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丝氨酸蛋白酶抑制剂的胃内给药

阅读：1022发布：2020-07-17

专利汇可以提供丝氨酸蛋白酶抑制剂的胃内给药专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明人意外发现通过将液体大剂量蛋白酶抑制剂制剂给予至将胰脏蛋白酶引入到胃肠道的部位的上游，可有效治疗休克和/或由休克引起的潜在的多器官衰竭。更优选地，直接给药至胃，例如，在某一治疗方案中，通过不需要提供显著量的蛋白酶抑制剂至空肠和/或回肠的这样的给药方法，通过鼻胃导管来有效治疗休克。，下面是丝氨酸蛋白酶抑制剂的胃内给药专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种在哺乳动物中治疗至少一种休克和由休克引起的潜在的多器官衰竭的方法，其包含：
诊断患有休克病症的哺乳动物；
给予治疗有效量的液体制剂的蛋白酶抑制剂，其剂量为至少20 mg/kg；
其中将所述液体制剂给予胃肠道中某一位置，其中所述位置是胰蛋白酶被释放进入所述胃肠道内的另一位置的上游；和
其中在一方案下，给予所述液体制剂以有效治疗休克和所述位置的潜在的多器官衰竭。
2.权利要求1的方法，其中所述位置是胃，并且其中所述给药步骤通过鼻胃管或导管给药来进行。
3.权利要求1的方法，其中所述位置是胃，并且其中所述给药步骤通过口服溶液或直接注射给药来进行。
4.权利要求1的方法，其中所述给药步骤通过每日单一完整剂量的给药来进行。
5.权利要求1的方法，其中所述给药步骤任选经至少2天采用分开的日剂量进行。
6.权利要求1的方法，其中所述剂量为至少50 mg/kg。
7.权利要求1的方法，其中所述剂量为至少100 mg/kg。
8.权利要求1的方法，其中所述液体制剂包含浓度在0.5 mM和50 mM之间的蛋白酶抑制剂。
9.权利要求1的方法，其中给药以2 g-20 g之间的日剂量进行。
10.权利要求1的方法，其中所述液体制剂中的蛋白酶抑制剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂。
11.权利要求1的方法，其中所述液体制剂中的蛋白酶抑制剂选自氨甲环酸、FOY、ANGD、卡莫司他、α-1抗-胰蛋白酶、蛇根平和MMP蛋白酶抑制剂。
12.权利要求1的方法，其还包括给予所述哺乳动物第二种蛋白酶抑制剂制剂。
13.权利要求1的方法，其中所述第二种蛋白酶抑制剂制剂包含与所述液体制剂中的蛋白酶抑制剂相同的蛋白酶抑制剂。
14.权利要求1的方法，其还包括给予所述哺乳动物有效降低由于休克引起的器官损伤的量的氧载体。
15.权利要求1的方法，其中所述休克病症是外伤性休克、败血性休克、心源性休克、低血容量性休克、外科介入引起的休克或者暴露于辐射引起的休克。
16.权利要求1的方法，其中所述诊断休克病症的步骤包括测定血液淀粉酶或血液蛋白酶活性。
17.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物是人。
18.权利要求17的方法，其中所述剂量为至少25 mg/kg，并且其中所述液体制剂中的蛋白酶抑制剂是FOY。
19.权利要求18的方法，其中所述给药包括每日给予所述液体制剂，持续至少7日。
20.权利要求19的方法，其中所述给药包括通过鼻胃管给予所述液体制剂。

说明书全文

丝氨酸蛋白酶抑制剂的胃内给药

[0001] 本申请要求我们在2010年9月23日提交的同时待审的美国临时申请号61/385798和2011年8月30日提交的美国临时申请号61/529052的优先权。
发明领域

[0002] 本发明领域是治疗休克的组合物和方法。

[0003] 发明背景休克是与创伤相关的情形下的一种危及生命的并发症，所述创伤包括烧伤、外科手术、局部缺血、败血症和其它危重护理应用。休克是一个广义术语，其描述一组循环的并发症，所有这些并发症都引起一般的细胞低氧，并且由于它们联合影响微循环而最终导致不可逆的心血管性虚脱。

