本发明涉及通式(I)的取代的氮杂环丁烷化合物、其制备方法、 包含这些化合物的药物以及在制备用于治疗人和动物的药物中的用 途。

大麻素为来源于广知的大麻类植物的cannabis sativa的化合物。 天然存在的大麻素的最具活性的化合物为四氢大麻酚(THC)，特别是 Δ9-THC。

这些天然存在的大麻素以及其合成的类似物通过与特定的G-偶 合受体(所谓的大麻素-受体)结合促进其生理效应。

最近，已鉴别和克隆出两种不同类型的与天然存在的和合成的 大麻素结合的受体。这些被称为CB1和CB2的受体参与人和动物的 种种生理或病理过程例如涉及枢神经系统、免疫系统、心血管系统、 内分泌系统、呼吸系统、消化道或生殖系统的过程，例如如在Hollister， Pharm.Rev.38，1986，1-20；Reny和Singha，Prog.Drug.Res.，36，71-114， 1991；Consroe和Sandyk，in Marijuana/Cannabinoid，Neurobiology and Neurophysiology，459，Murphy L.and Barthe A.Eds.，CRC Press，1992 中所述。

因此对于这些大麻素受体具有高结合亲合力并适合调节这些受 体的化合物在预防和/或治疗大麻素-受体相关疾病中是有用的。

因而，本发明的一个目的是提供特别适合作为药物中的活性物 质的新型化合物，优选用于大麻素受体，特别是大麻素1(CB1)受体 调节的药物。优选所述药物应当适合人和/或动物的与中枢神经系统、 免疫系统、心血管系统、内分泌系统、呼吸系统、消化道或生殖有 关的疾病的预防和/或治疗。

通过提供以下给出的通式I的取代的氮杂环丁烷化合物、其立 体异构、其相应的氮氧化物、其相应的盐和其相应的溶剂合物达到 所述目的。令人惊奇地是已发现这些化合物对大麻素受体具有高亲 合力，特别是对于CB1-受体，因而适合人和/或动物、优选人(包括婴 儿、儿童和成人)中与中枢神经系统、免疫系统、心血管系统、内分 泌系统、呼吸系统、消化道或生殖有关的疾病的预防和/或治疗。

因此，本发明的一方面涉及通式I的取代的氮杂环丁烷化合物，

其中

R1代表任选至少单取代的苯基，

R2代表任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱 和或不饱和的环脂烃基，所述环脂烃基可与任选至少单取代的单环 或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或 杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，

R3代表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的脂烃 基；任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不 饱和的环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或支链的亚烷基连接；或任选至少单取代的芳基或杂芳基， 所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或支链 的亚烷基连接；条件是R3通过碳原子与所述氮杂环丁烷环连接，

R4代表氢原子、氰基、羧基、直链或支链的烷基或任选至少单 取代的芳基，

R5代表-O-SO2-R6-部分、-NH-CO-R7-部分、-NH2-部分、-NH-SO2-R8 部分、-NR9-SO2-R10-部分或O-CO-R11-部分，

R6代表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的脂烃 基；任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不 饱和的环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或支链的亚烷基连接；或任选至少单取代的芳基或杂芳基， 所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或支链 的亚烷基连接，

R7代表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的脂烃 基；任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不 饱和的环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或支链的亚烷基连接；或任选至少单取代的芳基或杂芳基， 所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或支链 的亚烷基连接，

R8代表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的脂烃 基；任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不 饱和的环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或桥连的亚烷基连接，和/或可通过直链或支链的亚烷基桥接； 或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或 多环体系稠合和/或可通过直链或支链的亚烷基连接，

R9代表-SO2-R12-部分；-CO-R13-部分；任选至少单取代的直链或 支链的、饱和或不饱和的脂烃基；任选至少单取代的且任选环上含 有至少一个杂原子的饱和或不饱和的环脂烃基，所述环脂烃基可与 单环或多环体系稠合和/或可通过直链或支链的亚烷基连接，和/或可 通过直链或支链的亚烷基桥接；或任选至少单取代的芳基或杂芳基， 所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或可通过亚烷基连 接，

R10代表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的脂烃 基；任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不 饱和的环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或桥连的亚烷基连接，和/或可通过直链或支链的亚烷基桥接； 或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或 多环体系稠合和/或可通过直链或支链的亚烷基连接，

R11代表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的脂烃 基；任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不 饱和的环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或桥连的亚烷基连接，和/或可通过直链或支链的亚烷基桥接； 或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或 多环体系稠合和/或可通过直链或支链的亚烷基连接，

R12代表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的脂烃 基；任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不 饱和的环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或桥连的亚烷基连接，和/或可通过直链或支链的亚烷基桥接； 或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或 多环体系稠合和/或可通过直链或支链的亚烷基连接，

R13代表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的脂烃 基；任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不 饱和的环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或桥连的亚烷基连接，和/或可通过直链或支链的亚烷基桥接； 或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或 多环体系稠合和/或可通过直链或支链的亚烷基连接，

所述化合物任选为其立体异构体之一、优选对映异构体或非对 映异构体，其外消旋体，或至少两种其立体异构体、优选对映异构 体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或其相应的氮氧化 物，其相应的盐，或其相应的溶剂合物，

条件是排除具备下述条件的通式I的化合物，其中R1和R2各自 代表未取代的苯基，R5代表-O-SO2-R6-部分和R6代表甲基。

本发明的单环或多环体系是指可为饱和、不饱和或芳香的单环 或多环的烃环体系。如果该环体系为多环体系，则其不同的各环可 具有不同饱和度，即可为饱和、不饱和或芳香的。任选单环或多环 体系的各环上可包含一个或多个(例如1、2或3个)作为环成员的杂 原子，所述杂原子可相同或不同并可优选选自N、O、S和P，更优 选选自N、O和S。优选所述多环体系可包含稠合的两个环。优选单 环或多环体系的各环为5元或6元环。本发明术语“稠合”是指环 或环系与其他环或环系连接，其中本领域技术人员还使用术语“有 环的(annulated)”或“成环的(annelated)”来称这类连接。

如果残基R2、R3和R6-R13中的一个或多个代表或包括任选环上 含有至少一个杂原子的饱和或不饱和的环脂烃基，所述环脂烃基被 一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，除非另有定义， 否则各取代基可独立选自羟基、氟、氯、溴、支链或无支链的C1-4- 烷基、支链或无支链的C1-4-烷氧基、支链或无支链的C1-4-全氟烷氧 基、支链或无支链的C1-4-全氟烷基、氧代基、氨基、羧基、酰氨基、 氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷 基、-NH-SO2-C1-4-烷基(其中在各种情况中C1-4-烷基可为支链或无支 链的)和苯基，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、甲基、 乙基、氧代基、Cf3和苯基。

如果残基R2、R3和R6-R13中的一个或多个代表或包括环上含一 个或多个杂原子的环脂烃基，除非另有定义，否则这些杂原子可各 自优选选自N、O和S。优选环脂烃基可包含1、2或3个独立选自 N、O和S的杂原子。

合适的任选至少单取代的任选环上含至少一个杂原子的饱和或 不饱和的环脂烃基可优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、吡 咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吗啉基。

如果残基R2、R3和R6-R13中的一个或多个包含单环或多环体系， 所述单环或多环体系被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基 取代，除非另有定义，否则各取代基可独立选自羟基、氟、氯、溴、 支链或无支链的C1-4-烷氧基、支链或无支链的C1-4-烷基、支链或无 支链的C1-4-全氟烷氧基、支链或无支链的C1-4-全氟烷基、氨基、羧 基、氧代基、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO- C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基(其中在各种情况中C1-4- 烷基为支链或无支链的)和苯基，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲基、 乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、氧代基和苯基。

如果残基R2、R3、R4和R6-R13中的一个或多个代表或包括芳基， 所述芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，除非 另有定义，否则各取代基可独立选自卤原子、直链或支链的C1-6-烷 基、直链或支链的C1-6烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧 基、-CO-C1-6-烷基、氰基、羧基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NRARB-部 分、-CO-NH-NRCRD-部分、-S-C1-6-烷基、-SO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷 基、-C1-6-亚烷基-S-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷 基-SO2-C1-6-烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基和-C1-6-亚烷基- NRERF基团，

其中RA、RB相同或不同，代表氢或C1-6-烷基；或RA和RB与桥 氮原子一起形成饱和的、单环或二环的3-10元杂环体系，所述杂环 体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代和/或可包含 至少一个作为环成员的选自氮、氧和硫的其他杂原子，

RC、RD相同或不同，代表氢原子、C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、 C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基或被一 个或多个羟基取代的C1-6-烷基；或RC、RD与桥氮原子一起形成饱和 的、单环或二环的3-10元杂环体系，所述杂环体系可被一个或多个 独立选自以下的取代基至少单取代：C1-6烷基、-CO-C1-6-烷基、-CO- O-C1-6-烷基、-CO-NH-C1-6-烷基、-CS-NH-C1-6-烷基、氧代基、被一 个或多个羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基和-CO-NH2 基团和/或可包含至少一个作为环成员的选自氮、氧和硫的其他杂原 子，并且

其中RE、RF相同或不同，代表氢或C1-6-烷基；或RE和RF与桥 氮原子一起形成饱和的、单环或二环的3-10元杂环体系，所述杂环 体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代和/或可包含 至少一个作为环成员的选自氮、氧和硫的其他杂原子。

优选的芳基，所述芳基可任选至少单取代，为苯基和萘基。

如果残基R2、R3和R6-R13中的一个或多个代表或包括杂芳基， 所述杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，除 非另有定义，否则各取代基可独立选自卤原子、直链或支链的C1-6- 烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟 甲氧基、-CO-C1-6-烷基、氰基、羧基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NRARB- 部分、-CO-NH-NRCRD-部分、-S-C1-6-烷基、-SO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6- 烷基、-C1-6-亚烷基-S-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO-C1-6-烷基、-C1-6-亚 烷基-SO2-C1-6-烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基和-C1-6-亚烷 基-NRERF基团，

其中RA、RB相同或不同，代表氢或C1-6-烷基；或RA和RB与桥 氮原子一起形成饱和的、单环或二环的3-10元杂环体系，所述杂环 体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代和/或可包含 至少一个作为环成员的选自氮、氧和硫的其他杂原子，

RC、RD相同或不同，代表氢原子、C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、 C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基或被一 个或多个羟基取代的C1-6-烷基；或RC、RD与桥氮原子一起形成饱和 的、单环或二环的3-10元杂环体系，所述杂环体系可被一个或多个 独立选自以下的取代基至少单取代：C1-6烷基、-CO-C1-6-烷基、-CO- O-C1-6-烷基、-CO-NH-C1-6-烷基、-CS-NH-C1-6-烷基、氧代基、被一 个或多个羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基和-CO-NH2 基团和/或可包含至少一个作为环成员的选自氮、氧和硫的其他杂原 子，并且

其中RE、RF相同或不同，代表氢或C1-6-烷基；或RE和RF与桥 氮原子一起形成饱和的、单环或二环的3-10元杂环体系，所述杂环 体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代和/或可包含 至少一个作为环成员的选自氮、氧和硫的其他杂原子，

除非另有定义，否则在杂芳基中作为环成员存在的杂原子可独 立选自氮、氧和硫。优选杂芳基可包含1、2或3个独立选自氮、氧 和硫的杂原子。

可任选至少单取代的合适的杂芳基可优选选自噻吩基、呋喃基、 吡咯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异 喹啉基、苯并[1，2，5]-噻二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪 唑并[2，1-b]噻唑基和吡唑基，更优选选自噻吩基-、苯并[1，2，5]-噻二 唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑并[2，1-b]噻唑基和吡唑基。

