本发明涉及新的吲唑类似物。该类化合物是IV型磷酸二酯酶(PDE) 和肿瘤坏死因子(TNF)生成的选择性抑制剂。它们可以有效治疗，例如哮 喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性气管疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮 炎和其他炎症、中枢神经系统障碍(例如抑郁、多梗塞性痴呆)、AIDS、 脓毒性休克以及其他涉及TNF生成的疾病。本发明还涉及一种将所述化合 物用于治疗哺乳动物特别是人类的上述疾病的方法和含有这些化合物的 药物组合物。

鉴于对环磷腺苷(AMP)是细胞内的第二信使(E.W.Sutherland和 T.W.Rall，药理学评述，12，265，(1960))的认识，抑制磷酸二酯酶己 成为调节靶向并由此在许多疾病进程中进行治疗性干预。近期，不同类型 的PDE已被发现(J.A.Beavo.等人，Trends in Pharm.Sci.(TIPS)，11， 150，(1990))，同时，它们的选择性抑制作用使药物疗法得以改善 (C.D.Nicholson，m.S.Hahid，TIPS，12，19，(1991))。具体而言，业 已发现，抑制IV型PDE可引起抑制炎症介质的释放(M.W.Verghese等人， J.Mol.Cell Cardiol..12(Suppl.II)，S61，(1989))和气管平滑肌的松弛 (T.J.Torphy在“新抗哮喘药物指南”中，S.R.O’Donnell & C.G.A.Persson， 1988，37 Birkhauser-Varlaq所述)。因此，那些可抑制IV型PDE但对其 他类型PDE活性较弱的化合物将能够抑制炎症介质的释放并且松弛气管 平滑肌，同时并不产生心血管作用或抗血小板作用。有报导认为，IV型 PDE抑制剂可有效治疗尿崩症(Kidney Int.37：362，1990；Kidney Int.35：494)和中枢神经系统的障碍性疾病，例如抑郁症和多阻塞性痴呆症 (PCT国际专利申请公开WO92/19594(公开于1992，11，12))。

TNF被认为参与多种感染性的和自身免疫性疾病(W.Friers.Fed.of Euro.Bio.Soc..(FEBS)Letters.285，199(1991))。进一步来说，在脓毒症和 脓毒性休克中，TNF表现为炎症应答的初级介质。(C.E.Spooner等人，临 床免疫学和免疫病理学，62，S11，(1992))。

本发明涉及如式I所示类型的化合物：

和它们的可药用盐，其中：

R为H、C1-C6烷基、-(CH2)m(C3-C7环烷基)、-(CH2)m(C3-C9杂环)， 其中m为0-2，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基，或-(Z1)b(Z2)c(C6-C10 芳香基)，其中b和c独立地为0或1，Z1为C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基 (alkenylene)，Z2为O、S、SO2或NR10，且其中所述R基团可以被一个 或多个取代基任选取代，这些取代基彼此独立地选自卤素、羟基、C1-C5 烷基、C2-C5链烯基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷氧基、三氟甲基、硝基、 -CO2R10、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-SO2NR10R11；

R1为H、C1-C7烷基、C2-C3链烯基、苯基、C3-C7环烷基、或(C3-C7 环烷基)C1-C2烷基，其中所述烷基、链烯基和苯基的R1基团可以被1至3 个取代基任选取代，取代基彼此独立地选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素；

R2为2-氧-4-吡咯基、吡唑基、2-氧-3，4-二氢-5-嘧啶基、2-氧-3， 4-二氢-4-嘧啶基、2-氧-四氢-4-嘧啶基、2-氧-四氢-5-嘧啶基、2-氧-4-嘧 啶基或2-氧-5-嘧啶基，其中所述的各种R2基团可以被1至4个R6基团任 选性地取代； (Ia)                              (Ib) (Ic)                             (Id) (Ie)                             (If) (Ig)                             (Ih) (Ii)                             (Ij) (Ik)                             (Il) (Im)                             (In) (Io)                             (Ip) (Iq)                             (Ir) (Is)                             (It)

其中，在上述通式(Ia)-(It)中，式(Ib)中的q为0或1，式(Ic)的n为0 至2，并且式(Ib)、(Id)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)和(Io)中的虚线表示一个双键 或单键；

X1为O或S；

式(Ik)中的X2，在当式(Ij)的虚线表示双键时，该基团为CR5、CR6、 CR16或COC(O)NR9R12，或者，当式(Ij)中的虚线表示单键时，该基团为 CR5R9、CR6R9或CR16R9；

X3为C(＝Z3)、C(S)或CR6R10；

X4为-(CH2)m，其中m为0至2；

X5为一个键或-CH2-；

X6为-CH2-或-C(O)-；

R3为H、羟基、C1-C4烷氧基、-CHR7(O)q(CH2)mA，其中q为0或1 并且m为0至2；

R4为H、羟基、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、-OC(O)CH3、C2-C3链 烯基或(苯基)C1-C2烷基；

R5为H、羟基、-(CH2)mA，其中m为0至2，C1-C6烷基或C2-C3烷 酰基(alkanoyl)，其中所述烷基可以被1至3个取代基任选性地取代，这些 取代基彼此独立地选自卤素、硝基、-NR10R11、-CO2R10、-OR10、-OC(O)R10、 -C(O)R10、氰基、-C(＝Y)NR10R11、-NR10C(＝Y)NR10R11、-NR10C(＝Y)NR10、 -NR10C(O)OR10、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR10、 -NR10SO2R10，S(O)mR10，其中m为0至2，-NR10SO2CF3、 -NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)OR10、咪唑基、和1-(NHR10)-2-咪 唑基；

各R6彼此独立地选自由H、卤素、氰基、R13、环丙基组成的一组基 团，它们可被R9、-OR10、-CH2OR10、-NR10R12、-CH2NR10R12、-C(O)OR10、 -C(O)NR10R12、-CH＝CR9R9、-CH≡CR9和-C(＝Z3)H任选性地取代；

R7为H、-C(O)R8、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异 噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑烷基、噻唑烷基或咪唑烷基；

各R8基团彼此独立地为-OR10、-NR10R12或R13；

各R9基团彼此独立地为H、卤素或可以被1至3个氟任选性地取代 的C1-C4烷基；

各R10和R11彼此独立地选自H和C1-C4烷基；

各R12彼此独立地为-OR10或R10；

R13为C1-C4烷基；

各R14彼此独立地选自卤素、硝基、氰基、-NR10R16、-NR16R12、 -C(＝Z3)NR8，-S(O)mR13，其中m为0至2，-OR12、-OC(O)NR10R12、 -C(NR12)NR10R12、-C(NR10)SR13、-OC(O)CH3、-C(NCN)NR10R12、 -C(S)NR10R12、-CR12C(O)R17、-C(O)R17、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡 唑基、三唑基和四唑基；

各R15独立地为氢或可以被1至3个氟任选性取代的C1-C4烷基；

各R16独立地为H、R13、-C(O)R13、-C(O)C(O)R8、-C(O)NR10R12， -S(O)mR13，其中m为0至2，-C(NCN)SR13、-C(NCN)R13、-C(NR12)R13、 -C(NR12)SR13或-C(NCN)NR10R12；

各R17独立地为R13、-C(O)R13、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、 三唑基、咪唑基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、 吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯基，所述R17的各杂环基团可以被一个或 两个C1-C2烷基任选性地取代；