[0004] 休克是一种对任何多种压力的多面性系统应答，所述压力包括能导致细胞激活和一系列相互影响的应答介质(包括细胞因子、炎症性和免疫性介质和一氧化氮(NO))的释放的刺激。在免疫应答期间，产生氧自由基和超氧化物以杀死病原体。然而，氧自由基和超氧化物也损伤宿主细胞，导致脂肪、蛋白质和核酸的氧化。所述休克的介质协调复杂的生物学相互作用和信号放大，导致对局部损伤的系统性应答。

[0005] 由于因素(包括休克)的多面性，治疗学的发展一直困难。大多数的治疗集中在调节单一因素(例如细胞因子、NO、内毒素)以缓解休克效应。可惜的是，抑制这些多向性因素的任何一种都是无效的。器官特异性的治疗能维持生命，但并不是一种理想的选择，因为它们通常牺牲长远的器官功能。

[0006] 已有建议用于休克中的一种有效的治疗分子是杀菌/渗透性增加蛋白(BPI)，它是一种涉及免疫应答的蛋白(Ammons，美国专利号6,017,881)。经常与休克相关的肠道缺血导致肠粘膜渗透性屏障的破坏，这使得细菌和/或内毒素从肠腔迁移到血管系统中。在休克期间，在门静脉已检测到内毒素，但在休克中它的作用尚未明确。BPI是一种一般从哺乳动物的多形核细胞(PMNs)的颗粒体中分离的蛋白。PMNs是涉及防护机体对抗侵入微生物的血细胞。BPI 对革兰氏阴性细菌具有高度特异性，并且似乎对其它病原体或宿主细胞没有有害的作用。给予大鼠BPI导致可催化休克的其它症状的肠内局部缺血的不利生理效应的减弱。然而BPI 只影响在休克中激活的途径之一，因此它的应用有限。另外，BPI通过攻击从肠内释放进入血液后的内毒素和细菌而发挥作用；因此，它不能用于预防休克的产生。

[0007] 在另一方法中，本发明人证实在休克中胰蛋白酶的作用和蛋白酶抑制剂的某些应用的保护效应，如在美国专利号6,534,283中描述的那些。通常胰酶被释放进入小肠用于消化，无不良反应。然而，在休克期间，肠的通透性屏障是弱化的，因此本发明人理论上推测在正常条件下不会出现的蛋白酶易感位点将会显现，组织被损坏，并且释放出作为休克的强激活剂的蛋白分解物。多种如此形成的蛋白水解产物可用作休克的介质，并且本发明人由此认为通过在小肠中预防蛋白酶激活或通过在小肠内抑制或消除能产生休克的激活物的蛋白酶，可最有效地治疗休克。最后，本发明人认为在大鼠中直接将蛋白酶抑制剂给药至小肠将能防止休克，这可由存活时间以及分子学和组织学分析两者确定。

[0008] 然而，虽然实验观察似乎证实蛋白酶抑制剂的至少某些效果(例如循环中性白细胞的激活的抑制，髓过氧化物酶活性的减弱)，但本发明人只考虑应用蛋白酶抑制剂直接给药至小肠的可能的预防性干预。

[0009] 因此，虽然目前有各种本领域中已知的用于治疗或预防休克的方法，但对提供用于治疗休克和休克相关病症的有效方法和组合物仍存在着需求。

[0010] 发明概述本发明人现已意外地发现，通过将液体大剂量蛋白酶抑制剂制剂给予至其中将胰蛋白酶引入到胃肠道的部位的上游，可有效治疗休克和/或由休克引起的潜在的多器官衰竭。
更优选地，直接给药至胃，例如，在一治疗方案中，通过不需要提供显著量的蛋白酶抑制剂至空肠和/或回肠的这样的给药方法，通过鼻胃导管来有效治疗休克。因此，现在以快速、简单和有效的方式干预发展中的或急性休克是可能的。

[0011] 在本发明主题的一方面，提供一种在哺乳动物中治疗休克和/或由休克引起的潜在的多器官衰竭的方法，其中在一个步骤中，所述哺乳动物被诊断为具有休克病症。在另一步骤中，给予至少20 mg/kg剂量的治疗有效量的蛋白酶抑制剂(通常为液体制剂)，其中将所述液体制剂给药至胰蛋白酶释放进入胃肠道的部位的上游；和其中在一方案下给予所述液体制剂以有效治疗休克和所述位置的潜在的多器官衰竭。因此，应清楚的是在没有给予大量的蛋白酶抑制剂至小肠的情况下，即可开始和维持休克的治疗。