如果残基R3和R6-R13中的一个或多个代表或包括直链或支链 的、饱和或不饱和的脂烃基(如烷基)，所述脂烃基被一个或多个(例 如1、2、3、4或5个)取代基取代，除非另有定义，否则各取代基可 独立选自羟基、氟、氯、溴、支链或无支链的C1-4-烷氧基(alcoxy)、 支链或无支链的C1-4-全氟烷氧基、支链或无支链的C1-4-全氟烷基、 氨基、羧基、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO- C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基(其中在各种情况中C1-4- 烷基为支链或无支链的)和苯基，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲氧 基、乙氧基、CF3和苯基。

优选的直链或支链的、饱和或不饱和的脂烃基，所述脂烃基可 被一个或多个取代基取代，可优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、 正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁 烯基和丁炔基。

如果残基R3和R6-R13中任何一个包含直链或支链的亚烷基，除 非另有定义，否则所述亚烷基可优选选自亚甲基(-(CH2)-)、亚乙基(- (CH2)2-)、亚正丙基(-(CH2)3-)、亚异丙基(-(C(CH3)2-)、亚正丁基(- (CH2)4-)、亚正戊基(-(CH2)5-)、亚正己基(-(CH2)6-)、亚正庚基(-(CH2)7-)、 亚正辛基(-(CH2)8-)、亚正壬基(-(CH2)9-)和亚正癸基(-(CH2)10-)，更优 选选自(-(CH2)-)、亚乙基(-(CH2)2-)、亚正丙基(-(CH2)3-)、亚异丙基(- (C(CH3)2-)和亚正丁基(-(CH2)4-)。

优选以上给出的通式I的化合物为这样的化合物，其中R1代表 苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤 原子、直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、甲酰基、 羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-C1-6-烷基、氰基、羧基、-CO-O-C1-6- 烷基、-CO-NRARB-部分、-CO-NH-NRCRD-部分、-S-C1-6-烷基、-SO- C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-S-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基- SO-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO2-C1-6-烷基、被一个或多个羟基取代的 C1-6-烷基和-C1-6-亚烷基-NRERF基团，

其中RA、RB相同或不同，代表氢或C1-6-烷基；或RA和RB与桥 氮原子一起形成饱和的、单环或二环的3-10元杂环体系，所述杂环 体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代和/或可包含 至少一个作为环成员的选自氮、氧和硫的其他杂原子，

RC、RD相同或不同，代表氢原子、C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、 C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基或被一 个或多个羟基取代的C1-6-烷基；或RC、RD与桥氮原子一起形成饱和 的、单环或二环的3-10元杂环体系，所述杂环体系可被一个或多个 独立选自以下的取代基至少单取代：C1-6烷基、-CO-C1-6-烷基、-CO- O-C1-6-烷基、-CO-NH-C1-6-炕基、-CS-NH-C1-6-烷基、氧代基、被一 个或多个羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基和-CO-NH2 基团和/或可包含至少一个作为环成员的选自氮、氧和硫的其他杂原 子，并且

其中RE、RF相同或不同，代表氢或C1-6-烷基；或RE和RF与桥 氮原子一起形成饱和的、单环或二环的3-10元杂环体系，所述杂环 体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代和/或可包含 至少一个作为环成员的选自氮、氧和硫的其他杂原子，

优选R1代表苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的 取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、直链或支链的C1-6-烷基、 直链或支链的C1-6烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、 氰基和羧基，

更优选R1代表苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下 的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲 基和三氟甲氧基，最优选R1代表4位被氯原子取代的苯基，

和残基R2-R13具有以上给出的含义，所述化合物任选为其立体 异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋体，或至 少两种其立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混 合比例的混合物，或其相应的氮氧化物，其相应的盐，或其相应的 溶剂合物。

还优选以上给出的通式I的化合物为这样的化合物，其中R2代 表任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱 和的C3-8环脂烃基，所述环脂烃基可与任选至少单取代的单环或多环 体系稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳 基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，

优选R2代表苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的 取代基取代：卤原子、直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6烷 氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-C1-6-烷基、氰基、 羧基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NRARB-部分、-CO-NH-NRCRD-部分、- S-C1-6-烷基、-SO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-S-C1-6-烷基、 -C1-6-亚烷基-SO-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO2-C1-6-烷基、被一个或多 个羟基取代的C1-6-烷基和-C1-6-亚烷基-NRERF基团，

其中RA、RB相同或不同，代表氢或C1-6-烷基；或RA和RB与桥 氮原子一起形成饱和的、单环或二环的3-10元杂环体系，所述杂环 体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代和/或可包含 至少一个作为环成员的选自氮、氧和硫的其他杂原子，

RC、RD相同或不同，代表氢原子、C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、 C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基或被一 个或多个羟基取代的C1-6-烷基；或RC、RD与桥氮原子一起形成饱和 的、单环或二环的3-10元杂环体系，所述杂环体系可被一个或多个 独立选自以下的取代基至少单取代：C1-6烷基、-CO-C1-6-炕基、-CO- O-C1-6-烷基、-CO-NH-C1-6-烷基、-CS-NH-C1-6-烷基、氧代基、被一 个或多个羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基和-CO-NH2 基团和/或可包含至少一个作为环成员的选自氮、氧和硫的其他杂原 子，并且

其中RE、RF相同或不同，代表氢或C1-6-烷基；或RE和RF与桥 氮原子一起形成饱和的、单环或二环的3-10元杂环体系，所述杂环 体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代和/或可包含 至少一个作为环成员的选自氮、氧和硫的其他杂原子，

更优选R2代表苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下 的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲 基和三氟甲氧基，

最优选R2代表4位被氯原子取代的苯基，

和R1和R3-R13具有以上给出的含义，所述化合物任选为其立体 异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋体，或至 少两种其立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混 合比例的混合物，或其相应的氮氧化物，其相应的盐，或其相应的 溶剂合物。

还优选以上给出的式I的化合物为这样的化合物，其中R3代表 任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的C1-10-脂烃基；任 选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和的 C3-8-环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通过 直链或支链的C1-6-亚烷基连接；或任选至少单取代的5元或6元芳 基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或支链的C1-6-亚烷基连接，

优选R3代表任选至少单取代的直链或支链的C1-10-烷基；或任选 至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单 环或多环体系稠合和/或可通过直链或支链的C1-6-亚烷基连接，更优 选R3代表未取代的直链或支链的C1-10-烷基，最优选R3代表甲基，

和R1、R2和R4-R13具有以上给出的含义，所述化合物任选为其 立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋体， 或至少两种其立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任 何混合比例的混合物，或其相应的氮氧化物，其相应的盐，或其相 应的溶剂合物。

进一步优选的以上给出的通式I的化合物为这样的化合物，其 中R4代表氢原子；氰基；羧基；直链或支链的C1-10-烷基；或任选至 少单取代的5元或6元芳基，优选R4代表氢原子、直链或支链的C1-3 -烷基或任选至少单取代的苯基，更优选R4代表氢原子或直链或支 链的C1-3-烷基，最优选R4代表氢原子，R1-R3和R5-R13具有以上给出 的含义，所述化合物任选为其立体异构体之一、优选对映异构体或 非对映异构体，其外消旋体，或至少两种其立体异构体、优选对映 异构体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或其相应的氮 氧化物，其相应的盐，或其相应的溶剂合物。

还优选以上给出的通式I的化合物为这样的化合物，其中R5代 表-O-SO2-R6-部分、-NH-CO-R7-部分、-NH2-部分、-NH-SO2-R8部分 或-NR9-SO2-R10-部分，优选R5代表-O-SO2-R6-部分、-NH-SO2-R8部 分或-NR9-SO2-R10-部分，R1-R4和R6-R13具有以上给出的含义，所述 化合物任选为其立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体， 其外消旋体，或至少两种其立体异构体、优选对映异构体和/或非对 映异构体的任何混合比例的混合物，或其相应的氮氧化物，其相应 的盐，或其相应的溶剂合物。

还优选以上给出的通式I的化合物为这样的化合物，其中R6代 表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的C1-10脂烃基； 任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和 的C3-8-环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或支链的C1-6-亚烷基连接；或任选至少单取代的5元或6元 芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或可 通过直链或支链的C1-6-亚烷基连接，优选R6代表任选至少单取代的 C3-8-环脂烃基或任选至少单取代的苯基，其中各取代基独立选自以 下：氟原子、氯原子、溴原子、直链或支链的C1-6-烷基、直链或支 链的C1-6烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和 羧基，更优选R6代表苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以 下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟 甲基和三氟甲氧基，R1-R5和R7-R13具有以上给出的含义，所述化合 物任选为其立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体，其 外消旋体，或至少两种其立体异构体、优选对映异构体和/或非对映 异构体的任何混合比例的混合物，或其相应的氮氧化物，其相应的 盐，或其相应的溶剂合物。

此外，优选以上给出的通式I的化合物为这样的化合物，其中R7 代表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的C1-10脂烃基； 任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和 的C3-8-环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或支链的C1-6-亚烷基连接；或任选至少单取代的芳基或杂芳 基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或 支链的C1-6-亚烷基连接，优选R7代表任选至少单取代的直链或支链 的C1-5烷基；任选至少单取代的饱和C5-6-环脂烃基；或任选至少单取 代的苯基，更优选R7代表任选至少单取代的直链或支链的C1-5-烷基； 任选至少单取代的饱和C5-6-环脂烃基；或任选至少单取代的苯基， 其中各情况中所述取代基各自相互独立地选自氟原子、氯原子、溴 原子、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基，R1-R6和R8-R13具有 以上给出的含义，所述化合物任选为其立体异构体之一、优选对映 异构体或非对映异构体，其外消旋体，或至少两种其立体异构体、 优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或其 相应的氮氧化物，其相应的盐，或其相应的溶剂合物。

还优选以上给出的通式I的化合物为这样的化合物，其中R8代 表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的C1-10脂烃基； 任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和 的C3-8-环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或桥连的C1-10-亚烷基连接和/或可通过直链或支链的C1-5-亚烷 基桥接；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基 或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或支链的C1-10-亚 烷基连接，优选R8代表直链或支链的C1-10-烷基；任选至少单取代的 且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和的C5-6-环脂烃基， 所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或桥连的C1-3 -亚烷基连接和/或可通过直链或支链的C1-3-亚烷基桥接；或任选至 少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环 或多环体系稠合和/或可通过直链或支链的C1-3-亚烷基连接，更优选 R8代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、任选至少单取代的苯基、任 选至少单取代的苄基、任选至少单取代的可通过C1-3-亚烷基连接的 萘基、任选至少单取代的噻吩基、任选至少单取代的2，1，3-苯并噻二 唑基、任选至少单取代的苯并[b]噻吩基、任选至少单取代的咪唑并 [2，1-b]噻唑基、任选至少单取代的1H-吡唑基或7，7-二甲基-2-氧代-二 环-[2.2.1]-庚-1-基，最优选R8代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、任 选至少单取代的苯基、任选至少单取代的苄基、任选至少单取代的 可通过C1-3-亚烷基连接的萘基、任选至少单取代的噻吩基、任选至 少单取代的2，1，3-苯并噻二唑基、任选至少单取代的苯并[b]噻吩基、 任选至少单取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基、任选至少单取代的1H-吡唑 基或7，7-二甲基-2-氧代-二环-[2.2.1]-庚-1-基，其中如果存在取代基， 则所述取代基为相同或不同并选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、 甲酰基、苯基、苯氧基、4位被溴取代的苯氧基和甲磺酰基，R1-R7 和R9-R13具有以上给出的含义，所述化合物任选为其立体异构体之 一、优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋体，或至少两种其 立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比例的 混合物，或其相应的氮氧化物，其相应的盐，或其相应的溶剂合物。