R18为H、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、苄基或苯乙基；

R19为H、C1-C5烷基、C2-C5烷酰基、苯甲酰基；

R20为H、C1-C4烷基、羧基、氨基羰基、C1-C6烷基，该烷基可以被 羧基、-(CH2)mC(O)(C1-C6烷氧基)或-(CH2)m(C6-C10芳基)的取代基任选性 取代，其中m为0至2；

R21为H、C1-C6烷基、-C(＝Y)R22、-C(＝Y)NHR22、-C(O)OR22、或 -(CH2)nX7(吡啶基)，其中n为0至5并且X5是一个键或-CH＝CH，并且其 中所述的吡啶基可以被卤素任选性地取代；

R22为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)nX7(吡 啶基)，其中n为0至5，并且X7为一个键或CH＝CH-，其中，所述吡 啶基可以被卤素任选性地取代；

R23为H、R15、可以被羟基任选性取代的C1-C3烷基，或(C1-C3烷氧 基)C1-C3烷基；

R24为H、R15、羧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、C3-C7环烷基或被 -NR10R11取代的C1-C5烷基；

或R23和R24共同构成-CH2OCH2OCH2-；

R25为H、羟基、C1-C4烷基，该烷基可以被羟基、-C(O)R10、-NR10R11、 -(CH2)mNHC(O)R10、-(CH2)mNHC(O)R13、-(CH2)mCO2R10、 -(CH2)mC(O)NR10R11、-(CH2)mC(O)N(OH)R10、-(CH2)mSO2NR10R11、 -(CH2)mPO3H2、-(CH2)mSO2NHC(O)R13或-(CH2)mSO2NHC(O)(苯基)任选性地 取代，其中m为0至4；

R26为H、C1-C4烷基、苯基、-NR10R11或-NR10(C1-C4烷酰基)；

R27为R10、-CH2CO2R13或-CH2C(O)NR10R11；

R28为-C(O)R10、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(C3-C9杂芳基)、-CO2R10、 -C(O)NR10R11、氰基、硝基、-CH2OH、-NR10SO2R10、-NHSO2(C6-C10芳 基)、-NHCO2(C1-C4烷基)、-NR10C(O)R10或-NHCO2(C6-C10芳基)；

R29为R15、氰基、羧基、甲酰基、-C(O)R10、或C1-C4烷酰基；

R30为氰基、-NR10R11、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(C6-C10芳基)、-C(O)R10、 -C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(C3-C9杂芳基)、-C(O)NR10R11或-CO2R10；

R31和R32彼此独立地为H、氰基、硝基、-CO2R10、-C(O)NR10R11、 -CH2OH、-C(O)R10、-NHCO2R10或-NHSO2R10；

A为吡啶基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基、 苯基或萘基，其中，所述A基团分别可以被一个或二个R14基团或一个R15 基团任选性地取代；

Z3为O、NR12、NOR10、N(CN)、C(CN)2、CR10NO2、 CR10C(O)OR13、CR10C(O)NR10R11、C(CN)NO2、C(CN)C(O)OR13，或 C(CN)C(O)NR10R11；和

Y为O或S。

式I化合物的具体实例包括的化合物是：其R为环戊基或环己基，R1 为C1-C2烷基，优选乙基，R2为式(Ia)所示的取代基并且其中的X1是O， 同时R6和R3都为H。

式I化合物的其他具体实例包括的化合物是：其R为环戊基或环己 基，R1为C1-C2烷基，优选乙基，R2为式(Ib)所示的一个取代基并且其中 的X1是O，q是1，虚线代表单键并且R4和R5都为H。

式I化合物的另一类具体实例包括的化合物是：其R为环戊基或环己 基，R1为C1-C2烷基，优选乙基，R2为式(Id)所示的取代基并且其中的虚 线代表双键，同时R20为甲基，R21为H或-C(O)NR10R11。

式I化合物的另一类具体实例包括的化合物是：其R为环戊基或环己 基，R1为C1-C2烷基，优选乙基，R2为式(Io)所示的基团且其中的虚线代 表单键，X6为-CH2-，同时R10和R27都是H。

式I化合物的另一类具体实例包括的化合物是：其R为环戊基或环己 基，R1为C1-C2烷基，优选乙基，R2为式(Ip)所示的基团且其中的R31和 R32同时为H、R28为-C(O)R10、-CO2R10、-C(O)(C6-C10芳基)、氰基、硝 基、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R10或NR10SO2R10，R29为R10或-C(O)R10， R6为H并且R30为-CO2R10、氰基或-C(O)R10。此类化合物的其他具体实 例包括那些R6、R31和R32为H，R30为-CO2CH3，R28为-C(O)CH3和R29 为-CH3的化合物。

式I化合物的其他具体实例包括的化合物是：其R2为式(Ic)、(Ie)、(If)、 (Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Iq)(Ir)、(Is)或(It)。

特别优选的化合物包括：

外消旋的4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷-2-酮；

(+)-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷-2-酮；

(-)-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷-2-酮；

和，这些化合物的可药用盐。

特别优选的其他化合物包括：

外消旋的4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷-2-酮；

(+)-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷-2-酮；

(-)-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷-2-酮；

和这些化合物的可药用盐。

本发明进一步涉及含有药用有效量的上述式I化合物或其可药用盐以 及可药用载体在内的药物组合物，该药物组合物用于抑制IV型磷酸二酯 酶(PDE)或肿瘤坏死因子(TNF)生成。

本发明还涉及一种给患者施用有效量的上述式I化合物及其可药用盐 以抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)或肿瘤坏死因子(TNF)生成的方法。

本发明进一步涉及含有药物有效量的上述式I化合物或其可药用盐以 及可药用载体在内的药物组合物，所述药物组合物适用于预防或治疗哮 喘、关节炎、类风湿关节炎、痛风关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎和其 他关节病症；脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、 中毒性休克综合症、急性呼吸窘迫综合症、脑型疟、慢性肺炎性疾病、矽 肺、肺部类肉瘤病、骨吸收疾病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种 异体移植排斥作用、感染(例如流感)引起的发热和肌肉疼痛、感染或恶性 肿瘤引起的恶病质、人体获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质、艾 滋病(AIDS)、人免疫缺损病毒(HIV)、ARC(AIDS相关综合症)、瘢痕瘤的 形成、瘢痕组织形成、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、pyresis、多发性硬 化、I型糖尿病、尿崩症、自免疫性糖尿病、全身性红斑狼疮、支气管炎、 慢性阻塞性气管疾病、牛皮癣、Bechet氏疾病、过敏性紫癜肾炎、慢性肾 小球肾炎、肠炎性疾病、白血病、过敏性鼻炎、皮炎、抑郁症或多梗塞性 痴呆。

本发明还涉及上述特定疾病和病症的治疗和预防方法，该方法包括给 患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐。

本文中的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选的卤素基团是氟、 氯和溴，除非另有说明。

本文的“烷基”包括饱和单价的带有直链、环状或支链的烃类基团， 除非另有说明。

本文的“烷氧基”包括-O-烷基基团，其中的烷基如上述定义，除非 另有说明。

在本文中，术语“烷酰基”包括-C(O)-烷基，其中烷基如上述定义， 除非另有说明。

本文的“环烷基”包括那些饱和单价的环烃类基团，它们包括环丁基、 环戊基和环己基，除非另有说明。

本文的术语“芳基”包括由芳香烃脱去一个氢的衍生有机基团，例如 苯基或萘基，除非另有说明。

本文中的“杂环”包括那些含有一个或多个杂原子的芳香或非芳香的 杂环基，所述杂原子可以选自O、S和N。该杂环基团可以含有苯并稠合 环系和由氧代部分取代的环系，除非另有说明。C3杂环基团的一个例子是 噻唑基，C9杂环基团的一个例子可以是喹啉基；非芳香性的杂环基团的例 子可以是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。芳香性杂环 基团的例子可以是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑、三唑基、吡嗪基、四 唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基和噻唑基；含有稠合苯环的杂环基团包 括苯并咪唑基。

