本发明涉及:
(i)下式I的新化合物、其盐、
代谢物和前药,包括非对映异构体形式,
(ii)药物组合物,其含有下式I的化合物或其盐、代谢物或前药,包 括非对映异构体形式,
(iii)(i)的化合物或(ii)的组合物作为单一活性剂或者与其它活性成分 如细胞毒性治疗组合用于治疗例如过度增殖性和血管发生病症的用途。
在本文中将式I的化合物、其盐、代谢物和前药,包括非对映异构体 形式(分离的立体异构体和立体异构体的混合物)统称为“本发明的化合 物”。式I如下:
R1和R2独立地选自:
(a)氢;
(b)任选被一个或多个羟基或氟取代的(C1-C5)烷基;或
(c)卤素。
在一类式I的化合物中,R1为(C1-C5)烷基,且R2为氢。在这类化合 物的子类中,R1为叔丁基、异丙基或环戊基,且R2为氢。
A为任选被独立地选自(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、 (C1-C5)卤代烷氧基或卤素的1或2个取代基取代的苯基、吡啶或嘧啶。特 别重要的式I的A结构是任选被独立地选自(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或 卤素的1或2个取代基取代的苯基和吡啶。特别重要的式I的A结构包括 式1x和1xx的结构:
其中Ra为甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、溴、氯或 氟。
结构1x和1xx表示取代基Ra和基团-(CH2)n-X-Y可以出现在环中的任 何
碳原子上,否则其化合价由作为取代基的氢原子满足。还可以通过环中 的任何碳原子连接于吡唑环,否则其化合价由作为取代基的氢原子满足。
在一类式I的化合物中,吡唑环和基团-(CH2)n-X-Y不连接于A环的 相邻碳上,而是有1或2个环碳分隔它们。
B为任选被独立地选自(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、 (C1-C5)卤代烷氧基或卤素的1至4个取代基取代的亚苯基或亚
萘基。在一 类式I的化合物中,B为任选被1至2个卤素原子取代的亚苯基。包括在 这类中的式(I)的B结构为式2x的结构:
其中Rb为氟或氯。
结构2x表示取代基Rb可以出现在环中的任何碳原子上,否则其化合 价由作为取代基的氢原子满足。此外,可以通过环中的任何碳原子连接于 脲基-NH-C(O)-NH-和连接于桥连基L,否则其化合价由作为取代基的氢原 子满足。
在一类式(I)的化合物中,脲基-NH-C(O)-NH-和桥连基L不连接于B 环的相邻碳上,而是有1或2个环碳分隔它们。
式(I)的一类重要的B结构是下式:
L为桥连基-O-、-S-或-CH2-。在一类式I的化合物中,L为-O-。
M为任选被独立地选自以下的1至3个取代基取代的苯基、吡啶或嘧 啶:
(1)(C1-C5)烷基;
(2)(C1-C5)卤代烷基;
(3)-O-R3;
(4)-NR3R4;
(5)卤素;
(6)-C(O)NR3R4;
(7)氰基;
(8)C(O)R3;
(9)-C≡C-R3;或
(10)硝基。
在一类式I的化合物中,M为任选被选自以下的1个取代基取代的吡 啶:
(1)(C1-C5)烷基;
(2)(C1-C5)卤代烷基;
(3)-O-R3;
(4)-NR3R4;
(5)卤素;
(6)-C(O)NR3R4;
(7)氰基;
(8)C(O)R3;
(9)-C≡C-R3;或
(10)硝基。
式(I)的M的任选取代的吡啶结构的子类是下式:
其中Rc为(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、-O-R3;-NR3R4;卤素;-C(O)NR3R4; 氰基;C(O)R3;-C≡C-R3或硝基。
在式I中,n为0或1;且
X为:
(1)-O-;
(2)-SO2-;
(3)-NR5-;
(4)-NR5-SO2-
(5)-N(SO2NR7R8)-;
(6)-SO2-NR5-;
(7)-NR5-C(O)-;
(8)-C(O)-NR5-;
(9)-C(O)-;或
(10)单键。
在一类式I的化合物中,X为-O-;-NR5-;-NR5-C(O)-;-C(O)-NR5- 或单键。
在上式I中,Y为被一个或两个Z基团取代的直链或支链C1至C6烷 基
片段,其中每个Z独立地选自:
(1)-OR6;
(2)-O-C(O)-R6;
(3)-NR7R8;
(4)-SO2-(C1-C5)烷基;
(5)-C(O)-O-R6;
(6)-NH-C(O)-R6;
(7)-C(O)-NR7R8;或
(8)5-7个环原子的单环饱和、部分饱和或芳族杂环,其含有选自N、 O或S的至少一个杂原子,任选被选自(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、羟 基、氨基、卤素或氧代的1至3个取代基取代;
条件是当n为0且X为-O-、-NR3-或单键时,则Z不为吗啉、哌啶、 咪唑或四唑;
进一步的条件是当n为0且X为单键时,则Z不为-NR7R8。
在一类式I的化合物中,Y是被选自-OR6;-NR7R8;-NH-C(O)-R6或 -C(O)-NR7R8的一个Z基团取代的直链或支链C1至C4烷基片段(C1至C4 烷基链)。在这类本发明的化合物的子类中,Y是亚甲基、亚乙基、正亚丙 基或正亚丁基。
取代基R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或任选被羟基取代的(C1-C5) 烷基。在一类本发明的化合物中,R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、任 选被羟基取代的甲基、乙基、丙基或丁基。
取代基R7和R8独立地为氢或任选被羟基取代的(C1-C5)烷基;或者基 团-NR7R8形成具有5至7个环原子的单环饱和杂环,其中除了连接于分子 其余部分的氮原子,其它环原子中的0至2个是选自N、O和S的杂原子, 且其余环原子为碳。这种-NR7R8单环饱和杂环基团的实例包括吡咯烷、哌 啶、azepane、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和高哌嗪。-NR7R8单环饱和杂环基 团任选在碳原子上被羟基取代。
在一类式I的化合物中,R7和R8各自独立地为氢、任选被羟基取代 的甲基、乙基、丙基或丁基。
在式I范围内的一类本发明的化合物也是式II的化合物,包括其盐、 代谢物和前药及其非对映异构体形式(分离的立体异构体和立体异构体的 混合物)。式II如下:
其中Rb为氟或氯,且
R1和R2独立地选自:
(a)氢;
(b)任选被一个或多个羟基或氟取代的(C1-C5)烷基;或
(c)卤素。
在一类式II的化合物中,R1为(C1-C5)烷基,且R2为氢。在这类化合 物的子类中,R1为叔丁基、异丙基或环戊基,且R2为氢。
A为任选被独立地选自(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、 (C1-C5)卤代烷氧基或卤素的1或2个取代基取代的苯基、吡啶或嘧啶。在 一类式II的化合物中,A结构是任选被独立地为(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧 基或卤素的1或2个取代基取代的苯基和吡啶。
特别重要的式II的A的任选取代的苯基或吡啶基基团的结构包括式 1x和1xx的结构:
其中Ra为甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、溴、氯或 氟。
结构1x和1xx表示取代基Ra和基团-(CH2)n-X-Y可以出现在环中的任 何碳原子上,否则其化合价由作为取代基的氢原子满足。还可以通过环中 的任何碳原子连接于吡唑环,否则其化合价由作为取代基的氢原子满足。
在一类式II的化合物中,吡唑环和基团-(CH2)n-X-Y不连接于A环的 相邻碳上,而是有1或2个环碳分隔它们。
式II表示取代基Rb可以出现在苯环中的任何碳原子上,否则其化合 价由作为取代基的氢原子满足。下列结构显示重要的Rb
位置:
Rc选自:
(1)(C1-C5)烷基;
(2)(C1-C5)卤代烷基;
(3)-O-R3;
(4)-NR3R4;
(5)卤素;
(6)-C(O)NR3R4;
(7)氰基;
(8)C(O)R3;
(9)-C=C-R3;或
(10)硝基。
显示重要的Rc位置的结构如下:
在式II中,n为0或1;且
X为:
(1)-O-;
(2)-SO2-;
(3)-NR5-;
(4)-NR5-SO2-;
(5)-N(SO2NR7R8)-;
(6)-SO2-NR5-;
(7)-NR5-C(O)-;
(8)-C(O)-NR5-;
(9)-C(O)-;或
(10)单键。
在一类式II的化合物中,X为-O-;-NR5-;-NR5-C(O)-;-C(O)-NR5- 或单键。
在上式II中,Y为被一个或两个Z基团取代的直链或支链C1至C6烷 基片段,其中每个Z基团独立地选自:
(1)-OR6;
(2)-O-C(O)-R6;
(3)-NR7R8;
(4)-SO2-(C1-C5)烷基;
(5)-C(O)-O-R6;
(6)-NH-C(O)-R6;
(7)-C(O)-NR7R8;或
(8)5-7个环原子的单环饱和、部分饱和或芳族杂环,其含有选自N、 O或S的至少一个杂原子,任选被选自(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、羟 基、氨基、卤素或氧代的1至3个取代基取代;
条件是当n为0且X为-O-、-NR3-或单键时,则Z不为吗啉、哌啶、 咪唑或四唑;
进一步的条件是当n为0且X为单键时,则Z不为-NR7R8。
在一类式II的化合物中,Y为被选自-OR6;-NR7R8;-NH-C(O)-R6或 -C(O)-NR7R8的一个Z基团取代的直链或支链C1至C4烷基片段(C1至C4 烷基链)。在这类本发明的化合物的子类中,Y为亚甲基、亚乙基、正亚丙 基或正亚丁基。
取代基R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或任选被羟基取代的(C1-C5) 烷基。在一类本发明的化合物中,R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、任 选被羟基取代的甲基、乙基、丙基或丁基。
取代基R7和R8独立地为氢或任选被羟基取代的(C1-C5)烷基;或者基 团-NR7R8形成具有5至7个环原子的单环饱和杂环,其中除了连接于分子 其余部分的氮原子,其它环原子的0至2个为选自N、O和S的杂原子, 且其余环原子为碳。这些-NR7R8单环饱和杂环基团的实例包括吡咯烷、哌 啶、azepane、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和高哌嗪。-NR7R8单环饱和杂环基 团任选在碳原子上被羟基取代。
在一类式II的化合物中,R7和R8各自独立地为氢、任选被羟基取代 的甲基、乙基、丙基或丁基。
一类本发明的化合物在式I和II以及式III和IV的范围内,包括其盐、 代谢物和前药及其非对映异构体形式(分离的立体异构体和立体异构体的 混合物)。式III和IV如下:
其中Ra为甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、溴、氯或 氟;
Rc为(C1-C5)烷基;(C1-C5)卤代烷基;-O-R3;-NR3R4;卤素;-C(O)NR3R4; 氰基;C(O)R3;-C≡C-R3;或硝基;且
Rz为叔丁基、异丙基或环戊基。
式III和IV各自表示氟取代基可以出现在环中的任何碳原子上,否则 其化合价由作为取代基的氢原子满足。下列结构显示重要的氟取代基位 置:
式(I)的M的任选取代的吡啶结构的子类是下式:
在式III和IV中,n为0或1;且
X为:
(1)-O-;
(2)-SO2-;
(3)-NR5-;
(4)-NR5-SO2-;
(5)-N(SO2NR7R8)-;
(6)-SO2-NR5-;
(7)-NR5-C(O)-;
(8)-C(O)-NR5-;
(9)-C(O)-;或
(10)单键。
在一类式III和IV的化合物中,X为-O-;-NR5-;-NR5-C(O)-;-C(O)-NR5- 或单键。
在上式III和IV中,Y为被一个或两个Z基团取代的直链或支链C1 至C6烷基片段,其中每个Z基团独立地选自:
(1)-OR6;
(2)-O-C(O)-R6;
(3)-NR7R8;
(4)-SO2-(C1-C5)烷基;
(5)-C(O)-O-R6;
(6)-NH-C(O)-R6;
(7)-C(O)-NR7R8;或
(8)5-7个环原子的单环饱和、部分饱和或芳族杂环,其含有选自N、 O或S的至少一个杂原子,任选被选自(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、羟 基、氨基、卤素或氧代的1至3个取代基取代;
条件是当n为0且X为-O-、-NR3-或单键时,则Z不为吗啉、哌啶、 咪唑或四唑;
进一步的条件是当n为0且X为单键时,则Z不为-NR7R8。
在一类式III和IV的化合物中,Y是被选自-OR6;-NR7R8;-NH-C(O)-R6 或-C(O)-NR7R8的一个Z基团取代的直链或支链C1至C4烷基片段(C1至 C4烷基链)。在这类本发明的化合物的子类中,Y是亚甲基、亚乙基、正 亚丙基或正亚丁基。
取代基R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或任选被羟基取代的(C1-C5) 烷基。在一类本发明的化合物中,R3、R4、R5和R6为氢、任选被羟基取 代的甲基、乙基、丙基或丁基。
取代基R7和R8独立地为氢或任选被羟基取代的(C1-C5)烷基;或者基 团-NR7R8形成具有5至7个环原子的单环饱和杂环,其中除了连接于分子 其余部分的氮原子,其它环原子中的0至2个为选自N、O和S的杂原子, 且其余环原子为碳。这些-NR7R8单环饱和杂环基团的实例包括吡咯烷、哌 啶、azepane、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和高哌嗪。-NR7R8单环饱和杂环基 团任选在碳原子上被羟基取代。
在一类特别重要的式III和IV的化合物中,R7和R8为氢、任选被羟 基取代的甲基、乙基、丙基或丁基。
在式I范围内的另一类本发明的化合物是式V和VI的化合物,包括 其盐、代谢物和前药及其非对映异构体形式(分离的立体异构体和立体异构 体的混合物)。式V和VI如下:
其中
Hal为溴、氯或氟;
n为0或1;
X为:-O-;-NR5-;-NR5-C(O)-;-C(O)-NR5-或单键;且
Y为:被为-OR6;-NR7R8;-NH-C(O)-R6或-C(O)-NR7R8的一个Z基 团取代的亚甲基、亚乙基、正亚丙基或正亚丁基;
条件是当n为0且X为单键时,则Z不为-NR7R8。
取代基R5和R6各自独立地为氢、任选被羟基取代的甲基、乙基、丙 基或丁基。
取代基R7和R8各自独立地为氢、任选被羟基取代的甲基、乙基、丙 基或丁基。
当任何基团被“取代”时,它可以具有高达最高数目的所述取代基, 每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置,且可以通过所述取代基 上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的 方法或本文教导的方法可化学达到,并且不产生过度不稳定的分子的所述 基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时,每个取代基 独立于任何其它取代基而定义,因此可以是相同或不同的。
术语“任选取代的”是指这样修饰的基团可以是未取代的或被确定的 取代基取代。
应理解,如果M为吡啶,则术语“OR4”与R4=H一起不仅表示2-、 3-、4-羟基吡啶,而且包括本领域中称为1-氧代-吡啶、1-羟基-吡啶和吡啶 N-氧化物的那些结构。如果M为嘧啶环,也是如此。
当本文使用词语“化合物”、“盐”等的复数形式时,其也意味着包 括单个化合物、盐等。
术语(C1-C5)烷基指具有1至5个碳原子的直链、支链或环状烷基,它 们可以是直链的或具有一个或多个分支的支链的。这些基团包括甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、1-甲 基环丙基等。
术语(C1-C5)卤代烷基指上面定义的(C1-C5)烷基,其被至少一个卤素原 子取代,至全卤代。卤素取代基包括氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴, 更优选氟和氯。卤素取代基可以位于任何可利用的碳上。当该基团上存在 多于一个卤素取代基时,它们可以位于相同或不同的碳原子上。这些卤代 烷基取代基的实例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和1,1,2,2-四氟乙基等。
术语(C1-C5)烷氧基指具有1至3个饱和碳原子的直链、支链或环状烷 氧基,其可以是直链的或具有一个或多个分支的支链的,并包括如下基团: 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基氧、环丁基甲氧基等。
术语(C1-C5)卤代烷氧基指上面定义的(C1-C5)烷氧基,其被至少一个卤 素原子取代,至全卤代,并包括卤代基团如2,2-二氯乙氧基、三氟甲氧基 等。
卤素指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴,更优选氟和氯。
术语“含有选自N、O或S的至少一个杂原子的单环饱和、部分饱和 或芳族杂环”指具有5至7个环原子的可合成的饱和、部分饱和或芳族单 环,其中这些环原子中的1至3个是选自N、O和S的杂原子,且其余环 原子为碳。当该基团中存在多于一个杂原子时,它们彼此独立地选择,因 此它们可以相同或不同。饱和杂环包括但不限于四氢吡喃、吡咯烷、哌啶、 azepane、吗啉、硫代吗啉、四氢呋哺、四氢噻吩、氧杂环
丁烷、二噁烷等。 部分饱和的杂环包括但不限于二氢呋喃、二氢吡喃、二氢吡啶、二氢噻吩 等。单环芳族杂环包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、 噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒 嗪、吡嗪和三嗪。
式I的化合物可能含有一个或多个不对称中心,这取决于期望的各种 取代基的位置和性质。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型或(R,S)构型存在。 在某些情况下,也可能因为给定键周围的限制旋转而存在不对称性,例如 连接特定化合物的两个取代芳环的中心键。环上的取代基也可能以顺式或 反式形式存在。意欲将所有这些构型(包括对映体和非对映体)包括在本发 明的范围内。优选的化合物为具有产生更期望的生物学活性的式I的化合 物的绝对构型的化合物。本发明的化合物的分离、纯或部分纯化的异构体 或消旋混合物也包括在本发明的范围内。通过本领域中已知的标准技术可 以实现所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离。
通过按照常规方法,例如通过用旋光酸或
碱形成非对映异构体盐或形 成共价非对映体而拆分消旋混合物,可以获得旋光异构体。合适的酸的实 例为
酒石酸、二乙酰酒石酸、二
甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以基于非对 映体的物理和/或化学差异,通过本领域已知的方法,例如通过色谱法或分 步结晶将非对映异构体的混合物分离成它们的单个非对映体。然后从分离 的非对映体盐中释放旋光碱或酸。用于分离旋光异构体的不同方法包括使 用
手性色谱法(例如手性HPL
C柱),进行或不进行常规衍生化,最优选择 之以最大地分离所述对映体。合适的手性HPLC柱由Diacel制造,例如 Chiracel OD和Chiracel OJ等等,它们全部是可常规选择的。也可以使用 进行或不进行衍生化的酶分离。同样可以通过利用旋光原料的手性合成获 得式I的旋光化合物。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式,例如所有式(I)的化合物 的药学可接受的盐、代谢物和前药。术语“药学可接受的盐”指本发明的 化合物的相对无毒的无机或有机
酸加成盐。例如参见S.M.Berge等人, “Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。药学可接受的盐包 括通过作为碱的主要化合物与无机或
有机酸反应形成盐而获得的盐,例如
盐酸盐、
硫酸盐、
磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、
草酸盐、
马来酸盐、
琥珀酸盐和
柠檬酸盐。药学可接受的盐还包括其中主要化合物作为酸并与 合适的碱反应形成的盐,例如钠盐、
钾盐、
钙盐、镁盐、铵盐和胆碱盐。 本领域技术人员会进一步认识到,通过许多已知方法中的任何一种使
请求 保护的化合物与合适的无机或有机酸反应,可以制备所述化合物的酸加成 盐。或者,通过各种已知方法使本发明的化合物与合适的碱反应,制备碱 金属和碱土金属盐。
本发明的化合物的代表性盐包括通过本领域中公知的方法从例如无 机或有机酸或碱形成的常规无毒盐和季铵盐。例如,这些酸加成盐包括乙 酸盐、
己二酸盐、藻酸盐、
抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯
甲酸盐、苯磺酸 盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、
肉桂酸盐、 环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基
硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡 庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、
氢溴酸盐、
氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、
扁桃酸盐、 甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、
硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、
过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺 酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
碱盐包括碱金属盐如
钾盐和钠盐,碱土金属盐如钙盐和镁盐,以及与 有机碱如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的铵盐。此外,可以用如下试 剂将含有碱性氮的基团季碱化:低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基氯、 溴和碘;硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯和二戊酯;长链卤 化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘;芳烷基卤如苄基和 苯乙基溴等。
还可以用不稳定的官能团进一步修饰本发明的某些化合物,在体内给 药后,所述官能团裂解以提供母体活性剂和无药理活性的衍生(官能)团。 通常称为前药这些衍生物可以用于例如改变所述活性剂的理化性质、使所 述活性剂靶向于特定组织、改变所述活性剂的药动学和药效学性质并减少 不期望的
副作用。
本发明的前药包括例如本发明的合适化合物的酯,它们是良好耐受 的、药学可接受的酯如烷基酯,包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、 异丁酯或戊酯。可以使用其它酯如苯基(C1-C5)烷基酯,但优选甲酯。
用于合成前药的方法描述于下列关于该主题的综述中,将它们对这些 方法的描述引入本文作为参考:
·Higuchi,T.;Stella,V.eds.Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems.ACS Symposium Series.American Chemical Society:Washington,DC(1975).