还优选以上给出的通式I的化合物为这样的化合物，其中R9代 表-SO2-R12-部分；-CO-R13-部分；任选至少单取代的直链或支链的、 饱和或不饱和的C1-10脂烃基；任选至少单取代的且任选环上含有至 少一个杂原子的饱和或不饱和的C3-8-环脂烃基，所述环脂烃基可与 单环或多环体系稠合和/或可通过直链或支链的C1-6-亚烷基连接和/或 可通过直链或支链的C1-6-亚烷基桥接；或任选至少单取代的芳基或 杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或可通过C1-6 -亚烷基连接，优选R9代表-SO2-R12-部分；直链或支链的C1-10烷基； 或任选至少单取代的可通过C1-2亚烷基连接的苯基，更优选R9代表- SO2-R12-部分、直链或支链的C1-3烷基或苯基，所述苯基可通过C1-2 亚烷基连接和/或被一个或多个独立选自氟原子、氯原子和溴原子的 取代基取代，R1-R8和R10-R13具有以上给出的含义，所述化合物任选 为其立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋 体，或至少两种其立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体 的任何混合比例的混合物，或其相应的氮氧化物，其相应的盐，或 其相应的溶剂合物。

此外优选以上给出的通式I的化合物为这样的化合物，其中R10 代表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的C1-10脂烃基； 任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和 的C3-8-环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或桥连的C1-10-亚烷基连接和/或可通过直链或支链的C1-5-亚烷 基桥接；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基 或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或支链的C1-10-亚 烷基连接，优选R10代表直链或支链的C1-10-烷基；任选至少单取代 的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和的C5-6-环脂烃基， 所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或桥连的C1-3 -亚烷基连接和/或可通过直链或支链的C1-3-亚烷基桥接；或任选至 少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环 或多环体系稠合和/或可通过直链或支链的C1-3-亚烷基连接，更优选 R10代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、任选至少单取代的苯基、任 选至少单取代的苄基、任选至少单取代的可通过C1-3-亚烷基连接的 萘基、任选至少单取代的噻吩基、任选至少单取代的2，1，3-苯并噻二 唑基、任选至少单取代的苯并[b]噻吩基、任选至少单取代的咪唑并 [2，1-b]噻唑基、任选至少单取代的1H-吡唑基或7，7-二甲基-2-氧代-二 环-[2.2.1]-庚-1-基，最优选R10代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、 任选至少单取代的苯基、任选至少单取代的苄基、任选至少单取代 的可通过C1-3-亚烷基连接的萘基、任选至少单取代的噻吩基、任选 至少单取代的2，1，3-苯并噻二唑基、任选至少单取代的苯并[b]噻吩 基、任选至少单取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基、任选至少单取代的1H- 吡唑基或7，7-二甲基-2-氧代-二环-[2.2.1]-庚-1-基，其中如果存在取代 基，则所述取代基为相同或不同并选自氟原子、氯原子、溴原子、 甲基、甲酰基、苯基、苯氧基、4位被溴取代的苯氧基和甲磺酰基， R1-R9和R11-R13具有以上给出的含义，所述化合物任选为其立体异构 体之一、优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋体，或至少两 种其立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比 例的混合物，或其相应的氮氧化物，其相应的盐，或其相应的溶剂 合物。

此外，优选以上给出的通式I的化合物为这样的化合物，其中R11 代表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的C1-10脂烃基； 任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和 的C3-8-环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或桥连的C1-10-亚烷基连接和/或可通过直链或支链的C1-5-亚烷 基桥接；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基 或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或支链的C1-10-亚 烷基连接，优选R11代表直链或支链的C1-10-烷基；任选至少单取代 的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和的C5-6-环脂烃基， 所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或桥连的C1-3 -亚烷基连接和/或可通过直链或支链的C1-3-亚烷基桥接；或任选至 少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环 或多环体系稠合和/或可通过直链或支链的C1-3-亚烷基连接，更优选 R11代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、任选至少单取代的苯基、任 选至少单取代的苄基、任选至少单取代的可通过C1-3-亚烷基连接的 萘基、任选至少单取代的噻吩基、任选至少单取代的2，1，3-苯并噻二 唑基、任选至少单取代的苯并[b]噻吩基、任选至少单取代的咪唑并 [2，1-b]噻唑基、任选至少单取代的1H-吡唑基或7，7-二甲基-2-氧代-二 环-[2.2.1]-庚-1-基，最优选R11代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、 任选至少单取代的苯基、任选至少单取代的苄基、任选至少单取代 的可通过C1-3-亚烷基连接的萘基、任选至少单取代的噻吩基、任选 至少单取代的2，1，3-苯并噻二唑基、任选至少单取代的苯并[b]噻吩 基、任选至少单取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基、任选至少单取代的1H- 吡唑基或7，7-二甲基-2-氧代-二环-[2.2.1]-庚-1-基，其中如果存在取代 基，则所述取代基为相同或不同并选自氟原子、氯原子、溴原子、 甲基、甲酰基、苯基、苯氧基、4位被溴取代的苯氧基和甲磺酰基， 和残基R1-R10和R12和R13具有以上给出的含义，所述化合物任选为 其立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋体， 或至少两种其立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任 何混合比例的混合物，或其相应的氮氧化物，其相应的盐，或其相 应的溶剂合物。

还优选以上给出的通式I的化合物为这样的化合物，其中R12代 表任选至少单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的C1-10脂烃基； 任选至少单取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和 的C3-8-环脂烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通 过直链或桥连的C1-10-亚烷基连接和/或可通过直链或支链的C1-5-亚烷 基桥接；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基 或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或支链的C1-10-亚 烷基连接，优选R12代表直链或支链的C1-10-烷基；任选至少单取代 的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和的C5-6-环脂烃基， 所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或桥连的C1-3 -亚烷基连接和/或可通过直链或支链的C1-3-亚烷基桥接；或任选至 少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环 或多环体系稠合和/或可通过直链或支链的C1-3-亚烷基连接，更优选 R12代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、任选至少单取代的苯基、任 选至少单取代的苄基、任选至少单取代的可通过C1-3-亚烷基连接的 萘基、任选至少单取代的噻吩基、任选至少单取代的2，1，3-苯并噻二 唑基、任选至少单取代的苯并[b]噻吩基、任选至少单取代的咪唑并 [2，1-b]噻唑基、任选至少单取代的1H-吡唑基或7，7-二甲基-2-氧代-二 环-[2.2.1]-庚-1-基，最优选R12代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、 任选至少单取代的苯基、任选至少单取代的苄基、任选至少单取代 的可通过C1-3-亚烷基连接的萘基、任选至少单取代的噻吩基、任选 至少单取代的2，1，3-苯并噻二唑基、任选至少单取代的苯并[b]噻吩 基、任选至少单取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基、任选至少单取代的1H- 吡唑基或7，7-二甲基-2-氧代-二环-[2.2.1]-庚-1-基，其中如果存在取代 基，则所述取代基为相同或不同并选自氟原子、氯原子、溴原子、 甲基、甲酰基、苯基、苯氧基、4位被溴取代的苯氧基和甲磺酰基， 和残基R1-R11和R13具有以上给出的含义，所述化合物任选为其立体 异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋体，或至 少两种其立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混 合比例的混合物，或其相应的氮氧化物，其相应的盐，或其相应的 溶剂合物。

还优选通式I的化合物为这样的化合物，其中R13代表任选至少 单取代的直链或支链的、饱和或不饱和的C1-10脂烃基；任选至少单 取代的且任选环上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和的C3-8-环脂 烃基，所述环脂烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或桥 连的C1-10-亚烷基连接和/或可通过直链或支链的C1-5-亚烷基桥接；或 任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可 与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或支链的C1-10-亚烷基连接， 优选R13代表直链或支链的C1-10-烷基；任选至少单取代的且任选环 上含有至少一个杂原子的饱和或不饱和的C5-6-环脂烃基，所述环脂 烃基可与单环或多环体系稠合和/或可通过直链或桥连的C1-3-亚烷基 连接和/或可通过直链或支链的C1-3-亚烷基桥接；或任选至少单取代 的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体 系稠合和/或可通过直链或支链的C1-3-亚烷基连接，更优选R13代表 甲基、乙基、正丙基、正丁基、任选至少单取代的苯基、任选至少 单取代的苄基、任选至少单取代的可通过C1-3-亚烷基连接的萘基、 任选至少单取代的噻吩基、任选至少单取代的2，1，3-苯并噻二唑基、 任选至少单取代的苯并[b]噻吩基、任选至少单取代的咪唑并[2，1-b]噻 唑基、任选至少单取代的1H-吡唑基或7，7-二甲基-2-氧代-二环-[2.2.1]- 庚-1-基，最优选R13代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、任选至少单 取代的苯基、任选至少单取代的苄基、任选至少单取代的可通过C1-3- 亚烷基连接的萘基、任选至少单取代的噻吩基、任选至少单取代的 2，1，3-苯并噻二唑基、任选至少单取代的苯并[b]噻吩基、任选至少单 取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基、任选至少单取代的1H-吡唑基或7，7-二 甲基-2-氧代-二环-[2.2.1]-庚-1-基，其中如果存在取代基，则所述取 代基为相同或不同并选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲酰基、 苯基、苯氧基、4位被溴取代的苯氧基和甲磺酰基，R1-R12具有以上 给出的含义，所述化合物任选为其立体异构体之一、优选对映异构 体或非对映异构体，其外消旋体，或至少两种其立体异构体、优选 对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或其相应 的氮氧化物，其相应的盐，或其相应的溶剂合物。

还特别优选通式I的化合物，

其中

R1代表苯基，所述苯基为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、-CN和-COOH，

R2代表苯基，所述苯基为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、-CN和-COOH，

R3代表直链或支链的未取代的C1-6烷基，

R4代表氢原子、-CN、-COOH、直链或支链的未取代的C1-6烷 基或苯基，所述苯基为未取代或被1、2、3、4或5个独立选自以下 的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的 C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、-CN和-COOH，

R5代表-O-SO2-R6-部分、-NH-CO-R7-部分、-NH2-部分、-NH-SO2-R8 部分、-NR9-SO2-R10-部分或-O-C(＝O)-R11-部分，

R6代表苯基，所述苯基为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、-CN和-COOH，

R7代表直链或支链的C1-5烷基，所述烷基为未取代或被1、2、3、 4或5个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、-OH、-SH、直链 或支链的C1-6烷氧基、-CF3和-OCF3；环戊基或环己基，所述环戊基 或环己基为未取代或被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取 代：F、Cl、Br、-OH、-SH、直链或支链的C1-6烷氧基、-CF3和-OCF3； 或苯基，所述苯基为未取代或被1、2、3、4或5个独立选自以下的 取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6 烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、-CN和-COOH，

R8代表直链或支链的C1-5烷基；选自苯基、萘基、噻吩基、呋 喃基、2，1，3-苯并噻二唑、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪唑并[2，1-b] 噻唑和吡唑的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代或被1、2、 3、4或5个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的 C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、任选被1、2、3、4或5个独 立选自F、Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6- 烷氧基的取代基取代的苯基、任选被1、2、3、4或5个独立选自F、 Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6-烷氧基的 取代基取代的苯氧基、-SO2-CH3、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、- CN和-COOH和所述芳基或杂芳基任选通过C1-3亚烷基连接；或环己 基，所述环己基任选通过C1-3亚烷基桥连接和/或任选通过直链或支 链的C1-3亚烷基桥桥接并且为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、＝O、-OCF3、-CN和-COOH；

R9代表-SO2-R12-部分；-(C＝O)-R13-部分；直链或支链的C1-6烷基； 或苯基，所述苯基为未取代或被1、2、3、4或5个独立选自以下的 取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6 烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、-CN和-COOH和/或所述 苯基任选通过C1-3-亚烷基桥连接，

R10代表直链或支链的C1-5烷基；选自苯基、萘基、噻吩基、呋 喃基、2，1，3-苯并噻二唑、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪唑并[2，1-b] 噻唑和吡唑的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代或被1、2、 3、4或5个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的 C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、任选被1、2、3、4或5个独 立选自F、Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6- 烷氧基的取代基取代的苯基、任选被1、2、3、4或5个独立选自F、 Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6-烷氧基的 取代基取代的苯氧基、-SO2-CH3、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、- CN和-COOH和所述芳基或杂芳基任选通过C1-3亚烷基连接；或环己 基，所述环己基任选通过C1-3亚烷基桥连接和/或任选通过直链或支 链的C1-3亚烷基桥桥接并且为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、＝O、-OCF3、-CN和-COOH；