本文中的术语“杂芳基”包括那些芳香性杂环基团，其中杂环如上述 定义。

本文的短语“可药用盐(类)”包括式I化合物中可能含有的酸性或碱 性基团的盐，除非另有说明。

某些式I化合物可以含有不对称中心并因此表现为不同的对映异构 体。本发明涉及了所有式I化合物的旋光异构体和立体异构体及其混合物 的应用。式I化合物也可以互变异构体出现。本发明涉及所有这些互变异 构体及其混合物的应用。

本发明所述化合物的制备由下列的反应流程图1-3图示。除非另有说 明，反应流程图中的R和R1如上述定义。

                        流程图1

                        流程图1续

                          流程图2

                           流程图3

                          流程图3续

所属领域专业人员可以根据上述流程图1-3和下列实施例来制备式I 化合物。在流程图1步骤1中，式II的羧酸在标准硝化条件下 (HNO3/H2SO4，0℃)硝化，得到式III的硝基衍生物，上述式II羧酸可以 市购或根据本领域专业人员的已知方法制备；在流程图1的步骤2中，上 述所得的式III硝基衍生物在室温(20-25℃)和标准氢化条件下(H2 Pd/C， 加压下)氢化数小时(2-10小时)，从而生成式IV化合物。在流程图1的步 骤3中，式IV的氨基苯甲酸与例如碳酸钠的碱反应，该反应是在有水条 件下进行并略微加热直至反应物基本溶解。将反应混合物冷却至较低的温 度(约0℃)并用含在水中的硝酸钠处理。约15分钟后，将反应混合物缓慢 地转移至装有碎冰和强酸(例如盐酸)的适宜容器内，将反应混合物搅拌10 至20分钟并在室温下加至含有过量叔丁基硫醇的质子惰性溶剂(例如乙醇) 中。反应混合物通过加入无机碱，优选饱和碳酸钠水溶液，酸化为pH为 4-5，使反应混合物在常温下反应1-3小时。向该反应混合物中加入盐水， 随后过滤，得到式V的硫化物。

在流程图1的步骤4中，常温下，式V的硫化物通过与强碱，优选叔 丁醇钾在二甲基亚砜(DMSO)中反应，从而转化为相应的式VI吲唑羧酸。 搅拌数小时后(1-4小时)，将反应混合物用强酸(例如盐酸或硫酸)酸化并以 常规方法提取。流程图1的步骤5中，利用专业人员常用的方法将式VI 的吲唑羧酸转化为相应的式VII酯。流程图1的步骤6中，式VIII化合物 是式VII化合物在常规烷基化条件(强碱/不同的烷基化试剂，并且选择性 地采用铜催化剂，例如CuBr2)下的烷基化产物，该烷基化反应是在极性质 子惰性溶剂例如四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF) 中以及常温或高温(25-200℃)下进行，反应的时间约为6至24小时，优选 约12小时。流程图1的步骤7中，式VIII化合物通过本领域技术人员熟 知的将酯还原成醇的方法转化为式IX相应的醇。更可取地是，该反应可 以在金属氢化物例如氢化锂铝的作用下、于极性质子惰性溶剂中和低温下 (0℃)完成。流程图1的步骤8中，式IX的醇通过该领域技术人员的常规 方法氧化为相应的式X的醛。例如，氧化反应可以在催化量的过钌酸四丙 基铵以及过量的N-甲基吗啉-N-氧化物的作用下(如《化学会志化学通讯》， 1625，(1987)所述)、于无水溶剂优选二氯甲烷中进行。

流程图2提供了另一种制备式X所示醛的方法。在流程图2的步骤1 中，式XI化合物在常规硝化条件(硝酸或硫酸)下硝化成为式XII化合物。 在流程图2的步骤2中，式XII的硝基衍生物以常规方式还原成相应的式 XIII所示胺。更优选将式XII化合物在无水质子惰性溶剂中用无水氯化锡 还原为式XIII胺。在流程图2的步骤3中，式XIII的胺被转化为相应的式 XIV吲唑，这需首先按照A..Roe在有机反应，第5卷，Wiley，纽约， 1949，198-206页所述的方法制备出相应的四氟硼酸重氮盐，随后根据 R.A.Bartsch和I.W.Yang在《杂环化学杂志》21，1063(1984)所述的方法 经相转移催化成环。在流程图2的步骤4中，式XIV化合物利用已知的标 准方法烷基化(即强碱，极性质子惰性溶剂和氯代烷)，得到式XV所示的 N-烷基化化合物。在流程图2的步骤5中，式XV化合物在极性质子惰性 溶剂(例如THF)中和低温(-50℃至100℃(-78℃))下利用烷基锂(例如正丁 基锂)进行金属卤素交换反应，随后用DMF在低温条件下终止该反应并使 其升至室温，得到式X的醛类中间体。

流程图3图示式I化合物的制备，该式I中的R和R1具有上述含义并 且R2为式Ia的一个取代基并且X1为O。流程图3的步骤1中，醛类中间 体X是在极性无水溶剂(例如甲苯)中与丙二酸二甲酯在有机碱例如哌啶的 存在下反应。将反应混合物加热回流并用迪安-斯塔克榻分水器收集在反应 中生成的水。该反应持续进行12至30小时直至得到丙二酸二乙酯中间体 XVI。

在流程图3的步骤2中，丙二酸二乙酯中间体XVI在常温下(20-25℃) 在无水极性溶剂中用一当量的氰化钠(例如乙醇)处理，在逐渐地变酸性后 得到氰基中间体XVII。流程图3的步骤3中，氰基中间体XVII通过下列 四步过程被环化为吡咯烷-2-酮衍生物。首先，氰基中间体XVII在高压下 (20-50psi)用金属催化剂(例如铂)在酸性溶剂(例如乙酸)中氢化。第二步， 将第一步制得的中间体在有机碱(三乙胺)的存在下和质子惰性有机溶剂 (例如甲苯)中加热约10至24小时。第三步，将第二步制得的中间体在极 性质子惰性溶剂(优选醇，例如乙醇)中用强碱(例如氢氧化钠)处理并加热回 流约30分钟至1小时。第四步，将第3步制得的中间体在惰性气氛下加热 至高温优选150-200℃并持续15至30分钟或直至起泡现象完全消失。用 标准的常规层析方法纯化粗产物，得到吡咯烷-2-酮衍生物XVIII。

吡咯烷-2-酮衍生物XVIII是外消旋的并且可以分离(或拆分)成相应的 单一对映体，这可以采用所属领域专业人员已知的分离技术来实现。此类 方法在J.March.有机化学进展，(第4版，J.Wiley & Sons)，1992，118-125 中所述。在流程图的第4步中，这种拆分是利用手性HPLC拆分法实现的， 这将在下列的实施例2中进行描述。

