制备含有不溶性药物的纳米颗粒的粉末的方法、由此制备
的粉末以及含有该粉末的药物组合物
技术领域
[0001] 本公开涉及制备含有纳米颗粒化的微溶性药物的粉末的方法、由此制备的粉末以及含有该粉末的药物组合物。
背景技术
[0002] 在
水中较难溶解的微溶性药物或含有所述微溶性药物的药物组合物在口服
给药时可能表现出低
生物利用度，因为其在胃肠道中被吸收之前可能会被排出。
[0003] 此外，因为其难以制备为用于诸如注射的胃肠外给药，所以需要使用各种助
溶剂或
表面活性剂，这可能引起
副作用或不好的患者依从性。
[0004] 虽然已经尝试制备纳米颗粒化的微溶性药物以提高微溶性药物在水中的
溶解度和生物利用度，但是仍然难以提高生物利用度，因为当再分散于水溶液中时纳米颗粒趋向聚集。
[0005] 技术问题
[0006] 本公开涉及提供制备含有微溶性药物的粉末的方法，所述方法能够提高微溶性药物在水中的溶解度和生物利用度。
[0007] 本公开还涉及提供通过所述方法制备的含有微溶性药物的粉末。
[0008] 本公开还涉及提供包含所述粉末的药物组合物。
[0009] 技术方案
[0010] 在一方面，本公开提供了一种制备含有纳米颗粒化的微溶性药物的粉末的方法，所述方法包括：提供微溶性药物的均匀分散溶液，所述微溶性药物在表面稳定剂存在下形成纳米颗粒；将所述均匀分散溶液与
水溶性分散剂溶液混合；以及将所述混合溶液干燥以获得所述粉末。
[0011] 水溶性分散剂可以为选自以下物质的至少一种：鹿
角菜胶、明胶、琼脂、海藻酸、阿拉伯木聚糖胶、β-葡聚糖、瓜尔胶、阿拉伯树胶、刺槐豆胶、果胶、
淀粉、黄原胶、
酪蛋白、葡甘露聚糖、环糊精、甲基
纤维素、壳聚糖、木糖葡聚糖和谷蛋白。具体来说，水溶性分散剂可以为鹿角菜胶。
[0012] 水溶性分散剂溶液的浓度可以为约0.1-5wt％，并且基于微溶性药物的重量，可以使用的水溶性分散剂溶液的量为约0.01-0.1wt％。
[0013] 微溶性药物可以为例如选自以下药物的至少一种：非甾类抗炎药，其包括对乙酰
氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、fenbuprofen、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、
萘普生、依托度酸、
酮洛芬、右布洛芬、吡罗昔康或醋氯芬酸；免疫
抑制剂或特应性皮炎药，其包括环孢素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸酯或吡美莫司；
钙通道阻断药，其包括硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、非洛地平、
氨氯地平或伊拉地平；血管紧张素II拮抗剂，其包括缬沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦或氯沙坦；胆固醇合成抑制降血脂剂，其包括
阿托伐他汀、
洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀或普伐他汀；胆固醇代谢和分泌促进降血脂剂，其包括吉非贝齐、非诺贝特、依托贝特或苯扎贝特；抗糖尿病药，其包括吡格列酮、罗格列酮或二甲双胍；脂肪酶抑制剂，其包括奥利司他；抗
真菌剂，其包括伊曲康唑、两性霉素B、特比萘芬、制霉菌素、灰黄霉素、氟康唑或酮康唑；保肝药，其包括联苯双酯、水飞蓟素或熊去
氧胆酸；胃肠药，其包括索法酮、奥美拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、伊托必利或美沙拉秦；抗血小板剂，其包括西洛他唑或氯吡格雷；骨质疏松药，其包括雷洛昔芬；抗病毒药，其包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、拉米夫定或奥塞米韦；抗生素，其包括克拉霉素、环丙沙星或头孢呋辛；平喘剂或抗组胺剂，其包括普仑司特、布地奈德或非索非那定；
激素药，其包括睾酮、泼尼松龙、雌激素、可的松、氢化可的松或地塞米松；抗癌药，其包括紫杉醇、多西他赛、紫杉醇衍生物、多柔比星、阿霉素、道诺霉素、喜树
