物。
38.如权利要求1所述的方法,其特征在于用于从SS中洗脱TA的有机溶 剂含有铵盐形式的碱,优选为季铵盐,或鏻盐形式的碱,优选为季鏻盐。
39.如权利要求1所述的方法,其特征在于用于从SS中洗脱TA的有机溶 剂含有有机碱形式的碱,该有机碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯 (DBU)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、2,6- 卢剔啶、吡啶(Py)、烷基胺、二烷基胺、三烷基胺和二异丙基乙基胺(H ünig’ s Base)。
40.如权利要求1所述的方法,其特征在于用于从SS中洗脱TA的有机溶 剂含有磷腈碱形式的碱,该磷腈碱选自2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二 甲基-全氢化-1,3,2-二氮杂phosphorine、叔丁基亚氨基-三(二甲基氨 基)phosphorane、1,1,1,3,3,3-六(二甲基氨基)二磷腈鎓氟化物、亚氨基-三(二 甲基氨基)phosphorane、磷腈碱(Phosphazene base)P1-t-Bu、磷腈碱P2-t-Bu、 磷腈碱P4-t-Bu和氟化四[三(二甲基氨基)phosphoranyliden氨基]鏻。
41.如权利要求1所述的方法,其特征在于加热用于洗脱TA的有机溶液以 提高吸附的TA,尤其是TA-[18F]物质的洗脱。
42.如权利要求1所述的方法,其特征在于用于标记反应的前驱体包含在 用于洗脱TA的有机介质中。
43.如权利要求1所述的方法,其特征在于通过盐水溶液或醇溶液将捕集 的离子,尤其是[18F]氟化物清洗出该柱,对于特定分子成像显示来说,所得溶 液在稀释后随即可以容易地注射。
44.如权利要求1所述的方法,其特征在于洗脱后获得的含有该[18F]氟化 物的有机溶液用于合成PET放射性示踪剂,对于在脂族和芳族前驱体上的取代 反应,所述[18F]氟化物甚至在室温下也是活性的。
45.如权利要求1所述的方法,其特征在于,在标记前在洗脱的[18F]氟化 物溶液中加入合适的碱。
46.如权利要求1所述的方法,其特征在于,对于来自标记反应的标记过 的前驱体的萃取/洗脱过程来说可以重复使用同一SS。
47.如权利要求46所述的方法,其特征在于在脱保护反应前在合适的溶剂 中洗脱该柱上捕集的标记过的前驱体。
48.如权利要求47所述的方法,其特征在于所述脱保护反应在含有SS的 柱中或通过将该柱包括在反应路线中来直接进行。
49.如权利要求1所述的方法,其特征在于,在附加柱上进行的初步浓缩 步骤先于所述萃取、浓缩和/或再形成过程,所述附加柱含有如季铵树脂的阴离 子交换相,接着是如磺酸型或羧酸型树脂的酸相,后者消除有害的树脂预调节 离子,以便以降低3至40倍、与改性非离子型SS柱体积相适应的体积回收该 放射性活度。
本发明涉及萃取、浓缩和再形成水中所含[18F]氟化物的方法。
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