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·Wermuth,C.G.in Wermuth,C.G.ed.The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press:San Diego(1996),697-715.
·Balant,L.P.;Doelker,E.in Wolff,M.E.ed.Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley&Sons:New York(1997),949-982.
一般制备方法
用于制备本发明的此实施方案中所用化合物的具体方法取决于期望 的具体化合物。在制备本发明的具体化合物的途径中,诸如具体取代基的 选择的因素起重要作用。那些因素容易被本领域普通技术人员识别。
通过使用已知的化学反应和程序可以制备本发明的化合物。但是,给 出下列一般制备方法以帮助读者合成本发明的化合物,并在下面描述工作
实施例的实验部分中给出更详细的具体实施例。
如果下面没有具体定义,则这些方法的所有可变基团均如一般描述中 所述。当在给定结构中多于一次地使用具有给定符号的可变基团或取代基 时,理解为每个这些基团或取代基可以在该符号定义范围内独立变化。应 认识到,不能用下列每种方法制备具有每个请求保护的任选官能团的本发 明的化合物。在每种方法的范围内,使用对反应条件稳定的任选取代基, 或者在必要时可能参与反应的官能团以受保护的形式存在,并在合适的阶 段通过本领域技术人员公知的方法除去这些保护基。
根据常规化学方法和/或下面公开的方法,可以从可商购的原料或从可 根据普通常规化学方法制备的原料制备本发明的化合物。下面给出用于制 备所述化合物的一般方法,并在实施例中具体说明代表性化合物的制备。
在
专利文献中已经描述了包括吡唑基脲在内的二芳基脲的具体制备, 它们可以用于本发明的化合物。例如:Miller S.等人,“Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas”PCT国际申 请WO 99 32463;Miller,S.等人,“Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas”PCT
国际申请WO 99 32436;Dumas,J.等人,“Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas”PCT
国际申请WO 99 32111;Dumas,J.等人,“Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N′-(hetero)arylureas”PCT国际申请WO 99 32106;Dumas,J. 等人,“Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl-and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas”PCT国际申请WO 99 32110;Dumas,J.等 人,“Inhibition of raf Kinase using Aryl-and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas”PCT国际申请WO 99 32455;Riedl,B.等人, “O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors”PCT 国际申请WO 00 42012;Riedl,B.等人,“O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors”PCT国际申请WO 00 41698; Dumas,J等人,“Heteroaryl Ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors”美国专利申请公开US 20020065296;Dumas,J.等人, “Preparation of N-aryl-N′-[(acylphenoxy)phenyl]ureas as raf kinase inhibitors”PCT国际申请WO 02 62763;Dumas,J.等人,“Inhibition of raf kinase using quinolyl,isoquinolyl or pyridyl ureas”PCT国际申请WO 02 85857;Dumas,J.等人,“Preparation of quinolyl,isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth”美国专利申请公开US 20020165394。所有上述专利申请均引入 本文作为参考。
可以根据一般方法1中所示的反应顺序合成式I的化合物。通过式III 的芳胺与式II的异氰酸酯反应可以合成这些化合物。
一般方法1
可以根据本领域技术人员公知的方法合成式II的化合物。例如,用光 气或光气等价物如氯甲酸三氯甲酯(双光气)、二(三氯甲基)碳酸酯(三光气) 或N,N′-羰基二咪唑(CDI)或N,N′-羰基双三唑(CDT)处理式IV的氨基-吡唑, 可以原位制备或分离式II的异氰酸酯。或者,通过库尔修斯重排可以从相 应的吡唑-
羧酸衍生物获得式II的化合物。
式III的芳胺是可商购的,或者可以根据本领域技术人员公知的方法 合成。具体而言,在上面引用的二芳基脲专利文献中描述了多种式III的 芳胺。
或者,可以根据一般方法2制备式I的化合物,其中将式IV的3-氨 基吡唑和式III的氨基化合物偶联起来,形成式I的脲。在
偶联剂如羰基二 咪唑、羰基双三唑、光气、双光气、三光气等存在下进行该方法。在该方 法中,在反应过程中可以形成或不形成式II的异氰酸酯。可以在惰性
溶剂 如二噁烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯等中,于在0℃至回 流之间选择的
温度下进行偶联步骤。可以仅使用这些
试剂,或者在本领域 所述的有机或无机碱存在下实现这种偶联。
一般方法2
优选在溶剂中进行式II的化合物与式III的芳胺的反应。合适的溶剂 包括在反应条件下为惰性的常规
有机溶剂。非限制性实例包括醚如乙醚、 二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷;
烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、 环己烷、矿物油馏分;卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙 烷、三氯乙烷、氯苯;醇如甲醇、
乙醇、正丙醇、异丙醇;酯如乙酸乙酯;
酮如丙酮;腈如乙腈;杂芳族化合物如吡啶;极性溶剂如二甲基甲酰胺和 六甲基磷酸三酰胺;和上述溶剂的混合物。优选甲苯、苯和二氯甲烷。
通常式III的芳胺的用量为每摩尔式II的化合物1至3摩尔;优选式 III的化合物为等摩尔量或稍微过量。
通常在相对宽的温度范围内进行式II的化合物与式III的芳胺的反应。 它们通常在-20至200℃,优选0至100℃,更优选25至50℃进行。通常 在
大气压下进行该反应的步骤。但是,它们也可以在超大气压力下或减压 下(例如在0.5至5巴的范围内)进行。反应时间通常可以在相对宽的范围 内变化。通常在2至24小时后,优选6至12小时后结束反应。
可以通过多种方法制备式IV的3-氨基吡唑,这将取决于n的值和X 与Y连接单元的性质以及Y上的Z取代基的性质。
例如,可以如下制备用于制备式I的化合物的其中n=0或1且X为 -C(O)-NR5-的式IV的氨基吡唑。使用常规方法,将式V的羧酸与式VI的 氰基酮缩合,得到式VII的氨基吡唑中间体,然后通过酰胺形成进一步将 其衍生为其中n=0或1且X为-C(O)-NR5-的式IV的氨基吡唑。
或者,用式VIII的酯会形成式IX的氨基吡唑,例如在于惰性溶剂中 的三甲基
铝存在下用式Y-N(R5)H的胺将其酰胺化。式V和VIII的化合物 是可商购的,或者通过科学文献中所述的方法制备;例如,可以用硝酸钠 处理芳胺H2N-A-(CH2)n-CO2R,然后在酸性条件下用氯化
锡(II)处理,提供 相应的式VIII的芳肼。
可以如下在几个常规步骤中制备其中n=0且X为-NR5-或-NR5-C(O)- 的式IV的氨基吡唑。可以将式X的硝基芳肼缩合成式XI的氨基吡唑,然 后将其还原为相应的式XII的芳胺(例如通过催化氢化,或者使用在乙酸中 的
铁粉、在DMF中的二氯化锡或本领域中已知的类似还原试剂)。通过与 羧酸如Y-COOH和合适的偶联剂形成酰胺,可以进一步加工式XII的中间 体,得到其中n=0且X为-NR5-C(O)-的式IV的吡唑。还原这些化合物, 提供其中n=0且X为-NR5-的式IV的吡唑。或者,如下所示,用
醛还原 胺化式XII的中间体也提供其中n=0且X为-NR5-的式IV的吡唑。
通常在碱性条件下偶联式XII的氨基吡唑与磺酰氯如Y-SO2Cl,提供 其中n=0且X为-NH-SO2-的式IV的氨基吡唑。通常在碱性条件下可以用 卤化物试剂如R5-Br将这些磺酰胺进一步烷基化,得到其中X为-NR5-SO2- 的式IV的氨基吡唑。
可以如下在几个常规步骤中制备其中n=0且X为-O-的式IV的氨基 吡唑。可以将式XIII的甲氧基芳肼缩合为式XIV的氨基吡唑,然后去甲 基化为相应的式XV的羟基化合物(例如使用三溴化
硼、在DMF中的甲基 硫醇盐、二苯基磷化锂或本领域中已知的等价试剂)。通过例如用烷基卤化 物如Y-Br、Y-I或Y-Cl烷基化,或者通过与烷醇如Y-OH进行三信反应, 可以进一步加工式XV的中间体,得到其中n=0且X为-O-的式IV的氨 基吡唑。
可以如下通过标准方法制备其中n=0且X为-SO2NR5-的式IV的氨基 吡唑。通过与胺YN(R5)H反应可以转化式XVI的溴-芳基-磺酰氯,形成式 XVII的溴-芳基-磺酰胺,然后其与腙如二苯甲酮腙反应,形成式XVIII的 化合物。与式VI的氰基酮缩合提供期望的其中n=0且X为-SO2NR5-的式 IV的氨基吡唑。
集中在详细阐述-X-Y链的上述合成转化打算用于制备式IV的3-氨基 吡唑中间体。但是在许多情况下,也可以在合成的早期阶段形成脲以得到 式IX至XXII的关键脲中间体。然后,可以根据与上述方法相似的方法对 这些脲中间体进行其它反应,形成期望的-X-Y链。
例如,可以如下制备其中n=0且X为-NR5-或-NR5-C(O)-的式I的化 合物。在这种情况下,将其中基团A被硝基官能团取代的式XXIII的化合 物还原(例如通过炭载钯催化氢化),提供相关的式XXIV的氨基取代化合 物。通过与羧酸如Y-COOH和合适的偶联剂形成酰胺,可以进一步加工式 XXIV的中间体,得到其中n=0且X为-NR5-C(O)-的式I的吡唑。还原这 些化合物提供其中n=0且X为-NR5-的式I的吡唑。或者,如下所示,用 醛还原胺化式XXIV的中间体也提供其中n=0且X为-NR5-的式I的吡唑。 也可以通过用环状酸酐如琥珀酸酐或
戊二酸酐处理来加工式XXIV的中间 体,得到其中n=0,X为-NR5-C(O)-,且烷基片段Y被Z=-C(O)OH取代 的式I的吡唑。还可以对某些式I的化合物进行进一步的反应,产生式I 的化合物的其它实例。例如,将其中X为-NR5-且R5=H的式I的化合物 还原胺化(使用合适的醛)提供其中X为-NR5-且R5不为氢的式I的化合物。 此外,其中X为-NR5-且R5=H的式I的化合物与氨磺酰氯R7R8N-SO2Cl 反应提供其中X为-N(SO2NR7R8)-的式I的化合物。
可以如下所示制备其中n=1且X为-NR5-或-NR5-C(O)-的式I的化合 物。在这种情况下,将其中基团A被氰基官能团取代的式XXV的化合物 还原(例如通过使用氢化锂铝),提供其中n=0且X为键,Y为-CH2-且Z 为-NH2的相关的氨基亚甲基取代的式I的化合物。然后以与上述方式类似 的方式,通过使用标准偶联反应和/或还原胺化反应可以制备其中n=1且 X为-NR5-或-NR5-C(O)-的式I的化合物。
可以如下面路线所示制备其中n=1且X为-O-的式I的化合物。在这 种情况下,将其中基团A被酯官能团取代的式XXVI的化合物还原(例如 通过使用氢化锂铝),提供其中n=0,X为键,Y为-CH2-且Z为-OH的相 关的羟亚甲基取代的式I的化合物。然后可以例如通过转化为相应的甲磺 酸酯或4-甲苯磺酸酯(式XXVII的化合物),然后与Y-OH反应将羟基官能 团衍生化,得到其中n=1且X为-O-的式I的化合物。
下面的路线说明式I的化合物的几个其它实例的制备。可以在标准条 件下
水解式XXVIII的化合物中的酯官能团,形成其中n=0,X为键,Y 为CH2且Z=C(O)OH的式I的化合物。通过该路线所示的还原和酰胺偶 联反应可以将这种式I的化合物转化为式I的化合物的各种其它实例。例 如,与胺R7R8NH的酰胺偶联反应得到其中n=0,X为键,Y为CH2且Z =-C(O)NR7R8的式I的化合物,且随后的还原反应提供其中n=0,X为键, Y为CH2CH2且Z=-NR7R8的式I的化合物。
本领域技术人员知道或者可以获得可用于合成式I的化合物和用于合 成式I的化合物合成所涉及的中间体的合成转化。在文献中可以找到合成 转化的集合,例如:
·J.March.Advanced Organic Chemistry,4th ed.;John Wiley:New York (1992)
·R.C.Larock.Comprehensive Organic Transformations,2nd ed.; Wiley-VCH:New York(1999)
·F.A.Carey;R.J.Sundberg.Advanced Organic Chemistry,2nd ed.;Plenum Press:New York(1984)
·T.W.Greene;P.G.M.Wuts.Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.; John Wiley:New York(1999)
·L.S.Hegedus.Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules,2nd ed.;University Science Books:Mill Valley,CA(1994)
·L.A.Paquette,Ed.The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley:New York(1994)
·A.R.Katritzky;O.Meth-Cohn;C.W.Rees,Eds.Comprehensive Organic Functional Group transformations;Pergamon Press:Oxford,UK(1995)
·G.Wilkinson;F.G A.Stone;E.W.Abel,Eds.Comprehensive OrganometalHc Chemistry;Pergamon Press:Oxford,UK(1982)
·B.M.Trost;I.Fleming.Comprehensive Organic Synthesis;Pergamon Press: Oxford,UK(1991)
·A.R.Katritzky;C.W.Rees Eds.Comprehennsive Heterocylic Chemistry, Pergamon Press:Oxford,UK(1984)
·A.R.Katritzky;C.W.Rees;E.F.V.Scriven,Eds.Comprehensive Heterocylic Chemistry II;Pergamon Press:Oxford,UK(1996)
·C.Hansch;P.G.Sammes;J.B.Taylor,Eds.Comprehensive Medicinal Chemistry.Pergamon Press:Oxford,UK(1990).