碱、依托泊苷、替尼泊苷或白消安；它们的盐；以及它们的药学衍生物。具体来说，微溶性药物可以为选自以下药物的至少一种：萘普生、他克莫司、缬沙坦、辛伐他汀、非诺贝特、伊曲康唑、联苯双酯、水飞蓟素、索法酮、泮托拉唑、西洛他唑，它们的盐以及它们的药学衍生物。
[0014] 例如，表面稳定剂可以为选自以下物质的至少一种：十二烷基
硫酸钠、
琥珀酸二辛酯磺酸钠、卵磷脂、磷脂、聚氧乙烯山梨糖醇酐
脂肪酸酯、山梨酸
钾、泊洛沙姆、丙二醇、甲基
纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、
羧甲基纤维素、苄索氯铵、苯扎氯铵、山梨酸、山梨酸钾、苯
甲酸、
苯甲酸钠、羟苯丙酯、羟苯甲酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸和海藻酸钠。基于微溶性药物的重量，可以使用的表面稳定剂的量为约0.0001-90wt％。
[0015] 均匀分散溶液的表观
粘度可以为1-100,000厘泊。
[0016] 在另一方面，本公开提供了一种含有纳米颗粒化的微溶性药物的粉末，其包含：微溶性药物，其在表面稳定剂存在下形成纳米颗粒；以及水溶性分散剂；当所述粉末再分散于水溶液中时，基于粒径正态分布曲线，10-90％的颗粒的粒径为10-1,000nm。具体来说，基于粒径正态分布曲线，10-90％的颗粒的粒径可以为约10-400nm。
[0017] 在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含含有纳米颗粒化的微溶性药物的粉末。
[0018] 药物组合物的剂型可以为用于口服的颗粒剂、粉剂、糖浆、液体、混悬剂、片剂、胶囊剂、锭剂或丸剂，或者用于胃肠外给药的透皮剂、洗剂、眼膏、
软膏剂、硬膏剂、泥敷剂、乳膏剂、糊剂、混悬剂、液体、注射剂或栓剂。
[0019] 有益效果
[0020] 当根据本公开的方法获得的含有纳米颗粒化的微溶性药物的粉末再分散于水溶液中时，微溶性药物保持
纳米级粒径，同时药物的溶解度和溶解速率增加，从而提供了增强的生物利用度。因此，本公开可以用于口服或胃肠外给药的微溶性药物剂型的开发。
附图说明
[0021] 图1示出根据鹿角菜胶溶液的浓度，将
实施例1中制备的含有药物的粉末再分散于水溶液中时的粒径分布；
[0022] 图2a和2b示出当鹿角菜胶溶液浓度为0.1wt％(2a)和2wt％(2b)时，将实施例1中制备的含有药物的粉末再分散于水溶液中时的
电子显微镜图像；以及
[0023] 图3a和3b示出当鹿角菜胶溶液浓度为0.5wt％(3a)和1wt％(3b)时，将实施例5中制备的含有药物的粉末再分散于水溶液中时的
原子力显微镜(AFM)图像。
[0025] 以下将详细描述本公开的实施方案。
[0026] 步骤1：提供含有微溶性药物的均匀分散溶液
[0027] 在步骤1中，将活性成分即微溶性药物与表面稳定剂混合。然后，将所得混合物均匀地
研磨和分散。
[0028] 在本公开中，用作活性成分的微溶性药物没有特别限制，但可以是在液体分散剂中微溶的有机物质。液体分散剂可以为水或水溶液。可选地，液体分散剂可以为醇或油。本文所用的“微溶”是指于室温下在液体分散剂中的溶解度为30mg/mL或更少，特别是10mg/mL或更少，更特别是0.1mg/mL或更少。
[0029] 微溶性药物的具体实例可以包括：非甾类抗炎药，其包括对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、fenbuprofen、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、萘普生、依托度酸、酮洛芬、右布洛芬、吡罗昔康或醋氯芬酸；免疫抑制剂或特应性皮炎药，其包括环孢素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸酯或吡美莫司；钙通道阻断药，其包括硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平或伊拉地平；血管紧张素II拮抗剂，其包括缬沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦或氯沙坦；胆固醇合成抑制降血脂剂，其包括阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀或普伐他汀；胆固醇代谢和分泌促进降血脂剂，其包括吉非贝齐、非诺贝特、依托贝特或苯扎贝特；抗糖尿病药，其包括吡格列酮、罗格列酮或二甲双胍；脂肪酶抑制剂，其包括奥利司他；抗真菌剂，其包括伊曲康唑、两性霉素B、特比萘芬、制霉菌素、灰黄霉素、氟康唑或酮康唑；保肝药，其包括联苯双酯、水飞蓟素或熊去氧胆酸；胃肠药，其包括索法酮、奥美拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、伊托必利或美沙拉秦；抗血小板剂，其包括西洛他唑或氯吡格雷；骨质疏松药，其包括雷洛昔芬；抗病毒药，其包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、拉米夫定或奥塞米韦；抗生素，其包括克拉霉素、环丙沙星或头孢呋辛；平喘剂或抗组胺剂，其包括普仑司特、布地奈德或非索非那定；激素药，其包括睾酮、泼尼松龙、雌激素、可的松、氢化可的松或地塞米松；抗癌药，其包括紫杉醇、多西他赛、紫杉醇衍生物、多柔比星、阿霉素、道诺霉素、喜树碱、依托泊苷、替尼泊苷或白消安；它们
治疗上等同的盐；以及它们的药学衍生物。
[0030] 具体来说，微溶性药物可以为选自以下药物的至少一种：萘普生、他克莫司、缬沙坦、辛伐他汀、非诺贝特、伊曲康唑、联苯双酯、水飞蓟素、索法酮、泮托拉唑、西洛他唑，它们的盐，以及它们的药学衍生物。
[0031] 步骤1中使用的微溶性药物的粒径没有特别限制。例如，在进行步骤1前，可以用诸如碎裂或喷气碾磨的常用碾磨方法预处理微溶性药物以形成平均粒径小于100μm的颗粒。
[0032] 表面稳定剂用于防止微溶性药物颗粒的聚集。表面稳定剂可以为任何与微溶性药物物理可溶混的药学可接受的有机或无机化合物，并且水溶性分散剂不与它们发生化学反应。
[0033] 代表性实例可以包括十二烷基硫酸钠(SDS或SLS)、琥珀酸二辛酯磺酸钠、卵磷脂、磷脂、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如吐温)、山梨酸钾、泊洛沙姆、丙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、苄索氯铵、苯扎氯铵、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯丙酯、羟苯甲酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠，以及它们的混合物。具体来说，表面稳定剂可以为选自羟丙基纤维素和泊洛沙姆的至少一种。
[0034] 在本公开中，基于微溶性药物的重量，可以使用的表面稳定剂的量为0.0001-90wt％，特别是0.01-50wt％，更特别是0.1-20wt％。
[0035] 当研磨微溶性药物与表面稳定剂的混合物时，可以用水、水溶液或缓冲溶液作为溶剂。根据微溶性药物的性质，溶剂可以含有少于50％的量醇。本公开可以使用的醇包括甲醇、
乙醇、丙醇等，以及它们的混合物。
[0036] 在本公开中，将含有微溶性药物和表面稳定剂的水溶液利用机械能混合并研磨以减小微溶性药物的粒径并均匀分散。
[0037] 研磨可以通过常用的方法来进行，例如，通过使用诸如球磨、振动磨、珠磨等的分散磨的湿磨方法，超声辐照方法，剪切力研磨方法等。加工
温度和加工时间可以根据微溶性药物的种类及其机械性质适当调整。例如，研磨可以在室温下进行，并且研磨时间可以根据机械方法和加工条件而变化。例如，当使用低剪切
能量时，球磨可以进行3天或更长，而当使用高剪切能量时，其可以在几个小时内完成。
[0038] 通过研磨，可以使微溶性药物形成纳米颗粒。这就是说，可以这样研磨微溶性药物：基于粒径正态分布曲线确定，10-90％的药物颗粒所表现出粒径分布为10-1,000nm，特别是10-400nm。
[0039] 步骤1中获得的均匀分散溶液的
表观粘度为1-100,000厘泊，特别是10-50,000厘泊，更特别是500-10,000厘泊。步骤1的加工时间越长，微溶性药物的粒径越小并且越均匀。