式I化合物还可以采用一种或多种已在专利申请公开或授权专利中描 述过的合成方法并且利用流程图1-3中描述的中间体，尤其是式VIII、 X、XV和XVIII的中间体来制备，所属领域专业人员可以根据用于制备 式I吲哚环为苯环的化合物的相似合成方法来制备式I化合物。这些类似 的合成方法在美国专利5,270,206(授权于1993，12，14)和下列专 利申请公开中描述：EP 428313(公开于1994，2，2)、EP 511865(公开 于1992，11，4)、EP 671389(公开于1995，3，30)、日本特许公开号 7215952(公开于1995，8，15)、日本特许公开号7017952(公开于1995， 1，20)、PCT专利申请公开WO87/06576(公开于1987，11，5)、PCT 专利申请公开WO91/07178(公开于1991，5，30)、PCT专利申请公开 WO91/15451(公开于1991，10，17)、PCT专利申请公开WO 91/16303(公开于1991，10，31)、PCT专利申请公开WO92/07567(公 开于1992，5，14)、PCT专利申请公开WO92/19594(公开于1992， 11，12)、PCT专利申请公开WO93/07111(公开于1993，4，15)、PCT 专利申请公开WO93/07141(公开于1993，5，15)、PCT专利申请公开 WO94/12461(公开于1994，6，9)、PCT专利申请公开WO95/08534(公 开于1995，3，30)、PCT专利申请公开WO95/14680(公开于1995， 6，1)和PCT专利申请公开WO95/14681(公开于1995，6，1)。上述美 国专利和其他专利申请公开的全文在此作为参考。上述PCT专利申请公开 分别都指定了美国。

特别是，其中R2为2-氧-4-吡咯基、吡唑基、2-氧-3，4-二氢-5-嘧啶 基、2-氧-3，4-二氢-4-嘧啶基、2-氧-四氢-4-嘧啶基、2-氧-四氢-5-嘧啶 基、2-氧-4-嘧啶基或2-氧-5-嘧啶基的式I化合物可以根据上述WO 87/06576中公开的类似合成方法来制备。其R2为一个式(Ia)所示的取代基 的式I化合物可以根据WO87/06576、WO91/16303、WO94/12461、 WO92/19594或WO93/07141中公开的相似合成方法来制备，这些文献在 上文中提及。其R2是一个如式(Ib)所示的取代基的式I化合物可以按照WO 87/06576、美国专利5,270206、WO94/12461、WO92/17567、WO 91/07178、EP 428313公开的相似合成方法来制备，上述各文献在上文中 提及。其R2是一个式(Ic)所示取代基的式I化合物可以采用WO87/06576 公开的相似合成方法来制备。其R2是一个式(Id)所示取代基的式I化合物 可以采用EP 511865公开的相似合成方法来制备，该文献在上文中提及。 其R2是一个式(Ie)所示取代基的式I化合物可以采用WO87/06576或WO 94/12461公开的相似合成方法来制备，两篇文献在上文中提及。其R2是一 个式(Ig)或(Ih)所示取代基的式I化合物可以采用WO87/06576公开的相似 合成方法来制备，该文献在上文中提及。其R2是一个式(Ii)所示取代基的 式I化合物可以采用WO91/15451或WO93/07111公开的相似合成方法来 制备，两篇文献在上文中提及。其R2是一个式(Ij)和(Ik)所示取代基的式I 化合物可以采用WO93/07111公开的相似合成方法来制备，该文献在上文 中提及。其R2是一个式(Il)所示取代基的式I化合物可以采用WO95/14680 或WO95/14681公开的相似合成方法来制备，各文献在上文中提及。其R2 是一个式(Im)和(In)所示取代基的式I化合物可以采用日本特许公开号 7215952公开的相似合成方法来制备，该文献在上文中提及。其R2是一个 式(Io)所示取代基的式I化合物可以采用日本特许公开号7017952公开的相 似合成方法来制备，该文献在上文中提及。其R2是一个式(Ip)所示取代基 的式I化合物可以采用WO95/08534或EP 671389公开的相似合成方法来 制备，各文献在上文中提及。其R2是一个式(Iq)、(Ir)、(Is)或(It)所示取代 基的式I化合物可以采用WO87/06576公开的相似合成方法来制备，该文 献在上文中提及。

本质上为碱性的式I化合物可以和多种无机酸和有机酸形成许多不同 的盐。尽管这些盐必须是适于动物给药的可药用盐，但在实际中，式I化 合物首先以药物不接收盐的形式从反应混合物中分离出来，随后这些药物 不接收盐与碱性化合物通过简单转化作用而被复原为游离的碱化合物，并 且进一步将所得游离碱转化为可药用酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成 盐可以轻易地通过将上述碱化合物用基本等量的指定无机酸或有机酸在 含水溶剂介质或适当的有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理而制得。蒸除溶 剂后直接得到所需的固体盐。所需酸加成盐还可以通过向上述游离碱的有 机溶剂溶液中加入适当的无机酸或有机酸而沉淀出来。式I化合物阳离子 盐的制备也类似，但其中需将羧基例如R24是羧基和适当的阳离子盐试剂 反应，所述阳离子盐试剂例如是钠、钾、钙、镁、铵、N，N’-二苄基亚 乙基二胺、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)、乙醇胺、氨基三丁醇(tromethamine)或 二乙醇胺。

在用于治疗或预防炎症疾病的人体给药时，式I化合物或其可药用盐 (活性化合物)的口服剂量通常是平均每位成年患者(70kg)每目的单一剂量 或分用剂量在0.1至1000mg之间。上述活性化合物可以以一次或分次的 剂量给药。各片剂或胶囊通常在其适当的可药用赋形剂或载体中应该含有 0.1至100mg的活性化合物。静脉内给药的单一剂量通常是根据需要在0.1 至10mg的范围内。鼻内或吸入给药时，所用剂量通常被制成0.1至1％(w/v) 溶液。在实际中，医师将决定最适于患者个体的实际用量并应根据年龄、 体重和患者的特有反应来进行调整。上述剂量仅是一般情况下的例子，但 是它们肯定可以根据个体实例采用较高或较低的剂量，并且所有这样的剂 量都属于本发明范围内。

在用于抑制TNF的人体给药时，包括口服、肠胃外、局部和直肠(栓 剂)方式在内的多种常规给药途径都可以被采用，通常，活性化合物经口服 或肠胃外给药的单一剂量或分用剂量介于约0.1和25mg/kg患者体重/天的 范围内，优选约0.3至5mg/kg。但是，剂量的调整是需要的，而这应取决 于被治疗对象的情况。在任何情况下，负责给药的人员应该判断患者个体 的适用剂量。

当用于人体时，本发明的活性化合物可以单独给药，但通常它们 是和所选的药物稀释剂或载体混合给药，这与给药的途径和标准药学试验 有关。例如，它们可以以含有赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂形式、单独 或与赋形剂混合的胶囊形式、含有矫味剂或着色剂的酏剂或悬浮液形式经 口服给药。它们可以是肠胃外注射的，例如静脉内、肌肉内或皮下。对于 肠胃外给药，它们最宜采用还可含有其他物质的灭菌水溶液形式，例如足 以使溶液等渗的盐或葡萄糖。