[0012] 因此，一般优选所述位置是胃和所述给药通过鼻胃管或导管来进行。另外，所述给药可通过口服溶液或直接注射来进行。虽然一般优选每日用单一完整剂量给药，但认为多次分剂量也似乎是适合的。另外，更优选任选以分开的日剂量方式进行给药，持续至少2日，最优选至少7日和最优选至少10日内。

[0013] 在本发明主题的另一考虑方面，所述剂量是至少25 mg/kg，或至少50 mg/kg，或至少100 mg/kg。因此，适用的液体制剂可包括浓度为0.5 mM-50 mM之间的所述蛋白酶抑制剂。从另一角度考虑，可在日剂量为2 g -20 g之间进行给药。

[0014] 最典型地，所述液体制剂中的蛋白酶抑制剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂，和/或可以是氨甲环酸、FOY、ANGD、卡莫司他、α-1抗-胰蛋白酶、蛇根平(serpine)和/或MMP蛋白酶抑制剂。当要求时，可给予所述哺乳动物第二种蛋白酶抑制剂制剂。这样的第二种蛋白酶抑制剂制剂则可包括与所述液体制剂中蛋白酶抑制剂相同(或不同)的蛋白酶抑制剂。另外，计划给予所述哺乳动物有效降低由于休克引起的器官损伤的量的氧载体。虽然包括各种类型的休克，但特别关注的休克病症包括外伤性休克、败血性休克、心源性休克和低血容量性休克。因此，休克病症的诊断可有很大变化。但是，一般优选所述诊断休克病症包括测定血液淀粉酶和/或血液蛋白酶活性。

[0015] 在本发明主题的一个特别优选的方面，所述哺乳动物是人，蛋白酶抑制剂是FOY，所述蛋白酶抑制剂的剂量为至少25 mg/kg。最优选地，给药应为每日给予(一次)所述液体制剂至少7日，一般通过鼻胃管进行。

[0016] 本发明主题的各目标、特征、方面和优点将随着以下详述的优选实施方案、以及伴随的图示(其中如数字表示如组分等(like numerals represent like components))将变得更加清晰。

[0017] 附图简述图1A是根据本发明主题在治疗病人之前和期间白细胞(WBC)数目、淀粉酶和脂肪酶活性的时间过程图。

[0018] 图1B是第1日患者腹部的X-射线图，显示弥散性肠梗阻和小肠壁增厚。

[0019] 图1C是第16日患者腹部的X-射线图，显示肠梗阻好转。

[0020] 图1D是第1日患者腹部的CT扫描图，没有显示胰脏(小箭头)和肝脏之间等密度线的差异，其与胰脏炎症不一致。

[0021] 发明详述本发明人意外发现通过将各种蛋白酶抑制剂以非常简单的方式并以高浓度给药，可有效治疗发展中的或急性休克病症和/或由休克引起的多器官衰竭。优选将蛋白酶抑制剂直接给药至胃，最优选通过鼻胃管、口服溶液、导管或直接注射给药，剂量范围一般在10-100 mg/kg之间。这种给药将不仅导致蛋白酶抑制剂的快速并简单地转运至患者，还能意外地开始和维持治疗，而不需要向小肠内提供大量药物。

[0022] 值得注意的是，预期由休克病症引起的副作用在所有治疗的受试者中均未观察到。基于上文，本发明人由此期望休克病症可通过采用口服或NG管给药方式给予很高浓度(明显高于10 mg/ml)的蛋白酶抑制剂来得以预防、缓解或逆转。

[0023] 相反地，应注意的是美国专利号6,534,283(其全文结合到本发明中作为参考)指出将非常低的剂量的某些蛋白酶直接给药至肠内。例如，心脏手术过程中预防休克的预防性治疗需要在手术前1-8小时口服给予禁食的患者6-脒基-2-萘基对胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐(ANGD)，剂量为0.1-1.0 mg/kg/hr，以抑制肠中的胰蛋白酶。手术前，预先以0.1-1.0 mg/kg/hr速度静脉滴注ANDG。