[0040] 步骤2：含有药物的均匀分散溶液与水溶性分散剂溶液的混合
[0041] 在本公开的步骤2中，通过搅拌几分钟至几个小时来将步骤1中获得的含有药物的均匀分散溶液与促进分散的水溶性分散剂溶液混合，从而防止药物在干燥过程中聚集，维持药物粒径即使在粉末状态下仍为纳米级，并且即使再分散于水溶液中时仍保持纳米级粒径。
[0042] 本公开使用的水溶性分散剂可以为在水中易于溶解和有粘性的
聚合物材料，并且对人体无害。代表性实例可以包括多糖如鹿角菜胶、明胶、琼脂、海藻酸、阿拉伯木聚糖胶、β-葡聚糖、瓜尔胶、阿拉伯树胶、刺槐豆胶、果胶、淀粉、黄原胶、酪蛋白、葡甘露聚糖、环糊精、甲基纤维素、壳聚糖、木糖葡聚糖和谷蛋白等。这些材料可以单独或组合使用。特别地，其中可以使用鹿角菜胶、明胶或海藻酸等。更特别地，可以使用鹿角菜胶。水溶性分散剂溶液的浓度可以为0.1-5wt％，特别是2-5wt％。
[0043] 基于微溶性药物的重量，可以使用的水溶性分散剂溶液的量为0.01-0.1wt％。即使是少量的，水溶性分散剂溶液也能够防止微溶性药物的聚集并保持药物粒径在纳米级，所以本公开的含有微溶性药物的粉末可以包含明显减少量的赋形剂，并因此可以改进患者的依从性。
[0044] 步骤3：粉末的获得
[0045] 在步骤3中，通过常用的方法将步骤2中获得的混合的分散溶液干燥以获得粉末。
[0046] 通过
冷冻干燥、
真空干燥或热
风干燥将水分从混合的分散溶液
蒸发可以获得本公开的粉末。
[0047] 当根据本公开获得的粉末再分散于诸如水或缓冲溶液的水溶液中时，该粉末保持原纳米级粒径，并且基于粒径正态分布曲线，10-90％的颗粒的粒径为10-1,000nm，特别是10-400nm。
[0048] 根据本公开制备的粉末，其中微溶性药物、表面稳定剂和水溶性分散剂溶液均匀混合，当再分散于水或水溶液中时稳定保持原纳米级粒径，所以该粉末表现出增强的生物利用度而没有杂质引起的副作用。根据本公开制备的粉末再分散于水溶液中时可以在室温下保持纳米级粒径6个月或更久而没有聚集。
[0049] 此外，因为所述粉末为粉末形式而易于存储，并且其可以用于开发口服或胃肠外给药的剂型。
[0050] 本公开还提供了一种药物组合物，其包含根据本公开制备的粉末以及常用的药学可接受的载体。药物组合物的剂型可以为用于口服的颗粒剂、粉剂、糖浆、液体、混悬剂、片剂、胶囊剂、锭剂或丸剂，或者用于胃肠外给药的透皮剂、洗剂、眼膏、软膏剂、硬膏剂、泥敷剂、乳膏剂、糊剂、混悬剂、液体、注射剂或栓剂。实施例
[0051] 现在将描述实施例和实验。以下实施例和实验仅作说明用途而不是为了限制本公开的范围。
[0052] 实施例1：取决于水溶性分散剂溶液浓度的药物粒径变化
[0053] 为了观察取决于水溶性分散剂溶液浓度的药物粒径变化，使用萘普生(TCI Chem)作为微溶性药物，并使用鹿角菜胶溶液作为水溶性分散剂溶液。
[0054] 具体来说，将羟丙基纤维素(以下为HPC，0.33g)和蒸馏水(22.67g)加入萘普生(2g)，然后用Micro Jet Mill System(JE Powder，Korea)将混合物在室温下湿磨5天。将所得的
浆液混合物与等量的鹿角菜胶溶液混合。这时，鹿角菜胶溶液浓度的变化为5、3、2、1、0.5、0.1和0wt％。当浓度为0wt％时，加入蒸馏水代替鹿角菜胶溶液。将所得混合物冷冻在
冰箱中，并使用
冷冻干燥机冷冻干燥24小时以获得期望的粉末。
[0055] 将每种粉末(0.01g)再分散于蒸馏水(5mL)中并测量粒径。结果在图1中示出。鹿角菜胶溶液的浓度为0.1wt％和2wt％时粉末的电子显微镜图像分别在图2a和2b中示出。通过用手轻微摇动混合物来进行再分散。在水性条件下用激光散射粒径分析仪(LA
910，Horiba，Japan)测量粒径(Mie & Fraunhofer，相对折射率＝1)。用于粒径测量的超声分散仪的分辨能力为40W(39kHz)，并且搅拌和循环速度为340mL/min。在进行超声分散
1分钟后测量粒径。
[0056] 当将湿磨后获得的浆液混合物再分散于蒸馏水中时，萘普生颗粒的平均粒径为0.10μm，而当干燥的粉末再分散于蒸馏水中时，取决于鹿角菜胶浓度的萘普生颗粒平均粒径如下。
