一种治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物
阅读：561发布：2020-05-15
专利汇可以提供一种治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药领域，特别涉及一种 治疗 心肌缺血 再灌注 损伤的口服药物组合物。所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和金丝桃苷、双硫仑、伯 氨 喹啉、罗拉匹坦制成；其中金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：金丝桃苷180～300重量份、双硫仑12～20重量份、伯氨喹啉3～9重量份、罗拉匹坦2～5重量份。组合物中罗拉匹坦可抑制双硫仑、伯氨喹啉的心血管毒性作用，并消除双硫仑和伯氨喹啉联合使用时的药效抵消现象。金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的组方具有良好的抗心肌缺血再灌注损伤作用和安全性。，下面是一种治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物专利的具体信息内容。
1.一种治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦制成；所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物中金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：金丝桃苷180～300重量份、双硫仑12～20重量份、伯氨喹啉3～9重量份、罗拉匹坦2～5重量份。
2.根据权利要求1所述的治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物中金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：金丝桃苷200重量份、双硫仑15重量份、伯氨喹啉5重量份、罗拉匹坦2重量份。
3.根据权利要求1所述的治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物中金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：金丝桃苷250重量份、双硫仑17重量份、伯氨喹啉8重量份、罗拉匹坦4重量份。
4.根据权利要求1所述的治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物中金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：金丝桃苷270重量份、双硫仑14重量份、伯氨喹啉4重量份、罗拉匹坦3重量份。
5.根据权利要求1所述的治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物中金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：金丝桃苷290重量份、双硫仑19重量份、伯氨喹啉7重量份、罗拉匹坦3重量份。
6.根据权利要求1至5任一项所述的治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物的剂型为颗粒剂；所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物的人体每日给药剂量以双硫仑计算为0.3～0.6mg/kg体重。
7.根据权利要求6所述的治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂的药用辅料由乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30 和水组成。
8.根据权利要求7所述的治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂中乳糖的用量为金丝桃苷重量的1.8～2.3倍；微晶纤维素的用量为金丝桃苷重量的1.0～1.3倍；交联聚维酮的用量为金丝桃苷重量的0.11～0.14倍；硬脂酸镁的用量为金丝桃苷重量的0.010～0.014倍；聚维酮K30的用量为金丝桃苷重量的0.16～0.19倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.1～32.8倍。
9.根据权利要求8所述的治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂中乳糖的用量为金丝桃苷重量的2.2倍；微晶纤维素用量为金丝桃苷重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为金丝桃苷重量的0.13倍；硬脂酸镁的用量为金丝桃苷重量的0.012倍；聚维酮K30的用量为金丝桃苷重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。