[0024] 类似地，在腹部手术过程中为预防休克设计了通过直接插入肠内的插管进行肠腔灌洗，用补充了谷胱甘肽和0.5-5.0 mg/kg/hr [对-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸乙酯]甲磺酸盐(FOY)的盐水，以1.5-2.5 mg/kg/hr的量，以50-200 ml/min的流速冲洗肠，在接下的手术之前和期间至少冲洗5分钟。

[0025] 在’283专利的另一实施例中，计划在外伤性休克中静脉给予α-2巨球蛋白，在可疑的肠或胰腺损伤的病例中，将初始剂量1-10 mg/kg的蛋白酶抑制剂通过食道导管直接给予到胃内，以预防休克。同样地，也提出在手术期间组合进行口腔洁治术和肠道清洗来预防休克。在此，在手术前1-8小时，优选口服给予患者剂量为0.1-10 mg/kg/hr的抗胰蛋白酶。在给予麻醉药后立即进行，将导管用内窥镜插入到肠内，在胃和十二指肠近端之间的交汇处。将肠腔用补充了一定剂量的抗胰蛋白酶/糜蛋白酶的盐水溶液冲洗，流速0.1-10 mg/ml/hr，然后在外科手术的整个过程中以0.02-0.5 L/min流速冲洗。

[0026] 本发明人现已发现前述计划的剂量在大多数情况下都不足以治疗急性和/或发展中的休克。相反地，特别是当通过鼻胃(NG)管将高剂量蛋白酶抑制剂快速转运至胃内时，现在有可能快速治疗急性和/或发展中的休克。

[0027] 例如，Cheng-Hsin综合医院的一研究案例(经过人类伦理委员会批准，并且患者签署书面同意书)报导，对一名接受过心脏移植手术的58岁男性患者定期进行为期4年的环孢菌素、麦考酚酯(mycophenolate)与泼尼松龙治疗的临床随访观察。环孢菌素水平保持在150-200mg/dL左右，随访期间未有排斥或感染的迹象。在进行此项治疗前，该患者遭遇车祸并且会阴损伤。患者自行处理了伤口，但一周后伤口恶化。患者入院就医并立即进入重症监护病房。尽管使用2L透明胶质流体主动冲洗处理5小时，并且使用5 kg/kg/min多巴胺进行血管加压治疗，目前该患者的血压仍然为80/40 mmHg。立即对会阴进行紧急的外科清创术，但临床症状并未改善。对患者实施插管疗法，并接受广谱抗生素，包括替考拉宁(teichomycin)、美罗培南和卡泊芬净。从图1A (测量单位为：淀粉酶：IU/ml；脂肪酶：IV/ml；WBC：x 10/μl)可容易地看出淀粉酶和脂肪酶值的血液化学指标一直在上升，从图
1B中可看出腹腔X光片显示小肠膨胀并伴有肠梗阻。与此同时，腹腔CT未发现胰腺处有水肿或液体蓄积的现象，如图1D所可见到的。诊断结果为福尔尼埃氏坏疽(Fournier’s gangrene)，并发感染性休克和多器官功能衰竭。由于出现持续感染性休克并且败血症状指标(septic markers)有所恶化，故患者另外又接受了改道结肠切除术(diverting colectomy)和总营养素静脉注射(intravenous total parental nutrition)。此外，患者也接受了第二次大范围的清创术。伤口培养物对具有多重抗药性的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)显阳性。

[0028] 对于严重的感染性休克以及淀粉酶和脂肪酶水平值升高(以存在的胰酶为标记物)，静脉注射加贝酯甲磺酸盐(gabexate mesilate)，剂量为3000mg/日。同时，患者停止所有的肠内喂养，每日给予1L以上的静脉总营养素(total parental nutrition)保持正的体液平衡。但这些治疗并未在随后的12小时内降低血浆淀粉酶和脂肪酶的水平值，相反二种值仍然继续升高。