此外,对合成方法学和相关题目的反复综述包括Organic Reactions; John Wiley:New York;Organic Syntheses;John Wiley:New York;Reagents for Organic Synthesis:John Wiley:New York;The Total Synthesis of Natural Products;John Wiley:New York;The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley:New York;Annual Reports in Organic Synthesis;Academic Press: San Diego CA;和Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl); Thieme:Stuttgart,Germany。此外,合成转化的
数据库包括可以用CAS OnLine或SciFinder检索的Chemical Abstracts,或者用SpotFire可以检索 的Handbuch der Organischen Chemie(Beilstein),以及REACCS。
本发明的化合物的组合物
本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物的组合物。通过向有此 需要的患者
给药,这些组合物可以用于获得期望的药理作用。为了本发明 的目的,患者是需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物,包括人。因此,本 发明包括如下药物组合物,其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发 明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选为如下载体,其在与活性成分 的有效活性相容的浓度下对患者相对无毒和无害,因此与可归因于载体的 任何副作用都不损害活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选为对 被治疗的特定病状产生结果或发挥影响的量。可以用包括速释、缓释和定 时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单元形式将本发明的化合物与本 领域公知的药学可接受的载体一起口服、胃肠外、局部、鼻腔、眼科、眼 用、舌下、直肠、
阴道等给药。
对于口服给药,可以将化合物配制成固体或液体制剂如胶囊剂、丸剂、 片剂、糖锭、锭剂、熔融物(melts)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂,并且 可以根据本领域已知用于制备药物组合物的方法来制备。固体单元剂型可 以是普通的硬壳或软壳明胶型胶囊剂,其含有例如
表面活性剂、
润滑剂和 惰性填充剂如乳糖、
蔗糖、磷酸钙和玉米
淀粉。
在另一个实施方案中,可以将本发明的化合物与常规片剂基质如乳 糖、蔗糖和玉米淀粉组合下列成分一起压片:
粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀 粉或明胶;用于帮助片剂在给药后崩解和溶出的崩解剂如马铃薯淀粉、海 藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶;用于改善片剂颗粒流动性 和防止片剂材料粘至片剂模具和冲头的润滑剂如滑石、
硬脂酸或硬脂酸 镁、钙或锌;染料、
着色剂和矫味剂如薄荷、冬青油或樱桃调料,用于增 强片剂的美学
质量,并使患者更易于接受它们。用于口服液体剂型的合适 的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂如水和醇,例如乙醇、苄醇和聚乙二醇, 添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料 可以作为包衣存在,或者另外地改良所述剂量单元的物理形式。例如可以 用虫胶、糖或两者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散粉末和颗粒适于制备水混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、 助悬剂和一种或多种
防腐剂掺合的活性成分。上面已经提到的试剂是合适 的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例。也可以存在其它赋形剂如上述甜味 剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是
植物油 如液体
石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶如 阿拉伯胶和黄蓍胶,(2)天然存在的磷脂如大豆磷脂和卵磷脂,(3)源自脂肪 酸和己糖醇酐的酯或偏酯,例如失水山梨糖醇单油酸酯,(4)所述偏酯与环 氧乙烷的缩合产物,例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂也可 以含有
甜味剂和矫味剂。
通过将活性成分悬浮在植物油如
花生油、
橄榄油、芝麻油或
椰子油中 或矿物油如液体石蜡中,可以配制油混悬剂。所述油混悬剂可以含有增稠 剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。所述混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂如 对羟基
苯甲酸乙酯或正丙酯;一种或多种着色剂;一种或多种矫味剂;和 一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。 这些制剂还可以含有缓和剂,防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯和丙酯,以及矫 味剂和着色剂。
也可以作为化合物在优选生理学可接受的稀释剂中的可注射剂量,与 药学可接受的载体一起胃肠外给予本发明的化合物,即皮下、静脉内、眼 内、滑膜内、肌内或腹膜内给予,所述药学可接受的载体可以是无菌液体 或液体的混合物,如水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液、醇如乙醇、 异丙醇或十六醇、二醇如丙二醇或聚乙二醇、甘油缩酮如2,2-二甲基-1,1- 二氧戊环-4-甲醇、醚如聚(乙二醇)400、油、
脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘 油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯,添加或不添加药学可接受的表面活性剂如 肥皂或
洗涤剂、助悬剂如果胶、卡波姆、甲基
纤维素、羟丙基甲基纤维素 或
羧甲基纤维素或乳化剂和其它药用助剂。
可用于本发明的胃肠外制剂的油的实例为来自石油、动物、植物或合 成来源的油,例如花生油、
大豆油、芝麻油、
棉籽油、玉米油、橄榄油、 矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。 合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂包括脂肪 酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐,并且合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂如 二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐;阴离子洗涤剂如 烷基、芳基和烯烃磺酸盐、烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐和磺基琥珀 酸盐;非离子洗涤剂如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙 烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物;和两性洗涤剂如烷基-β-氨基丙酸盐和 2-烷基咪唑啉季铵盐;以及混合物。
本发明的胃肠外组合物典型地在溶液中含有约0.5重量%至约25重量 %的活性成分。也可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了使
注射部位的刺 激最小或消除注射部位的刺激,这些组合物可以含有非离子表面活性剂, 其亲水亲油平衡值(HLB)优选为约12至约17。这些制剂中表面活性剂的 量优选为约5重量%至约15重量%。所述表面活性剂可以是具有上述HLB 的单个组分,或者可以是具有期望HLB的两种或多种组分的混合物。
用于胃肠外制剂的表面活性剂的实例为聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸 酯类如失水山梨糖醇单油酸酯,和通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成的环 氧乙烷与疏水碱的高分子量加合物。
所述药物组合物可以是无菌可注射水混悬剂的形式。可以根据已知方 法,使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂,如羧甲基纤维素钠、甲基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶; 分散剂或润湿剂,其可以是天然存在的磷脂如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的 缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂族醇如十七乙烯氧基十 六醇的缩合产物、环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚 氧乙烯山梨醇单油酸酯或者环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的 缩合产物如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯来配制这些混悬剂。
所述无菌可注射制剂也可以是在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶 剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂为例如水、 林格氏溶液、等渗
氯化钠溶液和等渗
葡萄糖溶液。此外,无菌不挥发性油 常规用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的,可以使用任何无刺激性的不挥 发性油,包括合成单酸甘油酯或甘油二酯。此外,在制备可注射制剂时可 以使用脂肪酸如油酸。
也可以以用于直肠给予药物的栓剂的形式给予本发明的组合物。通过 将药物与合适的无刺激性赋形剂混合可以制备这些组合物,所述赋形剂在 常温下是固体,但在直肠温度下是液体,并因此会在直肠中
熔化以释放药 物。这些材料为例如可可脂和聚乙二醇。
在本发明的方法中采用的另一制剂采用经皮递送装置(“药贴”)。这 些经皮药贴可以用于连续或间断地以控制的量输入本发明的化合物。用于 递送药剂的经皮药贴的构造和使用在本领域中是公知的(参见例如1991年 6月11日授权的美国专利5,023,252,该文献引入本文作为参考)。这些药 贴可以构造成连需、脉冲或按需要递送药剂。
用于胃肠外给药的
控释制剂包括本领域中已知的脂质体、聚合微球和 聚合凝胶制剂。
可能期望或需要通过机械递送装置向患者引入所述药物组合物。用于 递送药剂的机械递送装置的构造和使用在本领域中是公知的。用于例如直 接将药物给予脑的直接技术通常包括向患者的心室系统中安置药物递送 导管,以绕过血脑屏障。用于向
机体特定的解剖区域转运活性剂的一种这 样的可植入递送系统描述于1991年4月30日授权的美国专利5,011,472。
如果需要或期望,本发明的组合物也可以含有其它常规的药学可接受 的混合成分,通常称为载体或稀释剂。可以利用用于将这些组合物制备成 合适剂型的常规程序。这些成分和程序包括下列参考文献中所述的那些, 它们各自被引入本文作为参考:Powell,M.F.等人,“Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1998,52(5),238-311;Strickley,R.G“Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1”PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1999, 53(6),324-349;和Nema,S.等人,“Excipients and Their Use in Injectable Products”PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1997,51(4), 166-171。
适于为其所欲给药途径配制组合物的普通使用的药用成分包括:
酸化剂(例如包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸);
碱化剂(例如包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢 氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三乙醇胺);
吸附剂(实例包括但不限于粉末纤维素和
活性炭);
气雾剂推进剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和 CClF3);
空气置换剂(实例包括但不限于氮和氩);
抗
真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基 苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠);
抗
微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、西吡 氯铵、氯丁醇、
苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞);
抗
氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、
抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基 茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、
没食子酸丙酯、抗坏血 酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠);
粘合材料(实例包括但不限于嵌段
聚合物、天然和合成
橡胶、聚
丙烯酸 酯、聚氨酯、
硅氧烷、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物);
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、
磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬 酸钠和二水合柠檬酸钠);
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖 浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑 菌氯化钠注射液和抑菌注射用水);
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸);
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、 D&C Red No.8、焦糖和氧化铁红);
澄清剂(实例包括但不限于
膨润土);
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、十六醇、单硬脂酸甘 油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯);
包封剂(实例包括但不限于明胶和
醋酸邻苯二甲酸纤维素);
食用香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙皮油、 薄荷油和香兰素);
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇);
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油);
油(实例包括但不限于花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植 物油);
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、 亲水矿脂、白色软膏、黄软膏和玫瑰水软膏);
促渗剂(经皮递药)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、单价或多价 醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、 精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲);
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油);
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物 油、油酸、花生油、
净化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水);
硬化剂(实例包括但不限于十六醇、十六烷基酯蜡、
微晶蜡、石蜡、硬 脂醇、白蜡和黄蜡);
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物));
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9 (oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠和失水山梨糖醇单棕榈酸 酯);
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、
高岭土、甲基纤维素、 黄蓍胶和
硅酸镁铝);
甜味剂(实例包括但不限于天冬甜素、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、 糖精钠、山梨醇和蔗糖);
片剂抗粘剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石);
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、 可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、未交联聚乙烯 吡咯烷酮和预胶化淀粉);
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露 醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨醇和 淀粉);
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤 维素和虫胶);
直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙);
片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、 波尔阿克里林钾盐、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉);
片剂助剂流(实例包括但不限于胶态
二氧化硅、玉米淀粉和滑石);
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸 和硬脂酸锌);
片剂/胶囊剂
遮光剂(实例包括但不限于二氧化
钛);
片剂
抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡);
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、十六醇和石蜡);
张力剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠);
增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶);和
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基十六醇、卵磷脂、山梨醇单油 酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可以例示如下:
无菌IV溶液:可以用无菌注射用水制备期望的本发明的化合物的5 mg/mL溶液,并且如果需要则调节pH。为了给药,用无菌5%右旋糖将溶 液稀释成1-2mg/mL,并在约60分钟内作为IV输液给药。
用于IV给药的冻干粉末:可以用(i)100-1000mg冻干粉末形式的期望 的本发明的化合物,(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠,和(iii)300-3000mg葡 聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%右旋糖将制剂复制成10 至20mg/mL的浓度,用盐水或5%右旋糖将其进一步稀释为0.2-0.4 mg/mL,并在15-60分钟内IV推注或IV输注给药。
肌内悬浮液:可以制备用于肌内注射的下列溶液或悬浮液:
50mg/mL期望的本发明的水不溶性化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苄醇
硬壳胶囊:通过用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维 素和6mg硬脂酸镁填充每个标准两片式硬明胶胶囊来制备大量单元胶囊。
软明胶胶囊:准备活性成分在可消化油如大豆油、棉籽油或橄榄油中 的混合物,并通过
容积式泵注射到熔融的明胶中,形成含有100mg活性 成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将活性成分溶于聚乙二醇、 甘油和山梨醇的混合物中,制备水混溶型药物混合物。
片剂:通过常规程序制备大量片剂,使剂量单元为100mg活性成分、 0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和 98.8mg乳糖。可以施用合适的水和非水包衣以增加口感、改善外观和稳 定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊:这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。 口服这些单元,而不需水来立即溶出和递送药物。将活性成分与含有成分 如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体混合。通过冻干和固态萃取技术将这些 液体
固化成固体片剂或胶囊。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性糖和聚 合物或发泡组分一起压制,以制备不需要水而速释的多孔基质。
治疗过度增殖性疾病的方法
本发明涉及使用上述化合物(式I的化合物、其盐、其立体异构体、其 酯等)及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。该方法包括给予 包括人在内的有此需要的哺乳动物一定量的本发明的化合物(式I的化合 物或其药学可接受的盐、异构体或酯等),其有效治疗所述病症。过度增殖 性病症包括但不限于例如
银屑病、瘢痕疙瘩和影响
皮肤的其它增生、良性 前列腺增生(BPH)、实体瘤如乳房、
呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌 尿道、眼、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症和它们的远处转 移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌 和原位小叶癌。
呼吸道的癌症的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌以及支气 管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和hypophtalmic胶质瘤、小脑和大脑星 形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体肿瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官 的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、
宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及 子宫肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不限于肛
门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、 胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管 癌和尿道癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和
视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于
肝细胞癌(伴有或不伴有纤维层变异的肝细 胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔 细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉/下咽/鼻咽/口咽癌和唇及
口腔癌。
淋巴瘤包括但不限于
艾滋病相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T 细胞淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴 肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋 巴细胞白血病、慢性髓性白血病和多毛细胞白血病。
这些病症不但在人中异被充分表征,而且以类似的病因学存在于其它 哺乳动物中,并且可以通过给予本发明的药物组合物得到治疗。
不适当和异位的血管发生可能对器官有害。许多病理病状与无关血管 的生长有关。这些病症包括例如糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞 和早产儿视网膜病变(Aiello等人,New Engl.J.Med.1994,331,1480;Peer 等人,Lab.Invest.1995,72,638)、年龄相关的黄斑变性(AMD;参见Lopez 等人,Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855)、新生血管性
青光眼、银 屑病、晶状体后纤维组织形成、血管纤维瘤、
炎症、类
风湿性关节炎(RA)、
再狭窄、
支架内再狭窄、血管移植物再狭窄等。此外,与癌和瘤组织有关 的供血增加促进生长,导致肿瘤迅速扩大和转移。而且,肿瘤中新血管和 淋巴管的生长为脱离的细胞提供流出途径,促进癌症的转移和扩散结果。 因此,本发明的化合物可以用于治疗和/或预防任何前述的血管发生病症。
基于评价用于治疗过度增殖性病症的化合物的已知标准实验室技术, 通过标准毒性测试和通过标准药理学测定确定对上述哺乳动物病症的治 疗,并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较, 可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明的化合物的有效剂 量。在治疗这些病状中的一种时,所给予的活性成分的量可以根据如下考 虑广泛变化:所用的具体化合物和剂量单元、给药模式、治疗时期、所治 疗患者的年龄和性别以及所治疗病状的性质和程度。
给予的活性成分的总量通常为约0.001mg/kg至约200mg/kg体重/天, 优选约0.01mg/kg至约20mg/kg体重/天。应注意,给药方案的选择对于 使用于治疗增殖性疾病如癌症的药物的功效和安全性最大化特别重要。临 床有用的给药方案为每日给药三次到每四周给药一次。此外,在某一段时 间中不向患者给药的“休药期”对于药理作用和耐受性之间的总体平衡可 能是有益的。单元剂量可以含有约0.5mg至约1500mg活性成分,并且可 以每日给药一次或多次或者少于每日给药一次。注射给药,包括静脉内、 肌内、皮下和胃肠外注射和使用输注技术的平均每日剂量优选为0.01至 200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案优选为0.01至200mg/kg总体 重。平均每日阴道给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局 部给药方案优选为0.1至200mg,每日给药一至四次。经皮浓度优选为保 持每日剂量为0.01至200mg/kg所需的浓度。平均每日吸入给药方案优选 为0.01至100mg/kg总体重。
当然,每个患者的具体起始和持续给药方案将根据下列因素变化:由 主治诊断医生确定的病状性质和严重性、所用具体化合物的活性、患者的 年龄和整体状况、给药时间、给药途径、药物排泄速率、药物组合等。本 领域技术人员使用常规治疗测试可以确定本发明的化合物或其药学可接 受的盐或酯或组合物的期望的治疗模式和剂量数量。
本发明的化合物可以作为单一活性剂给药,或者与一种或多种其它药 物组合给药,其中所述组合不引起不可接受的副作用。例如,本发明的化 合物可以与已知的抗过度增殖病症或其它适应症的活性剂等以及与其掺 合物和组合组合。
所述额外的药物可以是阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素α(alfaferone)、 阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌醇、aloprim、aloxi、六甲蜜胺、氨鲁米特、 氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、甲磺酸多拉司琼(anzmet)、达依 泊汀α(aranesp)、arglabin、三氧化二砷、依西美坦、5-氮杂胞苷、硫唑嘌 呤、BCG或tice BCG、乌苯美司、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙 罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米(bortezomib)、白消安、降钙素、 campath、卡培他滨、卡铂、康士德、cefesone、西莫白介素、盐酸柔红霉 素、苯丁酸氮芥、
顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖 胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、枸橼酸柔红霉素脂质体、地塞米松、地塞 米松磷酸钠、雌二醇戊酸酯、地尼白介素-霉素连接物、醋酸甲泼尼龙、地 洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚二乙基、大扶康、多西他塞、去氧氟尿苷、 多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、eligard、elitek、ellence、emend、表柔 比星、阿法依泊汀、红细胞生成素针剂、依他铂、左旋咪唑片、微粉化雌 二醇制剂、雌二醇、雌莫司汀磷酸酯钠、炔雌醇、氨磷汀粉针剂、依替膦 酸、依托泊苷磷酸酯、依托泊苷、法倔唑、头孢唑兰、非格司亭、非那雄 胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟拉达滨、5-氟脱氧尿苷一磷酸盐、5- 氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维 司群、gammagard、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米 纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康、hydrocortone、 eyrthro-hydroxynonyladenine、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰 胺、干扰素α、干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干 扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白介素-2、内含子A、iressa、伊立替 康、凯特瑞、香菇多糖硫酸盐、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、醋酸亮丙立 德、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛菲 司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴铵、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕 酮、美法仑、酯化雌