一种治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物。
背景技术
[0002] 缺血再灌注损伤(Ischemia reperfusion injury) 是机体组织缺血后再灌注时，不仅未使组织器官功能恢复，反而使缺血所致功能代谢和结构破坏进一步加重的现象。缺血再灌注损伤可发生于血液循环涉及的各个主要器官，如脑缺血再灌注损伤，心脏缺血再灌注损伤、肝脏缺血再灌注损伤等。随冠状动脉介入手术及溶栓等治疗手段的广泛使用，心肌缺血再灌注损伤的发生率不可避免的出现升高趋势。缺血后血流再通，在改善心肌供血的同时也加重了心肌缺血所造成的损伤，诱发心律失常、梗死面积扩大等问题，导致心肌细胞水肿、肌纤维断裂、微血管损伤等伴随问题。
[0005] 组织细胞缺血缺氧时，产生大量活性氧自由基，与此同时体内抗氧化体系功能减弱。心肌细胞线粒体、血管内皮细胞中的自由基会对细胞膜及细胞器产生攻击，导致心肌细胞膜、亚细胞器膜的流动性及通透性改变，影响细胞的完整性和功能，最终导致心肌细胞的损伤。
[0006] 2.钙超载与心肌缺血再灌注损伤
[0007] 心脏动脉短暂闭塞后再灌注可加速细胞内钙离子的积聚，导致细胞内钙超载，钙离子浓度过度升高会激活钙离子依赖性磷脂酶，使细胞膜和细胞器膜受损、促进氧自由基生成而导致心肌损伤。
[0008] 3.能量代谢障碍与心肌缺血再灌注损伤
[0009] 心脏属于高耗能器官，需要大量的能量供应。心肌缺血时细胞迅速进入无氧代谢状态，产生乳酸、游离脂肪酸等大量有害物，导致细胞酸中毒。细胞酸中毒抑制糖酵解途径中的磷酸果糖激酶，使得糖酵解途径受到抑制，使心肌供能进一步减少。
[0010] 此外，P物质（substance P）、辣椒素受体(Transient Receptor Potential Vanilloid 1 ，TRPV1)、速激肽NK -1 受体及其底物也参与了心肌缺血再灌注损伤。Lihong Wang等研究显示，敲除TRPV1基因，可降低缺血再灌注损伤导致的P物质释放，阻碍心脏在缺血再灌注后的修复功能；于此同时采用NK-1受体拮抗剂阻断NK-1受体也会导致心脏在缺血再灌注后的修复功能恶化，提示一些神经递质也参与了心肌缺血再灌注损伤的发生和发展（Lihong Wang; Donna H. Wang. TRPV1 Gene Knockout Impairs Postischemic Recovery in Isolated Perfused Heart in Mice. Circulation. Circulation 2005, 112, 3617-3623.）。
[0011] 目前尚缺乏针对心肌缺血再灌注损伤的治疗药物，处于研发阶段的治疗心肌缺血再灌注损伤的药物主要包括以下几类（吴烨,何玲.心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展及相关药物的研发.药学进展. 2010,34(7):305-312.）：
[0012] 高温需求蛋白A2抑制剂：Cilenti等报道了一种对高温需求蛋白A2有高度选择性的抑制剂ucf-101，可抑制半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-9基因缺陷的成纤维细胞的凋亡，小鼠缺血20分钟后灌胃给予ucf-101(0.6～1.8 μmol/kg)，10分钟后再灌注，接受药物治疗的小鼠心肌梗死面积、细胞凋亡率及DNA损伤程度均明显低于溶剂对照组。
[0013] 细胞色素P450酶抑制剂：磺胺苯吡唑为CYP2C9亚型抑制剂, 可抑制细胞色素P450介导的羟基化反应。大鼠缺血1小时后再灌注24小时，静脉注射给予磺胺苯吡唑(10或30 mg/kg) ，心肌梗死面积分别减少41.7%和73.2%。
[0014] Ras蛋白抑制剂：心肌缺血再灌注损伤发生时，介导心肌细胞凋亡的细胞内信号传导途径被认为与Ras蛋白有关，P38-MAPK、JNK和Mst-1均受Ras蛋白的调节，表明抑制Ras蛋白活性可能减轻心肌缺血再灌注损伤。已有的研究显示 ，Ras抑制剂S-farnesylthiosalicylicacid可有效减弱心肌缺血再灌注损伤。
[0015] 腺苷三磷酸（Adenosine-triphosphate，ATP）敏感性钾通道开放剂和抑制剂：文献报道钠离子通道抑制剂和钙离子通道抑制剂以及心肌细胞膜ATP敏感性钾通道(ATP sensitivepotassium channel, KATP)抑制剂均对心肌缺血再灌注损伤具有抑制作用。
[0016] 选择性线粒体F1F0 ATP水解酶抑制剂：线粒体F1 F0 ATP合酶是生物体内产生ATP的主要酶之一。研究显示苯并吡喃类选择性线粒体F1F0ATP水解酶抑制剂BMS-199264对心肌缺血再灌注损伤具有抑制作用。
[0017] 然而心肌缺血再灌注损伤发病机制相当复杂, 且涉及该过程的内源性物质中有许多均存在双重调节作用，比如KATP抑制剂与开放剂对心肌缺血再灌注损伤均有治疗作用, 其具体机制也未阐明。