此外，当需治疗皮肤的炎性病症时，活性化合物可以局部给药，并且 按照有关的标准药学实践采用膏霜剂、冻胶剂、凝胶剂、糊剂和软膏剂。

上述治疗性化合物还可以给予除人类外的其他哺乳动物。哺乳动物的 给药剂量应取决于动物种类和被治疗的疾病或病症。所述治疗性化合物可 以以胶囊、大丸剂、片剂或液体兽用顿服药形式施用给动物。这些治疗性 化合物还可以通过注射或作为植入物给予动物。这些制剂可以根据有关的 标准兽医试验以常规方式制备。此外，所述治疗性化合物可以和饲料一起 使用，并且为了达到这样的目的，可以将它们和动物日常饲料混合制成浓 缩食物添加剂和预混物。

式I化合物或其可药用盐抑制PDE IV的能力可以通过下列试验进行 确定。

将30至40g的人体肺组织置于50ml的pH为7.4Tris/苯基甲基磺酰氟 (PMSF)/蔗糖缓冲液中并用Tekmar Tissumizer(Tekmar Co.，7143 Kemper Road，Cincinnati，Ohio 45249)以全速均化30秒。在4℃下将匀浆以48， 000×g离心70分钟。上清液用0.22μm的过滤器过滤两次并装到用pH7.4 Tris/PMSF缓冲剂预平衡的Mono-Q FPLC柱上(Pharmacia LKB Biotechnology，800Centennial Avenue，Piscataway，New Jersy 08854)。 样品上柱的流速为1ml/min，随后的冲洗和洗脱速度为2ml/min。用在pH7.4 Tris/PMSF缓冲液中逐步增加的NaCl梯度液洗脱样品。收集8ml馏分。通 过测定〔3H〕cAMP的水解作用以及已知PDEIV抑制剂(例如环戊苯吡酮 (rolipram))对这种水解的抑制的能力来评价所得馏分的特有PDEIV活性。将 适当的馏分合并，用乙二醇稀释(2ml乙二醇/5ml酶制剂)并储存在-20℃下 直至使用。

将化合物溶解在二甲基亚砜中并且达到10mM的浓度并用水按1∶25 的比例稀释(400μM化合物，4％DMSO)。在4％DMSO中进一步进行 连续稀释以得到所需的浓度。试管内最终的DMSO浓度为1％。向12× 75mm的玻璃管内一式双份地加入下列物质(所有浓度为试管内的最终浓 度)：

i)25μl化合物或DMSO(1％，作为参照物和空白物)

ii)25μl pH7.5的Tris缓冲液

iii)〔3H〕cAMP(1μM)

iv)25μl PDE IV酶(用于空白，该酶在沸水内预培养5分钟)

振摇反应试管并在水浴(37℃)中放置20分钟，在达到20分钟时将试 管置于沸水浴内4分钟以终止反应。将洗涤缓冲液(0.5ml，0.1M4-(2-羟 乙基)-1-哌嗪-乙磺酸(HEPES)/0.1M naci，pH为8.5)在冰浴条件下加入到 试管内。将各试管的内容物装填到用洗涤缓冲液预处理过的AFF-凝胶601 柱(Biorad Laboratories，P.O.Box 1229，85A Marcus Drive，Melvile， New York 11747)内。用2×6ml的洗涤缓冲液冲洗出〔3H〕cAMP，并 用4mL 0.25M乙酸洗脱出〔3H〕5’AMP。涡流处理后，将1ml洗脱液加 入到含在适当瓶内的3ml闪烁液中，涡旋处理并对〔3H〕计数。

抑制％＝1-平均每分钟计数(试验化合物-平均每分钟计数(空白)

平均每分钟计数(对照物)-平均每分钟计数(空白)

IC50是指抑制50％的〔3H〕cAMP转化为〔3H〕5’AMP的特定水 解时的化合物浓度。

化合物I或其可药用盐抑制TNF生成的能力和它们治疗那些与TNF 生成有关的疾病的有效性可以通过下列体外试验证实：

将从志愿人员获得的外周血液(100ml)收集在乙二胺四乙酸中 (EDTA)。用FICOLL/二乙酰胺基(Hypaque)分离出单核细胞并在不完全 HBSS中洗涤3次。将细胞在预热的RPMI(含有5％FCS、谷酰胺、pen/step 和制霉菌素)中再悬浮并使最终的浓度达到1×105细胞/ml)。将1×106/ml 的单核细胞铺在24孔的平皿中，在37℃下进行培养(5％二氧化碳)并使它 们在平皿上粘附2小时，此后轻轻地洗去未粘附细胞。然后将试验化合物 (10μl)分别以3-4种浓度加至细胞中并培养1小时。将LPS(10μl)加到适当 的孔内。平皿在37℃下过夜(18小时)培养。培养期满后用夹层ELISA(R&D Quantikine Kit)分析TNF。各化合物的IC50根据线性回归分析来测定。

下列实施例用于说明本发明。

              制备实施例1

1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯

A..3-硝基-4-丙基-苯甲酸将9.44g(57.5mmol，1.0当量)4-丙基苯甲 酸部分溶解在50ml浓硫酸中并在冰浴中冷却。将4.7mL(74.7mmol，1.3 当量)的浓硝酸的10mL浓硫酸的溶液在1-2分钟内滴加到上述溶液中。0 ℃下反应1小时，将反应混合物倾入装有一半冰块的1L烧杯内。搅拌10 分钟后，过滤出生成的白色固体，用1×H2O洗涤并干燥，得到12.01g(100 ％)的本标题化合物：mp 106-109℃；IR(KBr)3200-3400，2966，2875，2667， 2554，1706，1618，1537，1299，921cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(t，3H

J＝7.4Hz)，1.59(m，2H)，2.82(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8.0Hz)，8.12(dd，1H，J＝1.7

8.0Hz)，8.33(d，1H，J＝1.7Hz)；13C NMR (75.5MHz，DMSO-d6)δ14.2，23.7，34.2，

125.4，130.5，132.9，133.6，141.4，149.5，165.9；理论值C10H11NO4·1/4H2O：C

56.20；H，5.42；N，6.55实测值：C，56.12；H，5.31；N，6.81.

B.3-氨基-4-丙基-苯甲酸将11.96g(57.2mmol)3-硝基-4-丙基苯甲酸 和1.5g 10％Pd/C，50％水湿，在250ml CH3OH中的混合物置于Parr氢化 装置内并在常温(20-25℃)和25psiH2下振摇。1小时后，将反应混合物经 Celite过滤并浓缩滤液并干燥，达到9.80g(96％)的浅黄色晶状固体：mp 139.5-142.5℃；IR(KBr)3200-2400，3369，3298，2969，2874，2588，1690， 1426，1260，916，864cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(t，3H，J＝7.2Hz)，1.52 (m，2H)，2.42(m，2H)，5.08(brs，2H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.7，7.8 Hz)，7.20(d，1H，J＝1.7Hz)，MS(Cl，NH3)m/z 180(M+H+，base)；理论值 C10H13NO2·1/3H2O：C，64.85；N，7.89；N，7.56.实测值C，64.69；H，7.49；N，7.86.