激素制剂、6-巯基嘌呤、美钠、甲氨蝶呤、美特维克、 米替福新、二甲胺
四环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、 Myocet、奈达铂、neulasta、纽曼格、neupogen、尼鲁米特、诺瓦得士、 NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、orapred、奥沙利铂、紫 杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、Pegasys、喷司他丁、溶血性链球菌 制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、 泼尼松龙、泼尼松、普罗马林、丙卡马肼、重组人类红细胞生成素α、雷 替曲塞、rebif、186铼依替膦酸盐、利妥昔单抗、重组干扰素α-2a、罗迈 新、盐酸毛果芸香碱片剂、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐 生、甲强龙制剂、膦门冬酸、干细胞治疗、链球菌酶、氯化锶-89、左甲状 腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、tastolactone、泰索帝、替西白介 素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂、硫
鸟嘌呤、塞替派、 促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、 曲奥舒凡、维A酸、甲氨蝶呤、三羟甲密胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、 曲普瑞林双羟萘酸盐酯、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长 春新碱、长春地辛、长春瑞滨、
牛胆汁提取物、右雷佐生粉针剂、净司他 丁斯酯、枢复宁、ABI-007、acolbifene、干扰素β-1b、affinitak、氨蝶呤、 阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006、avastin、CCI-779、 CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、 DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、 依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶
植入物、166钬DOTMP、 伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、镇眼帽贝血蓝蛋白、 L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸酯、 MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、 诺拉曲塞、oblimersen、长春新碱脂质体、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帕 米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13- 顺式视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、tarceva、taxoprexin、胸腺素 α-1、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、Trans MID-107R、 伐司朴达、伐普肽、vatalanib、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或 其组合。
可以添加到所述组合物中的任选的抗过度增殖活性剂包括但不限于 在11th Edition of the Merck Index,(1996)中关于癌症
化疗药物方案列出的化 合物,该文献引入本文作为参考,所述化合物如天冬酰胺酶、博来霉素、 卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞 苷、达卡马嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(adriamycine)、表柔比 星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、 亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、 米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、 硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。
适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖活性剂包括但不 限于在Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition),编辑:Molinoff等人,由McGraw-Hill出版,1225-1287 页(1996)中公认用于治疗肿瘤疾病的那些化合物,该文献引入本文作为参 考,所述化合物如氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克 拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′,2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、 erythrohydroxynonyl adenine、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷一磷 酸盐、磷酸
氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰 素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、 N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、 丙酸睾酮、塞替派、三羟甲密胺、尿苷和长春瑞滨。
适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖活性剂包括但不 限于其它抗癌药如埃坡霉素(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬 和托泊替康。
通常,将细胞毒性和/或细胞抑制活性剂与本发明的化合物或组合物一 起使用将:
(1)与给予单个活性剂相比,在减少肿瘤生长方面获得更好的功效或 者甚至消除肿瘤,
(2)为给药提供更少量的所给予的化疗药,
(3)与用单个活性剂化疗和某些其它组合疗法中观察到的相比,所提 供的化疗治疗在患者中被良好耐受,具有更少的有害药理并发症,
(4)在哺乳动物尤其是人中提供更广泛的不同癌症类型治疗谱,
(5)在被治疗患者中提供更高的响应速率,
(6)与标准化疗治疗相比,在被治疗患者中提供更长的存活时间,
(7)为肿瘤进展提供更长的时间,和/或
(8)与其中其它抗癌药组合产生反协同效应的已知情况相比,获得功 效和耐受性结果至少与单独使用所述活性剂的结果一样好。
实施例
缩写
aq 水溶液
min 分钟
h 小时
ADDP 1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DCM 二氯甲烷
DCE 1,2-二氯乙烷
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
THF 四氢呋喃
DMSO 二甲亚砜
MTBE 甲基叔丁基醚
HPLC 高压液相色谱
MPLC 中压液相色谱
LC-MS 液相色谱质谱联用
RT 保留时间
NMR 核共振波谱
TLC 薄层色谱
ES 电喷雾
CDT 1,l′-羰基双三唑
CDI 1,1′-羰基二咪唑
HOBT 1-羟基苯并三唑
EDCI 1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
TMSCl 三甲基氯硅烷
Et3N 三乙胺
NH4Cl
氯化铵Na2SO4 硫酸钠
MgSO4
硫酸镁HEPES N-(2-羟基乙基)-哌嗪-N′-(2-乙烷磺酸)
在下列实施例中报告的百分收率基于以最低摩尔量使用的起始组分。
LC-MS:用装有两个Gilson 306泵、Gilson 215自动进样器、Gilson
二极管阵列检测器、YMC Pro C-18柱(2×23mm,120A)的Gilson HPLC 系统和具有z-喷雾电喷雾
离子化的Micromass LCZ单个四极质谱仪获得 HPLC-电喷雾质谱(HPLC ES-MS)。以2秒内120-1000amu扫描谱图。ELSD (
蒸发光散射检测器)数据也由类似的通道获得。以1.5mL/min进行梯度洗 脱,其中缓冲液A为含0.02%TFA的在水中的2%乙腈,且缓冲液B为含 0.02%TFA的在水中的2%乙腈。如下洗脱样品:以90%A洗脱0.5分钟, 在3.5分钟内缓慢升为95%B,并在95%B下保持0.5分钟,然后在0.1 分钟内使柱回到起始条件。总运行时间为4.8分钟。
制备HPLC:典型地使用装有两个Gilson 322泵、Gilson 215自动进样 器、Gilson二极管阵列检测器和YMC Pro C-18柱(20×150mm,120A)的 Gilson HPLC系统,在反相模式下进行制备HPLC,用含有0.5%TFA的乙 腈水溶液洗脱。使用梯度洗脱,其中缓冲液A为含0.1%TFA的水,且缓 冲液B为含0.1%TFA的乙腈。将样品溶于MeOH或MeOH/DMSO中, 浓度为约50mg/mL。注射体积为约2-3mL/注射。典型地如下洗脱样品: 用在15分钟内10-90%B以25mL/min的流速洗脱,保持2分钟,回到10% B。通过在254或220nm处进行UV检测收集期望的部分,并通过使用 GeneVac离心
真空装置蒸发之。
制备MPLC:通过标准硅胶“闪蒸色谱”技术(例如Still,W.C等人, J.Org.Chem.1978,43,2923-5),或者通过使用硅胶短柱和装置如Biotage Flash系统进行制备中压液相色谱(MPLC)。可以使用多种洗脱溶剂,如实 验方案中所述。
制备中间体
制备5-叔丁基-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑-3-基胺
向4,4-二甲基-3-氧代戊腈(20.4g,163mmol)和4-硝基苯肼(25.0g,163 mmol)在无水EtOH(300mL)中的溶液中滴加乙酸(3.4mL,60mL)。在N2 和回流下将反应物搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。在 EtOAc(500mL)和饱和NaHCO3水溶液(300mL)之间分配残余物。用水和 盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。通过MPLC(用80∶20己 烷/EtOAc洗脱)纯化粗残余物,获得36.0g(85%)期望产物。1H-NMR (DMSO-d6)δ8.28(d,J=6.9Hz,2H),7.93(d,J=6.9Hz,2H),5.55(s,2H), 5.46(s,1H),1.20(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=261,RT=2.74min。
制备4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)-苄腈
用4-氰基苯肼代替4-硝基苯肼,以与关于5-叔丁基-2-(4-硝基苯 基)-2H-吡唑-3-基胺所述相同的方式制备标题化合物(收率85%)。MS LC-MS[M+H]+=241,RT=2.39min。
制备4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)苯甲酸
将4,4-二甲基-3-氧代-戊腈(4.52g,36.15mmol)、4-肼基苯甲酸(5.00g, 32.86mmol)和乙酸(2mL)在EtOH/THF(1∶1)中的混合物回流16h。冷却后, 减压浓缩溶剂,并将粗产物再溶于EtOAc中。用饱和Na2CO3水溶液和盐 水洗涤有机层,用MgSO4干燥,过滤并浓缩至体积减半。过滤所得残余 物,用冷EtOAc洗涤固体,并在高真空下干燥,得到标题化合物,为白色 固体(8.4g,99%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.99(d,J=6.0Hz, 2H),7.75(d,J=9.0Hz,2H),5.42(s,1H),5.39(s,2H),1.21(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=260,RT=1.83min。
制备4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
向0℃的无水甲醇中滴加TMSCl(12.57g,115.0mmol)。在10分钟后 滴加4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基苯甲酸(3.00g,11.57mmol)在无水甲醇 中的溶液,并将反应混合物在80℃下搅拌16h。除去挥发性溶剂,并在 EtOAc和饱和Na2CO3水溶液之间分配粗产物。用水和盐水洗涤有机层, 用MgSO4干燥,并减压浓缩。将所得固体在己烷中研磨,过滤,并在高 真空下干燥,得到2.23g(71%)标题化合物,为白色固体。1H-NMR (DMSO-d6)δ8.07(d,J=9.0Hz,2H),7.87(d,J=12.0Hz,2H),5.57(s,1H), 4.97(s,2H),3.90(s,3H),1.26(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=274,RT=2.74 min。
制备4-(3-叔丁基-5-苯氧羰基氨基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
向4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(5.3g,19.4mmol)在无水 THF(200mL)中的溶液中缓慢添加氯甲酸苯酯(6.81mL,54.3mmol),然后 添加碳酸钠(2.1g,19.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加乙酸乙 酯(500mL),然后添加饱和碳酸钠(300mL)。用饱和碳酸钠(3x)和盐水(1x) 洗涤有机层,用MgSO4干燥,并减压浓缩。用乙醚洗涤残余物,得到4.3 g(56%)期望产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.10(d,J=9.0Hz, 2H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),7.38-7.11(m,5H),6.41(s,1H),3.87(s,3H), 1.27(s,1H);MS LC-MS[M+H]+=394.1,RT=3.53min。
制备5-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺
用4-甲氧基苯肼代替4-肼基苯甲酸,以与关于4-(5-氨基-3-叔丁基吡 唑-1-基)苯甲酸所述相同的方式制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.40(d,J=5.1Hz,2H),6.98(d,J=4.8Hz,2H),5.32(s,1H),5.05(s,2H), 3.77(s,3H),1.20(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=246,RT=1.76min。
制备4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)苯酚
向5-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺(5.3g,21.6mmol)在无 水DCM(43.2mL)中的搅拌溶液中分批加入
三氯化铝(14.4g,108.0mmol, 5.0eq),并将反应物在回流下搅拌18h。将冷却的反应物倾入乙酸乙酯中, 用水和盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。从DCM/乙醚 结晶,得到标题化合物(2.71g,54%),为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.47(s,1H),7.21(d,J=9.0Hz,2H),6.75(d,J=8.7Hz,2H),5.25(s,1H), 4.91(宽s,2H),1.13(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=232,RT=1.13min;TLC (35%EtOAc/己烷),Rf=0.13。
制备5-叔丁基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吡唑-3-基胺
将4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)苯酚(500mg,2.16mmol)、2-甲氧基 乙醇(164.5mg,2.16mmol)、ADDP(818.2mg,3.24mmol,1.5eq)和三苯 基膦(850.5mg,3.24mmol,1.5eq)在无水THF中的混合物在氮气和环境 温度下搅拌18h。将反应混合物倾入EtOAc中,用水和盐水洗涤有机层, 用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过MPLC(用25%EtOAc/己烷洗脱) 纯化,得到507mg(81%)油,其放置后固化。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.39(dd, J=6.6,2.4Hz,2H),6.97(dd,J=6.9,2.7Hz,2H),5.30(s,1H),5.02(宽s,2H), 4.09至4.06(m,2H),3.65至3.62(m,2H),3.28(s,3H),1.16(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=290,RT=1.35min。
制备5-叔丁基-2-[4-(2-二乙氨基乙氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
向4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)-苯酚(300mg,1.30mmol)在无水2- 丁酮(5.2mL)中的溶液中添加2-(二乙氨基)乙基氯盐酸盐(245.5mg,1.43 mmol,1.1eq)、碳酸钾(448.2mg,3.24mmol,2.5eq)和碘化钠(19.4mg, 0.13mmol,0.1eq),并将反应混合物在60℃下搅拌3天。将冷却的反应物 倾入EtOAc中,用水和盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓 缩。通过MPLC(1∶4 MeOH/EtOAc)纯化,得到标题化合物(133mg,31%), 为浆状物。1H-NMR(CD3OD)δ7.35(d,J=9.3Hz,2H),7.00(d,J=9.0Hz, 2H),5.82(s,1H),4.14(t,J=5.4Hz,2H),2.96(t,J=5.7Hz,2H),2.72(q,J= 7.2Hz,4H),1.33(s,9H),1.12(t,J=7.2Hz,6H);MS LC-MS[M+H]+=331, RT=0.33min。
制备4-{2-[4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)-苯酚(550mg,2.4mmol)和4-(2-羟基 乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(505mg,2.18mmol)在50mL THF中的溶液中添 加ADDP(825mg,3.28mmol)和三苯基膦(858mg,3.28mmol)。将反应混 合物在氮气和室温下搅拌过夜。过滤除去固体,浓缩滤液,并通过MPLC (80∶20己烷/EtOAc)纯化残余物,得到期望产物4-{2-[4-(5-氨基-3-叔丁基吡 唑-1-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯800mg(83%)。1H-NMR (DMSO-d6)δ7.40(d,2H),7.00(d,2H),5.35(s,1H),5.0(s,2H),4.0(m,2H), 3.90(m,2H),1.70-1.60(m,6H),1.40(s,9H),1.20(s,9H),1.05(m,1H);MS LC-MS[M+H]+=443.3,RT=3.10min。
制备5-叔丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐
向4,4-二甲基-3-氧代-戊腈(5.0g,40mmol)和3-甲氧基苯肼盐酸盐(7.0 g,40mmol)在无水乙醇(200mL)中的溶液中添加乙酸(1.2mL)。将反应混 合物加热回流过夜,然后冷却至室温并减压浓缩。将残余物与乙酸乙酯(200 mL)混合,并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥溶液, 减压蒸发,并将固体残余物再溶于乙醇(100mL)中。添加在乙醚中的2M HCl溶液,并将混合物搅拌30min。减压除去溶剂,用己烷(50mL)研磨并 洗涤固体残余物,然后在真空烘箱中干燥过夜,得到产物5-叔丁基-2-(3- 甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐(5.46g,56%),为灰白色固体。1H-NMR (DMSO-d6)δ7.50(t,1H),7.10(m,3H),5.60(s,1H),3.80(s,3H),1.30(s,9H); MS LC-MS[M+H]+=246.2,RT=1.90min。
制备3-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)-苯酚
在500 mL圆底烧瓶中添加5-叔丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基 胺盐酸盐(8.42g,30mmol)和盐酸吡啶鎓(13.8g,120mmol)。在搅拌下, 将反应混合物在195℃下单独(neat)加热搅拌3h。将混合物冷却至室温, 添加水(300mL)和EtOAc(300mL),然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗 涤有机相,干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过MPLC(80∶20己烷/EtOAc)纯化 残余物,得到产物3-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)-苯酚(1.3g,19%)。1H-NMR (DMSO-d6)δ7.20(t,1H),7.00(m,2H),6.50(d,1H),5.30(s,1H),5.10(bs, 2H),1.30(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=232.2,RT=0.57min。
制备3-[3-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)苯氧基]-丙烷-1-醇
将3-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)-苯酚(400mg,1.73mmol)、3-氯丙醇 (326mg,3.46mmol)、碳酸钾(596mg,4.32mmol)和碘化钠(77mg,0.52 mmol)的混合物在正丁醇(6mL)中混合。将反应混合物在60℃下搅拌4天。 将混合物冷却至室温,添加水(100mL)和EtOAc(100mL),然后用水和盐 水洗涤有机相,干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过MPLC(80∶20己烷/EtOAc) 纯化残余物,得到产物3-[3-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)苯氧基]-丙烷-1-醇 (400mg,80%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30(t,1H),7.10(m,2H),6.80(d,1H), 5.30(s,1H),5.10(bs,2H),4.0(t,2H),3.60(t,3H),1.80(m,2H),1.30(s,9H); MS LC-MS[M+H]+=290.3,RT=1.05min。
制备4-溴-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺
将4-溴-2-甲基苯磺酰氯(700mg,2.6mmol)、4-(2-氨基乙基)吗啉(372 mg,2.86mmol,1.1eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,5.71mmol,2.2eq) 在无水四氢呋喃(13mL,0.2M)中的混合物在氮气和40℃下搅拌18h。减 压除去溶剂,并在EtOAc和水之间分配残余物。用水和盐水洗涤有机相, 用Na2SO4干燥,并减压浓缩。通过MPLC(用50%至75%EtOAc/己烷洗 脱)纯化残余物,得到939mg(99%)期望产物,为白色固体。1H-NMR (DMSO-d6)δ7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.68(宽s,1H),7.65(dd,J=2.1,0.6Hz, 1H),7.55(ddd,J=7.3,2.1,0.6Hz,1H),3.41(t,J=4.5Hz,4H),2.88(t,J= 6.3Hz,2H),2.56(s,3H),2.19(t,=6.6Hz,2H),2.16至2.12(m,4H);MS LC-MS[M+H]+=363&365,RT=1.90min。
制备4-溴-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
用4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰氯代替4-溴-2-甲基-苯磺酰氯,以与关于 4-溴-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺所述相同的方式制备标题化合 物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88至7.77(m,4H),3.43(t,J=4.2Hz,4H),2.99 至2.97(宽s,2H),2.29至2.20(m,6H);MS LC-MS[M+H]+=433&435,RT =2.03min。
制备4-溴-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺
用4-溴苯磺酰氯代替4-溴-2-甲基-苯磺酰氯,以与关于4-溴-2-甲基 -N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺所述相同的方式制备标题化合物。1H-NMR (DMSO-d6)δ7.81至7.68(m,4H),7.66(宽s,1H),3.46(t,J=4.8Hz,4H), 2.85(t,J=6.6Hz,2H),2.28至2.21(m,6H);MS LC-MS[M+H]+=349& 351,RT=1.34min。
制备3-溴-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
向3-溴苯磺酰氯(1.00g,3.72mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中添加2- 甲氧基乙胺(0.97mL,11.15mmol,3.0eq)和碳酸钾(2.57g,18.6mmol, 5.0eq),并将反应物在40℃下搅拌5h。将混合物冷却至室温,然后在EtOAc 和水之间分配,用盐水洗涤有机相,用MgSO4干燥,并减压浓缩。通过 MPLC(20%至25%EtOAc/己烷)纯化残余物,得到1.05g(96%)期望产物, 为油。TLC[30%EtOAc/己烷],Rf=0.33。
制备4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺
步骤1:制备4-(N′-二苯亚甲基-肼基)-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺
向4-溴-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺(939mg,2.58mmol)、二 苯甲酮腙(558mg,2.84mmol,1.1eq)和9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦)呫吨 (75mg,0.13mmol,0.05eq)在无水甲苯(13mL,0.2M)中的脱气溶液中添 加叔丁醇钠(596mg,6.20mmol,2.4eq),然后添加乙酸钯(II)(29mg,0.13 mmol,0.05eq),并且将反应混合物在氮气和85℃下搅拌17h。将反应混 合物冷却至室温,并在EtOAc和水之间分配。用水和盐水洗涤有机层,用 Na2SO4干燥,并减压浓缩。通过MPLC(75%EtOAc/己烷)纯化,得到标题 化合物(1.00g,80%),为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.64 至7.52(m,4H),7.44至7.41(m,2H),7.35至7.26(m,5H),7.16至7.13(m, 3H),3.45(t,J=4.8Hz,4H),2.79(q,J=6.3Hz,2H),2.47(s,3H),2.21至2.15 (m,6H);MS LC-MS[M+H]+=479,RT=3.15min。
步骤2:制备4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯 磺酰胺
向4-(N′-二苯亚甲基-肼基)-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺(1.00 g,2.09mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(392mg,3.13mmol,1.5eq)在无 水乙醇(10.5mL,0.2M)中的溶液中添加
对甲苯磺酸(402mg,4.18mmol, 2.0eq),并在氮气和回流下搅拌反应混合物。18h后,添加浓HCl(2mL), 并将反应混合物在氮气和回流下再搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并 减压浓缩。在EtOAc(500mL)和饱和NaHCO3水溶液(300mL)之间分配残 余物。用水和盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。通过MPLC (70%至90%EtOAc/己烷)纯化残余物,得到799mg(91%)期望产物。 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.61至7.55(m,3H),5.40(s, 1H),5.38(宽s,2H),3.46(t,J=4.5Hz,4H),2.88(q,J=6.0Hz,2H),2.60(s, 3H),2.27至2.18(m,6H),1.20(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=422,RT=1.95 min。