[0018] 传统中医药对心肌缺血再灌注损伤已经展示出一定的治疗作用。随着研究的深入，一些来自天然药物的小分子活性成分被证明可以减弱心肌缺血再灌注损伤。唇形科植物丹参中的丹酚酸B、丹参多酚酸盐；五加科植物三七茎叶中的三七茎叶皂苷；五加科植物刺五加叶中的刺五加叶皂苷；豆科植物野葛的干燥根葛根的黄酮类活性成分葛根素；禾本科植物淡竹叶中的淡竹叶黄酮；锦葵科植物黄蜀葵的花中提取的总黄酮成分；菊科植物抱茎苦荬菜全草苦碟子的苦碟子总黄酮；姜黄属中药姜黄、郁金等的块茎中提取出来的姜黄素；豆科植物疏叶崖豆的干燥根玉郎伞中的玉郎伞皂苷；五加科植物乔木龙牙楤木的根和叶提取的龙牙楤木总皂苷等，均已被发现具有抗心肌缺血再灌注损伤的作用。
[0019] 然而，目前为止，临床上仍然缺乏对心肌缺血再灌注损伤具有理想治疗作用的药物，这与其机制复杂、不明确有关，且针对单一靶点的药物难以发挥理想治疗作用。
发明内容
[0020] 针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0021] 一种治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物，含有医药学上可接受的药用辅料
[0022] 和金丝桃苷。
[0023] 优选的所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦制成；所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物中金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：金丝桃苷180～300重量份、双硫仑12～20重量份、伯氨喹啉3～9重量份、罗拉匹坦2～5重量份。
[0024] 优选的，所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物中金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：金丝桃苷200重量份、双硫仑15重量份、伯氨喹啉5重量份、罗拉匹坦2重量份。
[0025] 优选的，所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物中金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：金丝桃苷250重量份、双硫仑17重量份、伯氨喹啉8重量份、罗拉匹坦4重量份。
[0026] 优选的，所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物中金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：金丝桃苷270重量份、双硫仑14重量份、伯氨喹啉4重量份、罗拉匹坦3重量份。
[0027] 优选的，所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物中金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：金丝桃苷290重量份、双硫仑19重量份、伯氨喹啉7重量份、罗拉匹坦3重量份。
[0028] 优选的，所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物的剂型为颗粒剂；所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物的人体每日给药剂量以双硫仑计算为0.3～0.6mg/kg体重。
[0030] 优选的，上述颗粒剂中乳糖的用量为金丝桃苷重量的1.8～2.3倍；微晶纤维素的用量为金丝桃苷重量的1.0～1.3倍；交联聚维酮的用量为金丝桃苷重量的0.11～0.14倍；硬脂酸镁的用量为金丝桃苷重量的0.010～0.014倍；聚维酮K30的用量为金丝桃苷重量的
0.16～0.19倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.1～32.8倍。
0.16～0.19倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.1～32.8倍。
[0031] 优选的，上述颗粒剂中乳糖的用量为金丝桃苷重量的2.2倍；微晶纤维素用量为金丝桃苷重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为金丝桃苷重量的0.13倍；硬脂酸镁的用量为金丝桃苷重量的0.012倍；聚维酮K30的用量为金丝桃苷重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。
[0032] 其中金丝桃苷，又名槲皮素-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷。属于黄酮醇苷类化合物。英文名为Hyperoside，CAS号为482-36-0。可从黄蜀葵花等众多植物中提取，也可从市场购得。