C.3-羧基-6-丙基-苯重氮基叔丁基硫醚 将8.80g(49.1mmol，1.0当 量)3-氨基-4-丙基苯甲酸和2.34g(22.1mmol，0.45当量)碳酸钠在55ml H2O中的混合物用加热枪微热直至基本溶解。反应混合物在冰浴中冷却并滴加 入3.73g(54.0mmol，1.0当量)硝酸钠的27ml H2O水溶液。15分钟后，将 反应混合物转移到滴液漏斗中并在10分钟内滴加到装有55g碎冰和10.6ml 浓盐酸的烧杯内。搅拌10分钟后，将烧杯的内含物转移到滴液漏斗内并 在常温下和5分钟内加入到5.31ml(47.1mmol，0.96当量)叔丁基硫醇在 130ml乙醇中的溶液。加入饱和碳酸钠的水溶液将pH调至4-5，将反应混 合物在常温下(20-25℃)搅拌1小时。加入200mL盐水并过滤混合物。固 体物用1×H2O洗涤并干燥过夜，达到12.25g(89％)褐/锈色的粉末(小心 恶臭)：mp102℃(分解)                                   IR(KBr) 3200-2400，2962，2872，2550，1678，1484，1428，1298，1171cm-1；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.84(t，3H，J＝7.3Hz)，1.4B(m，2H)，1.55(s，9H)，2.42(m，2H)，7.29(d， 1H，J＝1.6Hz)，7.50(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(dd，1H，J＝1.7，7.9Hz)，13.18(br s，1H)； MS(thermospray，NH4OAc)m/z 281(M+H+，base)；理论值C14H20N2O2S：C， 59，96；H，7.19；N，9.99.实测值C，59.71；H，7.32；N，10.02.

D. 3-乙基-1H-吲唑-6-甲酸常温下，将12.0g(42.8mmol，1.0当 量)3-羧基-6-丙基苯重氮基叔丁基硫醚在150ml DMSO中的溶液在15分钟 内加到44.6g(398mmol，9.3当量)叔丁醇钾的200ml二甲基亚砜(DMSO) 的溶液中。常温搅拌2小时后，将反应混合物倾入冷却至0℃的1.5L 1NHCl中，搅拌5分钟，随后用2×350ml的乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯提取 液(注意恶臭)，用2×250ml H2O洗涤，并以硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液 并干燥，达到黄褐色固体，用lL的1∶3Et2O/己烷研制并干燥得到7.08g(87 ％)黄褐色的结晶粉末：mp248-251℃；

IR(KBr)3301，3300-2400，2973，2504，1702，1455，1401，1219cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(t，3H，J＝7.6Hz)，2.94(q，2H，J＝7.6Hz)，7.63(dd， 1H，J＝11.84Hz)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(d，1H，J＝1.1Hz)，12.95(brs，1H)； MS(Cl，NH3)m/z 191(M+H+，base)；理论值C10H10N2O2：C，63.14；H，5.30； N，14.73.实测值：C，62.66；H，5.42；N，14.80.

E. 3-乙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯常温下，将8.78g(45.8mmol，1.1当 量)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺一次全部加入到含 7.92g(41.6g，1.0当量)3-乙基-1H-吲唑-5-甲酸、16.9ml(416mmol，10当 量)甲醇和5.59g(45.8mmol，1.1当量)二甲基氨基吡啶(DMAP)的 250ml CH2CL2的溶液中。室温下18小时后，将反应混合物浓缩至150ml， 用500ml乙酸乙酯稀释，用2×100ml 1NHCl、1×100ml H2O、1×100ml 盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液并干燥，得到褐色固体，该固 体在硅胶柱上纯化(30％至50％乙酸乙酯/己烷的梯度液)，得到6.41g(75 ％)黄褐色固体：mp107-108℃；IR(KBr)3100-2950，1723. 1222cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(m，1H)，7.7-7.8(m，2H)，3.96(s，3H)，3.05 (q，2H，J＝7.7Hz)，1.43(t，3H，7.7Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 205(M+H+，base)； 理论值C11H12N2O2：C，64.70；H，5.92；N.13.72.实测值C，64.88；H，6.01；N，13.96.

F. 1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯将1.17g(29.4mmol，1.05当 量)氢化钠、60％油分散体在室温下一次全部地加入到含5.7g(27.9mmol， 1.0当量)3-乙基-lH-吲唑-6-甲酸甲酯的125mL无水DMF溶液中。20分钟 后，滴加入3.89mL(36.6mmol，13当量)环戊基溴并在室温下将反应混合 物搅拌过夜。随后将混合物倾入1L的水中并用3×450mL乙酸乙酯提取。 合并有机提取液，用3×400mL的水、1×200ml的盐水洗涤并以硫酸钠 干燥，过滤，浓缩滤液并干燥，得到琥珀色油，将该油上硅胶柱纯化(10 ％乙酸乙酯/己烷，梯度)，得到5.48g(72％)的澄清油：

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，1H，J＝1.0Hz)，7.7(m，2H)，5.005重峰，1H， J＝7.5Hz)，3.97(s，3H)，3.01(q，2H，J＝7.6Hz)，22(m，4H)，2.0(m，2H)，1.8(m，2H)， 1.39(t，3H，J＝7.6Hz)；HRMS理论值C16H20N2O2：272.1526实测值：272.15078.

G.(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-甲醇将7ml(7.0mmol，1.0当量) 氢化锂铝在THF中的1.0M溶液加至冷却至0℃的1.02g(7.05mmol，1.0 当量)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯的50mL无水THF溶液中。20 分钟后，小心地加入1ml甲醇，随后将反应混合物倾入500mL 5％H2SO4中 并用3×50mL乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用2×40mLH2O、1× 40mL盐水洗涤并以硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液并干燥，得到1.58g澄清 的油，将该油上硅胶柱纯化，得到1.53g(89％)澄清的油：

IR(CHCl3)3606，3411，3009，2972，2875，1621，1490cm-1；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝8.0Hz)7.42(s，1H)，7.06(dd，1H，J＝1.0，8.2 Hz)，4.92(quintet，1H，J＝7.7Hz)，4.84(s，2H)，2.98(q，2H，J＝7.6Hz)，22(m，4H)，2.0 (m，2H)，1.7(m，3H)，1.38(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(thermospray，NH4OAc)m/z 245 (M+H+.base)；HRMS理论值C15H20N2O+H：245.1654实测值；245.1675.

H.1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛(carbaldehyde)在室温下将 106mg(0.301，ol，0.05当量)的过钌酸四丙基铵(VII)加入到 1.47g(6.02mmol，1.0当量)(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-甲醇、 1.06g(9.03mmol，1.5当量)N-甲基吗啉的N-氧化物和3.01g 4A分子筛在 12mL无水二氯甲烷中的悬浮液中。20分钟后，将反应混合物经一个短的 硅胶柱过滤(用二氯甲烷洗脱)。浓缩含有产物的馏分并将反应物在硅胶柱 上层析(15％乙酸乙酯/己烷，闪式层析)，得到924mg(63％浅黄色固体)： mp41℃；IR (KBr)3053，2966，2872，2819，1695cm-1；1H NMR(300MHz， CDCl3)δ10.13(s，1H)，7.93(d，1H，J-0.9Hz)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(dd，1H， J＝1.2，8.4Hz)，5.00(quintet，1H，J＝7.5Hz)，3.01(q，2H，J-7.6Hz)，2.2(m，4H)，2.0(m， 2H)，1.7(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.5Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 243(M+H+，base)； 理论值C15H18N2O：C，74.35；H，7.49；N，11.56.实测值C，74.17；H，7.58；N，11.79.