制备3-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
步骤1:制备3-(N′-二苯亚甲基肼基)-N-(2-甲氧基-乙基)苯磺酰胺
用3-溴-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺代替4-溴-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙 基)苯磺酰胺,以与关于4-(N′-二苯亚甲基肼基)-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基) 苯磺酰胺所述相同的方式制备该化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.32(s,1H), 7.67(t,J=2.1Hz,1H),7.63至7.48(m,4H),7.46至7.41(m,3H),7.39至7.26 (m,6H),7.15至7.12(m,1H),3.29(t,5.7Hz,2H),3.15(s,3H),2.87(q,J= 5.7Hz,2H);MS LC-MS[M+H]+=410,RT=3.50min。
步骤2:制备3-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
用3-(N′-二苯亚甲基肼基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺代替4-(N′-二苯 亚甲基-肼基)-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺,以与关于4-(N′-二苯 亚甲基肼基)-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺所述相同的方式制备标 题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.86至7.79(m,2H),7.63(dd, J=3.6Hz,1.5Hz,2H),5.42(s,1H),5.33(s,2H),3.30(t,J=5.7Hz,2H), 3.14(s,3H),2.91(q,J=5.7Hz,2H),1.20(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=353, RT=2.50min。
制备(5-叔丁基-2-[3-(2-甲氧基乙基氨磺酰)苯基]-2H-吡唑-3-基)氨基甲酸苯 酯
向3-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺(940mg, 2.67mmol)和固体碳酸钠(493mg,5.87mmol,2.2eq)在无水THF中的混 合物中缓慢添加氯甲酸苯酯(0.40mL,3.20mmol,1.2eq),并将反应混合 物在氮气和室温下搅拌6h。将反应混合物倾入乙酸乙酯中,然后分离有 机相,用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过MPLC(35% EtOAc/己烷)纯化,得到标题化合物(887mg,70%),为白色固体。1H-NMR (CD3OD)δ10.17(宽s,1H),7.94(t,J=1.5Hz,1H),7.89(t,J=6.0Hz,1H), 7.81至7.69(m,3H),7.34至7.29(m,2H),7.19(t,J=7.2Hz,1H),7.09(宽s, 2H),6.38(s,1H),3.25(t,J=6.0Hz,2H),3.09(s,3H),2.90(宽s,2H),1.26(s, 9H)。
制备[4-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙酸乙酯盐酸盐
步骤1:制备(4-肼基苯基)乙酸乙酯盐酸盐
将亚硝酸钠(NaNO2,4.04g,58.6mmol)在H2O(20mL)中的溶液添加 到4-氨基苯基乙酸乙酯(10g,55.8mmol)在浓HCl(55mL)中的冷却(-5℃,
冰-盐)溶液中,添
加速率使温度不超过0℃。将混合物在0℃下搅拌10min, 然后分批添加到氯化锡(II)(SnCl2,39.67g,209.2mmol)在浓HCl(30mL) 中的冷却(-5℃,冰-盐)和快速搅拌的溶液中,添加速率使温度不超过0℃。 将所得奶色悬浮液升温至25℃,在室温下搅拌2-3h,然后真空过滤。用 水和乙醚洗涤收集的固体,然后风干,得到期望产物,为浅色固体(HCl 盐)。过滤收集放置16h后在滤液中形成的沉淀,用水和乙醚洗涤,并风 干。以88%的收率(11.28g)获得合并的固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.85(宽, 2H),7.73(宽,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),4.03(q,J =7.0Hz,2H),3.53(s,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H);MS LC-MS[M+H]+= 195.0,RT=1.11min。
步骤2:制备[4-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙酸乙酯盐酸盐
用(4-肼基苯基)乙酸乙酯盐酸盐(11.98g,51.9mmol)代替4-硝基苯肼, 以与关于5-叔丁基-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑-3-基胺所述相同的方式制备标 题化合物。以68%的收率获得标题化合物,为白色固体(HCl盐,11.95g)。 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),5.59 (s,1H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),3.77(s,2H),1.27(s,9H),1.20(t,J=7.1Hz, 3H);MS LC-MS[M+H]+=302.3,RT=2.44min。
制备(4-{3-叔丁基-5-[(苯氧羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}苯基)乙酸乙酯
向[4-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙酸乙酯(10g,33.2mmol) 和K2CO3(9.17g,66.4mmol)在THF(300mL)中的悬浮液中添加氯甲酸苯 酯(8.61mL,66.4mmol),并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合 物倾入水和EtOAc的混合物中,分离有机相,用Na2SO4干燥,并减压浓 缩,得到棕色浆状物,通过MPLC(在己烷中的0%至20%EtOAc)纯化之。 以76%的收率获得期望产物,为白色固体(10.6g)。1H-NMR(CD2Cl2-d2)δ 7.51-7.10(m,10H),6.47(s,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),3.71(s,2H),1.37(s, 9H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。
制备4-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
向4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.89g,6.93mmol)在无水 DCE(10mL)中的悬浮液中添加CDI(1.24g,7.62mmol),并将混合物在室 温下搅拌16h。然后添加4-(吡啶-4-基氧基)苯胺(1.29g,6.93mmol;Dumas 等人,美国专利申请US 2002065296(2002))在DCE中的悬浮液,并将混 合物在室温下搅拌4h。将反应物稀释到EtOAc中。用水和盐水洗涤有机 层,用MgSO4干燥,过滤并减压浓缩。通过MPLC(15%EtOAc/己烷)纯 化粗产物,得到2.3g(68%)标题化合物,为白色固体。1H-NMR(丙酮-d6)δ 8.64(s,1H),8.44(d,J=9.0Hz,2H),8.12(d,J=9.0Hz,2H),8.01(s,1H), 7.61(d,J=9.0Hz,2H),7.81(d,J=9.0Hz,2H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),6.86 (d,J=6.0Hz,2H),6.48(s,1H),3.91(s,3H),1.34(s,9H);MS LC-MS [M+H]+=486,RT=2.50min。
制备4-(3-叔丁基-5-{3-[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基) 苯甲酸甲酯
将4-(3-叔丁基-5-苯氧羰基氨基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(470mg,1.19 mmol)和2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯胺(260.69mg,1.19mmol)的溶液 在40℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温,然后减压蒸发。通过MPLC(用 50∶50 EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物,得到标题化合物(407mg,66%)。 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.94(s,2H),8.30(d,J=5.7Hz,1H),8.09(m,3H), 7.71(d,J=5.7Hz,2H),7.20(d,J=14.7,1H),6.94(d,J=5.4Hz,1H),6.77(d, J=2.7Hz,1H),6.72(d,J=5.4Hz,1H),6.42(s,1H),3.87(s,3H),2.38(s, 3H),1.27(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=518.2,RT=2.94min。
制备3-(3-叔丁基-5-{3-[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基) 苯甲酸
向3-(3-叔丁基-5-{3-[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1- 基)苯甲酸甲酯(2.0g,4.12mmol;以与关于4-(3-叔丁基-5-{3-[2-氟-4-(2- 甲基吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)苯甲酸甲酯所述相同的方式制备) 在甲醇中的溶液中添加在水中的氢氧化钾(692mg,12.4mmol)。将混合物 在40℃下搅拌过夜,然后冷却至室温。减压蒸发甲醇,并通过添加2N HCl 将残余物水溶液中和至pH7。通过过滤收集形成的白色固体,并真空干燥, 得到标题化合物(1.9g,98%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.92(s, 1H),8.30(d,J=5.7Hz,1H),8.11-8.03(m,2H),7.94(d,10.2Hz,1H),7.79(d, J=9.9Hz,1H),7.65(t,J=7.5Hz,1H),7.18(J=14.1Hz,1H),6.95(d,J= 12.9Hz,1H),6.75(m,2H),6.39(s,1H),2.39(s,3H),1.89(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=504.2,RT=2.47min。
制备1-[5-叔丁基-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基] 脲
向5-叔丁基-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑-3-基胺(5.0g,19.2mmol)在无水 DCE(2mL)中的溶液中添加CDI(3.5g,21.1mmol),并将反应物在N2和 室温下搅拌18h。向反应物中添加4-(吡啶-4-基氧基)苯胺(3.3g,17.7mmol, Dumas等人,美国专利申请US 2002065296(2002))在DCE(12mL)中的溶 液,并将溶液在N2和室温下搅拌7h。在EtOAc(100mL)和水(100mL)之 间分配反应混合物。用盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。 通过MPLC(1∶1己烷/EtOAc)纯化粗残余物,得到5.6g(68%)期望产物。 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.68(s,1H),8.43(d,J=6.3Hz,2H), 8.36(d,J=7.2Hz,2H),7.90(d,J=6.9Hz,2H),7.50(d,J=6.9Hz,2H),7.09 (d,J=6.6Hz,2H),6.86(d,J=5.7Hz,2H),6.44(s,1H),1.29(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=473,RT=2.60min。
制备1-[2-(4-氨基苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基] 脲
向含有10%Pd/C(30mg)的圆底烧瓶(100mL)中添加1-[5-叔丁基-2-(4- 硝基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲(2.5g,5.3mmol)在 无水EtOH(40mL)中的溶液。为反应容器安装气球适配器,填充氢气,并 排气三次,直到反应物处于H2气氛中。将反应混合物在室温下搅拌18h, 然后过滤通过
硅藻土(celite)垫。用EtOH(200mL)洗涤硅藻土,并减压浓 缩滤液。通过MPLC(1∶1己烷/EtOAc)纯化残余物,得到1.8g(77%)期望 产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.42(d,J=5.4Hz,2H),8.17(s, 1H),7.47(d,J=6.9Hz,2H),7.09至7.04(m,4H),6.86(d,J=5.7Hz,2H), 6.64(d,J=6.6Hz,2H),6.28(s,1H),6.38(s,2H),1.18(s,9H);MS LC-MS [M+H]+=443,RT=1.95min。
制备1-[5-叔丁基-2-(4-氰基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基] 脲
用1-[5-叔丁基-2-(4-氰基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯 基]脲代替5-叔丁基-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑-3-基胺,以与关于1-[5-叔丁基 -2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲所述相同的方 式制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.60(s,1H),8.41(d, J=5.4Hz,2H),7.98(d,J=6.9Hz,2H),7.80(d,J=6.9Hz,2H),7.48(d,J= 6.6Hz,2H),7.08(d,J=6.6Hz,2H),6.84(d,J=5.4Hz,2H),6.40(s,1H), 1.26(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=453,RT=2.37min。
制备4-(吡啶-3-基氧基)苯胺
步骤1:制备3-(4-硝基苯氧基)吡啶
在氮气下,向1-氟-4-硝基苯(50.00g,354.36mmol)在DMF(450mL) 中的溶液中添加3-羟基吡啶(33.70g,354.36mmol)。将反应混合物加热至 35℃,然后一次性加入碳酸钾(102.85g,744.15mmol)。反应是非常放热 的,并且温度迅速升至115℃,然后逐渐升至125℃。然后将混合物冷却 至90℃,并在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温,并倾入2.5L水中。 用乙酸乙酯(3x)萃取混合物,用水(3x)和盐水(1x)洗涤合并的有机相,用硫 酸钠干燥,并减压蒸发。在MTBE中于回流下搅拌棕色固体残余物,然后 过滤并减压浓缩滤液,得到黄色结晶固体,用乙醚研磨之,得到23.79g (31%)期望产物。不溶于MTBE中的棕色固体(43.89g,57%)的纯度也足以 用于下一步骤(即总收率88%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(m,2H),8.24(d, J=9.1Hz,2H),7.67(ddd,J=8.4,2.9,1.3Hz,1H),7.52(dd,J=8.3,4.7Hz, 1H),7.18(d,J=9.0Hz,2H);MS LC-MS[M+H]+=217,RT=1.67min。在随 后的实验中,在氮气下向在DMF中的1-氟-4-硝基苯中添加碳酸钾。向该 搅拌溶液中滴加3-羟基吡啶在DMF中的溶液,并且放热使混合物逐渐升 温至38℃。然后将反应混合物在60℃下加热2h。如上所述反应处理(work up)给出期望产物。
步骤2:制备4-(吡啶-3-基氧基)苯胺
在250mL帕尔瓶中,用氮气清洗3-(4-硝基苯氧基)吡啶(5.00g,23.13 mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液。向溶液中添加EtOAc润湿的10%Pd/C 催化剂(500mg,10重量%)。将反应烧瓶放入帕尔氢化装置中,用氮气(5x) 清洗,排气,然后用氢气加压至40psi,并振摇3.5h。然后用氮气清洗反 应混合物,通过Celite垫过滤,用乙酸乙酯(3x)和乙醇(3x)淋洗。减压蒸 发滤液,得到棕色结晶残余物。在室温下将残余物在乙醚中搅拌16h,然 后过滤,得到4.11g(95%)期望产物,为浅棕色晶体。1H-NMR(DMSO-d6) δ8.21(m,2H),7.30(ddd,J=8.4,4.6,0.7Hz,1H),7.18(ddd,J=8.4,2.9,1.4 Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),6.58(d,J=9.0Hz,2H),5.05(br s,2H);MS LC-MS[M+H]+=187,RT=1.03min。
制备2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯胺
用叔丁醇钾(5.30g,47.2mmol)处理4-氨基-3-氟苯酚(5.00g,39.3mmol) 在无水DMA(100mL)中的溶液,并将红棕色混合物在室温下搅拌1h。用 4-氯-2-甲基吡啶(5.02g,39.3mmol)在无水DMA(75mL)中的溶液处理混 合物,然后在100℃加热17h。将混合物冷却至
环境温度,并在EtOAc(500 mL)和饱和NaCl溶液(500mL)之间分配。用EtOAc(300mL)反萃取水相。 用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。通过硅胶短柱 纯化,用40%EtOAc/己烷洗脱,然后从DCM/己烷中结晶,得到4.06g(47%) 标题化合物,为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.24(d,J=5.4Hz,1H), 6.91(dd,J=12.3,2.7Hz,1H),6.80(dd,J=9.6,8.7Hz,1H),6.72至6.62(m, 3H),5.15(宽s,2H),2.36(s,3H);MS LC-MS[M+H]+=219,RT=0.24min。
实施例
实施例1
4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1- 基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
向2-吡咯烷-1-基-乙胺在DCE中的溶液中添加三甲基铝(1.03mmol, 0.51mL在DCM中的2N溶液)。将反应物在环境温度下搅拌30分钟后, 添加4-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)苯甲酸甲酯 (100mg,0.21mmol)在DCE中的溶液,并将反应混合物在80℃下搅拌16 h。用两滴水终止反应混合物的反应,用MgSO4干燥,过滤并减压蒸发。 使用MPLC(用在MeOH中的15%NH3(2N)/EtOAc洗脱)纯化,得到34mg (29%)标题化合物。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.43(d,J=9.0Hz,2H),7.94(d,J= 9.0Hz,2H),7.69(d,J=9.0Hz,2H),7.60(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=9.0 Hz,2H),6.84(d,J=4.0Hz,2H),6.48(s,1H),3.52(t,J=7.5Hz,2H),2.67(t, J=3.0Hz,2H),2.50至2.64(m,4H),1.70至1.72(m,4H),1.31(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=568,RT=2.48min。
实施例2
N-{3-叔丁基-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-4-基 氧基)苯基]脲
向5-叔丁基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]2H-吡唑-3-基胺(75mg,0.26 mmol)在无水DCE(1.0mL)中的溶液中添加CDT(37mg,0.31mmol),并 将反应混合物在60℃下搅拌6h。然后添加4-(吡啶-4-基氧基)苯胺(48mg, 0.26mmol)在DCE(1.3mL)中的溶液,并将混合物在60℃下搅拌20h。将 反应混合物稀释到EtOAc中。用水和盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥, 过滤并减压浓缩。通过HPLC纯化粗产物,并从乙醚/DCM/己烷中重结晶, 得到45.2mg(35%)标题化合物,为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(s, 1H),8.39(d,J=4.8Hz,2H),8.28(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J= 8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,4H),6.84(d,J=4.8Hz,2H),6.29(s,1H), 4.14至4.10(m,2H),3.66至3.63(m,2H),3.28(s,3H),1.23(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=502,RT=2.80min。
实施例3
N-{3-叔丁基-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N-{2-氟-4-[(2-甲 基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
用2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯胺代替4-(吡啶-4-基氧基)苯胺,以 与关于1-{5-叔丁基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲所述相同的方式制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.96(s,1H),8.74(s,1H),8.29(d,J=6.0Hz,1H),8.14(t,J=9.3Hz,1H), 7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.18(d,J=9.0Hz,1H),7.08(dd,J=11.7,2.4Hz, 2H),6.95(d,J=7.5Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),6.73至6.70(m,1H), 6.34(s,1H),4.16至4.12(m,2H),3.68至3.65(m,2H),3.30(s,3H),2.38(s, 3H),1.24(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=534,RT=2.39min。
实施例4
N-(3-叔丁基-1-{4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
向4-(吡啶-4-基氧基)苯胺(75.0mg,0.40mmol)在无水THF(4.0mL) 中的溶液中添加三光气(48mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(63mg, 0.48mmol),并将反应混合物在75℃下搅拌3h。添加5-叔丁基-2-[4-(2-二 乙氨基乙氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺(133mg,0.40mmol)在无水THF(2.0 mL)中的溶液,并将反应混合物在75℃下搅拌17h。在EtOAc和饱和NH4Cl 水溶液之间分配反应物。用水和盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,过滤 并减压浓缩。使用MPLC(用10至15%MeOH/EtOAc洗脱)纯化,并从乙 醚/己烷中结晶,得到65.7mg(30%)标题化合物,为茶色固体。1H-NMR (DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.40(dd,J=4.5,1.8Hz,2H),8.28(s,1H),7.46(dd, J=6.6,2.1Hz,2H),7.37(dd,J=6.9,2.1Hz,2H),7.08至7.02(m,4H),6.84 (dd,J=4.8,1.8Hz,2H),6.30(s,1H),4.04(t,J=6.6Hz,2H),2.77(t,J=5.7 Hz,2H),2.53(q,J=6.9Hz,4H),1.24(s,9H),0.95(t,J=6.9Hz,6H);MS LC-MS[M+H]+=543,RT=2.16min。
实施例5
1-{5-叔丁基-2-[4-(2-哌啶-4-基乙氧基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(吡啶-3-基 氧基)苯基]脲
步骤1.以与上述相似的方式,通过与CDI反应,使4-{2-[4-(5-氨基-3- 叔丁基吡唑-1-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯与4-(吡啶-3-基氧基)苯 胺偶联,提供脲4-{2-[4-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]脲基}吡唑 -1-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(LC-MS[M+H]+=655,RT=3.51 min)。
步骤2.向4-{2-[4-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]脲基}吡唑 -1-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg,0.32mmol)在DCM(1mL) 中的溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌16h,减 压浓缩,再溶于甲醇中,并通过制备HPLC纯化。通过添加饱和Na2CO3 水溶液碱化含有期望产物的HLPC部分,然后用EtOAc萃取。减压蒸发溶 剂,得到期望产物1-{5-叔丁基-2-[4-(2-哌啶-4-基乙氧基)苯基]-2H-吡唑-3- 基}-3-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]脲(46.6mg,26%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.20(s,1H),8.30(m,3H),7.45-7.35(m,5H),7.00(m,3H),6.30(s,1H),4.0 (m,4H),2.40(m,2H),1.70-1.60(m,6H),1.40(s,9H),1.05(m,1H);MS LC-MS[M+H]+=555.3,RT=2.73min。
实施例6
1-{5-叔丁基-2-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(吡啶-4-基氧基) 苯基]脲
步骤1.向3-[3-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)苯氧基]-丙烷-1-醇(400 mg,1.38mmol)和氯甲酸苯酯(324mg,2.07mmol)在THF(14mL)中的溶 液中添加碳酸铯(673mg,2.07mmol)。将混合物在室温下搅拌4h,添加 额外的氯甲酸苯酯(108mg,0.69mmol),然后将混合物再搅拌两小时。用 饱和NaHCO3(3×30mL)、水、盐水洗涤反应混合物,干燥(Na2SO4)并减 压蒸发,得到粗氨基甲酸酯中间体{5-叔丁基-2-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]-2H- 吡唑-3-基}氨基甲酸苯酯(500mg)。
步骤2.向{5-叔丁基-2-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]-2H-吡唑-3-基}氨基甲 酸苯酯(200mg,0.49mmol)在THF中的溶液中添加4-(吡啶-4-基氧基)苯胺 (109mg,0.59mmol)。将反应混合物在60℃下加热16h。将反应混合物冷 却至室温,减压浓缩,并将残余物溶于DMF和甲醇中。通过制备HPLC 分离产物,减压浓缩含有期望产物的HLPC部分,然后在EtOAc(20mL) 和饱和Na2CO3水溶液(10mL)之间分配。用Na2SO4干燥有机层,并蒸发, 得到1-{5-叔丁基-2-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(吡啶-4-基 氧基)苯基]脲(51.3mg,21%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(d,2H),7.10(m, 5H),6.90(d,2H),6.70(m,3H),6.40(s,1H),4.0(t,2H),3.60(t,3H),1.80(m, 2H),1.30(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=502.1,RT=2.36min。
实施例7
N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1- 基}苯基)-3-甲氧基丙酰胺
向1-[2-(4-氨基苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯 基]脲(200mg,0.45mmol)和3-甲氧基丙酰氯(55mg,0.45mmol)在无水THF (5mL)中的溶液中添加Et3N(69mg,0.68mmol)。将反应物在室温下搅拌 7h,然后在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。用盐水洗涤有机层,用 Na2SO4干燥,并减压浓缩。通过MPLC(1∶1己烷/EtOAc)纯化残余物,得 到51mg(21%)期望产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.14(s,1H), 8.42(d,J=4.8Hz,2H),8.34(s,1H),7.74(d,J=6.9Hz,2H),7.48(d,J=6.9 Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.08(d,J=6.6Hz,2H),6.88(d,J=5.4Hz, 2H),6.35(s,1H),3.63(t,J=6.0Hz,2H),3.33(s,3H),2.57(t,J=6.0Hz,2H), 1.27(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=529,RT=2.20min。
