治疗动脉粥样硬化的药物
阅读：669发布：2020-05-12
专利汇可以提供治疗动脉粥样硬化的药物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种 治疗 动脉粥样硬化的药物，其包含 治疗有效量 的葡糖激酶 抑制剂 ，和治疗有效量的戊糖醇。所述药物组合物能有效治疗动脉粥样硬化。，下面是治疗动脉粥样硬化的药物专利的具体信息内容。
治疗动脉粥样硬化的药物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物，具体涉及一种治疗动脉粥样硬化的药物。
背景技术
[0002] 动脉粥样硬化（atherosclerosis）是动脉硬化的血管病中常见的最重要的一种，其特点是受累动脉病变从内膜开始。一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。
[0003] 动脉粥样硬化是累及体循环系统从大型弹力型（如主动脉）到中型弹力型（如心外膜冠状动脉)动脉内膜的疾病。其特征是动脉内膜斑块形成（尽管有严重情况下斑块可以融合）。每个斑块的组成成分不同。脂质是粥样硬化斑的基本成分。内膜增厚严格来说不属于粥样硬化斑块，而是血管内膜对机械损伤的一种适应性反应。
[0004] 导致动脉粥样硬化的机理：
[0005] 1、LDL透过内皮细胞深入内皮细胞间隙，单核细胞迁入内膜，此即最早期。
[0006] 2、Ox-LDL与巨噬细胞的清道夫受体结合而被摄取，形成巨噬源性泡沫细胞，对应病理变化中的脂纹。
[0007] 3、动脉中膜的血管平滑肌细胞（SMC）迁入内膜，吞噬脂质形成肌源性泡沫细胞，增生迁移形成纤维帽，对应病理变化中的纤维斑块。
[0008] 4、Ox-LDL使上述两种泡沫细胞坏死崩解，形成糜粥样坏死物，粥样斑块形成。对应病理变化中的粥样斑块。
[0010] 目前的药物治疗，主要采取以下药物：
[0012] 2、抗血小板药物：（1）阿斯匹林；（2）潘生丁；（3）氯吡格雷；（4）西洛他唑。
[0013] 另有水蛭素具有抗血小板作用：血小板聚集，在动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要作用，血管内皮细胞损伤（包括动脉粥样硬化斑块破裂）和血管内皮功能减退是引起血小板激活的第一步。以上情况使内皮下胶原组织暴露，血小板通过其细胞膜糖蛋白上Ⅰb和Ⅰa/Ⅱa受体和胶原组织结合，即血小板黏附。此后，在一些刺激因素如胶原、血检索A2（TXA2）、二磷酸腺苷（ADP）、凝血酶等作用下可进一步使血小板激活。凝血酶是作用最强的促进血小板激活的物质，天然水蛭素与凝血酶结合后可使凝血酶的激活血小板作用减弱。天然水蛭素通过抑制凝血酶诱导的血小板激活，具有明确的抑制血小板聚集作用。
[0014] 目前使用的降脂类药物及抗血小板类药物主要存在两个问题：（1）阻断正常生理运行所需物质的功能，例如HMG-CoA还原酶在氧化修饰的低密度脂蛋白导致粥样硬化人体中具有重要的生理功能，而HMG-CoA还原酶抑制剂这种药物的使用，将抑制人体这种酶执行正常的生理功能。这种药物的使用当然在一定程度上可以减少脂类的聚积，但是，同样也会使人自身的HMG-CoA酶丧失其他生理功能，长期使用将影响机体正常运行。（2）这类药物对于肝脏、肾脏功能造成巨大的伤害，长期使用必然会引发肝脏、肾脏方面的疾病。这点不需要过多的说明，这些药物的说明书中都会有指出。但是，大部分人只习惯了看疗效，而不愿意关注药物的副作用。建议每一个人，在决定使用一种药物时，必须非常认真读懂药物的副作用说明。单纯为了疗效而放弃对身体其他部位的保护是顾此失彼的做法。
发明内容
[0015] 本发明的目的在于提供治疗动脉粥样硬化的药物。
[0016] 本发明的目的之一在于提供一种治疗动脉粥样硬化的药物，其包含治疗有效量的葡糖激酶抑制剂，和治疗有效量的戊糖醇，其特征在于，所述葡糖激酶抑制剂为：
[0017]
[0018] 所述戊糖醇为：
[0019]
[0020] 表述“治疗有效量”表示本发明化合物或其药学上可接受的盐的这样的量，其（i）治疗或预防特定疾病、病况或病症，（ii）减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一或多种症状，或（iii）预防或延迟本文所述的特定疾病、病况或病症的一或多种症状的发作。
[0021] 本发明所述的葡糖激酶抑制剂，其制备方法如下：
[0022] 可利用常规的醛醇缩合反应条件，使琥珀酸二乙酯与5-甲基-2-糠醛缩合形成中间体。例如，可利用强碱及热(如含乙醇钠的回流乙醇溶液)处理该两种原材料，然后进行酸化。可通过在室温下以乙酸酐及乙酸钠处理中间体，然后加热至回流来形成中间体中的苯并吠喃环。然后去除乙酸酯基以提供羟基中间体，接着经由游离羟基添加所需的吡嗪基酰胺或嘧啶基酰胺，以形成中间体。接着可通过本领域的技术人员已知的标准酰胺化反应条件，使中间体与所需的胺反应形成本发明的化合物。
[0023] 随着血糖增加，血糖经由葡萄糖转运蛋白转运至胰腺β细胞中。哺乳动物细胞内的葡糖激酶(GK)感觉到葡萄糖增加，并激活细胞的糖酵解(即将葡萄糖转化为葡糖-6-磷酸)及之后的胰岛素释放。葡糖激酶主要发现于胰腺β-细胞及肝实质细胞中。由于葡萄糖自血液转移至肌肉及脂肪组织中是胰岛素依赖性的，因此糖尿病患者缺乏充分利用葡萄糖的能力，从而导致不希望的血糖累积(高血糖症)。慢性高血糖症导致胰岛素分泌减少，促使胰岛素抵抗的增加。葡糖激酶在肝实质细胞中亦作为传感器，其诱导糖原合成，由此防止葡萄糖释放进入血液中。因此，GK过程对于维持整个身体内的葡萄糖稳态十分重要的。本发明的葡糖激酶抑制剂的作用就体现在此。
[0024] 本发明通过增加人体中血糖的消耗，进而降低血脂，其对现有技术的贡献，就在于所述特定两种药物的联合使用。实验证明，所述两种药物的联合使用，可以有效治疗动脉粥样硬化。
具体实施方式
[0025] 为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0026] 实施例1
[0027] 一种治疗动脉粥样硬化的药物，其包含治疗有效量的葡糖激酶抑制剂，和治疗有效量的戊糖醇，其特征在于，所述葡糖激酶抑制剂为：
[0028]
[0029] 所述戊糖醇为：
[0030]
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