R11代表直链或支链的C1-5烷基；选自苯基、萘基、噻吩基、呋 喃基、2，1，3-苯并噻二唑、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪唑并[2，1-b] 噻唑和吡唑的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代或被1、2、 3、4或5个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的 C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、任选被1、2、3、4或5个独 立选自F、Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6- 烷氧基的取代基取代的苯基、任选被1、2、3、4或5个独立选自F、 Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6-烷氧基的 取代基取代的苯氧基、-SO2-CH3、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、- CN和-COOH和所述芳基或杂芳基任选通过C1-3亚烷基连接；或环己 基，所述环己基任选通过C1-3亚烷基桥连接和/或任选通过直链或支 链的C1-3亚烷基桥桥接并且为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、＝O、-OCF3、-CN和-COOH；

R12代表直链或支链的C1-5烷基；选自苯基、萘基、噻吩基、呋 喃基、2，1，3-苯并噻二唑、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪唑并[2，1-b] 噻唑和吡唑的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代或被1、2、 3、4或5个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的 C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、任选被1、2、3、4或5个独 立选自F、Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6- 烷氧基的取代基取代的苯基、任选被1、2、3、4或5个独立选自F、 Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6-烷氧基的 取代基取代的苯氧基、-SO2-CH3、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、- CN和-COOH和所述芳基或杂芳基任选通过C1-3亚烷基连接；或环己 基，所述环己基任选通过C1-3亚烷基桥连接和/或任选通过直链或支 链的C1-3亚烷基桥桥接并且为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、＝O、-OCF3、-CN和-COOH；

R13代表直链或支链的C1-5烷基；选自苯基、萘基、噻吩基、呋 喃基、2，1，3-苯并噻二唑、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪唑并[2，1-b] 噻唑和吡唑的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代或被1、2、 3、4或5个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的 C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、任选被1、2、3、4或5个独 立选自F、Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6- 烷氧基的取代基取代的苯基、任选被1、2、3、4或5个独立选自F、 Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6-烷氧基的 取代基取代的苯氧基、-SO2-CH3、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、- CN和-COOH和所述芳基或杂芳基任选通过C1-3亚烷基连接；或环己 基，所述环己基任选通过C1-3亚烷基桥连接和/或任选通过直链或支 链的C1-3亚烷基桥桥接并且为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、＝O、-OCF3、-CN和-COOH；

所述化合物任选为其立体异构体之一、优选对映异构体或非对 映异构体，其外消旋体，或至少两种其立体异构体、优选对映异构 体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或其相应的氮氧化 物，其相应的盐，或其相应的溶剂合物，

特别是以下式Ib化合物，

其中

其中X代表卤原子，优选氯原子，

R5代表-O-SO2-R6-部分、-NH-CO-R7-部分、-NH2-部分、-NH-SO2-R8 部分、-NR9-SO2-R10-部分或-O-C(＝O)-R11-部分，

R6代表苯基，所述苯基为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、-CN和-COOH，

R7代表直链或支链的C1-5烷基，所述烷基为未取代或被1、2、3、 4或5个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、-OH、-SH、直链 或支链的C1-6烷氧基、-CF3和-OCF3；环戊基或环己基，所述环戊基 或环己基为未取代或被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取 代：F、Cl、Br、-OH、-SH、直链或支链的C1-6烷氧基、-CF3和-OCF3； 或苯基，所述苯基为未取代或被1、2、3、4或5个独立选自以下的 取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6 烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、-CN和-COOH，

R8代表直链或支链的C1-5烷基；选自苯基、萘基、噻吩基、呋 喃基、2，1，3-苯并噻二唑、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪唑并[2，1-b] 噻唑和吡唑的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代或被1、2、 3、4或5个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的 C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、任选被1、2、3、4或5个独 立选自F、Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6- 烷氧基的取代基取代的苯基、任选被1、2、3、4或5个独立选自F、 Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6-烷氧基的 取代基取代的苯氧基、-SO2-CH3、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、- CN和-COOH和所述芳基或杂芳基任选通过C1-3亚烷基连接；或环己 基，所述环己基任选通过C1-3亚烷基桥连接和/或任选通过直链或支 链的C1-3亚烷基桥桥接并且为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、＝O、-OCF3、-CN和-COOH；

R9代表-SO2-R12-部分；-(C＝O)-R13-部分；直链或支链的C1-6烷基； 或苯基，所述苯基为未取代或被1、2、3、4或5个独立选自以下的 取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6 烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、-CN和-COOH和/或所述 苯基任选通过C1-3-亚烷基桥连接，

R10代表直链或支链的C1-5烷基；选自苯基、萘基、噻吩基、呋 喃基、2，1，3-苯并噻二唑、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪唑并[2，1-b] 噻唑和吡唑的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代或被1、2、 3、4或5个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的 C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、任选被1、2、3、4或5个独 立选自F、Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6- 烷氧基的取代基取代的苯基、任选被1、2、3、4或5个独立选自F、 Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6-烷氧基的 取代基取代的苯氧基、-SO2-CH3、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、- CN和-COOH和所述芳基或杂芳基任选通过C1-3亚烷基连接；或环己 基，所述环己基任选通过C1-3亚烷基桥连接和/或任选通过直链或支 链的C1-3亚烷基桥桥接并且为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、＝O、-OCF3、-CN和-COOH；

R11代表直链或支链的C1-5烷基；选自苯基、萘基、噻吩基、呋 喃基、2，1，3-苯并噻二唑、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪唑并[2，1-b] 噻唑和吡唑的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代或被1、2、 3、4或5个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的 C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、任选被1、2、3、4或5个独 立选自F、Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6- 烷氧基的取代基取代的苯基、任选被1、2、3、4或5个独立选自F、 Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6-烷氧基的 取代基取代的苯氧基、-SO2-CH3、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、- CN和-COOH和所述芳基或杂芳基任选通过C1-3亚烷基连接；或环己 基，所述环己基任选通过C1-3亚烷基桥连接和/或任选通过直链或支 链的C1-3亚烷基桥桥接并且为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、＝O、-OCF3、-CN和-COOH；

R12代表直链或支链的C1-5烷基；选自苯基、萘基、噻吩基、呋 喃基、2，1，3-苯并噻二唑、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪唑并[2，1-b] 噻唑和吡唑的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代或被1、2、 3、4或5个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的 C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、任选被1、2、3、4或5个独 立选自F、Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6- 烷氧基的取代基取代的苯基、任选被1、2、3、4或5个独立选自F、 Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6-烷氧基的 取代基取代的苯氧基、-SO2-CH3、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、- CN和-COOH和所述芳基或杂芳基任选通过C1-3亚烷基连接；或环己 基，所述环己基任选通过C1-3亚烷基桥连接和/或任选通过直链或支 链的C1-3亚烷基桥桥接并且为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、＝O、-OCF3、-CN和-COOH；

R13代表直链或支链的C1-5烷基；选自苯基、萘基、噻吩基、呋 喃基、2，1，3-苯并噻二唑、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪唑并[2，1-b] 噻唑和吡唑的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代或被1、2、 3、4或5个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的 C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、任选被1、2、3、4或5个独 立选自F、Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的C1-6- 烷氧基的取代基取代的苯基、任选被1、2、3、4或5个独立选自F、 Cl、Br、OH、直链或支链的C1-6烷基和直链或支链的G1-6-烷氧基的 取代基取代的苯氧基、-SO2-CH3、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、-OCF3、- CN和-COOH和所述芳基或杂芳基任选通过C1-3亚烷基连接；或环己 基，所述环己基任选通过C1-3亚烷基桥连接和/或任选通过直链或支 链的C1-3亚烷基桥桥接并且为未取代或被1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：F、Cl、Br、直链或支链的C1-6烷基、直链或 支链的C1-6烷氧基、-(C＝O)-H、-OH、-CF3、＝O、-OCF3、-CN和-COOH；

所述化合物任选为其立体异构体之一、优选对映异构体或非对 映异构体，其外消旋体，或至少两种其立体异构体、优选对映异构 体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或其相应的氮氧化 物，其相应的盐，或其相应的溶剂合物。

特别优选通式I的化合物，

其中

R1代表苯基，所述苯基在苯环的4位被卤原子、优选氯原子单 取代，

R2代表苯基，所述苯基在苯环的4位被卤原子、优选氯原子单 取代，

R3代表未取代的直链或支链的C1-6烷基，优选甲基，

R4代表氢原子，

R5代表-O-SO2-R6-部分、-NH-CO-R7-部分、-NH2-部分、-NH-SO2-R8 部分或-NR9-SO2-R10-部分，

R6代表苯环，所述苯环任选被一个或多个卤原子取代，优选被 一个或多个氟原子和/或一个或多个氯原子取代，

R7代表直链或支链的C1-5烷基、至少部分氟化的直链或支链的 C1-5烷基、C3-8环烷基或苯基，所述苯基任选被一个或多个卤原子取 代，优选被一个或多个氟原子取代，

R8代表直链或支链的C1-5烷基；

苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代： 氟原子、氯原子、未取代的苯基、甲酰基、甲磺酰基、苄基和4位 被溴原子任选单取代的苯氧基；

萘基，所述萘基可通过亚甲基或亚乙基连接；

苯并[b]噻吩基，所述苯并[b]噻吩基任选被一个或多个甲基和/或 一个或多个氯原子取代；

吡唑基，所述吡唑基任选被一个或多个独立选自甲基、乙基和 苯基的取代基取代；

咪唑并[2，1-b]噻唑基，所述咪唑并[2，1-b]噻唑基任选被一个或多 个氯原子取代；

噻吩基；呋喃基；2，1，3-苯并噻二唑基；7，7-二甲基-2-氧代-二环- [2.2.1]-庚-1-基或苄基，

R9代表C1-5烷基、优选甲基；苯基，所述苯基任选被一个或多 个氟原子和/或一个或多个氯原子取代；苄基，其中所述环任选被一 个或多个氟原子和/或一个或多个氯原子取代；或-SO2-R12-部分，

R10代表苯基，所述苯基任选被一个或多个氟原子和/或一个或多 个氯原子取代，

R12代表C1-5烷基、优选甲基；或苯基，所述苯基任选被一个或 多个氟原子和/或一个或多个氯原子取代，

所述化合物任选为其立体异构体之一、优选对映异构体或非对 映异构体，其外消旋体，或至少两种其立体异构体、优选对映异构 体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或其相应的氮氧化 物，其相应的盐，或其相应的溶剂合物。

最特别优选以上给出的通式I的取代的氮杂环丁烷化合物选自 以下：

[1]4-氟-苯磺酸1-[反式-双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3- 基酯，

[2]N-{(2S，3R)-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}- 2，2，2-三氟-乙酰胺，

[3](2S，3R)-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基胺，

[4]N-{1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-己酰胺，

[5]N-{(2S，3R)-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-4- 氟-苯磺酰胺，

[6]N-{(2S，3R)-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-噻 吩-2-磺酰胺，

[7]N-{(2S，3R)-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-环 己烷甲酰胺，

[8]N-{(2S，3R)-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-丁 烷-1-磺酰胺，

[9]N-{(2S，3R)-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-3，5- 二氟-苯甲酰胺，

[10]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-萘-2- 磺酰胺，

[11]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-联苯- 4-磺酰胺，

[12]4-乙酰基-N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3- 基}-苯磺酰胺，

[13]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-4-(4- 溴-苯氧基)-苯磺酰胺，

[14]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-4-甲磺 酰基-苯磺酰胺，

[15]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-2，1，3- 苯并噻二唑-4-磺酰胺，

[16]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-5-氯- 3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[17]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-6-氯- 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺，