                      制备例2

1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛

A.4-溴-2-硝基-1-丙基-苯将125g(628mmol，1.0当量)1-溴-4-丙基- 苯一次全部地加入到冷却至10℃的600ml浓硫酸和200mL水的溶液中。 在剧烈的机械搅拌下，将43.2ml(69lmmol，1.1当量)浓硝酸(69-71％)在 150mL浓硫酸和50mL水中的常温混合液在30分钟内滴加其中。使冰浴升 至常温，然后反应物在室温下搅拌68小时。将反应混合物倾入装满松散 碎冰的4L烧杯内。搅拌1小时后，将混合物转移到4L的分液漏斗内并用 4×800mL异丙醚提取。合并有机提取液，用3×800mL水、1×500mL 盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。过滤，浓缩滤液并干燥，得到150mL黄色 液体，该液体用硅胶层析纯化(2柱，各含3kg硅胶，2％乙酸乙酯/己烷)， 得到63.9g(42％)的黄色液体。所需的区域异构体(regioisomer)是两个异构 体中极性较小的异构体，它们的生成比例为1∶1。bp108℃，2.0mm；IR

(CHCl3)3031，2966，2935，2875，1531，1352cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，

1H，J＝2.1Hz)，7.62(dd，1H，J＝2.1，8.3Hz)7.23(d，1H，J＝8.3Hz)，2.81(m，2H)，1.67

(m，2H)，0.98(1，3H，J＝7.4Hz)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ13.94，23.74，34.43，

119.6，127.4，133.3，135.7，136.4，149.8；GCMS(EI)m/z 245/243(M+.)，147(base)；

HRMS理论值C8H10NO2Br+H：243.9973.实测值：243.9954.

B.5-溴-2-丙基-苯基胺  室温下将121g(639mmol，3.0当量)的氯化亚 锡(无水)一次全部地加入到51.9g(213mmol，1.0当量)4-溴-2-硝基-1-苯基- 苯在1200mL无水乙醇和12mL(6当量)水中的溶液中。室温下24小时后， 大部分乙醇用旋转蒸发器上蒸除。将残余物倾入4L烧杯内，该烧杯装有 3/4的碎冰和水。在搅拌下分次加入150gNaOH颗粒直至pH＝10并且多 数氢氧化锡已溶解。将混合物分成两等份，每等份用2×750ml乙酸乙酯 提取。合并所得的四份乙酸乙酯提取液，分别用1N NaOH、H2O和盐水 洗涤，随后以硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液并干燥，得到黄色液体，该液 体在1.2kg硅胶柱上纯化(1∶12乙酸乙酯/己烷)，得到41.83g(92％)浅黄色液 体：IR(CHCl3)3490，3404，3008，2962，2933，2873，1620，1491cm -1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.8-6.9(m，3H)，3.90(brs，2H)，2.42(m，2H)，1.62(m， 2H)，0.99(1.3H，J＝7.3Hz)；GCMS(EI)m/z 215/213(M+.)，185/184(base)；理论 值：C9H12NBr：C，50.49；H，5.65；N，6.54.实测值：C，50.77；H，5.70；N，6.50.

C. 6-溴-3-乙基-1H-吲唑  将49.22g(230mmol，1.0当量)5-溴-2-丙基- 苯胺置于3L烧瓶内并在冰浴中冷却。加入冷却至0℃的57.6ml(690mmol， 3.0当量)浓盐酸在165ml H2O中的溶液，并将所得的固体块研磨直至得到 精细的白色悬浮液。加入100ml多的水，随后在10分钟内滴加 15.9g(230mmol，1.0当量)硝酸钠在75mL H2O中的溶液。除去冰浴，使 反应在室温下进行30分钟。反应混合物经预冷至0℃的多孔玻璃滤器过 滤。滤液在冰浴中冷却，并在机械搅拌下，将32.8g(313mmol，1.36当量) 四氟硼酸铵在110ml水中的溶液/悬浮液在10分钟内滴加其中。生成的白 色浑浊悬浮液(芳基重氮鎓四氟硼酸盐)在0℃下搅拌1.5小时。随后过滤混 合物，固体用1×200mL 5％NH4BH4(冷却至0℃)的水溶液、1×150mL 甲醇(冷却至0℃)、1×200mL乙醚洗涤。在高真空和常温下干燥1小时， 得到54.4g7g(76％)重氮鎓盐，其为米黄色固体。

将1500mL不含乙醇的氯仿置于3口烧瓶内，随后加入 34.16g(348mmol，2.0当量)乙酸钾(粉化并干燥)和2.3g(8.7mmol，0.05当 量)18-冠醚-6。10分钟后，一次全部地加入上述重氮鎓盐并将反应混合物 在室温下和氮气氛中搅拌18小时。过滤混合物，固体用2×CH2Cl2洗涤 并浓缩滤液，得到47g粗产物(褐色晶体)。硅胶层析后得到21.6g(第二步 收率为55％，总收率为42％)褐色晶体：mp112-114℃；

IR(KBr)3205，3008，2969，2925，1616，1340，1037cm-1；1H NMR(300MHz CDCl3)δ9.86(brs，1H)，7.61(d，1H，J＝1.3Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(dd，1H， J＝1.5，8.6Hz)，2.99(q，2H，J＝7.6Hz)，1.41(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 227/225(M+H+，base)；理论值C8H9N2Br：C，48.02；H，4.03；N，12.45实测值 C，48.08：H，3.87；N，12.45.

D. 6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑将2.46g(61.4mmol，1.05当量)氢 化钠和60％的油分散体以0.5g的份量分次加入到温度为10℃的 13.17g(58.5mmol，1.0当量)6-溴-3-乙基-1H-吲唑的500mL无水DMF溶液 中。混合物在常温下搅拌20分钟，最后滴加8.8ml(81.9mmol，1.4当量) 环戊溴的10mL无水DMF溶液。18小时后，将反应混合物倾入2L的H2O中并用2×1L乙酸乙酯提取。合并有机提取液用2×750mL H2O、1× 500mL盐水洗涤，以硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液并干燥，得到20.7g粗 产物，该粗产物在硅胶柱上纯化(1.1kg硅胶，3％乙酸乙酯/己烷)，得到 10.6g(62％)琥珀色液体：

IR(CHCl3)2972，2875，1606，1501，1048cm-1；1H NMR(300mHz，CDCl3)δ7.56 (d，1H，J＝1.3Hz)，7.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，4.83(quintet， 1H，J＝7.6Hz)，2.96(q，2H，J＝7.6Hz)，2.15(m，4H)，2.0(m.2H)，1.65(m，2H)，1.36(t， 3H，J＝7.7Hz)；MS(thermospray，NH4OAc)m/z 295/293(M+H+，base)；理论值 C14H17N2Br：C，57.35；H，5.84；N，9.55.实测值C，57.48；H，5.83；N.9.90.