[0057] [表1]
[0058]鹿角菜胶浓度(wt％) 平均粒径(μm)
5 0.12(±0.05)
3 0.26(±0.07)
2 0.23(±0.06)
1 0.28(±0.08)
0.5 0.31(±0.10)
0.1 0.91(±2.00)
0(比较例1) 16.2(±14.4)
[0059] 从表1可见，当鹿角菜胶浓度为0wt％(比较例1)时，药物粒径大到16.2μm。相比之下，即使当鹿角菜胶浓度低至0.1wt％时，仍保持纳米级粒径。随着鹿角菜胶浓度增加，药物粒径减小。而且，从图1、2a和2b可见，当鹿角菜胶浓度为0.5-5wt％时药物粒径保持在纳米级。
[0060] 实施例2：取决于干燥方法的药物粒径变化
[0061] <在室温下真空干燥>
[0062] 为了观察取决于干燥方法的药物粒径变化，用与实施例1中相同的方式制备粉末，除了将鹿角菜胶的浓度变为3、2、1和0.5wt％，并且在室温下真空干燥。
[0063] 将获得的粉末再分散于蒸馏水中，并用与实施例1中相同的方式测量药物粒径。结果在表2中给出。
[0064] [表2]
[0065]鹿角菜胶浓度(wt％) 平均粒径(μm)
3 0.23(±0.06)
2 0.21(±0.06)
1 0.26(±0.06)
0.5 0.36(±0.71)
0(比较例2) 22.2(±16.1)
[0066] 从表2可见，当鹿角菜胶浓度为0wt％(比较例2)时，与进行冷冻干燥(比较例1)时相比药物粒径增大。相比之下，当使用鹿角菜胶时，再分散后保持了纳米级粒径。
[0067] <热风干燥>
[0068] 用与实施例1中相同的方式制备粉末，除了使用1wt％鹿角菜胶溶液，并且在60℃和40℃下热风干燥。
[0069] 将获得的粉末再分散于蒸馏水中，并用与实施例1中相同的方式测量药物粒径。结果在表3中给出。
[0070] [表3]
[0071]热风干燥温度(℃) 平均粒径(μm)
60 0.36(±0.29)
40 0.39(±1.01)
[0072] 从表3可见，即使当热风干燥在40℃和60℃下进行时，再分散后仍保持纳米级粒径。
[0073] 实施例3：取决于水溶性分散剂溶液种类和干燥方法的药物粒径变化[0074] 用与实施例1中相同的方式制备粉末，除了用明胶或海藻
酸溶液代替鹿角菜胶溶液，并且在室温下进行真空干燥或冷冻干燥。
[0075] 将获得的粉末再分散于蒸馏水中，并用与实施例1中相同的方式测量药物粒径。结果在表4和5中给出。
[0076] [表4]
[0077]
[0078] [表5]
[0079]
[0080] 从表4和5可见，当用明胶或海藻酸溶液作为水溶性分散剂溶液时，对于不同干燥方法，再分散后保持了纳米级粒径。
[0081] 实施例4：取决于药物浓度的药物粒径变化
[0082] 用与实施例1中相同的方式制备粉末，除了将萘普生浓度增加至16wt％，并将鹿角菜胶浓度变为1和0.5wt％。
[0083] 将获得的粉末再分散于蒸馏水中，并用与实施例1中相同的方式测量药物粒径。结果在表6中给出。
[0084] [表6]
[0085]鹿角菜胶浓度(wt％) 平均粒径(μm)
1 0.22(±0.07)
0.5 0.56(±1.20)
[0086] 从表6可见，即使当药物浓度增加时，再分散后仍保持纳米级粒径。此外，通过
原子力显微镜(AFM)观察到再分散的干燥纳米颗粒粉末。从图3a和3b可见，再分散后保持了纳米级粒径。
[0087] 实施例5：取决于药物种类的粒径变化
[0088] 用与实施例1中相同的方式制备粉末，除了使用伊曲康唑(Pacific Pharma)、他克莫司(Pacific Pharma)、非诺贝特(Sigma)和索法酮(Dae Hee Chemical)，并将鹿角菜胶浓度变为5wt％。
[0089] 将获得的粉末再分散于蒸馏水中，并用与实施例1中相同的方式测量药物粒径。结果在表7中给出。
[0090] [表7]
[0091]药物 平均粒径(μm)
伊曲康唑 0.11(±0.06)
他克莫司 0.16(±0.09)
非诺贝特 0.16(±0.09)
索法酮 0.32(±0.11)
[0092] 从表7可见，当用鹿角菜胶溶液作为水溶性分散剂溶液时，对于不同药物，再分散后保持了纳米级粒径。