[18]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-3，5-二 氯-苯磺酰胺，

[19]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-2-萘- 1-基-乙磺酰胺，

[20]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-苯基- 甲磺酰胺，

[21]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-(7，7- 二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚-1-基)-甲磺酰胺，

[22]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-萘-1- 磺酰胺，

[23]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-4-苯氧 基-苯磺酰胺，

[24]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-1，3，5- 三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺，

[25]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-苯并 [b]噻吩-3-磺酰胺，

[26]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-5-甲基 -1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰胺，

[27]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-N-甲 基-4-氟-苯磺酰胺，

[28]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-N-(4- 氟-苄基)-4-氟-苯磺酰胺，

[29]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-N-丙 基-4-氟-苯磺酰胺，

[30]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-N-(甲 磺酰基)-4-氟-苯磺酰胺，

[31]N-{反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-N-双 (4-氟-苯磺酰胺)，

[32]N-{(反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-4-氟- 苯磺酰胺，和

[33]N-{(2R，3S)-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-4- 氟-苯磺酰胺；

所述化合物任选为相应的氮氧化物、相应的盐或相应的溶剂合 物。

另一方面本发明提供了一种制备以上给出的通式I的取代的氮 杂环丁烷化合物和其相应的立体异构体的方法，在合适的反应介质 中、任选至少一种碱存在下，将至少一种通式II的化合物

其中R1至R4具有以上给出的含义，与至少一种通式X1-SO2-R6 或X2-CO-R11的化合物反应，其中R6和R11具有以上给出的含义且X1 和X2代表合适的离去基团，得到至少一种以上给出的通式I的化合 物，其中R5代表-O-SO2-R6-部分或-O-CO-R11-部分，并且任选纯化和 /或任选分离所述化合物，

和将至少一种上述化合物，其中R5代表-O-SO2-R6或-O-CO-R11- 部分，任选与氨反应得到通式I的化合物，其中R5代表-NH2-部分， 并且任选纯化和/或任选分离所述化合物，

和在反应介质中、任选至少一种碱存在下将至少一种上述化合 物，其中R5代表-NH2-部分，任选与至少一种通式X3-COR7、X4-SO2-R8 或X5-SO2-R10的化合物反应，其中R7、R8和R10具有以上给出的含义 并且X3、X4和X5为合适的离去基团，得到以上给出的通式I的化合 物，其中R5代表-NH-CO-R7-部分、-NH-SO2-R8-部分或-NR9-SO2-R10- 部分且R9代表氢原子，并且任选纯化和/或任选分离所述化合物，

和将至少一种通式I的化合物，其中R5代表-NR9-SO2-R10-部分 且R9代表氢原子，任选与至少一种通式X6-R9的化合物反应，其中 R9具有除氢原子以外的以上给出的含义和X6为离去基团，得到至少 一种以上给出的通式I的化合物，其中R5代表-NR9-SO2-R10-部分， 并且任选纯化和/或任选分离所述化合物，

或者将至少一种通式III的化合物，

其中R4代表氢原子和R1-R3具有以上给出的含义，氧化得到至 少一种通式IV的化合物，

其中R1-R3具有以上给出的含义，将所述化合物任选纯化和/或 任选分离，并与至少一种通式R5aH的化合物反应，其中R5a代表-NH2- 部分或-NHR9-部分，其中R9具有以上给出的含义，将得到的化合物 任选纯化和/或任选分离并且在反应介质中、任选至少一种碱存在下 任选与至少一种通式X3-CO-R7、X4-SO2-R8或X5-SO2-R10的化合物反 应，其中R7、R8和R10具有以上给出的含义并且X3、X4和X5代表离 去基团，得到以上给出的通式I的化合物，其中R5代表-NH2-部分、- NH-CO-R7-部分、-NH-SO2-R8-部分或-NR9-SO2-R10-部分，将所述化 合物任选纯化和/或分离。

在以下流程1中也阐述了所述发明方法：

流程1：

优选流程1的步骤(a)在作为反应介质的一种或多种有机溶剂中 进行。合适的溶剂包括但不限于卤代的、优选氯代的有机溶剂(如二 氯甲烷或氯仿)和直链的或环状的醚(如四氢呋喃、1，4-二烷或1，1- 二甲氧基乙烷)。反应温度以及反应持续的时间可在宽的范围内变化。 对于所给反应的最佳反应温度和反应持续的时间可通过本领域技术 人员所知的常规方法确定。优选的反应温度为0-30℃，优选15-25℃。 合适的反应时间可在约10分钟至3天之间变化。

步骤(a)中使用的合适的碱包括有机碱(如三乙胺或吡啶)以及无机 碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)。还可使用一种或多种有机碱和/或一种或 多种无机碱的混合物。

离去基团X1和X2可为本领域技术人员所知用于这类反应的任 何类型的基团。优选离去基团为卤原子，更优选氯原子或溴原子。

流程1的步骤(b)用于与氨的反应的合适的反应介质包括例如醇 (如甲醇、乙醇、异丙醇)或至少两种这些醇的混合物。优选氨以浓氨 加入，优选氨的水溶液。

反应温度、反应压力以及反应持续的时间可在宽的范围内变化。 通过本领域技术人员所知的常规方法可确定最佳条件。优选的反应 温度范围为室温(即约15-25℃)至反应介质的沸点。合适的反应时间 可在例如约10分钟至3天之间变化。显然所述反应还可在反应容器 中、升高的温度和压力下进行。优选在步骤(b)中使用其中R5代表-O- SO2-R6-部分且R6代表甲基的通式I的化合物。

流程1的反应步骤(c)和(d)也可在本领域技术人员所知的常规条 件下进行。用于这些反应步骤的合适的反应介质优选包括一种或多 种有机溶剂。

合适的溶剂包括但不限于卤代的、优选氯代的有机溶剂(如二氯 甲烷或氯仿)和直链的或环状的醚(如四氢呋喃、1，4-二烷或1，1-二 甲氧基乙烷)。反应温度以及反应持续的时间可在宽的范围内变化。 对于所给反应的最佳条件可通过本领域技术人员所知的常规方法确 定。优选的反应温度为0-30℃，优选15-25℃。合适的反应时间可在 例如约10分钟至3天之间变化。

在反应步骤(c)和(d)过程中可存在的合适的碱包括有机碱(如三乙 胺或吡啶)以及无机碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)。还可使用一种或多 种有机碱和/或一种或多种无机碱的混合物。

离去基团X3、X4、X5和X6可为本领域技术人员所知用于这类 反应的任何类型的基团。优选离去基团为卤原子，更优选氯原子或 溴原子。

流程1的步骤(e)的通式IV的化合物的制备可优选按照Katritzky 等，J.Heterocycl.Chem.，1994，271-275；P.R.Dave等，J.Org.Chem.， 1996，61(16)，5453，Synlett.1991，(11)，783-784和Axenrod等， Tetrahedron Lett.，1993，6677-6680的文献出版物进行。各描述通过引 用结合到本文并成为本发明公开的一部分。

通式R5aH的各化合物，其中R5a代表-NH2-部分或-NHR9-部分， 其中R9具有以上给出的含义，也可商业获得或可通过本领域技术人 员所知的常规方法制备。

优选流程1的步骤(f)在作为反应介质的一种或多种有机溶剂如 氯代的有机溶剂(如二氯甲烷或氯仿)下并优选在三乙酰氧基硼氢化钠 和乙酸的存在下，或在H2和作为反应介质的醇(如甲醇和/或乙醇)的 存在下进行。

反应温度以及反应持续的时间可在宽的范围内变化。对于所给 反应的最佳反应温度和反应持续的时间可通过本领域技术人员所知 的常规方法确定。优选的反应温度为0-30℃，优选15-25℃。

通式III的取代的3-氮杂环丁醇化合物可根据以下给出的流程2 制备：

流程2：

在流程2中取代基R1-R4具有如上定义的相同含义和X代表卤 原子，优选溴原子或氯原子。

用作流程2的反应步骤A和A1的原料的取代的羟基-alkenylene 化合物为商业获得和/或可根据本领域技术人员所公知的方法制备， 例如使用合适的还原剂如氢化铝锂、硼氢化钠或例如如在Catalysis Letters，1999，62(2-4)，175-177；Tetrahedron，1984，40(7)，1195-1198；J. Org.Chem.，1999，64(7)，2582-2589；J.Am.Chem.Soc.，2001，12168- 12175；Synlett.1763-65(1 999)；Bull.Soc.Chim.France，132(5-6)，522- 30(1995)；Tetrahedron Lett.，43(49)，第8893-8896页(2002)和J. Natural Products，65(6)，902-908(2002)中所述的催化氢化还原相应的 羰基化合物。相应的描述通过引用结合到本文并成为本发明公开的 一部分。

用作反应步骤B和B1的原料的取代的卤代alkenylene化合物为 商业获得和/或可由相应的羟基-亚烯基化合物使用合适的卤化剂如亚 硫酰氯、三苯基膦/四氯化碳、溴、氢溴酸、三苯基膦/四溴化碳、三 溴化磷和例如如在Chem.Ber.123(12)，2387-94，1990；J.Am.Chem. Soc.，111(9)，3363-3368，1989；J.Org.Chem.，63(25)，9565-68，1998； Heterocycles 32(5)，965-73，1991；Farmaco，44(12)，1167-91，1989； Synthesis，8，598-603，1989；和J.Med.Chem.，33(3)，908-18，1990的 文献中所述的其他卤化剂制备。相应的描述通过引用结合到本文并 成为本发明公开的一部分。

反应步骤A、B和B1可如Higgins等在J.Heterocyclic Chem.， 1971，8，1059-1062和在US5,073,646中所述进行。描述的相应部分 通过引用结合到本文并成为本发明公开的一部分。

优选反应步骤A在作为反应介质的有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳)或其混合物中进行。

反应温度以及反应持续的时间可在宽的范围内变化。对于所给 反应的最佳反应条件可通过本领域技术人员所知的常规方法确定。 优选的反应温度为-10℃至+30℃，优选0℃-25℃，更选0℃-10℃。 合适的反应时间在几分钟至几小时之间变化，优选3-8小时。

优选反应步骤B在碱(优选选自碱金属，如锂、钠或钾)的水溶 液存在、剧烈搅拌下，通过在合适的反应介质、优选直链醚(如乙醚) 或环状醚(如四氢呋喃、1，4-二烷或1，1-二甲氧基乙烷)中溶解析出 物进行。

反应温度以及反应持续的时间可在宽的范围内变化。所给反应 的最佳反应条件可通过本领域技术人员所知的常规方法确定。优选 的反应温度范围为10℃至反应混合物的沸点，优选15℃-25℃。合适 的反应时间可在几分钟至几小时之间变化，优选3-8小时。

优选反应步骤B1在氧化剂(如过乙酸、间氯过苯甲酸、N-溴丁 二酰亚胺等)存在下进行。

通过按照在M.E.Jung，J.Org.Chem.，1991，56(24)，6729-6730；V. R.Gaertner，J.Org.Chem.，1967，32，2972；Katrizky等，J.Heterocycl. Chem.1994，271-275；P.R.Dave等，J.Org.Chem.，1996，61(16)，5453 和US5,073,646文献出版物中描述的方法进行反应步骤(c)得到3-氮 杂环丁醇化合物。相应的描述通过引用结合到本文并成为本发明公 开的一部分。

通式C(H)(R1)(R2)-NH2的相应的胺可商业获得和/或可根据以下 给出的流程3得到：

流程3：

可根据本领域技术人员公知的常规方法进行反应步骤A2、B2、 C2a和C2b。步骤A2为例如在Hajipour等，Synth.Commun.1999，29 (10)，1697-1701；A.Sasse等，Arch.Pharm.，2001，334(2)，45-52中所 述。步骤B2为例如在Fernandez等，Synthesis 2001，(2)，239-242；Baruah 等，Synlett，1999，(4)，409-410的出版物中所述。步骤C2a和C2b为 例如在M.Grisar等，J.Med.Chem.，1973，885或Dejaegher等，Synlett. 2002，113-115的出版物中所公开的。各描述通过引用结合到本文并 成为本发明公开的一部分。