[0033] 双硫仑，英文名为Disulfiram，CAS号为97-77-8，该药已被批准上市用于戒酒。近年来发现双硫仑具有抗癌、控制硒型白内障等活性。双硫仑可从市场购得。
[0034] 伯氨喹啉，英文名为Primaquine，CAS号为90-34-6，属于氧化性药物，该药已被批准上市用于疟疾的治疗。伯氨喹啉可从市场购得。
[0035] 罗拉匹坦，英文名为Rolapitant，CAS号为552292-08-7，该药已被批准上市用于抑制癌症化疗药物所致轻度呕吐。
[0036] 乳糖为4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡萄糖一水合物，属于常用药用辅料，用作填充剂和矫味剂等，其标准见中国药典2015年版四部。
[0037] 微晶纤维素，为纤维素植物的纤维浆制得的α-纤维素，在无机酸的作用下部分解聚，纯化而得。属于常用药用辅料，用作填充剂和崩解剂等，其标准见中国药典2015年版四部。
[0038] 交联聚维酮，为N –乙烯-2-吡咯烷酮合成交联的不溶于水的均聚物，属于常用药用辅料，用作崩解剂和填充剂等，其标准见中国药典2015年版四部。
[0039] 聚维酮K30，为吡咯烷酮和乙烯在加压下生成乙烯基吡咯烷酮单体，在催化剂作用下聚合得到的1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，属于常用药用辅料，用作黏合剂和助溶剂等，其标准见中国药典2015年版四部。
[0040] 本发明的发明人通过大量实验研究发现，金丝桃苷具有一定的抗心肌缺血再灌注损伤作用；双硫仑和伯氨喹啉也具有较弱的抗心肌缺血再灌注损伤作用，双硫仑和伯氨喹啉联合使用时二者药效存在明显的抵消现象，且双硫仑、伯氨喹啉单独使用时存在心血管毒性作用。罗拉匹坦未见抗心肌缺血再灌注损伤作用，但可抑制双硫仑、伯氨喹啉的心血管毒性作用，并消除双硫仑和伯氨喹啉联合使用时的药效抵消现象，提高双硫仑和伯氨喹啉的抗心肌缺血再灌注损伤作用，发挥增效减毒作用。金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的组方具有良好的抗心肌缺血再灌注损伤作用和安全性。
具体实施方式
[0041] 下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
[0042] 实施例1 治疗心肌缺血再灌注损伤的颗粒剂及其制备
[0043]
[0044] 制备方法：
[0045] A：取金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦分别过100目筛，混合均匀。
[0046] B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳糖的用[0047] 量为金丝桃苷重量的2.2倍；微晶纤维素用量为金丝桃苷重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为金丝桃苷重量的0.13倍。
[0048] C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
[0049] D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为金丝桃苷重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。
[0050] E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
[0051] F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为金丝桃苷重量的0.012倍。
[0052] 实施例2 治疗心肌缺血再灌注损伤的颗粒剂及其制备
[0053]
[0054] 制备方法：
[0055] A：取金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦分别过100目筛，混合均匀。
[0056] B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳糖的用[0057] 量为金丝桃苷重量的2.2倍；微晶纤维素用量为金丝桃苷重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为金丝桃苷重量的0.13倍。
[0058] C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
[0059] D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为金丝桃苷重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。
[0060] E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