实施例8
N-(3-叔丁基-1-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
向N-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰 基]氨基}-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺(500mg,0.97mmol)在无水 THF(20mL)中的溶液中添加硼烷甲基硫醚(borane-methyl sulfide complex) (在THF中的2.0M溶液,5mL,10mmol),并将反应物在回流下搅拌7h。 将反应混合物冷却至室温,在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配,用盐 水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。通过MPLC(1∶1己烷/EtOAc) 纯化残余物,得到33mg(7%)期望产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.65(s,1H), 8.42(d,J=4.8Hz,2H),8.34(s,1H),7.58(d,J=6.6Hz,2H),7.21(d,J=6.6 Hz,2H),7.06(d,J=6.9Hz,2H),6.84(d,J=4.8Hz,2H),6.73(d,J=6.9Hz, 2H),6.43(s,1H),5.23(s,1H),3.57(t,J=5.7Hz,2H),3.35至3.30(m,5H), 1.32(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=529,RT=2.20min。
实施例9
N-[4-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)苯基]-2,2-二 甲基琥珀酰胺酸
将1-[2-(4-氨基苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯 基]脲(208mg,0.47mmol)和2,2-二甲基琥珀酸酐(66mg,0.52mmol,1.1eq) 在2mL THF中的溶液在室温下搅拌过夜。HPLC分析显示原料保留。然 后将反应物在60℃下加热2天,这时HPLC分析显示反应完全。将反应混 合物冷却至室温,并用Et2O稀释所得悬浮液。通过过滤分离固体,得到 期望产物(227mg,85%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.06(s,1H),10.06(s,1H), 9.09(s,1H),8.40(d,J=6.0Hz,2H),8.31(s,1H),7.69(d,J=9.0Hz,2H), 7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.39(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),6.85 (dd,J=1.5&4.7Hz,2H),6.33(s,1H),2.59(s,2H),1.26(s,9H),1.21(s,6H); MS LC-MS[M+H]+=571.3,RT=2.49min。
实施例10
1-{5-叔丁基-2-[4-(4-羟基-3,3-二甲基丁氨基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(吡 啶-4-基氧基)苯基]脲
用硼烷甲基硫醚(2M,1.0mL,2.0mmol,6eq)处理N-[4-(3-叔丁基 -5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)苯基]-2,2-二甲基琥珀酰胺 酸(190mg,0.33mmol)在3mL THF中的溶液。将反应混合物在氮气下加 热回流4h。然后将反应混合物冷却至室温,通过添加0.6mL EtOH和2mL 2N HCl缓慢终止反应。再次将反应混合物加热回流1h,然后冷却至室温, 通过添加1 N NaOH碱化,用DCM萃取,并减压浓缩。通过MPLC(用在 DCM中的2%至6%MeOH洗脱)纯化粗残余物,得到80mg半纯的1-[2-(4- 氨基苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲。使用在乙 腈中的5-80%H2O(含有0.5%TFA)进行制备HPLC纯化,得到33mg(18%) 期望产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.40(dd,J=1.6&4.8Hz, 2H),8.17(s,1H),7.47(d,J=8.9Hz,2H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J= 9Hz,2H),6.85(dd,J=1.5&4.9Hz,2H),6.62(d,J=8.9Hz,2H),6.28(s, 1H),5.83(t,J=5.2Hz,1H),4.58(t,J=5.2Hz,1H),3.14(d,J=5.4Hz,2H), 3.06-3.01(m,2H),1.52-1.48(m,2H),1.25(s,9H),0.87(s,6H);MS LC-MS [M+H]+=543.2,RT=2.31min。
实施例11
1-{5-叔丁基-2-[3-(3-羟基丙氨基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(吡啶-4-基氧基) 苯基]脲
步骤1.向1-[2-(3-氨基苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基 氧基)苯基]脲(100mg,0.23mmol)、3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-丙 醛(47mg,0.25mmol,1.1eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(67mg,0.32mmol, 1.4eq)在无水THF(2mL)中的溶液中添加乙酸(16mg,0.27mmol,1.2eq)。 将反应混合物在N2和室温下搅拌2h。用饱和NaHCO3终止反应混合物的 反应,并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,并 减压浓缩。通过MPLC(用40∶60至60∶40 EtOAc/己烷洗脱)纯化粗残余物, 得到117mg(84%)1-(5-叔丁基-2-{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氨基]苯 基}-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲。1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.17(s,1H),8.40(dd,J=1.5&4.6Hz,2H),8.31(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz, 2H),7.17(t,J=8.1Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.85(dd,J=1.6&4.9 Hz,2H),6.61-6.56(m,3H),6.32(s,1H),5.92(t,J=5.6Hz,1H),3.66(t,J= 6.1Hz,2H),3.07(q,J=7.5Hz,2H),1.72(五重峰,J=6.8Hz,2H),1.26(s, 9H),0.84(s,9H),0.02(s,6H);MS LC-MS[M+H]+=615.4,RT=3.28min。
步骤2.向1-(5-叔丁基-2-{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氨基]苯 基}-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲(117mg,0.19mmol)在甲醇 (2mL)中的溶液中添加10%TFA在H2O(2mL)中的溶液。将反应物在室温 下搅拌过夜。然后用DCM稀释混合物,通过添加饱和NaHCO3水溶液碱 化,并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相,用MgSO4干燥,并减压 浓缩。通过MPLC(用在DCM中的4%至5.5%MeOH洗脱)纯化残余物, 得到82mg(86%)期望产物1-{5-叔丁基-2-[3-(3-羟基丙氨基)苯基]-2H-吡唑 -3-基}-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.18(s,1H), 8.40(dd,J=1.7&4.7Hz,2H),8.32(s,1H),7.48(d,J=9.0Hz,2H),7.17(t,J =7.9Hz,1H),7.07(d,J=9.1Hz,2H),6.85(dd,J=1.5&4.7Hz,2H), 6.63-6.56(m,3H),6.33(s,1H),5.91(t,J=5.3Hz,1H),4.47(t,J=5.1Hz, 1H),3.48(q,J=6.1Hz,2H),3.06(q,J=6.6Hz,2H),1.69(五重峰,J=6.5 Hz,2H),1.26(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=501.2,RT=2.29min。
实施例12
N-(3-叔丁基-1-{3-[[(二甲氨基)磺酰基](3-羟基丙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5- 基)-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
先用二甲基氨磺酰氯(90mg,0.62mmol,3eq),然后用DIEA(30mg, 0.21mmol,1eq)处理1-{5-叔丁基-2-[3-(3-羟基丙氨基)苯基]-2H-吡唑-3- 基}-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲(100mg,0.21mmol)在THF(1mL)中的溶 液。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。减压蒸发混合物,通过MPLC(用 在DCM中的1%至4%MeOH洗脱)分离产物,得到57mg(46%)期望产物。 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.40-8.38(m,3H),7.54-7.36(m,6H), 7.05(d,J=8.9Hz,2H),6.84(d,J=5.6Hz,2H),6.32(s,1H),4.45(t,J=4.6 Hz,1H),3.64(t,J=7.0Hz,2H),3.33-3.28(m,2H),2.70(s,6H),1.49-1.45(m, 2H),1.29(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=608.2,RT=2.45min。
实施例13
1-(2-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]苯基}-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(吡啶-4- 基氧基)苯基]脲
步骤1.向1-[2-(3-氨基苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基 氧基)苯基]脲(124mg,0.28mmol)、(叔丁基二甲基甲基硅烷氧)乙醛(135 mg,0.70mmol,2.5eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(178mg,0.84mmol,3eq) 在无水THF(2mL)中的溶液中添加乙酸(20mg,0.34mmol,1.2eq)。将反 应物在N2和室温下搅拌2h。用饱和NaHCO3水溶液终止反应混合物的反 应,并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,并减 压浓缩。通过MPLC(用45∶55至65∶35 EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物,得 到153mg(72%)1-[2-(3-{二[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]氨基}苯 基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲。1H-NMR (DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.39(d,J=6.3Hz,2H),8.31(s,1H),7.47(d,J= 9.0Hz,2H),7.24(t,J=7.9Hz,1H),7.07(d,J=9Hz,2H),6.84(d,J=6.1Hz, 2H),6.72-6.66(m,3H),6.33(s,1H),3.72(t,J=5.8Hz,4H),3.49(t,J=5.9 Hz,4H),1.26(s,9H),0.82(s,18H),-0.01(s,12H);MS LC-MS[M+H]+= 760.3,RT=4.10min。
步骤2.向1-[2-(3-{二[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]氨基}苯基)-5- 叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲(153mg,0.20mmol)在 甲醇(2mL)中的溶液中添加10%TFA在H2O(2mL)中的溶液。将反应物在 室温下搅拌4h。然后用DCM稀释混合物,通过添加饱和NaHCO3碱化, 并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相,用MgSO4干燥,并减压浓缩。 通过MPLC(用在DCM中的3%至6%MeOH洗脱)纯化残余物,得到35mg (36%)期望产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.40(dd,J=1.5&4.7 Hz,2H),8.32(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.26-7.22(m,1H),7.07(d,J= 9.1Hz,2H),6.85(dd,J=1.5&4.7Hz,2H),6.71-6.69(m,2H),6.63(d,J= 7.9Hz,1H),6.34(s,1H),4.76(t,J=5.4Hz,2H),3.54(q,J=5.7Hz,4H), 3.43(t,J=5.7Hz,4H),1.26(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=531.2,RT=2.27 min。
实施例14
1-[2-(4-氨基甲基苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基] 脲
在氮气、0℃和搅拌下,向1-[5-叔丁基-2-(4-氰基苯基)-2H-吡唑-3- 基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲(4.0g,8.8mmol)在无水THF(20mL)中的 溶液中添加氢化锂铝在THF中的溶液(1M,9.7mL,9.7mmol),然后将 反应混合物在室温下搅拌5h。通过滴加EtOAc(5mL),然后滴加EtOH(5 mL),然后滴加10%KHSO4水溶液(5mL)终止过量的氢化锂铝的反应。将 反应混合物在室温下再搅拌10min,然后过滤通过Celite过滤剂垫。用 EtOH(50mL)洗涤所述Celite,并将滤液减压浓缩。通过MPLC(80∶20 CH2Cl2/MeOH)纯化残余物,得到3.2g(79%)期望产物。1H-NMR(DMSO-d6) δ9.38(s,1H),8.41(dd,J=1.5,4.8Hz,2H),7.49至7.46(m,6H),7.07(d,J= 6.9Hz,2H),6.85(dd,J=1.8,4.8Hz,2H),6.32(s,1H),3.82(s,2H),1.26(s, 9H);MS LC-MS[M+H]+=457,RT=1.96min。
实施例15
N-[4-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)苄基]-2-甲氧 基乙酰胺
向1-[2-(4-氨基甲基苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧 基)苯基]脲(400mg,0.88mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加N,N-二异 丙基乙胺(0.23mL,1.31mmol)。在0℃和N2下,向溶液中添加3-甲氧基 丙酰氯(95mg,0.88mmol)在THF(1mL)中的溶液,并将反应混合物在室 温下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩,并溶于EtOAc(100mL)中。用水 和盐水洗涤溶液,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。通过MPLC(50∶50己烷 /EtOAc)纯化残余物,得到240mg(52%)期望产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.16(s,1H),8.42至8.40(m,4H),7.50至7.37(m,6H),7.08(d,J=8.7Hz, 2H),6.85(d,J=6.0Hz,2H),6.34(s,1H),4.33(d,J=6.0Hz,2H),3.86(s, 2H),3.26(s,3H),1.25(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=529,RT=2.29min。
实施例16
1-(5-叔丁基-2-{4-[(2-甲氧基乙氨基)甲基]苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
向N-[4-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)苄 基]-2-甲氧基乙酰胺(200mg,0.38mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中添 加硼烷甲基硫醚(在THF中的2.0M溶液,1mL,2mmol),并将反应物在 回流下搅拌7h。将反应混合物冷却至室温,在EtOAc(50mL)和水(50mL) 之间分配,然后分离有机层,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。 通过MPLC(90∶10 CH2Cl2/MeOH)纯化残余物,得到30mg(15%)期望产物。 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.42(d,J=4.8Hz,2H),7.61至7.46(m, 7H),7.06(d,J=6.6Hz,2H),6.84(d,J=4.5Hz,2H),6.44(s,1H),3.85(s, 2H),3.49(t,J=5.7Hz,2H),3.29(s,3H),2.81(t,J=5.7Hz,2H),1.31(s,9H); MS LC-MS[M+H]+=515,RT=2.02min。
实施例17
1-[2-(4-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡 啶-4-基氧基)苯基]脲
步骤1.1-{2-[4-({二[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]氨基}-甲基)苯基]-5- 叔丁基-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
向1-[2-(4-氨甲基苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基) 苯基]脲(200mg,0.44mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(186mg,0.88mmol) 在无水THF(3mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(153 mg,0.88mmol)和乙酸(53mg,0.88mmol),然后将反应混合物在室温下 搅拌2h。在EtOAc(20mL)和水(10mL)之间分配反应混合物,用盐水洗涤 有机层,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。通过MPLC(50∶50己烷/EtOAc)纯 化残余物,得到160mg(47%)期望产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48(s,1H), 8.36(d,J=4.5Hz,2H),7.78(s,1H),7.54(d,J=6.6Hz,2H),7.53至7.40(m, 4H),7.01(d,J=6.6Hz,2H),6.79(d,J=5.7Hz,2H),6.38(s,1H),3.76(s, 2H),3.70(t,J=6.3Hz,4H),2.67(t,J=6.3Hz,4H),1.26(s,9H),0.83(s,18 H),0.00(s,12 H);MS LC-MS[M+H]+=773,RT=3.39min。
步骤2.1-[2-(4-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3- 基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
向1-{2-[4-({二[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]氨基}甲基)苯基]-5-叔 丁基-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲(160mg,0.21mmol)在甲 醇(5mL)中的溶液中添加10%TFA水溶液(5mL),然后将反应混合物在室 温下搅拌4h。在EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配反 应混合物,然后用盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。通过 MPLC(90∶10 CH2Cl2/MeOH)纯化残余物,得到34mg(30%)期望产物。 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.42至8.40(m,3H),7.50至7.42(m,6H), 7.08(d,J=6.9Hz,2H),6.85(d,J=6.3Hz,2H),6.35(s,1H),4.39(b,2H), 3.69(s,2H),3.45(m,4H),2.54(m,4H),1.24(s,9H);MS LC-MS[M+H]+= 545,RT=2.03min。
实施例18
2-氨基-N-[4-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)苄基] 乙酰胺
步骤1.{[4-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)苄基氨 基甲酰基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
向N-Boc-甘氨酸(260mg,1.48mmol)、EDCI(283mg,148mmol)和 HOBT(200mg,1.48mmol)在THF/乙腈(50∶50,5mL)中的溶液中添加N,N- 二异丙基乙胺(380mg,2.96mmol),并将所得反应混合物在室温下搅拌1h。 然后,向溶液中添加1-[2-(4-氨甲基苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡 啶-4-基氧基)苯基]脲(450mg,0.99mmol),并将反应混合物在50℃下搅拌 18h。将反应混合物冷却至室温,减压浓缩,并将残余物溶于EtOAc(20mL) 中。用水和盐水洗涤溶液,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。通过制备TLC (50∶50己烷/EtOAc)纯化残余物,得到65mg(11%)期望产物。1H-NMR (DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.42(d,J=6.3Hz,2H),7.98(s,1H),7.82(b,1H), 7.61(d,J=6,9Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.08 (d,J=6.6Hz,2H),6.80(d,J=6.3Hz,2H),6.46(s,1H),4.48(d,J=6.0Hz, 2H),3.78(d,J=5.7Hz,2H),1.35(s,9H),1.30(s,9H);MS LC-MS[M+H]+= 614,RT=2.89min。
步骤2.2-氨基-N-[4-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1- 基)苄基]乙酰胺
向{[4-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)苄基氨 基甲酰基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.10mmol)在THF(5mL)中的溶 液中添加TFA(3mL),并将所得混合物在室温下搅拌18h。在EtOAc(20 mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配反应混合物,移去有机层,用 盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。通过制备TLC(90∶10 CH2Cl2/MeOH)纯化残余物,得到10mg(20%)期望产物。1H-NMR (DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.32(d,J=5.7Hz,2H),8.02(s,1H),7.53至7.30 (m,6H),6.96(d,J=6.6Hz,2H),6.73(d,J=6.3Hz,2H),6.32(s,1H),4.36(s, 2H),3.70(S,2H),1.18(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=513,RT=2.01min。
实施例19
3-(3-叔丁基-5-{3-[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1- 基)-N-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺
将3-(3-叔丁基-5-{3-[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1- 基)苯甲酸(300.0mg,0.60mmol)、1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺 (93.8mg,0.71mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(136.6 mg,0.71mmol)、4-二甲氨基吡啶(87.3mg,0.71mmol)和1-羟基苯并三唑 (96.6mg,0.71mmol)在THF和DCM中的混合物在室温下搅拌过夜。添 加乙酸乙酯和水,用盐水洗涤有机相,用MgSO4干燥,并减压蒸发。HPLC 纯化(10-90%乙腈水溶液)得到纯标题化合物(270mg,73%)。1H-NMR (DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.88(s,1H),8.72(t,J=6.07.66(m,2H),8.30(d,J =5.7Hz),8.13(t,J=9.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.69 (m,2H),7.19(d,J=14.7Hz,1H),6.96(d,J=10.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.72 (d,J=5.7Hz,1H),6.41(s,1H),3.95(t,J=6.3Hz,1H),3.68(t,J=6.0Hz, 1H),3.28-3.45(m,2H),1.314(s,3H),1.27(s,9H),1.22(s,3H);MS LC-MS [M+H]+=617.3,RT=2.54min。
实施例20
3-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)-N-(2,2-二甲基 [1,3]二氧戊环-4-基甲基苯甲酰胺
以与关于3-(3-叔丁基-5-{3-[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯基]脲基} 吡唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺所述相似的方 式制备该化合物。MS LC-MS[M+H]+=585.3,RT=2.59min。
实施例21
3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氧基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2,3-二羟基丙基)苯甲酰胺
将3-(3-叔丁基-5-{3-[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1- 基)苯甲酸(100mg,0.20mmol)、3-氨基丙烷-1,2-二醇(22mg,0.24mmol)、 1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(46mg,0.24mmol)、4二甲 氨基吡啶(29mg,0.24mmol)和1-羟基苯并三唑(32mg,0.24mmol)在THF 和DCM中的混合物在室温下搅拌过夜。添加乙酸乙酯和水,用盐水洗涤 有机相,用MgSO4干燥,并减压蒸发。HPLC纯化(10-90%乙腈水溶液)得 到纯标题化合物(23mg,20%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.91(s, 1H),8.55(t,J=5.7Hz,1H),8.29(d,J=7.2 Hz,1H),8.11(t,J=9.0Hz,1H), 7.98(s,1H),7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.18(d,J=9.0Hz, 1H),6.94(d,J=12.0Hz,1H),6.76(s,1H),4.81(s,1H),4.57(s,1H),3.62(t,J =5.7Hz,1H),3.40(m,2H),3.18(m,2H),2.36(s,3H),1.80(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=577.3,RT=1.54min。
实施例22
3-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)-N-(2,3-二羟基 丙基)苯甲酰胺
向3-(3-叔丁基-5-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)-N-(2,2- 二甲基[1,3]二氧戊环-4-基甲基苯甲酰胺(120mg,0.21mmol)在丙酮中的溶 液中添加2 N HCl(0.2mL,0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加 EtOAc,用盐水洗涤有机层,用MgSO4干燥,并减压蒸发。HPLC纯化 (10-90%乙腈水溶液)得到纯标题化合物(36.5mg,33%)。1H-NMR(DMSO-d6) δ9.19(s,1H),8.54(s,4H),7.99(s,1H),7.87(d,J=10.5Hz,1H),7.68-7.49 (m,4H),7.15-7.07(m,4H),6.37(s,1H),3.71-3.11(m,5H),1.20(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=545.3,RT=2.21min。
实施例23
1-[5-叔丁基-2-(4-羟甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧 基)苯基]脲