[0029] 然后将治疗转向肠内输注加贝酯甲磺酸盐，通过鼻胃管持续饲喂给胃部，剂量为3000mg/日，溶于2000ml生理盐水中。两日内，血压用最低剂量的多巴胺稳定，葡萄糖水平可通过皮下注射较少剂量的胰岛素来控制，且患者意识水平增加。在第三天，将加贝酯甲磺酸盐的剂量降低到300mg/日(流体体积2000ml)，维持该水平10日，然后将患者从重症监护病房转出。淀粉酶、脂肪酶和白细胞(WBC)计数均降低到控制水平(见图1A)，腹腔X光片显示肠梗阻缓解，如可从图1C中所见到的。肠内加贝酯甲磺酸盐治疗三日后，撤去胃管。
在第13天，恢复使用免疫抑制药物疗法，但剂量与住院前时间相比有所降低，住院1个月以后，患者出院(discharged from the ward)。出院5个月后，即书写该报告的此时，该患者仍健在。

[0030] 因此，应理解的是一旦诊断出患有休克病症的哺乳动物/人，应通过给予液体制剂中的治疗有效量的蛋白酶抑制剂来治疗哺乳动物(尤其是人类)的发展中的和甚至急性的休克病症，其剂量为至少20mg/kg (例如，将含有400mg抑制剂的2L流体在24小时期间输入普通成年人的胃内)，其中将所述液体制剂给予到胃肠道的某一部位，其中该部位处于胰蛋白酶释放进入胃肠道中的部位的上游，且其中将所述液体制剂在一方案下给药，以有效治疗休克和所述部位的潜在的多器官功能衰竭。虽然不排除至少某些治疗效果是由于所述液体制剂流入或流过小肠而产生的，但应注意到依据本发明的主题的疗法并不需要将所述液体制剂给予小肠内，此举显著促进了治疗并加快了治疗速度。因此，应注意所述液体制剂可通过鼻胃管、导管、直接注射或者甚至饮用(当患者情形允许这样的给药时)直接给予胃部。

[0031] 因此，从另一角度来看，本发明人期望将蛋白酶抑制剂用于制成一种药物，用于治疗哺乳动物休克和/或休克引起的多器官功能衰竭，其中将所述蛋白酶抑制剂制成液体制剂形式，每日对哺乳动物胃部给药至少一次，剂量为至少20mg/kg，以及能提供每日至少2g蛋白酶抑制剂的量。因此，本发明人也期望将蛋白酶抑制剂用于治疗哺乳动物的发展中休克或急性休克和/或由休克引起的多器官功能衰竭，其中将所述蛋白酶抑制剂配制成液体溶液制剂，以给予胃部，剂量为至少20mg/kg，以及能提供每日至少2g蛋白酶抑制剂的量。

[0032] 对于确定患者是否正发生休克症状和/或具有急性休克，应注意休克病症和/或器官衰竭可由多种原因引起。例如，特别关注的病症包括外伤、败血症、心源性休克、外科并发症导致的休克、辐射和/或化疗的并发症导致的休克、器官穿孔、乳糜胸、术前麻醉(如大动脉重建)、严重的细菌感染(如福尔尼埃氏坏疽、与肺炎相关的感染、败血症和/或菌血症、群体、健康中心和/或医院受到的感染)、机械呼吸器或透析所致的损伤。

[0033] 因此，诊断方法可有很大变化，通常认为所有已知的诊断方式在本发明中都被认定为是合适的，其包括在不同生物液体(尤其是动脉或静脉血浆、腹水、胸部积液，和/或淋巴液)的酶活性测量。在其它适合的生化标记物中，特别优选的酶活性为淀粉酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、激肽释放酶、弹性蛋白酶、MMP、脂肪酶和其它消化酶的活性，以及进入循环系统导致发展中或急性休克的介质。作为选择，或者另外的一种方法是，发展中或急性休克病症也可通过测量和/或鉴别一些挥发性化合物来确定，如结合到本发明中作为参考的WO2010/087874中所述的化合物。

[0034] 对于一或多种蛋白酶抑制剂的适合量，本发明人在各种动物模型中观察到：使用蛋白酶抑制剂来阻断消化酶的休克治疗需要至少某些蛋白酶抑制剂最低的有效剂量，该最低剂量显著高于’283专利中的预期剂量。例如，对大鼠使用凝血酸，最低有效剂量为100mg/kg (127mM溶于肠液，17ml，给予350g大鼠)。在此，给予大鼠溶于18cc流体中的凝血酸。2L (作为人体剂量认为是合适的)的当量浓度是3.2g。大鼠试验的最大剂量是1125mg/kg，其相当于给予到胃和肠腔内的2L液体中的36g的人用剂量。因此，一般优选在人中，以单剂量/日(例如，2-4g溶于1-2L含有聚乙二醇(GoLytely) (PEG)或盐水中的Foy)进行给药，通过一种已表明是非常有效的-NG管持续给药多日(多达14日)。