[0061] F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为金丝桃苷重量的0.012倍。
[0062] 实施例3 治疗心肌缺血再灌注损伤的颗粒剂及其制备
[0063]
[0064] 制备方法：
[0065] A：取金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦分别过100目筛，混合均匀。
[0066] B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳糖的用[0067] 量为金丝桃苷重量的2.2倍；微晶纤维素用量为金丝桃苷重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为金丝桃苷重量的0.13倍。
[0068] C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
[0069] D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为金丝桃苷重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。
[0070] E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
[0071] F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为金丝桃苷重量的0.012倍。
[0072] 实施例4 治疗心肌缺血再灌注损伤的颗粒剂及其制备
[0073]
[0074] 制备方法：
[0075] A：取金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦分别过100目筛，混合均匀。
[0076] B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳糖的用[0077] 量为金丝桃苷重量的2.2倍；微晶纤维素用量为金丝桃苷重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为金丝桃苷重量的0.13倍。
[0078] C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
[0079] D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为金丝桃苷重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。
[0080] E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
[0081] F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为金丝桃苷重量的0.012倍。
[0082] 实施例5 药物组合物的抗心肌缺血再灌注损伤药效学实验
[0083] SPF 级雄性SD大鼠，体重260～350g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。大鼠购入后检疫7日，自由饮水，饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料（购自河南天驰实验动物饲料有限公司）。
[0084] 检疫期结束，取检疫合格的大鼠，用10%水合氯醛腹腔注射麻醉，仰卧位固定，颈部剪毛消毒后，分离右颈总动脉；切开气管，置气管套管接小动物呼吸机 (呼吸频率60～70 次/min) 正压通气 ，四肢皮下插入电极连接BL-420S 生物机能实验系统，持续记录Ⅱ导联心电图。从胸骨左缘纵向切开大鼠皮肤，于第4、5肋间打开胸腔，充分暴露心脏，用无损伤真丝线在左心耳下2 mm 处穿过心脏表层，深度约1.5 mm，用橡皮筋垫底，结扎左冠状动脉前降支致心肌缺血30 min，然后松开结扎线再灌注2 h。心肌缺血再灌注损伤造模成功的标志: 缺血时局部心肌组织苍白或发绀，心电图ST 段抬高或T 波高耸; 再灌注时缺血区心肌组织转红，明显抬高的ST 段降低。
[0085] 取造模成功大鼠130只，随机分为13组，每组10只。各组动物给药组方见下表。表中剂量及体积均为单次给药的剂量和体积。药物均采用生理盐水制成等体积的液体分散体系后给药。给药途径为灌胃给药，给药频率为每日给药1次，共给药4周。给药期间自由饮水，饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料（购自河南天驰实验动物饲料有限公司）。
[0086]
[0087] 即第一组为模型组；第二至第五组为实验药物组，其组方分别与实施例1至4的颗粒剂中原料组方配比相同；第六至第十三组为对比药物组，其中第六至第九组分别为金丝桃苷、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的单组份对照组，第十组为双硫仑+伯氨喹啉双组份对照组，第十一组和第十二组分别为罗拉匹坦+双硫仑、罗拉匹坦+伯氨喹啉双组份[0088] 对照组，第十三组为罗拉匹坦+双硫仑+伯氨喹啉三组分对照组。