另一方面本发明为一会总制备以上给出的通式I的取代的氮杂 环丁烷化合物和其相应的立体异构体的方法，所述方法为在合适的 反应介质中、任选在碱存在下，将至少一种通式V的化合物

其中R1和R2具有以上给出的含义和Y代表卤原子、优选氯原 子或溴原子，与至少一种通式VI的化合物反应，

所述通式VI的化合物任选为盐形式，其中R3、R4和R5具有以 上给出的含义，将得到的氮杂环丁烷化合物任选纯化和/或任选分离。

按照本领域技术人员已知的常规方法可得到通式V的化合物。 在以下给出的流程4中阐述了一些示例性典型的方法：

流程4：

例如在合适的反应介质(如醇、优选甲醇)中，按照流程4的步骤 A3通过使用合适的还原剂(如硼氢化钠)还原相应的酮化合物可得到 通式(Va)的化合物，其中优选反应温度保持在0℃至反应介质的沸点 之间。

例如在合适的惰性反应介质(如乙醚或四氢呋喃)中，按照流程4 的步骤B3通过Grignard反应也可得到通式(Va)的化合物，其中优选 反应温度保持在0℃至反应介质的沸点之间。

用于流程4的步骤A3和B3反应的相应的原料可商业获得和/或 可通过本领域技术人员所公知的方法制备。

流程4的反应步骤C3，其中X代表卤原子、优选氯原子或溴原 子，可在合适的反应介质(如醋酸、苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿)中使 用合适的卤化剂(如氢溴酸、亚硫酰溴、亚硫酰氯、乙酰溴)进行，其 中优选反应温度保持在0℃至反应介质的沸点之间。

至少一种以上给出的通式V的化合物与至少一种通式VI的化合 物的反应可优选在惰性反应介质中进行，其中优选乙腈、四氢呋喃 或其混合物。合适的碱包括有机碱(如三乙胺)和无机碱(如碱金属碳 酸盐优选碳酸钾，或碘化钾)。优选反应温度在室温至反应介质的沸 点之间。反应时间可在宽的范围内变化。

优选在钯碳粉的存在下、在反应介质如醇(如甲醇)中，通式VI 的化合物可由通式VII的相应的取代的二苯甲基氮杂环丁烷化合物

通过氢解作用制备。优选所述氢解作用在室温(即约15-25℃)下 进行。在氢解作用完成后，优选通式VI的化合物以相应的盐(如盐酸 盐或氢溴酸盐)的形式分离。

通式VII的化合物可按照例如在US5,073,646和J.Frigola，J. Med.Chem.，1993，36，801-810中所述的方法制备。通式VI的化合物 通常以非对映异构体的混合物的形式得到。可通过HPLC使用手性 柱消旋拆分或通过使用手性衍生物结晶得到各对映体，所述手性衍 生物由相应的消旋体与如J.Frigola，J.Med.Chem.1994，37，4195-4210 和J.Frigola，J.Med.Chem.，1995，38，1203-1215的出版物中所述的手 性试剂反应制得。在如流程2中所述的相应的反应中，在作为氧化 剂的异丙氧基钛和酒石酸二乙酯或酒石酸二异丙酯存在下使用叔丁 基氢过氧化物，相应的对映体还可通过不对称环氧化作用反应得到， 所述反应按照Sharpless等，J.Am.Chem.Soc.，1980，102，5974-5976；J. A.Marshal等，Org.Lett.，2000 2(18)，2897-2900的出版物中所述的方 法进行。

上述文献出版物的相应的描述通过引用结合到本文并成为本发 明公开的一部分。

在上述方法中，敏感的基团或敏感的反应物的保护是必要和/或 所需的。常规的保护基团的引入及其去除可通过本领域技术人员公 知的方法实施。

如果通式(I)的取代的氮杂环丁烷化合物本身以立体异构体(特别 是对映体或非对映体)的混合物的形式得到，所述混合物可通过本领 域技术人员所知的标准方法分离，例如色谱方法或用手性试剂结晶。 还可通过立体选择合成得到纯的立体异构体。

通式I的取代的氮杂环丁烷化合物，所述化合物包括含氮原子 的饱和、不饱和或芳族的环，还可通过本领域技术人员公知的方法 得到其氮氧化物的形式。

在另一方面本发明还提供了制备通式(I)的取代的氮杂环丁烷化 合物、其立体异构体或其氮氧化物的盐的方法，其中将具有至少一 个碱性基团的至少一种通式(I)的化合物与至少一种无机和/或有机酸 反应，优选在合适的反应介质的存在下。合适的反应介质包括例如 以上给出的任何反应介质。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、 硫酸、硝酸，合适的有机酸为例如柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石 酸，或其衍生物，以及对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸。

在另一方面，本发明还提供了制备通式(I)的取代的氮杂环丁烷 化合物、其立体异构体或其氮氧化物的盐的方法，其中将具有至少 一个酸性基团的至少一种通式(I)的化合物与一种或多种合适的碱反 应，优选在合适的反应介质存在下。合适的碱为例如氢氧化物、碳 酸盐或醇化物，所述碱包括合适的阳离子，所述阳离子衍生自例如 碱金属、碱土金属或有机阳离子如[NHnR4-n]+，其中n为0、1、2、3 或4和R代表支链或无支链的C1-4-烷基。合适的反应介质为例如以 上给出的任何反应介质。

通式(I)的取代的氮杂环丁烷化合物、其相应的立体异构体、其 相应的氮氧化物或其相应的盐的溶剂合物(优选水合物)，也可通过本 领域技术人员所知的标准程序得到。

本发明的通式(I)的取代的氮杂环丁烷化合物、其相应的立体异 构体、其盐、其溶剂合物或其任何中间体的纯化和分离，如果需要， 可通过本领域技术人员所知的常规方法(例如色谱方法或重结晶)来进 行。

通式(I)的取代的氮杂环丁烷化合物、其氮氧化物、其立体异构 体、其相应的盐和相应的溶剂合物为毒理学上可接受的并因而适合 作为制备药物的药学活性物质。

已惊奇地发现以上给出的通式I的取代的化合物、其立体异构 体、相应的氮氧化物、相应的盐和相应的溶剂合物(solvent)对大麻素 受体具有高亲合性、特别是对大麻素1(CB1)-受体具有高亲合性，即 其作为这些受体的拮抗剂。

因而，本发明的另一方面为一种药物，所述药物包括包含至少 一种包括上述排除了的化合物在内的取代的氮杂环丁烷化合物和任 选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述化合物任选为其立体 异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋体，或至 少两种其立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混 合比例的混合物，或其相应的氮氧化物，其相应的盐，或其相应的 溶剂合物。

所述药物可包括一种或多种以上给出的通式I的取代的氮杂环 丁烷化合物、其立体异构体、其相应的氮氧化物、其生理学上可接 受的盐或其生理学上可接受的溶剂合物。

优选所述药物适合用于大麻素-受体、优选大麻素1(CB1)受体的 调节，用于中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、 内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、消化道疾病或生殖疾病的预防和/ 或治疗。

更优选所述药物适合用于一种或多种选自以下疾病的预防和/或 治疗：精神病、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫、神经变性性 疾病、小脑疾病、脊髓小脑疾病、认知障碍、头颅外伤、惊恐发作、 外周神经病变、炎症、青光眼、偏头痛、Morbus Parkinson、Morbus Huntington、Morbus Alzheimer、Raynaud症、震颤疾病、强迫症、老 年性痴呆症、胸腺疾病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍、cancer 癌症、药物引发的运动疾病、张力障碍、血原性休克、出血性休克、 低血压、失眠症、免疫学疾病、巩膜斑、呕吐、腹泻、哮喘、食物 摄取疾病，优选贪食症、食欲缺乏、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非 胰岛素依赖型糖尿病)、记忆障碍、瘙痒症、酒精中毒、毒品成瘾、 药物成瘾，优选一种或多种选自以下药物的滥用：类阿片、巴比妥 类药物、大麻、可卡因、安非他明、苯环利定、致幻剂和苯并二氮 类、疼痛，或用于增强麻醉或非麻醉镇痛药的镇痛效果，或用于 影响肠转运。

特别优选本发明的药物适合于疼痛的预防和/或治疗；食物摄取 疾病的预防和/或治疗，优选贪食症、食欲缺乏、恶病质、肥胖症或II 型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)；优选用于糖尿病、精神病、酒精 中毒、毒品成瘾和/或药物成瘾的预防和/或治疗；优选用于毒品成瘾、 腹泻和/或瘙痒症的预防和/或治疗。

最优选本发明的药物适合于一种或多种选自肥胖症、精神病和/ 或药物成瘾的疾病预防和/或治疗。

本发明的另一方面为至少一种包括排除了的化合物在内的通式I 的取代的氮杂环丁烷化合物和任选的一种或多种药学上可接受的赋 形剂在制备用于调节大麻素-受体、优选大麻素1(CB1)受体的药物中 的用途，在用于制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾 病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、消化道疾 病或生殖疾病的药物中的用途，所述化合物任选为其立体异构体之 一、优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋体，或至少两种其 立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比例的 混合物，或其相应的氮氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物。

本发明的另一方面为至少一种包括排除了的化合物在内的通式I 的取代的氮杂环丁烷化合物和任选的一种或多种药学上可接受的赋 形剂在制备用于预防和/或治疗一种或多种选自以下疾病的药物中的 用途：精神病、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫、神经变性性 疾病、小脑疾病、脊髓小脑疾病、认知障碍、头颅外伤、惊恐发作、 外周神经病变、青光眼、偏头痛、Morbus Parkinson、Morbus Huntington、Morbus Alzheimer、Raynaud症、震颤疾病、强迫症、老 年性痴呆症、胸腺疾病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍、癌症、 药物引发的运动疾病、张力障碍、血原性休克、出血性休克、低血 压、失眠症、免疫学疾病、巩膜斑、呕吐、腹泻、哮喘、食物摄取 疾病，优选用于胃口调节、用于保持、增加或减少体重、贪食症、 食欲缺乏、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、 记忆障碍、酒精中毒、瘙痒症、毒品成瘾、药物成瘾(优选一种或多 种选自以下药物的滥用：类阿片、巴比妥类药物、大麻、可卡因、 安非他明、苯环利定、致幻剂和苯并二氮类)、疼痛，或用于增强 麻醉或非麻醉镇痛药的镇痛效果，或特别优选用于影响肠转运，所 述化合物任选为其立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构 体，其外消旋体，或至少两种其立体异构体、优选对映异构体和/或 非对映异构体的任何混合比例的混合物，或其相应的氮氧化物、其 相应的盐或其相应的溶剂合物。

本发明的药物可为任何适合人和/或动物应用的形式，优选人(包 括婴儿、儿童和成人)并可通过本领域技术人员所知的标准程序生产。 所述药物的组合物可随给药途径而变化。

本发明的药物可例如结合常规的可注射的液体载体(如水或合适 的醇)胃肠道外给予。在这些可注射的组合物中可包括常规的注射用 的药学赋形剂(如稳定剂、增溶剂和缓冲剂)。这些药物可例如肌肉注 射、腹膜内注射或静脉注射。

本发明的药物还可制成固体或液体形式的口服给药的组合物， 所述组合物包括一种或多种生理上兼容的载体或赋形剂。这些组合 物可包括常规的组分如粘合剂、填充剂、润滑剂和可接受的润湿剂。 所述组合物可以任何便利的形式(如片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、水 或油溶液、混悬剂、乳剂)使用或以在使用之前适合与水或其他合适 的液体重新分散的速释或缓释的干粉形式使用。

用于给药的液体口服形式还可包括某些添加剂如甜味剂、芳香 剂、防腐剂和乳化剂。还可制备含食用油的口服给药的非水液体组 合物。这些液体组合物可方便地以单位剂量封装在例如明胶胶囊中。