[0035] 因此，应理解的是发明人设计给予一或多种蛋白酶抑制剂，特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂用来治疗发展中的或急性的休克(如败血症、心源性、外伤性的)，其中蛋白酶抑制剂以在药学上可接受的载体的水溶液(如生理盐水，等渗PEG溶液等)中的形式给药，剂量为至少20mg/kg、至少30mg/kg、至少40mg/kg、至少50mg/kg、至少60mg/kg、至少70mg/kg、至少80mg/kg、至少90mg/kg、至少100mg/kg，甚至更高。此处所用的表达“mg/kg”是指每公斤患者体重所给予的组合物中所述蛋白酶抑制剂(或其它活性化合物)的毫克数。因此，上述列举数量特指给予的制剂的量，而并非患者体内对所述抑制剂(或其它化合物)吸收或者生物可利用的量。此外，还设计给予合适的蛋白酶抑制剂来作为一种有效的预防措施，在这种情况下，给药优选口服，剂量为至少20 mg/kg，更优选至少30mg/kg，甚至更优选至少50 mg/kg，最优选至少100 mg/kg。因此，给药剂量范围可在20-40mg/kg之间，更优选40-60mg/kg之间，甚至更优选60-80 mg/kg之间，最优选在80-100 mg/kg之间。根据蛋白酶抑制剂的特定类型不同，如果肠内或腹膜给药，浓度应优选在0.5mM-50mM之间。当静脉提供药(附加的)蛋白酶抑制剂时，合适的剂量范围将通常是5-500 mg/kg之间。从另一个角度看，每日给予的蛋白酶抑制剂的总剂量优选是至少1g，更典型是至少2g、至少4g，甚至高达10g、高达20g，在某些情况下甚至更高。儿科总用量应相应地降低。

[0036] 根据创伤的严重程度，普遍认为高剂量对于更严重的创伤而言是更加优选的。例如，预期低血容量性休克比感染性休克的治疗将需要更高的剂量(例如，至少50-100 mg/kg对比20-50 mg/kg)。一般更优选所述给药以与胃部给药相一致的体积单次给药。例如，液体制剂的总体积可等于或小于2L。在另一方面，合适的给药体积包括等于或小于1L，等于或小于0.5L，等于或小于0.25L。另外，也可采用较大体积，特别是给药时间较长或持续给药时。

[0037] 对于合适的给药方案，应注意可将液体制剂以每日单剂量或多剂量提供给患者，并在某些情况下甚至可连续给药。此外，通常优选在数日期间，更典型地在2-21日期间，每天给药。但是，一般优选持续给药至少3日，更典型地为至少7-10日。因此，合适的给药方案包括每日1次、每日2次、每日3次、每日4次，甚至更多次(或连续)，持续时间至少2日、3-7日期间、8-14日期间、甚至更长时间(例如，长达3周，4周等)，给予预定的化合物和组合物。另外，应注意的是除了直接胃部给药，也可使用各种非肠胃途径(例如，静脉注射和/或腹腔注射或灌洗)。

[0038] 关于蛋白酶抑制剂，应清楚的是所有已知的和药学上可接受的蛋白酶抑制剂均认为适用于本发明的用途，可单独使用或与其它药物的任何合理的组合来使用。特别适合的蛋白酶抑制剂包括合成的化合物，如6-脒基-2-萘基-对胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐(ANGD）、加贝酯单甲基磺酸盐(FOY)、氟磷酸二异丙基酯(DFP)、对(脒基-苯基)甲磺酰氟(APMSF)、凝血酸、4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(AEBSF)、卡莫司他(Camostate) (FOY-305)，以及具有蛋白酶抑制活性的各种天然分离的单一或组合蛋白质，如丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(如SERPIN A1-A13，B1-13，C1等)、α1-抗胰蛋白酶、α2-巨球蛋白等。因此，从另一角度看，应注意的是特意构思了丝氨酸蛋白酶抑制剂。然而，也构思了具有非丝氨酸蛋白酶的特异性的各种其它蛋白酶抑制剂，如半胱氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶和/或基质金属蛋白酶。