[0089] 上述各组中，双硫仑的大鼠每日给药剂量按照体重计算为2～3.65mg/kg体重，即0.7mg/0.35kg～0.95mg/0.26 kg。换算为人的等效给药剂量（大鼠剂量为人体等效剂量的
6.3倍）为0.32～0.58 mg/ kg体重。
6.3倍）为0.32～0.58 mg/ kg体重。
[0091] 采血完毕，脱臼处死大鼠，迅速取出心脏, 生理盐水冲洗, 自房室沟切除心房称重, 自心尖至心底平行于房室沟方向切成厚度相等（5μm)的切片4～5 片, 然后放入2,3,5-三苯基氯化四氮唑(TTC)溶液中, 38℃水浴10 min，心肌梗死区域呈灰黄色, 未梗死区呈暗红色, 剪下心肌梗死区域, 称重, 计算梗塞心肌占心室肌重的百分率, 然后进行比较。心肌梗死面积（%）=(梗死区湿重/心肌总湿重)×100%（心肌梗死面积计算方案参照：蒋毅萍，金宏，徐江平. 淫羊藿总苷对缺血-再灌注损伤大鼠心肌的保护作用. 《医药导报》,
2006 , 25 (9) :860-862.）。
2006 , 25 (9) :860-862.）。
[0092] 数据以平均值±标准差表示，采用SPSS 17. 0 软件进行统计处理。各组大鼠心肌梗死面积及血清乳酸脱氢酶水平的组间比较采用单因素方差分析和Post Hoc检验。P<0. 05视为差异具有统计学意义。
[0093]
[0094] 与第一组相比：A p<0.01；B p<0.05。与第十三组相比：C p<0.01，D p<0.05。
[0095] 由上表可见，就给药后心肌梗死面积而言，第二至第五组药物给药后大鼠心肌梗死面积最低，其次为第六组和第十三组。说明金丝桃苷或双硫仑+伯氨喹啉+罗拉匹坦的组合物对大鼠心肌缺血再灌注后心肌梗死具有显著改善作用。第九组大鼠心肌心肌梗死面积与第一组无显著差异，说明罗拉匹坦大鼠心肌缺血再灌注后心肌梗死无显著改善作用。第七、八组大鼠心肌心肌梗死面积低于第一组，差异有显著性，但心肌心肌梗死面积远大于第二至第五组以及第六组和第十三组，说明双硫仑、伯氨喹啉单独使用对大鼠心肌缺血再灌注后心肌梗死有较弱的改善作用。第十组大鼠心肌心肌梗死面积与第一组无显著差异，说明双硫仑+伯氨喹啉联合使用时药效存在显著的抵消现象。与第九和第十三组对比可见，罗拉匹坦的加入消除了双硫仑、伯氨喹啉的药效抵消现象，提高了双硫仑+伯氨喹啉组合物对大鼠心肌缺血再灌注后心肌梗死的改善作用。
[0096] 在血清乳酸脱氢酶的实验结果中存在类似的现象，即罗拉匹坦（第九组）对缺血再灌注大鼠血清乳酸脱氢酶水平无显著改善作用（与第一组相比无显著差异）。双硫仑、伯氨喹啉单独使用对大鼠心肌缺血再灌注后血清乳酸脱氢酶水平有较弱的改善作用。但二者联合使用时（第十组）缺血再灌注大鼠血清乳酸脱氢酶水平无显著改善作用（与第一组相比无显著差异）。罗拉匹坦+双硫仑+伯氨喹啉联合使用时（第十三组）缺血再灌注大鼠血清乳酸脱氢酶水平得到显著改善，说明罗拉匹坦消除了双硫仑、伯氨喹啉的药效抵消现象。
[0097] 实施例6 药物组合物的体内安全性研究
[0098] 普通级健康Beagle 犬，雄性，6 9月龄，体重8 10千克，由北京维通利华实验动物~ ~技术有限公司提供。Beagle 犬购入后检疫7日，自由饮水，饲喂Beagle犬专用膨化颗粒饲料(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)。
[0099] 检疫期结束，取检疫合格的Beagle 犬16只，随机分为4组，每组4只，分别灌胃给予下表所述的药物。表中剂量及体积均为单次给药的剂量和体积。药物均采用生理盐水制成等体积的液体分散体系后给药。给药频率为每日给药1次，共给药4周。自由饮水，饲喂Beagle犬专用膨化颗粒饲料(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)。
[0100]
[0101] 给药期间每日观察动物摄食摄水量、自主活动状态、大小便形态、毛色；每周采用DSZF-09大动物生理信号遥测系统（购自北京软隆生物技术有限公司）监测血压、心电、体温、呼吸等生理信号。
[0102] 末次给药后24小时，处死各组Beagle 犬，取心、肝、脾、肺、肾、睾丸，生理盐水冲洗，4% 甲醛溶液固定，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，切4 μm厚度的石蜡薄片，苏木精-伊红染色，中性树胶封片。Olympus BX51 自动照相生物显微镜下进行病理组织学检查。
[0103] 第一组和第四组动物生理指标及镜下病理检查均未见异常。
[0104] 第二组动物中2只动物分别自给药第3、4周开始出现心率失常，1只病理检查发现心肌梗死症状。
[0106] 上述结果表明，双硫仑、伯氨喹啉存在一定的心血管系统毒性，罗拉匹坦可降低双硫仑、伯氨喹啉的心血管系统毒性。
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