向0℃的4-(3-叔丁基-5-{3-[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯基]脲基} 吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(700mg,1.35mmol)在无水THF中的溶液中缓慢添 加氢化锂铝在THF中的1N溶液(0.95mL,0.95mmol)。将混合物在室温 下搅拌15分钟,然后滴加水以终止反应物的反应。用EtOAc萃取混合物, 用MgSO4干燥合并的有机相,并减压蒸发。通过HPLC(10%至90%乙腈 水溶液)纯化残余物,得到600mg(90%)标题化合物,为白色固体。1H-NMR (DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.79(s,1H),8.29(d,J=5.7Hz,1H),8.13(t,J= 9.0Hz,1H),7.46(m,4H),7.18(d,J=14.7Hz,1H),6.95(d,J=10.2Hz,1H), 6.76(d,J=2.1Hz,1H),6.71(d,J=5.4 Hz,1H),6.36(s,1H),5.30(t,J=5.7 Hz,2H),2.38(s,3H),1.25(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=490.2,RT=2.41 min。
实施例24
1-{5-叔丁基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[2-氟-4-(2- 甲基吡啶-4-基氧基)苯基]脲
向1-[5-叔丁基-2-(4-羟甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[2-氟-4-(2-甲基吡啶 -4-基氧基)苯基]脲(170mg,0.35mmol)在无水THF中的溶液中添加K2CO3 (52mg,0.38mmol),然后添加甲磺酰氯(30μL,0.38mmol)。将混合物在 室温下搅拌一天,然后添加2-甲氧基乙醇(213mg,3.5mmol)。将混合物 在室温下搅拌过夜,然后添加EtOAc,然后添加饱和Na2CO3。用饱和 Na2CO3和盐水洗涤有机层,用MgSO4干燥,并减压蒸发。通过HPLC(10% 至90%乙腈水溶液)纯化,得到纯产物(10mg,5%)。1H-NMR(CD3OD)δ8.17 (d,J=6.0Hz,1H),8.01(t,J=9.3Hz,1H),7.48-7.37(m,4H),6.93-6.69(m, 4H),6.36(s,1H),4.54(s,2H),3.58(m,2H),3.50(m,2H),3.28(s,3H),2.37 (s,3H),1.25(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=548.1,RT=2.69min。
实施例25
4-(3-叔丁基-5-{3-[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯基]脲基}吡唑-1-基)-2- 甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺
向4-(5-氨基-3-叔丁基吡唑-1-基)-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰 胺(150mg,0.36mmol)在无水DCE(1mL)中的溶液中添加CDT(64mg, 0.39mmol,1.1eq),并将反应物在氮气和50℃下搅拌18h。向反应物中添 加2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯胺(86mg,0.39mmol,1.1eq)在无水THF (1mL)中的溶液,并将溶液在50℃下搅拌3天。在EtOAc(50mL)和水(50 mL)之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,并减压浓 缩。通过HPLC纯化粗产物,并从DCM/己烷中重结晶,得到55mg(23%) 标题化合物,为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.92(d,J=14.4Hz,2H), 8.30(d,J=5.7Hz,1H),8.07(t,J=9Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.68(t, J=6Hz,1H),7.58至7.51(m,2H),7.25(dd,J=11.4,2.4Hz,1H),6.97至 6.92(m,1H),6.77(d,J=2.4Hz,1H),6.74至6.70(m,1H),6.41(s,1H),3.45 (t,J=4.5Hz,4H),2.93(q,J=6H,2H),2.65(s,3H),2.39(s,3H),2.25(t,J= 6.9Hz,2H),2.20至2.17(m,4H),1.27(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=666,RT =2.26min。
实施例26
(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基} 苯基)乙酸乙酯
将(4-{3-叔丁基-5-[(苯氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}苯基)乙酸乙酯 (3.0g,7.12mmol)和4-(吡啶-4-基氧基)苯胺(1.26g,6.78mmol)在THF(50 mL)中的混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温,然后减压 蒸发,得到棕色浆状物,通过MPLC(25∶75至70∶30 EtOAc/己烷)纯化之。 以70%收率得到期望产物,为白色固体(2.42g)。1H-NMR(CD2Cl2-d2)δ8.35 (m,2H),8.06(s,1H),7.42(m,4H),7.33(s,1H),7.28(d,J=8.3Hz,2H),6.99 (d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=5.8Hz,2H),6.35(s,1H),4.1 2(q,J=7.1Hz, 2H),3.63(s,2H),1.31(s,9H),1.27(t,J=7.1Hz,3H);MS LC-MS[M+H]+= 514.2,RT=2.66min。
实施例27
(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基} 苯基)乙酸
向(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)乙酸乙酯(2.42g,4.72mmol)在THF/H2O/EtOH(3∶1∶1,50mL) 中的悬浮液中添加LiOH(0.34g,14.15mmol),并将所得反应混合物在室 温下搅拌2.5h。减压蒸发混合物,得到浆状物型残余物。将残余物溶于1 N HCl中,然后将酸度调节至pH~7。用EtOAc洗涤混合物,然后将水相 酸化至pH 5-6。通过过滤收集形成的白色沉淀,用水和己烷洗涤,并风干, 以92%的收率得到产物,为白色固体(2.1g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.45 (宽,1H),9.64(宽,1H),8.98(宽,1H),8.38(dd,JJ=1.6Hz,4.7Hz,2H), 7.51-7.42(m,4H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),7.05(dd,JJ=2.1Hz,6.9Hz,2H), 6.84(dd,JJ=1.6Hz,4.7Hz,2H),6.31(s,1H),3.58(s,2H),1.27(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=486.2,RT=2.39min。
实施例28
N-{3-叔丁基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-4-基氧基) 苯基]脲
在室温和搅拌下,向(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基} 羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}苯基)乙酸(100mg,0.21mmol)在THF(4mL)中 的溶液中滴加硼烷-甲基硫醚(borane-methyl sulfite complex)(0.51mL,2M 在THF中)。将所得反应混合物加热回流2h,然后冷却至室温,并通过添 加EtOH/1 N HCl终止反应。将所得混合物加热回流1h。将混合物冷却至 室温,减压蒸发,并将残余物溶于EtOAc和饱和NaHCO3的混合物中。用 Na2SO4干燥有机相,浓缩,并通过MPLC(50∶50己烷/EtOAc)纯化。以51% 的收率获得期望产物,为白色固体(50mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(s, 1H),8.39(m,3H),7.48(d,J=9.0Hz,2H),7.40-7.33(m,4H),7.07(d,J=8.8 Hz,2H),6.85(m,2H),6.34(s,1H),4.69(t,J=5.1Hz,1H),3.64(m,2H),2.78 (t,J=7.1Hz,2H),1.27(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=472.2,RT=2.35min。
实施例29
N-[3-叔丁基-1-(4-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1H-吡唑 -5-基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
将(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)乙酸(150mg,0.31mmol)、(S)-3-吡咯烷醇(54mg,0.62 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,71mg,0.37 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT,50mg,0.37mmol)和三乙胺(0.09 mL,0.62mmol)在THF/CH2Cl2(1/1,6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。 减压蒸发混合物,将残余物溶于CH2Cl2/MeOH中,并通过MPLC(EtOAc/ 己烷/MeOH)纯化。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.04(m,3H),7.50 -7.34(m,6H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),6.85(dd,JJ=1.8Hz,4.8Hz,2H),6.35 (s,1H),4.97(dd,JJ=3.8Hz,44.1Hz,1H),4.27(宽d,J=30.7Hz,1H),3.70 -3.56(m,4H),3.44-3.27(m,2H),1.95-1.73(m,2H),1.27(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=555.2,RT=2.28min。
实施例30
N-[3-叔丁基-1-(4-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
用N-[3-叔丁基-1-(4-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯 基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲(90mg,0.16mmol)代替 (4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基} 苯基)乙酸,以与关于N-{3-叔丁基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲所述相同的方式制备标题化合物。通过 HPLC纯化标题化合物,中和从HPLC分离的TFA盐,以29%的收率获得 标题化合物,为白色固体(25mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(宽,1H),8.39 (m,3H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.37(m,4H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),6.84 (m,2H),6.34(s,1H),4.67(d,J=4.5Hz,1H),4.16(宽,1H),2.76(m,2H), 2.61(m,2H),2.48(m,1H),2.34(m,1H),1.96(宽,1H),1.52(宽,1H);MS LC-MS[M+H]+=541.2,RT=2.04min。
实施例31
N-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1- 基}苯基)乙酰基]-L-丝氨酸甲酯
用L-丝氨酸甲酯盐酸盐代替(S)-3-吡咯烷醇,以与关于N-[3-叔丁基 -1-(4-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲所述相同的方式制备标题化合物。通过 MPLC(EtOAc/己烷/MeOH)纯化,并以62%的收率获得期望产物,为固体 (150mg)。通过HPLC进一步纯化该物质的样品,并中和从HPLC分离的 TFA盐,提供标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.50(d,J= 7.9Hz,1H),8.40(m,3H),7.50-7.38(m,6H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),6.85 (m,2H),6.34(s,1H),5.10(t,J=5.4Hz,1H),4.35(m,1H),3.72(m,1H),3.61 (m,6H),1.27(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=587.2,RT=2.27min。
实施例32
N-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1- 基}苯基)乙酰基]-L-丝氨酸
以与关于(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨 基]-1H-吡唑-1-基}苯基)乙酸所述相同的方式制备标题化合物。以78%的收 率获得标题化合物,为浅色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.59(宽,1H),9.15 (s,1H),8.40(m,2H),8.34(d,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=9.0Hz,2H),7.41(s, 4H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),6.85(m,2H),6.35(s,1H),5.05(宽,1H),4.27 (m,1H),3.70(m,1H),3.61(m,3H),1.27(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=573.1, RT=2.22min。
实施例33
2-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1- 基}苯基)-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]乙酰胺
以与关于N-[3-叔丁基-1-(4-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}苯 基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲所述相同的方式制备,并 以24%的收率获得标题化合物,为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(s, 1H),8.39(m,3H),7.48(d,J=9.0Hz,2H),7.38(m,4H),7.07(d,J=9.2Hz, 2H),6.85(m,2H),6.34(s,1H),4.38(t,J=5.4Hz,2H),3.40-3.27(m,4H), 2.84(m,2H),2.75(m,2H),2.54(m,1H),1.60(宽,1H),1.27(s,9H);MS LC-MS[M+H]+=545.3,RT=2.14min。
生物学测定实施例
Flk-1(鼠科动物VEGFR-2)生化测定
在96-孔不透明板(Costar 3915)中以TR-FRET形式进行该测定。反应 条件如下:10μM ATP、25nM聚GT-生物素、2nM Eu标记的磷酸-Tyr Ab (PY20 Perkin Elmer)、10nM APC(Perkin Elmer)、7nM Flk-1(激酶结构域)、 1%DMSO、50mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、0.1mM EDTA、0.015% BRIJ、0.1mg/mL BSA、0.1%巯基乙醇。通过添加酶引发反应。每个孔中 最终的反应物体积为100μl。在反应引发后约1.5-2.0小时,在Perkin Elmer Victor V Multilabel计数器上,在615和665nM处读板。将每个孔的信号 计算为比率:(665nm/615nm)*10000。
在该VEGFR2激酶测定中测试的式I的化合物显示显著的抑制活性 (IC50<10μM)。在该测定中,实施例1至33的化合物显示以IC50<300nM 抑制VEGFR2激酶活性。
Trk-A FRET生化测定
该测定在96-孔板中使用人重组Trk-A的N-末端HIS标记的胞内激酶 结构域。该测定包括生物素化-聚GluTyr底物和Eu标记的抗磷酸酪氨酸抗 体,用于在均相时间分辨FRET形式中检测激酶活性。Trk-A生化FRET 测定方案如下:将10mM受试化合物贮备液在100%DMSO中稀释至1 mM。在总计7个步骤中,以因子5用100%DMSO稀释这些贮备液,产 生8个点的IC50曲线。将经稀释的化合物按1∶4与蒸馏水混合,形成25x 稀释板供测定。
向96-孔一半体积不透明(黑色)板(Costar#3694)中添加来自25x稀释液 板的2μL化合物等分式样和23μL测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.0、5 mM MnCl2、0.1%BSA、0.5mM
钒酸盐、0.1%β-巯基乙醇)。向除阴性对 照外的所有孔中添加ATP(5微升,40μM)。向板中添加在测定缓冲液中稀 释的五微升2.2μg/mL聚(GluTyr)-生物素(CIS US#61GT0BLB)和15μL 6.66nM Trk-A以开始反应。
在室温下,在60min后,通过添加5μL 0.5M EDTA停止测定。在显 色缓冲液(50mM HEPES pH7.0,0.8M KF,0.1%BSA)中添加25μL 340 ng/mL PY20穴抗体(cryptate antibody)(CIS US#61Y20KLA)和40nM链霉 抗生物素标记的APC(SA-XL-CIS US#611SAXLB)。将测定板在室温下 放置至少一小时,然后在Perkin Elmer Victor 2设备上在615和665nM发 射下读数。将这两个数的比率用于数据计算。
在该测定中,实施例1至243的化合物显示显著抑制Trk-A激酶活性 (IC50<1μM)。在该测定中,实施例1至33的化合物显示以IC50<200nM 抑制Trk-A激酶活性。
相信本领域技术人员用前述信息和本领域可获得的信息能最大程度 地利用本发明。对本领域普通技术人员应该清楚的是,在不背离本文所述 的本发明的精神或范围的情况下,可以对本发明进行改变和
修改。上面和 下面所列的标题作为申请中存在的某些信息的指导,并非作为申请中这些 题目信息的唯一来源。
上面引用的所有公开和专利均引入本文作为参考。
通过选择合适的原料或中间体,并使用实施例1至33中所述的方法 或本领域已知的其它标准化学方法,如上所述制备下面所列和表1所示的 其它化合物。
1.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1- 基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
2.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-4- 基氧基)苯基]脲
3.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟-4-[(2- 甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
4.N-(3-叔丁基-1-{4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
5.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-哌啶-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶 -3-基氧基)苯基]脲
6.N-{3-叔丁基-1-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-4-基 氧基)苯基]脲
7.N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯基)-3-甲氧基丙酰胺
8.N-(3-叔丁基-1-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
9.4-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
10.N-(3-叔丁基-1-{4-[(4-羟基-3,3-二甲基丁基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5- 基)-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
11.N-(3-叔丁基-1-{3-[(3-羟基丙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
12.N-(3-叔丁基-1-{3-[[(二甲氨基)磺酰基](3-羟基丙基)氨基]苯基}-1H-吡 唑-5-基)-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
13.N-(1-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]苯基}-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡 啶-4-基氧基)苯基]脲
14.N-{1-[4-(氨甲基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-4-基氧基) 苯基]脲
15.N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苄基)-2-甲氧基乙酰胺
16.N-[3-叔丁基-1-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
17.N-[1-(4-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
18.N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苄基)甘氨酰胺
19.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]苯甲酰胺
20.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1- 基}-N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]苯甲酰胺
21.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2,3-二羟基丙基)苯甲酰胺
22.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1- 基}-N-(2,3-二羟基丙基)苯甲酰胺
23.N-{3-叔丁基-1-[4-(羟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟-4-[(2-甲基吡 啶-4-基)氧基]苯基}脲
24.N-(3-叔丁基-1-{4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-{2- 氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
25.4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺
26.(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1- 基}苯基)乙酸乙酯
27.(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1- 基}苯基)乙酸
28.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-4-基氧 基)苯基]脲
29.N-[3-叔丁基-1-(4-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1H- 吡唑-5-基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
30.N-[3-叔丁基-1-(4-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
31.N-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)乙酰基]-L-丝氨酸甲酯
32.N-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)乙酰基]-L-丝氨酸
33.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}乙基)苯基]-1H-吡 唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
34.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
35.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
36.N-{3-叔丁基-1-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟 -4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
37.N-{3-叔丁基-1-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
38.N-{3-叔丁基-1-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶 -3-基氧基)苯基]脲
39.N-{3-叔丁基-1-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
40.N-{3-叔丁基-1-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]脲
41.N-{3-叔丁基-1-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-{2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
42.N-{3-叔丁基-1-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟-4-[(2- 甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
43.N-{3-叔丁基-1-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-3-基 氧基)苯基]脲
44.N-{3-叔丁基-1-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-4-基 氧基)苯基]脲
45.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡 啶-4-基氧基)苯基]脲
46.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡 啶-3-基氧基)苯基]脲
47.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟 -4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
48.4-{2-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
49.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-哌啶-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟 -4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
50.4-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯氧基)丁酸丁酯
51.4-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苯氧基]丁酸丁酯
52.{2-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苯氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
53.N-{1-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟-4-[(2- 甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
54.4-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苯氧基]丁酸
55.4-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯氧基)丁酸
56.4-[2-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
57.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-哌啶-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
58.4-[2-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
59.[2-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
60.N-{1-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-4-基 氧基)苯基]脲
61.[2-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
62.N-{1-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-3-基 氧基)苯基]脲
63.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-4-基 氧基)苯基]脲
64.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟-4-[(2- 甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
65.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-3-基 氧基)苯基]脲