E. 1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛(carbaldehyde)将 11.6mL(28.4mmol，1.0当量)正丁基锂的2.45M己烷溶液在-78℃下加入到 8.32g(28.4mmol，1.0当量)6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑在200ml无水 THF中的溶液中。30分钟后，在-78℃下滴加8.8ml(114mmol，4.0当量) 无水DMF，并且将反应混合物在-78℃下另外搅拌30分钟。将反应混合 物在1小时内升至室温，随后加入125mL 1NHCl。搅拌10分钟后，在旋 转蒸发器上蒸除大部分THF。残余物用500mLH2O稀释并用2×250mL 乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用1×100mLH2O、1×100mL盐水 洗涤，以硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液并干燥，得到黄色的油，将其在硅 胶柱上纯化(15％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到4.70g(68％)黄色晶体： 1H NMR(300MHz，CDCl3)光谱和制备例1中的标题化合物相同。

                   实施例1

外消旋的4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-2-酮

A 2-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基亚甲基)-丙二酸二乙酯

将3.74g(15.4mmol，1.0当量)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛、 2.33ml(15.4mmol，1.0当量)丙二酸二乙酯和1.52ml(15.4mmol，1.0当量) 哌啶在60ml无水甲苯中的混合物加热回流。用迪安-斯塔克榻分水器促使 反应达到完全。24小时后，将反应混合物冷却至室温并在旋转蒸发器上 蒸除甲苯。残余物用500mL乙酸乙酯稀释并用2×150mL饱和NH4Cl水 溶液、1×150mL H2O、1×150ml盐水洗涤，并以硫酸钠干燥。过滤， 浓缩滤液，干燥，得到6.87g粗产物，该产物在硅胶柱上纯化(10％乙酸乙 酯/己烷，闪式层析)，得到3.01g(51％)黄色的油：

IR(CHCl3)2974，2940，2874，1724，1257cm-1；1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52(s，1H)，7.15(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)， 4.88(quintet，1H.J＝7.6Hz)，4.3(m，4H)，2.96(q，2H，J＝7.6Hz)，2.15(m，4H)，2.0(m， 2H)，1.7(m，2H)，1.3(m，9H)；MS(Cl，NH3)m/z 385(M+H+，base)；理论值 C22H28N2O4：C，68.74；H，7.34；N，7.27.实测值C，68.50；H，7.15；N，7.23.

B.2-〔氰基-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)甲基〕丙二酸二乙酯在 室温下，将375mg(7.65mmol，1.0当量)氰化钠一次全部地加入到 2.94g(7.65mmol，1.0当量)2-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基亚甲基)-丙二 酸二乙酯在50mL无水乙醇中的溶液中。室温下14小时后，将反应混合物 在性质蒸发器上浓缩并用500mL乙酸乙酯稀释。加入200mL H2O，并用 1NHCl酸化混合物。分离各层，有机层用1×100mL H2O、1×100mL 盐水洗涤并以硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液并干燥，得到橙色的油，将其 在硅胶柱上纯化(15％-25％乙酸乙酯/己烷梯度液)，得到2.84g(90％)澄清 的油：IR(CHCl3)3032，2974，2941，2875，2250，1752，1736，1244cm-1；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(s，1H)，7.04(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)， 4.89(quintet，1H，J＝7.6Hz)，4.66(d，1H，J＝9.5Hz)，4.3(m，2H)，4.1(m，2H)，3.96(d， 1H，J＝9.5Hz)，2.97(q，2H，J＝7.6Hz)，2.15(m，4H)，2.0(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.5 Hz)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz)，1.06(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 412(M+H+，base)；

理论值C23H28N3O4：C，67.13；H，7.10：N，10.21.实测值C，67.29；H，6.97；N， 10.06.

C.外消旋的4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-2-酮常温 下，将3.0g氧化铂(IV)和35ml乙酸置于Parr氢化装置中并在45psiH2下 振摇1小时。加入溶于40ml乙酸中的2.79g(6.78mmol，1.0当量)2-〔氰 基-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)甲基〕-丙二酸二乙酯，随后将反应混合 物在45psi H2和室温下振摇3小时。反应混合物经celite滤过并将滤液在 旋转蒸发器上浓缩并与3×甲苯共沸。室温下真空干燥，得到3.37g黄色 的油。将该油溶于100mL甲苯内，加入10mL三乙胺并将反应混合物在氮 气氛中加热回流。17小时后，将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发器 上蒸除甲苯。残余物溶解在250mL乙酸乙酯中并用3×50mL 1NHCl、1 ×50mL H2O、1×50mL盐水洗涤并以硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液， 干燥，得到2.84g琥珀色的油。

将第二种油溶于60mL乙醇中并加入20mL 1N NaOH。回流30分钟 后，将反应混合物冷却至室温并在旋转蒸发器上浓缩。残余物用200mLH2O稀释并用1NHCl酸化为pH＝2，再用2×100mL乙酸乙酯提取。合并有 机提取液，用1×50mLH2O、1×50mL盐水洗涤并以硫酸钠干燥，过滤， 浓缩滤液并干燥，得到2.45g褐色的无定形固体。在氮气氛下将该固体在 油浴中加热至180℃(外部温度)，180℃下20分钟后，所有的气泡都消失， 将形成的棕色液体冷却至室温。冷却的同时，结晶出褐色固体，将其从乙 酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.21g(总收率为60％)的银白色薄片：mp 197-198℃；IR(KBr)3197，3093，2967，2874，2818，1705，1682cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝8.2Hz)，7.23(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝14.83 Hz)，6.09(brs，1H)，4.89(quintet，1H，J＝7.7Hz)，3.85(m，2H)，3.5(m，1H)，2.97(q， 2H，J＝7.6Hz)，2.85(m，1H)，2.55(m，1H)，2.14(m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(m，2H)，1.37 (t，3H，J＝7.5Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 298(M+H+，base)；理论值C18H23N3O：C， 72.69；H，7.80；N，14.13.实测值C，72.39；H，7.84；N，14.33.

                   实施例2

(+)-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷-2-酮和(-)-4-(1-环戊基- 3-乙基-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷-2-酮

将958mg外消旋的4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷-2-酮在 直径为5cm×长为50的Chiracel OD柱上进行色谱拆分。每个循环的进样 量为溶于4ml异丙醇中的60mg外消旋物。在50和55分钟处有两个洗脱 峰。得到50分钟和55分钟时的中心馏分。合并50分钟峰值处的中心馏分 并且经分析其为96％的对映体过量(ee.)。浓缩馏分(8L)并将残余物在硅胶 柱上纯化(5％甲醇/二氯甲烷，闪式色谱)，得到371mg白色固体，将其从 乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到295g银白色薄片：mp132-135℃；

IR(KBr)3204，3097，2967，2873，

1702cm-1：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(s，1H)，6.99(dd，

1H，J＝1.2，8.3Hz)，5.94(brs，1HO，4.89(quintet，1H，J＝7.6Hz)，3.85(m，2H)，3.49(m，

1H)，2.98(q，2H，J＝7.7Hz)，2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，2.2(m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(m.

2H)，1.37(t.3H，J＝7.4Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 298(M+H+，base)；理论值

C18H23N3O：C，72.69；H，7.80；N，14.13.实测值C，72.41；H，7.87；N.14.17；[a]D＝

34.3℃(c＝1.15，CHCl3).

合并55分钟峰值处的中心馏分并且将分析其为94％的对映体过量。 将该馏分(13L)浓缩并在将残余物在硅胶柱上纯化(5％CH3OH/CH2C12，闪 式色谱)，得到400mg白色固体，将其在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到256mg 白色结晶：mp132.5-135.5℃：

IR(KBr)3203，3097，2967，2872，1703cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)

δ7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝1.2，8.3Hz)，5.94(brs，1H)，

4.89(quintet，1H，J＝7.6hz)，3.85(m，2H)，3.49(m，1H)，2.98(q，2H，J＝7.7Hz)，2.8(m.

1H)，2.6(m，1H)，2.2(m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(m，2H)，1.37(t，3H，J＝7.4Hz)：MS(Cl，

NH3)m/z 298(M+H+，base)；理论值C18H23N3O：C，72.69；H，7.80；N，14.13

实测值：C，72.76；H，7.94；N，14.20；[a]D＝+32.9°(c＝1.19，CHCl3).