[0039] 其它预期的具有蛋白酶抑制活性的化合物包括ACE抑制剂、一或多种可抑制和/或缓解消化酶和/或得到的无活性介质的药物(其可直接给予胃、肠和/或肛门)、各种HIV蛋白酶抑制剂(如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦)、某些糖尿病药物(如Januvia,西格列汀；维格列汀；阿格列汀(alogliptin)；沙格列汀)、一或多种DPP-IV抑制剂、乌司他丁和MMP抑制剂(合成和天然的，如TIMPs)，以及各种抗生素，包括亚胺培南、美罗培南粉针剂、盐酸环丙沙星、Levoquin、曲伐沙星、Zosyn、替吉环素注射剂(Tygasil)、头孢他啶、凯福隆、罗氏芬、头孢替坦、美福仙、优立新、先锋必、Ancef、利奈唑胺、达托霉素、万古霉素类抗生素等以及它们的类属等同物。因此，还应清楚的是可给予第二种蛋白酶抑制剂，其可与第一种蛋白酶抑制剂属于同一种类，也可不属于同一种类，其可以或不可以直接给药至胃部。

[0040] 应清楚的是，根据特定的蛋白酶抑制剂，载体可有很大的改变。但是，一般优选载体是一种优选含有电解质的等渗水溶液载体。此外，其它成分可包括二醇类，尤其是PEG (如聚乙二醇-3350)，以及药学上可接受的共溶剂。因此，可将预期的抑制剂和其它药物混悬或溶解于聚乙二醇或生理盐水中。例如，可直接将0.5-2L溶液给予胃部，如果是静脉注射给药，需要滴注3-10小时(如超过8小时)。

[0041] 此外，期望可给予患者其它的药学活性物质，优选使用已经确立的剂量和给药方案。例如，适合的其它药学活性物质包括各种脂肪酶抑制剂、淀粉酶抑制剂、白蛋白和/或细胞毒性的脂质结合蛋白，可将所有这些物质与所述蛋白酶抑制剂联合用药或分开用药。

[0042] 此外，本发明人还已发现，在治疗过程中使用氧载体(即一个或多个可以携带和释放氧的化合物)有助于将器官损害降至最低。更优选，氧载体应是那些适合或认为适合作为血液代用品的物质。因此，特别适合的氧载体包括各种全氟化碳基载体(例如，全氟溴烷乳剂、oxycyte、PHER- O2、perftoran等)和血红蛋白基载体(例如，黑姆骠尔、小牛血红蛋白(oxyglobin)，hemospan、多聚体血红蛋白、右旋糖酐血红蛋白、hemotech等)，所有上述物质在携带氧之前通常配制成液体。

[0043] 认为直接将氧给予肠腔可最大限度地降低氧耗、增强粘膜屏障中ATP生成，从而保护上皮粘膜的屏障功能，并增强上皮通透性升高后的屏障修复。因此，认为这种补充氧在缺氧的情况下可干扰胃和肠内粘膜屏障的损坏，并将消化酶的逃逸降到最低，从而将组织破坏和多器官衰竭产生降到最低。因此，通常涉及通过人工氧载体递送氧进入肠腔，或者作为预期肠道缺氧的预防措施，或者也可作为一种急或慢性措施，最大限度地减少组织缺氧。

[0044] 因此，更普遍认为，氧载体可用于治疗休克发展或急性休克，降低多器官功能衰竭和死亡率，并可用于其中流向肠腔的血液有意或无意地(intentionally or non-intentionally)减少的外科手术，以及可用于与缺氧相关的任何形式的肠道并发症。值得注意的是，目前本领域尚无方法在可选择性(例如，需要中断通向肠道血流的外科手术，如血管重建术，肠道病灶切除术，肿瘤切除术等)或非选择性(由于外伤或疾病导致流向肠道的血液减少)临床情况期间，维持粘膜屏障内的氧。此时使用氧载体可提供解决此类问题的一种简单方法。