本发明的组合物还可局部给药或通过栓剂给药。

人和动物的日剂量可随其种类或如年龄、性别、体重或疾病的 严重程度等其他因素而异。人的日剂量可优选每日分一次或多次给 予1-2000mg，优选1-1500mg，更优选1-1000mg的活性物质。

药理学方法：

I.与CB1/CB2-受体亲合力的体外测定

本发明的取代的氮杂环丁烷化合物与CB1/CB2-受体亲合力的体 外测定按照Ruth A.Ross，Heather C.Brockie等在“L-759633、L759656 和AM630的CB1和CB2大麻素受体Agonist-inverse激动剂特性 (Agonist-inverse agonist characterization at CB1 and CB2 cannabinoid receptors of L-759633，L759656 and AM630)”，British Journal of Pharmacology，126，665-672，(1999)的出版物中所述进行。描述的各部 分通过引用结合到本文中，并成为本发明公开的一部分。转染的人CB1 和CB2受体得自Receptor Biology，Inc。两受体使用的放射性配体为 [3H]-CP55940。

II.测定大麻素活性的体内生物测定体系

小鼠四分模型(mouse tetrad model)

已知具有与大麻素受体有亲合力的物质产生广泛的药理作用。 还已知在小鼠中静脉注射具有与大麻素受体有亲合力的物质产生痛 觉丧失、低温、镇静和强直性昏厥。这些作用个别来地说没有一个 可被认为是试验物对于大麻素-受体具有亲合力的证据，原因是所有 这些效果对于不同类型的中枢活性物质是普遍的。但是，表现出所 有这些效果的物质即在这所谓的四分模型中具有活性的物质被认为 与大麻素受体具有亲合力。已进一步表明在小鼠四分模型中大麻素 受体拮抗剂高效地阻止大麻素激动剂作用。

所述四分模型为例如在A.C.Howlett等，Intemational Union of Pharmacology XXVII.大麻素受体的分类(Classification of Cannabinoid receptors)，Pharmacol Rev 54，161-202，2002和David R.Compton等，“特 定的大麻素受体拮抗剂(SR141716A)的体内特征：四氢大麻酚诱导的反 应和表观激动活性[In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist(SR141716A)：Inhibition of Tetrahydrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist Activity]”，J.Pharmacol.Exp. Ther.277，2，586-594，1996的出版物中所述。描述的相应部分通过引 用结合到本文中，并成为本发明公开的一部分。

材料和方法

在所有以下试验中使用体重为20-30g的雄性NMRI小鼠 (Harlan，Barcelona，Spain)。

在测试以下给出的行为过程之前，使小鼠适应试验装置。测定 痛觉丧失热板潜伏时间(hot plate latency)(秒)、直肠温度、镇静和强直 性昏厥的前处理控制值(Pre-Treatment control values)。

为了测定待测物的激动活性，将小鼠静脉注射待测物或仅注射 赋形剂。在注射后15分钟测定痛觉丧失热板潜伏时间。在注射后20 分钟测定直肠温度、镇静和强直性昏厥。

为了测定拮抗活性，采用与测定激动作用同样的过程，但不同 地是在静脉注射1.25mg/kg已知的大麻素-受体激动剂Win-55，212之 前5分钟注射待评价其拮抗活性的物质。

热板痛觉丧失

按照woolfe D.等在“盐酸哌替啶(Demerol)的痛觉丧失作用的评 价[The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)]”，J.Pharmacol.Exp.Ther.80，300-307，1944中所述的方法 测定热板痛觉丧失。各描述通过引用结合至本文中并成为本发明公 开的一部分。

在将小鼠置于55±0.5℃的热板(Harvard Analgesimeter)上，直至 其表现出舔其爪或蹦跳的疼痛的感觉并记录这些感觉发生的时间。 该读数被认为是基值(B)。为防止皮肤破坏，在没有任何疼痛反应小 鼠可保持在热板上的最大时间限度为40秒。这段时间称为减去时间 (cut-off time)(PC)。

在给予待测物15分钟后，将小鼠重新置于热板上并重复前述过 程。这段时间称为后处理读数(PT)。

由下式计算痛觉丧失度：

痛觉丧失的MPE％＝(PT-B)/(PC-B)×100

MPE＝最大可能的效果。

镇静和共济失调的测定

按照Desmet L.K.C.等在“在大鼠和小鼠中Cinarizine和氟桂利 嗪的抗惊厥性能(Anticonvulsive properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice)”，Arzneim.-Forsch.(Frug Res)25，9，1975中所述方 法测定镇静和共济失调。各描述通过引用结合至本文中并成为本发 明公开的一部分。

选择的得分系统为

0：无共济失调；

1：有嫌疑；

2：明显的镇静和安静；

3：显著的共济失调；

在处理前以及后。

根据下式测定镇静的百分比：

镇静％＝算术平均数/3×100

低温：

按照David R.Compton等在“特定的大麻素受体拮抗剂 (SR141716A)的体内特征：四氢大麻酚诱导的反应和表观激动活性[In- vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of Tetrahydrocannbinol-induced Responses and Apparent Agonist Activity]”，J.Pharmacol Exp Ther.277，2，586- 594，1996中所述的方法测定低温。各描述通过引用结合至本文中并 成为本发明公开的一部分。

在给予待测物之前用温度计(Yello Springs Instruments Co.， Panlabs)和热敏电阻探头插入25mm处测定基线直肠温度。在给予待 测物之后20分钟再测定直肠温度。计算各个动物的温度差值，其中 ≥2℃的差值被认为代表活性。

强直性昏厥：

按照Alpermann H.G.等在“Hoe 249的药理作用：新型有效的 抗抑郁药(Pharmacological effets of Hoe 249：A new potential antidepressant)”，Drugs Dev.Res.25，267-282.1992中所述的方法测定 强直性昏厥。各描述通过引用结合至本文中并成为本发明公开的一 部分。

根据强直性昏厥的持续时间评价待测物的强直性昏厥的效果， 其中将动物头朝下同时将kinleg置于木块上。

选择的得分系统为：

强直性昏厥：

超过60秒＝6，50-60秒＝5，40-50秒＝4，30-40秒＝3，20-30秒＝2， 5-10秒＝1，和少于5秒＝0。

根据下式测定强直性昏厥百分比：

强直性昏厥％＝算术平均数/6×100

通过以下实施例说明本发明。这些说明仅通过实施例给出并不 限制本发明的宗旨。

实施例：

以下实施例(a)-(i)表明在本发明的氮杂环丁烷化合物的合成中所 选用的中间体的制备。

(a)苏型-3-溴-1，2-环氧丁烷

往20.4g(0.284mol)反式-2-丁烯-1-醇的60ml氯仿溶液中滴加 Br2，直至该溶液显微弱的颜色(Br2的理论量：45.4g，0.284mol)。随后 滴加巴豆醇直至该溶液再变为透明。将该反应混合物保持在室温(约 25℃)15分钟，蒸去溶剂并得到深色液体残余物。将该粗制的2，3-二 溴-1-丁醇溶解在140ml的乙醚中并往得到的溶液中加入 16g(0.284mol)的氢氧化钾的170ml水。在室温将该混合物搅拌2小 时，分离两层并用水洗涤有机层。蒸去溶剂并真空蒸馏残余物得到25 毫米汞柱下沸点为55-60℃的24g(理论值的56％)苏型-3-溴-1，2-环氧 丁烷。

1H NMR(CDCl3，δ)：1.68(d，3H，J＝7Hz)；2.69(dd，1H，J＝5y2，5Hz)；2.88(dd， 1H，J＝5y4Hz)；3.18(ddd.1H，J＝7，4y2，5Hz)；3.86(q，1H，J＝7Hz)

(b)反式-1-二苯基甲基-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷

在室温将苏型-3-溴-1，2-环氧丁烷(9.8g，64.90mmol)和氨基二苯 基甲烷(11.8g，64.5mmol)的70ml甲醇溶液保持搅拌80小时并回流72 小时。随后将该反应混合物蒸发至干并用乙醚和水处理粘稠残余物。 用碳酸钾将水层碱化并用乙醚萃取得到9.4g(理论值的61％)反式-1-二 苯基甲基-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷。通过将该化合物溶液溶解在用 HCl气体饱和的乙醇溶液中并随后真空除去溶剂得到相应的盐酸盐。

盐酸盐的熔点：100-103℃，

IR(膜，cm-1)：3400，1450，1156，749，702，

1H NMR(CDCl3，δ)：0.75(d，J＝6Hz)；2.40(b，1H)；2.56(t，1H，J＝6Hz)；3.02(q. 1H，J＝6Hz)；3.64(t，1H，J＝6Hz)；3.87(qulnt.，1H，J＝6Hz)；4.34(s，1H)；7.27(m.10 H)。

(c)反式-1-二苯基甲基-2-甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

往77.33g(0.329mol)反式-1-二苯基甲基-3-羟基-2-甲基氮杂环丁 烷的600ml二氯甲烷溶液中加入50g(0.495mol)三乙胺并将得到混合 物冷却至0℃。保持该温度，滴加50g(0.437mol)甲磺酰基氯溶液并 在室温将得到的混合物搅拌24小时。用水(300ml)洗涤得到的溶液两 次，用无水硫酸钠干燥并蒸发得到油状物，当将该油状物用石油醚 结晶得到104.6g(理论值的96％)熔点为68-71℃的反式-1-二苯基甲基- 2-甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷。

IR(膜，cm-1)；1361，1339，1178，1152，708，

1H NMR(CDCl3，δ)；0.83(d，3H，J＝7Hz)；2.85(t.1H，J＝6Hz)；2.96％(s，3H)；3，62(t， 2H，J＝6Hz)，4.39(s.1H)；4.55(qulnt，1H，J＝6Hz)；7.23(m，10H)。

(d)反式-3-氨基-1-二苯基甲基-2-甲基氮杂环丁烷

将31g(93.65mmol)反式-1-二苯基甲基-2-甲基-3-甲磺酰氧基氮杂 环丁烷溶解在150ml异丙醇和100ml 30％(重量/重量)氨水溶液的混合 物中。将得到的溶液在70℃下加热2-3小时同时通过薄层色谱监测 反应。在反应完成后，将该反应混合物蒸馏直到完全除去异丙醇(约 体积的1/3)并用乙醚和水萃取残余物。将水层碱化并用二氯甲烷萃取 得到10g目标化合物。用稀的5％(体积/体积)乙酸酸化最先萃取的乙 醚层，用氢氧化钠碱化酸层并用二氯甲烷萃取，得到6.3g化合物， 这样得到总共16.3g(理论值的70％)熔点为68-69℃的反式-3-氨基-1- 二苯基甲基-2-甲基氮杂环丁烷。

相应的二盐酸盐的熔点：150-153℃，

IR(膜，cm-1)：3270，1450，702，

1H NMR(CDCl3，δ)：0.64(d，3H，J＝7Hz)，2.20(q，1H，J＝7Hz)；2.63(t，1H，J＝7Hz)； 2.90(quinl.，1H，J＝7Hz)，3.50(t，1H，J＝7Hz)，4.20(s，1H)；7.20(m，10H)。

(e)(2S，3R)-1-二苯基甲基-2-甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

采用上述制备所述反式-消旋体的相同方法得到对映体(2S，3R)-1- 二苯基甲基-2-甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷，不同之处在于使用 (2S，3R)-1-二苯基甲基-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷。通过反式-1-二苯基 甲基-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷与(+)-(1S)-樟脑磺酸的光学拆分如J. Frigola等在J.Med.Chem.，1995，38，1203-1215的文献出版物中所述， 得到化合物(2S，3R)-1-二苯基甲基-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷。