66.N-{3-叔丁基-1-[4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
67.N-{3-叔丁基-1-[4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟 -4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
68.N-{3-叔丁基-1-[3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
69.N-{3-叔丁基-1-[3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶 -3-基氧基)苯基]脲
70.N-{3-叔丁基-1-[3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟 -4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
71.N-{3-叔丁基-1-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟-4-[(2- 甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
72.N-{3-叔丁基-1-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-3-基 氧基)苯基]脲
73.N-{3-叔丁基-1-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟 -4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
74.N-{3-叔丁基-1-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡 啶-3-基氧基)苯基]脲
75.N-{3-叔丁基-1-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡 啶-4-基氧基)苯基]脲
76.N-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苯基]-3-甲氧基丙酰胺
77.N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺
78.N-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺
79.2-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯基)氨基]-2-氧代乙基乙酸酯
80.2-溴-N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H- 吡唑-1-基}苯基)乙酰胺
81.N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯基)-2-吗啉-4-基乙酰胺
82.N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯基)-2-吡咯烷-1-基乙酰胺
83.N-(3-叔丁基-1-{4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5- 基)-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
84.N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺
85.N-(3-叔丁基-1-{4-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
86.N-(3-叔丁基-1-{4-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡啶 -3-基氧基)苯基]脲
87.N-(3-叔丁基-1-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡 啶-3-基氧基)苯基]脲
88.N-(3-叔丁基-1-{4-[(3-羟基丙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
89.N-(3-叔丁基-1-{4-[(3-羟基丙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡啶 -3-基氧基)苯基]脲
90.4-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯基)氨基]-4-氧代丁酸
91.4-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯基)氨基]-4-氧代丁酸
92.4-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
93.N-(3-叔丁基-1-{4-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-{2-氟 -4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
94.N-(3-叔丁基-1-{4-[(3-羟基丙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-{2-氟 -4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
95.N-(3-叔丁基-1-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-{2-氟 -4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
96.N-(3-叔丁基-1-{4-[[(二甲氨基)磺酰基](2-羟基乙基)氨基]苯基}-1H-吡 唑-5-基)-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
97.N-(3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺
98.N-(3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺
99.N-(3-叔丁基-1-{3-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
100.N-(3-叔丁基-1-{3-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡啶 -3-基氧基)苯基]脲
101.N-(3-叔丁基-1-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡 啶-4-基氧基)苯基]脲
102.N-(3-叔丁基-1-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡 啶-3-基氧基)苯基]脲
103.N-(3-叔丁基-1-{3-[(3-羟基丙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-[4-(吡啶 -3-基氧基)苯基]脲
104.4-[(3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)氨基]-4-氧代丁酸
105.4-[(3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
106.4-[(3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)氨基]-4-氧代丁酸
107.4-[(3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
108.N-[3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺
109.N-(3-叔丁基-1-{3-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-{2-氟 -4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
110.N-(3-叔丁基-1-{3-[(3-羟基丙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-{2-氟 -4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
111.N-(3-叔丁基-1-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-{2-氟 -4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
112.N-(3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)-2-吗啉-4-基乙酰胺
113.N-(3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺
114.N-(3-叔丁基-1-{3-[[(二甲氨基)磺酰基](2-羟基乙基)氨基]苯基}-1H-吡 唑-5-基)-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
115.N-(3-叔丁基-1-{3-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5- 基)-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
116.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
117.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
118.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-甲基-N-[2-(甲磺酰基)乙基]苯甲酰胺
119.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺
120.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
121.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-[3-(二乙氨基)丙基]苯甲酰胺
122.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯甲酰胺
123.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺
124.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰胺
125.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯甲酰胺
126.4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺
127.4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(二乙氨基)丙基]苯甲酰胺
128.4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
129.4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
130.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-[3-(二乙氨基)丙基]苯甲酰胺
131.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
132.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺
133.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
134.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯甲酰胺
135.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-甲基-N-[2-(甲磺酰基)乙基]苯甲酰胺
136.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
137.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-[3-(二乙氨基)丙基]苯甲酰胺
138.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
139.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺
140.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺
141.N-[2-(乙酰氨基)乙基]-3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基} 羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酰胺
142.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯甲酰胺
143.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]苯甲酰胺
144.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺
145.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺
146.4-{[(3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯甲酰基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
147.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺
148.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(3-羟基丙基)苯甲酰胺
149.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羟基丙基)苯甲酰胺
150.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
151.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
152.N-[2-(乙酰氨基)乙基]-3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧 基]苯基}氨基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
153.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯甲酰胺
154.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺
155.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2-吡啶-4-基乙基)苯甲酰胺
156.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(二乙氨基)丙基]苯甲酰胺
157.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺
158.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
159.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺
160.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺
161.4-({[3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
162.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺
163.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺
164.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺
165.4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺
166.4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯磺酰胺
167.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯磺酰胺
168.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺
169.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(四氢呋哺-2-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
170.4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
171.4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-2-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺
172.4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺
173.4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺
174.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
175.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
176.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
177.3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡唑 -1-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯磺酰胺
178.3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯磺酰胺
179.N-{1-[4-(氨甲基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-3-基氧基) 苯基]脲
180.N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苄基)-2-甲氧基乙酰胺
181.N-{1-[4-(氨甲基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟-4-[(2-甲基吡 啶-4-基)氧基]苯基}脲
182.N-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苄基]-2-甲氧基乙酰胺
183.N-[3-叔丁基-1-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-{2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
184.N-[1-(4-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]脲
185.N-[1-(4-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5- 基]-N′-{2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
186.N-[1-(4-{[二(3-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
187.N-[1-(4-{[二(3-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]脲
188.N-[1-(4-{[二(3-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5- 基]-N′-{2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
189.N2-乙酰基-N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨 基]-1H-吡唑-1-基}苄基)甘氨酰胺
190.{2-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苄基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
191.{2-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苄基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
192.N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苄基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰胺
193.N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苄基)甘氨酰胺
194.N-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苄基]乙酰胺
195.N2-乙酰基-N-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基} 氨基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)苄基]甘氨酰胺
196.(2-{[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
197.(2-{[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苄基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
198.N-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苄基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰胺
199.N-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
200.N2-乙酰基-N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨 基]-1H-吡唑-1-基}苄基)甘氨酰胺
201.{2-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苄基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
202.N-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苄基]丙氨酰胺
203.N-[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苄基]甘氨酰胺
204.N-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苄基)丙氨酰胺
205.N-[3-叔丁基-1-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
206.N-{1-[3-(氨甲基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶-4-基氧基) 苯基]脲
207.N-{1-[3-(氨甲基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟-4-[(2-甲基吡 啶-4-基)氧基]苯基}脲
208.N-(3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苄基)乙酰胺
209.N-[3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苄基]乙酰胺
210.N2-乙酰基-N-(3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨 基]-1H-吡唑-1-基}苄基)甘氨酰胺
211.N-(3-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苄基)-2-甲氧基乙酰胺
212.N2-乙酰基-N-[3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基} 氨基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)苄基]甘氨酰胺
213.N-[3-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基] 氨基}-1H-吡唑-1-基)苄基]-2-甲氧基乙酰胺
214.N-[3-叔丁基-1-(3-{[(2,3-二羟基丙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-{2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
215.N-{3-叔丁基-1-[3-(羟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟-4-[(2-甲基吡 啶-4-基)氧基]苯基}脲
216.N-(3-叔丁基-1-{4-[(2-吗啉-4-基乙氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-5- 基)-N′-{2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
217.N-(3-叔丁基-1-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基)-N′-{2-氟-4-[(2-甲 基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
218.N-(3-叔丁基-1-{4-[(2-吗啉-4-基乙氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-5- 基)-N′-{2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
219.N-{3-叔丁基-1-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟-4-[(2-甲 基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
220.N-(3-叔丁基-1-{4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N′-{2- 氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
221.[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)苯基]乙酸乙酯
222.[4-(3-叔丁基-5-{[({2-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨 基}-1H-吡唑-1-基)苯基]乙酸
223.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-氟-4-[(2-甲 基吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
224.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
225.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
226.4-[(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
227.N-(3-叔丁基-1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-1H-吡唑-5- 基)-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
228.2-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)-N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]乙酰胺
229.2-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺
230.2-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺
231.N-[3-叔丁基-1-(4-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1H- 吡唑-5-基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
232.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
233.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡 啶-4-基氧基)苯基]脲
234.2-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
235.N-[3-叔丁基-1-(4-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
236.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
237.N-[3-叔丁基-1-(4-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
238.N-{3-叔丁基-1-[4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[4-(吡啶 -4-基氧基)苯基]脲
239.2-(4-{3-叔丁基-5-[({[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡 唑-1-基}苯基)-N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺
240.N-[3-叔丁基-1-(4-{2-[(2,3-二羟基丙基)氨基]乙基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
241.N-[3-叔丁基-1-(4-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
242.N-(3-叔丁基-1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-5- 基)-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲
243.N-[3-叔丁基-1-(4-{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]脲