[0045] 例如，在手术期间或者在治疗休克发展或急性休克中的一种典型应用中，使用众所周知的方法，将一种能够携带氧的人造血制品(例如，氧载体全氟萘烷(C10F18)，CAS306-94-5，95％的顺式和反式异构体混合物)用氧饱和，并在手术前或治疗前保存在密封容器中。然后在肠缺血和/或休克之前或期间，可将所述氧载体溶液口服给予到肠腔，通过NG管进入胃部，或者通过导管插入到十二指肠中。应当指出，全氟萘烷是Fluosol中的一种成分，是由绿十字公司(日本)开发的人造血制品。在一般已知的应用中，全氟萘烷可局部应用到特定的位置，以提供额外的氧来加速伤口愈合。此外，可将组织和器官长期储存于含氧的全氟萘烷中(例如，“两层法”使用全氟萘烷和威斯康星大学溶液以保存器官直至它们被移植)。

[0046] 本发明人已经证明了这样的方法在患有严重肠缺血的哺乳动物(大鼠)模型中可行性，其中经肠给予氧载体，通过阻止消化酶进入肠壁使得肠道损害降到最低。更具体地讲，可行性论证在一个局部缺血30min的模型中进行，先在氧气中饱和10min，用全氟萘烷溶液处理(230g的大鼠给药7ml)。因此，应注意的是可在人和其他哺乳动物中使用胃、十二指肠、空肠和回肠冲洗(或其它接触方式)作为单独或补充疗法。更典型的是，可调整氧载体的体积使得氧载体与胃、十二指肠、空肠和/或回肠充分地紧密接触。

[0047] 最典型地，人体用药因此将可通过口服给药、通过胃插管、通过导管进入胃和/或小肠等方式进行。因此，应清楚的是每次给药的所述氧载体的体积可有很大变化。然而，一般优选给予人的体积为至少100 ml，更一般为至少25 ml，甚至更典型地为至少500 ml，最典型地为至少1000 ml。给药可按照单剂量给药、或多剂量给药，或者甚至持续给药的方式进行，并且可仅一天或几天内给药。此外，应清楚的是可将所述氧载体的给予与蛋白酶抑制剂的给药同时进行，或者与蛋白酶抑制剂的给药以交替方式进行，或者与蛋白酶抑制剂的给药分开进行。

[0048] 当优选与蛋白酶抑制剂共同给药时，应特别清楚的是可将所述蛋白酶抑制剂溶解或分散在氧载体中。因此，预期氧载体溶液将包括浓度在0.5-50mM (或更高)之间的蛋白酶抑制剂。从不同的角度看，可将氧载体溶液配制成一种能给予蛋白酶抑制剂的制剂，所述蛋白酶抑制剂的剂量为至少20mg/kg、至少30 mg/kg、至少40 mg/kg、至少50 mg/kg、至少60 mg/kg、至少70 mg/kg、至少80 mg/kg、至少90 mg/kg、至少100 mg/kg，甚至更高。因此，给予的剂量范围可以在20-40 mg/kg之间，更优选在40-60 mg/kg之间，甚至更优选在
60-80 mg/kg之间，且最优选在80-100 mg/kg之间。从另一角度看，每日给予的氧载体中的蛋白酶抑制剂的总剂量将优选是至少1 g，更典型地是至少2g、至少4g，甚至高至10g、高至
20g，且在某些情况下甚至更高。儿科用药总剂量将相应降低。同样地，带有蛋白酶抑制剂的水溶性载体和氧载体的混合物也明显地包括在本发明之内。

[0049] 本领域技术人员应清楚的是，在不背离本发明的概念下，除了上述讨论的那些之外，还可进行很多修饰。因此，除了所附的权利要求书之外，本发明的主题并不受限制。此外，在解释本说明书和权利要求书中，应将所有术语以与本上下文一致的尽可能宽泛的方式进行解释。特别是，术语“包括”和“包含”应解释为非独占方式的要素、组分或步骤，表明所引用的要素、组分或步骤可能存在，或者被使用，或者与其它未被明确地提及的要素、组分或步骤组合。当所述说明书的权利要求指至少一种选自A、B、C…和N的要素时，应将本文解释为仅需要该组中的一个要素，而不是A加N，或者B加N等。

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