(f)(2S，3R)-3-氨基-1-二苯基甲基-2-甲基氮杂环丁烷

采用如上(d)所述方法制备得到化合物(2S，3R)-3-氨基-1-二苯基甲 基-2-甲基氮杂环丁烷，不同之处在于使用(2S，3R)-1-二苯基甲基-2-甲 基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷。

(g)(2S，3R)-N-(1-二苯甲基-2-甲基-氮杂环丁-3-基)-2，2，2-三氟-乙 酰胺

往(2S，3R)-3-氨基-1-二苯基甲基-2-甲基氮杂环丁烷(16.6g，65.9 毫摩尔)的二氯甲烷(90ml)溶液中搅拌滴加三氟乙酸酐(18.3ml，131.7 毫摩尔)的25ml二氯甲烷溶液并冷却至约0℃。

在加入完成后，在室温将该反应混合物搅拌两小时，加入冰冷 却的水，分离不同的相。用10％(重量/重量)的碳酸氢钠溶液、随后 用氯化钠的饱和溶液洗涤有机相，干燥并减压蒸发至干得到23.35g(理 论产率的92％)油状的(2S，3R)-N-(1-二苯甲基-2-甲基-氮杂环丁-3-基)- 2，2，2-三氟-乙酰胺。

IR(膜，cm-1)：3260，1710，1660，1230。

将所述产物溶解在无水乙醇中并加入氯化氢的乙醚溶液，并将 得到溶液蒸发至干。得到熔点为208-212℃的白色固体状的相应的盐 酸盐。

盐酸盐的IR(KBr，cm-1)：3319，1700，1562，1213，1187，700。

(h)(2S，3R)-2，2，2-三氟-N-(2-甲基-氮杂环丁-3-基)-乙酰胺的盐酸 盐

将(21.9g，57毫摩尔)(2S，3R)-N-(1-二苯甲基-2-甲基-氮杂环丁-3- 基)-2，2，2-三氟-乙酰胺的盐酸盐溶解在300ml甲醇中，加入 Pd(OH)2/C(20％，4.4g，湿度50％)，在室温、150psi的压力下用H2 处理得到的混合物15分钟。将反应混合物过滤，蒸去溶剂并用甲苯 洗涤残余物得到12.3g(产率99％)的熔点为219-221℃的(2S，3R)-2，2，2- 三氟-N-(2-甲基-氮杂环丁-3-基)-乙酰胺。

IR(KBr，cm-1)：3244，2895，1727，1563，1213，1177。

(i)双-(4-氯苯基)甲基溴

将4，4′-二氯二苯基甲醇(5g，19.8毫摩尔)和乙酰溴(6ml，80毫摩 尔)的苯(40ml)溶液加热至回流3小时。将反应混合物蒸发至干，将 得到的固体(6.2g，产率100％)无需纯化直接用于进一步合成。

1H NMR(CDCl3，δ)：6，2(s，1H)，7，3(d，J＝8，7Hz，4H)，7，36(d，J＝8，7Hz，4H).

实施例1：

4-氟-苯磺酸反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基 酯

(1a)

2，2-二甲基-丙酸反式-1-二苯甲基-2-甲基-氮杂环丁-3-基酯

往按照以上给出的实施例(b)制备的反式-1-二苯甲基-2-甲基-氮 杂环丁-3-醇(3.73g，12.8毫摩尔)的盐酸盐的80ml吡啶溶液中加入 4.4ml三乙胺并将该混合物冷却至约0℃。随后加入三甲基乙酰氯(新 戊酰氯)(2.4ml，19.2毫摩尔)溶液，并在惰性气体气氛下将反应混合 物在约70℃下加热8小时。蒸去溶剂并将残余物溶解在乙醚中，用 水洗涤，并蒸去乙醚得到游离碱。

1H NMR(CDCl3，δ)：0，8(d，J＝6，3Hz，3H)，1，2(s，9H)，2，6(m，1H)，3，15(m，1H)，3，7 (dd，J＝7，0y7，5Hz，1H)，4，3(s，1H)；4，6(dd，J＝6，D，6，6y 12，6Hz)，7，25(m，6H)， 7，4 (m，4H)。

将粗品溶解在15ml乙醇中，并加入用氯化氢饱和的乙醇溶液来 沉淀相应的盐酸盐，过滤沉淀物并用乙醚洗涤沉淀物得到3.95g(理论 产率的85％)熔点为163-166℃的盐酸盐。

1H NMR(d6-DMSO，δ)：1，15(s+d，12H)，3，8(m，1H)，4，2(m，1H)，4，6(m，1H)，4，9 (m，1H)，5，8(d，J＝10Hz，1H)，7，4(m，6H)，7，75(m，4H)，12，2(s，1H)。

(1b)

2，2-二甲基-丙酸反式-2-甲基-氮杂环丁-3-基酯的盐酸盐

由按照步骤(1a)得到的化合物随后如以上给出的实施例(h)所述处 理，得到2，2-二甲基-丙酸2-甲基-氮杂环丁-3-基酯的盐酸盐(理论产 率的94％)。

1H NMR(CDCl3，δ)：1，2(s，9H)，1，7(d，J＝6，9Hz，3H)，3，9(m，1H)，4，2(m，1H)，4，4 (m，1H)，4，9(m，1H)，9，8-10，1(b，2H)，

(1c)

2，2-二甲基-丙酸反式-1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁- 3-基酯

采用以下给出的实施例2中所述的方法得到所述化合物，不同 之处在于使用根据以上给出的实施例(i)制备的双-(4-氯苯基)甲基溴 (理论产率的95％)。

1H NMR(CDCl3，δ)：0，8(d，J＝6，5Hz，3H)，1，2(s，9H)，2，6(m，1H)，3，15(m，1H)，3，7 (m，1H)，4，3(s，1H)，4，6(m，1H)，7，2-7，35(m，8H)

(1d)

1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-醇

通过以上给出的步骤(1c)制备的酯的水解得到该化合物，即将所 述酯溶解在含10％重量的氢氧化钠的乙醇中。将该反应混合物保持 在室温(约25℃)过夜。得到产率为89％的1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2- 甲基-氮杂环丁-3-醇。

1H NMR(CDCl3，δ)：0，8(d，J＝6，2Hz，3H)，2，5(m，1H)，3，0(m，1H)，3，6(m，1H)，3，9 (m，1H)，4，3(s，1H)，7，2-7，3(m，8H)

(1e)

反式-4-氟-苯磺酸1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基 酯

根据以下给出的实施例5所述的方法得到所述化合物。

熔点＝105-107℃，

IR(KBr，cm-1)：1494，1370，1187，1159，1089，1015，

1H RMN(CDCl3，δ)：0，7(d，J＝6，2Hz，3H)，2，7(m，1H)，3，3(m，1H)，3，5(m，1H)，4，3 (s，1H)，4，4(m，1H)，7，2(m，10H)，7，9(m，2H)。

实施例2

(2R，3S)-N-{1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-2，2，2- 三氟乙酰胺

将双-(4-氯苯基)甲基溴(4g，12.6毫摩尔)、(2R，3S)-2-甲基-3-三 氟乙酰基氨基氮杂环丁烷的盐酸盐(2.3g，10.5毫摩尔)和碳酸钾 (16.5g，120毫摩尔)的400ml乙腈混合物加热至回流24小时。将反 应混合物过滤并将得到的澄清溶液蒸发至干。将粗品经乙酸乙酯结 晶得到2.9g产物。由母液得到另外的0.4g产物。化合物(2R，3S)-N- {1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺的 总产量为3.3g(理论产率的67％)。

IR(KBr，cm-1)：3262，3080，1678，1495，1200，1080，799，

1H RMN(d6-DMSO+TFA，δ)：1，0(d，J＝5，6Hz，3H).3，95，dd，J＝6，8y17，9Hz，1H)， 4，3(2dd，2H)，4，6(dd，J＝6，8y13，2Hz，1H)，5，7(s，1H)，7，4-7，5(m，8H)，9，8(d， J＝5，3Hz，1H)。

实施例3

(2R，3S)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基胺

将(2R，3S)-N-{1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基}- 2，2，2-三氟乙酰胺(2.8g，6.7毫摩尔)悬浮在氢氧化钠(25ml，约60毫 摩尔)和60ml乙醇的溶液中并在室温(约25℃)搅拌，观察到逐渐溶解 直至得到透明溶液。在3小时后，将溶剂减压蒸发并用乙酸乙酯萃 取得到的碱溶液，用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。得到油状 物的(2R，3S)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基胺(1.95g， 得到理论值的91％)。

IR(KBr，cm-1)：3369，1495，1110，1030，790，

1H RMN(CDCl3，δ)：0，75(d，J＝5，8Hz，3H)，2，3(m，1H)，2，7(m，1H)，3，0(m，1H)，3，6(m， 1H)，4，2，(s，1H)，9，7，2-7，3(m，8H)。

将该产物溶解在氯化氢饱和的乙醇溶液中，随后蒸发溶剂得到 相应的二盐酸盐。

IR(KBr，cm-1)：3380，1488，1094，1014

[a]D-35，5(c1，0，MeOH)

实施例5

(2S，3R)-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-2-甲基氮杂环丁-3-基}-4-氟-苯 磺酰胺

将(2R，3S)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-2-甲基-氮杂环丁-3-基胺 (0.15g，0.47毫摩尔)和三乙胺(84μl，0.59毫摩尔)溶解在无水四氢呋 喃(6ml)中。用冰浴将该混合物冷却至0℃并滴加4-苯磺酰氯(0.11g， 0.54毫摩尔)的THF(4ml)溶液。移去冷浴，并将反应混合物升温至室 温(约25℃)并搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物重新溶解在乙酸 乙酯和水中。用碳酸氢钠的饱和溶液、水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸 发至干。得到0.16g熔点为154-157℃的(2R，3S)-1-N-{1-[双-(4-氯苯基) 甲基]-2-甲基氮杂环丁-3-基}-4-氟苯磺酰胺(理论产率的75％)。

IR(KBr，cm-1)：3255，1592，1492，1155，1090，802，

1H RMN(CDCl3，δ)：0，6(d，J＝5，8Hz，3H)，2，3(m，1H)，2，9(m，1H)，3，4(m，2H)，4，2 (s，1H)，4，8(d，J＝8，4Hz，1H)，7，1-7，25(m，10H)，7，8(m，2H)。

[a]D-61，5(c1，0，MeOH)，

下表1中给出了以上给出的实施例1、2、3和5制备的化合物。 还包括采用类似方法制备的实施例化合物4和6-31。

表1：

药理学数据：

I.与CB1/CB2-受体的亲合力的体外测定

如上所述测定发明的取代的氮杂环丁烷化合物与CB1/CB2受体 的亲合力。在下表II中给出了一些测得值：

表II：

实施例的化合物  CB1受体  放射性配体：[3H]-CP55940 CB2受体 放射性配体：[3H]-CP55940  抑制％  10-6M K1(nM) 抑制％ 10-6M K1(nM) 1  60％ --- --- --- 5  59％ 264 4.6％ --- 6  66％ --- 13.5％ --- 14  82％ --- --- --- 15  66％ --- --- --- 18  95％ --- --- --- 25  87％ --- --- --- 33  71％ --- --- ---

II.测定大麻素活性的体内生物测定体系

如上所述测定体内大麻素活性。在下表III中给出了一些测得值：

表III：

 实施例的  化合物  静脉给药剂量：5mg/kg  在静脉给予1.25mg/kg的剂量的  Win 55212-2之前，静脉给药剂量：  5mg/kg  激动效果  拮抗效果  A             B         C        D  A          B             C        D  1  5  0  0  0  46   100  47  20  5  2  0  0  0  77   10  71  57  6  0  0  0  0  32   32  51  46  14  16  0  0  0  12   71  14  9  15  14  0  0  0  72   100  57  71

i.v.静脉注射

A：热板试验

B：低温

C：强直性昏厥

D：镇静

由表III给出的值可以看出本发明的氮杂环丁烷化合物作为大麻 素受体、特别是CB1-受体的拮抗剂。